DE2261269B2 - 1- [4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl] -4-phenyl-4hydroxypiperidin-Derivate - Google Patents

1- [4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl] -4-phenyl-4hydroxypiperidin-Derivate

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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen zentrale Dämpfungsmittel beschrieben,
gekennzeichneten Gegenstand. 20 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können
In GB 8 81 893 sind y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperi- nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: dino)-butyrophenone und ihre Eigenschaften als
OH
R1
(V)
OH
OH
CH-CH=CH-CH2
OH
C-CH=CH-CH2-N
O
(IV)
(ΠΙ)
(Π)
Ri und R2 haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeu- hergestellt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in
tung. Gegenwart eines Katalysators und in einem inerten
Die Verbindung der allgemeinen Formel III wird 65 Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder darunter oder
durch Umsetzung des acetylenisch ungesättigten unter Rückflußbedingungen durchgeführt. Beispiele für
Alkohols der allgemeinen Formel IV mit dem Amin der verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Methanol,
allgemeinen Formel V in Gegenwart von Formaldehyd Äthanol, Isopropanol, !soamylalkohol, Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther und Äthylenglykolmethyläther. Beispiele für verwendbare Katalysatoren sind Kupfer(II)-chIorid, Kupferchlorid, Kupfer(H)-sulfat, Kupfer(I)-acetat und Eisen(III)-chlorid.
Der verfahrensgemäß eingesetzte acetylenisch ungesättigte Alkohol der allgemeinen Formel IV kann beispielsweise durch eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH-C=CH
O-Q
(IV)
IO
15
ersetzt werden, in der Q eine übliche Hydroxylschutzgruppe darstellt, wie die Tetrahydropyranyl-, tert-Butyl-, Benzyl-, Acetyl- oder Benzoylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III wird sodann zum olefinisch ungesättigten Alkohol der allgemeinen Formel II reduziert Diese partielle Reduktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise einem Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators, wie einem Lindlar-Katalysator oder Palladium-auf-Bariumsulfat, das mit Chinolin desaktiviert wurde. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird die Hydrierung abgebrochen.
Die Reduktion kann auch durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Reduktionsmittel, wie einem komplexen Metallhydrid, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder natriumborhydrid, oder einer Kombination eines Alkalimetall mit einem Amin, beispielsweise Natrium in flüssigem Ammoniak oder Lithium in Methylamin, durchgeführt werden. Die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Benzol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, bei Temperaturen von etwa 00C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II kann in der eis- oder trans-Form vorliegen. Durch Wahl der entsprechenden Reduktionsbedingungen kann selektiv das eis- oder trans-Isomer hergestellt werden.
Beispielsweise wird bei der katalytischen Hydrierung gewöhnlich das cis-Isomer und bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid das trans-Isomer erhalten.
Die olefinisch ungesättigten Alkohole der allgemeinen Formel II werden sodann zu den Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I oxidiert. Spezielle Beispiele für verwendbare Oxidationsmittel sind Mangandioxid, Chromsäure, Chromate, Permanganate, Sauerstoff, Dimethylsulfoxid und Persäuren. Im allgemeinen wird die Oxidation in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Kühlung oder gelindem Erwärmen durchgeführt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in die entsprechenden Salze überführt werden. Aus den Salzen lassen sich die freien Basen in an sich bekannter Weise herstellen.
Beispiele für die zur Salzbifdung verwendbaren anorganischen und organischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure und Glykolsäure.
Die verfahrensgemäß eingesetzten acetylenisch ungesättigten Alkohole der allgemeinen Formel IV werden durch Umsetzen von p-Fluorbenzaldehyd mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VI
Hal—Mg—CsCH
(VI)
in der Hai ein Halogenatom darstellt, hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit ZNS-dämpfender Wirkung. Die Verbindungen können als Neuroleptica eingesetzt werden. Nachstehend sind die Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen zusammengefaßt, bei denen zwei Verbindungen der Erfindung und zwei bekannte Neuroleptica im Anti-Apomorphintest untersucht wurden. Die Versuche wurden an Ratten durchgeführt, denen Apomorphin eine Stunde nach Verabfolgung der untersuchten Verbindung subcutan injiziert wurde. Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt, denen die zu untersuchenden Verbindungen subcutan injiziert wurden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefaßt
Verbindung
ED50 (mg/kg)
LD50 (mg/kg)
LD50ZED50
-CH=CHCH2N
OH
Cl 0,3
170
566
0,15
400
2670
Haloperidol
Chlornroma/in
0,5
5.2
220
63
440
12
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung einen günstigeren therapeutischen Quotienten besitzen.
Zur Herstellung von oral oder parenteral verabfolgbaren Arzneimitteln werden die Verbindungen in üblicher Weise konfektioniert Beispielsweise können sie mit Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Gleitmitteln, Füllstoffen und bzw. oder Bindemitteln, wie Lactose, Rohrzucker, Calciumphosphat, Stärke, Talkum, Casein, Magnesiumstearat, Methylcellulose, Polyglykolen oder Tragacanth und gegebenenfalls Stabilisatoren und Emulgatorec vermischt werden. Das Gemisch kann in üblicher Weise zu Tabletten, Kapseln, Pillen oder Injektionspräparaten verarbeitet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Verbindungen der allgemeinen Formel III
Eine Lösung von 4,0 g 4-(p-ChIorp!,enyl)-4-hydroxypiperidin in einem Gemisch von 30 ml Dioxan, 10 ml Wasser und 2,06 37prozentiger wäßriger Formaldehydlösung wird mit einer Lösung von 2,38 g 3-(p-Fluorphenyl)-3-hydroxy-l-propin in 5 ml Dioxan und einer Lösung von 127 mg CuSCU ■ 5 H2O in 4 ml Wasser unter Eiskühlung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zwei Stunden auf 80° C erhitzt, danach abgekühlt, filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien. Das: Eluat wird eingedampft. Ausbeute 4,56 g 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(p-chlorphenyl)-
4-hydroxypiperidin in weißen Kristallen vom F. 145 bis 146,2° C.
Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-
4-(m-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin,
von 3350cm-1;
l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-
4-(m-chlor-p-methylphenyI)-4-hydroxypiperi-
din, von 3350cm-';
1 -[4-(p- Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-
4-(m-trifluormethyl-p-chlorphenyl)-4-hydroxy-
piperidin, von 3300 cm-';
1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-
4-(m,p-dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidin,
von 3360 cm-';
l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-
4-(p-methylphfcnyl)-4-hydroxypiperidin,
von 3320 cm-'.
Verbindungen der allgemeinen Formel II
a)i Eine Lösung von 0,37 g Lithiumaluminiumhydrid in 14 ml Diäthyläther wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 1,20 g l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin in
13 ml Diäthyläther versetzt. Nach 90minütigem Rühren bei 10°C wird das Gemisch weitere 4 Stunden bei 250C gerührt. Danach wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Aceton reduziert. Das erhaltene Gemisch wird in wäßrige Ammoniumchloridlösung eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,50 g 1-[4-(p-Fluorphenyl)-
4-hydroxy-2-butenyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin als weiße Nadeln vom F. 149 bis 151°C.
In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
l-[4-{p-Ruorpheny!)-4-hydroxy-2-butenyl]-4-{m-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin,
F. 135 bis 138° C;
1 -[4-{p-FIuorphenyl}-4-hydroxy -2-butenyl]-
4-(m-chlor-p-methylphenyl)-4-hydroxypiperidin,
F. 108 bis 110°C;
1 -[4-{p- Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-
4-(m-trifluormethyl-p-chlorphenyl)-4-hydroxy-
piperidin, von 3330 cm -';
l-[4-{p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-
4-(m,p-dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, voH 3360 cm-';
l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-4-{p-methylphenyl)-4-hydroxypiperidin, VoH 3325 cm-'.
b) 20 mg 5prozentiges Palladium-auf-Bariumsulfat und 7 mg Chinolin in 3 ml Methanoi werden 15 Minuten in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der auf diese Weise erhaltene desaktivierte Palladiumkatalysator wird mit einer Lösung von 0,60 g l-[4-(p-Fluorpheny!)-4-hydroxy-2-butinyI]-4-(p-chlorphenyI)-4-hydroxypiperidin in 15 ml Methanol versetzt Das erhaltene Gemisch wird bei 25° C in Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis eine äquimolare Menge Wasserstoff (38,5 ml) aufgenommen ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 0,60 g l-[4-(p-FiuorphenyI)-4-hydroxy-2-butenyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperin als weiße Prismen erhalten. F. 149 bis 150° C (CH3OH).
In gleicher Weise wird folgende Verbindung hergestellt:
l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-4-(m-trifluormethyiphenyi)-4-hydroxypiperidin, F. 135 bis 138° C.
Beis ρ i e 1 e
Ein Gemisch von 1,50 g 1 -[4-(p-FIuorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin in 50 ml Chloroform wird mit 7,0 g Mangandioxid versetzt und eine Stunde unter Eiskühlung gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert, der Filterrückstand mit Chloroform ausgewaschen und das Filtrat eingedampft. Es werden 1,24 g l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin in hellgelben Nadeln vom F. 111,5 bis Ii 3° C erhalten. In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypipendin vom F. 97 bis 97,5° C;
l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(m-chlorp-methylphenyl)-4-hydroxypiperidin, F. 113 bis 115°C
p- Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(m-trifluormethyl-p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidinhydrochlorid, F. 137 bis 138° C (Zers.); l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(m,p-dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, vc_o c-c 1670, 1620 cm-';
l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(p-methylphenyi)-4-hydroxypiperidin, F. Ü5 bis Ii7°C.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. l-[4-(p-Fluorphen,yl)-4-oxo-2-butenyl]-4-phenyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel
OH
C-CH=CH-CH2-N
in der Ri und R2 Wasserstoff- oder Chloratome, Methyl- oder Trifluormethylgruppen bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.
2. Arzneimittel mit neuroleptischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
DE19722261269 1971-12-18 1972-12-14 1- [4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl] -4-phenyl-4hydroxypiperidin-Derivate Expired DE2261269C3 (de)

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