DE2265094A1 - 1-(4-phenyl-4-oxo-2-butenyl)piperidin-derivate - Google Patents

1-(4-phenyl-4-oxo-2-butenyl)piperidin-derivate

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DE2265094A1 DE19722265094 DE2265094A DE2265094A1 DE 2265094 A1 DE2265094 A1 DE 2265094A1 DE 19722265094 DE19722265094 DE 19722265094 DE 2265094 A DE2265094 A DE 2265094A DE 2265094 A1 DE2265094 A1 DE 2265094A1
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Description

11 1-(4-Phenyl-4-oxo-2-butenyl)-piperidin-Derivate
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Spezielle Beispiele für Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopro pyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, sek.-Butoxy- und tert.-Butoxy gruppe.
Als Halogenatome kommen Fluor-', Chlor- und Bromatome in Frage * Das Fluoratom ist bevorzugt.
Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren anorganischen und organischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
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Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Glykolsäure* Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Fumarsäure und Milchsäure.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I-a
C-CH=CH-CH2-N χ (I-a)
I!
in der X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
Spezielle Beispiele für "bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
1_/5_(p_Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl/-4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin und
8-/4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
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HaI-MgC=CH (VIII)
OH
CH-C-ZCH
OH
[IV]
[III]
H-CH=CH-CH0-N X
[II]
C-CH=CH-CH0-N
[I]
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Hal bedeutet ein Halogenatom; spruch 1 angegebene Bedeutung
und X haben die in An
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung des acetylenisch ungesättigten Alkohols der allgemeinen Formel IV mit einem Amin der Formel
oder
(VI)
(VII)
in Gegenwart von Formaldehyd hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators und in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder darunter oder unter Rückflußbedingungen durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Isoamylalkohol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther und Athylenglykolmonomethyläther. Beispiele für verwendbare Katalysatoren sind Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfersulfat, Kupfer(i)-acetat und Eisen(IIl)-chlorid.
Der verfahrensgemäß eingesetzte acetylenisch ungesättigte Alkohol der allgemeinen Formel IV kann beispielsweise durch eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
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ersetzt werden, in der Q eine übliche Hydroxylschutzgruppe darstellt, wie die Tetrahydropyranyl-, tert.-Butyl-, Benzyl-,
1 2 Acetyl- oder Benzoylgruppe. R und R haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.
Die Verfahrensgemäß eingesetzten acetylenisch ungesättigten Alkohole der allgemeinen Formel IV werden durch Umsetzen des Benzaldehyds der allgemeinen Formel V mit der Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel III wird sodann zum olefinisch ungesättigten Arylalkohol der allgemeinen Formel II reduziert. Diese partielle Reduktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise in einem Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators, wie einem Lindlar-Katalysator oder Palladiurn-auf- Bariumsulf at, das mit Chinolin desaktiviert wurde. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird die Hydrierung abgebrochen.
Die Reduktion kann auch durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Reduktionsmittel, wie einem komplexen Metallhydrid, beispielsweise Lithiumalurainiumhydrid oder einer Kombination eines Alkalimetalls mit einem Amin,
L -J
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beispielsweise Natrium in flüssigem Ammoniak oder Lithium in Methylamin, durchgeführt v/erden. Die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Benzol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, bei Temperaturen von etwa O0C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II kann in der eis- oder trans-Form vorliegen. Durch V/ahl der entsprechenden Reduktionsbedingungen kann selektiv das eis- oder trans-Isomer hergestellt werden. Beispielsweise wird bei der katalytischen Hydrierung gewöhnlich das cis-Isoraer und bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid das trans-Isomer erhalten.
Die olefinisch ungesättigten Arylalkohole der allgemeinen Formel II v/erden sodann zu den Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I oxidiert. Spezielle Beispiele für verwendbare Oxidationsmittel sind Mangandioxid, Chromsäure, Chromate, Permanganate, Sauerstoff, Dimethylsulfoxid und Persäuren. Im allgemeinen wird die Oxidation in V/asser oder einem organischen
oder
Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Kühlung/unter gelindem Erwärmen durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in die entsprechenden Salze überführt werden. Aus den Salzen lassen sich die freien Basen in an sich bekannter V/eise herstellen. _j
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In der GB-PS 989 755 sind y-Piperidinobutyrophenone und ihre Eigenschaften als zentrale Dämpfungsmittel beschrieben. Diese bekannten Verbindungen rufen jedoch häufig extrapyramidale Nebenwirkungen hervor; vgl. P.A.J. Janssen und Mitarb., Arzneim. Forsch., Bd. 15 (1965), S. 104 . Diese Symptome werden mit Acetylcholin-Antagonisten (Anti-Parkinson-Mitteln) unterdrückt; vgl. C. Morpurzo et al., Psychopharmacologia, Bd. 6 (1964), S. 178.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit ZNS-dämpfender Wirkung. Die Verbindungen können als Neuroleptica eingesetzt werden. Nachstehend sind die Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen zusammengefaßt, bei denen eine Verbindung der Erfindung und zwei bekannte Neuroleptica im Anti-Apomorphintest untersucht wurden. Die Versuche wurden an Ratten durchgeführt, denen Apomorphin 1 Stunde nach Verabfolgung der untersuchten Verbindung subcutan injiziert wurde. Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt, denen die zu untersuchenden Verbindungen subcutan injiziert wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
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Tabelle I
Verbindung .. ED ^ LD ~
50 50 (mg/kg) (mg/kg)
0.047 250 5320
■Haioperidol 0.5 220 440
Chlorpronazine 5.2 63 12
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Verbindung der Erfindung einen günstigeren therapeutischen Quotienten besitzt. Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I keine extrapyramidalen Nebeneffekte hervorrufen.
Zur Herstellung von oral oder parenteral verabfolgbaren Arzneimitteln v/erden die Verbindungen in üblicher Weise konfektioniert, Beispielsweise können sie mit Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Gleitmitteln, Füllstoffen und bzw. oder Bindemitteln, wie Lactose, Rohrzucker, Calciumphosphat, Stärke, Talkum, Casein, Magnesiums tearat, Methylcellulose, Polyglykolen oder Tragacanth und gegebenenfalls Stabilisatoren und Emulgatoren vermischt werden. Das Gemisch kann in üblicher Weise zu Tabletten, Kapseln, Pillen oder Injektionspräparaten verarbeitet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 0,625 g 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin in einem Gemisch von 10 ml Dioxan, 2 ml Wasser und 0,40 g einer 37prozentigen wäßrigen Formaldehydlösung wird mit einer Lösung von 0,45 g 3-(p-Fluorph.enyl)-3-hydroxy-1-propin' in 2 ml. Dioxan und einer Lösung von 30 mg CuSO^ . 5HpO in 1 ml Wasser unter Eiskühlung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 4 Stunden auf 8O0C erhitzt, danach abgekühlt, filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroforraextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rück stand wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Es hinterbleibt das 1-/5-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl/-4-(2-keto~1-benzimidazolinyl)-piperidin als Öl.
1 — 1
IR-Absorptionsspektrum: V0H oder V^jj 3200 crn" , Vq_q 1680 cm"
Entsprechend wird 8-/5-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl/-1-phenyl-1,3»8-triazaspiro/4,57decan-4-on hergestellt.
-1 -1
IR-Absorptionsspektrum: V0H oder Vjjjj 3280 cm , N"c=q 1?05 cm ·
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,40 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 2,00 g 1-/4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl/-4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 60 bis 650C gerührt, sodann abgekühlt und mit Eiswasser versetzt. Nach dem Abfiltrieren anorganischer Verbindungen
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das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird.mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt das 1-/4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl7-4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin als öl.
IR-Absorptionsspektrum: Vq_q I695 cm" .
Beispiel 3
190 mg 5prozentiges Palladium-auf-Bariumsulfat v/erden in 10 ml Methanol unter Wasserstoffatmosphäre vorbehandelt und anschließend mit 0,43 g 1-/4"-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl7-4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin in 5 ml Methanol ver~ setzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre bei 250C gerührt, bis eine äquimolare Menge Wasserstoff (25 ml) verbraucht ist. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und chromatographiert. Man erhält 1-/4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl7-4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin in Form von weißen Kristallen vom F. 188 bis 1910C
In gleicher Weise wird das 8-/4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl7-1-phenyl-1, 3>8-triaz3spiro/4\ 5/decan-4-on hergestellt. Die Hydrierung wird, jedoch mit einem durch Chinolin partiell desaktivierten Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysator durchgeführt.
IR-Absorptionsspektrum des erhaltenen Öls: Vc=O 1^00 cm~ ·
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Beispiel4
Ein Gemisch von 0,56 g des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Produkts in 12 ml Chloroform und 4,4 g Mangandioxid wird 1 1/2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Danach wird das Mangandioxid abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wird vereinigt und eingedampft. Man erhält 1-/4-(p-Fiuorphenyl)-4-oxo-2-butenyl7-4-(2-keto-1-"benzimida-" zolinyl)-piperidin als hellgelbes kristallines Produkt vom F. 167 bis 17O0C.
Entsprechend wird das 8-/4-(p-FluorphGnyl)-4-oxo-2-butenyl7-1-phenyl-1,j5,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on hergestellt.
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Claims (4)

  1. - 12 Patentan Sprüche
    / 1/ 1-(4-Phenyl-4-oxo-2-butenyl)-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel I
    C-CH=CH-CH2-N
    (D
    V-/
    -j
    in der R ein Wasserstoffatorn- oder Halogenatom oder einen Al-
    kyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoff- oder Halogenaton und X einen Rest der Formel II oder III
    oder
    (ID
    bedeutet und ihre Salze mit Säuren.
    (III)
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I
    1 ?
    in der :l ein "luoratora, Ii." ein V/o se er stoff atom und X eine
    ''i' Fori'iijln IT oder III bedeutet.
    in 7 9
    2265Ü9A
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I-a
    Ü.
    --der X-eine· Gruppe.-der Formeln· II- oder .-III·, dar.steilte. ..... ·
  4. 4. Arzneimittel mit zentralnervensystemdämpfender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
    609816/1079
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