CH507947A

CH507947A - Verfahren zur Herstellung neuer azabicycloaliphatischer Verbindungen

Info

Publication number: CH507947A
Application number: CH1673468A
Authority: CH
Inventors: Prakash Dr Arya Vishwa
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1966-07-27
Filing date: 1966-07-27
Publication date: 1971-05-31
Also published as: DE1670448B2; FR1549235A; FR7074M; CH508626A; GB1195729A; CH486463A; BE701861A; DE1670448A1

Description

Verfahren zur Herstellung neuer azabicycloaliphatischer Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von azabicycloaliphatischen Verbindungen der Formel Ar-C(=X)-Alk-Het, worin Ar eine monocyclische Arylgruppe oder eine monocyclische monoheterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, X Sauerstoff oder eine freie oder substituierte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Gruppe, Alk einen die Gruppen -C(=X) und Het durch mindestens 3 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest und Het eine N-Bicycloalkylenaminogruppe, die 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder enthält, welche gegebenenfalls durch ein,

gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom unterbrochen und/ oder durch eine oder mehrere Doppelbindungen untereinander verbunden und/oder durch Niederalkylgruppen substituiert sein können, darstellen.

Eine monocyclische Arylgruppe Ar ist eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein kann. Letztere sind z. B. Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl- oder Isopentylgruppen freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, z.B. Niederalkoxy-, wie Methoxy-, Äthoxy-. n-Propyloxy-, Isopropyloxy- od. n-Butyloxygruppen, Niederalkenyloxy-, wie Alkyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, wie Methylendioxygruppen Aryloxy-, wie Phenoxygruppen, Niederalkanoyloxy-, z. B. Acetyloxygruppen, oder Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, freie oder verätherte Mercaptogruppen, z. B.

Niederalkylmercapto-, wie Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, insbesondere tert.-Aminogruppen, wie Di-niederalkylamino-, z. B. Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder Acylgruppen, z. B. Niederalkanoyl-, wie Acetyl- oder Propionylgruppen, sowie Aryl-, z. B. Phenylgruppen, die gegebenenfalls die obgenannten Substituenten enthalten können. Kohlenstoffhaltige Substituenten, wie Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkanoyloxy-, Niederalkylmercapto- oder Niederalkanoylgruppen, enthalten vorzugsweise bis zu 7, in erster Linie 1-4 Kohlenstoffatorne.

Eine monocyclische monoheterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthält ein Heteroatom, z. B. ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, als Ringglied und ist in erster Linie ein Pyridyl-, z. B. ein 2-Pyridyl-.

3-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest, ein Furyl., z. B. 2-Furyl- rest, oder ein Thienyl-, z. B. 2-Thienyl- oder 3-Thienylrest, der gegebenenfalls wie die Phenylgruppe, in erster Linie aber durch Niederalkylgruppen und/oder Halogenatome substituiert sein kann.

Die Gruppe X ist in erster Linie eine Oxogruppe.

Eine zusammen mit einem Wasserstoffatom, einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Gruppe die Gruppe Y bildende Hydroxygruppe ist vorteilhafterweise eine freie Hydroxygruppe; sie kann aber auch substituiert sein und z. B. eine verätherte Hydroxygruppe, wie eine durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. eine vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Allylgruppe, verätherte Hydroxygruppe darstellen. Eine substituierte Hydroxygruppe kann auch eine veresterte, z. B. eine durch eine Amino-, Niederalkylamino-, Di-niederalkylaminooder Niederalkoxykohlensäure, in erster Linie durch eine Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, veresterte Hydroxygruppe sein.

Ein zusammen mit der Hydroxygruppe die Gruppierung X bildender aliphatischer Rest ist z. B. ein vorzugsweise bis 7 Kohlenstoffatome enthaltender Niederalkylrest, während ein araliphatischer Rest in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl-, z. B. Benzyl- oder Phenyläthylrest, und ein aromatischer Rest einen Phenylrest darstellt, wobei Niederalkyl und Phenyl z. B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und gegebenenfalls wie angedeutet substituiert sein können.

Der Rest Alk ist ein mindestens 3, vorzugsweise 3 bis 7, in erster Linie 3 bis 5 Kohlenstoffatome, gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthaltender Niederalkylrest, der die Gruppen -C(=X)- und Het durch mindestens 3 Kohlenstoffatome voneinander trennt.

Er kann z. B. einen 1,3-Propylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl -13-propylen-, 2,2-, 1,2- oder 1,3-Dimethyl-1,3-propylen-, 1,2,3-Trimethyl-1,3-propylen-, 1,4-Butylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl- 1 4-butylen-, 1,2-Dimethyl-1,4-butylen-, 1,5 -Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7-Heptylenrest, sowie 1 -Propen-1,3-ylen- oder 2-Buten-1,4-ylenrest darstellen.

Die N-Bicycloalkylenaminogruppe Het enthält im Bicycloalkylenrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder, die gegebenenfalls durch ein, vorzugsweise z.B. durch einen Niederalkyl wie Methyl- oder Äthylrest, substituiertes Stickstoffatom unterbrochen und/ oder durch eine oder mehrere Doppelbindungen miteinander verbunden und/oder durch Niederalkyl-, z. B. Me- thyl- oder Äthylreste substituiert sein können. Solche Reste Het sind z. B.

2-Aza-2-bicyclo[2,2, 1 ]heptyl-, 7-Aza-7-bicyclo[2,2, 1 ]-heptyl-, 3-Aza-3-bicyclo[3,3,0]octyl-, 2-Aza-2-bicyclo[2,2,2]octyl- (oder 2-Isochinuclidinyl-), 2-Aza-2-bicyclo[3,2, 1 ]octyl-, -Aza-2-bicyclo[2,2,2]octyl-(oder 2-Isochinuclidinyl-), 1 ,8,8-Trimethyl-3-aza-3-bicyclo[3,2,1]octyl- (oder 3 -Camphidinyl-), 6-Aza-6-bicyclo[3,2,1 ]octyl-, 8-Aza-8-bicyclo[3.2,1 ]octyl (oder 8-Norhydrotropidinyl-), 2-Aza-2-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 7-Aza-7-bicyclo[4,3,0]nonyl- (oder 4,5,6,7,8,9-Hexahydro - 1-indolinyl-), 8-Aza-8-hicyclo[4,3,0]nonyl- (oder 4,5,6,7,8,9-Hexahydro

-2-isoindoTinyl-), 3-Aza-3-bicydo[3 3,1 ]nonyl- (oder 3-Isogranataninyl-), 3-Aza-3-bicyclo[3,2,2lnonyl-, 2-Aza-2-bicyclo[4.4,0]decyl- (oder 1.2,3,4,5,6,7,8,9,10- -Decahydro-l -chinolinyl-), 3-Aza-3-bicyclo[4,4,0]decyl (oder 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10- -Decahydro-2-isochinolinyl-), 3-Methvl--2-aza-2-bicyclo[4,4,0]decyl-, 1 0-Aza- 1 0-bicyclo[4,3, 1 ]decyl- (oder 1 0-Homogranata ninyl-).

8-Aza-8-bicyclo[4.3, 1 ]decyl-, 2-Aza-3-bicyclo[4,3. 1 ]decyl-, 4-Aza-4-bicyclo[5,4,0]undecyl (oder 2,3,4.5,6,7,8,9,10,1 -Decahydro- 1 H-3-benzazepinyl-), 7-Aza-bicvelor4.3.0]non-3-en-7-yl (oder 4,7,8,9-Tetra hydro- 1 -indolinyl-), 8-Aza-bicyclo[4,3,Ojnon-3-en-8-yl (oder 4,7,8,9-Tetra hydro-2-isoindolinyl-), 8-Aza-bicyclo[4,3.0]non- 1 (6)-en-8-yl- oder 4,5,6,7-Tetra- hydro-2-isolindolinyl-), 3-Aza-bicyclo[4,4,0]dec-6( 11 )-en-3-yl- (oder 1,2,3,4,5,6,7, 8-Octahydro-7-isochinolinyl-), oder 9-Aza-bicydo[4,2 1 ]non-2.4-dien-9-yl-reste, sowie

2,5-Diaza-5-methyl-2-bicyclo[2,2,0]hexyl-, 3,5-Diaza-3-bicyclo[3,2,2]nonyl-, 2.5-Diaza-2-bicyclo[3 ,2,2]nonyl-, 3.9-Diaza-9-methyl-3-bicyclo[4.2, 1 ]nonyl- oder 3.7-Diaza-7-methyl-3-bicyclo[3,3, 1 ]nonyl (oder 7-Methyl -3-bispidinyl-)-reste.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser adrenolytischen und antihypertensiven Wirkungen zeigen sie in erster Linie sedativ-tranquillisierende und antiagressive Eigenschaften, welche an Versuchstieren, z. B. an Mäusen, Ratten. Katzen. Hunden und Affen, nachgewiesen werden können.

Ferner zeigen sie Anti-Mescalin-Wirkung. Die neuen Verbindungen können deshalb als pharmakologisch, zum Beispiel als sedativ-tranquillisierende, antiagressiv wirksame Verbindungen Verwendung finden, wobei bei täglichen Dosen von etwa 0,025 g bis etwa 0,25 g hervorragende psychopharmakologische Effekte erzielt werden können. Ferner können sie auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvolle Verbindungen, insbesondere pharmakologisch aktiven Substanzen, verwendet werden.

Verbindungen mit besonders wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sind diejenigen der Formeln I und II
EMI2.1
worin Ar' einen gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylrest darstellt, R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und die Gruppe Alk' einen die Carbonyl- bzw.

Carbinolgruppe vom Stickstoffatom durch 3 bis 5 Kohlenstoffatome trennende Alkylengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt und worin A1 einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, der das Cl-Kohlenstoffatom mit dem C2-Kohlenstoffatom verbindet, A eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C1 und C2 oder emen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher das Kohlenstoffatom Ct vom Kohlenstoffatom C2 durch 1 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, jede der Gruppen A5 und A4 eine direkte Bindung zwischen dem Stickstoffatom und einem der Brücken-Kohlenstoffatome C1 und C2 oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

der das Stickstoffatom mit dem Kohlenstoffatom C1 bzw. C5 verbindet, und jede der Gruppen R1 und R2 für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, mit der Massgabe, dass der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder enthält, wenn der carbocyclische Ring I 3 bis 5 Ringglieder aufweist, und mit der weiteren Massgabe, dass die Ringe I und II zusammen 6 bis 10 Kohlenstoffatome als Ringund Brückenglieder aufweist, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Dabei können in den oben angegebenen Formeln die Kohlenstoffatome der Alkylenreste A1, A2, A2 und A4 gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten bilden, und die Gruppen R1 und R5 bedeuten in erster Linie Wasser stoff, können aber auch für Niederalkyl, insbesondere Methyl- sowie Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl stehen.

Eine bevorzugte Gruppe bilden Verbindungen der Formeln Ia und IIa
EMI3.1

EMI3.2
worin Ph für einen gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen und/ oder Halogenatome substituierten Phenylrest steht, Alk" einen die Carbonyl- bzw. Carbinolgruppe vom Stickstoffatom durch mindestens 3 Kohlenstoffatome trennenden, 3-5 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylenrest darstellt, jede der Gruppen Rl, R5 und R. für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, die Gruppe A1 einen l,2-Äthy- len-, 1,3-Propylen-, 1,4-Butylen-, 1,2-Äthenylen-, 1,3- Propenylen-, ].4-But-2-enylen- oder 1,4-But-1,3-dienylenrest bedeutet und jeder der Buchstaben v und w für eine Zahl von 0 bis 3 steht,

mit der Massgabe, dass sowohl der carbocyclische Ring I als auch der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder, und die beiden Ringe I und II zusammen 6 bis 10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweisen, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Besonders hervorragende sedativ-tranquillisierende und antiagressive Eigenschaften zeigen die Verbindungen der Formeln Ib und IIb
EMI3.3
mit der Massgabe, dass die Ringe I und II zusammen 6 bis 10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweisen, in erster Linie Verbindungen der Formeln Ic und IIc
EMI4.1

EMI4.2
worin jede der Gruppen Ra, Rb und R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, insbesondere Methyl-, eine Niederalkoxy-, insbesondere Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogen-, insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatom, bedeutet, und ihre Salze, insbesonderte ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze.

Besonders hervorragende sedativ-tranquillisierende und antiagressive Wirksamkeiten zeigen bei täglichen Dosen von etwa 0,025 g bis etwa 0,15 g das 3-[4-(4-Fluor phenyl)-4-oxobutyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan der Formel
EMI4.3
cnd dessen Salze. insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man ein metallorganisches Derivat, enthaltend einen Rest der Formel Ar- oder der Formel -Alk-Het mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel HOOC-Alk-Het bzw. einer Säure der Formel Ar-COOH umsetzt und eine erhaltene Metallverbindung zersetzt. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung mit einer Carbonylgruppe -C(=X)- diese in eine Carbinolgruppe übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer Carbinolgruppe X)- X)- diese zu einer Carbonylgruppe oxydiert oder in eine verätherte oder veresterte Carbinolgruppe umgewandelt werden.

Zur Umsetzung mit metallorganischen Derivaten geeignete reaktionsfähige Derivate von Säuren sind in erster Linie Säurehalogenide, wie -chloride oder entsprechende Nitrile, sowie die Amide. Nitrile, d.h. Verbindungen der Formeln NC-Alk-Het bzw. Ar-C=-N, wie auch die entsprechenden Amine, lassen sich in erster Linie durch Behandeln mit entsprechenden organischen Magnesiumverbindungen, also mit Verbindungen der Formeln 00+ 0+0 Ar MgHal bzw. HalMg Alk-Het, worin Hal ein Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, in die erwünschten Ketone umwandeln. Säurehalogenide, d.h. Verbindungen der Formeln Hal-(O=)C-Alk-Het bzw.

Ar-C(=O)-Hal, kann man unter Bildung der Ketone mit den obigen organischen Magnesium-Verbindungen-Reagentien, als auch mit den entsprechenden organischen Zink-Verbindungen, insbesondere aber den entsprechenden organischen Cadmiumverbindungen, zum Beispiel der Formel [Ar].Cd, umsetzen. Ferner kann man auch Lithiumsalze als reaktionsfähige Derivate von Säuren mit Lithiumderivaten, enthaltend die obengegannten Reste, umsetzen und die erwünschten Ketone erhalten.

Die Umwandlung einer Oxogruppe X zur Hydroxygruppe wird in üblicher Weise durchgeführt. Zweckmässig reduziert man sie z. B. durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff, wie mit einem Metall in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels, z. B. mit Natrium in einem Alkohol, oder mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. Natriumborhydrid, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, zum Beispiel eines Platin-, Palladium- Rhodium-. Nickel- oder Kupfer-Katalysators, wie Platinoxyd, Palladiumkohle, Raney-Nickel. Kupferchromit oder Rhodium auf einem Trägermaterial, wie Aluminiumoxyd oder Kohle. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Lösungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

Die Reduktion der Oxogruppe kann auch nach der Meerwein-Ponndorf-Ver ley-Methode, z. B. in üblicher Weise durch Behandeln mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, in Gegenwart eines entsprechenden Alkoholates, wie Aluminium isopropylat. erfolgen.

Die Reduktion der Oxogruppe X kann auch unter gleichzeitiger Einführung eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Restes vorgenommen werden, z. B. durch Behandeln einer erhaltenen Verbindung, in welcher -C(=X)- eine Carbonylgruppe darstellt, mit einem zur Einführung eines aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Restes geeigneten metallorganischen Reagens, z. B. mit einem den obengenannten metallorganischen Verbindungen analogen Reagens, insbesondere mit einem entsprechenden organischen Magnesiumhalogenid-Reagens.

In erhaltenen Verbindungen können freie Hydroxygruppen in üblicher Weise in verätherte od. verestehte Hydroxygruppen abgewandelt werden. Verätherung kann z. B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoalkan, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, wie Fluorborsäure, Aluminiumchlorid, Bortrifluoridätherat oder Aluminium-niederalkanolat, vorgenommen werden. Man kann aber auch ein Metallsalz bilden und dieses mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols umsetzen. oder die Hydroxylgruppe kann reaktionsfähig verestert werden, indem man sie z. B. gegen ein Halogenatom austauscht oder in eine Sulfonyloxygruppe umwandelt, und ein reaktionsfähiger Ester kann dann mit einem Alkohol, vorzugsweise in Form eines Metallsalzes, umgesetzt werden.

Die Veresterung erfolgt zweckmässig durch Behandeln mit Säurehalogeniden, Säureanhydriden oder Ketenen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie Basen, zur Bindung gegebenenfalls entstehender Säure.

Die verfahrensgemässen Reaktionen werden in üblicher Weise, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck. in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Katalysatoren. und/oder einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Je nach den Reaktionsbedingungen werden die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten.

Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Säureadditionssalze, besonders pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, wie solche mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-. Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure. Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Embonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder von organischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Äthan-1,2-disulfonsäure. Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure.

Salze mit diesen Säuren, wie auch andere Säureadditionssalze können ferner als Zwischenprodukte, z. B. zur Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von anderen Salzen, aber auch zur Identifizierung, verwendet werden. Salze, die sich insbesondere zu Identifizierungszwecken eignen, sind z. B. solche mit Pikrin-, Pikrolon-. Flavian-, Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän-, Chlorpelatin-, Reinecke- oder Perchlorsäure.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Basen, wie Behandeln mit einer Base, wie einem Metallhydroxyd, z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, einem Metallcarbonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Cal- ciumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder Ammoniak sowie mit einem geeigneten Hydroxylionaustauscher, umgewandelt werden.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in andere Salze, z. B. durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure, in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem das gebildete neue Salz unlöslich ist und deshalb aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, oder durch Behandlung mit einem Ionenaustauscher übergeführt werden.

Erhaltene freie Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze, z. B. durch Umsetzen mit Säuren, wie den oben genannten Säuren, z. B. durch Behandlung der Lösung einer Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Säure oder mit ihrer Lösung, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher übergeführt werden.

Die Verbindungen inkl. ihre Salze können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Racemate lassen sich in die optisch aktiven dund 1Formeln z. B. durch Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln oder durch Behandlung der racemischen Verbindung, vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, mit einer optisch aktiven Säure und Isolieren der diastereoisomeren Salze auftrennen.

Für diesen Zweck sind die optisch aktiven Formen der Wein-, Äpfel-, Mandel-, Campher-10-sulfon- oder Chininsäure geeignet. Die erhaltenen diastereoisomeren Salze lassen sich in andere Salze oder in die freien und optisch aktiven Basen, optisch aktive Basen in Säureadditionssalze gemäss den oben beschriebenen Methoden überführen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches umsetzt.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden in an sich bekannter Weise gewonnen. Nitrilverbindungen der Formel NrC-Alk-Het können aus den Verbindungen der Formel H-Het, z.B. durch Behandeln mit einem Halogenalkanonitril der Formel NrC-Alk-Hal, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallcarbonats, gebildet werden. Die metallorganischen Reagentien werden in an sich bekannter Weise hergestellt, vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol und ähnlichen, wenn notwendig, unter Verwendung von die Reaktion einleitenden und/oder fördernden Mitteln.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Heilmittel, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch veterinärmedizinisch in Form von geeigneten Präparaten zusammen mit einem geeigneten Träger oder in Form von Tierfuttermitteln oder Tierfuttermittelzusätzen zusammen mit einem geeigneten Tierfutterträgermaterial an Tiere verabreicht werden.

In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Unter Rühren wird eine Lösung von 4 g 3-(3-Cyan propyl)-3-aza-bicyclo[3 ,2,2]nonan in 100 ml trockenem Äther tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 3-Trifluormethylphenyl-magnesiumbromid (erhalten aus 11,6 g 3-Trifluormethyl-brombenzol und
1.6 g Magnesium) in 40 ml trockenem Äther zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und über Nacht unter Feuchtigkeitsausschluss stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 abgekühlt und der Grignard-Komplex durch tropfenweise Zugabe von 50 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, das Filtrat wird mit 2-n. wässriger Schwefelsäure extrahiert und der saure Extrakt mit einer 2-n. wässrigen Natronlaugelösung basisch gestellt. Die freigesetzte Base wird mit Äther extrahiert; der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und mit einer Lösung von trockener Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol behandelt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des 3-[4-Oxo-4-(3-tnfluormethyl-phenyl)butyl]3 -aza-bicyclo[3.2.2]nonan der Formel
EMI6.1
welches bei 210 schmilzt. Die Base erhält man durch Zugabe einer l-n. wässrigen Natronlaugelösung zur wässrigen Lösung des obigen Salzes und Extraktion der freien Verbindung.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Zu einem Gemisch von 10 g 3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan. 25,2 g Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 700 ml trockenem Toluol werden 12,36 g y-Chlorbutyronitril zugegeben; das Reaktionsgemisch wird während 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 200 ml destilliertes Wasser zugegeben; nach l5minütigem Rühren werden die Schichten getrennt und die Toluollösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung wird durch Zugabe von trockener Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol auf pH 2 gestellt und der erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert.

Das so erhaltene 3-(3-Cyanopropyl)-3- -aza-bicyclo[3,2.2]nonan-hydrochlorid schmilzt bei 2600.

Beispiel 2
Unter Rühren wird tropfenweise eine Lösung von 7,6 g 3-(3-Cyanpropyl)-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan in 75 ml trockenem Äther innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 4-Fluor-phenyl-megnesiumbromid (hergestellt aus 14 g 4-Fluor-brombenzol und 1,92 g Magnesium) in 40 ml trockenem Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter Feuchtigkeitsausschluss über Nacht stehen gelassen.

Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und man erhält das Hydrochlorid des 3-[4-Oxo-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonans der Formel
EMI6.2
welches, aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert, bei 189-1900 schmilzt. Die freie Base wird durch Zugabe einer l-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung zur wässrigen Lösung des Salzes erhalten und mit Toluol extrahiert.

Beispiel 3
Eine Lösung von 3 g 3-[4-Oxo-4-(fluorphenyl)-butyl] -3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan-hydrochlorid in 30 ml wässrigem Methanol wird tropfenweise zu einer Lösung von 0,3 g Natriumborhydrid in 20 ml 50%igem wässrigem Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bei Zimmertemperatur und während 5 Stunden bei 700 gerührt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur fällt ein kristalliner Niederschlag aus, welcher abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Wasser umkristallisiert wird. Man erhält so das 3-[4-Hy droxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-aza-bicyclo[3, 2,2] nonan der Formel
EMI6.3
welches bei 750 schmilzt.

Beispiel 4
Eine Lösung von 2.2 g 3-[4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan in einem Gemisch von 2 ml Isopropanol und 20 ml trockenem Äther wird durch Zugabe von trockenem Chlorwasserstoffsäuregas in Essigsäureäthylester auf pH 2 gestellt. Durch Abkühlen bildet sich ein kristalliner Niederschlag, welcher abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol. Isopropanol und Äther umkristallisiert wird. Das so erhaltene 3-[4WHydroxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-aza-bicyclo [3,2,- ynonan-hydrochlorid schmilzt bei 216-2170.

Beispiel 5
Zu einer Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trockenem Äther wird eine Lösung von 16 g 3 - [4 - Oxo - 4 - (4 - fluorphenyl)-butyl]-3-aza-bicvclo- [3,2.2]nonan in 250 ml trockenem Äther tropfenweise zugegeben; die Zugabe ist innerhalb 2 Stunden beendet.

Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der Überschuss des Hydrid-Reagens wird durch Zugabe von 8 ml Essigsäureäthylester, 8 ml einer 10%igen wässrigen Natronlaugelösung und 12 ml Wasser in dieser Reihenfolge bei 0 zersetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einem 1:2-Gemisch von Benzol und Hexan gelöst, durch eine Kolonne mit 200 g Aluminiumoxyd filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Isopropanol und Äther gelöst und die Lösung wird mit trockener Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol auf pH 2 gestellt.

Durch Abkühlen entsteht ein Niederschlag, welcher abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther umkristalli siert wird. Man erhält so das 3-[4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-aza-bicyclo [3,2,2] nonan-hydrochlorid. welches bei 216-217 schmilzt.

Beispiel 6
Eine Lösung von 10,3 g N-(o-Cyanbutyl).3.aza.bicy.

clo[3,2,2]nonan in 150 ml trockenem Äther wird innert 30 Minpten tropfenweise und unter Rühren zu einer Lösung von p-Fluorphenyl-magnesiumbromid (hergestellt aus 2,4 g Magnesium und 17.5 g p-Fluor-brombenzol) in 35 ml absolutem Äther zugegeben. Man erhitzt 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden und lässt dann über Nacht unter Wasserausschluss stehen. Dann wird auf 0 abgekühlt und der Grignard-Komplex durch tropfenweise Zugabe von 60 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung zerstört. Man arbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf und erhält so das N-[5-Oxo-5-(p-fluorphe nyl )- 1 -n-amyl]-3-azabicyclo[3 .2,2]nonan der Formel
EMI7.1
welches nach Umkristallisieren aus einer Mischung von isopropanol-Äther und Hexan bei 85-860 schmilzt.

Durch Zugabe von l-n. Natronlauge zu der wässrigen Lösung des obigen Salzes, gefolgt von Ätherextraktion, erhält man die freie Base.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: 30,5 g b-Bromvaleronitril werden zu einer Mischung von 15,6 g 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan, 39 g Soda und einigen Kristallen Kaliumjodid in 100 ml trockenem Toluol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 45 Stunden zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, hierauf mit 300 ml destilliertem Wasser versetzt u. 15 Minuten gerührt. Hierauf trennt man die Toluolschicht ab und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Toluols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äther gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol bis zu einem pH 2 versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Isopropanol umkristallisiert.

Man erhält so das N-(8-Cyanbutyl)-3- -azabicyclo[3,2,2]nonan-hydrochlorid vom F. 278-2790 (Zersetzung).

Beispiel 7
Eine Lösung von 6 g N.L4-Oxo.4-(p-fluorphenyl). 1-n- butyli.3.azabicyclo[3,2,2]nonan in 15 ml Isopropanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,5 g Maleinsäure in 60 ml Äther bei Raumtemperatur versetzt. Der entstandene weisse kristalline Niederschlag wird abgenutscht und aus Methanol-Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das Maleat des N-[4-Oxo-4-(p-fluorphenyl)-1-n- -butyl]-3-azabicyclo[3,2,2]nonans der Formel
EMI7.2
welches bei 132 schmilzt.

Beispiel 8
Eine Lösung von 10 g N.(y.Cyanpropyl)-3.azabicyclo.

[3.2,2]nonan in 80 ml trockenem Benzol wird tropfenweise und unter Rühren innerhalb 30 Minuten zu einer Lösung von 2-Thienyl-magnesiumbromid (hergestellt aus 3.6 g Magnesium und 24,3 g 2-Brom-thiophen) in 80 ml trockenem Äther zugegeben. worauf man die Mischung 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlt.

Nach weiterem Kühlen auf 0 wird der Grignard-Komplex durch tropfenweise Zugabe von 60 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt und die Mischung wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wodurch man das N-[4-Oxo-4- -(2-thienyl)- 1- n-butyl] - 3 - azabicyclo[3.2,2]nonan-hydro- chlorid der Formel
EMI7.3
erhält, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Isopropanol bei 220-222 schmilzt.

Durch Zugabe von l-n. Natronlauge zu der wässrigen Lösung des oben genannten Salzes, gefolgt von Ätherextraktion. erhält man die freie Base.

Beispiel 9
Eine Lösung von 9,6 g N.[y.Cyanpropyl).3.azabicy.

clo[3.2,2]nonan in 80 ml trockenem Benzol wird innerhalb 30 Minuten unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von p-Phenoxyphenyl-magnesiumbromid (hergestellt aus 3 g Magnesium und 31,2 g p-Bromphenyl-phenyläther) in 60 ml absolutem Äther zugegeben. worauf man 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf 0 abkühlt und schliesslich den Grignard-Komplex wie in Beispiel 8 beschrieben zersetzt und aufarbeitet.

Man erhält so das N-[4-Oxo-4-(p-phenoxyphenyl)-1-n- -butyl]-3-azabicyclo[3.2,2]nonan-hydrochlorid der Formel
EMI8.1
welches nach Umkristallisieren aus Methanol-Isopropanol bei 237-2380 schmilzt.

Durch Zugabe von l-n. Natronlauge zu der wässrigen Lösung des oben genannten Salzes, gefolgt von Ätherextraktion, erhält man die freie Base.

Beispiel 10
Eine Lösung von 9,8 g N-(y-Cyanpropyl)-3-azabicy- clo[3,2,2]nonan in 80 ml trockenem Benzol wird innerhalb 30 Minuten und unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von m-Tolyl-magnesiumbromid (hergestellt aus 3 g Magnesium und 21,5 g m-Bromtoluol) in 30 ml absolutem Äther zugegeben, worauf man unter Ausschluss von Feuchtigkeit 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 8 beschrieben, erhält man das N-[4-Oxo-4- (m-methylphenyl)- 1 -n-butyl]-3-azabicyclo[3,2.2]nonan-hydrochlorid der Formel
EMI8.2
das nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 183 185 schmilzt.

Durch Zugabe von 1 -n. Natronlauge zu der wässrigen Lösung des oben genannten Salzes, gefolgt von Ätherextraktiont erhält man die freie Base.

Beispiel Ii
Eine Lösung von 4Biphenylyl-magnesiumbromid (hergestellt aus 3 g Magnesium und 29,1 g 4-Brombiphenyl) in 60 ml trockenem Äther wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 9,8 g 3-(3-Cyanpropyl)-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan in 75 ml trockenem Benzol versetzt; das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde unter Rückfluss gekocht und dann während 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Nach dem Abkühlen auf 00 wird der Grignard-Komplex durch tropfenweise Zugabe von 60 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt und das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet; man erhält so das Hydrochlorid des 3-[4-(4-Bi phenylyl)-4-oxo-1-n-butyl]-3-aza-bicyclof3,2,2]nonans der Formel
EMI8.3
welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 263-2650 schmilzt. Die freie Base kann durch Zugabe einer l-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung zu einer wässrigen Lösung des obigen Salzes, gefolgt von Extraktion mit Äther, erhalten werden.

Beispiel 12
Eine Lösung von 9,6 g 3-(3-Cyanpropyl)-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan in 60 ml trockenem Benzol wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten und unter Rühren zu einer Lösung von 3-Fluorphenyl-magnesiumbromid (erhalten aus 3 g Magnesium und 22,5 g 3-Fluor-brombenzol) in 30 ml Äther zugegeben; das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann auf 0 abgekühlt und der Grignard-Komplex wie im Beispiel 11 beschrieben zersetzt. Durch Aufarbeiten nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man nach Behandeln der freien Verbindung mit Maleinsäure (anstelle der Chlorwasserstoffsäure) das Maleat des 3-[4- -(3-Fluorphenyl)-4-oxo- 1 -n-butyl]-3-aza- bicyclo[3,2,2] nonans der Formel
EMI8.4
welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol.

Isopropanol und Äther bei 139-140 schmilzt.

Die freie Verbindung erhält man durch Zugabe von 1-n.

wässriger Natronlauge zur wässrigen Lösung des obigen Salzes. gefolgt von Extraktion mit Äther.

Beispiel 13
Eine Lösung von Methyllithium (erhalten aus 0,52 g Lithium und 10,65 g Methyljodid) in 30 ml Äther wird mit einer Lösung von 8,7 g 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo - 1 -n-butyl]-3-aza-bicyclo[3.2,2]nonan in 60 ml trockenem Benzol versetzt; das Reaktionsgemisch wird während ]8 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy -4- methyl- 1 -n-butyl]-3-aza-bicyclo[3.2,2]- nonan der Formel
EMI8.5
wird in sein Maleat. das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 123 schmilzt, übergeführt.

Die freie Verbindung erhält man durch Versetzen einer wässrigen Lösung des Salzes mit l-n. wässriger Natriumhydroxydlösung. gefolgt von Extraktion mit Äther.

Beispiel 14
Eine Lösung von 4-Flu orphenyl-magnesiumbromid (erhalten aus 3 g Magnesium und 22 g 4-Fluor-brombenzol) in 40 ml trockenem Äther wird mit einer Lösung von 10,3 g 3-(3-Cyan-2-methyl- 1 -propyl)-3-aza-bicyclo [3,2,2]nonan in 100 ml trockenem Benzol tropfenweise innerhalb von 30 Minuten und unter Rühren versetzt.

Nach 20stündigem Kochen am Rückfluss wird auf (C abgekühlt, der Grignard-Komplex wird wie im Beispiel 11 beschrieben zersetzt und das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet: das Maleat des 3-[4 -(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-oxo 1 -n-butyl]-3-aza-bicyclo ss.,2]nonans der Formel
EMI9.1
schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 145-146 . Die freie Verbindung erhält man durch Zugabe von l-n. wässriger Natriumhydroxydlösung zur wässrigen Lösung des obigen Salzes und Extraktion mit Äther.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 18.75 g 3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan, 20 g y-Chlor-p-methyl-butyronitril. 31,8 g wasserfreiem Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 1200 ml trockenem Toluol wird während 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Lösung mit 600 ml Wasser verdünnt und während 15 Minuten gerührt. Die zwei Schichten werden getrennt und die Toluollösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äther aufgenommen und die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol auf pH 2 gestellt.

Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther umkristallisiert; das so erhaltene 3-(3-Cyan-2 - methyl- 1 -propyl)-3-aza-bicyclo[3.2.2]nonan- -hydrochlorid schmilzt bei 2560 (Zersetzen). Die freie Verbindung erhält man durch Behandeln einer wässrigen Lösung des Salzes mit einer l-n. wässrigen Natriumhy droxydlösu ng und Extraktion der freigesetzten Base.

Beispiel 15
Eine Lösung von 6 g 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-1-n- -butyl]-3-azabicyclol3,2,2]nonan in 15 ml Isopropanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,5 g Maleinsäure in 60 ml Äther bei Raumtemperatur versetzt. Der entstandene weisse kristalline Niederschlag wird abgenutscht und aus einem Gemisch von Methanol und Iso propanol umkristallisiert. Man erhält so das Maleat des 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo- 1 -n-butyl]-3-azabicyclo[3,2,2] nonan. welches bei 1320 schmilzt.

Beispiel 16
Eine Lösung von 3-(3-Aza-3-bicyclo[3,2,2]nonyl)-pro pyl-magnesiumchlorid (erhalten aus 10.10 g 3-(3-Chlorpropyl)-3-azabicyclo[3,2,2]nonan und 1.2 g Magnesium) in 60 ml trockenem Äther wird tropfenweise und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 3.63 g 4-Fluorbenzonitril in 100 ml trockenem Äther behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss am Rückfluss gekocht. auf 0 abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 50 ml einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, das Filtrat wird mit 2-n.

wässriger Schwefelsäure extrahiert und der saure Extrakt mit einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt, dann mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und mit einer Lösung von 1,5 g Maleinsäure in Isopropanol bei Zimmertemperatur behandelt. Man erhält so einen kristallinen, körnigen Niederschlag, der, aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert, das Maleat des 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo - 1 n-butyU-3-azabicydof3,2,2]nonans ergibt, F. 1320.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 20 g 3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan, 55,12 g Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 700 ml trockenem Toluol wird mit 33,6 g 3 -Brom-l-propanol versetzt, und das Reaktionsgemisch während 48 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt; nach 15 Minuten trennen sich die Schichten und die Toluolschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und der pH durch Zugabe von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol auf 2 gestellt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert und ergibt das 3-(3-Hydroxy propyl)-3-azabicyclo[3,2,2]nonan-hydrochlorid, F. 2300.

Ein Gemisch von 20 g 3-(3-Hydroxypropyl)-3-azabi cyclo[3,2,2]nonan-hydrochlorid und 50 ml Thionylchlorid wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und der Überschuss an Thionylchlorid verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit 2-n. wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen. über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 3-(3-Chlorpropyl)-3-azabicy clo[3.2.2]nonan wird ohne Reinigung weiterverwendet.

Beispiel 17
Eine Lösung von 2,2 g 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydro xy-l-n-butyl]-3-azabicyclo[3,2.2]nonan in 10 ml Eisessig wird mit 0,4 g Chromtrioxyd in 5 ml l0%iger wässriger Essigsäure behandelt und während 4 Stunden bei Zim mertemperatur stehen gelassen, dann auf 200 g Eis ausgegossen. Das Gemisch wird mit eiskalter 2-n. wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird in 5 ml Isopropanol gelöst und mit einer
Lösung von 0,69 Maleinsäure in 30 ml Äther behandelt.

Der kristalline Niederschlag wird aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert und ergibt das 3- [4-(4-Fluorphenylj-4-oxo- 1 -n-butyl)-3-azabicyclo[3.2,2]nonan-maleat, F. 1320.

In dem Verfahren der obigen Beispiele analoger Wei se können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten werden: N-[4-Oxo-4-(p-fluorphenyl)-l-n-butyl]-4,5,6,7,8,9 - eis- -hexahydro-2-isoindolin, dessen Hydrochlorid-hemihydrat nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopro panol und Äther bei 158-1590 schmilzt;
3-[4-Oxo-4-(4-methoxyphenyl)- 1 - n-butyl]-3-aza-bicy clo[3,2.2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristalli sieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther bei 1880 schmilzt;
3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-oxo- 1-n-butyl3 -3- aza-bicyclo [3.2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther bei 2420 schmilzt;

;
3-[4-Oxo-4-(3-Thienyl)- 1 -n-butylj-3-aza-bicyclo[3,2,2j- nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 2280 schmilzt; 3-[4-(4-Isopropyl-phenyl)-4-oxo- 1 -n-butyl]-3-aza-bicy do[3,22jnonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 2430 schmilzt;
3-[4-(4-Bromphenyl)- 4 -oxo- 1 -n-butyl - 3-aza-bicyclo [3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 267.2680 schmilzt; 3-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-4-oxo- 1 -n-butyl] - 3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 247-2480 schmilzt;

; 3-[4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-oxo-1-n-butyl] - 3 - aza -bicydo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 182-1830 schmilzt; 3-[4-Oxo-4-phenyl- 1 -n-butyl] - 3 - aza-bicyclo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 230-2320 schmilzt;
3 -[4-(4-Methylpl1enyl)-4-oxo- 1 -n-butyl]-3-aza - bicyclow [3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 225-2260 schmilzt;

;
3 -[4-(2,5-Dimethyl-phenyl)-4-oxo- 1 -n-butyl]- 3 -aza-bi cyclo[3,2,2jnonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 203-2040 schmilzt;
3-[4-(4 - Hydroxyphenyl)-4-oxo- 1- n-butyl]-3-aza-bicy cloC3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 312-3130 (mit Zersetzen) schmilzt; 3.[4(2,4.Dimethyl.phenyl)-4.oxo- 1 -n-butyl]- 3- aza-bi cyclo[3,2,2jnonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 203.2040 schmilzt;

; 3-[4-0xo-4-(4-tert.-butylphenyl)- 1 -n-butyll-3-aza-bicy- clo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 244-2450 schmilzt; und
3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo- 1 -n-butyU -9 - methyl -3,9 -diazabicydo,2, 1]nonan, dessen Maleat nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 118-1200 schmilzt.

PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ar-( = O)-Alk-Het, worin Ar eine monocyclische Aroylgruppe oder eine monocyclische monoheterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, Alk einen die Gruppen -C(=O) und Het durch mindestens 3 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest und Het eine N-Bicycloalkylenaminogruppe, die 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder enthält, welche gegebenenfalls durch ein, gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch eine oder mehrere Doppelbindungen untereinander verbunden und / oder durch Niederalkylgruppen substituiert sein können, darstellen, und Salzen von solchen Verbindungen.

dadurch gekennzeichnet, dass man ein metallorganisches Derivat, enthaltend einen Rest der Formel Ar- oder der Formel -Alk-Het, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel HOOC-Alk Het, bzw. einer Säure der Formel Ar-COOH umsetzt und eine gebildete Metallverbindung zersetzt.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganisches Derivat eine entsprechende organische Magnesiumverbindung verwendet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn 0-0+ zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ar 035 Mg Hal bzw. Hal Mg Alk-Het, worin Hal ein Halogenatom darstellt als organische Magnesiumverbindung verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganisches Derivat eine entsprechende organische Zinkverbindung verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganischen Derivat eine entsprechende organische Cadmiumverbindung verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Säure ein Säurehalogenid verwendet.

6. Verfahren nach einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Säure ein Säurehalogenid verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch r, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Säure ein Nitril oder ein Amid verwendet.

8. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Säure ein Nitril oder ein Amid verwendet.

9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lithiumsalz einer Säure als reaktionsfähiges Derivat verwendet, und mit einem Lithiumderivat als organischem Derivat umsetzt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine Carbonylgruppe -C(=O)- in eine Carbinolgruppe überführt.

11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine Carbonylgruppe -C(=O)- durch Behandeln mit naszierendem Wasserstoff, mit einem komplexen Metallhydrid, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators.

mit einem niederen Alkanol in Gegenwart eines Alkoholats in eine Carbinolgruppe umwandelt.

12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

13. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5 und 7 bis 13. dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln I und II
EMI10.1

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. 3-[4-(4-Isopropyl-phenyl)-4-oxo- 1 -n-butyl]-3-aza-bicy do[3,22jnonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 2430 schmilzt; 3-[4-(4-Bromphenyl)- 4 -oxo- 1 -n-butyl - 3-aza-bicyclo [3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 267.2680 schmilzt; 3-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-4-oxo- 1 -n-butyl] - 3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 247-2480 schmilzt;

; 3-[4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-oxo-1-n-butyl] - 3 - aza -bicydo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 182-1830 schmilzt; 3-[4-Oxo-4-phenyl- 1 -n-butyl] - 3 - aza-bicyclo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 230-2320 schmilzt; 3 -[4-(4-Methylpl1enyl)-4-oxo- 1 -n-butyl]-3-aza - bicyclow [3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 225-2260 schmilzt;

; 3 -[4-(2,5-Dimethyl-phenyl)-4-oxo- 1 -n-butyl]- 3 -aza-bi cyclo[3,2,2jnonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 203-2040 schmilzt; 3-[4-(4 - Hydroxyphenyl)-4-oxo- 1- n-butyl]-3-aza-bicy cloC3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 312-3130 (mit Zersetzen) schmilzt; 3.[4(2,4.Dimethyl.phenyl)-4.oxo- 1 -n-butyl]- 3- aza-bi cyclo[3,2,2jnonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 203.2040 schmilzt;

; 3-[4-0xo-4-(4-tert.-butylphenyl)- 1 -n-butyll-3-aza-bicy- clo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 244-2450 schmilzt; und 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo- 1 -n-butyU -9 - methyl -3,9 -diazabicydo,2, 1]nonan, dessen Maleat nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 118-1200 schmilzt.

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ar-( = O)-Alk-Het, worin Ar eine monocyclische Aroylgruppe oder eine monocyclische monoheterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, Alk einen die Gruppen -C(=O) und Het durch mindestens 3 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest und Het eine N-Bicycloalkylenaminogruppe, die 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder enthält, welche gegebenenfalls durch ein, gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch eine oder mehrere Doppelbindungen untereinander verbunden und / oder durch Niederalkylgruppen substituiert sein können, darstellen, und Salzen von solchen Verbindungen.

dadurch gekennzeichnet, dass man ein metallorganisches Derivat, enthaltend einen Rest der Formel Ar- oder der Formel -Alk-Het, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel HOOC-Alk Het, bzw. einer Säure der Formel Ar-COOH umsetzt und eine gebildete Metallverbindung zersetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganisches Derivat eine entsprechende organische Magnesiumverbindung verwendet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn 0-0+ zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ar 035 Mg Hal bzw. Hal Mg Alk-Het, worin Hal ein Halogenatom darstellt als organische Magnesiumverbindung verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganisches Derivat eine entsprechende organische Zinkverbindung verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganischen Derivat eine entsprechende organische Cadmiumverbindung verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Säure ein Säurehalogenid verwendet.

6. Verfahren nach einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Säure ein Säurehalogenid verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch r, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Säure ein Nitril oder ein Amid verwendet.

8. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Säure ein Nitril oder ein Amid verwendet.

9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lithiumsalz einer Säure als reaktionsfähiges Derivat verwendet, und mit einem Lithiumderivat als organischem Derivat umsetzt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine Carbonylgruppe -C(=O)- in eine Carbinolgruppe überführt.

11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine Carbonylgruppe -C(=O)- durch Behandeln mit naszierendem Wasserstoff, mit einem komplexen Metallhydrid, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators.

mit einem niederen Alkanol in Gegenwart eines Alkoholats in eine Carbinolgruppe umwandelt.

12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

13. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5 und 7 bis 13. dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln I und II EMI10.1 EMI11.1

oder ihre Salze herstellt, worin Ar' einen gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylrest darstellt und die Gruppe Alk' einen die Carbonyl- bzw. Carbinolgruppe vom Stickstoffatom durch 3 bis 5 Kohlenstoffatome trennende Alkylengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt und worin A1 einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, der das Cl-Kohlenstoffatom mit dem G2-Kohlenstoffatom verbindet,

A2 eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C1 und C2 oder einen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeu text, welcher das Kohlenstoffatom C1 vom Kohlenstoffatom C2 durch 1 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, jede der Gruppen As und A4 eine direkte Bindung zwischen dem Stickstoffatom und einem der Brücken-Kohlenstoffatome C1 und C2 oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, der das Stickstoffatom mit dem Kohlenstoffatom C1 bzw.

C2 verbindet, und jede der Gruppen R, und R für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, mit der Massgabe, dass der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder enthält, wenn der carbocyclische Ring I 3 bis 5 Ringglieder aufweist, und mit der weiteren Massgabe, dass die beiden Ringe I und II zusammen 6 bis 10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweist.

15. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5 und 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln Ia und tIa EMI11.2 EMI11.3 oder Salze davon herstellt, worin Ph für einen gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen und / oder Halogenatome substituierten Phenylrest steht, Alk" einen die Carbonyl- bzw.

Carbinolgruppe vom Stickstoffatom durch mindestens 3 Kohlenstoffatome trennenden, 3-5 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylenrest darstellt, jede der Gruppen R1,, R3 und R4 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, die Gruppe A1, einen 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-, 1,4-Bu- tylen-, 12-Äthenylen-, 1,3-Propenylen-, 1,4-But-2-enylenoder 1,4-But- 1,3-dienylenrest bedeutet und jeder der Buchstaben v und w für eine Zahl von 0 bis 3 steht, mit der Massgabe, dass sowohl der carbocyclische Ring I als auch der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder, und die beiden Ringe I und II zusammen 6 bis 10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweisen.

16. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5 und 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln Ib und lIb EMI11.4

worin jede der Gruppen Ras Rb und Re ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, die Ringe I und II zusammen 6 bis 10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweisen, oder Salze davon herstellt.

17. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5 und 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln Ic und IIc EMI12.1 oder Salze davon herstellt, worin jede der Gruppen Ras Rb und Re ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

18. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, 7-9, 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-r[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo- -butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan oder Salze davon herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhaltenen Verbindungen der Formel Ar-C(=O) -Alk-Het, worin Ar, Alk und Het die im Patentanspruch I gegebenen Bedeutungen haben zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ar-C(=X)-Alk-Het, worin Ar, Alk und Het die im Patentanspruch I gegebenen Bedeutungen haben zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ar-C(=X)-Alk-Het, worin Ar, Alk und Het die im Patentanspruch I gegebenen Bedeutungen haben, und X für eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einer ali- phatischen, araliphatischen oder aromatischen Gruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ar-C(= O)-Alk-Het mit einem, einen aliphatisehen, araliphatischen oder aromatischen Rest enthaltenden metallorganischen Reagens umsetzt.