Verfahren zur Herstellung neuer azabicycloaliphatischer Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von azabicycloaliphatischen Verbindungen der Formel Ar-C(=X)-Alk-Het, worin Ar eine monocyclische Arylgruppe oder eine monocyclische monoheterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, X Sauerstoff oder eine freie oder substituierte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Gruppe, Alk einen die Gruppen -C(=X) und Het durch mindestens 3 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest und Het eine N-Bicycloalkylenaminogruppe, die 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder enthält, welche gegebenenfalls durch ein,
gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom unterbrochen und/ oder durch eine oder mehrere Doppelbindungen untereinander verbunden und/oder durch Niederalkylgruppen substituiert sein können, darstellen.
Eine monocyclische Arylgruppe Ar ist eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein kann. Letztere sind z. B. Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl- oder Isopentylgruppen freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, z.B. Niederalkoxy-, wie Methoxy-, Äthoxy-. n-Propyloxy-, Isopropyloxy- od. n-Butyloxygruppen, Niederalkenyloxy-, wie Alkyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, wie Methylendioxygruppen Aryloxy-, wie Phenoxygruppen, Niederalkanoyloxy-, z. B. Acetyloxygruppen, oder Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, freie oder verätherte Mercaptogruppen, z. B.
Niederalkylmercapto-, wie Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, insbesondere tert.-Aminogruppen, wie Di-niederalkylamino-, z. B. Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder Acylgruppen, z. B. Niederalkanoyl-, wie Acetyl- oder Propionylgruppen, sowie Aryl-, z. B. Phenylgruppen, die gegebenenfalls die obgenannten Substituenten enthalten können. Kohlenstoffhaltige Substituenten, wie Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkanoyloxy-, Niederalkylmercapto- oder Niederalkanoylgruppen, enthalten vorzugsweise bis zu 7, in erster Linie 1-4 Kohlenstoffatorne.
Eine monocyclische monoheterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthält ein Heteroatom, z. B. ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, als Ringglied und ist in erster Linie ein Pyridyl-, z. B. ein 2-Pyridyl-.
3-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest, ein Furyl., z. B. 2-Furyl- rest, oder ein Thienyl-, z. B. 2-Thienyl- oder 3-Thienylrest, der gegebenenfalls wie die Phenylgruppe, in erster Linie aber durch Niederalkylgruppen und/oder Halogenatome substituiert sein kann.
Die Gruppe X ist in erster Linie eine Oxogruppe.
Eine zusammen mit einem Wasserstoffatom, einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Gruppe die Gruppe Y bildende Hydroxygruppe ist vorteilhafterweise eine freie Hydroxygruppe; sie kann aber auch substituiert sein und z. B. eine verätherte Hydroxygruppe, wie eine durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. eine vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Allylgruppe, verätherte Hydroxygruppe darstellen. Eine substituierte Hydroxygruppe kann auch eine veresterte, z. B. eine durch eine Amino-, Niederalkylamino-, Di-niederalkylaminooder Niederalkoxykohlensäure, in erster Linie durch eine Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, veresterte Hydroxygruppe sein.
Ein zusammen mit der Hydroxygruppe die Gruppierung X bildender aliphatischer Rest ist z. B. ein vorzugsweise bis 7 Kohlenstoffatome enthaltender Niederalkylrest, während ein araliphatischer Rest in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl-, z. B. Benzyl- oder Phenyläthylrest, und ein aromatischer Rest einen Phenylrest darstellt, wobei Niederalkyl und Phenyl z. B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und gegebenenfalls wie angedeutet substituiert sein können.
Der Rest Alk ist ein mindestens 3, vorzugsweise 3 bis 7, in erster Linie 3 bis 5 Kohlenstoffatome, gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthaltender Niederalkylrest, der die Gruppen -C(=X)- und Het durch mindestens 3 Kohlenstoffatome voneinander trennt.
Er kann z. B. einen 1,3-Propylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl -13-propylen-, 2,2-, 1,2- oder 1,3-Dimethyl-1,3-propylen-, 1,2,3-Trimethyl-1,3-propylen-, 1,4-Butylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl- 1 4-butylen-, 1,2-Dimethyl-1,4-butylen-, 1,5 -Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7-Heptylenrest, sowie 1 -Propen-1,3-ylen- oder 2-Buten-1,4-ylenrest darstellen.
Die N-Bicycloalkylenaminogruppe Het enthält im Bicycloalkylenrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder, die gegebenenfalls durch ein, vorzugsweise z.B. durch einen Niederalkyl wie Methyl- oder Äthylrest, substituiertes Stickstoffatom unterbrochen und/ oder durch eine oder mehrere Doppelbindungen miteinander verbunden und/oder durch Niederalkyl-, z. B. Me- thyl- oder Äthylreste substituiert sein können. Solche Reste Het sind z. B.
2-Aza-2-bicyclo[2,2, 1 ]heptyl-, 7-Aza-7-bicyclo[2,2, 1 ]-heptyl-, 3-Aza-3-bicyclo[3,3,0]octyl-, 2-Aza-2-bicyclo[2,2,2]octyl- (oder 2-Isochinuclidinyl-), 2-Aza-2-bicyclo[3,2, 1 ]octyl-, -Aza-2-bicyclo[2,2,2]octyl-(oder 2-Isochinuclidinyl-), 1 ,8,8-Trimethyl-3-aza-3-bicyclo[3,2,1]octyl- (oder 3 -Camphidinyl-), 6-Aza-6-bicyclo[3,2,1 ]octyl-, 8-Aza-8-bicyclo[3.2,1 ]octyl (oder 8-Norhydrotropidinyl-), 2-Aza-2-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 7-Aza-7-bicyclo[4,3,0]nonyl- (oder 4,5,6,7,8,9-Hexahydro - 1-indolinyl-), 8-Aza-8-hicyclo[4,3,0]nonyl- (oder 4,5,6,7,8,9-Hexahydro
-2-isoindoTinyl-), 3-Aza-3-bicydo[3 3,1 ]nonyl- (oder 3-Isogranataninyl-), 3-Aza-3-bicyclo[3,2,2lnonyl-, 2-Aza-2-bicyclo[4.4,0]decyl- (oder 1.2,3,4,5,6,7,8,9,10- -Decahydro-l -chinolinyl-), 3-Aza-3-bicyclo[4,4,0]decyl (oder 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10- -Decahydro-2-isochinolinyl-), 3-Methvl--2-aza-2-bicyclo[4,4,0]decyl-, 1 0-Aza- 1 0-bicyclo[4,3, 1 ]decyl- (oder 1 0-Homogranata ninyl-).
8-Aza-8-bicyclo[4.3, 1 ]decyl-, 2-Aza-3-bicyclo[4,3. 1 ]decyl-, 4-Aza-4-bicyclo[5,4,0]undecyl (oder 2,3,4.5,6,7,8,9,10,1 -Decahydro- 1 H-3-benzazepinyl-), 7-Aza-bicvelor4.3.0]non-3-en-7-yl (oder 4,7,8,9-Tetra hydro- 1 -indolinyl-), 8-Aza-bicyclo[4,3,Ojnon-3-en-8-yl (oder 4,7,8,9-Tetra hydro-2-isoindolinyl-), 8-Aza-bicyclo[4,3.0]non- 1 (6)-en-8-yl- oder 4,5,6,7-Tetra- hydro-2-isolindolinyl-), 3-Aza-bicyclo[4,4,0]dec-6( 11 )-en-3-yl- (oder 1,2,3,4,5,6,7, 8-Octahydro-7-isochinolinyl-), oder 9-Aza-bicydo[4,2 1 ]non-2.4-dien-9-yl-reste, sowie
2,5-Diaza-5-methyl-2-bicyclo[2,2,0]hexyl-, 3,5-Diaza-3-bicyclo[3,2,2]nonyl-, 2.5-Diaza-2-bicyclo[3 ,2,2]nonyl-, 3.9-Diaza-9-methyl-3-bicyclo[4.2, 1 ]nonyl- oder 3.7-Diaza-7-methyl-3-bicyclo[3,3, 1 ]nonyl (oder 7-Methyl -3-bispidinyl-)-reste.
Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser adrenolytischen und antihypertensiven Wirkungen zeigen sie in erster Linie sedativ-tranquillisierende und antiagressive Eigenschaften, welche an Versuchstieren, z. B. an Mäusen, Ratten. Katzen. Hunden und Affen, nachgewiesen werden können.
Ferner zeigen sie Anti-Mescalin-Wirkung. Die neuen Verbindungen können deshalb als pharmakologisch, zum Beispiel als sedativ-tranquillisierende, antiagressiv wirksame Verbindungen Verwendung finden, wobei bei täglichen Dosen von etwa 0,025 g bis etwa 0,25 g hervorragende psychopharmakologische Effekte erzielt werden können. Ferner können sie auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvolle Verbindungen, insbesondere pharmakologisch aktiven Substanzen, verwendet werden.
Verbindungen mit besonders wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sind diejenigen der Formeln I und II
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worin Ar' einen gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylrest darstellt, R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und die Gruppe Alk' einen die Carbonyl- bzw.
Carbinolgruppe vom Stickstoffatom durch 3 bis 5 Kohlenstoffatome trennende Alkylengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt und worin A1 einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, der das Cl-Kohlenstoffatom mit dem C2-Kohlenstoffatom verbindet, A eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C1 und C2 oder emen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher das Kohlenstoffatom Ct vom Kohlenstoffatom C2 durch 1 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, jede der Gruppen A5 und A4 eine direkte Bindung zwischen dem Stickstoffatom und einem der Brücken-Kohlenstoffatome C1 und C2 oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
der das Stickstoffatom mit dem Kohlenstoffatom C1 bzw. C5 verbindet, und jede der Gruppen R1 und R2 für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, mit der Massgabe, dass der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder enthält, wenn der carbocyclische Ring I 3 bis 5 Ringglieder aufweist, und mit der weiteren Massgabe, dass die Ringe I und II zusammen 6 bis 10 Kohlenstoffatome als Ringund Brückenglieder aufweist, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Dabei können in den oben angegebenen Formeln die Kohlenstoffatome der Alkylenreste A1, A2, A2 und A4 gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten bilden, und die Gruppen R1 und R5 bedeuten in erster Linie Wasser stoff, können aber auch für Niederalkyl, insbesondere Methyl- sowie Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl stehen.
Eine bevorzugte Gruppe bilden Verbindungen der Formeln Ia und IIa
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worin Ph für einen gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen und/ oder Halogenatome substituierten Phenylrest steht, Alk" einen die Carbonyl- bzw. Carbinolgruppe vom Stickstoffatom durch mindestens 3 Kohlenstoffatome trennenden, 3-5 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylenrest darstellt, jede der Gruppen Rl, R5 und R. für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, die Gruppe A1 einen l,2-Äthy- len-, 1,3-Propylen-, 1,4-Butylen-, 1,2-Äthenylen-, 1,3- Propenylen-, ].4-But-2-enylen- oder 1,4-But-1,3-dienylenrest bedeutet und jeder der Buchstaben v und w für eine Zahl von 0 bis 3 steht,
mit der Massgabe, dass sowohl der carbocyclische Ring I als auch der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder, und die beiden Ringe I und II zusammen 6 bis 10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweisen, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Besonders hervorragende sedativ-tranquillisierende und antiagressive Eigenschaften zeigen die Verbindungen der Formeln Ib und IIb
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mit der Massgabe, dass die Ringe I und II zusammen 6 bis 10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweisen, in erster Linie Verbindungen der Formeln Ic und IIc
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worin jede der Gruppen Ra, Rb und R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, insbesondere Methyl-, eine Niederalkoxy-, insbesondere Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogen-, insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatom, bedeutet, und ihre Salze, insbesonderte ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze.
Besonders hervorragende sedativ-tranquillisierende und antiagressive Wirksamkeiten zeigen bei täglichen Dosen von etwa 0,025 g bis etwa 0,15 g das 3-[4-(4-Fluor phenyl)-4-oxobutyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan der Formel
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cnd dessen Salze. insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man ein metallorganisches Derivat, enthaltend einen Rest der Formel Ar- oder der Formel -Alk-Het mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel HOOC-Alk-Het bzw. einer Säure der Formel Ar-COOH umsetzt und eine erhaltene Metallverbindung zersetzt. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung mit einer Carbonylgruppe -C(=X)- diese in eine Carbinolgruppe übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer Carbinolgruppe X)- X)- diese zu einer Carbonylgruppe oxydiert oder in eine verätherte oder veresterte Carbinolgruppe umgewandelt werden.
Zur Umsetzung mit metallorganischen Derivaten geeignete reaktionsfähige Derivate von Säuren sind in erster Linie Säurehalogenide, wie -chloride oder entsprechende Nitrile, sowie die Amide. Nitrile, d.h. Verbindungen der Formeln NC-Alk-Het bzw. Ar-C=-N, wie auch die entsprechenden Amine, lassen sich in erster Linie durch Behandeln mit entsprechenden organischen Magnesiumverbindungen, also mit Verbindungen der Formeln 00+ 0+0 Ar MgHal bzw. HalMg Alk-Het, worin Hal ein Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, in die erwünschten Ketone umwandeln. Säurehalogenide, d.h. Verbindungen der Formeln Hal-(O=)C-Alk-Het bzw.
Ar-C(=O)-Hal, kann man unter Bildung der Ketone mit den obigen organischen Magnesium-Verbindungen-Reagentien, als auch mit den entsprechenden organischen Zink-Verbindungen, insbesondere aber den entsprechenden organischen Cadmiumverbindungen, zum Beispiel der Formel [Ar].Cd, umsetzen. Ferner kann man auch Lithiumsalze als reaktionsfähige Derivate von Säuren mit Lithiumderivaten, enthaltend die obengegannten Reste, umsetzen und die erwünschten Ketone erhalten.
Die Umwandlung einer Oxogruppe X zur Hydroxygruppe wird in üblicher Weise durchgeführt. Zweckmässig reduziert man sie z. B. durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff, wie mit einem Metall in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels, z. B. mit Natrium in einem Alkohol, oder mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. Natriumborhydrid, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, zum Beispiel eines Platin-, Palladium- Rhodium-. Nickel- oder Kupfer-Katalysators, wie Platinoxyd, Palladiumkohle, Raney-Nickel. Kupferchromit oder Rhodium auf einem Trägermaterial, wie Aluminiumoxyd oder Kohle. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Lösungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Die Reduktion der Oxogruppe kann auch nach der Meerwein-Ponndorf-Ver ley-Methode, z. B. in üblicher Weise durch Behandeln mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, in Gegenwart eines entsprechenden Alkoholates, wie Aluminium isopropylat. erfolgen.
Die Reduktion der Oxogruppe X kann auch unter gleichzeitiger Einführung eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Restes vorgenommen werden, z. B. durch Behandeln einer erhaltenen Verbindung, in welcher -C(=X)- eine Carbonylgruppe darstellt, mit einem zur Einführung eines aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Restes geeigneten metallorganischen Reagens, z. B. mit einem den obengenannten metallorganischen Verbindungen analogen Reagens, insbesondere mit einem entsprechenden organischen Magnesiumhalogenid-Reagens.
In erhaltenen Verbindungen können freie Hydroxygruppen in üblicher Weise in verätherte od. verestehte Hydroxygruppen abgewandelt werden. Verätherung kann z. B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoalkan, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, wie Fluorborsäure, Aluminiumchlorid, Bortrifluoridätherat oder Aluminium-niederalkanolat, vorgenommen werden. Man kann aber auch ein Metallsalz bilden und dieses mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols umsetzen. oder die Hydroxylgruppe kann reaktionsfähig verestert werden, indem man sie z. B. gegen ein Halogenatom austauscht oder in eine Sulfonyloxygruppe umwandelt, und ein reaktionsfähiger Ester kann dann mit einem Alkohol, vorzugsweise in Form eines Metallsalzes, umgesetzt werden.
Die Veresterung erfolgt zweckmässig durch Behandeln mit Säurehalogeniden, Säureanhydriden oder Ketenen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie Basen, zur Bindung gegebenenfalls entstehender Säure.
Die verfahrensgemässen Reaktionen werden in üblicher Weise, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck. in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Katalysatoren. und/oder einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.
Je nach den Reaktionsbedingungen werden die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten.
Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Säureadditionssalze, besonders pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, wie solche mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-. Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure. Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Embonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder von organischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Äthan-1,2-disulfonsäure. Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure.
Salze mit diesen Säuren, wie auch andere Säureadditionssalze können ferner als Zwischenprodukte, z. B. zur Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von anderen Salzen, aber auch zur Identifizierung, verwendet werden. Salze, die sich insbesondere zu Identifizierungszwecken eignen, sind z. B. solche mit Pikrin-, Pikrolon-. Flavian-, Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän-, Chlorpelatin-, Reinecke- oder Perchlorsäure.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Basen, wie Behandeln mit einer Base, wie einem Metallhydroxyd, z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, einem Metallcarbonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Cal- ciumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder Ammoniak sowie mit einem geeigneten Hydroxylionaustauscher, umgewandelt werden.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in andere Salze, z. B. durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure, in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem das gebildete neue Salz unlöslich ist und deshalb aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, oder durch Behandlung mit einem Ionenaustauscher übergeführt werden.
Erhaltene freie Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze, z. B. durch Umsetzen mit Säuren, wie den oben genannten Säuren, z. B. durch Behandlung der Lösung einer Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Säure oder mit ihrer Lösung, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher übergeführt werden.
Die Verbindungen inkl. ihre Salze können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Racemate lassen sich in die optisch aktiven dund 1Formeln z. B. durch Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln oder durch Behandlung der racemischen Verbindung, vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, mit einer optisch aktiven Säure und Isolieren der diastereoisomeren Salze auftrennen.
Für diesen Zweck sind die optisch aktiven Formen der Wein-, Äpfel-, Mandel-, Campher-10-sulfon- oder Chininsäure geeignet. Die erhaltenen diastereoisomeren Salze lassen sich in andere Salze oder in die freien und optisch aktiven Basen, optisch aktive Basen in Säureadditionssalze gemäss den oben beschriebenen Methoden überführen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches umsetzt.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden in an sich bekannter Weise gewonnen. Nitrilverbindungen der Formel NrC-Alk-Het können aus den Verbindungen der Formel H-Het, z.B. durch Behandeln mit einem Halogenalkanonitril der Formel NrC-Alk-Hal, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallcarbonats, gebildet werden. Die metallorganischen Reagentien werden in an sich bekannter Weise hergestellt, vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol und ähnlichen, wenn notwendig, unter Verwendung von die Reaktion einleitenden und/oder fördernden Mitteln.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Heilmittel, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch veterinärmedizinisch in Form von geeigneten Präparaten zusammen mit einem geeigneten Träger oder in Form von Tierfuttermitteln oder Tierfuttermittelzusätzen zusammen mit einem geeigneten Tierfutterträgermaterial an Tiere verabreicht werden.
In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Unter Rühren wird eine Lösung von 4 g 3-(3-Cyan propyl)-3-aza-bicyclo[3 ,2,2]nonan in 100 ml trockenem Äther tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 3-Trifluormethylphenyl-magnesiumbromid (erhalten aus 11,6 g 3-Trifluormethyl-brombenzol und
1.6 g Magnesium) in 40 ml trockenem Äther zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und über Nacht unter Feuchtigkeitsausschluss stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 abgekühlt und der Grignard-Komplex durch tropfenweise Zugabe von 50 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, das Filtrat wird mit 2-n. wässriger Schwefelsäure extrahiert und der saure Extrakt mit einer 2-n. wässrigen Natronlaugelösung basisch gestellt. Die freigesetzte Base wird mit Äther extrahiert; der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und mit einer Lösung von trockener Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol behandelt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des 3-[4-Oxo-4-(3-tnfluormethyl-phenyl)butyl]3 -aza-bicyclo[3.2.2]nonan der Formel
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welches bei 210 schmilzt. Die Base erhält man durch Zugabe einer l-n. wässrigen Natronlaugelösung zur wässrigen Lösung des obigen Salzes und Extraktion der freien Verbindung.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Zu einem Gemisch von 10 g 3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan. 25,2 g Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 700 ml trockenem Toluol werden 12,36 g y-Chlorbutyronitril zugegeben; das Reaktionsgemisch wird während 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 200 ml destilliertes Wasser zugegeben; nach l5minütigem Rühren werden die Schichten getrennt und die Toluollösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung wird durch Zugabe von trockener Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol auf pH 2 gestellt und der erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert.
Das so erhaltene 3-(3-Cyanopropyl)-3- -aza-bicyclo[3,2.2]nonan-hydrochlorid schmilzt bei 2600.
Beispiel 2
Unter Rühren wird tropfenweise eine Lösung von 7,6 g 3-(3-Cyanpropyl)-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan in 75 ml trockenem Äther innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 4-Fluor-phenyl-megnesiumbromid (hergestellt aus 14 g 4-Fluor-brombenzol und 1,92 g Magnesium) in 40 ml trockenem Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter Feuchtigkeitsausschluss über Nacht stehen gelassen.
Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und man erhält das Hydrochlorid des 3-[4-Oxo-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonans der Formel
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welches, aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert, bei 189-1900 schmilzt. Die freie Base wird durch Zugabe einer l-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung zur wässrigen Lösung des Salzes erhalten und mit Toluol extrahiert.
Beispiel 3
Eine Lösung von 3 g 3-[4-Oxo-4-(fluorphenyl)-butyl] -3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan-hydrochlorid in 30 ml wässrigem Methanol wird tropfenweise zu einer Lösung von 0,3 g Natriumborhydrid in 20 ml 50%igem wässrigem Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bei Zimmertemperatur und während 5 Stunden bei 700 gerührt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur fällt ein kristalliner Niederschlag aus, welcher abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Wasser umkristallisiert wird. Man erhält so das 3-[4-Hy droxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-aza-bicyclo[3, 2,2] nonan der Formel
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welches bei 750 schmilzt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 2.2 g 3-[4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan in einem Gemisch von 2 ml Isopropanol und 20 ml trockenem Äther wird durch Zugabe von trockenem Chlorwasserstoffsäuregas in Essigsäureäthylester auf pH 2 gestellt. Durch Abkühlen bildet sich ein kristalliner Niederschlag, welcher abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol. Isopropanol und Äther umkristallisiert wird. Das so erhaltene 3-[4WHydroxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-aza-bicyclo [3,2,- ynonan-hydrochlorid schmilzt bei 216-2170.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trockenem Äther wird eine Lösung von 16 g 3 - [4 - Oxo - 4 - (4 - fluorphenyl)-butyl]-3-aza-bicvclo- [3,2.2]nonan in 250 ml trockenem Äther tropfenweise zugegeben; die Zugabe ist innerhalb 2 Stunden beendet.
Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der Überschuss des Hydrid-Reagens wird durch Zugabe von 8 ml Essigsäureäthylester, 8 ml einer 10%igen wässrigen Natronlaugelösung und 12 ml Wasser in dieser Reihenfolge bei 0 zersetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einem 1:2-Gemisch von Benzol und Hexan gelöst, durch eine Kolonne mit 200 g Aluminiumoxyd filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Isopropanol und Äther gelöst und die Lösung wird mit trockener Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol auf pH 2 gestellt.
Durch Abkühlen entsteht ein Niederschlag, welcher abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther umkristalli siert wird. Man erhält so das 3-[4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-aza-bicyclo [3,2,2] nonan-hydrochlorid. welches bei 216-217 schmilzt.
Beispiel 6
Eine Lösung von 10,3 g N-(o-Cyanbutyl).3.aza.bicy.
clo[3,2,2]nonan in 150 ml trockenem Äther wird innert 30 Minpten tropfenweise und unter Rühren zu einer Lösung von p-Fluorphenyl-magnesiumbromid (hergestellt aus 2,4 g Magnesium und 17.5 g p-Fluor-brombenzol) in 35 ml absolutem Äther zugegeben. Man erhitzt 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden und lässt dann über Nacht unter Wasserausschluss stehen. Dann wird auf 0 abgekühlt und der Grignard-Komplex durch tropfenweise Zugabe von 60 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung zerstört. Man arbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf und erhält so das N-[5-Oxo-5-(p-fluorphe nyl )- 1 -n-amyl]-3-azabicyclo[3 .2,2]nonan der Formel
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welches nach Umkristallisieren aus einer Mischung von isopropanol-Äther und Hexan bei 85-860 schmilzt.
Durch Zugabe von l-n. Natronlauge zu der wässrigen Lösung des obigen Salzes, gefolgt von Ätherextraktion, erhält man die freie Base.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: 30,5 g b-Bromvaleronitril werden zu einer Mischung von 15,6 g 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan, 39 g Soda und einigen Kristallen Kaliumjodid in 100 ml trockenem Toluol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 45 Stunden zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, hierauf mit 300 ml destilliertem Wasser versetzt u. 15 Minuten gerührt. Hierauf trennt man die Toluolschicht ab und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Toluols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äther gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol bis zu einem pH 2 versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält so das N-(8-Cyanbutyl)-3- -azabicyclo[3,2,2]nonan-hydrochlorid vom F. 278-2790 (Zersetzung).
Beispiel 7
Eine Lösung von 6 g N.L4-Oxo.4-(p-fluorphenyl). 1-n- butyli.3.azabicyclo[3,2,2]nonan in 15 ml Isopropanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,5 g Maleinsäure in 60 ml Äther bei Raumtemperatur versetzt. Der entstandene weisse kristalline Niederschlag wird abgenutscht und aus Methanol-Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das Maleat des N-[4-Oxo-4-(p-fluorphenyl)-1-n- -butyl]-3-azabicyclo[3,2,2]nonans der Formel
EMI7.2
welches bei 132 schmilzt.
Beispiel 8
Eine Lösung von 10 g N.(y.Cyanpropyl)-3.azabicyclo.
[3.2,2]nonan in 80 ml trockenem Benzol wird tropfenweise und unter Rühren innerhalb 30 Minuten zu einer Lösung von 2-Thienyl-magnesiumbromid (hergestellt aus 3.6 g Magnesium und 24,3 g 2-Brom-thiophen) in 80 ml trockenem Äther zugegeben. worauf man die Mischung 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlt.
Nach weiterem Kühlen auf 0 wird der Grignard-Komplex durch tropfenweise Zugabe von 60 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt und die Mischung wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wodurch man das N-[4-Oxo-4- -(2-thienyl)- 1- n-butyl] - 3 - azabicyclo[3.2,2]nonan-hydro- chlorid der Formel
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erhält, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Isopropanol bei 220-222 schmilzt.
Durch Zugabe von l-n. Natronlauge zu der wässrigen Lösung des oben genannten Salzes, gefolgt von Ätherextraktion. erhält man die freie Base.
Beispiel 9
Eine Lösung von 9,6 g N.[y.Cyanpropyl).3.azabicy.
clo[3.2,2]nonan in 80 ml trockenem Benzol wird innerhalb 30 Minuten unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von p-Phenoxyphenyl-magnesiumbromid (hergestellt aus 3 g Magnesium und 31,2 g p-Bromphenyl-phenyläther) in 60 ml absolutem Äther zugegeben. worauf man 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf 0 abkühlt und schliesslich den Grignard-Komplex wie in Beispiel 8 beschrieben zersetzt und aufarbeitet.
Man erhält so das N-[4-Oxo-4-(p-phenoxyphenyl)-1-n- -butyl]-3-azabicyclo[3.2,2]nonan-hydrochlorid der Formel
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welches nach Umkristallisieren aus Methanol-Isopropanol bei 237-2380 schmilzt.
Durch Zugabe von l-n. Natronlauge zu der wässrigen Lösung des oben genannten Salzes, gefolgt von Ätherextraktion, erhält man die freie Base.
Beispiel 10
Eine Lösung von 9,8 g N-(y-Cyanpropyl)-3-azabicy- clo[3,2,2]nonan in 80 ml trockenem Benzol wird innerhalb 30 Minuten und unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von m-Tolyl-magnesiumbromid (hergestellt aus 3 g Magnesium und 21,5 g m-Bromtoluol) in 30 ml absolutem Äther zugegeben, worauf man unter Ausschluss von Feuchtigkeit 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 8 beschrieben, erhält man das N-[4-Oxo-4- (m-methylphenyl)- 1 -n-butyl]-3-azabicyclo[3,2.2]nonan-hydrochlorid der Formel
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das nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 183 185 schmilzt.
Durch Zugabe von 1 -n. Natronlauge zu der wässrigen Lösung des oben genannten Salzes, gefolgt von Ätherextraktiont erhält man die freie Base.
Beispiel Ii
Eine Lösung von 4Biphenylyl-magnesiumbromid (hergestellt aus 3 g Magnesium und 29,1 g 4-Brombiphenyl) in 60 ml trockenem Äther wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 9,8 g 3-(3-Cyanpropyl)-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan in 75 ml trockenem Benzol versetzt; das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde unter Rückfluss gekocht und dann während 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Nach dem Abkühlen auf 00 wird der Grignard-Komplex durch tropfenweise Zugabe von 60 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt und das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet; man erhält so das Hydrochlorid des 3-[4-(4-Bi phenylyl)-4-oxo-1-n-butyl]-3-aza-bicyclof3,2,2]nonans der Formel
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welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 263-2650 schmilzt. Die freie Base kann durch Zugabe einer l-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung zu einer wässrigen Lösung des obigen Salzes, gefolgt von Extraktion mit Äther, erhalten werden.
Beispiel 12
Eine Lösung von 9,6 g 3-(3-Cyanpropyl)-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan in 60 ml trockenem Benzol wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten und unter Rühren zu einer Lösung von 3-Fluorphenyl-magnesiumbromid (erhalten aus 3 g Magnesium und 22,5 g 3-Fluor-brombenzol) in 30 ml Äther zugegeben; das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann auf 0 abgekühlt und der Grignard-Komplex wie im Beispiel 11 beschrieben zersetzt. Durch Aufarbeiten nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man nach Behandeln der freien Verbindung mit Maleinsäure (anstelle der Chlorwasserstoffsäure) das Maleat des 3-[4- -(3-Fluorphenyl)-4-oxo- 1 -n-butyl]-3-aza- bicyclo[3,2,2] nonans der Formel
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welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol.
Isopropanol und Äther bei 139-140 schmilzt.
Die freie Verbindung erhält man durch Zugabe von 1-n.
wässriger Natronlauge zur wässrigen Lösung des obigen Salzes. gefolgt von Extraktion mit Äther.
Beispiel 13
Eine Lösung von Methyllithium (erhalten aus 0,52 g Lithium und 10,65 g Methyljodid) in 30 ml Äther wird mit einer Lösung von 8,7 g 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo - 1 -n-butyl]-3-aza-bicyclo[3.2,2]nonan in 60 ml trockenem Benzol versetzt; das Reaktionsgemisch wird während ]8 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy -4- methyl- 1 -n-butyl]-3-aza-bicyclo[3.2,2]- nonan der Formel
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wird in sein Maleat. das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 123 schmilzt, übergeführt.
Die freie Verbindung erhält man durch Versetzen einer wässrigen Lösung des Salzes mit l-n. wässriger Natriumhydroxydlösung. gefolgt von Extraktion mit Äther.
Beispiel 14
Eine Lösung von 4-Flu orphenyl-magnesiumbromid (erhalten aus 3 g Magnesium und 22 g 4-Fluor-brombenzol) in 40 ml trockenem Äther wird mit einer Lösung von 10,3 g 3-(3-Cyan-2-methyl- 1 -propyl)-3-aza-bicyclo [3,2,2]nonan in 100 ml trockenem Benzol tropfenweise innerhalb von 30 Minuten und unter Rühren versetzt.
Nach 20stündigem Kochen am Rückfluss wird auf (C abgekühlt, der Grignard-Komplex wird wie im Beispiel 11 beschrieben zersetzt und das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet: das Maleat des 3-[4 -(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-oxo 1 -n-butyl]-3-aza-bicyclo ss.,2]nonans der Formel
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schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 145-146 . Die freie Verbindung erhält man durch Zugabe von l-n. wässriger Natriumhydroxydlösung zur wässrigen Lösung des obigen Salzes und Extraktion mit Äther.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 18.75 g 3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan, 20 g y-Chlor-p-methyl-butyronitril. 31,8 g wasserfreiem Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 1200 ml trockenem Toluol wird während 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Lösung mit 600 ml Wasser verdünnt und während 15 Minuten gerührt. Die zwei Schichten werden getrennt und die Toluollösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äther aufgenommen und die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol auf pH 2 gestellt.
Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther umkristallisiert; das so erhaltene 3-(3-Cyan-2 - methyl- 1 -propyl)-3-aza-bicyclo[3.2.2]nonan- -hydrochlorid schmilzt bei 2560 (Zersetzen). Die freie Verbindung erhält man durch Behandeln einer wässrigen Lösung des Salzes mit einer l-n. wässrigen Natriumhy droxydlösu ng und Extraktion der freigesetzten Base.
Beispiel 15
Eine Lösung von 6 g 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-1-n- -butyl]-3-azabicyclol3,2,2]nonan in 15 ml Isopropanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,5 g Maleinsäure in 60 ml Äther bei Raumtemperatur versetzt. Der entstandene weisse kristalline Niederschlag wird abgenutscht und aus einem Gemisch von Methanol und Iso propanol umkristallisiert. Man erhält so das Maleat des 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo- 1 -n-butyl]-3-azabicyclo[3,2,2] nonan. welches bei 1320 schmilzt.
Beispiel 16
Eine Lösung von 3-(3-Aza-3-bicyclo[3,2,2]nonyl)-pro pyl-magnesiumchlorid (erhalten aus 10.10 g 3-(3-Chlorpropyl)-3-azabicyclo[3,2,2]nonan und 1.2 g Magnesium) in 60 ml trockenem Äther wird tropfenweise und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 3.63 g 4-Fluorbenzonitril in 100 ml trockenem Äther behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss am Rückfluss gekocht. auf 0 abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 50 ml einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, das Filtrat wird mit 2-n.
wässriger Schwefelsäure extrahiert und der saure Extrakt mit einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt, dann mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und mit einer Lösung von 1,5 g Maleinsäure in Isopropanol bei Zimmertemperatur behandelt. Man erhält so einen kristallinen, körnigen Niederschlag, der, aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert, das Maleat des 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo - 1 n-butyU-3-azabicydof3,2,2]nonans ergibt, F. 1320.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 20 g 3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan, 55,12 g Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 700 ml trockenem Toluol wird mit 33,6 g 3 -Brom-l-propanol versetzt, und das Reaktionsgemisch während 48 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt; nach 15 Minuten trennen sich die Schichten und die Toluolschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und der pH durch Zugabe von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol auf 2 gestellt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert und ergibt das 3-(3-Hydroxy propyl)-3-azabicyclo[3,2,2]nonan-hydrochlorid, F. 2300.
Ein Gemisch von 20 g 3-(3-Hydroxypropyl)-3-azabi cyclo[3,2,2]nonan-hydrochlorid und 50 ml Thionylchlorid wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und der Überschuss an Thionylchlorid verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit 2-n. wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen. über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 3-(3-Chlorpropyl)-3-azabicy clo[3.2.2]nonan wird ohne Reinigung weiterverwendet.
Beispiel 17
Eine Lösung von 2,2 g 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydro xy-l-n-butyl]-3-azabicyclo[3,2.2]nonan in 10 ml Eisessig wird mit 0,4 g Chromtrioxyd in 5 ml l0%iger wässriger Essigsäure behandelt und während 4 Stunden bei Zim mertemperatur stehen gelassen, dann auf 200 g Eis ausgegossen. Das Gemisch wird mit eiskalter 2-n. wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird in 5 ml Isopropanol gelöst und mit einer
Lösung von 0,69 Maleinsäure in 30 ml Äther behandelt.
Der kristalline Niederschlag wird aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert und ergibt das 3- [4-(4-Fluorphenylj-4-oxo- 1 -n-butyl)-3-azabicyclo[3.2,2]nonan-maleat, F. 1320.
In dem Verfahren der obigen Beispiele analoger Wei se können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten werden: N-[4-Oxo-4-(p-fluorphenyl)-l-n-butyl]-4,5,6,7,8,9 - eis- -hexahydro-2-isoindolin, dessen Hydrochlorid-hemihydrat nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopro panol und Äther bei 158-1590 schmilzt;
3-[4-Oxo-4-(4-methoxyphenyl)- 1 - n-butyl]-3-aza-bicy clo[3,2.2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristalli sieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther bei 1880 schmilzt;
3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-oxo- 1-n-butyl3 -3- aza-bicyclo [3.2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther bei 2420 schmilzt;
;
3-[4-Oxo-4-(3-Thienyl)- 1 -n-butylj-3-aza-bicyclo[3,2,2j- nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 2280 schmilzt; 3-[4-(4-Isopropyl-phenyl)-4-oxo- 1 -n-butyl]-3-aza-bicy do[3,22jnonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 2430 schmilzt;
3-[4-(4-Bromphenyl)- 4 -oxo- 1 -n-butyl - 3-aza-bicyclo [3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 267.2680 schmilzt; 3-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-4-oxo- 1 -n-butyl] - 3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 247-2480 schmilzt;
; 3-[4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-oxo-1-n-butyl] - 3 - aza -bicydo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 182-1830 schmilzt; 3-[4-Oxo-4-phenyl- 1 -n-butyl] - 3 - aza-bicyclo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 230-2320 schmilzt;
3 -[4-(4-Methylpl1enyl)-4-oxo- 1 -n-butyl]-3-aza - bicyclow [3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 225-2260 schmilzt;
;
3 -[4-(2,5-Dimethyl-phenyl)-4-oxo- 1 -n-butyl]- 3 -aza-bi cyclo[3,2,2jnonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 203-2040 schmilzt;
3-[4-(4 - Hydroxyphenyl)-4-oxo- 1- n-butyl]-3-aza-bicy cloC3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 312-3130 (mit Zersetzen) schmilzt; 3.[4(2,4.Dimethyl.phenyl)-4.oxo- 1 -n-butyl]- 3- aza-bi cyclo[3,2,2jnonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 203.2040 schmilzt;
; 3-[4-0xo-4-(4-tert.-butylphenyl)- 1 -n-butyll-3-aza-bicy- clo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 244-2450 schmilzt; und
3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo- 1 -n-butyU -9 - methyl -3,9 -diazabicydo,2, 1]nonan, dessen Maleat nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 118-1200 schmilzt.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ar-( = O)-Alk-Het, worin Ar eine monocyclische Aroylgruppe oder eine monocyclische monoheterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, Alk einen die Gruppen -C(=O) und Het durch mindestens 3 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest und Het eine N-Bicycloalkylenaminogruppe, die 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder enthält, welche gegebenenfalls durch ein, gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch eine oder mehrere Doppelbindungen untereinander verbunden und / oder durch Niederalkylgruppen substituiert sein können, darstellen, und Salzen von solchen Verbindungen.
dadurch gekennzeichnet, dass man ein metallorganisches Derivat, enthaltend einen Rest der Formel Ar- oder der Formel -Alk-Het, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel HOOC-Alk Het, bzw. einer Säure der Formel Ar-COOH umsetzt und eine gebildete Metallverbindung zersetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganisches Derivat eine entsprechende organische Magnesiumverbindung verwendet.
2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn 0-0+ zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ar 035 Mg Hal bzw. Hal Mg Alk-Het, worin Hal ein Halogenatom darstellt als organische Magnesiumverbindung verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganisches Derivat eine entsprechende organische Zinkverbindung verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganischen Derivat eine entsprechende organische Cadmiumverbindung verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Säure ein Säurehalogenid verwendet.
6. Verfahren nach einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Säure ein Säurehalogenid verwendet.
7. Verfahren nach Patentanspruch r, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Säure ein Nitril oder ein Amid verwendet.
8. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Säure ein Nitril oder ein Amid verwendet.
9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lithiumsalz einer Säure als reaktionsfähiges Derivat verwendet, und mit einem Lithiumderivat als organischem Derivat umsetzt.
10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine Carbonylgruppe -C(=O)- in eine Carbinolgruppe überführt.
11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine Carbonylgruppe -C(=O)- durch Behandeln mit naszierendem Wasserstoff, mit einem komplexen Metallhydrid, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators.
mit einem niederen Alkanol in Gegenwart eines Alkoholats in eine Carbinolgruppe umwandelt.
12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.
13. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches einsetzt.
14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5 und 7 bis 13. dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln I und II
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Process for the preparation of new azabicycloaliphatic compounds
The invention relates to a process for the preparation of azabicycloaliphatic compounds of the formula Ar-C (= X) -Alk-Het, in which Ar is a monocyclic aryl group or a monocyclic monoheterocyclic group of aromatic character, X is oxygen or a free or substituted hydroxyl group together with a hydrogen atom , an aliphatic, araliphatic or aromatic group, Alk is an alkylene radical separating the groups -C (= X) and Het by at least 3 carbon atoms, and Het is an N-bicycloalkyleneamino group containing 6-10 carbon atoms as ring and bridge members, which is optionally ,
optionally substituted nitrogen atom interrupted and / or linked to one another by one or more double bonds and / or substituted by lower alkyl groups.
A monocyclic aryl group Ar is a phenyl group which can optionally be substituted by one, two or more identical or different substituents. The latter are z. B. lower alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl or isopentyl groups, etherified or esterified hydroxyl groups, e.g. Lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy. n-propyloxy, isopropyloxy or n-butyloxy groups, lower alkenyloxy, such as alkyloxy groups, lower alkylenedioxy, such as methylenedioxy, aryloxy, such as phenoxy groups, lower alkanoyloxy, e.g. B. acetyloxy groups, or halogen, such as fluorine, chlorine or bromine atoms, free or etherified mercapto groups, e.g. B.
Lower alkyl mercapto, such as methyl mercapto or ethyl mercapto groups, trifluoromethyl groups, nitro groups, amino groups, especially tertiary amino groups, such as di-lower alkylamino, e.g. B. dimethylamino or diethylamino groups, or acyl groups, e.g. B. lower alkanoyl, such as acetyl or propionyl, and aryl, z. B. phenyl groups, which may optionally contain the above substituents. Carbon-containing substituents, such as lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkanoyloxy, lower alkyl mercapto or lower alkanoyl groups, preferably contain up to 7, primarily 1-4, carbon atoms.
A monocyclic monoheterocyclic group of aromatic character contains a heteroatom, e.g. B. a nitrogen, oxygen or sulfur atom, as a ring member and is primarily a pyridyl, z. B. a 2-pyridyl.
3-pyridyl or 4-pyridyl radical, a furyl., E.g. B. 2-furyl radical, or a thienyl, z. B. 2-thienyl or 3-thienyl radical, which can optionally be substituted like the phenyl group, but primarily by lower alkyl groups and / or halogen atoms.
The group X is primarily an oxo group.
A hydroxyl group which forms the group Y together with a hydrogen atom, an aliphatic, araliphatic or aromatic group is advantageously a free hydroxyl group; but it can also be substituted and z. B. an etherified hydroxy group, such as one by a lower aliphatic hydrocarbon radical, e.g. B. a lower alkyl or lower alkenyl group containing preferably up to 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl or allyl group, etherified hydroxyl group. A substituted hydroxyl group can also be an esterified, e.g. B. be a hydroxy group esterified by an amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkoxy carbonic acid, primarily by a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid or propionic acid.
An aliphatic radical forming the group X together with the hydroxy group is, for. B. a preferably up to 7 carbon atoms containing lower alkyl, while an araliphatic radical is primarily a phenyl-lower alkyl, z. B. benzyl or phenylethyl radical, and an aromatic radical represents a phenyl radical, with lower alkyl and phenyl z. B. have the meanings given above and can optionally be substituted as indicated.
The alk radical is a lower alkyl radical containing at least 3, preferably 3 to 7, primarily 3 to 5 carbon atoms, optionally one or more double bonds, which separates the groups -C (= X) - and Het from one another by at least 3 carbon atoms.
He can z. B. a 1,3-propylene, 1-, 2- or 3-methyl-13-propylene-, 2,2-, 1,2- or 1,3-dimethyl-1,3-propylene-, 1, 2,3-trimethyl-1,3-propylene-, 1,4-butylene-, 1-, 2- or 3-methyl-1, 4-butylene-, 1,2-dimethyl-1,4-butylene-, 1 , 5-pentylene, 1,6-hexylene or 1,7-heptylene radical, and 1-propen-1,3-ylene or 2-buten-1,4-ylene radical.
The N-bicycloalkyleneamino group Het contains 6 to 10 carbon atoms in the bicycloalkylene radical as ring and bridge members, which are optionally replaced by a, preferably e.g. interrupted by a lower alkyl such as methyl or ethyl radical, substituted nitrogen atom and / or connected to one another by one or more double bonds and / or by lower alkyl, e.g. B. methyl or ethyl radicals can be substituted. Such residues Het are z. B.
2-aza-2-bicyclo [2.2, 1] heptyl-, 7-aza-7-bicyclo [2.2, 1] -heptyl-, 3-aza-3-bicyclo [3.3.0] octyl -, 2-Aza-2-bicyclo [2.2.2] octyl- (or 2-isoquinuclidinyl-), 2-aza-2-bicyclo [3.2, 1] octyl-, -Aza-2-bicyclo [ 2,2,2] octyl- (or 2-isoquinuclidinyl-), 1,8,8-trimethyl-3-aza-3-bicyclo [3,2,1] octyl- (or 3-camphidinyl-), 6- Aza-6-bicyclo [3.2.1] octyl-, 8-aza-8-bicyclo [3.2.1] octyl (or 8-norhydrotropidinyl-), 2-aza-2-bicyclo [4.3.0] nonyl-, 7-aza-7-bicyclo [4,3,0] nonyl- (or 4,5,6,7,8,9-hexahydro-1-indolinyl-), 8-aza-8-hicyclo [4 , 3.0] nonyl (or 4,5,6,7,8,9-hexahydro
-2-isoindoTinyl-), 3-aza-3-bicydo [3 3,1] nonyl- (or 3-isogranataninyl-), 3-aza-3-bicyclo [3,2,2inonyl-, 2-aza-2 -bicyclo [4.4,0] decyl- (or 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10- -decahydro-1 -quinolinyl-), 3-aza-3-bicyclo [4,4, 0] decyl (or 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10- -decahydro-2-isoquinolinyl-), 3-methvl-2-aza-2-bicyclo [4.4 , 0] decyl-, 10-aza-10-bicyclo [4,3,1] decyl- (or 10-homogranata ninyl-).
8-aza-8-bicyclo [4.3, 1] decyl, 2-aza-3-bicyclo [4.3. 1] decyl-, 4-aza-4-bicyclo [5,4,0] undecyl (or 2,3,4,5,6,7,8,9,10,1 -decahydro- 1 H-3-benzazepinyl-) , 7-Aza-bicvelor 4.3.0] non-3-en-7-yl (or 4,7,8,9-tetra hydro-1-indolinyl-), 8-aza-bicyclo [4,3, Ojnon-3 -en-8-yl (or 4,7,8,9-tetrahydro-2-isoindolinyl-), 8-aza-bicyclo [4,3.0] non-1 (6) -en-8-yl- or 4 , 5,6,7-tetrahydro-2-isolindolinyl-), 3-aza-bicyclo [4,4,0] dec-6 (11) -en-3-yl- (or 1,2,3, 4,5,6,7,8-octahydro-7-isoquinolinyl), or 9-aza-bicydo [4,2 1] non-2,4-dien-9-yl residues, as well as
2,5-diaza-5-methyl-2-bicyclo [2.2.0] hexyl-, 3,5-diaza-3-bicyclo [3.2.2] nonyl-, 2.5-diaza-2-bicyclo [ 3, 2.2] nonyl-, 3.9-diaza-9-methyl-3-bicyclo [4.2, 1] nonyl- or 3.7-diaza-7-methyl-3-bicyclo [3.3, 1] nonyl (or 7 -Methyl -3-bispidinyl -) - residues.
The new compounds show valuable pharmacological properties. In addition to adrenolytic and antihypertensive effects, they primarily show sedative-tranquillizing and anti-stress properties, which are found on test animals, e.g. B. on mice, rats. Cats. Dogs and monkeys, can be detected.
They also show an anti-mescaline effect. The new compounds can therefore be used as pharmacologically, for example as sedative-tranquillizing, anti-stress compounds, excellent psychopharmacological effects can be achieved with daily doses of about 0.025 g to about 0.25 g. Furthermore, they can also be used as intermediates in the production of other valuable compounds, in particular pharmacologically active substances.
Compounds with particularly valuable pharmacological properties are those of formulas I and II
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where Ar 'represents a phenyl, pyridyl or thienyl radical optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, nitro or trifluoromethyl groups and / or halogen atoms, R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group and the group Alk' represents a carbonyl or
Carbinol group from the nitrogen atom by 3 to 5 carbon atoms separating alkylene group with 3 to 7 carbon atoms and wherein A1 is an alkylene group with 1 to 5 carbon atoms or an alkylene group with 2 to 5 carbon atoms, which connects the Cl carbon atom with the C2 carbon atom, A is a a direct bond between the carbon atoms C1 and C2 or an alkylene radical with 1 to 3 carbon atoms, which separates the carbon atom Ct from the carbon atom C2 by 1 to 3 carbon atoms, each of the groups A5 and A4 a direct bond between the nitrogen atom and one of the bridging carbon atoms C1 and C2 or an alkylene radical with 1 to 4 carbon atoms,
which connects the nitrogen atom with the carbon atom C1 or C5, and each of the groups R1 and R2 represents hydrogen or a lower alkyl radical, with the proviso that the azacyclic ring II contains at least 5 ring members when the carbocyclic ring I has 3 to 5 ring members , and with the further proviso that rings I and II together have 6 to 10 carbon atoms as ring and bridge members, as well as their salts, in particular their pharmacologically usable acid addition salts.
In the above formulas, the carbon atoms of the alkylene radicals A1, A2, A2 and A4 can form straight or branched carbon chains, and the groups R1 and R5 are primarily hydrogen, but can also be used for lower alkyl, in particular methyl and ethyl, n -Propyl or isopropyl stand.
A preferred group is formed by compounds of the formulas Ia and IIa
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where Ph is a phenyl radical optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, nitro or trifluoromethyl groups and / or halogen atoms, Alk "represents an alkylene radical which separates the carbonyl or carbinol group from the nitrogen atom by at least 3 carbon atoms and has 3-5 carbon atoms, each of the groups Rl, R5 and R. for hydrogen or a methyl group, the group A1 a 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,2-ethenylene, 1 , 3-propenylene,] .4-but-2-enylene or 1,4-but-1,3-dienylene radical and each of the letters v and w stands for a number from 0 to 3,
with the proviso that both the carbocyclic ring I and the azacyclic ring II have at least 5 ring members, and the two rings I and II together have 6 to 10 carbon atoms as ring and bridge members, and their salts, in particular their pharmacologically usable acid addition salts.
The compounds of the formulas Ib and IIb show particularly excellent sedative, tranquilizing and anti-stress properties
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with the proviso that rings I and II together have 6 to 10 carbon atoms as ring and bridge members, primarily compounds of the formulas Ic and IIc
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wherein each of the groups Ra, Rb and R is a hydrogen atom, a lower alkyl, especially methyl, a lower alkoxy, especially methoxy group, a trifluoromethyl group or a halogen, especially fluorine, chlorine or bromine atom, and their salts, in particular their non-toxic acid addition salts.
Particularly excellent sedative-tranquillizing and anti-stress effects show in daily doses of about 0.025 g to about 0.15 g of 3- [4- (4-fluorophenyl) -4-oxobutyl] -3-aza-bicyclo [3.2, 2] nonane of the formula
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cnd its salts. in particular pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The compounds of the present invention are prepared by combining an organometallic derivative containing a radical of the formula Ar- or of the formula -Alk-Het with a reactive derivative of an acid of the formula HOOC-Alk-Het or an acid of the formula Ar-COOH reacted and decomposed a metal compound obtained. If desired, in a compound obtained with a carbonyl group -C (= X) - this can be converted into a carbinol group, and / or, if desired, in a compound obtained with a carbinol group X) - X) - this oxidizes to a carbonyl group or converted into an etherified or esterified carbinol group.
Reactive acid derivatives suitable for reaction with organometallic derivatives are primarily acid halides, such as chlorides or corresponding nitriles, as well as the amides. Nitriles, i.e. Compounds of the formulas NC-Alk-Het or Ar-C = -N, as well as the corresponding amines, can be obtained primarily by treatment with corresponding organic magnesium compounds, that is to say with compounds of the formulas 00+ 0 + 0 Ar MgHal or HalMg Alk-Het, where Hal is a halogen, e.g. B. represents chlorine, bromine or iodine atom, convert into the desired ketones. Acid halides, i.e. Compounds of the formulas Hal- (O =) C-Alk-Het or
Ar-C (= O) -Hal can be used to form the ketones with the above organic magnesium compounds reagents, as well as with the corresponding organic zinc compounds, but especially the corresponding organic cadmium compounds, for example of the formula [Ar] .Cd, implement. Furthermore, lithium salts as reactive derivatives of acids can also be reacted with lithium derivatives containing the above-mentioned radicals and the desired ketones can be obtained.
The conversion of an oxo group X to a hydroxyl group is carried out in a conventional manner. It is expedient to reduce it z. By treating with nascent hydrogen such as a metal in the presence of a hydrogen donor, e.g. B. with sodium in an alcohol, or with a complex metal hydride, e.g. B. sodium borohydride, or with catalytically excited hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example a platinum, palladium-rhodium. Nickel or copper catalysts, such as platinum oxide, palladium carbon, Raney nickel. Copper chromite or rhodium on a carrier material such as aluminum oxide or carbon. The reduction is preferably carried out in the presence of diluents and / or solvents, at a lower, ordinary or elevated temperature, in an open or in a closed vessel under pressure.
The reduction of the oxo group can also be done by the Meerwein-Ponndorf-Ver ley method, e.g. B. in the usual way by treating with a lower alkanol, such as isopropanol, in the presence of a corresponding alcoholate, such as aluminum isopropylate. respectively.
The reduction of the oxo group X can also be carried out with the simultaneous introduction of an aliphatic, araliphatic or aromatic radical, e.g. B. by treating a compound obtained in which -C (= X) - represents a carbonyl group, with an organometallic reagent suitable for introducing an aliphatic, aromatic or araliphatic radical, e.g. B. with a reagent analogous to the abovementioned organometallic compounds, in particular with a corresponding organic magnesium halide reagent.
In the compounds obtained, free hydroxyl groups can be converted into etherified or esterified hydroxyl groups in the customary manner. Etherification can e.g. By treating with a diazo compound such as a diazoalkane, e.g. B. diazomethane or diazoethane, preferably in the presence of a suitable Lewis acid, such as fluoroboric acid, aluminum chloride, boron trifluoride etherate or aluminum lower alkoxide. But you can also form a metal salt and react this with a reactive ester of an alcohol. or the hydroxyl group can be reactively esterified by z. B. is exchanged for a halogen atom or converted to a sulfonyloxy group, and a reactive ester can then be reacted with an alcohol, preferably in the form of a metal salt.
The esterification is expediently carried out by treatment with acid halides, acid anhydrides or ketenes, if appropriate in the presence of condensing agents, such as bases, to bind any acid that may be formed.
The reactions according to the process are carried out in the customary manner, at customary, reduced or increased temperature, in an open or closed vessel, optionally under pressure. in the presence or absence of diluents and / or catalysts. and / or an inert gas such as nitrogen atmosphere.
Depending on the reaction conditions, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts.
Salts of compounds of the present invention are acid addition salts, particularly pharmaceutically acceptable acid addition salts such as those with inorganic acids, e.g. B. hydrogen chloride, hydrogen bromide, nitric. Sulfuric or phosphoric acids, or with organic acids such as organic carboxylic acids, for example acetic acid, propionic acid, glycolic acid, malonic acid, succinic acid. Maleic acid, hydroxymaleic acid, methyl maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, 2-phenoxy-benzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid, emboxylic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid , e.g. Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxy-ethanesulfonic acid, ethane-1,2-disulfonic acid. Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid.
Salts with these acids, as well as other acid addition salts, can also be used as intermediates, e.g. B. to purify the free compounds or in the production of other salts, but also for identification. Salts which are particularly suitable for identification purposes are, for. B. those with picrin, picrolon. Flavian, phosphotungstic, phosphomolybdenum, chloropelatinic, pure corner or perchloric acid.
Salts obtained can be converted into the free bases in a manner known per se, such as treatment with a base such as a metal hydroxide, e.g. B. lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide, a metal carbonate, e.g. B. sodium, potassium or calcium carbonate or hydrogen carbonate, or ammonia and with a suitable hydroxyl ion exchanger, can be converted.
Salts obtained can be converted into other salts, eg. B. by treating a salt of an inorganic acid with a suitable metal salt, such as a sodium, barium or silver salt of an acid, in a suitable solvent in which the new salt formed is insoluble and therefore separates out of the reaction mixture, or by treatment with be transferred to an ion exchanger.
Free bases obtained can be converted into their acid addition salts in a manner known per se, e.g. B. by reacting with acids such as the above acids, e.g. B. by treating the solution of a base in a suitable inert solvent or solvent mixture with an acid or with its solution, or with a suitable anion exchanger.
The compounds including their salts can also be obtained in the form of their hydrates or include the solvent used for crystallization.
As a result of the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds or their salts are to be understood appropriately and appropriately, if appropriate, also the corresponding salts or free compounds.
Isomer mixtures obtained can be separated into the individual isomers in a manner known per se. Racemates can be broken down into the optically active d and 1 formulas e.g. B. by crystallization from optically active solvents or by treating the racemic compound, preferably in the presence of a suitable solvent, with an optically active acid and isolating the diastereoisomeric salts.
The optically active forms of tartaric, malic, almond, camphor-10-sulfonic or quininic acid are suitable for this purpose. The diastereoisomeric salts obtained can be converted into other salts or into the free and optically active bases, optically active bases into acid addition salts according to the methods described above.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is reacted in the form of a crude reaction mixture formed under the reaction conditions.
In the process of the present invention it is preferred to use those starting materials which lead to the compounds described at the beginning as being particularly valuable.
The starting materials are known or are obtained in a manner known per se. Nitrile compounds of the formula NrC-Alk-Het can be selected from the compounds of the formula H-Het, e.g. by treatment with a haloalkanonitrile of the formula NrC-Alk-Hal, preferably in the presence of a base such as an alkali metal carbonate. The organometallic reagents are prepared in a manner known per se, preferably in the presence of suitable solvents, such as ether, tetrahydrofuran, benzene and the like, if necessary using agents which initiate and / or promote the reaction.
The compounds of the present invention can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations can be used, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid excipients, which for enteral, z. B. oral or parenteral administration are suitable. Compounds of the present invention may also be administered to animals veterinarily in the form of suitable preparations together with a suitable carrier or in the form of animal feeds or animal feed additives together with a suitable animal feed carrier material.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
While stirring, a solution of 4 g of 3- (3-cyano propyl) -3-aza-bicyclo [3, 2.2] nonane in 100 ml of dry ether is added dropwise within 30 minutes to a solution of 3-trifluoromethylphenyl magnesium bromide ( obtained from 11.6 g of 3-trifluoromethylbromobenzene and
1.6 g magnesium) in 40 ml dry ether was added.
The reaction mixture is refluxed for 4 hours and left to stand overnight with exclusion of moisture. The reaction mixture is cooled to 0 and the Grignard complex is decomposed by the dropwise addition of 50 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution. The suspension obtained is filtered, the filtrate is treated with 2-n. aqueous sulfuric acid extracted and the acidic extract with a 2-n. aqueous sodium hydroxide solution made basic. The released base is extracted with ether; the ether extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue is dissolved in dry ether and treated with a solution of dry hydrochloric acid in isopropanol. The crystalline precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of methanol and isopropanol. The hydrochloride of 3- [4-oxo-4- (3-fluoromethyl-phenyl) butyl] 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane of the formula is obtained in this way
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which melts at 210. The base is obtained by adding an l-n. aqueous sodium hydroxide solution to the aqueous solution of the above salt and extraction of the free compound.
The raw material is produced as follows:
To a mixture of 10 g of 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane. 25.2 g of sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide in 700 ml of dry toluene are added to 12.36 g of γ-chlorobutyronitrile; the reaction mixture is refluxed for 48 hours. After cooling to room temperature, 200 ml of distilled water are added; after stirring for 15 minutes, the layers are separated and the toluene solution is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in ether, the solution is adjusted to pH 2 by adding dry hydrochloric acid in isopropanol and the crystalline precipitate obtained is filtered off and recrystallized from a mixture of methanol and isopropanol.
The 3- (3-cyanopropyl) -3- -aza-bicyclo [3.2.2] nonane hydrochloride obtained in this way melts at 2,600.
Example 2
While stirring, a solution of 7.6 g of 3- (3-cyanopropyl) -3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane in 75 ml of dry ether is added dropwise within 30 minutes to a solution of 4-fluoro-phenyl Magnesium bromide (made from 14 g of 4-fluoro-bromobenzene and 1.92 g of magnesium) in 40 ml of dry ether. The reaction mixture is refluxed for 4 hours and left to stand overnight with exclusion of moisture.
It is worked up as described in Example 1 and the hydrochloride of 3- [4-oxo-4- (4-fluorophenyl) butyl] -3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane of the formula is obtained
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which, recrystallized from a mixture of isopropanol and ether, melts at 189-1900. The free base is obtained by adding a l-n. obtained aqueous sodium hydroxide solution to the aqueous solution of the salt and extracted with toluene.
Example 3
A solution of 3 g of 3- [4-oxo-4- (fluorophenyl) -butyl] -3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane hydrochloride in 30 ml of aqueous methanol is added dropwise to a solution of 0.3 added g of sodium borohydride in 20 ml of 50% aqueous methanol. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at room temperature and for 5 hours at 700. After cooling to room temperature, a crystalline precipitate separates out, which is filtered off and recrystallized from a mixture of isopropanol and water. This gives 3- [4-hydroxy-4- (4-fluorophenyl) butyl] -3-aza-bicyclo [3, 2.2] nonane of the formula
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which melts at 750.
Example 4
A solution of 2.2 g of 3- [4-hydroxy-4- (4-fluorophenyl) butyl] -3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane in a mixture of 2 ml of isopropanol and 20 ml of dry ether is through Addition of dry hydrochloric acid gas to pH 2 in ethyl acetate. On cooling, a crystalline precipitate forms, which is filtered off and from a mixture of methanol. Isopropanol and ether is recrystallized. The 3- [4W-hydroxy-4- (4-fluorophenyl) -butyl] -3-aza-bicyclo [3.2-ynonane hydrochloride obtained in this way melts at 216-2170.
Example 5
To a suspension of 4 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of dry ether is a solution of 16 g of 3 - [4 - oxo - 4 - (4 - fluorophenyl) butyl] -3-aza-bicvclo- [3.2.2] nonane in 250 ml of dry ether added dropwise; the addition is complete within 2 hours.
The reaction mixture is refluxed for 6 hours and left to stand overnight at room temperature. The excess of the hydride reagent is decomposed at 0 by adding 8 ml of ethyl acetate, 8 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and 12 ml of water in this order. The mixture obtained is filtered, the filtrate is dried and evaporated to dryness and the residue is dissolved in a 1: 2 mixture of benzene and hexane, filtered through a column with 200 g of aluminum oxide and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in a mixture of isopropanol and ether and the solution is adjusted to pH 2 with dry hydrochloric acid in isopropanol.
Upon cooling, a precipitate is formed, which is filtered off and recrystallized from a mixture of methanol, isopropanol and ether. The 3- [4-hydroxy-4- (4-fluorophenyl) butyl] -3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane hydrochloride is thus obtained. which melts at 216-217.
Example 6
A solution of 10.3 g of N- (o-cyanobutyl) .3.aza.bicy.
clo [3.2.2] nonane in 150 ml of dry ether is added dropwise and with stirring within 30 minutes to a solution of p-fluorophenyl magnesium bromide (made from 2.4 g of magnesium and 17.5 g of p-fluorobromobenzene) in 35 ml of absolute ether added. The mixture is refluxed for 6 hours and then left to stand overnight under exclusion of water. It is then cooled to 0 and the Grignard complex is destroyed by the dropwise addition of 60 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. The procedure is as described in Example 1, and the N- [5-oxo-5- (p-fluorophenyl) -1-n-amyl] -3-azabicyclo [3 .2,2] nonane of the formula is obtained
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which, after recrystallization from a mixture of isopropanol-ether and hexane, melts at 85-860.
By adding l-n. Sodium hydroxide solution to the aqueous solution of the above salt, followed by ether extraction, the free base is obtained.
The starting material is obtained as follows: 30.5 g of b-bromovaleronitrile are added to a mixture of 15.6 g of 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, 39 g of soda and a few crystals of potassium iodide in 100 ml of dry toluene. The reaction mixture is heated to the boil for 45 hours, then cooled to room temperature, then treated with 300 ml of distilled water and the like. Stirred for 15 minutes. The toluene layer is then separated off and dried over anhydrous sodium sulfate. After the toluene has been evaporated off under reduced pressure, the residue is dissolved in ether and a solution of dry hydrogen chloride in isopropanol is added to pH 2. The crystals formed are filtered off and recrystallized from a mixture of methanol and isopropanol.
The N- (8-cyanobutyl) -3- -azabicyclo [3.2.2] nonane hydrochloride with a melting point of 278-2790 is obtained (decomposition).
Example 7
A solution of 6 g of N.L4-Oxo.4- (p-fluorophenyl). 1-n-butyli.3.azabicyclo [3.2.2] nonane in 15 ml of isopropanol is added dropwise with a solution of 1.5 g of maleic acid in 60 ml of ether at room temperature. The resulting white crystalline precipitate is filtered off with suction and recrystallized from methanol-isopropanol. The maleate of N- [4-oxo-4- (p-fluorophenyl) -1-n-butyl] -3-azabicyclo [3,2,2] nonane of the formula is obtained in this way
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which melts at 132.
Example 8
A solution of 10 g of N. (y.Cyanpropyl) -3.azabicyclo.
[3.2,2] nonane in 80 ml of dry benzene is added dropwise and with stirring within 30 minutes to a solution of 2-thienyl-magnesium bromide (made from 3.6 g of magnesium and 24.3 g of 2-bromothiophene) in 80 ml of dry ether admitted. whereupon the mixture is heated to boiling under reflux for 20 hours and then cooled to room temperature.
After further cooling to 0, the Grignard complex is decomposed by the dropwise addition of 60 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and the mixture is worked up as described in Example 1, whereby the N- [4-oxo-4- (2-thienyl) -1 - n-butyl] - 3 - azabicyclo [3.2,2] nonane hydrochloride of the formula
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obtained, which melts after recrystallization from methanol-isopropanol at 220-222.
By adding l-n. Caustic soda to the aqueous solution of the above salt, followed by ether extraction. one obtains the free base.
Example 9
A solution of 9.6 g of N. [y.Cyanpropyl) .3.azabicy.
clo [3.2.2] nonane in 80 ml of dry benzene is added dropwise to a solution of p-phenoxyphenyl magnesium bromide (made from 3 g of magnesium and 31.2 g of p-bromophenyl phenyl ether) in 60 ml of absolute ether within 30 minutes while stirring admitted. whereupon the mixture is heated to boiling under reflux for 20 hours, then cooled to 0 and finally the Grignard complex is decomposed and worked up as described in Example 8.
The N- [4-oxo-4- (p-phenoxyphenyl) -1-n-butyl] -3-azabicyclo [3.2.2] nonane hydrochloride of the formula is obtained in this way
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which, after recrystallization from methanol-isopropanol, melts at 237-2380.
By adding l-n. Add sodium hydroxide to the aqueous solution of the above-mentioned salt, followed by ether extraction, to obtain the free base.
Example 10
A solution of 9.8 g of N- (γ-cyanopropyl) -3-azabicyclo [3.2.2] nonane in 80 ml of dry benzene is added dropwise to a solution of m-tolyl magnesium bromide over 30 minutes while stirring (made from 3 g of magnesium and 21.5 g of m-bromotoluene) in 30 ml of absolute ether are added, whereupon the mixture is heated to boiling for 20 hours in the absence of moisture. After working up as described in Example 8, the N- [4-oxo-4- (m-methylphenyl) -1-n-butyl] -3-azabicyclo [3.2.2] nonane hydrochloride of the formula is obtained
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which, after recrystallization from methanol-ether, melts at 183 185.
By adding 1 -n. Add sodium hydroxide solution to the aqueous solution of the above-mentioned salt, followed by ether extraction to obtain the free base.
Example ii
A solution of 4biphenylyl magnesium bromide (prepared from 3 g of magnesium and 29.1 g of 4-bromobiphenyl) in 60 ml of dry ether is added dropwise with stirring within 30 minutes with a solution of 9.8 g of 3- (3-cyanopropyl) - 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane in 75 ml of dry benzene was added; the reaction mixture is refluxed for one hour and then stirred at room temperature for 20 hours.
After cooling to 00, the Grignard complex is decomposed by the dropwise addition of 60 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution and the reaction mixture is worked up as described in Example 1; the hydrochloride of 3- [4- (4-Bi phenylyl) -4-oxo-1-n-butyl] -3-aza-bicyclof3,2,2] nonane of the formula is obtained in this way
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which, after recrystallization from a mixture of methanol and isopropanol, melts at 263-2650. The free base can be obtained by adding a l-n. aqueous sodium hydroxide solution to an aqueous solution of the above salt, followed by extraction with ether.
Example 12
A solution of 9.6 g of 3- (3-cyanopropyl) -3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane in 60 ml of dry benzene is added dropwise within 30 minutes and with stirring to a solution of 3-fluorophenyl magnesium bromide (obtained from 3 g of magnesium and 22.5 g of 3-fluoro-bromobenzene) was added in 30 ml of ether; the reaction mixture is refluxed for 20 hours, then cooled to 0 and the Grignard complex is decomposed as described in Example 11. By working up according to the method described in Example 1, after treating the free compound with maleic acid (instead of hydrochloric acid), the maleate of 3- [4- - (3-fluorophenyl) -4-oxo-1-n-butyl] -3 is obtained -azabicyclo [3.2.2] nonane of the formula
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which after recrystallization from a mixture of methanol.
Isopropanol and ether melts at 139-140.
The free compound is obtained by adding 1-n.
aqueous sodium hydroxide solution to the aqueous solution of the above salt. followed by extraction with ether.
Example 13
A solution of methyllithium (obtained from 0.52 g of lithium and 10.65 g of methyl iodide) in 30 ml of ether is mixed with a solution of 8.7 g of 3- [4- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1 -n -butyl] -3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane is added in 60 ml of dry benzene; the reaction mixture is refluxed for 8 hours and then worked up as described in Example 1. The 3- [4- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy -4-methyl-1-n-butyl] -3-aza-bicyclo [3.2,2] -nonane of the formula
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will be in maleate. which after recrystallization from a mixture of methanol, isopropanol and ether melts at 123, transferred.
The free compound is obtained by adding l-n to an aqueous solution of the salt. aqueous sodium hydroxide solution. followed by extraction with ether.
Example 14
A solution of 4-fluorophenyl magnesium bromide (obtained from 3 g of magnesium and 22 g of 4-fluorobromobenzene) in 40 ml of dry ether is mixed with a solution of 10.3 g of 3- (3-cyano-2-methyl-1 -propyl) -3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane in 100 ml of dry benzene are added dropwise within 30 minutes and with stirring.
After boiling under reflux for 20 hours, the mixture is cooled to (C, the Grignard complex is decomposed as described in Example 11 and the reaction mixture is worked up as described in Example 1: the maleate of 3- [4 - (4-fluorophenyl) -2-methyl- 4-oxo 1 -n-butyl] -3-aza-bicyclo ss., 2] nonane of the formula
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after recrystallization from a mixture of methanol and ether, it melts at 145-146. The free compound is obtained by adding l-n. aqueous sodium hydroxide solution to the aqueous solution of the above salt and extraction with ether.
The starting material can be obtained as follows:
A mixture of 18.75 g of 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane, 20 g of γ-chloro-p-methyl-butyronitrile. 31.8 g of anhydrous sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide in 1200 ml of dry toluene are refluxed for 48 hours. After cooling to room temperature, the solution is diluted with 600 ml of water and stirred for 15 minutes. The two layers are separated and the toluene solution dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is taken up in 100 ml of ether and the solution is adjusted to pH 2 with hydrochloric acid in isopropanol.
The crystalline precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of methanol, isopropanol and ether; the 3- (3-cyano-2-methyl-1-propyl) -3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane hydrochloride obtained in this way melts at 2560 (decomposes). The free compound is obtained by treating an aqueous solution of the salt with an l-n. aqueous sodium hydroxide solution and extraction of the released base.
Example 15
A solution of 6 g of 3- [4- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1-n-butyl] -3-azabicyclol3,2,2] nonane in 15 ml of isopropanol is added dropwise with a solution of 1.5 g maleic acid in 60 ml ether is added at room temperature. The resulting white crystalline precipitate is filtered off with suction and recrystallized from a mixture of methanol and isopropanol. The maleate of 3- [4- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1-n-butyl] -3-azabicyclo [3.2.2] nonane is obtained in this way. which melts at 1320.
Example 16
A solution of 3- (3-aza-3-bicyclo [3.2.2] nonyl) propyl magnesium chloride (obtained from 10.10 g of 3- (3-chloropropyl) -3-azabicyclo [3.2.2] nonane and 1.2 g of magnesium) in 60 ml of dry ether are treated dropwise and with stirring within 30 minutes with a solution of 3.63 g of 4-fluorobenzonitrile in 100 ml of dry ether. The reaction mixture is refluxed with exclusion of moisture. cooled to 0 and decomposed by the dropwise addition of 50 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution. The suspension obtained is filtered, the filtrate is treated with 2-n.
aqueous sulfuric acid extracted and the acidic extract with a 2-n. aqueous sodium hydroxide solution made basic, then extracted with ether. The organic solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in dry ether and treated with a solution of 1.5 g of maleic acid in isopropanol at room temperature. This gives a crystalline, granular precipitate which, recrystallized from a mixture of methanol and isopropanol, is the maleate of 3- [4- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1 n-butyU-3-azabicydof3,2,2 ] nonans results, F. 1320.
The starting material can be prepared as follows: A mixture of 20 g of 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane, 55.12 g of sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide in 700 ml of dry toluene is mixed with 33.6 g of 3 -bromine -1-propanol is added, and the reaction mixture is refluxed for 48 hours. After cooling to room temperature, it is diluted with 200 ml of distilled water; after 15 minutes the layers separate and the toluene layer is dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in ether and the pH is adjusted to 2 by adding dry hydrogen chloride in isopropanol. The crystalline precipitate obtained is recrystallized from a mixture of methanol and isopropanol and gives 3- (3-hydroxypropyl) -3-azabicyclo [3.2.2] nonane hydrochloride, mp 2300.
A mixture of 20 g of 3- (3-hydroxypropyl) -3-azabi cyclo [3.2.2] nonane hydrochloride and 50 ml of thionyl chloride is refluxed for 2 hours and the excess of thionyl chloride is evaporated. The residue is dissolved in water, the solution with 2-n. aqueous sodium hydroxide solution made basic and extracted with ether. The ether extract is washed with water. dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The 3- (3-chloropropyl) -3-azabicy clo [3.2.2] nonane obtained is used further without purification.
Example 17
A solution of 2.2 g of 3- [4- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-ln-butyl] -3-azabicyclo [3.2.2] nonane in 10 ml of glacial acetic acid is mixed with 0.4 g of chromium trioxide in 5 ml of 10% aqueous acetic acid treated and left to stand for 4 hours at room temperature, then poured onto 200 g of ice. The mixture is with ice cold 2-n. aqueous sodium hydroxide solution made basic and extracted with ether. The organic extract is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. Of the
The residue is dissolved in 5 ml of isopropanol and with a
Solution of 0.69 maleic acid in 30 ml of ether treated.
The crystalline precipitate is recrystallized from a mixture of methanol and isopropanol and gives the 3- [4- (4-fluorophenylj-4-oxo-1-n-butyl) -3-azabicyclo [3.2,2] nonane maleate, F. 1320.
In the process of the above examples analogous Wei se, the following compounds can be obtained when the suitable starting materials are selected: N- [4-Oxo-4- (p-fluorophenyl) -ln-butyl] -4,5,6,7,8 9 - ice -hexahydro-2-isoindoline, the hydrochloride hemihydrate of which melts at 158-1590 after recrystallization from a mixture of isopropanol and ether;
3- [4-Oxo-4- (4-methoxyphenyl) -1 - n-butyl] -3-aza-bicycliclo [3.2.2] nonane, the hydrochloride of which melts in 1880 after recrystallization from a mixture of isopropanol and ether ;
3- [4- (4-chlorophenyl) -4-oxo-1-n-butyl3 -3-aza-bicyclo [3.2,2] nonane, the hydrochloride of which melts at 2420 after recrystallization from a mixture of isopropanol and ether;
;
3- [4-Oxo-4- (3-thienyl) -1-n-butylj-3-aza-bicyclo [3,2,2j-nonane, its hydrochloride after recrystallization from a mixture of methanol, isopropanol and ether at 2280 melts; 3- [4- (4-Isopropyl-phenyl) -4-oxo-1-n-butyl] -3-aza-bicy do [3,22jnonane, its hydrochloride after recrystallization from a mixture of methanol, isopropanol and ether at 2430 melts;
3- [4- (4-bromophenyl) -4-oxo-1-n-butyl-3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane, the hydrochloride of which melts after recrystallization from methanol at 267.2680; 3- [4- (3,4-Dimethyl-phenyl) -4-oxo-1-n-butyl] -3-aza-bicyclo [3,2,2] nonane, the hydrochloride of which after recrystallization from a mixture of methanol, Isopropanol and ether melts at 247-2480;
; 3- [4- (2,4-Dimethoxyphenyl) -4-oxo-1-n-butyl] -3 - aza-bicydo [3,2,2] nonane, the hydrochloride of which after recrystallization from a mixture of methanol, Isopropanol and ether melts at 182-1830; 3- [4-Oxo-4-phenyl-1-n-butyl] -3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane, the hydrochloride of which melts at 230-2320 after recrystallization from methanol;
3 - [4- (4-Methylpl1enyl) -4-oxo-1-n-butyl] -3-aza-bicyclow [3,2,2] nonane, the hydrochloride of which after recrystallization from a mixture of methanol, isopropanol and ether 225-2260 melts;
;
3 - [4- (2,5-Dimethyl-phenyl) -4-oxo-1-n-butyl] -3-aza-bi cyclo [3,2,2jnonane, the hydrochloride thereof after recrystallization from a mixture of methanol and isopropanol and ether melts at 203-2040;
3- [4- (4-hydroxyphenyl) -4-oxo-1-n-butyl] -3-aza-bicyclicloC3,2,2] nonane, the hydrochloride thereof after recrystallization from a mixture of methanol and ether at 312-3130 (with decomposition) melts; 3. [4 (2,4.Dimethyl.phenyl) -4.oxo- 1 -n-butyl] -3-aza-bi cyclo [3,2,2jnonane, the hydrochloride thereof after recrystallization from a mixture of methanol, isopropanol and Ether melts at 203.2040;
; 3- [4-0xo-4- (4-tert-butylphenyl) -1 -n-butyl-3-aza-bicyclic- [3,2,2] nonane, its hydrochloride after recrystallization from methanol at 244-2450 melts; and
3- [4- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1-n-butyU -9-methyl -3,9-diazabicydo, 2, 1] nonane, the maleate of which after recrystallization from a mixture of methanol, isopropanol and ether melts at 118-1200.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of compounds of the formula Ar- (= O) -Alk-Het, in which Ar is a monocyclic aroyl group or a monocyclic monoheterocyclic group of aromatic character, Alk is an alkylene radical separating the groups -C (= O) and Het by at least 3 carbon atoms and Het an N-bicycloalkyleneamino group containing 6-10 carbon atoms as ring and bridge members, which may be interrupted by an optionally substituted nitrogen atom and / or linked by one or more double bonds and / or substituted by lower alkyl groups, and salts of such connections.
characterized in that an organometallic derivative containing a radical of the formula Ar- or of the formula -Alk-Het is reacted with a reactive derivative of an acid of the formula HOOC-Alk Het or an acid of the formula Ar-COOH and one is formed Metal compound decomposed.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that a corresponding organic magnesium compound is used as the organometallic derivative.
2. The method according to dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula Ar 035 Mg Hal or Hal Mg Alk-Het, in which Hal represents a halogen atom, is used as the organic magnesium compound.
3. The method according to claim I, characterized in that a corresponding organic zinc compound is used as the organometallic derivative.
4. The method according to claim I, characterized in that a corresponding organic cadmium compound is used as the organometallic derivative.
5. The method according to claim I, characterized in that an acid halide is used as the reactive derivative of the acid.
6. The method according to any one of the subclaims 1 to 3, characterized in that an acid halide is used as the reactive derivative of the acid.
7. The method according to claim r, characterized in that a nitrile or an amide is used as the reactive derivative of the acid.
8. The method according to dependent claim 1, characterized in that a nitrile or an amide is used as the reactive derivative of the acid.
9. The method according to claim I, characterized in that the lithium salt of an acid is used as the reactive derivative, and is reacted with a lithium derivative as the organic derivative.
10. The method according to claim I, characterized in that a carbonyl group -C (= O) - is converted into a carbinol group in a compound obtained.
11. The method according to claim 10, characterized in that a carbonyl group -C (= O) - in a compound obtained by treatment with nascent hydrogen, with a complex metal hydride, with hydrogen in the presence of a catalyst.
converted into a carbinol group with a lower alkanol in the presence of an alcoholate.
12. The method according to claim I, characterized in that a free compound obtained is converted into a salt or a salt obtained is converted into the free compound or into another salt.
13. The method according to claim I, characterized in that a starting material is used in the form of a crude reaction mixture formed under the reaction conditions.
14. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 5 and 7 to 13, characterized in that compounds of formulas I and II
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