AT355038B

AT355038B - Verfahren zur herstellung von neuen veraetherten hydroxy-benzimidazolonen, -benzoxazolonen, - -benzoxazinonen, -chinazolinonen und- chino- xazolinonen

Info

Publication number: AT355038B
Application number: AT194479A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-01-08
Filing date: 1979-03-15
Publication date: 1980-02-11
Also published as: ATA194479A; ATA194579A; ATA194679A; AT355039B; AT355040B

Description

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worin
R gegebenenfalls substituiertes, am Verknüpfungskohlenstoffatom gegebenenfalls verzweigtes Nieder- alkyl bedeutet, ruz für Wasserstoff oder Niederalkanoyl steht, und
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mit der Carbonylgruppe der Carbamoylgruppierung verbunden sein kann, oder Salzen davon und Racematen oder optischen Antipoden.

NiederalkylR weist vorzugsweise von 3 bis 5 Kohlenstoffatome auf und ist in erster Linie Isopropyl oder tert. Butyl, kann aber auch sek. Butyl oder 2-Methyl-2-butyl sein.

Substituenten von Niederalkyl Ri sind z. B. Aryl oder Aryloxy, worin Aryl einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet. Substituiertes Phenyl enthält z. B. Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Methylendioxy, Halogen und/oder gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoyl als Substituenten, wobei diese Substituenten 1- bis 3malvorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können.

Substituiertes Niederalkyl R ist deshalb am Verknüpfungskohlenstoffatom gegebenenfalls verzweigtes Arylniederalkyl oder Aryloxyniederalkyl, insbesondere im Phenylrest gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituiertes, am Verknüpfungskohlenstoffatom gegebenenfalls verzweigtes Phenylniederalkyl oder Phenyloxyniederalkyl, wie entsprechendes, im Phenylrest gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituiertes 1-Phenyl-oder 1-Phenyloxy-2-propyl oder4-Phenyl-oder 4-Phenyloxy-2-butyl, ausserdem aber auch 2-Phenyl-äthyl, wobei ein substituierter Phenylrest z. B. durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Methylendioxy, Halogen und/oder gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoyl substituiert sein kann.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete Reste oder Verbindungen, falls nicht anders definiert, vorzugsweise bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Niederalkyl, falls nicht wie oben für Ri besonders definiert, ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, l-Methyl-2-butyl oder Neopentyl.

Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy.

Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnummer bis 35, d. h. Fluor oder Brom und insbesondere Chlor.

Carbamoyl ist vorzugsweise N-unsubstituiert, kann jedoch auch z. B. N-Niederalkyl- oder N, N-Dinie- derälkyl-earbamoyl, z. B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthyloarbamoyl oder N, N-Dimethylcarbamoyl, sein.

Niederalkanoyl ist z. B. Acetyl oder Propionyl, in erster Linie jedoch Pivaloyl.

Salze von Verbindungen der Formel (I) sind in erster Linie Säureadditionssalze, und insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure,

4-Chlorbenzolsulfonsäu-
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Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die

entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können in Form von Racematen oder von Antipoden vorliegen.

Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere starke und lang andauernde Betarezeptoren-blockierende Wirkungen auf, die an Hand von entsprechenden pharmakologischen Versuchen (s. z. B. Meier et al., Arzneimittelforschung, Bd. 20, S. 1890 [1970]) nachgewiesen werden können. So zeigen die neuen Verbindungen eine Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie am isolierten Meerschweinchenherzen (nach Langendorff) in einem Konzentrationsbereich von etwa 0, 001 bis etwa l g/ml und
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nen daher als Betarezeptoren-Blocker, z. B. bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien) und coronaren Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, sowie als blutdrucksenkende Mittel in der Behandlung von Hypertonie verwendet werden.

Ausserdem besitzen diese Verbindungen noch eine cardiostimulierende Wirksamkeit, die sich z. B. am isolierten Vorhof des Meerschweinchens als Zunahme der Herzfrequenz und der myocardialen Kontraktilität in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,003 bis etwa 3 g/ml nachwei- sen lässt. Diese Wirkungsqualität lässt sich ferner an der narkotisierten Katze in Form einer Steigerung der Herzfrequenz und der maximalen Druckanstiegsgeschwindigkeit (dP/dt) im linken Ventrikel in einem Dosisbereich von etwa 0,0003 bis etwa 0, 3 mg/kg i. v. nachweisen. Verbindungen mit einer. solchen cardiostimu- lierenden Wirksamkeit beeinträchtigen deshalb die Herzfun1dion weniger als Stoffe, die diese zusätzlichen Eigenschaften nicht besitzen.

Einige dieser Verbindungen zeigen ausserdem a-Rezeptoren-blockierende Eigenschaften, die sich z. B. am isoliert-durchströmten Mesenterialbett der Ratte in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,03 bis etwa 3/-Lg/ml als Hemmung einer Noradrenalin-induzierten Vasokonstriktion äussern. Durch diese Wirkungskomponente kann beispielsweise eine blutdrucksenkende Wirkung begünstigt werden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R1 am Verknüpfungskohlenstoffatom gegebenenfalls verzweigtes Niederalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das an einem, vom Verknüpfungskohlenstoffatom verschiedenen Kohlenstoffatom durch gegebenenfalls Hydroxy, sowie Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Methylendioxy oder
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tisch verwendbaren Säureadditionssalzen von solchen Verbindungen.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R am Verknüpfungskohlenstoffatom gegebenenfalls verzweigtes Niederalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Methylendioxy substituiertes 2-Phenyl-niederalkyl, worin Niederalkyl bis zu 3 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, R2 für Wasserstoff steht, und R3 die Gruppe der Formel (1a) bedeutet, worin R für den Rest der Formel - 0- und insbesondere
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bonylgruppierung verbunden sein kann, oder Salzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen von solchen Verbindungen.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wor-
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bindungen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),
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solchen Verbindungen
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R am Verknüpfungskohlenstoffatom verzweigtes Niederalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbeson-
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denchen Verbindungen.

Die Erfindung betrifft speziell ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel (I) oder Salzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen von solchen Verbindungen.

Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

So kann man die neuen Verbindungen worin R1 einen gegebenenfalls substituierten, am Verknüpfungskohlenstoffatom ein Wasserstoffatom aufweisenden Niederalkylrest bedeutet, erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel
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worin
Ro für den, einem gegebenenfalls substituierten Niederalkylrest R1 entsprechenden, gegebenenfalls sub- stituierten Niederalkylidenrest steht,
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ziert, und, wenn erwünscht, eine erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat in die Antipoden auftrennt.

Die Reduktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, wobei man als geeignete Reduktionsmittel insbesondere Leichtmetallhydridreduktionsmittel, wie A1kalimetallborhydride, z. B. Natrium- borhydride, sowie Alkalimetallcyanborhydride, z. B. Natriumeyanborhydrid, oder Borhydride, z. B. Diboran, ferner katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, z. B. Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladium, verwenden kann.

Die obigen Reduktionen werden in an sich bekannter Weise, üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -20 bis etwa + 150oC, und/oder in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe der Formel (II) kann man in an sich bekannter Weise erhalten, indem man z. B. in einer, dem Ausgangsmaterial der Formel (IV) entsprechenden Verbindung mit freier anstatt verätherter phenolischer Hydroxygruppe oder in einer gegebenenfalls monocyclischen Vorstufe davon die phenolische Hy- droxygruppe in die Allyloxygruppe überführt und diese über die 2,3-Epoxy-propyloxy- und die 3-Amino-2-hydroxy-propyloxygruppe in die gewünschte Gruppe der Formel Ro=N-CH -CH (OO) -CH -0- umwandelt.

So kann man z. B. durch Behandeln von (2, 3-Epoxy-propyloxy) -benzimidazol-2-on mit Ammoniak und Umsetzen des so erhältlichen (3-Amino-2-hydroxy-propyloxy)-benzimidazol-2-ons mit einer Carbonylverbindung der Formel Ro = 0, worin Ro die oben gegebene Bedeutung hat, ein bevorzugtes Ausgangsmaterial erhalten. Auf einer geeigneten Stufe kann die Hydroxygruppe, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat, wie einem gegebenenfalls gemischten Anhydrid, einer Niederalkancarbonsäure, in eine Niederalkanoyloxygruppe übergeführt werden.

Dabei kann die Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel (II) gleichzeitig mit dessen Überführung in die gewünschte Verbindung der Formel (I) erfolgen, wenn man die Reaktion der Aminoverbindung mit der Carbonylverbindungin Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels vornimmt. So kann man z. B. das 4- (3-Amino-2-hydroxy-propyloxy)-benzimidazol-2-on mit Aceton in Gegenwart von katalytisch aktiviertem'Wasserstoff oder vorzugsweise eines Hydridreduktionsmittels, z. B. Natriumeyanborhydrid, vornehmen, und man erhält direkt eine gewünschte Verbindung der Formel (I), worin R1 für 1sopropyl steht.

In der Form von Salzen verwendbare Ausgangsstoffe werden in erster Linie in der Form von Säureadditionssalzen, insbesondere von entsprechenden Salzen mit anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, sowie mit organischen Säuren verwendet.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Verbindungen der Formel (I), in üb-

licher Weise verfahrensgemäss erhaltene Verbindungen in andere Endstoffe überführen.

So kann man in Verbindungen der Formel (I), worin R für Wasserstoff steht, diesen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln der entsprechenden Verbindung der Formel (1) oder vorzugsweise einem Salz, wie einem Mineralsäureadditionssalz davon, mit einer Niederalkancarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem, gegebenenfalls gemischten Anhydrid davon, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid davon, durch Niederalkanoyl ersetzen. Dabei kann gegebenenfalls ein Ringstickstoffatom ebenfalls acyliert werden ; eine so eingeführte Niederalkanoyigruppekann selektiv, z. B. hydrolytisch, abgespalten werden.

Ferner kann in einer Verbindung der Formel (1), worin R für Niederalkanoyl steht, dieses solvolytisch, z. B. mittels Hydrolyse, abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier
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teln, wie Alkallmetallhydroxyden,-oarbonaten oder-hydrogencärbonaten, oder Ionenaustauschern, und gegebenenfalls verfahrensgemäss erhältliche Metall-, wie Alkalimetallsalze, z. B. durch Behandeln mit sauren Mitteln, wie einer Mineralsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Anderseits können erhaltene freie Verbindungen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren, wie den obgenannten Säuren, Säureadditionssalze bilden, wobei zur Herstellung insbesondere solche Säuren verwendet werden, die sich zur Bildung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen eignen.

Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie. z. B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wieder die freien Verbindungen. bildet.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate vorliegen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganis- men oderdurchUmsetzenmit einer, mit der racemischen Verbindung ein Salz bildenden optisch aktiven Verbindung, insbesondere einer entsprechenden Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchlich als optisch aktive Säuren sind z.

B. die D-und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhafterweise isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine pharmakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B.

Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel aufweisen. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.

Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granuler-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisie-

rungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 1 und etwa 15 mg für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Eine Lösung von 4, 0 g 4- (3-Dibenzylamino-2-hydroxypropyloxy)-benzimidazol-2-on in 300 ml Äthanol wird mit 0, 6 ml Eisessig und 3, 7 ml Aceton versetzt. Diese Lösung wird zu einer vorhydrierten Suspension von je 0, 5g 10%igem Palladi\UD. oxyd-auf-Kohle und 0, 5g 10% igem Platinoxyd-auf-Kohle gegeben. Man schüttelt die Suspension unter Wasserstoff. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab, spült mit Äthanol nach und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird zwischen 10 ml gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung und 50 ml Essigsäure- äthylester verteilt.

Die organische Phase wird mit halbgesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Man erhält das 4- (3-Isopropylamino- -2-hydroxypropyloxy)-benzimidazol-2-on-hydrochlorid, welches nach dem Umkristallisieren aus MethanolAceton bei 231 bis 2330C unter Zersetzung schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 4, 12 g 4- (2, 3-Epoxypropyloxy)-benzimidazol-2-on in 50 ml Isopropanol und 4, 0 g Dibenzylamin wird während 5 h unter. Rückfluss erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck das Lösungsmittelabdestilliert, undderRückstandwirdaus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wonach man das 4- (3-Di- benzylamino-2-hydroxypropyloxy)-benzimidazol-2-onvom Fp. 201 bis 2020C erhält.

Beispiel2 :EineLösungvon4,2g4-(3-Dibenzylamino-2-hydroxypropyloxy)-benzimidazol-2-on-hydrochlorid in 300 ml Äthanol wird analog zu der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise zum 4- (3-Iso- propylamino-2-hydroxy-propyloxy) -benzimidazol-2-on-hydrochlorid vom Fp. 231 bis 2330 reduziert.

Beispiel3 :AnalogderindenBeispielen1bis2beschriebenenVerfahrensweisekönnenunterVerwendung entsprechender Ausgangsmaterialien der Formel (II) oder deren Salzen folgende Verbindungen hergestellt werden : a) 4-[3-(1-Phenyl-propyl-2-amino)-2-hydroxy-propyloxy]-benzimidazol-2-on als Fumarat (l : l) vom Fp. 186 bis 1880 ; b) 4-{3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino]-2-hydroxy-propyloxy}-benzimidazol-2-on als Hydrochlorid vom Fp. 230 bis 2320 ; c) 4-{3-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-äthylamino]-2-hydroxy-propyloxy}-benzimidazol-2-on als Hydrochlorid vom Fp. 249 bis 2510C ;

die Verbindung sintert bei 243 C ; d) 5- (3-Isopropylamino-2-hydroxy-propyloxy)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 3-dioxo-chinoxazolin als Hydrochlorid vom Fp. 290 bis 2940 (Zersetzung).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellungvon neuen verätherten Hydroxy-Benzimidazolen, -Benzoxazolonen, -Benz- oxazinonen,-Chinazolinonen und-Chinoxazolinonen und von deren Salzen der Formel EMI5.1 worin R1 gegebenenfalls substituiertes, am Verknüpfungskohlenstoffatom gegebenenfalls verzweigtes Nieder- alkyl bedeutet, EMI5.2 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 Verbindung der Formel EMI6.2 wobei Ro für den, einem gegebenenfalls substituierten Niederalkylrest Ri entsprechenden, gegebenenfalls sub- stituierten Niederalkylidenrest steht, oder ein Salz davon, reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt, und/oder, wenn erwünscht,

eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat in die Antipoden auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels katalytisch aktivier- tem Wasserstoff reduziert. EMI6.3 oxyd-auf-Kohle-Katalysator reduziert.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der Formel (II), worin Ro am Verknüpfungskohlenstoffatom gegebenenfalls verzweigtes Niederalkyliden mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dass an einem, vom Verknüpfungskohlenstoffatom verschiedenen Kohlenstoffatom durch gegebenenfalls Hydroxy, sowie Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Methylendioxy, oder Halogen, z. B. Chlor enthaltendes Phenyl oder gegebenenfalls Carb- EMI6.4 oder Salze solcher Verbindungen einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der Formel (II), worin Ro am Verknüpfungskohlenstoffatom gegebenenfalls verzweigtes Niederalkyliden mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkoxy, z. B. EMI6.5 Verbindungen einsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der Formel (II), worin Ro am Verknüpfungskohlenstoffatom verzweigtes Niederalkyliden EMI6.6 der Formel (II), worin Ro gegebenenfalls durch Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder 3, 4-Methylendioxy substituiertes 2-Phenyl-niederalkyliden bedeutet, worin Niederalkyliden bis zu 3 Kohlenstoffatome enthält, R EMI6.7 -N-CH-oder-N-(CH)-CH bedeutet, und n für Null steht, oder Salze solcher Verbindungen einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solehe Verbindungen der Formel (II), worin R am Verknüpfungskohlenstoffatom verzweigtes Niederalkyliden mit 3 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 5Kohlenstoffatomen,Carbonylgruppierung verbunden sein kann, oder Salze solcher Verbindungen einsetzt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man 4-(3-Di- benzylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzimidazol-2-on unter reduzierenden Bedingungen mit Aceton zum 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzimidazol-2-on umsetzt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- (3-Di- benzylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzimidazol-2-on unter reduzierenden Bedingungen mit Phenylaceton zum 4- [3- (1-Phenyl-propyl-2-amino)-2-Hydroxy-propyloxy]-benzimidazol-2-on umsetzt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- (3-Di- EMI7.2 azol-2-on umsetzt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.