AT345292B

AT345292B - Verfahren zur herstellung von neuen cyclisch substituierten derivaten des 1-amino-2-propanols und deren salzen

Info

Publication number: AT345292B
Application number: AT171377A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-05-14
Filing date: 1977-03-14
Publication date: 1978-09-11
Also published as: ATA171377A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cyclisch substituierten Derivaten des 1-Ami- no-2-propanols der Formel
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Arearbamoyl, N, N-Dialkylcarbamoyl, Carboxy oder Cyan substituiertes Alkyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkylteilen oder Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, oder Alkylthio mit jeweils bis zu 7 C-Atomen, oder durch Alkoxy, Alkylthio, Alkanoylamino oder Alkoxycarbonylamino substituiertes Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkyl- bzw.

Alkenylteilen, oder Halogen, Nitro, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Ureido, N'-Alkylureido, N', N'-Dialkylureido, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, N, N-Dialkylcarbamoyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkylteilen, oder Cyan, oder an zwei verschiedene RingkohlenstoRätome geknüpftes, gegebenenfalls durch ein- oder zwei Stickstoff- oder Sauerstoffatome unterbrochenes Alkylen oder Alkenylen, oder Alkylendioxy oder Alkylidendioxy mit jeweils bis zu 7 C-Atomen substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder Pyrimidinylrest bedeuten, wobei, falls Ar für einen Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-oder Pyrimidinylrest der angegebenen Art steht, jeder dieser Reste ausserdem noch jeweils an einem Ringkohlenstoffatom ein- oder zweifach durch eine Amino-,

Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkylteilen, oder eine Alkylenaminogruppe mit 5-8 C-Atomen, eine Oxaalkylenaminogruppe mit 6 C-Atomen oder eine Azaalkylenaminogruppe mit 6-8 C-Atomen substituiert sein kann, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ar und Ar2 für einen gegebenenfalls durch die jeweils angegebenen Reste substituierten Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder Pyrimidinylrest steht, alk einen Alkylenrest mit bis zu 7 C-Atomen bedeutet, welches das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome trennt, oder deren Salzen, insbesondere deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.

Die Alkylengruppe alk kann gerade oder verzweigt sein, weist vorzugsweise bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome auf und trennt das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens 2, vorzugsweise durch 2 - 3 und in erster Linie durch 2 Kohlenstoffatome.

Die im Rahmen der Erfindung verwendeten allgemeinen Ausdrücke haben, falls nicht anders definiert, die folgenden Bedeutungen, wobei die Gruppen und Verbindungen vorzugsweise bis zu 7 und in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten :
Alkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, N-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert. Butyl, n-Pen- tyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, während Alkenyl z. B. für Vinyl, Allyl oder Metallyl, und Niederalkinyl z. B. für Äthinyl oder Propargyl steht.

Alkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxyodertert. Butyloxy, Alkenyloxy z. B. Allyloxy oder Metallyloxy, und Alkinyloxy z. B. Propargyloxy.

Alkylthio stellt z. B. Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio dar.

Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnummer bis zu 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom.

Alkanoyl ist z. B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.

Alkanoylamino ist z. B. Acetylamino, Propionylamino oder Pivaloylamino, und Alkoxycarbonylamino
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B. Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino, n-Propyloxycarbonylamino, Isopropyloxycarbonylami-- ureldo, N'-Äthyl-ureido oder N', N'-Dimethyl-ureido darstellen.

Alkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl oder Isopropyloxycarbonyl.

N-Alkylcarbamoyl ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N-n-Propylcarbamoyl, N-n-Bu-
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N, N-Di-AlkylcarbamoylDiäthylcarbamoyi.

Durch Hydroxy und Alkoxy substituiertes Niederalkyl ist z. B. Hydroxymethyl und 2-Hydroxyäthyl, fer-
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B. Mefhylthiomethyl, Äthylüilomethyl,2-Acetylamino-vinyl oder 2-Propionylamino-vinyl, und durch Alkoxycarbonylamino substituiertes Alkenyl z. B. 2-Methoxycarbonylamino-vinyl oder 2-Äthoxycarbonylamino-vinyl.

Durch Alkoxy substituiertes Alkoxy ist in erster Linie Oxaalkoxy, z. B. 2-Methoxy-äthoxy oder 2-Äthoxy-äthoxy, während durch Alkylthio substituiertes Alkoxy z. B. 2-Methylthio-äthoxy oder 2-Äthylthio-äthoxy, durch Alkanoylamino substituiertes Alkoxy z. B. 2-Acetylamino-äthoxy, und durch Alkoxycarbonylami-
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oxyäthyl, 2-Methoxycarbonyläthyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoyläthyl, N-Methylcarbamoylmethyl, N-Äthylearbamoylmethyl, 2-N-Methylearbamoyläthyl, 2-N-Äthylearbamoyläthyl, N, N- Di- methylcarbamoylmethyl, N, N-Diäthylcarbamoylmethyl, 2-N,N-Dimethylcarbamoyläthyl, 2-N,N- Diäthyl- carbamoyläthyl, Cyanmethyl oder 2-Cyanäthyl.

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nylrest Ar eine gegebenenfalls substituiere, über ein Ringkohlenstoffatom des carbocyclischen Teiles mit dem Sauerstoffatom verbundene Indolylgruppe bildet.

Alkylidendioxy ist z. B. Methylendioxy oder Isopropylidendioxy, während der Alkylendioxy z.B. 1,2- Äthylendioxy ist.
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Alkylamino ist z. B. Methylamino oder Äthylamino, und Dialkylamino z. B. Dimethylamino, Äthylmethylamino- oder Diäthylamino, während Alkylenamino insbesondere 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome enthält und z. B. Pyrrolidino oder Piperidino ist, Oxaalkylenamino in erster Linie 6 Ringatome enthält und z. B. Morpholino ist, und Azaalkylenamino insbesondere 6-8, vorzugsweise 6 Ringatome enthält und z. B.

4-Alkyl-piperazino, wie 4-Methylpiperazino oder 4-Äthylpiperazino darstellt.

Salze von Verbindungen der Formel (I) sind in erster Linie Säureadditionssalze, und insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure,

Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäu- re. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinn-und zweokgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere ss -Rezeptoren- blockierende, blutdrucksenkende und vasodilatatorische Wirkungen, sowie antagonistische Effekte gegenüber der vasokonstriktorischen Wirkung von Noradrenalin auf, was an Hand von entsprechendenpharmakologi- schen Versuchen nachgewiesen werden kann.

So zeigen die neuen Verbindungen eine Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie am isolierten Meerschweinchenherzen in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,01 g/ml. bis etwa 3 ug/ml und an der narkotisierten Katze in einem Dosenbereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 3 mg/kg bei intravenöser Verabreichung, sowie eine Hemmung der Isoproterenol-Vasodilatation an der narkotisiertenKatze mit Perfusion der Arteria femoralis in einem Dosenbereich von etwa 0, 1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser Verabreichung.

Der niedrigere Dosisbereich zur Erzielung der Hemmwirkung der Isoproterenol-Tachykardie lässt auf eine, verglichen mit der ss-Rezeptoren-blockierenden Wirkung an den Blutgefässen, cardioselektive Wirkung schliessen. Die neuen Verbindungen bewirken ebenfalls in einem Dosisbereich von etwa 0, 1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg i. v. eine Senkung des arteriellen Blutdrucks bei der narkotisierten Katze und eine vasodilatierende Wirkung bei der Katze mit Perfusion der Arteria femoralis.

Ferner hemmen sie in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,01 g/ml bis etwa 10 g/midie vasokon- striktorische Wirkung von Noradrenalin an der isoliert perfundierten Arteria mesenterica der Ratte. Die neuen Verbindungen können daher als adrenergische ss-Rezeptoren-Blocker, z. B. bei der Behandlung von Arrhythmien und Angina pectoris, sowie als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden.
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andereGruppe der neuenverbindungen insbesondere das l- [2- (5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl-azinyloxy) -2-propanol haben insbesondere eine Wirkung auf adrenergische ss-Rezeptoren. So stimulieren sie spezifisch cardiale ss-Rezeptoren.

Insbesondere wirken sie positiv inotrop und ehronotrop am isolierten Meerschweinchenvorhof in einem Konzentrationsbereich von 0, 03 - 10 Mg/mI und an der narkotisierten Katze in einem Dosenbereich von 0,002 bis 0,5 mg/kg 1. v. Diese Verbindungen bewirken jedoch an der narkoti-
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ositiv ino-und chronotropwirken, keinebzw. nurss -Rezeptoren in den Blutgefässen und unterscheiden sich dadurch qualitativ deutlich von Isoproterenol, welches die ss-Rezeptoren des Herzens und der Blutgefässe etwa gleich stark stimuliert. Die neuenverbindungen können somit als positiv inotrop wirkende Mittel, insbesondere zur Behandlung der Herzmuskelinsuffizienz, allein oder in Kombination mit andern Präparaten, wie z. B. Herzglycosiden, verwendet werden.

Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel
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Alkyl,nicht toxische Säureadditionssalze von solchen Verbindungen. Diese Gruppe von Verbindungen weist besonders ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften auf.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel
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der Formel = CH- oder der Formel =N- steht, Ra Carbamoyl oder Alkylcarbamoyl mit bis zu 7 C-Atomen im Alkylteil und n 1 oder 2 bedeuten, und in erster Linie Verbindungen der Formel (Ibb), worin Het1 Pyridyl,
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von Verbindungen weisen ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften auf.

Die neuen Verbindungen der Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man

in einer Verbindung der Formel
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worin die Gruppierung der Formel
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Die obige reduktive Überfilhrung eines Restes der Formel-X8-0- (IIa) in die gewünschte Gruppierung der Formel-CH -NH-alk-0-kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, wobei die Wahl der geeigneten Reduktionsmittel von der Art der Gruppen der Formel (IIa) abhängt. Besonders geeignet zur Reduktion von Gruppen der Formel (nb) und (IIc), sowie von Gruppen der Formel (IId) und (IIe), worin die
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insbesondere zur Reduktion von Carbamoylgruppen eignen), oder Alkalimetallborhydride, z. B. Natriumborhydride, sowie Alkalimetallcyanborhydride, z. B. Natriumcyanborhydrid, oder Borhydride, z. B. Diboran, (die in erster Linie zur Reduktion von Alkylidenaminogruppen dienen).

Ferner kann man die Gruppierungen der Formeln (IIb) und (IIc) auch durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, z. B. Raney-Niekel, Platinoxyd oder Palladium, überführen. Gruppierungen der Formel (IId), worin X eine Thionogruppe bedeutet, und der Formel (IIe), worin alk einen Thiononiederalkylrest darstellt, werden durch reduktive Entschwefelung, z. B. durch Behandeln mit einem Hydrierkatalysator, wie Raney-Nickel, in die Gruppierung der Formel-CH -NH-alk-0- umgewandelt. Die obigen Reduktionsreaktionen werden in an sich bekannter Weise, üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.

B. in einem Temperaturbereich von etwa-20 C bis etwa +150OC, und/oder in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z. B. StickstoHätmosphäre, durchgeführt.

In der Form von Salzen verwendbare Ausgangsstoffe werden in erster Linie in der Form von Säureadditionssalzen, insbesondere von entsprechenden Salzen mit anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, sowie von organischen Säuren verwendet.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Anderseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. mit den oben genannten Säuren, Säureadditionssalze bilden, wobei zu deren Herstellung insbesondere solche Säuren verwendet werden, die sich zur Bildung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen eignen.

Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wieder die Basen freisetzt.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische

Antipoden oder Racemate, oder sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen.

Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate aufgetrennt werden.

Erhaltene Racemate lassensich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemische Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichheiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigenAusführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Ausgangsstoffe der Formel (H) können durch Umsetzen von Aminoverbindungen der Formel
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worin die Hydroxygruppe gegebenenfalls in geschützter, z. B. in veresterter oder geeignet verätherter Form vorliegen kann, oder der Formel
H2N-alk-0-Ar2 (IVa) mit Oxoverbindungen der Formel
0 =alk3 - 0 - Ar 2' (XVla) worin der zweiwertige Rest der Formel- (alk + H)-dem Rest alk entspricht, bzw. der Formel
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worin die Hydroxygruppe gegebenenfalls in geschützter, z. B. in veresterter oder geeignet verätherter Form vorliegen kann, oder mit geeigneten reaktionsfähigen Derivaten, wie den Halogeniden, z. B.

Chloriden, von Carbonsäureverbindungen der Formel
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worin der zweiwertige Rest der Formel- (alk4+ 2H)-der Gruppe alk entspricht, bzw. der Formel 4
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worin die Hydroxygruppe gegebenenfalls in geschützter, z. B. in veresterter oder geeignet verätherter Form vorliegen kann, erhalten werden ; in einem Zwischenprodukt mit geschützter Hydroxygruppe wird diese in die freie Form übergeführt. Die obigen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine pharmakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Kalziumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B.

Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel aufweisen. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamenVerbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisiertenPräpara- ten, welche die Wirksübstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.

B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.

Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Drager-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisat bis zu 100% des Aktivstoffe.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 0, 1 und etwa 2,0 g für Warmblütlermit einem Gewicht von etwa 70 kg.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Eine Lösung von 4,5 gl-Amino-3- (2-methyl-phenyloxy)-2-propanolund4, 85 g 3- (2- -Oxo-propyloxy)-2-pyridinearbonsäureamid in 100 ml Äthanol wird während 3 hunter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden l, 9 gNatriumborhydrid unter Rühren zugegeben ; die Temperatur steigt allmählich auf 45 . Nach Abklingen der Reaktion wird noch während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2n Salzsäure unter Kühlen angesäuert und mit 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert.

Die wässerige Phase wird mit einer konzentrierten wässerigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit je 50 ml Essigsäureäthylester dreimal extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der organischen Lösung erhält man das ölige rohe 1- [1-Methyl-2- (2-carbamoyl-3-pyridyloxy) - -äthyl-aminol-3- (2-methyl-phenyloxy)-2-propanol, das ein neutrales Fumarsäuresalz, Fp. 145 bis 1610 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylmethylketon, bildet.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden : a) Ein Gemisch von 27, 6 g 3-Hydroxy-2-pyridincarbonsäureamid und 31 kaliumcarbonat in 600 ml Aoetönitril wird unter gutembührenwährend 2 h zum Sieden erhitzt. Der erhaltene dicke Brei wird im Verlauf von 30 min tropfenweise mit 22,2 g Chloraceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 h unter Sieden zum Rückfluss gerührt. Das ungelöste Material wird nach dem Abkühlen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, wobei nicht umgesetztes 3-Hydroxy-2-pyridincarbonsäureamid als Rückstand ungelöst bleibt. Die wässerige Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit Dichlormethan extrahiert.

Die organische Lösung ergibt nachdem Ein- dampfen unter vermindertem Druck das rohe 3- (2-Oxo-propyloxy)-2-pyridincarbonsäureamid, das nach Kri- stallisieren aus Äthanol bei 135 - 1400 schmilzt.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 16, 0 g 1-Amino-3- (3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanolundl7, 0g 1- (2-Carbamoyl-phenyloxy)-aceton in 200 ml Benzol wird am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt, bis nach 2 1/2 h die Wasserabspaltung beendet ist. Durch Abdampfen des Benzols erhält man ein gelbes Öl, ent- haltend das 1- [2- (2-Carbamoyl-phenyloxy)-1-methyl-äthylidenamino]-3- (3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propa- nol, das in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren portionenweise mit 6, 7 g Natriumborhydrid versetzt wird. Die Suspension wird während 16 h bei etwa 300 gerührt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 100 ml einer 2n wässerigen Natriumhydroxydlösung und 300 ml Essigsäureäthylester verteilt.

Die organische Phase wird mit 50 ml einer gesättigten wässerigen Na- triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein gelbes Öl, das aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther in Form von farblosen Kristallen kristallisiert. Das Produkt stellt dasDiastereolsomeren-Gemisch des 1- [2- (2-Carbamoyl-phenyloxy)-1-methyl-äthyl-amino]-

- 3- (3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanols dar, Schmelzpunktintervall 96 - 1100.

Beispiel 3 : Eine Lösung von 11, 0 g 1-Amino-3- (3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanolundll, 8g 3- (2-0xo-propyloxy) -2-pyridincarbonsäureamid in 200 ml Benzol wird unter Zusatz von 3 - 4 Tropfen Eisessig am Wasserabscheider erhitzt, bis die Wasserabspaltung beendet ist (Dauer : etwa 4 h). Die Reduktion des so erhältlichen 1- [2- (2-Carbamoyl-3-pyridyloxy) -1-methyl-äthyliden-amino]-3- (3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanols mit 4,6 g Natriumborhydrid und die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird analog dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren vorgenommen.

Man erhält ein öliges Material, das mit 3,5 g Fumarsäure in Äthanol umgesetzt wird und das kristalline Diastereoisomeren-Gemisch des neutralen Fumarsäure-
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ergibt, Schmelzintervall151 - 1580.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Ein Gemisch von 27,6 g 3-Hydroxy-2-pyridincarbonsäureamid und 31 g Kaliumcarbonat in 600 ml Acetonitril wird unter gutem Rühren während 2 h zum Sieden erhitzt. Der erhaltene dicke Brei wird im Verlauf von 30 min tropfenweise mit 22,2 g Chloraceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 h unter Sieden zum Rückfluss gerührt. Das ungelöste Material wird nach dem Abkühlen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, wobei nicht umgesetztes 3-Hydroxy-2-pyridincarbonsäureamid als Rückstand ungelöst bleibt. Die wässerige Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit Methylenchlorid extrahiert.

Die organische Lösung ergibt nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck das rohe 3- (2-Oxo-propyloxy)-2-pyridinearbonsäureamid, das nach Kristallisieren aus Äthanol bei 135 - 1400 schmilzt.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen cyclisch substituierten Derivaten des l-Amino-2-propanols der allgemeinen Formel EMI7.2 worin Ar 1 und Ar 2 einen gegebenenfalls ein-oder zweifach durch Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder durch Hydroxy, Mercapto, Alkoxy, Alkylthio, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonyl, N-Alkyl- earbamoyl, N, N- Dialkylcarbamoyl, Carboxy oder Cyan substituiertes Alkyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkylteilen oder Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, oder Alkylthio mit jeweils bis zu 7 C-Atomen, oder durch Alkoxy, Alkylthio, Alkanoylamino oder Alkoxycarbonylamino substituiertes Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyl oder Alkylthio mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkyl- bzw.

Alkenylteilen, oder Halogen, Nitro, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Ureido, N'-Alkylureido, N', N'-Dialkylureido, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, N, N-Dialkylcarbamoyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkylteilen, oder Cyan, oder an zwei verschiedene Ringkohlenstoffatome geknüpftes, gegebenenfalls durch ein oder zwei Stickstoff-oder Sauerstoffatome unterbrochenes Alkylen oder Alkenylen, oder Alkylendioxy oder Alkylidendioxy mit jeweils bis zu 7 C-Atomen substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl, Pyrazinyl- oder Pyrimidinylrest bedeuten, wobei, falls Ar2 Sir einen Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyloder Pyrimidinylrest der angegebenen Art steht, jeder dieser Reste ausserdem noch jeweils an einem Ringkohlenstoffatom ein- oder zweifach durch eine Amino-,

Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkylteilen, oder eine Alkylenaminogruppe mit 5-8 C-Atomen, eine Oxaalkylenaminogruppe mit 6 C-Atomen oder eine Azaalkylenaminogruppe mit 6-8 C-Atomen substituiert sein kann, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ar1 und Ar2 2 für einen gegebenenfalls durch die jeweils angegebenen Reste substituierten Pyridyl, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder Pyrimidinylrest steht, alk einen Alkylenrest mit bis zu 7C-Atomen bedeutet, welches das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome trennt, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI7.3 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 einer der Reste der Formeln - CH=N-alk-0-, (IIb) - Ch2-N=alk1-O-, -C(=X9)

-NH-alk-O- (ils) oder - CH2-NH-alk2-O- (IIe) ist, wobei alk 1 für den einem Rest alk entsprechenden Alkylenylidenrest steht, und alk2 den, einem Rest alk entsprechenden Oxo- oder Thioxo-alkylenrest bedeutet, in welchem das mit dem Stickstoffatom verbundene Kohlenstoffatom des Restes alk2 die Oxo- bzw. Thioxogruppe enthält, und Xg die Oxo- oder Thioxogruppe darstellt, oder in einem Salz einer solchen Verbindung die Gruppierung der Formel-X 8-0-zum Rest der Formel - CH2 - NH - alk - O - reduziert, gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt, gegebenenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren oder ein erhaltenes Racemat in die Antipoden auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI8.2 worin R1 Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkenyloxy, Halogen, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylaminoalkyl mit jeweils mit zu 7 C-Atomen in den Alkyl- bzw. Alkenyl- bzw. Alkanteilen, jeder EMI8.3 RbVerbindung der Formel EMI8.4 a EMI8.5 EMI8.6 EMI8.7 EMI8.8 <Desc/Clms Page number 9> oder EMI9.1 oder EMI9.2 Gruppierung EMI9.3 entspricht und X9 die Oxo- oder Thioxogruppe darstellt, oder in einem Salz einer solchen Verbindung, die Gruppierung der Formel EMI9.4 zum Rest der Formel EMI9.5 reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI9.6 worin Het 1 einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylrest darstellt, wobei R1 Wasserstoff ist, oder Het1 einen Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylrest darstellt, worin Rein Ringkohlenstoffatom substituiert und eine Alkyl-, Alkoxy-, N-Alkylcarbamoyl-, Alkanoylamino- oder Alkoxycarbonylaminoalkylgruppe mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkyl- bzw. Alkanteilen, Alkenyloxy mit bis zu 7 C-Atomen, EMI9.7 EMI9.8 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 pierung der Formel - X a- 0 - 8 EMI10.2 EMI10.3 zum Rest der Formel EMI10.4 reduziert.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mittels eines Alkalimetallborhydrids durchführt. EMI10.5 dadurch gekennzeichnet, dassmandie Reduktionineineminer-peraturbereich von etwa -20 bis +1500C durchführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(2- -Carbamoyl-phenyloxy)-1-methyl-äthyliden-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol mittels N atriumborhydrid in Äthanol zum 1- [2- (2-Carbamoyl-phenyloxy)-1-methyl-äthyl-amino]-3- (3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol reduziert. EMI10.6 umborhydrid in Äthanol zum 1- [2- (2-Carbamoyl-3-pyridyloxy)-1-methyl-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-py- ridyloxY) -2-propanol reduziert und dieses gegebenenfalls in das neutrale Fumaratsalz überführt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze überführt.