AT345291B

AT345291B - Verfahren zur herstellung von neuen cyclisch substituierten derivaten des 1-amino-2-propanols und deren salzen

Info

Publication number: AT345291B
Application number: AT171077A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-05-14
Filing date: 1977-03-14
Publication date: 1978-09-11
Also published as: ATA171077A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cyclisch substituierten Derivaten des 1-Amino- -2-propanol der Formel
EMI1.1
worin Ar und Ar einen gegebenenfalls ein-oder zweifach durch Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder durch Hydroxy, Mercapto, Alkoxy, Alkylthio, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonyl, N-Alkylcarbamoyl, N, N-Dialky1carbamoyl, Carboxy oder Cyan substituiertes Alkyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkylteilen oder Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, oder Alkylthio mit jeweils bis zu 7 C-Atomen, oder durch Alkoxy, Alkylthio, Alkanoylamino oder Alkoxycarbonylamino substituiertes Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkyl- bzw.

Alkenylteilen, oder Halogen, Nitro, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Ureido, N'-Alkylureido, N', N'-Dialkylureido, Carboxy, Alkoxyear- bonyl, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, N, N-Dialkylcarbamoyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkylteilen, oder Cyan, oder an zwei verschiedene Ringkohlenstoffatome geknüpftes, gegebenenfalls durch ein oder zwei Stickstoff- oder Sauerstoffatome unterbrochenes Alkylen oder Alkenylen, oder Alkylendioxy oder Alkylidendioxy mit jeweils bis zu 7 C-Atomen substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder Pyrimidinylrest bedeuten, wobei, falls Ar2 für einen Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyloder Pyrimidinylrest der angegebenen Art steht, jeder dieser Reste ausserdem noch jeweils an einem Ringkohlenstoffatom ein-oder zweifach durch eine Amino-,

Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkylteilen, oder eine Alkylenaminogruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine Oxaalkylenaminogruppe mit 6 C-Atomen oder eine Azaalkylenaminogruppe mit 6 bis 8 C-Atomen substituiert sein kann, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ar und Ar für einen gegebenenfalls durch die jeweils angegebenen Reste substituierten Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder Pyrimidinylrest steht, alk einen Alkylenrest mit bis zu 7 C-Atomen bedeutet, welches das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome trennt, oder deren Salzen, insbesondere deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.

Die Alkylengruppe alk kann gerade oder verzweigt sein, weist vorzugsweise bis zu 7, in erster Linie bis zu 4, Kohlenstoffatome auf und trennt das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens 2, vorzugsweise durch 2 bis 3 und in erster Linie durch 2 Kohlenstoffatome.

Die im Rahmen der Erfindung verwendeten allgemeinen Ausdrücke haben, falls nicht anders definiert, die folgenden Bedeutungen, wobei die Gruppen und Verbindungen vorzugsweise bis zu 7 und in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten :
Alkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, N-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, während Alkenyl z. B. für Vinyl, Allyl oder Methallyl und Niederalkinyl z. B. für Äthinyl oder Propargyl steht.

Alkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy oder tert. Butyloxy, Alkenyloxy, z. B. Allyloxy oder Methallyloxy, und Alkinyloxy, z. B. Propargyloxy.

Alkylthio stellt z. B. Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio dar.

Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnummer bis zu 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom.

Alkanoyl ist z. B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.

Alkanoylamino ist z. B. Acetylamino, Propionylamino oder Pivaloylamino, und Alkoxycarbonylamino z. B. Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino, n-Propyloxycarbonylamino, Isopropyloxycarbonylamino oder n-Butyloxycarbonylamino, während N'-Alkyl-ureido und N', N'-Dialkyl-ureido z. B. N'-Methyl-ureido, N'-Äthyl-ureido oder N*, N'-Dimethyl-ureido darstellen.

Alkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl oder Isopropyloxycarbonyl.
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B.. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N-n-Propylcarbamoyl,- Diäfhylcarbamoyi.

Durch Hydroxy und Alkoxy substituiertes Niederalkyl ist z. B. Hydroxymethyl und 2-Hydroxyäthyl, ferner in erster Linie Oxaalkyl, z. B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 2-Methoxyäthyloder 2-Äthoxyäthyl, während durch Alkylthio substituiertes Niederalkyl Thianiederalkyl, z. B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, 2-Methylthioäthyl oder 2-Äthylthioäthyl, ist. Durch Alkanoylamino substituiertes Alkyl ist z. B. Acetylaminomethyl, 2-Acetylaminoäthyl, 2-Propionylaminoäthyl oder 2-Pivaloylaminoäthyl, und durch Alkoxycarbonylamino substituiertes Alkyl z. B. Methoxycarbonylaminomethyl, Äthoxycarbonylaminomethyl, 2-Methoxy- carbonylaminoäfhyl oder 2-Äthoxycarbonylaminoäthyl. Durch Alkanoylamino substituiertes Alkenyl ist z.

B. 2-Acetylamino-vinyl oder 2-Propionylamino-vinyl, und durch Alkoxycarbonylamino substituiertes Alkenyl z. B. 2-Methoxycarbonylamino-vinyl oder 2-Äthoxycarbonylamino-vinyl.

Durch Alkoxy substituiertes Alkoxy ist in erster Linie Oxaalkoxy, z. B. 2-Methoxy-äthoxy oder 2-Äthoxy-äthoxy, während durch Alkylthio substituiertes Alkoxy z. B. 2-Methylthio-äthoxy oder 2-Äthylthio-äth- oxy, durch Alkanoylamino substituiertes Alkoxy z. B. 2-Acetylamino-äthoxy, und durch Alkoxycarbonylamino substituiertes Alkoxy z. B. 2-Methoxycarbonylamino-äthoxy oder 2-Äthoxycarbonylamino-äthoxy ist.
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Phenylrest Ar eine gegebenenfalls substituierte, über ein aromatisches Ringkohlenstoffatom substituierte Indanyl-, 1,2, 3,4-Tetrahydronaphthyl- oder Indenylgruppe.

Ein Azaalkenylenrest ist in erster Linie 1-Aza-1, 3-prop-2-enylen, das z. B. zusammen mit einem Phenylrest Ar eine gegebenenfalls substituierte, über ein Ringkohlenstoffatom des carbocyclischen Teils mit dem Sauerstoffatom verbundene Indolylgruppe bildet.
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B. Methylendioxythylamino oder Diäthylamino, während Alkylenamino insbesondere 5 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6, Ringatome enthält und z. B. Pyrrolidino oder Piperidino ist, Oxaalkylenamino in erster Linie 6 Ringatome enthält und z. B.

Morpholino ist, und Azaalkylenamino insbesondere 6 bis 8, vorzugsweise 6, Ringatome enthält und
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Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere ss-Rezeptorenblockierende, blutdrucksenkende und vasodilatatorische Wirkungen sowie antagonistische Effekte gegenüber der vasokonstriktorischen Wirkung von Noradrenalin auf, was an Hand von entsprechenden pharmakologi- schen Versuchen nachgewiesen werden kann. So zeigen die neuen Verbindungen eine Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie am isolierten Meerschweinchenherzen in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,01 bis etwa 3 Lg ! ml und an der narkotisierten Katze in einem Dosenbereich von etwa 0,01 bis etwa 3 mg/kg bei intravenöser Verabreichung, sowie eine Hemmung der Isoproterenol-Vasodilatation an der narkotisierten Katze mit Perfusion der Arteria femoralis in einem Dosenbereich von etwa 0, 1 bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser Verabreichung.

Der niedrigere Dosisbereich zur Erzielung der Hemmwirkung der IsoproterenolTachykardie lässt auf eine, verglichen mit der ss-Rezeptoren-blockierenden Wirkung an den Blutgefässen, cardioselektive Wirkung schliessen. Die neuen Verbindungen bewirken ebenfalls in einem Dosisbereich von etwa 0, 1 bis etwa 10 mg/kg i. v. eine Senkung des arteriellen Blutdrucks bei der narkotisierten Katze und eine vasodilatierende Wirkung bei der Katze mit Perfusion der Arteria femoralis. Ferner hemmen sie in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,01 bis etwa 10 Lg ! ml die vasokonstriktorische Wirkung von Noradrenalin an der isoliert perfundierten Arteria mesenterica der Ratte. Die neuen Verbindungen können daher als adrenergische ss-Rezeptoren-Blocker, z.

B. bei der Behandlung von Arrhythmien und Angina pectoris, sowie als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden.
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(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy) --äthylamino]-3-(4-hydroxy-phenyl)-2-propanol sowie das 1- [2- (2-Carbamoylphenoxy)-äthylamino] -3- (3- -pyrazinyloxy)-2-propanol, haben insbesondere eine Wirkung auf adrenergische ss-Rezeptoren. So stimulieren sie spezifisch eardiale ss-Rezeptoren. Insbesondere wirken sie positiv inotrop und chronotrop am iso-

lierten Meerschweinchenvorhof in einem Konzentrationsbereich von 0,03 bis 10 g/ml und an der narkotisierten Katze in einem Dosenbereich von 0,002 bis 0,5 mg/kg i. v.

Diese Verbindungen bewirken jedoch an der narkotisierten Katze in Dosen, welche deutlich positiv ino-und chronotrop wirken, keine bzw. nur geringfügige Senkungen des arteriellen Blutdrucks, d. h. sie stimulieren spezifisch die cardialen ss-Rezeptoren im Vergleich zu den ss-Rezeptoren in den Blutgefässen und unterscheiden sich dadurch qualitativ deutlich von Isoproterenol, welches die ss-Rezeptoren des Herzens und der Blutgefässe etwa gleich stark stimuliert.

Die neuen Verbindungen können somit als positiv inotrop wirkende Mittel, insbesondere zur Behandlung der Herzmuskelinsuffizienz, allein oder in Kombination mit ändern Präparaten, wie z. B. Herzglycosiden, verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R1 AJkyl, insbesondere Methyl, Alkenyl, z. B. Allyl, Hydroxy, Alkoxy, z. B. Methoxy oder Athoxy, Alkenyloxy, z.B. Allyloxy, Halogen, z. B. Chlor, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, z.B. Methylcarbamoyl, Alkanoylamino, z.B. Acetylamino, oder Alkoxycarbonylaminoalkyl, z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, jeder der Reste R2a und R Wasserstoff oder Methyl, R Carbamoyl oder Alleylearbamoyl, z. B. Methylearbamoyl,
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und n 1 bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxisehen Säureadditionssalzen von solchen Verbindungen.

Diese Gruppe von Verbindungen weist besonders ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften auf.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel
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ist, oder Het1 einen Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylrest darstellt, worin R1 ein Ringkohlenstoffatom substituiert und eine Alkyl-, Alkoxy-, N-Alkylcarbamoyl-, Alkanoylamino- oder Alkoxycarbonylaminoalkylgruppe mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkyl-bzw. Alkanteilen, Alkenyloxy mit bis zu 7 C-Atomen,
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der Formel =CH- oder der Formel
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wie Methyl bedeuten, R für den Rest der Formel =CH- oder der Formel
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steht, R Carbamoyl darstellt, und n für 1 steht, sowie von Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze von solchen Verbindungen.

Diese Gruppen von Verbindungen weisen ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften auf.

Die neuen Verbindungen der Erfindung können in an sich bekannterweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel X 3-Alk-0--Ar2 worin eine der Gruppen X und X eine reaktionsfähige vereaterte Hydroxygruppe darstellt und die andere für die primäre Aminogruppe steht, und X die Hydroxygruppe darstellt, oder worin X undX zusammen die
Epoxygruppe bedeuten, und X3 für die primäre Aminogruppe steht, oder einem Salz einer Verbindung der
Formel (II) oder (III) umsetzt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X bzw. X3 ist eine durch eine starke Säure, insbeson- dere eine starke anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor-, Brom- oder
Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder eine starke organische Säure, insbesondere eine starke or- ganische Sulfonsäure, wie eine aliphatische oder aromatische Sulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, 4-Me- thylphenylsulfonsäure oder 4-Bromphenylsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe, und stellt in erster Linie
Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, z. B.

Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy, dar.

Die obige Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man, besonders bei Verwendung eines Ausgangsmaterials mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer anorganischen Base, z. B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder-hydroxyds, oder eines organischen basischen Mittels, wie eines Alkalimetall-niederalkanolats, und/oder eines Überschusses des basischen Reaktionsteilnehmers und üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -20 bis etwa +150 C, in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.

B. in einer Stickstoffatmosphäre, arbeitet.

In der Form von Salzen verwendbare Ausgangsstoffe werden in erster Linie in der Form von Säureadditionssalzen, insbesondere von entsprechenden Salzen mit anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, sowie von organischen Säuren verwendet.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden,-carbonaten oder-hydrogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Anderseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. mit den obgenannten Säuren, Säureadditionssalze bilden, wobei zu deren Herstellung insbesondere solche Säuren verwendet werden, die sich zur Bildung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen eignen.

Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wieder die Basen freisetzt.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen.

ErhalteneRacematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate aufgetrennt werden.

Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung

geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure.

Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Ausgangsstoffe der Formel (II) kann man z. B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel Ar1 - OH
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X für2-Amino-J-hydroxyäthyl-bzw. 2-reaktionsfähige veresterte Hydroxy-1-hydroxyäthyl-Gruppierung erhalten.

Diese Reaktionen können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel (III) können z. B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel X-Ar, (V) worin X10 eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, z. B. Chlor oder Brom, Nitro oder Niederalkylsulfonyl, z. B. Methylsulfonyl, darstellt, die in einem heterocyclischen Rest Ar2 üblicherweise die ortho- oder para-Stellung zu einem Ringstickstoffatom einnimmt, mit einer Verbindung der Formel
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(VI)worin für eine geeignet substituierte Aminogruppe, z. B. für durch ein oder zwei 1-Arylniederalkyl, insbesondere Benzyl, substituiertes Amino, oder eine geeignet verätherte Hydroxygruppe, z. B. durch 1-Aryl- - niederalkyl, insbesondere Benzyl, veräthertes Hydroxy bedeutet, oder einem entsprechenden Metall-, wie Alkalimetall-, z. B.

Natrium- oder Kaliumalkoholat davon und/oder in Gegenwart eines geeigneten basischen, vorzugsweise zur Alkoholatbildung geeigneten Mittels, und Freisetzen der Amino- bzw. Hydroxygruppe, z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff erhalten werden, wobei in einem erhaltenen Hydroxy-Zwischenprodukt die Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid, oder mit einem organischen Sulfonylhalogenid, z. B. Methylsulfonylehlorid oder 4-Methylphenylsulfonylchlorid, in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden.

Ausgangsstoffe der Formel (III), worin die Gruppierung der Formel Xs - Alk - 0 - in einem azacyclischen Rest der Formel
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bekannter Weise durchgeführt.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine pharmakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B.

Magnesiuma1uminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methyleellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alglnsäure oder ein Salz davon, wie
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hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulie- rung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.

B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisat bis zu 100% des Aktivstoffe.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 0, 1 und etwa 2, 0 g für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l :
Eine Lösung von 9, 0g 6- (2-Aminoäthoxy)-nicotlnsäureamld in 200 ml Isopropanol wird mit 9, 2 g 3- (2- -Chlor-phenyloxy)-1, 2-epoxy-propan versetzt und während 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das 1- [2- (5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl-ami- no] -3- (2-chlor-phenoxy)-2-propanol, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 202 bis 2040 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden : a) Man hydriert eine Lösung von 36, 1 g 6-(2-N,N-Dibenzylamino-äthyloxy)-nicotinsäureamid in 400 ml Äthanol und 9 ml konz. Hel in Gegenwart von 3, 5 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators.

Man erhält nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats das 6- (2-Amino-äthyloxy)-nicotinsäureamid als Hydrochlorid, aus dem durch Neutralisieren mit einer äquivalenten Menge einer konzentrier- ten wässerigen Natriumhydroxydlösung die freie Base erhältlich ist, Fp. 154 bis 155 nach Um- kristallisieren aus Isopropanol.

Beispiel 2 :
Eine Lösung von 14, 7 g rohem 6-(2-Aminoäthoxy)-nicotinsäure-N-methylamid in 150 ml Isopropanol wird unter Rühren zum Sieden erhitzt und hiezu im Verlauf von 5 h eine Lösung von 1- (2-Methylphenoxy) - - 2, 3-epoxy-propan in 50 ml Isopropanol zugetropft. Nach weiteren 30 min Kochen unter Rückfluss wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Aus dem erhaltenen Rückstand kristallisiert nach längerer Zeit das
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25 ml wasserfreiem Methylamin in einem Gemisch von 150 ml Dioxan und 50 ml Toluol portionenweise eingetragen und anschliessend ohne weitere Kühlung noch 3 h gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser verrührt und das Ungelöste abgesaugt und getrocknet, wobei man rohes 6-Chlor-nicotinsäure-N-methylamid vom Fp. 150 bis 154 erhält.

b) 54 g 2-N, N-Dibenzylamino-äthanol werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und portionenweise unter Rühren mit 9, 7 g Natriumhydrid-Dispersion versetzt. Nach dem Abklingen der Gasentwick- lung wird das Gemisch 2 h bei 400 gerührto Nach der Zugabe von 19, 0 g 6-Chlornicotinsäure-N-me- thylamid wird die Reaktionstemperatur auf 800 erhöht und 16 bis 18 h hiebei gehalten. Das Reak- tionsgemisch wird anschliessend im Vakuum bei 700/20 Torr eingedampft, in 300 ml Äthylacetat auf- genommen, mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und wieder eingedampft.

Durch Kurzwegde- stillation bei 140 bis 150 /0,05 Torr wird der Hauptanteil an überschüssigem 2-N, N-Dibenzylami- no-äthanol entfernt. Der Rückstand wird an 500 g Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel : Äther), wobei man rohes 6-(2-N,N-Dibenzylamino-äthoxy)-nicotinsäure-N-methylamid erhält, wel- ches nach Kristallisation aus Äther/Petroläther bei 79 bis 810 schmilzt c) Eine Lösung von 28, 5 g 6- (2-N, N-Dibenzylamino-äthoxy)-nieotinsäure-N-methylamid in 300 ml Me- thanol wird unter Verwendung von insgesamt 6 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator (5%), welcher in
2 Portionen zugefügt wird, bis zur Aufnahme von 2 Moläquivalenten Wasserstoff bei 20 bis 300 und
Normaldruck hydriert.

Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels er- hält man rohes 6- (2-Aminoäthoxy)-nicotinsäure-N-methylamid als zum Teil kristalline Masse.

Beispiel 3 :
Eine Lösung von 4, 92 g 1- (0-Methyl-phenoxy) -2, 3-epoxypropan und 4, 59 g 2-Methyl-3- (2-amino-äth- oxy)-pyrazin in 150 ml Isopropanol wird 24 h bei zirka 200 gerührt und anschliessend nochmals mit 1, 47 g 1- (0-Methyl-phenoxy) -2, 3-epoxy-propan versetzt. Nach weiteren 24 h Stehen bei zirka 200 wird das Reaktionsgemisch unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt, die vereinigten salzsauren Extrakte mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Der Rückstand kristallisiert aus Methylenchlorid/ Petroläther, wobei man 1- [2- (2-Methyl-3-pyrazinyloxy)-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol er- hält ; Fp. 82 bis 840. Das mit der berechneten Menge Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Isopropanol, Fp. 140 bis 1410.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : a) 36, 2 g 2-N, N-Dibenzylaminoäthanol werden in 375 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0 bis 50 portionenweise und unter Rühren mit 6, 6 g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffin versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden 23, 1 g 2-Methyl-3-chlorpyrazin, ge- löst in 75 ml Dimethylformamid, bei 0 bis 50 unter Rühren zum Reaktionsgemisch zugetropft. Nach beendigter Zugabe wird langsam auf 800 erwärmt und 15 h bei 800 gerührt. Dann wird das Reak- tionsgemisch abgekühlt und auf l l Eiswasser gegossen.

Die wässerige Suspension wird mit Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt, die salzsauren Ex- trakte mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Dieser Ätherex- trakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei man 2-(N,N-Dibenzylamino-äthoxy)-3-methypyrazin erhält, aus dem mit äthe- rischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt und aus Methanol/Aceton umkristallisiert wird; Fp.

166 bis 178 . b) Eine Lösung von 37, U g 2-(N,N-Dibenzylamino-äthoxy)-3-methyl-pyrazin-hydrochlorid in 400 ml
Methanol wird unter Zusatz von 4gPalladium-auf-Kohle-Katalysator (5%) bei Normaldruck hydriert.
Nach 28 h ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wird durch
Filtration vom Katalysator befreit und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, der Rückstand in
Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 2n Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Kugelrohr de- stilliert, wobei man 2-Methyl-3- (2-aminoäthoxy)-pyrazin als farbloses Öl erhält.

Beispiel 4 :
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panol, das aus Äther umkristallisiert wird ; Fp. 77 bis 80 . Das daraus mit der berechneten Menge Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Isopropanol/Äther, Fp. 108 bis 109 .

Beispiel 5 :
Eine Suspension von 71,0 g 1-Amino-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol-hydrochlorid, 79,5 g 2- (2- -Bromäthoxy)-benzamid und 60 g Natriumhydrogencarbonat in 700 ml Äthanol wird während 18h unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Zusatz von weiteren 60 g Natriumhydrogencarbonat und 30 g 2- (2- - Bromäthoxy)-benzamid wird das Reaktionsgemisch wieder während 18 h erhitzt, dann warm filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl wird in etwa 1000 ml Essigsäure- äthylester gelöst, mit 100 ml Wasser gewaschen und mit 2n Salzsäure (Gesamtmenge : 500 ml) extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden vereinigt und unter Eiskühlung mit einer konzentrierten wässerigen Lösung

von Natriumhydroxyd alkalisch gestellt.

Das ausgefallene Öl wird mit etwa 1500 ml Essigsäureäthylester extrahiert ; das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der verbleibende, kristalline
EMI8.1
det, Fp. 145 bis 1460 nach Umkristallisieren aus Methanol.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : a) Das als Zwischenprodukt verwendete 3-Benzyl-5-hydroxymethyl-2-phenyl-oxazolidin (Kp. 168 bis 1710/0, 005 mm Hg) wird durch Umsetzen von Glyceringlycid und Benzylamin und Behandeln des so erhältlichen 3-Benzylamino-1, 2-propandiols (Kp. 160 bis 1700/0, 01 mm Hg) mit Benzaldehyd unter azeotroper Destillation mit Benzol erhalten. b) Eine Lösung von 224 g 3-Benzyl-5-hydroxymethyl-2-phenyl-oxazolidin in 670 ml Dimethylformamid wird portionenweise mit 32, 1 g einer Natriumhydrid-Suspension (50% in Paraffinöl) versetzt, wobei durch Kühlung die Temperatur bei 30 gehalten wird.

Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 2 h bei 400 Innentemperatur gerührt, dann mit 115 g 2-Brom-3-methyl-pyridin versetzt und während 20 h bei 80 Innentemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird hierauf bei 15 mm Hg abgedampft und der Rückstand in 500 ml 2n Salzsäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird wäh- rend 2 h bei 300 gerührt und während 16 h stehengelassen. Die wässerige Lösung wird mit 100 ml
Essigsäureäthylester extrahiert und hierauf mit 200 ml einer konzentrierten wässerigen Natrium- hydroxydlösung alkalisch gestellt.

Die wässerige Phase mit dem sich abscheidenden Öl wird zwei- mal mit je 500 ml Essigsäureäthylester extrahiert und ergibt, nach Umkristallisieren aus Essig- säureäthylester, das 1-Benzylamino-3- (3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol, Fp. 83 bis 86 . c) Ein Gemisch von 100 g 1-Benzylamino-3- (3-methyl-2-pyridyloxy) -2-propanol in 2500 ml Methanol wird nach Zusatz von 1 Moläquivalentchlorwasserstoff und in Gegenwart von 40 g eines Palladium- auf-Kohle-Katalysators (5%) bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff hydriert (Dauer : etwa 45 h), wobei die Temperatur auf etwa 500 erhöht werden muss.

Nach dem Abtrennen des Kata- lysators erhält man durch Eindampfen der Lösung und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem
Gemisch von Methanol und Essigsäureäthylester das Hydrochlorid des 1-Amino-3- (3-methyl-2-py- ridyloxy)-2-propanols, Fp. 134 bis 1360 ; die freie Base schmilzt bei 81 bis 830.

Beispiel 6 :
Eine Suspension von 13, 2 g 1-Amino-3- (3-methyl-2-pyridyloxy) -2-propanol-hydrochlorid, 14, 5 g 4- (2- -Bromäthoxy)-benzamid (Fp. 172 bis 1740 ; hergestellt aus 4-Hydroxybenzamid und 1, 2-Dibromäthan in Ace- tonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat) und 12 g Natriumhydrogencarbonat in 150 ml Äthanol wird während 24 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet und ergibt ein Gemisch von zwei öligen Basen, das durch Kristallisation des neutralen Salzes mit Fumarsäure aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol aufgetrennt werden kann.

Das kristallin erhältliche Material wird aus Wasser umkristallisiert und ergibt das neutrale Fumarsäuresalz des 1- 2- (4-Carbamoyl-phenyl- oxy)-äthyl-amino]-3- (3-memyl-2-pyridyloxy)-2-propanols, Fp. 193 bis 1950.

Beispiel 7 :
Eine Lösung von 9, 0g 4- (2-Aminoäthoxy)-benzamid in 120 ml Isopropanol wird zum Rückfluss erhitzt und mit einer Lösung von 9, 3 g 2-Chlor-3- (2, 3-epoxy-propyloxy)-pyrazin in 120 ml Isopropanol tropfenweise versetzt ; Dauer der Zugabe : 5 h. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch weitere 7 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Essigsäureäthylester und ergibt das 1- [2- (4-Carbamoylphenyloxy) -äthyl-amino] -3- (2-chlor-3- -pyrazinyloxy)-2-propanol, Fp. 134 bis 1350 nach Umkristallisieren aus Isopropanol.

Das daraus mit der berechneten Menge methanolischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aceton bei 223 bis 2250.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : a) Eine Lösung von 59,6 g 2, 3-Dichlor-pyrazin und 52,8 g 2, 2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1, 3-dioxo- lan in 500 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird bei 0 bis 50 unter Rühren portionenweise mit
9, 6 g Natriumhydrid versetzt (Dauer der Zugabe : 40 min). Anschliessend rührt man während 40 h bei Raumtemperatur und giesst dann das Reaktionsgemisch auf ein Eis-Wasser-Gemisch. Die wäs- serige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Man erhält das 4- (2-Chlor-3-pyrazinyloxymethyl) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan als öligen Rückstand. b) Eine Lösung von 95 g 4- (2-Chlor-3-pyrazinyloxymethyl) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan in 1000 ml Äthanol wird mit 320 ml 1n Salzsäure versetzt und während 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird im Wasserstrahlvakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus einem Ge- misch von Chloroform und Diäthyläther.

Man erhält so das 3- (2-Chlor-3-pyrazinyloxy)-2-hydroxy- -l-propanol, Fp. 48 bis 500, das durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird, Kp. 140 bis

1450/0, 01 mmHg. c) Ein Gemisch von 71 g 3- (2-Chlor-3-pyrazinyloxy)-2-hydroxy-1-propanol, 350 ml Orthoessigsäure- triäthylester und 0, 03 ml Trifluoressigsäure wird während 2h beiRaumtemperatur stehengelassen.
Dann wird das Reaktionsgemisch unter Wasserstrahlvakuum vollständig eingedampft.

Man erhält so das 2-Äthoxy-4-(2-chlor-3-pyrazinyloxymethyl)-2-methyl-1,3-dixolan, das ohne Reinigung wei- terverarbeitet wird. d) Eine Lösung von 95 g 2-Äthoxy-4-(2-chlor-3-pyrazinyloxymethyl)-2-methyl-1,3-dixolan, in 700 ml
Methylenchlorid wird unter Rühren tropfenweise mit 38 g Trimethylchlorsilan behandelt (Dauer der
Zugabe : 30 min), wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Kühlung auf etwa 25 gehal- ten wird. Anschliessend wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch dann unter
Wasserstrahlvakuum vollständig eingedampft.

Man erhält das 2-Acetyloxy-3- (2-chlor-3-pyrazinyl- oxy)-l-propylchlorid als öliges Produkt, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird. e) Eine Lösung von 87 g 2-Acetyloxy-3-(2-chlor-3-pyrazinyloxy)-1-propylchlorid in 800 ml Methylen- chlorid wird mit einer Lösung von 11, 9 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 400 ml einer 2n wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt und während 15h bei Raumtemperatur intensivgerührt.

Dann wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält das 2-Chlor-3- (2, 3-epoxypropyl- oxy)-pyrazin als öliges Produkt, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 8 :
Analog dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhält man aus 9, 0g 2- (2-Aminoäthoxy)-benzamid und 9, 3 g 2-Chlor-3- (2, 3-epoxy-propyloxy)-pyrazin das 1-[2-(2-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl-amino]-3 - (2-chlor-3-pyrazinyloxy) -2-propanol, Fp. 132 bis 1330. Das daraus mit der berechneten Menge Fumarsäure hergestellte neutrale Fumarsäuresalz kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther, Fp. 167 bis 1680.

Beispiel 9 :
Analog Beispiel 7 erhält man aus 9, 0g 4- (2-Aminoäthoxy)-benzamid und 8, 3 g 2-Methyl-3- (2, 3-epoxy- - propyloxy)-pyrazin das 1- [2- (4-Carbamoyl-phenoxy)-äthylamino]-3-(2-methyl-3-pyrazinyloxy)-2-propanol vom Fp. 105 bis 1200. Das daraus mit der berechneten Menge Fumarsäure hergestellte neutrale Fumarat wird aus Äthanol umkristallisiert ; Fp. 176 bis 177 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : a) Analog Beispiel 7 a) erhält man aus 51, 5g 2-Chlor-3-methylpyrazin und 52,8 g 2,2-Dimethyl-4- - hydroxy-methyl-1, 3-dioxolan das 4-(2-Methyl-3-pyrazinyloxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan als öligen Rückstand.
EMI9.1
das 2-Methyl-3- (2, 3-epoxy-propyloxy)-pyrazin als öligen Rückstand.

Beispiel 10 :
EMI9.2
Fp. 127 bis 1280. Das daraus mit der berechneten Menge Fumarsäure hergestellte neutrale Fumarat wird aus Methanol/Äther umkristallisiert ; Fp. 149 .

PATENTANSPRÜCHE.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von neuen cyclisoh substituierten Derivaten des 1-Amino-2-propanols der allgemeinen Formel EMI9.3 EMI9.4 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 nyl oder Alkylthio mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkyl-bzw. Alkenylteilen, oder Halogen, Nitro, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Ureido, N'-Alkylureido, N', N' -Dialkylureido, Carboxy, Alkoxycarbo- nyl, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, N, N-Dialkylcarbamoyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkylteilen, oder Cyan, oder an zwei verschiedene Ringkohlenstoffatome geknüpftes, gegebenenfalls durch ein-oder zwei Stickstoff- oder Sauerstoffatome unterbrochenes Alkylen oder Alkenylen, oder Alkylendioxy oder Alkylidendioxy mit jeweils bis zu 7 C-Atomen substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-oder Pyrimidinylrest bedeuten,

wobei, falls Ar für einen Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder Pyrimidinylrest der angegebenen Art steht, jeder dieser Reste ausserdem noch jeweils an einem Ringkohlenstoffatom ein-oder zweifach durch eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkylteilen, oder eine Alkylenaminogruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine Oxaalkylenaminogruppe mit 6 C-Atomen oder eine Azaalkylenaminogruppe mit 6 bis 8 C-Atomen substituiert sein kann, mit EMI10.2 kylenrest mit bis zu 7 C-Atomen bedeutet, welches das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome trennt, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI10.3 (II) X mit einer Verbindung der Formel X AlkOAr , II) EMI10.4 die primäre Aminogruppe steht, und Xi die Hydroxygruppe darstellt,

oder worin Xi und X2 zusammen die Epoxygruppe bedeuten, und X für die primäre Aminogruppe steht, oder einem Salz einer Verbindung der Formel (II) oder (MI) umsetzt, gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt, gegebenenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren oder ein erhaltenes Racemat in die Antipoden auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI10.5 EMI10.6 EMI10.7 Rmit einer Verbindung der Formel EMI10.8 <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 EMI11.2 EMI11.3 gruppe mit jeweils bis zu 7 C-Atomen in den Alkyl- bzw. Alkanteilen, Alkenyloxy mit bis zu 7 C-Atomen, Halogen oder Carbamoyl bedeutet, jede der Gruppen R und Rob Wasserstoff oder Methyl ist, R für den Rest der Formel CH- oder der Formel =N- steht, Rg Carbamoyl oder Alkylcarbamoyl mit bis zu 7 C-Atomen im Alkylteil und n 1 oder 2 bedeuten oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI11.4 mit einer Verbindung der Formel EMI11.5 EMI11.6

4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ibb), worin Het den Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylrest, R Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, jede der Gruppen EMI11.7 =CHoder der Formel EMI11.8

Rstoffe einsetzt, in denen eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X2 oder X eine mit einer Halogenwasserstoffsäure oder einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Mittels durchfuhrt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchführt. <Desc/Clms Page number 12>

8. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass mandie Umsetzung in einem Temperaturbereich von etwa -20 bis etwa +150 C durchführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 6- (2-Ami- noäthoxy)-nicotinsäureamid mit 3- (2-Chlor-phenyloxy) -1, 2-epoxy-propan zum 1- [2- (5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-chlorphenoxy)-2-propanol umsetzt und dieses gegebenenfalls in das Hydrochlorid überführt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Amino- - 3- (3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol-hydrochlorid mit 2- (2-Bromäthoxy) -benzamid in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat zum 1-[2-(2-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol umsetzt und dieses gegebenenfalls in das neutrale Fumarat-Salz überführt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (1) in ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze überführt.