DE3828869C2

DE3828869C2 -

Info

Publication number: DE3828869C2
Application number: DE3828869A
Authority: DE
Inventors: Shiro Toyama Jp Hirai; Hiroshi Oyabe Jp Hirano; Hirotoshi Arai; Hisanari Shibata; Yoshikazu Kusayanagi; Kazuhiko Toyama Jp Hashiba
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1988-08-25
Publication date: 1990-07-19
Also published as: NL192820B; CH675244A5; IT1235015B; NL192820C; AU595134B2; SE466347B; GB2209163B; GB8819886D0; FI883967A; AU2156688A; NL8802089A; DK476788D0; SE8802997L; ES2014041A6; FR2619816A1; DK476788A; BE1003231A4; FI89480C; DE3828869A1; FI883967A0

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.

Als Ergebnis von Untersuchungen, die auf der Tatsache beruhen, daß Verbindungen mit einer Histamin H₂-Blockieraktivität brauchbar sind bei der Behandlung von peptischen Ulcuserkrankungen, haben die Erfinder bereits früher neue Aminderivate aufgefunden, welche in kompetitiver Weise sich antagonistisch gegenüber dem Histamin am Histamin H₂-Rezeptor verhalten. Diese Aminderivate sind Gegenstand von Patentanmeldungen (JP-OS 88 458/84 und 97 958/85 entsprechend DE-PS 33 40 967).

Die in den vorstehenden Patentanmeldungen speziell beschriebenen Verbindungen sind jedoch hinsichtlich Anti-Ulcuseffekt und Stabilität nicht vollständig zufriedenstellend. Man hat daher weiter nach einer Verbindung mit einem besseren Anti-Ulcuseffekt und guter Stabilität gesucht.

Von den Erfindern wurden weitere Untersuchungen durchgeführt, um das vorstehende Problem zu lösen. Dabei wurde festgestellt, daß die neuen Verbindungen der nachstehenden Formel (I) und ihre Salze einen überragenden Anti-Ulcuseffekt, eine niedrige Toxizität und eine gute Stabilität im Vergleich mit den Verbindungen aufweisen, die in den erwähnten Patentanmeldungen speziell beschrieben wurden. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen Untersuchungsergebnissen.

Aufgabe der Erfindung ist somit die Bereitstellung neuer Guanidinderivate und deren Salze, welche eine Anit-Ulcus aktivität haben.

Weiter ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Guanidinderivate oder deren Salze zu schaffen.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt der neuen Guanidinderivate oder deren Salze als Wirkstoff zur Verfügung zu stellen.

Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden anhand der folgenden Beschreibung deutlich.

Erfindungsgemäß wird ein Guanidinderivat der folgenden Formel (I) oder dessen Salz geschaffen:

wobei R für eine 4-Hydroxyphenylgruppe, eine 4-Carbamoylphenylgruppe oder eine 3-Methansulfonylaminophenylgruppe steht.

Als Salze der Guanidinderivate der Formel (I) seien beispielsweise erwähnt: Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure; Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Sulfaminsäure; sowie Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium.

Die Guanidinderivate der Formel (I) und ihre Salze umfassen erfindungsgemäß deren Isomere, wie geometrische Isomere, Tautomere, optische Isomere und racemische Isomere; ferner sind von der Erfindung alle Kristallformen und Hydrate dieser Verbindungen umfaßt.

Die bevorzugte Verbindung unter den oben erwähnten Guanidinderivaten der Formel (I) und ihren Salzen ist beispielsweise die Verbindung, bei der R für eine 4-Hydroxyphenylgruppe steht.

Das Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung wird nachstehend beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise gemäß den folgenden Produktionsverfahren hergestellt werden.

In den obigen Formeln steht R¹ für eine Amino-Schutzgruppe und R hat die zuvor angegebene Bedeutung.

Als Salze der Verbindungen der Formeln (II) und (III) seien Salze ähnlich denen, wie sie im Hinblick auf die Verbindung der Formel (I) erwähnt wurden, genannt. Als R¹, das für eine Amino-Schutzgruppe steht, seien beispielsweise diejenigen erwähnt, die in T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", publiziert von John Wiley & Sons, Inc., 1981, beschrieben wurden.

Die obigen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung werden nachstehend im Detail erläutert.

(1) Produktionsverfahren A

Die Verbindung der Formel (II) oder deren Salz wird der Entfernung der Amino-Schutzgruppe unterworfen, wobei die Verbindung der Formel (I) oder deren Salz hergestellt werden kann.

Diese Reaktion kann beispielsweise nach der Methode durchgeführt werden, die in T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", publiziert von John Wiley & Sons, Inc., 1981, beschrieben wurde, oder gemäß einer modifizierten Methode.

(2) Produktionsverfahren B

(i) Die Verbindung der Formel (III) oder ihr Salz wird mit Methylamin oder dessen Salz sowie mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd umgesetzt. Auf diese Weise kann die Verbindung der Formel (I) oder deren Salz erhalten werden.

Das bei dieser Umsetzung eingesetzte Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reak tion nicht nachteilig beeinflußt. Als derartige Lösungsmittel seien beispielsweise erwähnt: Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; Nitrile, wie Acetonitril; Ester, wie Ethylacetat; Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol; Carbonsäuren, wie Essigsäure. Diese Lösungsmittel können entweder allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Als Salz des Methylamins seien beispielsweise Salze mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoffsäure oder Schwefelsäure erwähnt.

Die verwendete Menge des Methylamins oder dessen Salz und die verwendete Menge an Formaldehyd oder Paraformaldehyd sind jeweils mindestens äquimolar bezüglich der Menge der Verbindung der Formel (III) oder ihres Salzes.

Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reaktanten und ähnlichen Bedingungen in zweckentsprechender Weise variieren können, so kann die obige Reaktion doch im allgemeinen bei 10 bis 150°C während 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.

(ii) Die Verbindung der Formel (I) oder ihr Salz kann auch hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (III) oder ihr Salz mit 1,3,5-Trimethyltrimethylentriamin in Anwesenheit einer Säure umsetzt.

Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Als derartige Lösungsmittel können beispielsweise verwendet werden: Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Benzol oder Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; Nitrile, wie Acetonitril; Ester, wie Ethylacetat; Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Diese Lösungsmittel können entweder allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Als Säure, die bei der obigen Reaktion verwendet werden kann, sei eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure; oder eine organische Säure, wie eine Sulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, erwähnt.

Die Menge des eingesetzten 1,3,5-Trimethyltrimethylentriamins und die Menge der eingesetzten Säure sind mindestens äquimolar bzw. mindestens dreifach molar, jeweils bezogen auf die Menge der Verbindung der Formel (III) oder deren Salz.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch und können je nach den Reaktanten in zweckentsprechender Weise variiert werden. Im allgemeinen kann die obige Reaktion bei 10 bis 150°C während 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Das Guanidinderivat der Formel (I) oder dessen Salz, das auf diese Weise erhalten wird, kann leicht isoliert und gesammelt sammelt werden, wobei herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisation, Konzentrierung, Extraktion, optische Auflösung oder Säulenchromatographie zur Anwendung kommen.

Das Salz des Guanidinderivats der Formel (I) kann leicht aus dem in freiem Zustand vorliegenden Guanidinderivat unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens erhalten werden.

Im folgenden werden die Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) oder ihres Salzes und einer Verbindung der Formel (III) oder ihres Salzes, die als Ausgangsmaterial der erfindungsgemäßen Verbindung dienen, näher erläutert.

Die Verbindung der Formel (II) oder ihr Salz und eine Verbindung der Formel (III) oder ihr Salz können beispielsweise gemäß den folgenden Produktionsverfahren erhalten werden.

In den vorstehenden Formeln bedeutet R^1a eine Acylgruppe; R² ist eine entfernbare Gruppe; R^3a und R^3b, die gleich oder verschieden sein können, stehen für substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Arylgruppen und R^3a und R^3b können miteinander kombiniert werden unter Bildung einer p-Phenylen- oder o-Naphthylengruppe; X bedeutet ein Halogenatom; Y¹ und Y², die gleich oder verschieden sein können, stehen für

und R und R¹ haben die angegebenen Bedeutungen.

Als Salze der Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VIa), (VIb), (VII), (IX), (X), (XI) oder (XII) können Salze erwähnt werden, die ähnlich denen sind, die in bezug auf die Verbindung der Formel (I) genannt wurden.

Als R^1a, das für eine Acylgruppe steht, seien beispielsweise erwähnt: C₁- bis C₄-Alkanoylgruppen, welche mit Halogenatomen substituiert sein können, wie Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl oder Trichloracetyl; sowie Aroylgruppen, wie Benzoyl.

Als R², das für eine entfernbare Gruppe steht, seien erwähnt: C₁- bis C₄-Alkoxygruppen, wie Methoxy oder Ethoxy; C₁- bis C₄-Alkylthiogruppen, wie Methylthio oder Ethylthio; Aryloxygruppen, wie Phenoxy, Naphthoxy, o-Hydroxyphenoxy oder o-Hydroxynaphthoxy; Arylthiogruppen, wie Phenylthio, Naphthylthio, o-Mercaptophenylthio oder o-Mercaptonaphthylthio; C₁- bis C₄-Alkylsulfinylgruppen, wie Methansulfinyl oder Ethansulfinyl; Arylsulfinylgruppen, wie Benzolsulfinyl oder Naphthalinsulfinyl. R² kann mindestens einen Substituenten aufweisen, ausgewählt unter Halogenatomen, wie Fluor, Chlor, Brom und Iod; einer Nitrogruppe; einer Cyanogruppe; C₁- bis C₄-Alkylgruppen, wie Methyl oder Ethyl; C₁- bis C₄-Alkoxygruppen, wie Methoxy oder Ethoxy.

Als die Alkylgruppen für R^3a und R^3b seien beispielsweise C₁- bis C₄-Alkylgruppen erwähnt, wie Methyl oder Ethyl; und als Arylgruppen können beispielsweise Phenyl und Naphthyl erwähnt werden. Ferner können R^3a und R^3b und das o-Phenylen oder o-Naphthylen, die von R^3a und R^3b gebildet werden, wenn diese zusammengefaßt sind, mindestens einen Substituenten aufweisen, und zwar die gleichen, wie sie im Zusammenhang mit R² erwähnt wurden.

Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) oder deren Salz und einer Verbindung der Formel (III) oder deren Salz gemäß den vorstehenden Produktionsverfahren als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße Verbindung wird nachstehend im Detail erläutert.

(1) Die Verbindung der Formel (IV) oder ihr Salz wird an der Aminogruppe geschützt, indem man eine Amino-Schutzgruppe gemäß einem herkömmlichen, bekannten Verfahren einführt. Auf diese Weise erhält man die Verbindung der Formel (V) oder ihr Salz.

(2) Die Verbindung der Formel (V) oder ihr Salz wird halogeniert. Dabei erhält man die Verbindung der Formel (VIa) oder ihr Salz.

Diese Halogenierung kann beispielsweise durchgeführt werden nach Methoden, wie sie in Acta. Chimi. Acad. Sci. Hung., 29(1), 91-98 (1961), Tetrahedron Lett., 4, 339 (1979), J. Org. Chem. 36, 3044 (1971), beschrieben sind, oder unter Modifizierung dieser Methoden.

(3) Die Verbindung der Formel (V) oder ihr Salz wird einer herkömmlichen Acylierungsreaktion unterworfen unter Verwendung von etwa einer äquimolaren Menge eines Acylierungsmittels. Dabei erhält man die Verbindung der Formel (VIb) oder ihr Salz.

(4) Die Verbindung der Formel (IV) oder ihr Salz wird einer herkömmlichen Acylierungsreaktion unter Verwendung von mindestens zwei Äquivalenten eines Acylierungsmittels unterworfen. Auf diese Weise kann die Verbindung der Formel (VIc) erhalten werden.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (VIa) und (VIb) und deren Salze sowie die Verbindungen der Formel (VIc) (diese Verbindungen werden im folgenden gattungsmäßig als die Verbindungen der Formel (VI) bezeichnet) können bei den folgenden Reaktionen eingesetzt werden, ohne sie zuvor zu isolieren.

(5) Die Verbindung der Formel (VI) wird mit 2-Amino ethanolthiol oder dessen Salz in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt. Auf diese Weise kann man die Verbindung der Formel (VII) oder deren Salz erhalten.

Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es nur die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Als derartiges Lösungsmittel seien beispielsweise erwähnt: halogenierte Kohlen wasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; Nitrile, wie Acetonitril; Ether, wie Tetra hydrofuran oder Dioxan; Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Carbonsäuren, wie Essigsäure; Wasser. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Als Base, in deren Anwesenheit die Reaktion bewirkt wird, kann man beispielsweise Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin und 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undecen-7-en (DBU) erwähnen.

Die eingesetzte Menge an 2-Aminoethanthiol oder dessen Salz und die eingesetzte Menge an Base können jeweils mindestens äquimolar, bezogen auf die Menge der Verbindung der Formel (VI), sein.

Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und je nach den Reaktanten in zweckentsprechender Weise variiert werden können, so kann die obige Reaktion doch im allgemeinen bei -20 100°C während 1 Minute bis 12 Stunden durchgeführt werden.

(6) Die Verbindung der Formel (VII) oder ihr Salz oder die Verbindung der Formel (XI) oder ihr Salz wird mit der Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt. Dabei erhält man die Verbindung der Formel (IX) oder ihr Salz bzw. die Verbindung der Formel (XII) oder ihr Salz.

Das bei dieser Umsetzung eingesetzte Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Als Lösungsmittel können beispielsweise erwähnt werden: aromatische Kohlen wasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; Nitrile, wie Acetonitril; Ether, wie Anisol; Ester, wie Ethylacetat; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol. Diese Lösungsmittel können allein oder als Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Die eingesetzte Menge an Verbindung der Formel (VIII) ist mindestens äquimolar der Menge an Verbindung der Formel (VII) oder deren Salz oder der Verbindung der Formel (XI) oder deren Salz.

Als bevorzugte Verbindung der Formel (VIII) können beispielsweise Dimethylmethansulfonylimidodithiocarbonat, Diphenylmethansulfonylimidocarbonat oder 2-Methansulfonyl imino-1,3-benzodioxol erwähnt werden.

Obgleich die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in geeigneter Weise in Abhängigkeit von den Reaktanten variiert werden können, kann die obige Reaktion bei -10 bis 150°C während 1 Minute bis 24 Stunden durchgeführt werden.

Die Verbindung der Formel (IX) oder ihr Salz oder die Verbindung der Formel (XII) oder ihr Salz kann ohne Isolierung bei der nachfolgenden Reaktion verwendet wer den.

(7) Die Verbindung der Formel (IX) oder ihr Salz oder die Verbindung der Formel (XII) oder ihr Salz wird mit der Verbindung der Formel (X) oder deren Salz in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base umgesetzt. Dabei kann die Verbindung der Formel (II) oder ihr Salz bzw. die Verbindung der Formel (III) oder ihr Salz hergestellt werden.

Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Als derartiges Lösungsmittel kann man beispielsweise erwähnen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; haloge nierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; Nitrile, wie Acetonitril; Ether, wie Anisol; Ester, wie Ethylacetat; Amide, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethyl acetamid; Sulfoxide, wie Dimethylsufoxid; Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol. Diese Lösungsmittel können allein oder als Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Als Base, die bei der obigen Reaktion verwendet wird, kann man beispielsweise erwähnen: anorganische Basen, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; sowie organische Basen, wie Kaliumacetat, Triethylamin oder Tetrame thylguanidin.

Die eingesetzte Menge an Verbindung der Formel (X) oder deren Salz und die verwendete Menge an Base sind jeweils mindestens äquimolar, bezogen auf die Menge an Verbindung der Formel (IX) oder deren Salz oder auf die Menge an Verbindung der Formel (XII) oder deren Salz.

Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in geeigneter Weise in Abhängigkeit von den Reaktanten variiert werden können, kann die obige Reaktion bei 20 bis 150°C während 30 Minuten bis 24 Stunden bewirkt werden.

Die Verbindung der Formel (II) oder ihr Salz oder die Verbindung der Formel (III) oder ihr Salz, die so erhalten wurden, kann leicht nach üblichen Verfahren isoliert und gesammelt werden, wie Umkristallisation, Konzentrierung, Extraktion, optische Auflösung oder Säulenchromatographie.

Das Salz der Verbindung der Formel (II) oder das Salz der Verbindung der Formel (III) kann leicht aus der entsprechenden Verbindung im freien Zustand gemäß herkömmlichen Verfahren erhalten werden.

Die pharmakologischen Aktivitäten des Aminderivats der Formel (I) und seines Salzes werden nachfolgend beschrieben.

Testverbindungen

(I) Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion (Pylorus-Ligationsmethode)

Diese Aktivität wird gemäß der Methode gemessen, die von H. Shay et al. in Gastroenterology, 5, 43 (1945), beschrieben wurde. Gruppen von 6 oder 7 Wistar-Ratten (männlich, 190-230 g) läßt man 24 h fasten. Dann wird der Pylorus jeder Ratte unter Etheranästhesie abgebunden. Die Testverbindungen werden nach der Ligation intraduodenal verabreicht. Anschließend werden die Ratten der Coeliorrhaphie unterworfen, und unmittelbar darauf werden 25 mg/kg Histamin subkutan im Dorsalbereich verabreicht. Nach 3 h wird die Cardia des Magens abgebunden und anschließend wird der Magen entfernt. Der Magensaft wird durch Zentrifugieren gesammelt und die Gesamtmenge wird quantitativ bestimmt. 1 ml Magensaft wird genommen und mit 0,1N wäßriger Natriumhydroxidlösung bis einem Endpunkt bei pH 7,0 titriert. Bei der Verabreichung der Testverbindung wird die Verbindung in Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgelöst und dann mit destilliertem Wasser verdünnt, so daß eine 0,25%ige wäßrige DMSO-Lösung mit einem Gehalt der Testverbindung erhalten wird. Eine 0,25%ige wäßrige DMSO-Lösung, die keine Testverbindung enthält, wird einer Kontrollgruppe verabreicht.

Die Inhibierungsrate der Magensäuresekretion wird aus der folgenden Gleichung berechnet.

Die erhaltenen Testergebnisse sind in Tabelle 1 aufge führt.

Tabelle 1

(II) Akute Toxizität

Eine Testverbindung wird an ICR-Mäuse (männlich, 27-30 g) intravenös verabreicht. Der LD₅₀-Wert wird nach der Auf- und Nieder-Methode (up and down method) berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Aus den Tabellen 1 und 2 wird deutlich, daß die Guanidinderivate der Formel (I) und ihre Salze eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion aufweisen und folglich eine hervorragende Anti-Ulcusaktivität haben. Ferner haben sie eine niedrige Toxizität und somit einen größeren Sicherheitsspielraum. Ferner zeigen die Verbindungen eine ausgezeichnete Stabilität.

Das Anti-Ulcusmittel mit einem Gehalt des Guanidinderivats der Formel (I) oder seines Salzes kann in verschiedenen Darreichungsformen bereitet werden, wie als Tabletten, Hartkapseln, Weichkapseln, Granulat, Pulver, feines Granular, Pillen, Pastillen, Salben, Suppositorien, Injektionen, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Sirups, wobei herkömmliche Methoden zur Anwendung kommen. Die Mittel können entweder oral oder parenteral verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt wird.

Zur Herstellung der verschiedenen Darreichungsformen für die orale oder parenterale Verabreichung kann man bei der Herstellung pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Additive verwenden, wie sie herkömmlicherweise eingesetzt werden, wie Streckmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel oder Basisstoffe für Suppositorien. Falls erforderlich, können weitere Additive ebenfalls verwendet werden, wie Mittel zur Einstellung der Isotonizität, Stabilisatoren, Dispersionsmittel, Antioxidantien, Farbstoffe, Geschmacksstoffe oder Puffer.

Die obigen Darreichungsformen können ferner andere Arzneimittelwirkstoffe umfassen, die im Hinblick auf den Behandlungszweck brauchbar sind.

Die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung der Guanidinderivate der Formel (I) oder ihrer Salze kann bei oraler oder parenteraler Verabreichung im allgemeinen bei einer Dosis von 1 µg/kg bis 10 mg/kg/Tag/Erwachsener in 1 bis 4 Portionen liegen. Selbstverständlich können die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung in zweckentsprechender Weise variiert werden, abhängig von dem Verabreichungsweg und den Symptomen des Patienten.

Die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele und Herstellungsbeispiele erläutern die Erfindung.

Die Mischungsverhältnisse der Lösungsmittel in den Beispielen beziehen sich auf das Volumen, sofern nicht anders angegeben.

Als Trägermaterial bei der Säulenchromatographie wurde ein Silikagel (Kieselgel 60) verwendet.

Bezugsbeispiel 1

267 g Diphenylcarbonat und 298 g Phosphorpentachlorid werden 15 h bei 160°C umgesetzt, wobei das bei der Umsetzung erzeugte Phosphoroxychlorid abdestilliert wird. Nach Beendigung der Reaktion werden Phosphoroxychlorid und restliches Phosphorpentachlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält Dichlor diphenoxymethan. Dazu gibt man 600 ml wasserfreies Ethylacetat und 148 g Methansulfonamid. Das Gemisch wird 8 h refluxiert. Nach dem Abkühlen wird 1 l n-Hexan zu der Mischung gegeben und die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 179 g (Ausbeute 49%) Diphenylmethansulfonylimidocarbonat, Fp. 124 bis 125,5°C.

Bezugsbeispiel 2

53,4 g Methansulfonamid und 89,4 g 2,2-Dichlor-1,3-benzo dioxol werden 7 h unter Rückfluß mit 400 ml wasserfreiem Ethylacetat erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit 200 ml Benzol versetzt und das Gemisch wird 10 min refluxiert und dann unter Rühren langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Benzol, Wasser und 2-Propanol in dieser Reihenfolge gewaschen. Man erhält 83 g (Ausbeute 83%) 2-Methansulfonylimino-1,3-benzodioxol; Fp. 161 bis 163°C (umkristallisiert aus Ethylacetat).

Bezugsbeispiel 3

(1) 23,5 g 2,2,2-Trichlorethyl-chlorformiat werden tropfenweise zu 140 ml einer Methylenchlorid-Lösung, die 14,1 g 5-N-Methylaminomethyl-2-furanmethanol und 8,9 ml Pyridin enthält, während 60 min bei 4 bis 5°C gegeben. Die Mischung wird sodann 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Wasser gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmitel: Benzol/Ethylacetat= 2/1). Man erhält 16,4 g (Ausbeute 50%) öliges 5-[N-Me thyl-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2- furanmethanol.

NMR (CDCl₃) δ : 2,15 (1H, bs), 3,00 (3H, s), 4,47 (2H, s), 4,55 (2H, s), 4,76 (2H, s), 6,21 (2H, s).

(2) Man löst 7,26 g N-Chlorsuccinimid in 100 ml Methylenchlorid. Dazu gibt man tropfenweise 4,18 ml Dimethylsulfid bei 5 bis 10°C. Das Gemisch wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Dazu tropft man während 20 min bei 5 bis 10°C 30 ml Methylenchloridlösung mit einem Gehalt an 16,4 g 5-[N-Methyl-N-(2,2,2-trichlor ethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-furanmethanol und rührt 1 h bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Eis-Wasser gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Getrennt tropft man unter Eiskühlung in einer Stickstoff atmosphäre 20,0 g einer 28 gew.%igen Natriummethoxid- Lösung in Methanol zu 15 ml einer 5,88 g 2-Aminoethan thiolhydrochlorid enthaltenden Methanollösung. Darauf wird die oben erhaltene, getrocknete, organische Schicht bei 5 bis 10°C während eines Zeitraums von 20 min tropfenweise zugesetzt. Die Temperatur der Mischung wird langsam unter Rühren während 30 min auf Raumtemperatur erhöht. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Eis-Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Dann werden 70 ml Wasser zu der organischen Schicht gegeben und der pH-Wert der Mischung mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgelöst. Die resultierende, wäßrige Lösung wird mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 5N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 11 eingestellt und dann mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 15,6 g (Ausbeute 80%) öliges 2-[[5-[N-Methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-amino methyl]-2-furyl]-methylthio]-ethylamin.

NMR (CDCl₃)δ: 1,45 (2H, s), 2,45-2,95 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,68 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,77 (2H, s) 6,16 (2H, m).

(3) Man löst 13,8 g Diphenylmethansulfonylimidocarbonat in 50 ml Acetonitril. Unter Eiskühlung gibt man dazu 17,7 g 2-[[5-[N-Methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)- aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethylamin und rührt die Mischung 10 min. Dann gibt man 10,9 g DL-Octopamine, 2,3 g Kaliumacetat, 10 ml 2-Propanol und 16,5 ml Triethylamin zu und refluxiert die Mischung während 2 h. Nach dem Abkühlen setzt man 180 ml Wasser und 180 ml Ethylacetat zu und trennt die organische Schicht ab. Die organische Schicht wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat=1/3). Man erhält 26,9 g (Ausbeute 90%) öliges N-[2-Hydroxy-2-(4- hydroxyphenyl)-ethyl]-N′-methansulfonyl-N″-[2-[[5-[N-me thyl-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2- furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin.

NMR (CDCl₃)δ: 2,45-2,85 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,10-3,60 (4H, m), 3,67 (2H, s), 4,43 (2H, s), 4,55-4,95 (1H, m), 4,72 (2H, s), 6,17 (2H, s), 6,77, 7,13 (4H, ABq, J=8,2 Hz).

Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise er halten:

N-[2-(4-Carbamoylphenyl)-2-hydroxyethyl]-N′-methan sulfonyl-N″-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxy carbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethyl guanidin;
N-[2-Hydroxy-2-[3-(methansulfonylamino)-phenyl]- ethyl]-N′-methansulfonyl-N″-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methyl thio]-ethyl]-guanidin.

Bezugsbeispiel 4

(1) 42,6 g 2-Methansulfonylimino-1,3-benzodioxol werden in 126 ml Methylenchlorid suspendiert. Dazu gibt man tropfenweise 31,4 g 2-[(2-Furyl)-methylthio]-ethylamin bei 10 bis 15°C. Man rührt 30 min bei der gleichen Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit 250 ml Benzol vermischt und die resultierende Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 65,5 g (Ausbeute 88%) N-[2-[(2-Furyl)-methylthio]-ethyl]-0-(2-hydroxy phenyl)-N′-methansulfonylisoharnstoff; Fp. 110 bis 111,5°C (umkristallisiert aus Ethylacetat).

NMR (CDCl₃)δ: 2,76 (2H, s), 2,88 (3H, s), 3,35-3,85 (2H, m), 3,75 (2H, s), 6,24 (2H, m), 6,75-7,25 (4H, m), 7,31 (1H, m).

(2) Zu 50 ml Acetonitril gibt man 5,0 g N-[2-[(2-Fu ryl)-methylthio]-ethyl]-0-(2-hydroxyphenyl)-N′-methan sulfonylisoharnstoff, 2,9 g DL-Octopamine und 660 mg Kaliumacetat. Die Mischung wird 50 min refluxiert. Dann wird sie abgekühlt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat=2/3). Man erhält 2,8 g (Ausbeute 51%) N-[2-[(2-Furyl)-methylthio]-ethyl]-N′-[2-hydroxy- 2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N″-methansulfonylguanidin; Fp. 109 bis 112,5°C.

NMR (d₆-DMSO)δ: 2,57 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,50-4,90 (1H, m), 6,34 (2H, s), 6,74, 7,20 (4H, ABq, J=8,3 Hz), 7,55 (1H, s).

Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise er halten:

N-[2-[(2-Furyl)-methylthio]-ethyl]-N′-[2-hydroxy- 2-[3-(methansulfonylamino)-phenyl]-ethyl]-N″-methan sulfonylguanidin;

NMR (CDCl₃)δ: 2,45-2,80 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,05-3,65 (4H, m), 3,68 (2H, s), 4,65-5,05 (1H, m), 6,21 (2H, m), 7,00-7,50 (5H, m);

N-[2-(4-Carbamoylphenyl)-2-hydroxyethyl]-N′-[2- [(2-furyl)-methylthio]-ethyl]-N″-methansulfonylguanidin;

NMR (d₆-DMSO)δ: 2,44-2,56 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,79 (2H, s), 4,70-4,94 (1H, m), 6,16-6,41 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,44, 7,87 (4H, ABq, J=8,3 Hz).

Bezugsbeispiel 5

(1) Man tropft während einer Stunde bei -30 bis -20°C 45,2 g Trichloracetylchlorid in 150 ml einer Methylen chlorid-Lösung, enthaltend 15,3 g 5-N-Methylaminomethyl- 2-furanmethanol und 36,1 ml Triethylamin, und rührt das Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Eis-Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Die erhaltene Lösung wird zu 28 ml einer Essigsäurelösung, enthaltend 18,4 g 2-Aminoethanthiol-hydrochlorid, bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wird 5 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird in 150 ml Eis-Wasser gegeben. Der pH-Wert der resultierenden Mischung wird mit einer 5N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung bei 5 bis 10°C auf 9,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die resultierende Lösung wird tropfenweise mit 200 ml einer Ethanollösung mit einem Gehalt von 9,72 g wasserfreier Oxalsäure versetzt. Methylenchlorid wird durch Destillation unter Atmosphärendruck entfernt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 30,1 g (Ausbeute 64%) 2-[[5-[N-Methyl-N-(trichloracetyl)- aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethylaminoxalat (1/1); Fp. 138 bis 139,5°C (umkristallisiert aus Ethanol).

NMR (d₆-DMSO)δ: 2,40-3,30 (4H, m), 3,23 (3H, s), 3,81 (2H, s), 4,68 (2H, s), 6,32 (2H, s).

(2) 43,6 g 2-[[5-[N-Methyl-N-(trichloracetyl)-amino methyl]-2-furyl]-methylthio]-ethylaminoxalat (1/1) werden zu 180 ml Methylenchlorid und 250 ml Wasser gegeben. 38 ml einer 5N wäßrigen Kaliumhydroxidlösung werden bei 10 bis 15°C zugetropft und das Ganze aufgelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10%iger wäßriger Na triumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet.

Man versetzt die so hergestellte Lösung unter Eiskühlung mit 29,1 g Diphenylmethansulfonylimidocarbonat und rührt die Mischung 30 min. Methylenchlorid wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 200 ml 2-Propanol versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 48,9 g (Ausbeute 90%) N-Methansulfonyl-N′- [2-[[5-[N-methyl-N-(trichloracetyl)-aminomethyl]-2-furyl]- methylthio]-ethyl]-0-phenylisoharnstoff; Fp. 85 bis 87°C (umkristallisiert aus 2-Propanol).

NMR (CDCl₃)δ: 2,76 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,85 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,64 (2H, s), 6,12-6,25 (2H, m), 7,00-7,41 (5H, m).

(3) Zu 160 ml Acetonitril gibt man 32,6 g N-Methan sulfonyl-N′-[2-[[5-[N-methyl-N-(trichloracetyl)-amino methyl]-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-0-phenylisoharnstoff, 13,8 g DL-Octopamine, 21 ml Triethylamin und 2,94 g Kaliumacetat und refluxiert die Mischung 1 h in einer Stickstoffatmosphäre. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 250 ml Ethylacetat und 150 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat=1/2). Man erhält 29,9 g (Ausbeute 83%) N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy phenyl)-ethyl]-N′-methansulfonyl-N″-[2-[[5-[N-methyl-N- (trichloracetyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]- ethyl]-guanidin.

NMR (CDCl₃)δ: 2,40-2,95 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,05-3,80 (4H, m), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, s), 4,40-4,95 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,10-6,30 (2H, m), 6,75, 7,11 (4H, ABq, J=8,5 Hz).

Bezugsbeispiel 6

(1) Man löst 11,6 g Diphenylmethansulfonylimidocarbonat in 40 ml Methylenchlorid auf und gibt dazu unter Eis kühlung 15 g 2-[[5-[N-Methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxy carbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethylamin.

Man rührt die Mischung 10 min und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat=2/1). Man erhält 17,8 g (Ausbeute 78%) öligen N-Methansulfonyl-N′- [2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-amino methyl]-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-0-phenylisoharnstoff.

NMR (CDCl₃)δ: 2,77 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,86 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m), (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,45 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, s), 7,00-7,45 (5H, m).

(2) In 11 ml Dimethylsulfoxid löst man 5,4 g N-Methan sulfonyl-N′-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbo nyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-0-phenyl isoharnstoff und gibt dazu 2,9 g S(+)-Octopamine [[α] = +57,4° (c=1, 0,1N HCl)]. Man rührt die Mischung in einer Stickstoffatmosphäre 10 h bei Raumtemperatur. Man gibt 50 ml Ethylacetat zu und wäscht die resultierende Mischung mit 0,5N Chlorwasserstoffsäure und gesättigter, wäßriger Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat =1/3). Man erhält 5,2 g (Ausbeute 86%) öliges S(+)- N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N′-methansulfo nyl-N″-2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)- aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin; [a] =+6,5° (c=1, Methanol).

In ähnlicher Weise und unter Verwendung von R(-)-Octopamine [[α] =-55,1° (c=1, 0,1N HCl)] anstelle von S(+)-Octopamine erhält man R(-)-N-[2-Hydroxy-2-(4-hydro xyphenyl)-ethyl]-N′-methansulfonyl-N″-[2-[[5-[N-methyl- N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]- methylthio]-ethyl]-guanidin.

Beispiel 1

(1) In 370 ml Tetrahydrofuran löst man 26,9 g N-[2- Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N′-methansulfonyl-N″- [2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-aminomethyl]- 2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin. Dazu gibt man 320 ml einer 0,5M wäßrigen Kaliumdihydrogenphosphat- Lösung und 42 g aktives Zinkpulver und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit 5N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9,8 eingestellt und mit 370 ml Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel des Extrakts wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulen chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloro form/Methanol/wäßrige Ammoniaklösung=85/15/1) und dann aus 95%iger wäßriger Ethanollösung umkristallisiert. Man erhält 12,6 g (Ausbeute 65%) N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy phenyl)-ethxyl]-N′-methansulfonyl-N″-[2-[[5-(methylamino)- methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin, Fp. 146,5 bis 147°C.

IR (KBr) cm^-1: 1580, 1255, 1105
NMR (d₆-DMSO)δ: 2,24 (3H, s), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,00-3,50 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,50-4,80 (1H, m), 6,15 (2H, m), 6,71, 7,18 (4H, ABq, J=8,5 Hz).

In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen er halten:

N-[2-(4-Carbamoylphenyl)-2-hydroxyethyl]-N′-methan sulfonyl-N″-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]- methylthio]-ethyl]-guanidin;

NMR (d₆-DMSO)δ: 2,25 (3H, s), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,90-3,60 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,65-5,00 (1H, m), 6,18 (2H, m), 7,45, 7,86 (4H, ABq, J=8,2 Hz).

N-[2-Hydroxy-2-[3-(methansulfonylamino)-phenyl]- ethyl]-N′-methansulfonyl-N″-[2-[[5-(methylamino)-methyl- 2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin;

NMR (DCDl₃)δ: 2,25 (3H, s), 2,55-2,85 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,10-3,70 (4H, m), 3,61 (2H, s), 3,69 (2H, s), 4,70-5,00 (1H, m), 6,10 (2H, s), 7,00-7,40 (4H, m).

(2) In 1430 ml 95%iger wäßriger Ethanollösung werden 239 g N-[2-(4-Carbamoylphenyl)-2-hydroxyethyl]-N′-methan sulfonyl-N″-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]- methylthio]-ethyl]-guanidin gelöst. Dazu gibt man eine durch Auflösung von 46,8 g Oxalsäure in 240 ml 95%iger wäßriger Ethanollösung gebildete Lösung. Ferner werden 2,5 g Saatkristalle zugesetzt. Die Mischung wird 3 h bei 40°C und 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 257 g (Ausbeute 91%) N-[2-(4-Carbamoylphenyl)-2-hydroxyethyl]-N′- methansulfonyl-N″-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]- methylthio]-ethyl]-guanidinoxalat (1/1); Fp. 142,5 bis 145,5°C (umkristallisiert aus 95%iger wäßriger Ethanol lösung).

NMR (D₂O)δ: 2,62 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,73 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,34 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,61 (2H, d, J= 5,8 Hz), 3,77 (2H, s), 4,26 (2H, s), 5,05 (1H, t, J=5,8 Hz), 6,34, 6,60 (2H, ABq, J=3,4 Hz), 7,54, 7,87 (4H, ABq, J=8,3 Hz).

In ähnlicher Weise und unter Verwendung eines Gemisches aus Methanol und Ethanol (1/2,5) als Lösungsmittel und 98%iger o-Phosphorsäure als Säure erhält man N-[2-(4- Carbamoylphenyl)-2-hydroxyethyl]-N′-methansulfonyl-N″- [2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]- guanidinphosphat (1/1) in einer Ausbeute von 95%; Fp. 140 bis 142°C [umkristallisiert aus Ethanol und Essigsäure (4/1)].

NMR (D₂O)δ: 2,63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J=3,1 Hz), 7,16-7,68 (4H, m).

In ähnlicher Weise erhält man amporphes N-[2-Hydroxy-2- [3-(methansulfonylamino)-phenyl]-ethyl]-N′-methansulfo nyl-N″-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]- ethyl]-guanidin-hydrochlorid.

Beispiel 2

Man löst 240 mg Methylaminhydrochlorid in 0,27 ml 37%iger (Gew./Gew.) wäßriger Formalinlösung. Bei Raumtemperatur gibt man dazu 2,5 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung, enthaltend 500 mg N-[2-[(2-Furyl)-methylthio]-ethyl]-N′-[2- hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N″-methansulfonyl guanidin und rührt die Mischung 5 h bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionsmischung wird in 30 ml Wasser gegossen. Das resultierende Gemisch wird mit 1N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9,5 eingestellt und mit zwei 50 ml-Portionen eines 1/1-Gemisches aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloro form/Methanol/wäßrige Ammoniaklösung=85/15/1). Man erhält 220 mg (Ausbeute 40%) N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy phenyl)-ethyl]-N′-methansulfonyl-N″-[2-[[5-(methylami no)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin.

Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum dieser Verbindung sind die gleichen wie bei der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 3

Zu 10 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung mit einem Gehalt an 310 mg 1,3,5-Trimethyl-trimethylentriamin gibt man 1,3 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 1,0 g N-[2-[(2-Furyl)- methylthio]-ethyl]-N′-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- ethyl]-N″-methansulfonylguanidin. Die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 30 ml Wasser gegeben. Die resultierende Mischung wird mit 1N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9,5 eingestellt und mit zwei 50-ml-Portionen eines 1/1-Gemisches von Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol/wäßriger Ammoniak lösung=85/15/1). Man erhält 440 mg (Ausbeute 40%) N- [2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N′-methansulfonyl- N″-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]- ethyl]-guanidin.

Der Schmelzpunkt, das IR- sowie das NMR-Spektrum dieser Verbindung sind die gleichen wie bei der in Beispiel 1(1) erhaltenen Verbindung.

Beispiel 4

In einer Stickstoffatmosphäre löst man 9,4 g N-[2-Hydroxy- 2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N′-methansulfonyl-N″-[2- [[5-[N-methyl-N-(trichloracetyl)-aminomethyl]-2-furyl]- methylthio]-ethyl]-guanidin in einem Gemisch aus 8 ml Ethanol und 47 ml 1N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wird sie mit 6N Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 9,7 eingestellt. Man setzt ein Saatkristall zu und rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 6,0 g (Ausbeute 84%) N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy phenyl)-ethyl]-N′-methansulfonyl-N″-[2-[[5-(methyl amino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin.

Beispiel 5

S(+)-N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N′-methan sulfonyl-N″-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxy carbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethyl]- guanidin wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(1) behandelt. Man erhält S(-)-N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- ethyl]-N′-methansulfonyl-N″-[2-[[5-(methylamino)- methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin; [α] = -6,6° (c=1, 0,1N HCl).

Die folgende Verbindung wird auf ähnliche Weise erhal ten:

R(+)-N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N′- methansulfonyl-N″-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]- methylthio]-ethyl]-guanidin; [α] =+6,3° (c=1, 0,1N HCL).

Beispiel 6

250 mg Methylaminohydrochlorid und 170 mg 95%iges p-Formaldehyd werden zu 1,5 ml Methanol gegeben und die Mischung wird 90 min refluxiert. Dazu gibt man bei Raumtemperatur 1,5 ml einer Methanollösung mit einem Gehalt an 500 mg N-[2-[(2-Furyl)-methylthio]-ethyl]-N′-[[2- hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)]-ethyl]-N″-methansulfonyl guanidin. Die Mischung wird 2 Tage bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit 5N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9,6 eingestellt und mit zwei 30 ml-Portionen eines 1/1-Gemisches von Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol/wäßrige Ammoniaklösung= 85/15/1). Man erhält 220 mg (Ausbeute 40%) N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N′-methansulfo nyl-N″-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methyl- thio]-ethyl]-guanidin.

Beispiel 7

(1) Man löst 5,61 g N-[2-[(2-Furyl)-methylthio]- ethyl]-N′-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N″- methansulfonylguanidin und 1,75 g 4-(N,N-Dimethylamino)- pyridin in einem Gemisch aus 20 ml Methylenchlorid und 5,6 ml N,N-Dimethylformamid. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise bei -35 bis -25°C im Verlauf von 30 min 8 ml einer Methylenchloridlösung, enthaltend 2,00 g Benzoylchlorid. Das Gemisch wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter, wäßriger Natriumchlorid- Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat=1/1). Man erhält 5,40 g (Ausbeute 77%) N-[2-(4-Benzoyloxyphenyl)- 2-hydroxy]-ethyl-N′-[2-[(2-furyl)-methylthio]-ethyl-N″- methansulfonylguanidin.

NMR (CDCl₃)δ: 2,69 (2H, t), 2,88 (3H, s), 3,10-3,55 (4H, m), 3,73 (2H, s), 4,90 (1H, m), 6,15-6,35 (2H, m), 7,10-7,70 (8H, m), 8,05-8,30 (2H, m).

(2) Man gibt 2,11 g Methylaminhydrochlorid und 1,48 g 95%iges p-Formaldehyd zu 10 ml Methanol und refluxiert die Mischung 1,5 h. Nach dem Abkühlen gibt man 15 ml einer Methanollösung zu, die 5,40 g N-[2-(4-Benzoyloxy phenyl)-2-hydroxy]-ethyl-N′-[2-[(2-furyl)-methylthio]- ethyl]-N″-methansulfonylguanidin enthält. Das resultierende Gemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die resultierende Mischung wird unter Eiskühlung mit 5N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9,6 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, 30 ml Wasser werden zugegeben und die Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und 50 ml Chloroform werden zugesetzt. Die Mischung wird mit 5N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung unter Eiskühlung auf pH 9,6 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene, ölige Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man 2,0 g einer 28%igen Natriummethoxid-Lösung in Methanol. Die Mischung wird 1 h in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung werden 2,6 ml 4N Chlorwasserstoffsäure-Ethanol-Lösung zugesetzt. Die Mischung wird 15 min bei der gleichen Temperatur gerührt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol/wäßrige Ammoniaklösung =85/15/1). Man erhält 3,57 g (Ausbeute 75%) N-[2- Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N′-methansulfonyl- N″-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]- ethyl]-guanidin.

Herstellungsbeispiel 1

Man vermischt gleichförmig 75 g N-[2-Hydroxy-2-(4-hydro xyphenyl)-ethyl]-N′-methansulfonyl-N″-[2-[[5-(methyl amino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin, 15 g Avicel®PH 102 (mikrokristalline Cellulose), 29 g Kollidon®CL (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), 29 g Adsolider 101 (wasserfreie Kieselsäure), 3 g Stearinsäure und 1,5 g Magnesiumstearat. Die Mischung wird nach einem herkömmlichen Verfahren in Chargen geteilt. Die Chargen werden vermahlen und durch ein 24 Maschen/2,54 cm-Sieb gesiebt. Das resultierende Pulver wird mit 4,48 g Kollidon®CL, 5,76 g Adsolider 102 (wasserfreie Kieselsäure), 4,9 g Avicel®PH 302 (mikrokristalline Cellulose), und 2,36 g Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 170 mg verarbeitet.

Herstellungsbeispiel 2

10 g N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N′-methan sulfonyl-N″-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methyl thio]-ethyl]-guanidin und 5 g L-Asparaginsäure werden in 200 ml destilliertem Wasser für Injektionszwecke suspendiert. Die Suspension wird auf pH 5,5±0,5 mit 1N Chlor wasserstoffsäure unter Rühren eingestellt, um eine Lösung zu bilden. Darin werden 25 g D-Mannit gelöst und die resultierende Lösung wird einer sterilen Filtration unter Verwendung eines 0,22 µm-Filters unterworfen. Das Filtrat wird in einer Menge von 2 ml/Ampulle in Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden gefriergetrocknet, wobei herkömmliche Verfahren angewandt werden. Man erhält eine Ampulle für Injektionszwecke.

Claims

1. Guanidinderivate der folgenden Formel und deren Salze wobei R für eine 4-Hydroxyphenylgruppe, eine 4-Carbamoylphenylgruppe oder eine 3-Methansulfonylaminophenylgruppe steht.

2. Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten und deren Salzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem Aminderivat der folgenden Formel oder dessen Salz wobei R¹ für eine Amino-Schutzgruppe steht und R die zuvor angegebene Bedeutung hat, die Amino-Schutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt.

3. Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten und deren Salzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Guanidinderivat der folgenden Formel oder dessen Salz wobei R wie vorstehend definiert ist, in an sich bekannter Weise mit Methylamin oder dessen Salz und Formaldehyd oder p-Formaldehyd umsetzt oder mit 1,3,5-Trimethyltrimethylentriamin in Gegenwart einer Säure umsetzt.

4. Anti-Ulcusmittel, enthaltend ein Guanidinderivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1.