NL8802089A - Aminederivaten en zouten ervan, werkwijzen om ze te bereiden en preparaten met een werking tegen zweren die ze bevatten. - Google Patents

Description

i ψ

Aminederivaten en zouten ervan, werkwijzen om ze te bereiden en preparaten met een werking tegen zweren die ze bevatten.

Deze uitvinding heeft betrekking op nieuwe aminederivaten, zouten hiervan, een werkwijze om ze te bereiden en een preparaat met een werking tegen zweren die ze bevatten.

Als resultaat van een onderzoek verricht 5 op basis van een feit dat verhindingen met een histamine H^- blokkerende werking bruikbaar zijn voor het behandelen van maagzweren , hebben deze uitvinders reeds eerder nieuwe aminederivaten gevonden die competitief antagonistisch voor histamine bij histamine H2 receptoren zijn en hebben hierover octrooiaanvragen ingediend 10 Cde ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvragen van Kokai Nos.

88.458/84 en 97.958/85?.

De in deze octrooiaanvragen specifiek genoemde verbindingen zijn echter niet geheel bevredigend wat betreft het effect tegen zweren en stabiliteit. Daarom was er 15 behoefte aan een verbinding met een betere werking tegen zweren en een goede stabiliteit.

De onderhavige uitvinders hebben een verder onderzoek verricht teneinde dit probleem op te lossen en hebben als resultaat gevonden dat de nieuwe verbindingen weergegeven door 20 formule I en de hierna te beschrijven zouten daarvan een buitengewoon effect tegen zweren uitoefenen en een lage toxiciteit en goede stabiliteit vergeleken met de specifiek in de hiervoor genoemde octrooiaanvrage beschreven verbindingen hebben. Deze uitvinding is gedaan op basis van deze vondst.

25 Een doel van deze uitvinding is het ver schaffen van nieuwe aminederivaten en zouten daarvan.

Een ander doel van deze uitvinding is het verschaffen van nieuwe aminederivaten en de zouten daarvan die een werking tegen zweren hebben.

30 Weer een ander doel van deze uitvinding is het verschaffen van een werkwijze voor het bereiden van nieuwe amine- ,8802089 4 - 2 - m derivaten, of de zouten ervan.

Nog een ander doel van deze uitvinding is het verschaffen van farmaceutische preparaten die één of een aantal nieuwe aminederivaten en/of de zouten ervan als actief 5 bestanddeel bevatten.

Tenslotte is nog een ander doelvai deze uitvinding het verschaffen van een methode voor het behandelen van maagzweren.

Andere doelstellingen en voordelen van 10 deze uitvinding zullen duidelijk zijn uit de volgende beschrijving.

Volgens deze uitvinding worden aminederivaten met formule I verschaft, waarin R een 4-hydroxyfenylgroep, een 4-carbamoylfenylgroep of een 3-methaansulfonylaminofenylgroep voorstelt, of de zouten ervan.

15 Verder geeft deze uitvinding een werkwijze voor het bereiden van de hiervoor beschreven aminederivaten of de zouten ervan, alsmede van preparaten met een werking tegen zweren die deze aminederivaten en/of zouten ervan bevatten.

Als zouten van de aminederivaten weergegeven 20 door formule I kunnen bijvoorbeeld worden genoemd zouten met anorganische zuren, zoals waterstofchloride, waterstofbromide, fosforzuur enz., zouten met organische zuren, zoals azijnzuur, propionzuur, oxaalzuur, citroenzuur, melkzuur, maleinezuur, barn-steenzuur, wijnsteenzuur, amandelzuur, p-tolueensulfonzuur, sulfamine-25 zuur enz. en zouten met alkalimetalen , zoals met natrium, kalium enz.

Onder de aminederivaten met formule I en hun zouten volgens deze uitvinding vallen hun isomeren, zoals geometrische isomeren, tautomeren, optische isomeren, racemische 30 - isomeren enz. en hierondervallen eveneens al hun'kristallijne vormen en hydraten.

De aanbevolen verbinding van de hiervoor genoemde aminederivaten met formule I en hun zouten volgens deze uitvinding is bijvoorbeeld de verbinding waarin R een 4-hydroxy-35 fenylgroep voorstelt.

De werkwijze voor het bereiden van een verbinding 'volgens deze uitvinding is hierna beschreven.

v 88 02 08 9 - 3 - *

De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen bijvoorbeeld volgens de op het formuleblad weergegeven reactieschema’s A en B worden bereid. In deze formules is een aminogroep beschermende groep, terwijl R een hiervoor 5 gedefinieerde betekenis heeft.

Als zouten van de verbindingen met formules II en III kunnen zouten worden genoemd die overeenkomen met die welke ten aanzien van de verbindingen met formule I zijn genoemd. Als , een aminogroep beschermende groep, kan bijvoor-10 beeld die beschreven in T.W. Green, "Protective Groups of

Organic Synthesis" gepubliceerd door John Wiley & Sons, Inc. in 1981 worden vermeld.

De hiervoor beschreven werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen volgens deze uitvinding zijn 15 uitvoeriger hierna beschreven.

(1) Bereidingswerkwijze A

Van de verbinding met formule II of een zout daarvan wordt de aminogroep. beschermende groep verwijderd, waardoor de verbinding met formule I of een zout daarvan kan 20 worden verkregen.

Deze reactie kan specifiek worden uitgevoerd volgens bijvoorbeeld de methode beschreven in T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis " gepubliceerd door John Wiley & Sons, Inc. in 1981 of een gemodificeerde methode daarvan.

25 (2) Bereidingswerkwijze B

(i) De verbinding met formule III of een zout daarvan wordt in reactie gebracht met methylamine of een zout daarvan en formaldehyde of paraformaldehyde, waardoor de verbinding met formule I of een zout daarvan kan worden 30 verkregen.

Het bij deze reactie toegepaste oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn zolang dit maar niet de reactie op ongunstige wijze beïnvloedt. Als een dergelijk oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld worden genoemd koolwaterstoffen, zoals n-hexaan, 35 benzeen , tolueen, xyleen enz., gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform enz. , nitrilen zoals acetonitril enz. , esters zoals ethylacetaat enz., alkoholen, » .8802089 ft - 4 - zoals methanol , ethanol, 2-propanol enz., ethers zoals diethyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, anisool, enz. , carbonzuren, zoals azijnzuur enz. Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als in de vorm van een mengsel van twee of meer worden aangewend.

5 Als zout van methylamine kunnen bijvoor beeld zouten met een mineraal zuur, zoals 'waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur enz., worden genoemd.

De hoeveelheid methylamine of een zout daarvan en de hoeveelheid formaldehyde of paraformaldehyde die IQ worden gebruikt zijn elk tenminste equimolair aan de hoeveelheid verbinding met formule III of een zout daarvan.

Hoewel de reactietemperatuur en de reactietijd niet kritisch zijn en geschikt, afhankelijk van de reactie-bestanddelen enz., kunnen worden gevarieerd, kan de hiervoor J5 beschreven reactie 10 min tot 48 uren worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 10 en 150°C.

(ii) De verbindingen met formule I of de zouten ervan kunnen eveneens worden verkregen door een verbinding met formule III of een zout daarvan in aanwezigheid van een zuur, 20 te laten reageren met 1,3,5-trimethyl-trimethyleentriamine.

Het bij deze reactie gebruikte oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn zolang dit maar niet ongunstig de reactie beïnvloedt. Als een dergelijk oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt koolwaterstoffen , zoals n.-hexaan, 25 benzeen, tolueen enz., gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, enz., nitrilen, zoals acetonitril, enz., esters , zoals ethylacetaat enz., alkoholen , zoals methanol, ethanol, 2-propanol enz., ethers zoals diethylether , tetrahydrofuran, dioxan enz. Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen 3Q als in de vorm van een mengsel van twee of meer oplosmiddelen worden gebruikt.

Als zuur dat bij de hiervoor beschreven reactie wordt toegepast kan men noemen;mineraal zuur,zoals waterstofchloride,waterstof-bromide enz. of een organisch zuur,zoals een sulfonzuur,bijv.methaan-35 sulfonzuur, benzeensulfonzuur of p-tolueensulfonzuur enz.

De hoeveelheid 1,3,5-trimethyltrimethyleentriamine en de hoeveelheid zuur die worden gebruikt zijn resp.tenminste equimolair en minstens drievoudig molair ten $8802083 - 5 - * opzichte van de hoeveelheid verbinding met formule III of een zout daarvan.

Hoewel de reactietemperatuur en de reactietijd niet kritisch zijn en geschikt» afhankelijk van de reactiebestand-delen enz., kunnen worden gevarieerd, kan de hiervoor beschreven reactie 10 min tot 48 uren bij een temperatuur tussen 10 en 150°C worden uitgevoerd.

Het aldus verkregen aminederivaat met formule I of een zout daarvan kan volgens gebruikelijke methoden, 10 . .

zoals herknstallisatie, concentratie, extractie, optische splitsing, kolomchromatografie, enz. gemakkelijk worden afgescheiden en verzameld.

Het zout van het aminederivaat met formule I kan gemakkelijk , volgens een gebruikelijke methode, uit het ^ aminederivaat in vrije toestand worden verkregen.

De werkwijze voor het bereidenden een verbinding met formule II of een zout daarvan en een verbinding met formule III of een zout daarvan als uitgangsmateriaal van de verbindingen volgens de uitvinding is hierna beschreven.

20 . .

De verbindingen met formule II of een zout daarvan en een verbinding met formule III of een zout daarvan kunnen bijvoorbeeld volgens de bereidingswerkwijzen vermeld onder C worden verkregen.

In de hiervoor vermelde formules is 25 R,| een acylgroep , een verwijderbare groep en zijn R^a en R^ > die al of niet gelijk kunnen zijn, al of niet gesubstitueerde alkyl- of arylgroepen, en R^a en R^ kunnen met elkaar verbonden zijn onder vorming van een o-fenyleen- of o-naftyleen- groep, geeft X een halogeenatoom weer, stellen Y. en Y_, die

30 ... .. o 1 L

al of niet gelijk kunnen zijn, -0-, -S- of ¢. voor en -S- hebben R en Rj dezelfde betekenissen als hiervoor gedefinieerd.

Als zout van een verbinding met formule IV, V, Vla , VIb, VII , IX, X , XI of XII kunnen zouten worden 35 genoemd die overeenkomen met die welke met betrekking tot de verbindingen met formule I zijn genoemd.

Als R. , een acylgroep, kan bijvoorbeeld

1 cL

.8802089.

- 6 - een alkanoylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn, die door halpgeenatomen kan zijn gesubstitueerd, zoals de formylgroep, acetylgroep, chlooracetylgroep, dichlooracetylgroep, trichloor-acetylgroep, enz., alsmede aroylgroepen , zoals de benzoylgroep 5 enz.

Als , een verwijderbare groep, kan worden genoemd alkoxygroepen met 1-4 koolstofatomen, zoals de methoxy-groep, etboxygroep, enz., alkylthiogroepen met 1-4 koolstofatomen, zoals de methylthiogroep, ethylthiogroep enz. , aryloxygroepen, 10 zoals de fenoxygroep, nafthoxygroep, o-hydroxyfenoxygroep, o-bydroxynafthoxygroep, enz., arylthiogroepen, zoals de fenyl-thiogroep, naftylthiogroep, o-mercaptofenylthiogroep, o-mercapto-naftylthiogroep enz., alkylsulfinylgroepen met 1-4 koolstofatomen, zoals de methaansulfinylgroep, ethaansulfinylgroep enz., 15 arylsulfinylgroepen, zoals de benzeensulfinylgroep, naftaleen- sulfinylgroep enz., R2 Ran tenminste één substituent gekozen uit halogeenatomen, zoals fluor , chloor, broom en jodium, een nitrogroep, eai cyaangroep , alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, zoals de methylgroep , ethylgroep enz., alkoxygroepen met 1-4 20 koolstofatomen, zoals de methoxygroep, ethoxygroep, enz. , bevatten.

Als alkylgroepen voor R^a of R^ kunnen bijvoorbeeld worden genoemd alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, zoals de methylgroep , ethylgroep, enz. en als arylgroepen kunnen bijvoorbeeld worden genoemd de fenylgroep en naftylgroep, 25 Verder kunnen R^a en R en de o-fenyleengroep of o-naftyleen- groep die R^a en vormen indien ze tezamen worden genomen , tenminste één substituent bevatten die dezelfde is als die welke met betrekking tot R2 is genoemd.

Volgens de hiervoor beschreven bereidings-30 methoden wordt de werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule II of een zout daarvan en een verbinding met formule III of een zout daarvan als uitgangsmateriaal van een verbinding volgens deze uitvinding uitvoeriger hierna beschreven.

( 1) Van de verbinding met formule IV of 35 een zout daarvan wordt de aminogroep volgens een gebruikelijke, bekende methode beschermd door een aminogroep beschermende groep, ‘8802089 - 7 - waardoor de verbinding met formule V of een zout daarvan kan worden verkregen.

(2) De verkregen verbinding met formule V of een zout daarvan wordt gehalogeneerd , waardoor een 5 verbinding met formule Vla of een zout daarvan kan worden verkregen.

Deze halogenering kan volgens bijvoorbeeld de methoden .beschreven in Acta. Chimi. Acad. Sci. Hung., 29(1) , 91-98 (1961), Tetrahedron Lett., 4 , 399 (1979) , J. Org. Chem. 3£ , 3044 (1972), of hun gemodificeerde methoden 10 worden uitgevoerd.

(3) De verbinding met formule V of een zout daarvan wordt onderworpen aan een gebruikelijke acylerings-reactie, onder toepassing van ongeveer een equimolaire hoeveelheid acyleringsmiddel, waardoor de verbinding met formule VIb 15 of een zout daarvan kan worden verkregen.

(4) De verbinding met formule IV of een zout daarvan wordt onderworpen aan een gebruikelijke acylerings-reactie onder toepassing van tenminste twee equivalenten van een acyleringsmiddel, waardoor de verbinding met formule VIc 20 kan worden verkregen.

De aldus verkregen verbindingen met formules Vla en VIb en hun zouten en verbindingen met formule VIc (deze verbindingen worden hierna in het algemeen aangeduid als de verbinding met formule VI) kunnen zonder te worden afgescheiden 25 bij de hierna volgende reacties worden toegepast.

(5) De verbinding met formule VI laat men in aan- of afwezigheid van een base reageren met 2-amino-ethaanthiol of een zout daarvan, waardoor een verbinding met formule VII of een zout daarvan kan worden verkregen.

30 Het bij deze reactie toegepaste oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn zolang dit maar niet de reactie ongunstig beïnvloedt. Als een dergelijk oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals methyleen-chloride, chloroform enz. , nitrilen, zoals acetonitril enz., 35 ethers,zoals tetrahydrofuran, dioxan enz.,alkoholen zoals methanol, ethanol enz., amiden, zoals Ν,Ν-dimethylformamide enz., carbonzuren, zoals azijnzuur enz., water enz., worden toegepast.

..... — -i ‘8802089 - 8 -

Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als in de vorm van een mengsel van twee of meer ervan worden toegepast.

Als base , in aanwezigheid waarvan de reactie kan worden uitgevoerd, kan bijvoorbeeld worden genoemd 5 natriummethoxyde, kalium t.-butoxyde, natriumhydroxyde, kalium- hydroxyde, triethylamine en 1,8-diazabicyclo/5,4-,0/-undec- 7-een (DBU).

De hoeveelheid 2-aminoethaanthiol of een zout daarvan en de hoeveelheid base die worden gebruikt kunnen 10 elk tenminste equimolair zijn ten opzichte van de hoeveelheid verbinding met formule VI.

Hoewel de reactiétemperatuur en de reactietijd niet kritisch zijn en , afhankelijk van de reagentia enz.^geschikt kunnen worden gevarieerd, kan de hiervoor 15 beschreven reactie gedurende 1 min tot 12 uren bij een temperatuur tussen -20 en 100°C worden uitgevoerd.

(6) Men laat de verbinding met formule VII of een zout daarvan of de verbinding met formule XI of een zout daarvan reageren met de verbinding met formule VIII, 20 waarbij respectievelijk de verbinding met formule IX of een zout daarvan of de verbinding met formule XII of een zout daarvan kunnen worden verkregen.

Het bij deze reactie toegepaste oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn zolang dit maar niet ongunstig 25 de reactie beïnvloedt. Als een dergelijk oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld worden genoemd aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen,enz. , gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform enz. nitrilen , zoals acetonitril enz., ethers zoals anisool, enz., esters , zoals 30 ethylacetaat, amiden , zoals Ν,Ν-dimethylformamide enz., alkoholen, zoals methanol, ethanol, 2-propanol enz. Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als in de vorm van een mengsel van twee of meer ervan worden gebruikt.

De hoeveelheid verbinding met formule VIII 35 die wordt gebruikt is tenminste equimolair aan de hoeveelheid ‘8802089 - 9 - verbinding met formule Vil of een zout daarvan of de verbinding met formule XI of een zout daarvan.

Als aanbevolen verbinding met formule VIII kan bijvoorbeeld worden genoemd: dimethylmethaansulfonylimido-5 dithiocarbonaat, difenylmethaansulfonylimidocarbonaat, 2-methaan- sulfonylimino-1,3-benzodioxool enz.

Hoewel de reactietemperatuur en de reactietijd niet kritisch zijn en geschikt, afhankelijk van de reagentia enz., kunnen worden gevarieerd, kan de hiervoor 10 beschreven reactie gedurende 1 min tot 24 uren worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen -10 en 150°C.

De verbinding met formule IX of een zout daarvan of de verbinding met formule XII of een zout daarvan kan, zonder te worden afgescheiden, bij de hierna volgende 15 reactie worden toegepast.

(7) De verbinding met formule IX, of een zout daarvan, of de verbinding met formule XII,of een zout daarvan, laat men in aan- of afwezigheid van een base , reageren më: de verbinding met formule 10 of een zout daarvan, waarbij 20 respectievelijk de verbinding met formule II of een zout daarvan of de verbinding met formule III of een zout daarvan kan worden verkregen.

Het bij deze reactie toegepaste oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn zolang dit maar niet op ongunstige 25 wijze de reactie beïnvloedt. Als een dergelijk oplosmiddel kan men bijvoorbeeld noemen aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen enz., gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform enz., nitrilen, zoals acetonitril enz., ethers zoals anisool enz., esters , zoals 30 ethylacetaat enz., amiden, zoals N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide enz,, sulfoxyden , zoals dimethylsulfoxyde enz., alkoholen , zoals methanol, ethanol, 2-propanol enz..

Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als in de vorm van een mengsel van twee of meer worden aangewend.

35 Als bij de hiervoor beschreven reactie toe te passen base kan men bijvoorbeeld noemen anorganische basen, k .8802089 - 10 - zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat;enz., evenals organische basen , zoals kaliumacetaat, triethylamine, tetramethylguanidine enz.

De hoeveelheid verbinding met formule 5 X of een zout daarvan en de hoeveelheid base die worden gebruikt zijn telkens tenminste equimolair aan de hoeveelheid verbinding met formule IX of een zout daarvan of aan de hoeveelheid verbinding met formule XII of een zout daarvan.

Hoewel de reactietemperatuur en de reactie-10 tijd niet kritisch zijn kunnen ze geschikt, afhankelijk van de reagentia enz.,worden gevarieerd; de hiervoor beschreven reactie kan 30 min tot 24 uren worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 20 en 150°C.

De verbinding met formule II of een zout 15 daarvan of de verbinding met formule III of een zout daarvan die aldus worden verkregen kunnen gemakkelijk, volgens gebruikelijke methoden, zoals herkristallisatie, concentratie , extractie, optische splitsing , kolomchromatografie enz, worden afgescheiden en verzameld.

20 Het zout van de verbinding met formule II

of het zout van de verbinding met formule III kan gemakkelijk, volgens een gebruikelijke methode , uit de verbinding in vrije toestand worden verkregen.

De farmacologische eigenschappen van de 25 aminederivaten met formule I en de zouten ervan zijn hierna beschreven.

De onderzochte verbindingen bezitten formule II, 30 8802069 - 11 -

! Ino. Ra R

i

Verbindingen 1 H ~^0^~0H

volgens .— -------------------Z7n“hTvh";-------- d? . 2 H -<o> uitvinding _________________________\—f__________________ 3 H -^0/-conh2 10 F\

Controle- 4 CH^ “aO/ verb in- -----j---------------------------------—---------

|din*en 5 j 'cH3 - -(o)-OH

_!_I_L

15 [IJ Remmende werking op de afscheiding van maagzuur (methode waarbij de pylorus wordt afgebonden).

20 Deze werking werd gemeten volgens de methode van H. Shay en med. beschreven in Gastroenterology, _5 ,43 (1945). Men liet groepen van zes of zeven mannelijke Wistar ratten ( 190-230 g ) gedurende 24 uren vasten , waarna men onder ether anesthesie de pylorus van elke rat afbond. De 25 te onderzoeken verbindingen werden na het afbinden aan de twaalf- vingerige darm toegediend. Vervolgens werden de ratten onderworpen aan celiorafie en onmiddellijk hierna werden hieraan bij de rug subcutaan 25 mg/kg histamine toegediend. Na 3 uren werd de maagjnond van de maag af gebonden en daarna werd de 30 maag verwijderd. Het maagsap werd verzameld door centrifugeren en de totale hoeveelheid werd bepaald. Men nam 1 ml maagsap en titreerde dit met een 0,1 N natriumhydroxyde oplossing tot een eindput van pH 7,0. Bij het toedienen van de te onderzoeken verbinding werd de verbinding opgelost in dimethylsulfoxyde 35 (DMSO) en daarna met gedestilleerd water verdund tot een 0,25 %- ige waterige DMSO oplossing die de te onderzoeken verbinding bevatte. Aan een controlegroep werd een 0,25 %-ige waterige DMSO- .8802089- 4 - 12- op los sing die geen te onderzoeken verbinding bevatte toegédiend.

Het percentage remming van de maagzuur-afscheiding Werd berekend met de volgende vergelijking: 5 Zuurproduktie van Zuurproduktie van p de controlegroep - de met geneesmiddel ë behandelde groep remming or van de = - x 100 maagzuur Zuurproduktie van de controle- secretie groep 10

De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel 1.

Tabel 1 I . .

1 No. van de onderzóchte. Dosis Percentage remming j verbinding (mg/kg) (%) | 1 0,625 67,6** 1,25 82,2** 20 2 1,25 51,3* 3 1,25 54,2* 25 4 1,25 30,6 5 5,0 32,7

Opmerking: ** p< 0,01 * p< 0,05 /ÏI7 Acute toxiciteit

Een te onderzoeken verbinding werd intra-^ veneus toegediend aan ICR muizen (mannetjesmuizen, 27-30 g) en de LD^Q-waarde werd berekend met de "op en neer" methode.

De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel 2.

.8802089 - 13 -Tabel 2

No. van de onderzochte LD .

verbinding , .

__ (mg/kg)_ i 100,0 5 2 129,8 3 151,0 4 85,4 5 90,7 ί __[ 10

Zoals uit de tabellen 1 en 2 blijkt, oefenen de aminederivaten met formule I en hun zouten een uitstekende remmende werking uit op de afscheiding van maagzuur en bezitten dientengevolge een uitstekende werking tegen maagzweren, hebben een geringe toxiciteit en daardoor een ruimere veiligheidsmarge. Verder bezitten ze een uitstekende stabiliteit.

De preparaten met een werking tegen zweren die de aminederivaten met formule I , en/of de·, zouten daarvan , bevatten, kunnen in verschillende vormen, 20 volgens gebruikelijke methoden, zoals tabletten, harde capsules, zachte capsules, korrels, poeders , fijne korrels , pillen, platte tabletten, zalven , zetpillen, injecteerbare preparaten, suspensies, emulsies, druppels, siropen enz., worden bereid of vervaardigd. Ze kunnen oraal of parenteraal worden toegediend 25 en vooral het oraal toedienen wordt aanbevolen.

Teneinde ze in verschillende vormen geschikt voor orale of parenterale toediening te bereiden of te vervaardigen, kan het bereiden of vervaardigen worden uitgevoerd onder toepassing van farmaceutisch aanvaardbare , niet- 30 ...

toxische toevoegsels, die gewoonlijk worden gebruikt, zoals excipienten, bindmiddelen , smeermiddelen, middelen die het uiteenvallen bevorderen, bases voor zetpillen enz. Indien nodig kunnen eveneens andere toevoegsels worden aangewend, zoals middelen ter instelling van de isotoniciteit, stabilisatoren, 35 dispergeermiddelen, antioxydantia, kleurstoffen, smaakstoffen, buffers enz.

.8802089 - 14 -

De hiervoor genoemde vormen kunnen andere geneesmiddelvormen, die voor behandelingsdoeleinden geschikt worden geacht, omvatten.

Met betrekking tot de doses en toedienings-5 tijden van de aminederivaten met formule I , en/of de zouten ervan, wordt opgemerkt, dat ze oraal of parenteraal , in het algemeen in een dosis van 1 jig/kg tot 10 mg/kg per dag , per volwassene in 1-4 porties kunnen worden toegediend.

* jP

Het spreekt vanzelf dat de dosis en de toedieningstijden geschikt 10 gevarieerd kunnen worden^afhankelijk van de toedieningsweg en de symptomen van de patiënten.

De uitvinding wordt nu toegelicht aan de hand van de hierna volgende voorbeelden.

De mengverhouding van de oplosmiddelen 15 in de voorbeelden zijn op basis ran het volume, tenzij anders is aangegeven.

Als drager bij de kolomchromatografie werd silicagel (Kieselgel 60, Art. 7734; van Merck Co.) gebruikt.

20 Referentievoorbeeld 1

Men liet 267 g difenylcarbonaat en 298 g fosforpentachloride 15 uren bij 160°C reageren onder afdestilleren van het tijdens de reactie gevormde fosforoxychloride. Na voltooiing van de reactie werden het fosforoxychloride en de rest van het fosforpentachloride door destilerai mderverminderde dmkverwijderd, waarbij dichloor-difenoxymethaan werd verkregen. Hieraan werden 600 ml watervrije ethylacetaat en 148 g methaansulfonamide toegevoegd en het mengsel werd 8 uren onder terugvloeiing verhit. Na afkoelen werd 1 1 n-hexaan aan het mengsel toegevoegd 2Q en de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd. De kristallen werden gewassen met water en gedroogd, waardoor 179 g (opbrengst: 49%) difenylmethaansulfonylimidocarbonaat met een smeltpunt van 124-125,5°C werden verkregen.

35 Referentievoorbeeld 2

Men verhitte 53,4 g methaansulfonamide en 89,4 g 2,.2-dichloor-1,3-benzodioxool 7 uren onder terugvloeiing .3802089 - 15 - met 400 ml watervrije ethylacetaat. Na afkoelen werd het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Aan het aldus verkregen residu voegde men 200 ml benzeen toe en verhitte het mengsel 10 min onder terugvloeiing , waarna men het 5 onder roeren langzaam afkoelde tot kamertemperatuur. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met benzeen, water en 2-propanol, in deze volgorde, waardoor 83 g ( opbrengst:83%) 2-methaansulfonylimino-i,3-benzodio3col werden verkregen.

Smeltpunt: 161-163°C ( herkristalliseerd 10 uit ethylacetaat).

Referentievoorbeeld 3 (1) Men druppelde bij een temperatuur tussen 4 en 5°C gedurende 60 min 23,5 g 2,2,2-trichloorethylchloor-formiaat toe aan 140 ml van een methyleenchlorideoplossing die 14,1 g 5-N-methylaminomethyl-2-furanmethanol en 8,9 ml pyridine bevatte, waarna men het mengsel 30 min bij dezelfde temperatuur roerde.Het reactiemengsel werd in 100 ml water gebracht.

De organische laag werd afgescheiden en boven watervrije magnesiuro- 20 sulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd door kolomchromatografie gezuiverd (elutiemiddel: een mengsel van benzeen en ethylacetaat 2:1), waardoor 16,4 g (opbrengst:50%) olieachtig 5-/N-methy1-N-(2,2,2-trichloorethoxycarbonyl)amino- 25 ✓ methyl/-2-furanmethano1 NMR (CDClg) & waarde: 2,15 (1H, bs), 3,00 (3H, s), 4,47 (2H,s), 4,55 (2H, s), 4,76 (2H, s), 6,21 (2H,s) werden verkregen.

30 . .

(2) Men loste 7,26 g N-chloorsuccinimide op in 100 ml methyleenchloride. Daarna druppelde men hieraan bij 5-10°C 4,18 ml dimethylsulfide toe. Het mengsel werd daarna gedurende 30 min bij dezelfde temperatuur geroerd.

Vervolgens druppelde men hieraan 30 ml van een methyleenchloride 35 oplossing die 16,4 g 5-/N-methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxycarbonyl) aminomethyl/-2-furanmethanol bevatte , bij een temperatuur tussen .8802089 -16- 5 en 10°C en gedurende 20 min, toe en roerde daarna nog 1 uur bij: dezelfde temperatuur. Het reactiemengsel werd in 100 ml ijswater gebracht . De organische laag werd afgescheiden , gewassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride in 5 water en boven magnesiumsulfaat gedroogd.

Afzonderlijk hiervan werden onder koelen met ijs en in een stikstofatmosfeer 20,0 g van een 28(gew.)%-ige natriummethoxyde oplossing in methanol toegedruppeld aan 15 ml van een methanoloplossing die 5,88 g 2-aminoethaanthiol.hydro-chloride bevatte. Daarna werd de hiervoor verkregen , gedroogde organische laag gedurende 20 min bij een temperatuur tussen 5 en 10 min hieraan toegedruppeld. Bij gedurende 30 min roeren liep de temperatuur van het mengsel langzaam op tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gebracht in 100 ml 15 ijswater en de organische laag werd afgescheiden. Daarna werden aan de organische laag 70 ml water toegevoegd en de pH van het mengsel werd met 6 N-zoutzuur ingesteld op 1,5.

Vervolgens werd de organische laag afgescheiden en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het aldus verkregen 20 residu werd opgelost in 100 ml water. De verkregen waterige oplossing werd gewassen met ethylacetaat en de pH van de waterlaag werd met een 5 N oplossing van natriumhydroxyde in water ingesteld op 11, waarna met 150 ml ethylacetaat werd geextraheerd. Het extract werd gewassen met een verzadigde oplossing van natrium-25 chloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 15,6 g (opbrengst:80%) olieachtig 2-_/75-/N- methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxycarbonyl)aminomethyl/-2-furyl/methyl- thio/-ethylamine werd verkregen.

NMR (CDCl^) & waarde: 1,45 (2H, s), 2,45-2,95 (4H, m), 3,01 (3H, s), 30 3,68 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, m), (3) Men loste 13,8 g difenylmethaansulfonyl-imidocarbonaat op in 50 ml acetonitril. Onder koelen met ijs 35 voegde men hieraan 17,7 g 2-/25-N-methyl-N-(2,2,2-trichloor- ethoxycarbonyl)aminomethyI/-2-furyl7-methylthiQ7ethylamine toe en jjet mengsel gedurende 10 min. Daarna voegde men 10,9 g - 17 - DL-octopamine, 2,3 g kaliumacetaat , 10 ml 2-propanol en 16,5 ml triethylamine toe en verhitte het mengsel 2 uren onder terugvloeiing. Na afkoelen voegde men hieraan 180 ml water en 180 ml ethylacetaat toe en scheidde de organische laag 5 af. De organische laag werd gewassen met 1 N-zoutzuur en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water , in deze volgorde . Daarna werd het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk verwijderd Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie ( elutiemiddel: ^ een mengsel van benzeen en ethylacetaat 1:3), waardoor 26,9 g (opbrengst 90%) olieachtig N-/2-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny1)-ethyl/-N'-me thaansulfonyl-N"-/2-/25-/N-methy1-N-(2,2,2-triehloor-ethoxycarbony1)aminomethy XJ-2-iuryl/methylthio7ethyl/-guanidine werden verkregen.

^ NMR (CDCl^) o waarde: 2,45-2,85 (2H,m), 2,84 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,10- 3,60 (4H, m), 3,67 (2H, s), 4,43 (2H,s), 4,55-4,95 (1H, m), 4,72 (2H, s), 6,17 (2H, s), 6,77, 7,13 20 (4H, ABq, J=8, 2Hz).

De volgende verbindingen werden op een analoge wijze verkregen: N-/2-(4-carbamoylfenyl)-2-hydroxyethyl7-N,-methaansulfonyl-25 N"-/2-/Z5-^i-methy1-N-(2,2,2-trichloorethoxycarbony1)aminoethy1ƒ- 2-furyl/-methylthiq/ethyl/guanidine en N-/2-hydroxy-2-/3-(methaans ulfonylamino)feny 17 ethy^-N1-methaan-sulfonyl-N"-/2-/75-N-methy1-N-(2,2,2-trichloorethoxycarbonyl)-aminonethy l/-2-furyl7methylthiq7ethylj guanidine.

30

Referentievoorbeeld 4 (1) Men suspendeerde 42,6 g 2-methaansulfonyl-imino-1,3-benzodioxool in 126 ml methyleenchloride. Hieraan druppelde men bij een temperatuur tussen 10 en 15°C 31,4 g ^ 2-/.(2-furyl)methylthio_/ethylamine toe. Vervolgens roerde men nog 30 min bij dezelfde temperatuur . Het reactiemengsel werd gemengd met 250 ml benzeen en het verkregen mengsel werd . 8802089- - 20 - rische druk afgedestilleerd en de verkregen kristallen werden af gefiltreerd, waardoor 30,1 g (opbrengst: 64%) 2-/25-/N-methyl- .· N- (trichlooracetyl) aminomethyl'7-2-f uryl/methy lthio?-ethylamine-oxalaat (1:1) werd verkregen.

5 Smeltpunt: 138-139,5°C (herkristalliseerd uit ethanol) NMR (d,~DMS0) S waarde:

O

2,40-3,30 (4H, m), 3,23 (3H, s), 3,81 (2H, s), 4,68 (2H, s), 6,32 (2H, s) 10 (2) Men voegde 43,6 g 2-_/25-/N-methyl-N-(trichlooracetyl)-aminomethyl7-2-furyl7methylthioyethylamine-oxalaat (1:1) toe aan 180 ml methyleenchloride en 250 ml water.

Bij een temperatuur tussen 10 en 15°C werden hieraan 38 ml van 15 een 5 N oplossing van kaliumhydroxyde in water toegedruppeld en opgelost. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een 10%-ige oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije natriumsulfaat.

Aan de aldus verkregen oplossing werden 20 onder koelen met ijs 29,1 g difenylmethaansulfonylimidoearbonaat toegevoegd en het mengsel werd nog 30 min geroerd.

De methyleenchloride werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Aan het aldus verkregen residu werden 200 ml 2-propanol toegevoegd. De afgezette kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 48,9 g 25 (opbrengst: 90%) N-methaansulfonyl-N'-/2-/75-ZN-methyl-N-(tri chlooracetyl) aminomethy l^-2-furyl7methylthio7ethylj,-0-fenylisoureum werd verkregen.

Smeltpunt: 85-87°C (herkristalliseerd uit 2- propanol) 30 NMR (CDClg) 6 waarde: 2,76 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,85 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m) , 3,73 (2H, s), 4,64 (2H, s), 6,12-6,25 (2H, m), 7,00-7,41 (5H, m) 35 .8802089 - 21 - (3) Men voegde aan 160 ml acetonitril 32,6 g N-methaansulfony 1-N’- /2 -/./5-/N-methy 1 -N-(trichlooracetyl)-aminomethyl/'-2-furyl/methylthio7ethyl7-0-fenylisoureimi, 13,8 g DL-octopamine, 21 ml triethylamine en 2,94 g kaliumacetaat.toe.

5 Daarna verhitte men het mengsel 1 uur in een stikstofatmosfeer onder terugvloeiing. Na afkoelen destilleerde men het oplosmiddel onder verminderde druk af. Aan het aldus verkregen residu voegde men 250 ml ethylacetaat en 150 ml water toe. De pH vaihet mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 2,0.

10 De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat.Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie ( elutiemiddel: een mengsel van benzeen en 15 ethylacetaat 1:2 ) waardoor 29,9 g {opbrengst: 83%) N-,/2— hydroxy-2-(4-hydroxyfenyDethylJ-N1-methaansulfonyl-N"-/2-//5-^N-methy1-N-(trichlooracetyl)aminomethyl7-2-furyl^methylthiq7~ ethyl/guanidine werd verkregen.

NMR (CDCl^) ^ waarde: 20 2,40-2,95 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,05-3,80 (4H, tn), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, s), 4,40-4,95 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,10-6,30 (2H, m), 6,75, 7,11 (4H, ABq, J=8,5 Hz.

25 Referentievoorbeeld 6 (1) Men loste 11,6 g difenylmethaansulfonyl-imidocarbonaat op in 40 ml methyleenchloride. Onder koelen met ijs werden daaraan 15 g 2-/Z5-/N-methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxy- carbonyl)aminomethyl7-2-furyl7methylthio/ethylamine toegevoegd.

30 .

Vervolgens werd het mengsel 10 mm geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddeli benzeen:ethylacetaat= 2:1 ) , waardoor 17,8 g (opbrengst : 78%) olieachtig N-methaansulfonyl-N'-/2-775-/N-methy1-N-(2,2,2-trichloor- 35 . - ~ ' - ethoxycarbonyl)aminomethyl/-2-furyl_/methylthio/ethyl/-0-fenyl- isoureum werd verkregen: .8802089 - 22 - NMR (CDCl^) 6 waarde: 2,77 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,86 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,45 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, s), 5 7,00-7,45 (5H, m) (2) Men loste 5,4 g N-methaansulfonyl-N’-y2-/2.5-ZN-methy1-N-(2,2,2-trichloorethoxycarbonyl)aminomethyl/-2-furyl^methylthio_/-ethyl^ -O-fenylisoureum op in 11 ml dimethyl-10 sulfoxyde. Hieraan voegde men 2,9 g S(+)-octopamine (Cc\2-q ~ +57,4° (C = 1, 0,1 N HC1)) toe. Het mengsel werd 10 uren in een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Daarna voegde men 50 ml ethylacetaat toe en waste het verkregen mengsel met 0,5 N zoutzuur en een verzadigde oplossing van natriumchloride 15 in water, in deze volgorde en droogde boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van benzeen en ethylacetaat 1:3) , waardoor 5,2 g ( opbrengst:86%) 20 olieachtig S(+)-N-/2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-N'- methaansulfonyl-N"-/2-/75-ZN-methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxy-carbonyl)aminoethyl7-2-furyl/methylthio/ethyiyguanidine werd verkregen .

25 £ö/7d = + 6,5° (C=1, methanol) 25

Op overeenkomstige wijze en onder f) Γ toepassing van R(-)-octopamine (¢(7jj = “55,1° (C=1, 0,1 N HC1)) in plaats van S(+)-octopamine werd R(-)-N-/2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-N'-methaansulfonyl-N"-/2-/Z5-/N-methyl-N- (2,2,2-tr ichloorethoxycarbony 1) aminomethy lJ^-2-f ury ljmethy lthio/-^ ethyl/guanidine verkregen.

Voorbeeld 1 (1) Men loste in 370 ml tetrahydrofuran 22 26,9 g N-/2-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny1)ethylJ-N'-methaansulfonyl- N"-/2-/25-ZN-methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxycarbonyl)aminomethylJ-2-furyl/methylthiojethy^uanidine op. Hieraan voegde men .8802089 - 18 - 30 min bij dezelfde temperatuur geroerd. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 65,5 g (opbrengst: 88%) N-{2-lX2-furyl)methylthio/ethy17-0-(2-hydroxyfenyl)-N’-methaansulfonyliso-ureum werd verkregen.

5 Smeltpunt: 110-111,5°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat) NMR (CDC13) 6 waarde: 2,76 (2H, s), 2,88(3H, s), 3,35-3,85 (2H, m), 3,75 (2H, s), 6,24 (2H, m), 6,75-7,25 (4H, m) 10 7,31 (1H, m) (2) Aan 50 ml acetonitril werden 5,0 g N-/2-/^(2-furyl)methylthiq7ethy 1,7-0- (2-hydroxyf enyl) -N '-methaan-sulfonylisoureum, 2,9 g DL-octopamine en 660 mg kaliumacetaat 15 toegevoegd. Het mengsel werd 50 min onder terugvloeiing verhit.

Daarna werd het mengsel afgekoeld en vervolgens werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd. Aan het aldus verkregen residu werden 50 ml ethylacetaat en 30 ml water toegevoegd. De pH van het mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld 20 op 2,0. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een verzadigde oplossiigvan natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk werd afgedestilleerd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel : 25 een mengsel van benzeen en ethylacetaat 2:3), waardoor 2,8 g (opbrengst: 51%) N-22“/j^2-furyl)methylthiq7ethyl/-N,-/2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl7“N"-methaansulfonylguanidine met een smeltpunt van 109-112,5°C werden verkregen.

NMR (d -DMSO) S waarde: 30 6 2,57 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,50-4,90(1H, m), 6,34(2H, s), 6,74, 7,20 (4H, ABq, J=8, 3Hz), 7,55 (1H, s)

De volgende verbindingen werden op analoge 55 wijze verkregen: * > 8802089 - 23 - * 320 ml van een 0,5 M oplossing van kaliumdiwaterstoffosfaat in water en 42 g actief zinkpoeder toe en roerde het mengsel 3 uren bij kamertemperatuur . De pH .van het reactiemengsel werd met een 5 N oplossing van natriumhydroxyde in water ingesteld 5 op 9,8, waarna men extraheerde met 370 ml ethylacetaat. Het oplosmiddel van het extract werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie ( elutiemiddel: een mengsel van chloroform, methanol en ammonia 85:15:1 ) en daarna werd 10 herkristalliseerd uit een 95%-ige oplossing van ethanol in water, waardoor 12,6 g (opbrengst: 65%) N-Z2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-ethy lJ-N1-methaansulfonyl-Nn-£2-/X5-(methylamino)-methy1-2-furyl7~ methylthiq/ethyl7guanidine met een smeltpunt van 146,5-147°C werden verkregen.

15 IR (KBr) cm”1 : 1580 , 1255, 1105 NMR (dg-DMS0) £ waarde: 2.24 (3H, s), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,00-3,50 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,50-4,80 (1H, m), 615 (2H, m), 6,71, 9 20 7,18 (4H, ABq, J= 8,5 Hz).

De volgende verbindingen werden op overeenkomstige wijze bereid: N-Z2-(4-carbamoylfeny1)-2-hydroxyethylT-N'-methaansulfonyl-N"-72- 25 //5— (me thy lamino) methy 1-2-f uryl7methylthiq7 ethyl/guanidine NMR (d -DMS0) i> waarde: o 2.25 (3H, s), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,90-3,60 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,65-5,00 (1H, m), 6,18 (2H, m), 7,45, 30 7,86 (4H, ABq, J= 8,2 Hz) N-7.2-hydroxy-2-73-(methaansulfonylamino)fenyl/-ethyl7-N'-methaan-sulfony l-Nn-^2-/7.5-(me thy lamino)methy 1-2-f uryljmethy lthioyethyl/-guanidine 3^ NMR (CDCl^) S waarde: . 8802089 - 24 - 2,25 (3H, s), 2,55-2,85 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,10-3,70 (4H, m), 3,61 (2H, s), 3,69 (2H, s), 4,70-5,00 (1H, m), 6,10 (2ïï, s) , 7,00-7,40 (4H, m) 5 (2) Men loste in 1430 ml van een 95%-ige waterige ethanoloplossing 239 g N-/2-(4-carbamoylfenyl)-2-hydroxyethyl/-N1 -methaansulfonyl-N"-/2-/2"5-(methylamino)-methyl-2-furyl7methylthio_7ethyTjguanidine op. Hierna voegde men 10 een oplossing gevormd door oplossen van 46,8 g oxaalzuur in 240 ml van een 95%-ige waterige ethanoloplossing toe.

Verder werden 2,5 g van een entkristal hieraan toegevoegd. Het mengsel werd 3 uren bij 40°C en 3 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarna men het een nacht liet staan. De gevormde 15 kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 257 g (opbrengst: 91%) N-Z2-(4-carbamoylfenyl)-2-hydroxyethyl7-N,-methaansulfonyl-N"-/2-/75-(methylamino)methyl-2-furyl/methylthio_y'ethyl_7-guanidine-oxalaat (1:1) werd verkregen.

Smeltpunt : 142,5-145,5°C (herkristalliseerd uit een 95%-ige 20 waterige ethanoloplossing) MR ^0) δ waarde: 2,62 (2H, t, J= 6,4 Hz) , 2,73 (3H, s), 2,85 (3H,s), 3,34 (2H, t, J= 6,4 Hz), 3,61 (2H, d, J= 5,8 Hz), 3,77 (2H, s), 25 4,26 (2H, s), 5,05 (1H, t, J= 5,8 Hz), 6,34, 6,60 (2H, ABq, J= 3,4 Hz), 7,54, 7,87 (4H, ABq, J=8,3 Hz)

Op overeenkomstige wijze en onder toepassing 2q als oplosmiddel van een mengsel van methanol en ethanol (1:2,5) en als zuur 98%-ige orthofosforzuur , werd verkregen: N/2-(4-carbamoylfenyl)-2-hydroxyethyl7~N'-methaansulfonyl-N"- &-f/5-(methylamino)methyl-2-furyl7-methylthio7ethyï7 guanidine-fosfaat (1:1) in een opbrengst van 95%.

35 Smeltpunt: 140-142°C /herkristalliseerd e r uit ethanol ei azijnzuur (4:1)/ • 8802089 - 25 - NMR (D2O) S waarde: 2,63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,36 (2H, t>, 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, t), 5 6,35, 6,59 (2H, ABq, J= 3,1 Hz), 7,16-7,68 (4H, m)

Op overeenkomstige wijze werd amorf N-Z2-hydroxy-2-/3-(methaansulfonylamino) -fenyl/fethyl7”N,-methaan-sulfonyl-N"-/.2-/75“(methylamino)-methyl-2-furyl7met'hylthiq7ethyX/-guanidine.hydrochloride verkregen.

NMR (D2O) waarde: 2,63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, t), 15 6,35, 6,59 (2H, ABq, J= 3,1 Hz), 7,16-7,68 (4H, m)

Voorbeeld 2 2q Men loste 240 mg methylamine.hydrochloride op in 0,27 ml van een 37 (gew./gew.) Z-ige waterige formaline-oplossing. Hieraan voegde men bij kamertemperatuur 2,5 ml van een oplossing van 500 mg N-£2-/,(2-furyl)methylthioJ/ethyi/-N,-Z.2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyX/-Nn-methaansulfonylguanidine 22 in tetrahydrofuran toe. Daarna roerde men het mengsel.5 uren bij dezelfde temperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel in 30 ml water gebracht. De pH van het verkregen mengsel werd met een 1N -natriumhydroxydeoplossing in water ingesteld op 9,5 waarna met twee porties van 50 ml \an een mengsel van gelijke delen 2Q ethylacetaat en tetrahydrofuran werd geextraheerd.De extracten wer den samengevoegd en;boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd en het /.oplosmiddel /werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie ( elutiemiddel: een mengsel van chloroform, methanol en ammonia 85:15:1) , waardoor 220 mg (opbrengst 40Z) N-/_2-hydroxy-2~(4-hydroxyfeny 1) * — _ ethyl/-Nf-methaansulfonyl-N'T-/2-//l5-(methylamino)methyl-2-furyl7- methylthio/ethyl7guanidine. werd verkregen.

.8802089 - 26 -

Deze verbinding vertoonde hetzelfde smeltpunt, IR-spectrum en NMR-spectrum als de verbinding verkregen in voorbeeld 1.

5 Voorbeeld 3

Men voegde aan 10 ml van een oplossingvan 310 mg 1,3,5-trimethyl-trimethyleentriamine in tetrahydrofuran 1,3 g p-tolueensulfonzuur.monohydraat en 1,0 g N-^2-/j(2-furyl)-methylthio/-ethy1/-N’-/2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethy17-NM-methaansulfonylguanidine toe. Daarna roerde men het mengsel 3 uren bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in 30 ml water gebracht, de pH van het verkregen mengsel werd met een 1N-oplossing van natriumhydroxyde in water ingesteld op 9,5 , waarna met twee porties van 50 ml van een mengsel van gelijke 15 delen van ethylacetaat en tetrahydrofuran werd geextraheerd. De extracten werden sanengevoegd en gpdroogi bcvai vatervrije magnesium sulfaat en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd.

Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van chloroform, methanol en 20 ammonia, 85:15:1 ) , waardoor-440 mg (opbrengst:40%) N-/2- hydroxy-2”(4-hydroxyfenyl)ethyl7:-N,-methaansulfonyl-N''-/2-{75-(methylamino)methyl-2-furyl7methylthio7ethy 17guanidine werd verkregen.

Deze verbinding had hetzelfde smeltpunt, 25 IR-spectrum en NMR-spectrum als de verbinding verkregen in voorbeeld 1 (1) .

Voorbeeld 4

Men loste 9,4 g N-|2-hydroxy-2-(4-hydroxy-30 s f enyl) -ethy U “N ’ -methaansulfonyl-N"-/2-/75-ZN-methyl-N-(trichloor- acetyl)aminomethyl7-2-furyl7'methylthioj7ethyl/-guanidine in een stikstofatmosfeer op in een mengsel van 8 ml ethanol en 47 ml van een 1N oplossing van natriumhydroxyde in water. Daarna ^ roerde men het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens stelde men de pH van het mengsel met 6 N-zoutzuur onder koelen met ijs in op 9,7, Voegde hieraan een entkristal toe en roerde het .8802089 * - 27 - mengsel 4 uren bij kamertemperatuur. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 6,0 g ( opbrengst: 84%) N-Z2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethylJ-N,-methaansulfonyl-N"-/2-/Z5-(methylamino)methy1-2-furyl7methylthiq7ethyl7guanidine werd * verkregen.

Deze verbinding had hetzelfde smeltpunt, IR-spectrum en NMR-spectrum als de verbinding verkregen in voorbeeld 1 (1) · ^ Voorbeeld 5

Men behandelde SC+J-N-^-hydroxy-Z-(4-hydroxyfenyl)ethyl/-N1-methaansulfonyl-N"-/2-/75-/N-methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxycarbonyl)aminomethyl7-2-furyl7methylthio7-ethyl7guanidine op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld ^ 1(1) , waardoor S(-)-N-/2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl/- N’-methaansulfonyl-N"-/J-7/5-(methylamino)-methyl-2-furyl7-methy11hiojethy l7guanidine Γ*7ρ5 = -6,6° (0=1, 0,1 N HCl) werd verkregen.

De volgende verbinding werd op overeenkomstige wijze bereid: R(+)-N-/2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl7~ N f-methaansulf onyl-Nn-/2-[J3- (met hylamino)methy 1-2-f uryl/-25 methylthio/ethyl7guanidine.

Γ<Κ3^ = + 6,3 ° (C= 1, 0,1 N HCl)

Voorbeeld 6

Men voegde 250 mg methylamine.hydrochloride 30 en 170 mg 95%-ige paraformaldehyde toe aan 1,5 ml methanol.

Daarna verhitte men het mengsel 90 min onder terugvloeiing.

Vervolgens voegde men 1,5 ml van een oplossing van 500 mg N-Z2-£(2-furyl)methylthio7ethylT-NT-/22-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)7“ ethyl7-N"-methaansulfonylguanidine in methanol bij kamertemperatuur 35 .8802089 - 28 7 toe. Men liet het verkregen mengsel 2 dagen bij dezelfde temperatuur reageren. Daarna werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd. Aan het aldus verkregen residu voegde men 20 ml water toe. Men stelde de pH van het mengsel met 5 een 5N oplossing van natriumhydroxyde in waterin op 9,6 en extraheerde met 2 porties van 30 ml van een mengsel van gelijke delen ethylacetaat en tetrahydrofuran. Het extract werd gecombineerd en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd.

10 Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van chloroform, methanol en ammonia 85:15:1 ) , waardoor 220 mg (opbrengst: 40%) N-/2~hydroxy-2-(4—hydroxyfenyl)ethyl/-N *-methaansulfonyl-N"-/2-£/5-(methyl-amino)methyl-2-furyl/-methylthiq7ethyl7guanidine werden verkregen.

15 Deze verbinding had hetzelfde smeltpunt, IR-spectrum en NMR-spectrum als de verbinding die in voorbeeld 1 (1) werd verkregen.

Voorbeeld 7 (1) Men loste 5,61 g N-/2-/(2-furyl)-methylthiq7ethyl7-N,-/2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl7-N"-methaan-sulfonylguanidine en 1,75 g 4-(N,N-dimethylamino)-pyridine op in een mengsel van 20 ml methyleenchloride en 5,6 ml N;N-^ dimethylformamide . Aan deze oplossing druppelde men gedurende 30 min bij een temperatuur tussen -35 en -25°C 8 ml van een oplossing van 2,00 g benzoylchloride in methyleenchloride toe.

Men roerde het mengsel 30 min bij dezelfde temperatuur. Het reactiemengsel werd gewassen met 30 ml water en 30 ml van ^ een verzadigde oplossing van natriumchloride in water,in deze volgorde en werd boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomehromatogra-fie( elutiemiddel: een mengsel van gelijke delen benzeen en ethylacetaat) , waardoor 5,40 g (opbrengst 77%) N-/2-(4- benzoyloxyfenyl)-2-hydroxyJ/ethyl-N,-i/2-£’(2-furyl)methylthio7ethyl7- N"-methaansulfonylguanidine werd verkregen .

.8802089 - 29 - NMR (CDCl^) 6 waarde: 2,69 (2H, t), 2,88 (3H, s), 3,10-3,55 (4H, m), 3,73 (2H, s), 4,90 (1H, m), 6,15-6,35 (2H, m), 7,10-7,70 (8H, m), 8,05-8,30 (2H, m) 5 (2) Men voegde 2,11 g methylamine.hydrochloride en 1,48 g 95%-ige paraformaldehyde toe aan 10 ml methanol.

Daarna verhitte men het mengsel 1,5 uur onder terugvloeiing.

Na afkoelen voegde men hieraan 15 ml van een oplossing van 10 5,40 g N-/2-(4-benzoyloxyfenyl)-2-hydroxy7-ethyl-N,-/2-£(2-furyl)- methylthiq/ethyl7-N,,~methaansulfonylguanidine in methanol toe.

Het verkregen mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens voegde men hieraan 50 ml ethylacetaat en 50 ml water toe. De pH van het verkregen mengsel werd met een 5 N oplossing 15 van natriumhydroxyde in water onder koelen met ijs ingesteld op 9,6.

De organische laag werd afgescheiden en hieraan werden 30 ml water toegevoegd en de pH van het mengsel werd onder koelen met ijs met 2N zoutzuur ingesteld op 1,5. De waterlaag werd afgescheiden en men voegde 50 ml chloroform toe. De pH van het mengsel 20 werd met een 5 N oplossing van natriumhydroxyde in water onder koelen met ijs ingesteld op 9,6. De organische laag werd afgescheiden en gewassen met 30 ml van een verzadigde oplossing van natrium-chloride in water. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen olieachtige 25 residu werd opgelost in 50 ml methanol . Hieraan voegde men 2,0 g van een 28(gew.)%-ige oplossing van natriummethoxyde in methanol toe. Het mengsel werd 1 uur in een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens voegde men onder koelen met ijs 2,6 ml van een 4 N oplossing van waterstofchloride in 30 ethanoltoe. Daarna werd het mengsel 15 min bij dezelfde temperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en hëiialdus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van chloroform, methanol en ammonia 85:15:1)^waardoor 3,57 g (opbrengst 75%) N-/2-hydroxy-2-(4-35 hydroxyf enyl)ethylJ-N T-methaansulfonyl-N"-_72-i25- (methylamino)- methy1-2-furyl/methylthiq7ethyl/guanidine werd verkregen.

*8802089, - 30 -

Deze verbinding had hetzelfde smeltpunt, IR-spectrumai NMR-spectrum als db verbinding verkregen in voorbeeld 1 (1).

Bereidingsvoorbeeld 1 5 Gelijkmatig werden gemengd 75 g N-J2- hydroxy-2-(4-hydroxyfeny1)ethy1/-N’-methaansulfonyl-N"-/2-//5-(methylamino)methyl-2-furyl/methylthio/-ethyl·/guanidine, 15 g Avicel PH 102 (een microkristallijne cellulose van ASAHI CHEMICAL INDUSTRY, Co., Ltd. ), 29 g Kollidon CL ( een verknoopt polyvinyl- 10 pyrrolidon van BASF), 29 g Adsolider 101 (watervrije kieselzuur van

Frernd Ind. Co., Ltd.) en 3 g stearinezuur en 1,5 g magnesium-stearaat. Dit mengsel werd op een gebruikelijke wijze verwerkt tot brokstukken. Deze werden gemalen en gezeefd door een zeef van 24 mesh. Het verkregen poeder werd gemengd met 4,48 g Kollidon CL, 15 5,76 g Adsolider 102 (watervrij kieselzuur van Freund Ind., Co.,

Ltd.) , 4,9 g Avicel PH 302 ( een microkristallijne cellulose van ASAHI CHEMICAL INDUSTRY, Co., Ltd.) en 2,36 g magnesiumstearaat. Daarna werd van het mengsel tabletten, elk met een gewicht van 170 mg , vervaardigd.

20

Bereidingsvoorbeeld 2^

Men suspendeerde 10 g N-/2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl/-N'-methaansulfonyl-N"-/2-/[5-(methylamino)-methyl-2-furyl7methylthio7ethyl7guanidine en 5 g L-asparaginezuur 25 in 200 ml gedestilleerd water voor injectiedoeleinden. De suspensie werd ingesteld op pH 5,5 ± 0,5 met 1N zoutzuur onder roeren, waardoor een oplossing werd gevormd. Men loste hierin '25 g D-mannitol op en onderwierp de verkregen oplossing aan een steriele filtratie onder toepassing van een filter van 0,22 ^im.

30 Men bracht het filtraat in flesjes en wel in een hoeveelheid van 2 ml per flesje. Deze flesjes werden volgens een gebruikelijke methode gelyofiliseerd , waardoor een preparaat voor injectiedoeleinden werd verkregen.

.8802089

Claims (14)

1. Aminederivaten met formule I,waarin R een 4-hydroxyfenylgroep, een 4-carbamoylfenylgroep of een 3-methaansulfonylaminofenylgroep voorstelt , of de zouten ervan.

2. Een aminederivaat of een zout daarvan 5 volgens conclusie 1, waarin R een 4-hydroxyfenylgroep voorstelt.

3. Een aminederivaat of een zout ervan volgens conclusie 1, waarin R een 4-carbamoylfenylgroep weergeeft.

4. Een aminederivaat of een zout daarvan volgens conclusie 1, waarin R een 3-methaansulfonylaminofenylgroep 10 is.

5. Werkwijze voor het bereiden van een aminederivaat of een zout daarvan, met het kenmerk, dat men een aminederivaat met formule I, waarin R een 4-hydroxyfenylgroep, een 4-carbamoylfenylgroep of een 3-methaansulfonylaminofenylgroep 15 voorstelt, of een zout ervan, bereidt door de aminogroep beschermen de groep af te splitsen van een verbinding met formule III, waarin R^ een aminogroep beschermende groep voorstelt en R een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, of een zout daarvan.

6. Werkwijze voor het bereiden van een amine- 20 derivaat of een zout daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule I, waarin R een 4-hydroxyfenylgroep, een 4-carbamoylfenylgroep of een 3-methaansulfonylaminofenyl-groep voorstelt, of een zout ervan, bereidt daor een verbinding met formule IV, waarin R dezelfde betekenis heeft als hiervoor 25 gedefinieerd, of een zout daarvan, in aanwezigheid van een zuur te laten reageren met methylamine of een zout ervan en formaldehyde of paraformaldehyde of met 1,3,5-trimethyl-trimethyleentriamine.

7. Farmaceutisch preparaat met een werking tegen zweren, dat één of een aantal aminederivaten met 30 formule I , waarin R een 4-hydroxyfenylgroep, 4-carbamoylfenyl groep of een 3-methaansulfonylaminofenylgroep voorstelt , en/of .8802089 - 32 - een zout daarvan, bevat.

8. Farmaceutisch preparaat met een werking tegen zweren, dat een aminederivaat volgens conclusie 7, waarin R een 4-hydroxyfenylgroep voorstelt, en/of een zout daarvan, 5 bevat.

9. Farmaceutisch preparaat met een werking tegen zweren dat een aminederivaat volgens conclusie 7, waarin R een 4-carbamoylfenylgroep voorstelt , en/of een zout daarvan, bevat.

10. Farmaceutisch preparaat met een werking tegen zweren dat een aminederivaat volgens conclusie 7, waarin R een 3-methaansulfonylaminofenylgroep voorstelt^en/of een zout daarvan, bevat.

11. Werkwijze voor het bereiden of vervaar- 15 digen van een therapeutisch preparaat tegen maagzweren, met het kenmerk, dat men één of een aantal aminederivaten zoals gedefinieerd in conclusie 1 , en/of een zout daarvan, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

12. Aminederivaten en/of de zouten ervan 20 zoals beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.

13. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.

14. Gevormde therapeutische preparaten die verkregen kunnen worden onder toepassing van een werkwijze 25 volgens conclusie 11-13. -o-o-o- ^8802089