CH675244A5

CH675244A5 - Aminderivat und dessen salz, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindungen enthaltendes anti-ulcusmittel.

Info

Publication number: CH675244A5
Application number: CH3177/88A
Authority: CH
Inventors: Shiro Hirai; Hiroshi Hirano; Hirotoshi Arai; Hisanari Shibata; Yoshikazu Kusayanagi; Kazuhiko Hashiba
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1988-08-26
Publication date: 1990-09-14
Also published as: GB8819886D0; BE1003231A4; FR2619816B1; SE8802997L; DK476788A; GB2209163B; SE466347B; FI89480C; AU2156688A; CA1305714C; NL192820B; AU595134B2; NL8802089A; ES2014041A6; NL192820C; FI883967A; FI883967A0; FR2619816A1; DE3828869C2; DK476788D0

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein neues Aminderivat, ein Salz dieses Aminderivats, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie ein Anti-Ulcusmittel, welches dieses Aminderivat oder dessen Salz enthält.

Im Verlauf von Untersuchungen auf der Grundlage der Tatsache, daß Verbindungen, welche Hista-min-H2-blockierende Aktivität besitzen, zur Behandlung von Ulcus der Verdauungsorgane bzw. Magengeschwür geeignet sind, wurden durch die Anmelderin bereits neuartige Aminderivate aufgefunden, die kompetitiv-antagonistisch gegenüber Histamin an Histamin-H2-Rezeptoren wirken. Diese Aminderivate sind in den offengelegten japanischen Patentanmeldungen 88 458/84 und 97 958/85 beschrieben.

Die speziell in den vorstehend genannten Patentanmeldungen beschriebenen Verbindungen sind jedoch im Hinblick auf die Anti-Ulcuswirkung und die Stabilität noch verbesserungsbedürftig. Es ist daher wünschenswert, eine Verbindung zur Verfügung zu stellen, die noch bessere Anti-Ulcuswirkung und gute Stabilität besitzt.

Erfindungsgemäß wurden weitere Untersuchungen durchgeführt, um das vorstehende Problem zu lösen, wobei gefunden wurde, daß die neue Verbindung der nachstehend definierten Formel (I) und deren Salze überraschende Anti-Ulcus-Wirksamkeit, niedrige Toxizität und gute Stabilität im Vergleich mit den Verbindungen besitzen, die in den vorstehend erwähnten Patentanmeldungen beschrieben sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Aminderivat und dessen Salze zur Verfügung zu stellen, das beziehungsweise die gute Wirksamkeit gegen Ulcus beziehungsweise Magengeschwüre besitzen und ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Aminderivate und deren Salze zugänglich zu machen.

Aufgabe der Erfindung ist es außerdem, eine Arzneimittelzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, welche ein wirksames neues Aminderivat oder dessen Salz als Wirkstoff enthält. Erfindungsgemäße Aufgabe ist es außerdem, ein Mittel zur Behandlung von Magengeschwüren zugänglich zu machen.

Andere Gegenstände und Vorteile der Erfindung sind aus der nachstehenden Beschreibung ersichtlich.

Gegenstand der Erfindung ist ein Aminderivat der Formel (I)

NSOnCH

II i

^NCH„

CH0SCH,CT,NCNCH2CII (i)

CH3/ 2 2 2 2hh 2-^r in der R eine 4-Hydroxyphenylgruppe, eine 4-Carbamoylphenylgruppe oder eine 3-Methansulfonyl-aminophenylgruppe bedeutet, und dessen Salze.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung des vorstehend definierten Aminderivats der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Amino-Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel

„ „ KSO.CH-

®-, JTL 11 -

^NCHn-^0^CH9SCH,CH.,NCNCH ÇH tic' 2 H H \R

oder aus deren Salzen entfernt wird, wobei R1 eine Amino-Schutzgruppe ist und R die vorstehende definierte Bedeutung hat.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Anti-Ulcus-Mittel, welches dieses Aminderivat oder dessen Salze enthält. Als Salze der Aminderivate der Formel (I) können beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren erwähnt werden, wie mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und dergleichen, Salze mit organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Sulfamin-säure und dergleichen, Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen.

Die Aminderivate der Formel (I) und ihre Salze gemäß der Erfindung umfassen auch die entsprechenden Isomeren, wie geometrische Isomere, Tautomere, optische Isomere, razemische Isomere und dergleichen sowie alle möglichen Kristallformen und Hydrate, welche diese Verbindungen bilden.

Eine bevorzugte Verbindung unter den vorstehend erwähnten Aminderivaten der Formel (I) und dessen Salzen ist gemäß der Erfindung beispielsweise die Verbindung, in der R eine 4-Hydroxyphenylgrup-pe bedeutet.

Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Erfindung wird nachstehend beschrieben.

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Die erfindungsgemäße Verbindung kann beispielsweise mit Hilfe der nachstehenden Herstellungsverfahren hergestellt werden.

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Herstellungsverfahren

A.

, .. NSO„CH, Entfernung der n n NpO-CH-

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HjC H H der Aminogruppe H^C H H ^R

[XX] [I]

oder dessen Salz oder dessen Salz

B CH^N^ oder dessen Salz n r, un<^ Formaldehyd oder NS0oCH_

[ I II >0H Paraformaldehyd H fl II 2 >

CH0SCH0CH0NCNCH9CH p- "^NCH-^O^CH-SCH-CH-NCNCH-CH

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2 2 2HH Z^R Oder H C 2 2 2 2H H 2 ^R

1,3,5-Trimethyl-

[XII] trimethylentriamin [i]

in Gegenwart von oder dessen Salz Säure oder dessen Salz

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In den vorstehenden Formeln bedeutet R1 eine Amino-Schutzgruppe und R hat die vorstehend definierte Bedeutung.

Als geeignete Salze der Verbindungen der Formeln (II) und (III) lassen sich die gleichen Salze erwähnen, wie sie vorstehend im Hinblick auf die Verbindung der Formel (I) genannt wurden. Als geeignete Schutzgruppe für die Aminogruppe, R1, lassen sich beispielsweise die Gruppen erwähnen, die von T.W. Green, «Protective Groups in Organic Synthesis», Verlag John Wiley & Sons, Inc., 1981, beschrieben sind.

Die vorstehenden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung werden nachstehend ausführlicher erläutert.

(1 ) Herstellungsverfahren A

Die Verbindung der Formel (II) oder deren Salz wird einer Behandlung zur Entfernung der Amino-Schutzgruppe unterworfen, wobei die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz dieser Verbindung gebildet werden kann.

Diese Reaktion kann beispielsweise speziell nach der Methode, die von T. W. Green, «Protective Groups in Organic Synthesis», Verlag John Wiley and Sons, Inc., 1981, beschrieben ist, oder einer entsprechend modifizierten Methode durchgeführt werden.

(2) Herstellungsverfahren B •

(i) Die Verbindung der Formel (III) oder deren Salz wird mit Methylamin oder dessen Salz und mit For-maldehyd oder Paraformaldehyd umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz dieser Verbindung gebildet werden kann.

Das in dieser Reaktion eingesetzte Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht störend beeinflußt. Als derartige Lösungsmittel können beispielsweise erwähnt werden Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen, Ester, wie Ethylacetat und dergleichen, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol und dergleichen, Carbonsäuren, wie Essigsäure und dergleichen, etc. Diese Lösungsmittel können jeweils für sich oder in Form eines Gemisches aus zwei oder mehreren angewendet werden.

Als Salz des Methylamins eignen sich beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergleichen.

Die Menge des Methylamins oder dessen Salzes und die Mengen von Formaldehyd oder Paraformaldehyd, die zur Anwendung kommen, sind jeweils mindestens äquimolar zu der Menge der Verbindung der Formel (III) oder deren Salz.

Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergleichen in geeigneter Weise variiert werden können, so kann doch im allgemeinen die obige Reaktion bei 10 bis 150°C während 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.

(ii) Die Verbindung der Formel (I) oder deren Salze können außerdem hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (III) oder ein Salz dieser Verbindung in Gegenwart einer Säure mit 1,3,5-Trime-thyl-trimethylentriamin umgesetzt wird.

Das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht störend beeinflußt. Als derartiges Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Benzol, Toluol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen, Ester, wie Ethylacetat und dergleichen, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, etc.. Diese Lösungsmittel können für sich oder in Form eines Gemisches aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Als Säure zur Anwendung in der vorstehenden Reaktion lassen sich erwähnen Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen oder organische Säuren, wie Sulfon-säuren, beispielsweise Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.

Die eingesetzte Menge an 1,3,5-Trimethyl-trimethylentriamin und die Menge der verwendeten Säure sind mindestens äquimolar und entsprechen mindestens jeweils dem dreifachen molaren Anteil, bezogen auf die Menge der Verbindung der Formel (III) oder von deren Salz.

Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergleichen in geeigneter Weise variiert werden können, kann die vorstehende Reaktion bei 10 bis 150°C während 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Das so erhaltene Aminderivat der Formel (I) oder dessen Salz kann mit Hilfe eines üblichen Verfahrens, wie Umkristallisation, Konzentrieren, Extraktion, optische Spaltung, Säulenchromatographie oder dergleichen leicht isoliert und gewonnen werden.

Das Salz des Aminderivats der Formel (I) kann in einfacher Weise aus dem in freier Form vorliegen5

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den Aminderivat mit Hilfe einer üblichen Methode erhalten werden.

Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) oder deren Salzes und einer Verbindung der Formel (III) oder deren Salzes als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße Verbindung wird nachstehend beschrieben.

Die Verbindung der Formel (II) oder deren Salz und die Verbindung der Formel (III) oder deren Salz kann beispielsweise mit Hilfe der nachstehenden Herstellungsverfahren erhalten werden.

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Herstellungsverfahren

H

ch snch ' 2

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CH OH [IV] 0<^er dessen Salz

Acylierung

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Schutz der Aminogruppe

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Acylierung

«OH [V] oder dessen Salz ^ R. JTIL

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Halogenierung

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oder dessen Salz

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[II] oder dessen Salz

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[XII] oder dessen Salz

[X] oder dessen Salz

NSO-CH-II 2 ^OH

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In den vorstehenden Formeln bedeuten R1a eine Acylgruppe, R2 eine abspaltbare Gruppe, R3a und R3b, die gleich oder verschieden sein können, substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Arylgrup-pen und R3a und R3b können miteinander kombiniert sein unter Bildung einer o-Phenylen- oder o-Naph-thylengruppe; X steht für ein Halogenatom, Y> und Y2, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten -O-, -S- oder

O

-s-

und R und R1 haben die jeweils vorstehend definierten Bedeutungen.

Als Salze der Verbindungen der Formeln (IV), (V), (Via), (Vlb), (VII), (IX), (X), (XI) oder (XII) können die gleichen beziehungsweise ähnlichen Salze genannt werden, wie sie vorstehend im Hinblick auf die Verbindung der Formel (I) genannt wurden.

Als Acylgruppe R1a lassen sich beispielsweise erwähnen Ci-4-Alkanoylgruppen, die mit Halogenatomen substituiert sein können, wie die Formyl-, Acetyl-, Chioracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-Gruppe und dergleichen, sowie Aroylgruppen, wie die Benzoylgruppe und dergleichen.

Als Gruppe R2, die eine abspaltbare beziehungsweise entfernbare Gruppe ist, lassen sich erwähnen Ci^}-Alkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy und dergleichen, Ci-4-Alkylthiogruppen, wie Methylthio, Ethylthio und dergleichen, Aryloxygruppen, wie Phenoxy, Naphthoxy, o-Hydroxyphenoxy, o-Hydroxyna-phthoxy und dergleichen, Arylthiogruppen, wie Phenylthio, Naphthylthio, o-Mercaptophenylthio, o-Mer-captonaphthylthio und dergleichen, Ci-4-AlkylsuIfinylgruppen, wie Methansulfinyl, Ethansulfinyl und dergleichen, Arylsulfinylgruppen, wie Benzolsulfinyl, Naphthalinsulfinyl und dergleichen, etc. R2 kann mindestens einen Substituenten aufweisen, der unter Halogenatomen, wie Fluor, Chlor, Brom und lod, einer Nitrogruppe, einer Cyangruppe, Ci-4-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl und dergleichen, Ci^-Al-koxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy und dergleichen, etc. ausgewählt ist.

Als Alkylgruppen, die für R3a oder R3b stehen, lassen sich beispielsweise erwähnen Ci_4-AIkylgrup-pen, wie Methyl, Ethyl und dergleichen, und als Arylgruppen können beispielsweise Phenyl und Naphthyl erwähnt werden.

Außerdem können R3a und R3b sowie die o-Phenylen- oder o-Naphthylengruppe, die R3a und R3b gemeinsam bilden können, mindestens einen Substituenten tragen, welcher unter den gleichen Substituenten gewählt sein kann, die für R2 genannt worden sind.

Entsprechend den vorstehend angegebenen Herstellungsverfahren wird nachstehend das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) oder deren Salz und einer Verbindung der Formel (III) oder deren Salz als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße Verbindung ausführlicher erläutert.

(1) Die Verbindung der Formel (IV) oder deren Salz wird einer Reaktion unterworfen, in der die Amino-gruppe mit Hilfe einer üblichen bekannten Methode durch eine Amino-Schutzgruppe geschützt wird, wobei die Verbindung der Formel (V) oder deren Salz gebildet wird.

(2) Die Verbindung der Formel (V) oder deren Salz wird halogeniert, wobei die Verbindung der Formel (Via) oder deren Salz hergestellt wird.

Diese Halogenierung kann beispielsweise mit Hilfe der Methoden, die in Acta. Chimi. Acad. Sei. Hung., 29(1i. 91-98 (1961), Tetrahedron Lett., 4, 339 (1979), J. Org. Chem 36, 3044 (1971), beschrieben sind, oder entsprechend modifizierter Methoden erfolgen.

(3) Die Verbindung der Formel (V) oder deren Salz wird einer üblichen Acylierungsreaktion unter Anwendung einer etwa äquimolaren Menge eines Acylierungsmittels unterworfen, wobei die Verbindung der Formel (Vlb) oder deren Salz gebildet wird.

(4) Die Verbindung der Formel (IV) oder deren Salz wird einer üblichen Acylierungsreaktion unter Verwendung von mindestens dem zweifachen Äquivalent-Anteil eines Acylierungsmittels unterworfen, wobei die Verbindung der Formel (Vlc) hergestellt wird.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (Via) und (Vlb) und deren Salze und die Verbindungen der Formel (Vlc) (diese Verbindungen werden nachstehend mit dem Oberbegriff Verbindung der Formel (VI) bezeichnet) können ohne vorherige Isolierung in die nachfolgenden Reaktionsstufen eingesetzt werden.

(5) Die Verbindung der Formel (VI) wird in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base mit 2-Amino-ethanthiol oder dessen Salz umgesetzt, wobei einer Verbindung der Formel (VII) oder deren Salz hergestellt wird.

Das in dieser Reaktion angewendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht störend beeinflußt. Als derartige Lösungsmittel können beispielsweise erwähnt werden halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen, Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen, Carbonsäuren, wie Essigsäure und dergleichen, Wasser, etc. Diese Lösungsmittel können für sich oder in Form eines Gemisches aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

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Als Base, in deren Gegenwart die Reaktion durchgeführt wird, eignen sich beispielsweise Natriumme-thoxid, Kalium-t-butoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin und 1,8-Diazabicycio[5.4.0]-un-dec-7-en (DBU).

Die Menge an 2-Aminoethanthiol oder dessen Salzes, die eingesetzt wird, und die Menge der verwendeten Base können jeweils mindestens äquimolar zu der Menge der Verbindung der Formel (VI) sein.

Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer nicht kritisch sind und, in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergleichen, in geeigneter Weise variiert werden können, kann doch die vorstehende Reaktion bei -20 bis 100°C während 1 Minute bis 12 Stunden durchgeführt werden.

(6) Die Verbindung der Formel (VII) oder deren Salz oder die Verbindung der Formel (XI) oder deren Salz wird mit der Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (IX) oder deren Salz bzw. die Verbindung der Formel (XII) oder deren Salz gebildet werden.

Das für diese Reaktion eingesetzte Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht störend beeinflußt. Als ein solches Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen, Ether, wie Anisol und dergleichen, Ester, wie Ethylacetat, Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, etc. Diese Lösungsmittel können für sich oder in Form eines Gemisches aus zwei oder mehreren angewendet werden.

Die eingesetzte Menge der Verbindung der Formel (VIII) ist mindestens äquimolar zu der Menge der Verbindung der Formel (VII) oder deren Salzes oder der Verbindung der Formel (XI) oder deren Salzes.

Als bevorzugte Verbindung der Formel (VIII) können beispielsweise Dimethylmethansulfonylimidodi-thiocarbonat, Diphenylmethansulfonyiimidocarbonat, 2-Methansulfonylimino-1,3-benzodioxol und ähnliche Verbindungen erwähnt werden.

Zwar sind die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer nicht kritisch und können, in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergleichen, in geeigneter Weise variiert werden, im allgemeinen kann jedoch die vorstehende Reaktion bei -10 bis +150°C während 1 Minute bis 24 Stunden durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel (IX) oder deren Salz oder die Verbindung der Formel (XII) oder deren Salz können ohne Isolierung in die nachfolgende Reaktion eingesetzt werden.

(7) Die Verbindung der Formel (IX) oder deren Salz oder die Verbindung der Formel (XII) oder deren Salz wird in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base mit der Verbindung der Formel (X) oder deren Salz umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (II) oder deren Salz oder die Verbindung der Formel (III) beziehungsweise deren Salz gebildet wird.

Das in dieser Reaktion angewendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht störend beeinflußt. Als solche Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen, Ether, wie Anisol und dergleichen, Ester, wie Ethylacetat und dergleichen, Amide, wie N,N-DimethyIformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, Sulfoxide, wie Dimethyisulfoxid und dergleichen, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, etc.. Diese Lösungsmittel können für sich allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden.

Als Base zur Anwendung in der vorstehenden Reaktion eigenen sich beispielsweise anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, sowie organische Basen, wie Kaliumacetat, Triethylamin, Tetramethylguanidin und dergleichen.

Die Menge der Verbindung der Formel (X) oder deren Salzes, sowie die Menge der Base, die eingesetzt wird, sind mindestens äquimolar zu der Menge der Verbindung der Formel (IX) oder deren Salzes beziehungsweise zu der Menge der Verbindung der Formel (XII) oder des Salzes dieser Verbindung.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht kritisch und können in Abhängigkeit von den Reaktanten oder dergleichen in geeigneter Weise variiert werden, im allgemeinen wird jedoch die vorstehende Reaktion bei 20 bis 150°C während 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.

Die Verbindung der Formel (II) oder deren Salz beziehungsweise die Verbindung der Formel (III) oder deren Salz, die so erhalten wurde, kann in einfacher Weise mit Hilfe eines üblichen Verfahrens, wie Umkristallisieren, Konzentrieren, Extraktion, optische Spaltung, Säulenchromatographie oder dergleichen, isoliert und gewonnen werden.

Das Salz der Verbindung der Formel (II) beziehungsweise das Salz der Verbindung der Formel (III) können in einfacher Weise mit Hilfe eines üblichen Verfahrens aus der Verbindung in der freien Form hergesteilt werden.

Die pharmakologische Aktivität des Aminderivats der Formel (I) und der Salze dieser Verbindung werden nachstehend erläutert.

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Testverbindungen

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Ver-gleichs-verbin-dungen

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(I) Inhibierende Wirkung auf die Magensäure-Sekretion (Pylorus-Ligations-Methode)

Diese Wirkung wurde nach der Methode von H. Shay et al, beschrieben in Gastroenterology, 5, 43 (1945) gemessen. Gruppen von sechs oder sieben Wistar-Ratten (männlich, 190 bis 230 g) wurden 24 Stunden lang fasten gelassen, wonach der Pyiorus jeder Ratte unter Etheranästhesie abgebunden wurde. Die Testverbindungen wurden nach der Ligation intraduodenal verabreicht. Danach erhielten die Ratten eine Bauchdeckennaht (celiorraphy) und unmittelbar danach wurde ihnen Histamin in einer Dosis von 25 mg/kg subkutan dorsal verabreicht. Nach 3 Stunden wurde die Cardia des Magens abgebunden, wonach der Magen entfernt wurde. Der Magensaft wurde durch Zentrifugieren gewonnen und dessen Gesamtmenge quantitativ gemessen. 1 ml Magensaft wurde entnommen und mit einer 0,1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung bis zum Endpunkt von pH 7,0 titriert. Zur Verabreichung der Testverbindung wurde die Verbindung in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und danach mit destilliertem Wasser verdünnt, bis eine 0,25-prozentige wäßrige DMSO-Lösung, welche die Testverbindung enthielt, erhalten wurde. Eine 0,25-prozentige wäßrige DMSO-Lösung, die keine Testverbindung enthielt, wurde einer Kontrollgruppe verabreicht.

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Die Inhibitionsrate der Magensäuresekretion wurde nach folgender Gleichung errechnet:

(Säureproduktion\ /Säureproduktion . \ der Kontroll- j - ( der arzneimittel-gruppe J \behandelten Gruppe /

sejcre-ci-cion = — ^^ x 100

(%) Säureproduktion der Kontrollgruppe

Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

Nr. der Testverbindung

Dosis (mg/kg)

Inhibitions-Rate (%)

1

0.625

67.6**

1.25

82.2**

2

1.25

51.3*

3

1.25

54.2*

4

1.25

30.6

5

5.0

32.7

Anmerkung: ** p < 0.01 ; *

p < 0.05

(II) Akute Toxizität

Die Testverbindung wurde an ICR-Mäuse (männlich, 27 bis 30 g) intravenös verabreicht und der LD5o-Wert wurde mit Hilfe der «up and down-Methode» errechnet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Nr. der Testverbindung LDso (mg/kg)

1 100,0

2 129,8

3 151,0

4 85,4

5 90,7

Wie aus Tabelle 1 und Tabelle 2 hervorgeht, zeigten die erfindungsgemäßen Aminderivate der Formel (I) und deren Salze ausgezeichnete inhibierende Aktivität auf die Magensäuresekretion und infolgedessen ausgezeichnete Anti-UIcus-Aktivität, haben niedrige Toxizität und besitzen deshalb einen breiteren Sicherheitsbereich. Darüber hinaus haben diese Verbindungen ausgezeichnete Stabilität.

Anti-Ulcusmittel, welche das Aminderivat der Formel (I) oder ein Salz davon enthalten, können in verschiedenen Formen zubereitet werden, wie in Form von Tabletten, harten Kapseln, weichen Kapseln, Granulat, Pulver, Feingranulat, Pillen, Pastillen, Salben, Suppositorien, Injektionsflüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen, Sirupen und dergleichen, gemäß üblichen Methoden. Sie können entweder oral oder parenteral verabreicht werden und besonders bevorzugt wird die orale Verabreichung.

Um diese Mittel in verschiedenen Formen zuzubereiten, die für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, kann die Zubereitung unter Verwendung von pharmazeutisch geeigneten, nicht-to-xischen Zusätzen, wie sie normalerweise angewendet werden, durchgeführt werden, wie von Streckmitteln (Exzipienten), Bindemitteln, Gleitmitteln, Zerfallhilfsmitteln, Suppositoriengrundlagen und dergleichen. Erforderlichenfalls können auch andere Zusätze angewendet werden, wie Mittel zum Erzielen einer isotonischen Zubereitung, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Antioxidationsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Puffermittel und dergleichen.

Die vorstehend genannten Formen können auch andere Arzneimittel enthalten, die für die Zwecke der Behandlung als nützlich angesehen werden.

Was die Dosierung und Verabreichungszeit der Aminderivate der Formel (I) oder von deren Salzen betrifft, so können diese oral oder parenteral verabreicht werden, bei Erwachsenen im allgemeinen in ei-

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ner Dosis von 1 |ig/kg bis 10 mg/kg pro Tag in 1 bis 4-Anteilen. Natürlich können die Dosis und die Verabreichungszeit in geeigneter Weise variiert werden, in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und den Symptomen des Patienten.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Referenzbeispielen, Beispielen und Zubereitungsbeispielen erläutert, ohne daß sie auf diese beschränkt sein soll.

Das Mischungsverhältnis von Lösungsmitteln in den Beispielen ist durch das Volumen angegeben, wenn nichts anderes festgelegt wird.

Als Träger für die Säulenchromatographie wurde Silicagel (Kieselgel 60, Artikel 7734 der Merck Co.) eingesetzt.

Referenzbeispiel 1

267 g Diphenylcarbonat und 298 g Phosphorpentachlorid wurden bei 160°C 15 Stunden umgesetzt, wobei das durch die Reaktion gebildete Phosphoroxychlorid abdestilliert wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurden Phosphoroxychlorid und restliches Phosphorpentachlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei Dichlorphenoxymethan erhalten wurde. Zu dieser Verbindung wurden 600 ml wasserfreies Ethylacetat und 148 g Methansulfonamid gegeben und das Gemisch wurde 8 Stunden ge-rückflußt. Nach dem Abkühlen wurde 1 1 m-Hexan zu dem Gemisch zugefügt und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 179 g (Ausbeute 49%) Diphenylmethansulfonylimidocarbonat mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 125,5°C erhalten wurden.

Referenzbeispiel 2

53,4 g Methansulfonamid und 89,4 g 2,2-Dichlor-1,3-benzodioxoI wurden unter Rückfluß mit 400 ml wasserfreiem Ethylacetat 7 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 200 ml Benzol gegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerückflußt und dann langsam unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Benzol, Wasser und 2-Propanol in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei 83 g 2-Methansulfonylimino-1,3-benzodioxol (Ausbeute 83%) erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 161-163°C (nach Umkristallisation aus Ethylacetat)

Referenzbeispiel 3

(1) 23,5 g 2,2,2-Trichlorethyl-chlorformiat wurden tropfenweise während einer Dauer von 60 Minuten bei 4 bis 5°C zu 140 ml einer Methylenchlorid-Lösung gegeben, die 14,1 g 5-N-Methylaminomethyl-2-fu-ranmethanol und 8,9 ml Pyridin enthielt, und das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Wasser eingeleitet. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol zu Ethylacetat = 2:1), wobei 16,4 g (Ausbeute 50%) öliges 5-[N-Methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-furanmethanol erhalten wurden.

NMR (CDCLa) S-Werte:

2,15 (1H, bs), 3,00 (3H, s), 4,47 (2H, s), 4,55 (2H, s), 4,76 (2H, s), 6,21 (2H, s).

(2) 7,26 g N-Chlorsuccinimid wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu wurden tropfenweise bei 5 bis 10°C 4,18 ml Dimethylsulfid gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Dazu wurden tropfenweise während einer Dauer von 20 Minuten bei 5 bis 10°C 30 ml einer Methylenchlorid-Lösung gegeben, welche 16,4 g 5-[N-MethyI-N-(2,2,2-trichiorethoxycarbonyl)-amino-methyl]-2-furanmethanol enthielt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lange gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Gesondert davon wurden 20,0 g einer 28 gewichtsprozentigen Natriummethoxid-Lösung in Methanol tropfenweise unter Eiskühlung in einer Stickstoffatmosphäre zu 15 ml einer Methanol-Lösung gegeben, die 5,88 g 2-Aminoethanthiol-hydrochlorid enthielt. Dann wurde die vorstehend erhaltene getrocknete organische Schicht während einer Dauer von 20 Minuten bei 5 bis 10°C tropfenweise dazugegeben. Die Temperatur des Gemisches wurde unter Rühren während 30 Minuten langsam auf Raumtemperatur erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser gegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Dann wurden zu der organischen Schicht 70 ml Wasser zugefügt und der pH-Wert des Gemisches wurde mit 6 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst. Die gebildete wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde mit einer 5 n wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung auf

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pH 11 eingestellt, wonach die Schicht mit 150 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde, so daß 15,6 g (Ausbeute 80%) öliges 2-[[5-[N-Methyl-N-(2,2,2,-trichlorethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethylamin erhalten wurden.

NMR (CDCIs) 5-Werte:

1,45 (2H, s), 2,45 - 2,95 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,68 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, m).

(3) 13,8 g Diphenyl-methansulfonyiimidocarbonat wurden in 50 ml Acetonitril gelöst. Unter Eiskühlung wurden dazu 17,7 g 2-[[5-N-Methyl-N-(2,2,2,-trichlorethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methyi-thio]-ethylamin zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Dann wurden 10,9 g DL-Octo-pamin, 2,3 g Kaliumacetat, 10 ml 2-Propanol und 16,5 ml Triethylamin zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerückflußt. Nach dem Abkühlen wurden 180 ml Wasser und 180 ml Ethylacetat zugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 1 n Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol : Ethylacetat = 1 : 3), wobei 26,9 g (Ausbeute 90%) öliges N-[2-Hydroxy-2(4-hydroxyphenyi)-ethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2,-trichlorethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin erhalten wurden.

NMR (CDCIs) 5-Werte:

2,45 - 2,85 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,10 - 3,60 (4H, m), 3,67 (2H, s), 4,43 (2H, s), 4,55 -4,95 (1 H, m), 4,72 (2H, s), 6,17 (2H, s), 6,77,7,13 (4H, ABq, J = 8, 2 Hz).

Die nachstehenden Verbindungen wurden in gleicher Weise hergestellt: o N-[2-(4-Carbamoylphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin;

o N-[2-Hydroxy-2-[3-(methansuIfonylamino)-phenyl]-ethyl]N'-methansulfonyl-N"[2-[[5-[N-methyI-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyI)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethyl]guanidin.

Referenzbeispiel 4

(1 ) 42,6 g 2-Methansulfonylimino-1,3-benzodioxol wurden in 126 ml Methyienchlorid suspendiert. Dazu wurden tropfenweise 31,4 g 2-[(2-Furyl)-methylthio]-ethylamin bei 10 bis 15°C zugefügt. Bei der gleichen Temperatur wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 250 ml Benzol vermischt und das gebildete Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 65,5 g (Ausbeute 88%) N-[2-[(2-Furyi)-methyl-thio]-ethyl]-0-(2-hydroxyphenyl)-N'-methansulfonylisoharnstoff erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 110-111, 5°C (nach Umkristallisation aus Ethylacetat)

NMR (CDCI3) S-Werte:

2,76 (2H, s), 2,88 (3H, s), 3,35 - 3,85 (2H, m), 3,75 (2H, s), 6,24 (2H, m), 6,75 - 7,25 (4H, m), 7,31 (1H,

m)

(2) Zu 50 ml Acetonitril wurden 5,0 g N-[2-[(2-Furyl)-methylthio]-ethyl]-0-(2-hydroxyphenyl)-N'-me-thansulfonylisoharnstoff, 2,9 g DL-Octopamin und 660 mg Kaliumacetat gegeben.

Das Gemisch wurde 50 Minuten lang gerückflußt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol : Ethylacetat = 2:3), wobei 2,8 g (Ausbeute 51%) N-[2-[(2-Furyl)-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N"-methansulfonylguanidin mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 112,5°C erhalten wurden. NMR (de-DMSO) 5-Werte:

2,57 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,10 - 3,50 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,50 - 4,90 (1H, m), 6,34 (2H, s), 6,74,

7.20 (4H, ABq, J=8, 3Hz), 7,55 (1H, s)

Die nachstehenden Verbindungen wurden in gleicher Weise hergestellt: 0 N-[2-[2-Furyl)-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-[3-(methansulfonylamino)-phenyl]-ethyl]-N"-methansulfonylguanidin NMR (CDCI3) 5-Werte:

2,45 - 2,80 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,05 - 3,65 (4H, m), 3,68 (2H, s), 4,65 - 5,05 (1H, m),

6.21 (2H, m), 7,00-7,50 (5H, m)

0 N-[2-(4-Carbamoylphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[(2-furyl) (methylthio]-ethyl]-N"-methansulfonylguanidin NMR (dsDMSO) 5-Werte:

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2,44 - 2,56 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,10 - 3,50 (4H, m), 3,79 (2H, s), 4,70 - 4,94 (1 H, m) 6,26 - 6,41 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,44, 7,87 (4H, ABq, J=8, 3Hz).

Referenzbeispiel 5

(1) 45,2 g Trichloracetyichlorid wurden tropfenweise bei -30 bis -20°C während einer Dauer von 1 Stunde zu 150 ml einer Methylenchloridlösung gegeben, die 15,3 g 5-N-Methylaminomethyl-2-furanme-thanol und 36,1 ml Triethylamin enthielt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser eingegossen. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur zu 28 ml einer Essigsäurelösung gegeben, die 18,4 g 2-Aminoethanthiolhydrochlorid enthielt. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang gerückflußt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 150 ml Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer 5 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung bei 5 bis 10°C auf einen pH-Wert von 9,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigen wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zu der gebildeten Lösung wurden tropfenweise 200 ml einer Etha-nollösung gegeben, die 9,72 g wasserfreie Oxalsäure enthielt. Das Methylenchlorid wurde durch Destillation unter Atmosphärendruck entfernt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 30,1 g (Ausbeute 64%) 2-[[5-[N-Methyl-N-(trichloracetyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethylamin-oxalat (1:1) erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 138 bis 139, 5°C (nach Umkristallisation aus Ethanol)

NMR (de-DMSO) 5-Werte:

2,40-3,30 (4H, m), 3,23 (3H, s), 3,81 (2H, s), 4,68 (2H, s), 6,32 (2H, s)

(2) 43,6 g 2-[[5-]N-Methyl-N-(trichloracetyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethylamin-oxalat (1:1) wurden zu 180 ml Methylenchlorid und 250 ml Wasser gegeben. 38 ml einer 5 n wäßrigen Kaliumhydroxidlösung wurden bei 10 bis 15°C tropfenweise zugefügt und gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer 10-prozentigen wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Zu der so erhaltenen Lösung wurden 29,1 g Diphenyl-methansulfonylimidocarbonat unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Methylenchlorid wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 200 ml 2-Propanol gegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 48,9 g (Ausbeute 90%) N-Me-thansulfonyl-N'-[2-[[5-[N-methyl-N-(trichloracetyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methyIthio]-ethyl]-0-phenyl-isoharnstoff erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 85 bis 87°C (nach Umkristallisation aus 2-Propanol)

NMR (CDCIs) 5-Werte:

2,76 (2H, t, J=6, 3Hz), 2,85 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,40 - 3,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,64 (2H, s), 6,12 -6,25 (2H, m), 7,00-7,41 (5H, m)

(3) Zu 160 ml Acetonitril wurden 32,6 g N-Methansulfonyl-N'-[2-[[5-[N-methyl-N-(trichloracetyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-0-phenylisoharnstoff, 13,8 g DL-Octopamin, 21 ml Triethylamin und 2,94 g Kaliumacetat gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang in einer Stickstoffatmosphäre gerückflußt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 250 ml Ethylacetat und 150 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol : Ethylacetat = 1 : 2), wobei 29,9 g (Ausbeute 83%) N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-[N-methyl-N-(trichloracetyI)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin erhalten wurden.

NMR (CDCIs) 5-Werte:

2,40 - 2,95 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,05 - 3,80 (4H, m), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, s), 4,40 - 4,95 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,10 - 6,30 (2H, m), 6,75, 7,11 (4H, Abq, J=8, 5Hz).

Referenzbeispiel 6

(1) 11,6 g Diphenyi-methansulfonylimidocarbonat wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Eiskühlung wurden dazu 15 g 2-[[5- N-Methyl-N-(2,2,2-trichIorethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methyl-thio]-ethylamin zugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol : Ethylacetat = 2:1), wobei 17,8 g (Ausbeute 78%) öliger N-Methansulfonyl-N'-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methyl-thio]-ethyl]-0-phenylisoharnstoff erhalten wurden.

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NMR (CDCIs) 5-Werte:

2,77 (2H, t, J=6, 4 Hz), 2,86 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40 - 3,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,45 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, s), 7,00 - 7,45 (5H, m)

(2) In 11 ml Dimethylsulfoxid wurden 5,4 g N-Methansulfonyl-N'-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichlor-ethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-0-phenylisoharnstoff gelöst. Dazu wurden 2,9 g S(+)-Octopamin ([a]25 = +57,4° (C = 1; 0,1 n HCl)) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. 50 ml Ethylacetat wurden zugesetzt und das gebildete Gemisch wurde mit 0,5 n Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol : Ethylacetat = 1:3), wobei 5,2 g (Ausbeute 86%) öliges S(+)-N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyi)-ethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-N-methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guani-din erhalten wurden.

([<x]25 = +6,5° (C=1 ; Methanol). In gleicher Weise und unter Verwendung von R(-)-Octopamin

(Wp5 = -55,1° (C=1; 0,1 n HCl)) anstelle von S(+)-Octopamin wurde R(-)-N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-

phenyl)-ethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-aminomethyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin erhalten.

Beispiel 1

(1) In 370 ml Tetrahydrofuran wurden 26,9 g N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N'-methansui-fonyl-N"-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trich!orethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]methy!thio]-ethyl]-guanidin gelöst. Dazu wurden 320 ml einer 0,5 m wäßrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung und 42 g aktives Zinkpulver gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde mit 5 n wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 9,8 eingestellt, und das Gemisch wurde dann mit 370 ml Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel des Extrakts wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol : wäßriger Ammoniaklösung = 85 :15 :1) und danach aus einer 95-prozentigen wäßrigen Ethanollösung umkristallisiert, wobei 12,6 g (Ausbeute 65%) N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N'-methansuifonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin mit einem Schmelzpunkt von 146, 5 bis 147°C erhalten wurden.

IR (KBr) cm-1:1580,1255,1105

NMR (de-DMSO) 5-Werte:

2.24 (3H, s), 2,35 - 2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,00 - 3,50 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,50 -4,80 (1H, m), 6,15 (2H, m), 6,71, 7,18 (4H, ABq, J=8, 5Hz).

Die nachstehenden Verbindungen wurden in gleicher Weise hergestellt:

o N-[2-(4-Carbamoylphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-

furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin;

NMR (de-DMSO) S-Werte:

2.25 (3H, s), 2,35 - 2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,90 - 3,60 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,65 -5,00 (1H, m), 6,18 (2H, m), 7,45, 7,86 (4H, ABq, J=8, 2Hz)

o N-[2-Hydroxy-2-[3-(methansulfonylamino)-phenyl]-ethyI]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyi-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin

NMR (GDCI3) S-Werte:

2,25 (3H, s), 2,55 - 2,85 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,10 - 3,70 (4H, m), 3,61 (2H, s), 3,69 (2H, s), 4,70-5,00 (1H, m), 6,10 (2H, s), 7,00-7,40 (4H, m)

(2) In 1430 ml einer 95-prozentigen wäßrigen Ethanollösung wurden 239 g N-[2-(4-Carbamoylphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guani-

din gelöst. Dazu wurde eine Lösung zugefügt, die durch Lösen von 46,8 g Oxalsäure in 240 ml einer 95-prozentigen wäßrigen Ethanollösung erhalten worden war. Außerdem wurden 2,5 g Impfkristalle zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 40°C und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 257 g (Ausbeute 91%) N-[2-(4-Carbamoylphenyl)-2-hydroxyethy!]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin-oxalat (1:1) erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 142,5 bis 145,5°C (nach dem Umkristallisieren aus 95-prozentiger wäßriger Ethanollösung)

NMR (DzO) 5-Werte:

2,62 (2H, t, J=6,4Hz), 2,73 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,34 (2H, t, J=6, 4Hz), 3,61 (2H, d, J=5, 8 Hz), 3,77 (2H, s), 4,26 (2H, s), 5,05 (1H, t, J=5, 8Hz), 6,34, 6,60 (2H, ABg, J=3, 4Hz), 7,54, 7,87 (4H, ABq, J=8, 3Hz).

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In gleicher Weise und unter Verwendung eines Gemisches aus Methanol und Ethanol (1 : 2,5) als Lösungsmittel und von 98-prozentiger Orthophosphorsäure als Säure, wurde N-[2-(4-CarbamoylphenyI-2-hydroxyethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guani-din-phosphat (1 :1 ) in einer Ausbeute von 95% erhalten.

Schmelzpunkt: 140 bis 142°C (nach Umkristallisation aus Ethanol und Essigsäure (4:1))

NMR (D20) S-Werte:

2,63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,11 (3H: s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J=3,1Hz), 7,16-7,68 (4H, m).

in gleicher Weise wurde amorphes N-[2-Hydroxy-2-[3-(methansuIfonylamino)-phenyl]ethyl]-N'-me-thansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidinhydrochlorid erhalten.

NMR (D20) 8-Werte:

2,63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J=3,1Hz), 7,16-7,68 (4H, m).

Beispiel 2

240 mg Methylamin-hydrochlorid wurden in 0,27 ml einer 37-prozentigen (Gewicht/Gewicht) wäßrigen Formalinlösung gelöst. Dazu wurden bei Raumtemperatur 2,5 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung gegeben, die 500 mg N-[2-[(2-Furyl)-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N"-methan-sulfonylguanidin enthielt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 30 ml Wasser gegossen. Das gebildete Gemisch wurde mit 1 n wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9,5 eingestellt und mit zwei 50 ml-Anteilen eines Gemisches von Ethylacetat und Tetrahydrofuran im Verhältnis 1 :1 extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol : wäßriger Ammoniaklösung = 85 :15 :1), wobei 220 mg (Ausbeute 40%) N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylami-no)-methyl-2-furyI]-methylthio-ethyl]-guanidin erhalten wurden.

Diese Verbindung zeigte den gleichen Schmelzpunkt, das gleiche IR-Spektrum und NMR-Spektrum wie die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung.

Beispiel 3

Zu 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 310 mg 1,3,5-Trimethyl-trimethylentriamin enthielt, wurden 1,3 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 1,0 g N-[2-[(2-Furyl)-methyIthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N"-methansulfonylguanidin zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 30 ml Wasser gegossen. Das gebildete Gemisch wurde mit 1 n wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 9,5 eingestellt und mit zwei 50 ml-Anteilen eines Gemisches von Ethylacetat und Tetrahydrofuran im Verhältnis 1 : 1 extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol : wäßriger Ammoniaklösung = 85:15:1), wobei 440 mg (Ausbeute ' 40%) N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyi]-methyithio]-ethyl]-guanidin erhalten wurden.

Diese Verbindung zeigte den gleichen Schmelzpunkt, das gleiche IR-Spektrum und NMR-Spektrum wie die Verbindung, die in Beispiel 1 (1) erhalten worden war.

Beispiel 4

9,4 g N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2[[5-N-methyl-N-(trichlor-acetyl)-aminomethyI]-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin wurden in einem Gemisch aus 8 ml Ethanol und 47 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 6 n Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 9,7 eingestellt, Impfkristalle zugesetzt und das Gemisch dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 6,0 g (Ausbeute 84%) N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin erhalten wurden.

Diese Verbindung zeigte den gleichen Schmelzpunkt, das gleiche IR-Spektrum und NMR-Spektrum wie die in Beispiel 1 (1) erhaltene Verbindung.

Beispiel 5

S(+)-N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (1) umgesetzt, wobei S(-)-N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N'-methansuifonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin erhalten wurde.

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CH 675 244 A5

([oc]25 =-6,6° (C=1, 0,1 n HCl)

Die folgende Verbindung wurde in gleicher Weise hergestellt: R(+)-N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin.

(Md5 =-6.3° (C=1, 0,1 n HCl).

Beispiel 6

250 mg Methylamino-hydrochlorid und 170 mg 95-prozentiger Paraformaldehyd wurden zu 1,5 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde 90 Minuten lang gerückflußt. Dazu wurden bei Raumtemperatur 1,5 ml einer Methanollösung zugefügt, die 500 mg N-[2-[(2-Furyl)-methylthio]-methyl]-N'-[[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)]-ethyl]-N"-methansulfonylguanidin enthielt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur zwei Tage lang reagieren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 20 ml Wasser zugesetzt. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit einer 5 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf 9,6 eingestellt, und das Gemisch wurde mit zwei 30 ml-Anteilen eines Gemisches aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran im Verhältnis 1 : 1 extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol : wäßriger Ammoniaklösung = 85:15:1), wobei 220 mg (Ausbeute 40%) N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyI)-ethyl]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin erhalten wurden.

Beispiel 7

(1 ) 5,61 g N-[2-[(2-Furyl)-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N"-methan-sulfonylguanidin und 1,75 g 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin wurden in einem Gemisch aus 20 ml Methylenchlorid und 5,6 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden während einer Dauer von 30 Minuten bei -35 bis -25°C tropfenweise 8 ml einer Methylenchloridlösung zugefügt, die 2,00 g Ben-zoylchlorid enthielt.

Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Wasser und 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol: Ethylacetat = 1:1), wobei 5,40 g (Ausbeute 77%) N-[2-(4-Benzoyioxyphenyl)-2-hydroxy]-ethyI-N'-[2-[(2-furyl)-methylthio]-ethyl]-N"-methansulfonylguanidin er halten wurden.

NMR (CDCIs) 5-Werte:

2,69 (2H, t), 2,88 (3H, s), 3,10-3,55 (4H, m), 3,73 (2H, s), 4,90 (1H, m), 6,15-6,35 (2H, m), 7,10-7,70 (8H, m), 8,05 - 8,30 (2H, m)

(2) 2,11 g Methylamin-hydrochlorid und 1,48 g 95-prozentiger Paraformaldehyd wurden zu 10 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang gerückflußt. Nach dem Abkühlen wurden dazu 15 ml einer Methanollösung zugefügt, die 5,40 g N-2-(4-Benzoyloxyphenyl)-2-hydroxy]-ethyl-N'-[2-[(2-furyl)methy!thio]-ethyl]-N"-methansulfonylguanidin enthielt. Das gebildete Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser zugesetzt. Der pH-Wert des so erhaltenen Gemisches wurde mit 5 n wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung auf pH 9,6 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und 30 ml Wasser wurden zugefügt, wonach das Gemisch unter Eiskühlung mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt wurde. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und 50 ml Chloroform wurden zugesetzt. Dann wurde der pH-Wert des Gemisches mit 5 n wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung auf pH 9,6 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-iösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst. Zu diesem wurden 2,0 g einer 28-ge-wichtsprozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. 2,6 ml einer 4 n Chlorwasserstoffsäu-re-Ethanollösung wurden unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 15 Minuten lang gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol : wäßriger Ammoniaklösung = 85 :15 :1), wobei 3,57 g (Ausbeute 75%) N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-N'-methansuIfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethylj-guanidin erhalten wurden. Diese Verbindung zeigte den gleichen Schmelzpunkt, das gleiche IR-Spektrum und NMR-Spektrum wie die in Beispiel 1 (1) erhaltene Verbindung.

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Zubereitungsbeispiel 1

75 g N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyi]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin, 15 g Avicei PH 102 (mikrokristalline Zellulose, hergestellt von ASA-Hl CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), 29 g Kollidon CL (vernetztes Polyvinylpyrrolidon, hergestellt durch BASF), 29 g Adsolider 101 (wasserfreie Kieselsäure, hergestellt durch Freund IND. CO., LTD.) und 3 Stearinsäure sowie 1,5 g Magnesiumstearat wurden gleichförmig vermischt. Dieses Gemisch wurde mit Hilfe einer üblichen Methode zu Rohpreßlingen verarbeitet. Die Rohpreßlinge wurden gemahlen und durch ein 24-Maschen-Sieb gesiebt. Das gebildete Pulver wurde mit 4,48 g Kollidon CL, 5,76 Adsolider 102 (wasserfreie Kieselsäure, hergestellt von Freund IND. CO., LTD.) 4,9 g Avical PH 302 (mikrokristalline Zellulose, hergestellt von ASAHI CHEMICAL INDUSTRY, CO., LTD. und 2,36 g Magnesiumstearat vermischt. Das so erhaltene Gemisch wurde dann zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 170 mg verarbeitet.

Zubereitungsbeispiel 2

10 g N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyi]-N'-methansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-guanidin und 5 g L-Asparaginsäure wurden in 200 ml destilliertem Wasser für Injektionszwecke suspendiert. Die Suspension wurde unter Rühren mit 1 n Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5,5 ± 0,5 eingestellt, um eine Lösung zu bilden. 25 g D-Mannit wurden darin gelöst und die gebildete Lösung wurde unter Verwendung eines 0,22 nm-Filters der Sterilfiltration unterworfen. Das Filtrat wurde in Ampullen in einer Menge von 2 ml pro Ampulle eingefüllt. Die Ampullen wurden mit Hilfe einer üblichen Methode der Gefriertrocknung unterworfen, wobei Injektionsampullen erhalten wurden.

Claims

Patentansprüche

1. Aminderivat der Formel

NS0oCH.

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^NCH-^O^CH_SCH CH NCNCH CH ±

CH / H H

in der R eine 4-Hydroxyphenylgruppe, eine 4-Carbamoylphenylgruppe oder eine 3-MethansuIfonyl-aminophenylgruppe bedeutet, oder dessen Salze.

2. Aminderivat oder dessen Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 4-Hydroxy-phenylgruppe ist.

3. Aminderivat oder dessen Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 4-Carba-moylphenylgruppe ist.

4. Aminderivat oder dessen Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 3-Methan-sulfonylaminophenylgruppe ist.

5. Verfahren zur Herstellung eines Aminderivats der Formel

_ r NSO„CH

hn XTL "

^ NCHy^O ^ CH,SCH,CH-NCNCH,CIi H3C * H H

in der R eine 4-Hydroxyphenylgruppe, eine 4-Carbamoylphenylgruppe oder eine 3-Methansulfonyl-aminophenylgruppe ist, oder dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß die Amino-Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel

' NSO-CH-

* XJk " 2 3

-NCH -^(y~"CH,SCH CH-NCNCH CH H3C^ * H H

oder aus dessen Salzen entfernt wird, wobei R1 eine Amino-Schutzgruppe ist und R die vorstehend definierte Bedeutung hat.

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6. Verfahren zur Herstellung eines Aminderivats der Formel

H

NSO-CH.

II 2 5

OH

XNCH

2

CH_SCH_CH_NCNCH_CH z H H

I"

in der R eine 4-Hydroxyphenylgruppe, eine 4-Carbamoylphenylgruppe oder eine 3-Methansulfonyl-aminophenylgruppe bedeutet, oder dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel in der R die vorstehend definierte Bedeutung hat, oder dessen Salze, mit Methylamin oder dessen Salz und Formaldehyd oder Paraformaldehyd oder mit 1,3,5-Trimethyl-trimethylentriamin in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

7. Anti-Ulcusmittel, enthaltend ein Aminderivat der Formel in der R eine 4-Hydroxyphenylgruppe, eine 4-Carbamoylphenylgruppe oder eine 3-Methansulfonyl-aminophenylgruppe bedeutet, oder ein Salz dieses Aminderivats.

8. Anti-Ulcusmittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 4-Hydroxyphenylgruppe ist.

9. Anti-Ulcusmittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 4-Carbamoylphenylgruppe ist.

10. Anti-Ulcusmittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 3-Methansulfonylamino-phenylgruppe ist.

11. Verwendung eines Aminderivats oder eines Salzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Magengeschwüren.

NS0oCH

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