DE3510858A1 - Substituierte (alpha)-aminosaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Substituierte (alpha)-aminosaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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-
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Description
- 17 - 5G0--5646 -
Substituierte α-Aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung und
diese enthaltende Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
R1OOC
m und η unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 bedeuten, R-, für Wasserstoff oder ein esterbildendes Radikal steht,
A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet,
X für Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, Sauerstoff, Imino, eine substituierte Iminogruppe oder eine Amidogruppe, die durch
einen Kohlenwasserstoffrest von mindestens 2 Kohlenstoffatomen
substituiert ist und Y für eine gegebenenfalls substituierte
Tetrazolylgruppe, eine phosphorenthaltende Säuregruppe,
worin Phosphor direkt an den -(ChL)n-TeU gebunden
ist oder einen Alkyl ester davon, der gegebenenfalls durch eine
Aryl gruppe oder eine alicyclische Gruppe substituiert ist oder
einen alicyclischen Ester davon, stehen, oder
X für Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, Sauerstoff, Imino oder eine substituierte Iminogruppe steht, und Y ausserdem noch
eine schwefel enthaltende Säureestergruppe,worin Schwefel direkt an den -(CH ) -Teil gebunden ist, bedeutet, oder
- 18 - 500-5646
X für Sulfinyl, Sulfonyl, Sauerstoff oder eine substituierte Iminogruppe steht und Y ausserdem noch eine schwefel enthaltende
Säuregruppe, worin Schwefel direkt an den -(CH2) Teil gebunden ist, bedeutet oder
X für eine substituierte Iminogruppe oder eine Amidogruppe, die durch einen Kohlenwasserstoffrest von mindestens 2
Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht und Y ausserdem noch eine Carboxylgruppe oder deren Ester bedeutet,
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arznei mi ttel.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls Salze von Verbindungen
der Formel I.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner Biovorläufer oder "Prodrugs"
der oben definierten erfindungsgemässen Verbindungen, und zwar Verbindungen, die in vivo zu Verbindungen der Formel I
umgewandelt werden.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I',
R1OOC
V(CH2VX-(CHg)n-Y
R2\/
- 19 - 500-5646
m und η unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 bedeuten,
R1 für Wasserstoff, (C1-12)AlKyI, (C
alkyl, (C1 _12)Alkoxycarbonyloxy(C-j_8)alkyl,
Carboxy(C1_12)alkylcarbonyloxy(C-]_8)alkyl, Phenyl oder
Phenyl (C1_g)alkyl oder Naphthyl oder Naphthyl(C1-8)alkyl,
wobei jedes Phenyl und jedes Naphthyl gegebenenfalls ein-
oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C1-6)AlKyI, (C-j_6)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert
sein kann; Pyridyl oder Pyridyl(C|_g)alkyl steht,
R2 Wasserstoff, (C1-12)A1kyl, Phenyl(C-,_8)alkyl oder Naphthyl-(C.|_8)alkyl,
wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch
(C, 5)Alkyl, (C-|_5)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert
sein kann, oder Pyridyl(C1-8)alkyl bedeutet,
R3 für Wasserstoff, (C1-12)Alkyl, Phenyl (C1-8JaIkyl, Naphthyl-(C1-S)3W*
Pyridyl (C1-3)al kyl, (C1-12)A1kylcarbonyl,
(C2-22)Alkenylcarbonyl, (C4-22)Alkadienylcarbonyl,
(Cg-22)Alkatrienylcarbonyl, (Cg-2O)Alkatetraenylcarbonyl,
(C-]-12)Alkoxycarbonyl, Phenyl carbonyl, Naphthyl carbonyl,
Phenyl (C1-8)alkylcarbonyl, Naphthyl(C, g)alkylcarbonyl,
Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Phenyl (C, 8)alkoxycarbonyl
oder Naphthyl(C1_„)alkoxycarbonyl, wobei jeder Phenyl·
und Naphthyl-Ring gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander
zwei- oder dreifach durch (C1-6)Alkyl, (C1-6)-Alkoxy,
Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann; Pyridylcarbonyl, Pyridyl(C1_8)alkylcarbonyl, Pyridyl(C1-8)alkoxycarbonyl
;
für eine Gruppe der Formel II,
für eine Gruppe der Formel II,
- 20 - 500-5646
worin R4 Wasserstoff, (C1-12)Alkyl oder Phenyl(C-j_g)alkyl,
wobei Phenyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander
zweifach durch (C^g)Alkyl, (C-,g)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy
substituiert sein kann,
oder für eine Gruppe der Formel III oder IV
CH20(C0)vR'5 CH2-O(CO)VR'5
-COOCH CH-0(C0)vR5
CH20(CO)vR5 -COOCH2
III IV
steht, worin
Rr- und Rr1 unabhängig voneinander (C-|_22)Alkyl, (C2-22)Alkenyl,
(C4-22)Alkadienyl, (Cg-22)Alkatrienyl, (Cg-22)Alkatetraenyl
und ν unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten,
X fur -S-, -SO-, -SO2-, -0-, -NH-, -NR3 1-, -CON(R)- oder
-N(R)CO- steht,
R3 1 die Bedeutung von R3 mit Ausnahme von Wasserstoff hat,
R für (C2-12)Alkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-8)alkyl steht, wobei
jedes Phenyl gegebenenfalls einfach durch Phenyl oder Phenyl(C].4)
alkyl oder ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C1-6)AlRyI, (C1-6)Alkoxy, (C1-6)Alkylthio,
Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sein
kann,
- 21 - 500-5646- - -
i) Y für eine Gruppe a), b), c), d), e) oder f)
0 OH O OR6 0 OH 0 R8
■κ -κ -κ -κ
OH 0R6 OR7 OH
a) b) C) d)
S/"8 /Ii
ORe N-N
H
e) f)
e) f)
steht, worin
R6 (C1-22)A^yI, Phenyl (C1-8JaIlCyI oder Naphthyl^ _a)alkyl,
wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig
voneinander zwei- oder dreifach durch (C1-6)-Alkyl,
(C,g)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können, oder Pyridyl (C1_q)alkyl bedeutet,
R7 für (C1-22)ARyI, Phenyl(C1 -8)alkyl oder Naphthyl(C1-8)-alkyl
steht, wobei Phenyl und Haphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch
(C1-6)Alkyl, (C1-6)AIkOXy, Halogen oder Hydroxy substituiert
sein können; pyridyl(C1-8)alkyl,
- 22 - 500-5646"
oder für eine Gruppe ρ) oder q)
ρ) q)
steht, worin u 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R8 für (C-|_12)Alkyl, Phenyl oder Phenyl(C1 _8)alkyl oder
Naphthyl(C-|_g)alkyl, wobei jedes Phenyl und Naphthyl
gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C,_6)Alkyl, (C, g)Alkoxy, Halogen
oder Hydroxy substituiert sein kann; Pyridyl oder Pyridyl (C1_g)alkyl steht,
ii) wenn X für -S-, -SO-, -SO2-, -0-, -NH- oder -NR3 1- steht,
Y ausserdem noch eine Gruppe g) oder h) bedeutet,
0 0
Ii Il
-S-OR7 -S-OR7
Il 7 7
worin R7 obige Bedeutung besitzt,
iii) wenn X für -SO-, SO«-, -0- oder -NR3'- steht, Y ausserdem
noch eine Gruppe i) oder j) bedeutet,
- 23 - 500-5645- - -
0 0
Il Il
-S-OH -S-OH
i) J)
iv) wenn X für -NR3 1-, -CON(R)- oder -N(R)CO- steht, Y
ausserdem noch eine Gruppe k) bedeutet,
-COORg
worin Rg Wasserstoff, (C^-^Alkyl, Phenyl (C-j_s)alkyl oder
Naphthyl(C, 3)alkyl, wobei Phenyl und rtaphthyl gegebenenfalls
ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C-|_g)Alkyl, (C-, g)Alkoxy, rialogen oder Hydroxy substituiert
sein können; oder Pyridyl(C, g)alkyl,
oder wenn die Verbindung der Formel Γ eine salzbildungsfähige
Gruppe besitzt, deren Salze.
Beispiele für Salze einer Verbindung der Formel Γ, wenn sie eine
salzbildungsfähige Gruppe besitzt, wie eine freie Carboxylgruppe (z.B. R1 = Wasserstoff oder Y ist eine Gruppe k), worin Rg Wasserstoff
bedeutet), eine freie Phosphon-oder Phosphinsäuregruppe [z.B. Y bedeutet eine der Gruppen a), c) oder d)], eine freie Sulfonsäuregruppe
[z.3. Y bedeutet Gruppe i)] oder eine freie Sulfinylsäuregruppe [z.B. Y bedeutet Gruppe j)] oder die Tetrazolylgruppe
[Y bedeutet Gruppe f)] sind kationische Salze wie Alkalimetall sal ze,
- 24 - 500-5646- -
oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze, Die Verbindungen
der Formel Γ, worin R- eine carbonylfreie Gruppe bedeutet,
können Sä'ureadditionssalze, wie z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid
oder Maleinat, bilden. Säureadditionssalze können auch gebildet
werden, wenn X für NH oder NR3' steht, worin R3 1 eine carbonylfreie
Gruppe bedeutet.
Verbindungen der Formel I enthalten mindestens 1 chi rales Zentrum
an dem Kohlenstoffatom, an den die Aminogruppe gebunden ist
und können daher als Enantiomere auftreten. Weitere chi rale Zentren können z.B. an dem Phosphoratom der Gruppe e) und dem
Schwefelatom der Gruppe h) vorkommen. Die vorliegende Erfindung
umfasst die individuellen Enantiomere, Racemate, Diastereoisomere
sowie deren Gemische.
Sind Alkenyl gruppen vorhanden, gibt es eis- oder trans-Isomere.
Auch diese Isomere werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Eine Gruppe von Verbindungen der Formel Γ umfasst Verbindungen,
m und η unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 bedeuten,
R1 für Wasserstoff, (C-,_12)Alkyl, (Ci_12)Alkylcarbonyloxy(C-1_8)-alkyl,
Phenyl oder Phenyl(C-,_g)alkyl oder Naphthyl oder
Naphthyl (C-j _3) alkyl, wobei jedes Phenyl und jedes Naphthyl
gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach
durch (C-|_6)Alkyl, (C-,_g)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy
substituiert sein kann; Pyridyl oder Pyridyl(C,_«)alkyl
steht,
R2 Wasserstoff, (C1-12)AIlCyI1 Phenyl (C-,_3)alkyl oder Naphthyl-(C-j_8)alkyl,
wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch
(C-|_6)Alkyl, (C-|_6)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert
sein kann; oder Pyridyl(C, 8)alkyl bedeutet,
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R3 für Wasserstoff, (C-,_12)Alkyl, Phenyl (C1-8JaIkyl, Naphthyl-(C1_8)alkyl,
Pyridyl(C1_8)alkyl, (C1_12)Alkylcarbonyl,
(C-,_12)A1 koxycarbonyl, Phenyl carbonyl, Naphthyl carbonyl,
Phenyl (C1_8)alkylcarbonyl, Naphthyl(C1_8)alkylcarbonyl,
Phenoxycarbonyl, Naphthyl oxycarbonyl, Phenyl (C^g)al koxycarbonyl
oder Naphthyl (C-. _g) al koxycarbonyl, wobei jeder
Phenyl- und Naphthyl-Ring gegebenenfalls ein- oder unabhängig
voneinander zwei- oder dreifach durch (C-, g)Alkyl, (C-._g)-Alkoxy,
Halogen oder Hydroxy substituiert ist; Pyridylcarbonyl,
Pyridyl (C1-8)alkylcarbonyl, Pyridyl (C-,_g)alkoxycarbonyl;
f'Ur eine Gruppe der Formel II, worin R4 Wasserstoff bedeutet,
X für -S-, -SO-, -SO2- oder -0- steht,
Y eine Gruppe a), b), c), d), e), f) oder g),oder wenn X für-SO-, -SO2- oder -0- steht, Y ausserdem noch die Gruppe i) bedeutet, worin
Y eine Gruppe a), b), c), d), e), f) oder g),oder wenn X für-SO-, -SO2- oder -0- steht, Y ausserdem noch die Gruppe i) bedeutet, worin
R6 (C-|_22)Alkyl, Phenyl (Cj_8)alkyl oder Naphthyl (C1-8) al kyl,
wobei jedes Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig
voneinander zwei- oder dreifach durch (C-ig)Alkyl,
(C-|_6)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann;
Pyridyl (C1_8)alkyl bedeutet,
R7 für (C1-22)Alkyl, Phenyl (C1-8JaIkyl oder Naphthyl (C-I_3)alkyl,
wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C-,_6)Alky1, (C-j_g)Alkoxy,
Halogen oder Hydroxy substituiert sein können", Pyridyl(C, g)-alkyl,
oder für eine Gruppe p) oder q) steht, worin u O, 1 oder 2 bedeutet,
R3 für (C1-12)Alkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-8)alkyl oder Naphthyl
oder Naphthyl(C1_ö)alkyl, worin jedes Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls
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ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch
(C1-6)AIkYl, (C-|_6)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert
sein kann; Pyridyl oder Pyridyl(C,_3)alkyl steht,
oder wenn die Verbindung der Formel I1 eine salzbildungsfähige
Gruppe besitzt, deren Salze.
Eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel Γ umfasst Verbindungen,
worin
m für 1, 2 oder 3,
η für 1 oder 2 stehen,
m für 1, 2 oder 3,
η für 1 oder 2 stehen,
R-, für Wasserstoff, (C-|_12)Alkyl, (C-j _12) Alkyl carbonyl OXy(C-, _Q)-alkyl,
Phenyl oder Phenyl(C, 8)alkyl oder Naphthyl oder
Naphthyl(C1_8)alkyl, wobei jedes Phenyl und jedes Naphthyl
gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder
dreifach durch (C-|_g)Alkyl, (C-|_g)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy
substituiert sein kann ; Pyridyl oder Pyridyl(C, 8)alkyl
steht,
R2 Wasserstoff, (C1_12)Alkyl oder Phenyl (C-j__8)alkyl oder
Naphthyl(C, 8)alkyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls
ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C, g)Alkyl, (C-|_g)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert
sein können; oder Pyridyl(C1_8)alkyl bedeutet,
R3 für Wasserstoff, (C-,_12)Alkyl, Phenyl (1-8) al kyl, Naphthyl (C1-8)
alkyl, Pyridyl (C1-3JaIkyl, (C1-12)Alkylcarbonyl, (C1-12)AIkOXycarbonyl,
Phenyl carbonyl, Naphthylcarbonyl, Phenyl (C1-8)-alkylcarbonyl,
Maphthyl(C, 8)alkylcarbonyl, Phenoxycarbonyl,
Naphthyloxycarbonyl, Phenyl (C1_g)alkoxycarbonyl oder Naphthyl-(C,
8)alkoxycarbonyl, wobei jeder Phenyl- und Naphthyl-Ring
gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C1-6)Alkyl, (C-,_5)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy
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substituiert sein können; Pyridylcarbonyl, Pyridy1(C, chalky! carbonyl } Pyridyl(C^_8)alkoxycarbonyl;
für eine Gruppe der Formel II, worin R* Wasserstoff bedeutet,steht,
X für -CON(R)- steht,
R für Phenyl, das gegebenenfalls durch (C-j_4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy,
(C-|_4)Alkylthio, Halogen, Trif 1 uormethyl oder Phenyl(C1-3)alkyl
substituiert sein kann, steht,
Y eine Gruppe a), b), c), d), e) oder k) bedeutet,
Y eine Gruppe a), b), c), d), e) oder k) bedeutet,
R6 (C1-22)AIlCyI, Phenyl(CT_8)alkyl oder NaPHtHyI(C1 ^8)alkyl,
wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig
voneinander zwei- oder dreifach durch (C1-6)Alkyl, (C-,_g)Alkoxy,
Halogen oder Hydroxy substituiert sein können', Pyridyl (C,_«)-alkyl
bedeutet,
R7 für (C1_22)Alkyl, Phenyl(C1-8)alkyl oder Naphthyl(C,_8)alkyl,
wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig
voneinander zwei- oder dreifach durch (C-,_g)Alkyl, (C-, g)Alkoxy,
Halogen oder Hydroxy substituiert sein können; Pyridyl(C, „)-alkyl,
oder für eine Gruppe p) oder q) steht, worin u 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
Rg für (C-, -J2)Alkyl, Phenyl oder Phenyl (C-j_8)alkyl oder Naphthyl oder
Naphthyl (C-j _8)al kyl, wobei jedes Phenyl und Naphthyl qeqebenenfalls
ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C-j_g)Alkyl, (C1-6)AIkOXy, Halogen oder Hydroxy substituiert
sein kann; Pyridyl oder Pyridyl(C, 8)alkyl steht,
Rg Wasserstoff, (C-j_12)Alkyl oder Phenyl (C1_8)alkyl oder
Naphthyl(C, 8)alkyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls
ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch
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(C-|_g)AlkyT, (C-|_g)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert
sein können; oder Pyridyl (C, g)alkyl,
oder wenn die Verbindung der Formel I1 eine salzbildungsfähige
Gruppe besitzt, deren Salze.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel I1 umfasst Verbindungen,
worin m für 1 oder 2, η für 3 stehen, R, und R2
jeweils Wasserstoff bedeuten, R3 für Wasserstoff, (C-|_12)Alkoxycarbonyl,
Phenyl(Cj_g)alkoxycarbonyl, eine Gruppe der Formel II,
worin R^ Wasserstoff bedeutet, oder eine Gruppe der Formel II,
worin Rg und Rg1 jeweils (C-]_22)Alkyl, insbesondere (C^^JAlkyl
und ν für 0, X für S, SO oder SO2 stehen und Y die Gruppe a),
oder eine Gruppe c), worin Ry für (C, «olAlkyl oder die Gruppe p),
worin u für 2 stehen, bedeutet. Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel Γ umfasst Verbindungen, worin m für 2, η für
1, R1 für Wasserstoff, R2 für Wasserstoff, R3 für Wasserstoff,
X für -CON(R)-, worin R Phenyl oder ein durch Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, und Y für eine Gruppe k), worin Rg
Wasserstoff bedeutet, stehen.
Insbesondere kann eine Verbindung der Formel I hergestellt werden,
indem man
A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia,
R1 1OOC.
NCH-(CH2)iT]-X'-(CH2)n-Y' Ia
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worin A, m und η obige Bedeutung besitzen, R,1 die Bedeutung
von R-, mit Ausnahme von Wasserstoff hat, X1 für -S- und
Y1 für eine phosphorenthaltende Säureester gruppe oder eine
schwefel enthaltende Säureestergruppe stehen, indem man eine
Verbindung der Formel V,
R1 1OOC
)CH-(CH2)ra-SH V
worin R,1, A und m obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung
der Formel VI,
W-(CH2Jn-Y' VI
worin η und Y' obige Bedeutung besitzen und W eine Abgangsgruppe
bedeutet, umsetzt und erforderlichenfalls eine gegebenenfalls
vorhandene Amino-Schutzgruppe abspaltet,
B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib,
HOOC
CH-(CH2)m-X"-(CH2)n-Y' Ib
worin m, η und Y1 obige Bedeutung besitzen und X11 für -0-steht,
indem man eine Verbindung der Formel VII,
COORn
R10HN-CH VII
R10HN-CH VII
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worin R10 eine Acyl gruppe und R11 (C-|_4)Alkyl bedeuten, mit
einer Verbindung der Formel VIII,
VIII
worin X'1, m, η, Y1 und W obige Bedeutung besitzen, unter
basischen Bedingungen umsetzt, das erhaltene Produkt hydrolysiert und decarboxyliert,
C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic,
C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic,
R1OOC
\H-(CH2)m-X-(CH2)n-Y" Ic
worin R1, A, m» η und X obige Bedeutung besitzen, und Y" eine
Tetrazolylgruppe bedeutet, indem man eine Verbindung der
Formel IX,
R1OOC.
N:H-(CH2)m-X-(CH2)n-CN IX
worin R1, A, m und η obige Bedeutung besitzen, mit einem Stickstoffwasserstoff
säuresalz umsetzt, erforderlichenfalls eine
gegebenenfalls vorhandene Amino-Schutzgruppe abspaltet,
D) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Id,
R1OOC
CH(CH) 1"^) -Y Id
(9)
• v 2'm
- 31 - 500-5646
worin R,, A, m, η und Y obige Bedeutung besitzen und X111 für
-SO- oder "-SO2- steht, indem man eine Verbindung der Formel
lab,
R1OOC
CH-CH2)m-X'-(CH2)n-Y lab
worin R-., A, m, X1, η und Y obige Bedeutung besitzen,
oxidiert, erforderlichenfalls eine gegebenenfalls vorhandene
Amino-Schutzgruppe abspaltet,
E) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ie,
R1 1OOC
XCH-(CH2)m-X1v-(CH2)n-Y"· Ie
worin R-,', m und η obige Bedeutung besitzen, X1V für -NH- oder
-NR3 1- steht, Y1" eine phosphorenthaltende Säureestergruppe,
eine schwefel enthaltende Säureestergruppe und falls X1V für
-NR3 1- steht, Y'1' ausserdem noch eine Carboxylgruppe oder deren
Ester bedeutet, indem man eine Verbindung der Formel X
R1 1OOC
/CH2 X
(C6H5)2C=N
worin R-.' obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der
Formel XI, „ ,,
I3
■- 32 - 500-5646
worin m, η, W und YMI obige Bedeutung besitzen, und R3 11 die
Bedeutung von R^' hat aber auch eine Amino-Schutzgruppe setn
•j \
kann, unter basischen Bedingungen umsetzt, das erhaltene Produkt hydrolysiert und erforderlichenfalls eine gegebenenfalls
vorhandene Amino-Schutzgruppe abspaltet,
F) zur Herstellung einer Verbindung der Formel If, Ri1OOC.
)(2nf2)n-YiV If
A
worin R,1, A, m und η obige Bedeutung besitzen, Xv eine
Amidogruppe, die durch einen Kohlenwasserstoffrest von
mindestens 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Y1V eine
phosphorenthaltende Säureestergruppe oder eine Carboxylgruppe
oder deren Ester bedeuten, indem man eine Verbindung der Formel XII,
R1'0OC
mit einer Verbindung der Formel XIII,
U'-(CH2)n-Yiv XIII
worin R,1, A, Y1V, m und η obige Bedeutung besitzen,
und entweder eines der Symbole U und U1 für -CO-Z und das
andere für eine Aminogruppe, die durch einen Kohlenwasserstoffrest
von mindestens 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist und
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Z für einen reaktionsfähigen Carbonsäurerest stehen, und erforderlichenfalls eine gegebenenfalls vorhandene Amino-Schutzgruppe
abspaltet, und gewünschtenfalls eine Verbindung der
Formel I in eine andere Verbindung umwandelt, gegebenenfalls Substituenten, die von Masserstoff verschieden sind, einführt,
z.B. die Gruppe A substituiert oder Säuregruppe verestert, oder Ester in die entsprechenden Säuren umwandelt, oder falls
eine Verbindung der Formel I eine salzbildungsfähige Gruppe
besitzt, das Salz herstellt.
Das Verfahren A) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel V kann z.B. durch Spaltung des
entsprechenden symmetrischen Disulfids mit z.B. einer Verbindung
der Formel HS-(CHp)-OH in situ hergestellt werden. Die Reaktion kann zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie
Methanol, Aethanol oder Dioxan bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Reaktion wird in einer sauerstoffreien Atmosphäre
durchgeführt. Die nachfolgende Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VI, worin W z.B. Halogen, insbesondere Brom, Methyl sulfonyloxy
oder p-Methylphenyl sulfonyl oxy bedeutet, wird zweckmässigerweise
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin,
durchgeführt. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, worin A die unsubstituierte Aminogruppe oder eine Aminogruppe,
die durch eine carbonyl-freie Gruppe monosubstituiert ist,
bedeutet, verwendet man zweckmässigerweise eine Verbindung der
Formel V, worin A durch eine Amino-Schutzgruppe geschützt ist.
Liebliche Amino-Schutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl oder tert.-Butyloxycarbonyl,
können verwendet werden. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung
bekannter Verfahren, z.B. durch Hydrolyse, erfolgen. Die Benzyloxycarbonylgruppe
kann auch durch Hydrogenolyse entfernt werden.
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Das Verfahren B) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel,
wie Methanol, Aethanol oder Toluol in Gegenwart von Natriummethoxid
oder Natriumätnoxid bei Temperaturen zwischen 40 und 110°
durchgeführt werden. Die nachfolgende Hydrolyse und Decarboxylierung
kann z.B. mit Mineralsäuren erfolgen. In Verbindungen der Formel VII steht R,q für z.B, Formyl, Acetyl, Benzoyl oder Benzylcarbonyl.
Das Verfahren C) kann in einer für die Synthese des Tetrazolringes
bekannten Weise durchgeführt werden. Die Stickstoffwasserstoffsäuresalze
umfassen Alkalimetallsalze, wie Natriumazid,
Erdalkalimetallsalze, wie Magnesiumazid, andere Metallsalze,
wie Aluminiumazid. Diese Salze können allein oder in Kombination
mit Ammoniumchlorid oder einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid,
verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid bei Rückflusstemperatur
der Lösung durchgeführt werden. In Verbindungen der Formel IX wird A zweckmässigerweise durch eine Amino-Schutzgruppe geschützt,
falls eine Verbindung der Formel Ic, worin A die unsubstituierte Aminogruppe oder eine Aminogruppe, die durch eine
carbonyl-freie Gruppe monosubstituiert ist, bedeutet, hergestellt
werden soll. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann, wie im Verfahren A) beschrieben, erfolgen.
Das Verfahren D) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Jedes übliche Verfahren zur Oxidation eines Thioäthers zu
einem SuIfoxid oder SuIfön kann bei der Durchführung dieser
Reaktion angewendet werden. Zur Herstellung von Sulfoxiden kann
beispielsweise Natriumperjodat, NaBO, oder Tetra(n-butyl)perjodat
verwendet werden. Sulfone können hergestellt werden, wenn man
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NaBO3, H2O2 ">n Ameisensäure oder KHSO5 als Oxidationsmittel
verwendet. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie wässerigem Methanol oder wässerigem Aethanol, durchgeführt
werden. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel Id, worin A die unsubstituierte Aminogruppe oder eine Aminogruppe, die durch
eine carbonyl freie Gruppe monosubstituiert ist, bedeutet, wird
zweckmässigerweise eine Verbindung der Formel lab, worin A durch
eine Amino-Schutzgruppe geschützt ist, verwendet.
Das Verfahren E) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Reaktion kann beispielsweise in einem basischen
Zwei phasen-System, z.B. in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und festem oder wässerigem
Natriumhydroxid unter Verwendung eines Phasentransfer-Katalysators,
z.B. Benzyltriäthylammoniumchlorid, durchgeführt werden.
Geeignete Temperaturen liegen zwischen 0° und Raumtemperatur. Wahlweise kann die Reaktion auch in einem organischen Lösungsmittel,
wie Methanol, Aethanol oder Toluol in Gegenwart von z.B. Natriumäthoxid oder Natriummethoxid bei Temperaturen
zwischen 40° und 110° durchgeführt werden. Die nachfolgende Hydrolyse des erhaltenen Produktes kann z.B. mit Chlorwasserstoffsäure
erfolgen. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ie, worin X1V für -NH- steht, bedeutet R3 11 zweckmässigerweise
eine wie für das Verfahren A) genannte Amino-Schutzgruppe.
Das Verfahren F) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Z bedeutet z.B. Halogen, insbesondere Chlor oder Brom,
oder eine Gruppe -0-COOR11, worin R11 für (C, 4)Alkyl steht.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur durchgeführt.
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Zweckmässigerweise ist ein säurebindendes Mittel, wie Triäthylamin,
anwesend. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel If, worin A eine unsubstituierte Aminogruppe oder eine Aminogruppe,
die durch eine carbonyl freie Gruppe monosubstituiert ist, bedeutet, verwendet man zweckmässigerweise eine Verbindung der
Formel XII, worin A durch eine Amlno-Schutzgruppe geschützt ist.
Die Abspaltung der Schutzgruppe kann nach üblichen Verfahren
erfolgen.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I in eine andere kann
in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Auch können
Gruppen wiedereingeführt werden, die in den oben genannten Verfahren
entfernt worden sind.
Die fakultative Einführung von Substituenten in eine Aminogruppe kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise kann die
Alkylierung der Aminogruppe mit Alkyl haiiden oder Alkylsulfaten
durchgeführt werden. Falls nur eine Alkyl gruppe eingeführt werden
soll, wird die Dialkylierung unter Anwendung von bekannten Methoden, z.B. N-Acylierung, Alkylierung via das N-Acyl-Anion,
Entfernung der Acylgruppe, verhindert. Falls die zu alkylierende
Verbindung eine freie Carboxylgruppe (z.B. R,=Wasserstoff) besitzt,
wird diese vorzugsweise durch eine Schutzgruppe, z.B. Benzyl, blockiert, die durch selektive Hydrogenolyse abgespalten
werden kann. Die Acylierung der Aminogruppe kann durch Umsetzung
mit einer entsprechenden Säure oder deren reaktionsfähigen Derivat erfolgen. Die Urethane können durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester
hergestellt werden.
Die fakulative Veresterung kann unter Anwendung bekannter
Methoden durchgeführt werden. Falls ein Phosphonsäuremonoester
[Y steht für Gruppe c)] hergestellt werden soll, kann die Veresterung z.B. in Pyridin in Gegenwart von Trichloracetonitril
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bei etwa 100° erfolgen. Wenn in der zu veresternden Ausgangsverbindung
A eine unsubstituierte Aminogruppe oder eine Aminogruppe,
die durch eine carbonyl-freie Gruppe monosubstituiert ist, bedeutet,
wird diese zweckmässigerweise durch eine Amino-Schutzgruppe,
wie oben beschrieben, geschützt.
Die fakultative Umwandlung eines Esters zu der entsprechenden
Säure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse, erfolgen. Unter Anwendung selektiver Methoden, z.B. von Hydrogenolyse,
gelingt es, Verbindungen der Formel I herzustellen, worin entweder der Phosphonsäurediester oder der Carbonsäureester
in die entsprechende Säure umgewandelt wird. Die fakultative Bildung von Salzen, falls die erhaltene Verbindung der Formel I
eine zur Salzbildung fähige Gruppe besitzt, kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Verbindungen der Formel I, die nicht von der Formel Γ umfasst
sind, können analog zu ähnlichen Verbindungen der Formel Γ
oder nach bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen für die oben genannten
Verfahren nicht beschrieben wird, sind diese analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Racemate können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte
Kristallisation der optisch aktiven Salzformen, gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch
aktive bzw. auch diastereoisomere Ausgangsstoffe einzusetzen,
wobei dann als Endprodukt eine reine enantiomere bzw. diastereoisomere Form erhalten wird. Das cis-trans Gemisch kann in an sich
bekannter Weise in die entsprechenden eis- und trans-Isomeren
aufgetrennt werden.
- 38 - 500-£
^10858
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakologische
Wirkungen aus und sind daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere wirken sie auf das zentrale Nervensystem, wie aus
Standardtests hervorgeht. Beispielsweise hemmen die Verbindungen die Lokomotion bei Mäusen. In diesem Test wird Gruppen zu je 3
männlichen Mäusen (18-24 g, OF-I, Sandoz Basel) Versuchssubstanz
in Dosen von 3.2, 10, 32, 100 und 320 mg i.p. verabreicht.
1 Stunde nach der Verabreichung der Testsubstanz wurden die Mäuse individuell beobachtet und deren Lokomotion mit der Kontrolle
verglichen. Die Lokomotion wurde entweder als unverändert, deutlich
stärker oder schwächer, sehr viel stärker oder schwächer, oder als vollständig gehemmt bewertet.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ferner eine antikonvulsive Wirkung wie aus Standardtests hervorgeht. In einem Test
hemmen die Verbindungen die durch Elektroschock-induzierten
Krämpfe in der Maus [E. Swinyard, J. Am. Pharm. Soc. 3£, 201
(1949) und J. Pharm. Exp. Therap. 106, 319 (1952)]. In diesem
Test wird Gruppen zu je 3 Mäusen (18-26 g, OF-I, Sandoz Basel) Versuchssubstanz in Dosen zwischen 3.2 und 320 mg/kg i.p. verabreicht.
1 Stunde nach der Verabreichung der Testsubstanz wird ein 50 mA, 200 ms langer Schock mittels Corneal-Elektroden, die
mit Elektrolytgel bestrichen sind, verabreicht. Dieser supramaximale Schock erzeugt tonische Extensionskrämpfe an allen
Extremitäten. Die Hemmung der Extension an den hinteren Extremitäten wird als Schutzwirkung angenommen. Die ED . -Werte werden
nach Verabreichung von verschiedenen Dosen bestimmt.
In einem anderen Test hemmen die Verbindungen die durch 3-Merkaptopropionsäure-induzierten
Krämpfe in der Maus. In diesem Test wird die Testsubstanz Gruppen von 6 weiblichen Mäusen
(18-26 g, OF-I5 Sandoz Basel) in Dosen von 0.1-100 mg/kg i.p.
- 39 - 500-5646
verabreicht. 30 Minuten später erhalten die Mäuse lOO mg/kg 3-Merkaptopropionsäure
s.c. verabreicht und werden 30 Minuten lang beobachtet. Die Latenzen bis zum Auftreten von ersten Zeichen
von Krämpfen, der ersten tonischen Krämpfe und des Eintritts des Todes werden aufgezeichnet. Die Bedeutung von Unterschieden
wird mit Hilfe des Mann-Whitney U-Tests (S. Siegel, Nonparametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956) bewertet.
Die Verbindungen der Formel I interagieren mit Systemen von exzitatorischen Aminosäuren, insbesondere sind sie kompetitive
Antagonisten von NMDA (N-Methyl-D-asparaginsäure) Rezeptoren,
wie dies aus der Hemmung von NMDA-induzierten Depolarisationen
am isolierten Amphibien-Rückenmark hervorgeht. Das kann in einem
Test gezeigt werden, der in an sich bekannter Weise [siehe z.B. D.R. Curtis et al., J. Physiol. (London) 150, 656-682 (1961) und
R.H. Evans et al., Br. J. Phamac. 67_, 591-603 (1979)] wie folgt
durchgeführt wird: Ein längshalbiertes Rückenmark einer Kröte
oder eines Frosches liegt in einer Messkammer, die von einer Ringerlösung
(111 mM NaCl, 2 mM KCl, 2 mM CaCl2, 12 mM Glukose, Trispuffer
(pH 7.5, 10 mM) durchströmt wird. Die Hinterwurzel wird in die Stimulationskammer eingespannt, die Vorderwurzel in die
Ableitkammer. Es wird ein Stimulator, der mit den Stimulationskammern verbunden ist, verwendet. Ein DC Vorverstärker misst das
DC Potential zwischen der Elektrode (Erde), der Hauptkammer und derjenigen der Messkammern. Das Signal des Vorverstärkers wird
zu einem Oszilloskop zur Auswertung der stimulierten synaptischen Aktivität (Hinterwurzel-Vorderwurzel Potential, DR-VRP)
oder zu einem Schreiber übermittelt. Das Signal des Vorverstärkers wird in einen Integrator eingegeben, der die Fläche unter
der Kurve berechnet.
Die Antagonisten der exzitatorischen Aminosäuren werden in steigenden
Dosen von 1 μΜ bis 1 mM eingesetzt, um eine Dosis-
- 40 - 500-5646
Wirkungskurve (DRC) zu bestimmen. Nach jeder Dosis, die üblicherweise
30 See bis 1 Min angewendet wird, wird die Testsubstanz
so lange ausgewaschen, bis wieder die Kontrol!werte vom
VRP erreicht sind. Zur Messung der Wirkung von jeder Dosis wird folgendermassen vorgegangen: Die Fläche unter der Kurve wird
in Abständen von 1 Minute kontinuierlich ermittelt, die Werte der letzten 5 Minuten vor der Verabreichung der Testsubstanz werden
zu den Werten addiert, die während der ersten 5 Minuten nachdem die VRP-Kurve wieder Kontrollwerte angenommen hat, gemessen
worden sind. Der Mittelwert dieser Summe stellt den Kontrollwert
VRP dar und wird von den Mittelwerten der ersten 5 Minuten nach der Verabreichung der Testsubstanz abgezogen. Die Wirkung von
steigenden Dosen der Testsubstanz wird dann gemessen und die Zahlen in einen Computer gegeben, der eine Dosis-Wirkungskurve
(DRC) bildet. Von diesen Dosis-Wirkungskurven werden die ECr0-Werte
dann graphisch bestimmt.
Antagonisten werden in 2 Stufen getestet. In der ersten Stufe wird der Agonist 3-5 mal bei gleichbleibender Konzentration,
die annähernd der EC75 entspricht, angewendet und der Vorgang
in Gegenwart des Antagonisten wiederholt. Nach einer Auswaschperiode wird der Agonist allein 3-5 mal wieder getestet, um die
Erholung der Präparation zu prüfen. Die so erhaltenen Werte werden wieder in den Computer gegeben, der die Werte graphisch
darstellt, die Mittelwerte der Kontroll-, Testsubstanz- und Erholungs-Gruppe berechnet, sowie statistisch die Differenz
zwischen der Kontroll- und Testsubstanz-Gruppe testet. Zeigt die Testsubstanz in der ersten Stufe eine Hemmung, wird kompetitiver
Antagonismus in der zweiten Stufe getestet. Dies erfolgt durch Bestimmung einer 4 Punkte Dosis-Wirkungskurve des Angonisten
im linearen Bereich und dann durch Wiederholung der Dosis-Wirkungskurve in Gegenwart des putativen Antagonisten
bei gleichbleibender Konzentration. Die Erholung der Präparation wird getestet durch Wiederholung der Dosis-Wirkungskurve,
r 41 - 500-5646..
nachdem die Testsubstanz wieder ausgewaschen worden ist. Ein erster Hinweis auf kompetitiven Antagonismus erhält man, wenn
die Dosiswirkungskurve in Gegenwart des Antagonisten parallel
verschoben wird, z.B. durch die erfindungsgemässen Verbindungen im Konzentrationsbereich von 1 - ca. 300 μΜ. In diesen Fällen
werden die pA2-Werte gemäss der Formel
pA2 = - log I + log j§|° - lj
berechnet, worin I die Konzentration des Antagonisten, A50 die ECgQ des Agonisten in-Gegenwart des Antagonisten und B50 die
ECgQ des Agonisten allein vor der Applikation der Testsubstanz
bedeuten. Kompetitiver Antagonismus kann durch Wiederholung des Versuchs mit der doppelten Dose der Testsubstanz bestätigt
werden, bei ungefähr identischen pA2-Werten besteht eine angemessene
Sicherheit, dass der Antagonist kompetitiv ist [0. Arunlakshana et al., Brit. J. Pharmacol. 19_, 48-58 (1959); M. Wenke,
Drug receptor interactions, In BASQ ZM (ed) Fundamentals of biochemical
pharmacology, Pergamon Press, Oxford, 357-381 (1971)].
Die Verbindungen der Formel Γ, worin X für S, SO, SO2, NH
oder NR3 1 steht, sind ebenfalls selektiv, da sie Quisqualatinduzierte
Depolarisationen nicht signifikant beeinflussen, wenn
in dem obigen Test NMDA durch Quisqual insäure ersetzt wird.
Die Verbindungen der Formel Γ, worin X für CON(R) oder N(R)CO
steht, sind Breitband Antagonisten, da sie Quisqualat- und Kainat-induzierte Depolarisationen ebenfalls hemmen.
Aufgrund der oben genannten ZNS-Wirkungen sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von ZNS Krankheiten geeignet. Auf-
- 42 - 500-5646" ~
grund ihrer antikonvulsiven Wirkung sind die Verbindungen zur Behandlung von Epilepsie angezeigt. Die für diese Anwendung geeignete
Tagesdosis beträgt etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise
verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Aufgrund ihres NMDA-Receptor Antagonismus sind die Verbindungen
zur Behandlung von i) Erkrankungen, die durch eine übermässige GH-Sekretion verursacht sind oder damit zusammenhängen, z.B. zur Behandlung
von Diabetes mellitus, Angiopathie, Akromegalie und
ii) Erkrankungen, die durch eine übermässige LH-Sekretion verursacht sind oder damit zusammenhängen, z.B. zur Behandlung der
Prostata-Hypertrophie oder des Menopause-Syndrom, geeignet.
Die für diese Anwendungen geeigneten Tagesdosen betragen etwa 1 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen
zwischen etwa 0.25 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retard form.
Aufgrund ihres NMDA-Rezeptor Antagonismus sind die Verbindungen der Formel I ferner zur Behandlung von Schizophrenie und Depression
oder von ZNS-degenerativen Krankheiten wie Huntingtons oder Alzheimer's Krankheit, angezeigt. Geeignete Tagesdosen betragen
etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich
oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I schützen ferner gegen Hypoxieinduzierte
Degeneration von Hippocampus Neuronen der Ratte in vitro in Konzentrationen zwischen 1 jljM und 3 mM [Methode von
S. Rothman, J. Neurosci. 4, 1884-1891 (1984)3. Die Verbindungen
sind daher zur Behandlung von zerebralen hypoxischen Zuständen, z.B. bei Schlaganfall geeignet. Geeignete Tagesdosen für diese An-
- 43 - 500-5646
35 Ί 0858
Wendung betragen etwa 10 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise
verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 2 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die anti konvulsive Wirkung und der Schutz gegen hypoxische
Zustände sind die bevorzugten Indikationen. Die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 7 sind bevorzugt. Besonders bevorzugt
ist die Verbindung des Beispiels 7.
Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen verabreicht werden,
die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen oder freien Säuren. Gegenstand der Erfindung ist weiter
eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der Formel I als solche oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes zusammen mit einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zubereitungen können in an sich
bekannter Weise formuliert werden. Die Verbindungen können auf übliche Weise, insbesondere enteral, speziell oral z.B. in Form
von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral z.B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden.
Eine Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen, worin X für -S- steht.
Eine zweite Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen, worin X für -SO- steht.
Eine dritte Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen, worin X für -SO2- steht.
Eine vierte Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen, worin X für -0- steht.
A '44 - 500-5646 -
Eine fünfte Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen, worin X für -NH- steht.
Eine sechste Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen worin X für -NR3 1- steht.
Eine siebte Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen, worin X für -CON(R)- steht.
Eine achte Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen, worin X für -N(R)CO- steht.
Eine neunte Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen, worin R für Phenyl steht.
Eine zehnte Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen, worin R für Phenyl, substituiert durch Phenyl, steht.
Eine elfte Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen, worin
Y für Gruppe a) steht.
Eine zwölfte Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen, worin
Y für eine Gruppe c) steht.
Eine dreizehnte Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen, worin Y für eine Gruppe k) steht.
Andere Gruppen können individuell von jeder Bedeutung Y, R, R1,
R2> R3>
R4> R5>
R6' R7» R8 und R9 9ebildet werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius
angegeben und s
ebenfalls unkorrigiert.
ebenfalls unkorrigiert.
20 Celsius angegeben und sind unkorrigiert. Die Ca]0 -Werte sind
- 45 - 500-5646
Eine Lösung von 13,2 g Di benzyloxycarbonyl-D-cystin-diethyl ester
in 240 ml Methanol/Wasser 10:1 wird mit konz. Ammoniaklösung auf
pH 8 gestellt, anschliessend bei Raumtemperatur unter Stickstoff
mit 4,5 ml 2-i1ercaptoethanol versetzt und während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach dampft man die Reaktionslösung im
Vakuum ein, löst den Rückstand in 50 ml Triethylamin, tropft bei
Raumtemperatur unter Stickstoff 14,2 g 3-Brompropanphosphonsäurediethyl
ester zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird
in Ether/Toluol 1:1 gelöst, die Lösung mit Wasser und dann mit
konz. Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 7N Salzsäure während 10 Stunden am Rückfluss gekocht.
Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand
in Ethanol (94%-ig) gelöst, mit Propylenoxid versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Ethanol/
Wasser kristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 203-205° (Zers.), [a]^0+ 14,3° (C=O,7 Wasser) erhält.
Beispiel 2: S-(3-Phosphonopropyl)-D,L-cystein
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung von Dibenzyloxycarbonyl-D,L-cystin-diethyl
ester erhält man die Titel verbindung vom Smp. 215-218° (Zers.).
Analog Beispiel 1 erhält man die Ti te!verbindung in amorpher
Form.
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Beispiel 4j_ N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-phosphonopropyl)-D ,L-cysteiη
Zu einer gerührten Suspension von 3,7 g S-(3-Phosphonopropy1^D.L-cystein
und 2,5 g Magnesiumoxid in 25 ml Wasser und 10 ml Aether
werden bei 5-10° 4,8 ml ChIorameisensäurebenzylester zugetropft.
Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch unter Eiskühlung mit konz. Chlorwasserstoffsäure
sauer gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus
Aether/Aethylacetat umkristallisiert, wobei man die Titel verbindung
vom Smp. 102-105° erhält.
Beispiel 5: S-[3-(Dodecyloxy)hydroxyphosphinyl]propyl]-D,L-cystein
Ein Gemisch von 2,1 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-phosphonopropyl)-D,L-cystein,
1,25 ml 1-Dedecanol, 0,55 ml Trichloracetonitril
und 20 ml abs. Pyridin wird δ Stunden bei 100° gerührt. Das Gemisch
wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen verdünnter wässeriger Natriumcarbonatiösung und Aether verteilt.
Die wässerige Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt
und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 15 ml einer HBr-Lösung
in Trifluoressigsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann im Vakuum eingedampft und
der Rückstand zwischen verdünnter Chlorwasserstoffsäure und
Aethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aethanol (94%) gelöst, mit Propylenoxid
versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert, wobei man die Titel verbindung vom Smp. 160-163°
erhält.
Analog werden folgende Verbindungen der Formel Γ, worin R-, und
R2 jeweils für Wasserstoff, m für 1 und η für 3 stehen, hergestellt:
500-5646
Beisp. R3
X Y
P(OH)2 Konf. Smp. 3eisp?e1
L 203-205 Zers..
D,L 168-172
c) CO
N^ S O "CO
d) C0 0nCl2H25
P(0H)2
P(OH)2
e) COOCH(CH2O-nC4Hg)2 s
P(OH)2 D,L 123-126
D.L *)
') Rf
= 0.73 CCH3COOC2H5ZCH3COOHZh2O (5:2:2)1
- 48 - 500-5646
Beispiel 7: (-)-N-(Carboxymethyl)-N-phenyl-D-glutamin
Zu einer gerührten Lösung von 7,4 g N-Benzyloxycarbonyl-D-glutaminsäure-a-benzylester
in 120 ml Methylenchlorid und 2,7 ml Triäthylamin
tropft man bei 0° 1,9 ml Chlorameisensäureäthyl ester. Das
Gemisch wird bei ca. 10° während 1 1/2 Stunden gerührt, anschliessend
gibt man 3,3 g N-Phenylglycin in Portionen zu und
lässt 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach extrahiert man das Reaktionsgemisch mit kalter, verdünnter Natronlauge, säuert
das Extrakt unter Eiskühlung mit 2N Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Den Eindampfrückstand löst man
in 120 ml Methanol/Wasser 1:1 und hydriert über 10% Pd/Kohle bei
Raumtemperatur und Normaldruck. Das ausgefallene Produkt wird unter Erwärmen gelöst und der Katalysator abfiltriert. Das Fi!trat
wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Aethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Ti te!verbindung vom Smp. 207-208°
(Zers.) erhält. Ca]^0 -33,7° (c=0,6 in 0,2 N HCl).
Wird die Umkristallisation aus Aethanol/Wasser mehrmals wiederholt,
hat die Ti te!verbindung einen Smp. von 220-222° (Zers.);
°° -55,1° (c=0,5 in 0,2 N HCl).
Analog Beispiel 7 werden folgende Verbindungen der Formel Γ
hergestellt:
a) (+)-N-(Carboxymethyl)-N-phenyl-L-glutamin
Smp. 209-211° (Zers.); Ca]^0 +34,2°(c=0,6 in 0,2 H HCl).
b) (-)-N-(Carboxymethyl)-N-(p-chlorphenyl)-D-glutamin
Smp. ab 150° (Zers.); Ca]Jj0 -20,5° (c=0,6 in 0,2 N HCl).
- 49 - 500-5546
Eine Lösung von 1,25 g Natriumperjodat in 10 ml Wasser wird bei
0° unter Rühren zu einer Lösung von 1,5 g (-)-S-(3-Phosphonopropyl)-D-cystein
in 60 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch wird bei 0° 15 Minuten gerührt und danach im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird in Wasser gelöst, durch eine Ionenaustauschersäule (Dowex 50W X8, 16-40 mesh) geschickt und mit Wasser eluiert. Das
Eluat wird im Vakuum eingedampft, wobei man die Titel verbindung,
die aus Wasser/Aethanol umkristallisiert, erhält, die einen Smp. von 180-190° (Zers.) hat.
Beispiel 10: (+)-3-C(3-Phosphonopropyl)su1fony1]-D-alanin
8,3 ml 30%-iges HpO2 werden bei Raumtemperatur unter Rühren zu
einer Lösung von 1 g (-)-S-(3-Phosphonopropyl)-D-cystein in 30 ml
Ameisensäure zugetropft. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das kristalline Präzipitat wird abfiltriert,
erst mit Aethanol, dann mit Aether gewaschen, wobei man die Titel Verbindung erhält, Smp. 201-204° (Zers.)
Claims (11)
-
3510858
Case 500-5646ι SANDOZ-PATENT-CMBH 7850 Lörrach Patentansprüche:Verbindungen der Formel I,R1OOCm und η unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 bedeuten,
R-, für Wasserstoff oder ein esterbildendes Radikal steht,
A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet,
X für Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, Sauerstoff, Imino, eine substituierte Iminogruppe oder eine Amidogruppe, die durch einen Kohlenwasserstoffrest von mindestens 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und Y für eine gegebenenfalls substituierte Tetrazolylgruppe, eine phosphorenthaltende Säuregruppe, worin Phosphor direkt an den -(CH2) -Teil gebunden ist oder einen Alkylester davon, der gegebenenfalls durch eine Arylgruppe oder eine al!cyclische Gruppe substituiert ist oder einen alicyclischen Ester davon; stehen, oderX für Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, Sauerstoff, Imino oder eine substituierte Iminogruppe steht, und Y ausserdem noch eine schwefel enthaltende Säureestergruppe, worin Schwefel direkt an den -(CH2)n_xeii gebunden ist, bedeutet, oder- 2 - 500-5646X für Sulfinyl, Sulfonyl, Sauerstoff oder eine substituierte Iminogruppe steht und Y ausserdem noch eine schwefel enthaltende Säuregruppe, worin Schwefel direkt an den -(CH2) Teil gebunden ist, bedeutet oderX für eine substituierte Iminogruppe oder eine Amidogruppe, die durch einen Kohlenwasserstoffrest von mindestens 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht und Y ausserdem noch eine Carboxylgruppe oder deren Ester bedeutet, und deren Salze. - 2. Verbindungen der Formel Γ,^CH-(CH2)m-X-(CH2)n-Y
NR-in und η unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 bedeuten, R1 für Wasserstoff, (C-|_12)Alkyl, (C1 _12)Alkylcarbonyloxy(C-|_8) al kyl, (C1 _■] 2)A1 koxycarbonylOXy(C1 _3)alkyl, Carboxy(C1_12)alkylcarbonyloxy(C1_8)alkyl, Phenyl oder Phenyl (C1-8JaIkyl oder Naphthyl oder Naphthyl(C|_8)alkyl, wobei jedes Phenyl und jedes Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (Ci-)Alkyl > (C-ig)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann ; Pyridyl oder Pyridyl(C1_8)alkyl steht,- 3 - 500-5646R2 Wasserstoff, (C1_T2)Alkyl, Phenyl(C1-8)alkyl oder Naphthyl-(C, „)alkyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (ci_c)~ Alkyl, (C,g)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können; oder Pyridyl(C, „)alkyl bedeutet,R3 für Wasserstoff, (C1-12)ARyI, Phenyl (C1 _8)al kyl, Naphthyl-(C1-8JaIkYi; Pyridyl (C1-8) al kyl, (C^^JAlkylcarbonyl,
(C2_22)Alkenylcarbonyl, (C«^) Al kadi enyl carbonyl, (Cg_?2)~ Al katrienyl carbonyl, (Cg-^)Al katetraenyl carbonyl,
(C, 12)A1koxycarbonyl, Phenyl carbonyl, Naphthylcarbonyl,
Phenyl (C,g)alkylcarbonyl, Naphthyl (C-. „J al kyl carbonyl,
Phenoxycarbonyl, Naphthyl oxycarbonyl, Phenyl (C-, _8)al koxycarbonyl oder Naphthyl (C-J-8) al koxycarbonyl, wobei jeder
Phenyl- und Naphthyl-Ring gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C,g)Alkyl,
(C,g)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann; Pyridyl carbonyl, Pyridyl (C1_8)alkylcarbonyl, Pyridyl (C1-8)-alkoxycarbonylI
für eine Gruppe der Formel II,-CO. N4 Πworin R4 Wasserstoff, (C1-12)Alkyl oder Phenyl(C1-6JaIkyl,
wobei Phenyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zweifach durch (C1-6)A1kyl, (C1-6)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,oder für eine Gruppe der Formel III oder IV,- 4 - 500-5646CH20(C0)vR'5 CH2-0(C0)vR'5-COOCH CH-0(C0)vR5CH2O(CO)VR5 -C00CH2III IVstehtj worinR5 und Rg1 unabhängig voneinander (C-|_22)Alkyl, (C2-22)Alkenyl, (C4-22)Alkadienyl, (Cg-22)Alkatrienyl, (Cg-22)Alkatetraenyl und ν unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten,X für -S-, -SO-, -SO2-, -0-, -NH-, -NR3 1-, -CON(R)- oder -N(R)CO- steht,Ro1 die Bedeutung von R3 mit Ausnahme von Wasserstoff hat,R für (C2_i2)Alkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-8)Alkyl steht, wobei jedes Phenyl gegebenenfalls einfach durch Phenyl oder Phenyl (C, ,)alkyl oder ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C-j_6)Alky1, (C-|-6)Alkoxy, (Cj-6)Alkylthio: Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann,i) Y für eine Gruppe a), b), c), d), e) oder f) 0/0H 00R6 0OH OR8-p -p -p y"OH N)R6 N0R7 X0Ha) b) c) d)o Ra0R6 e)N-NN-N Hf)500-5646steht, worinR6 (C1-22)AIlCyI, Phenyl (C1-8)alkyl oder Naphthyl(C1 _8)alkyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C, g)Alky1, (C1-6)-Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können; oder Pyridyl(C1_8)alkyl bedeutet,R7 für (C1^22)Alkyl, Phenyl(C1_8)alkyl oder Naphthyl(C1_3)alkyl steht, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C1-6)Alkyl, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können;oder für eine Gruppe p) oder q)-(CH9)-(CH2)2'uP)q)steht, worin u 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,- 6 - 500-5-646-R8 für (C1-12)AUyI, Phenyl oder Phenyl(C1 _8)alkyl oder Naphthyl(C-, g)alkyl, wobei jedes Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C|_6)Alkyl, (C-|_6)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann· ; Pyridyl oder Pyridyl-(cl-8)alkyl steht,ii) wenn X für -S-, -SO-, -SO2-, -0-, -NH- oder -NR3'-steht, Y ausserdem noch eine Gruppe g) oder h) bedeutet,0 0Il Il-S-OR7 -S-OR7g)worin R7 obige Bedeutung besitzt,iii) wenn X für -SO-, -SO2-, -0- oder -NR3 1- steht, Y ausserdem noch eine Gruppe i) oder j) bedeutet,0 0-s'-OH -S-OHi) J)- 7 - 500-5646iv) wenn X für -NR3 1-, -CON(R)- oder -N(R)CO- steht, Y ausserdem noch eine Gruppe k) bedeutet,-COOR9worin Rg Wasserstoff, (C1-12)AUyI, Phenyl(C-j_g)alkyl oder Naphthyl(C, g)alkyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C, g)Alkyl, (C,g)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können; oder Pyridyl(C, „)alkyl, bedeutet,und deren Salze. - 3. Verbindungen der Formel Γ worinm und η unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 bedeuten, R-j für Wasserstoff, (C-|_-j2)Alkyl, (C^^AlkylcarbonyloxytC-^g)-alkyl, Phenyl oder Phenyl (C,_3)alkyl oder Naphthyl oder Naphthyl(C,_g)alkyl, wobei jedes Phenyl und jedes Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C-|_6)Alkyl, (C-j_6)AUoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können; Pyridyl oder Pyridyl(C-j_8)~ alkyl steht,R2 Wasserstoff, (C1-12)Alkyl, Phenyl(C1_8)alkyl oder Naphthyl-(Cvg)alkyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C1-6)AUyI, (C1-6)AIkOXy, Halogen oder Hydroxy substituiertsein können, oder Pyridyl(C-,_g)al kyl bedeutet,- 8 - 500-56-46 -R3 für Wasserstoff, (C1-12)AlKyI, Phenyl (C1-8)alkyl, Naphthyl-(C1_8)alkyls Pyridyl(C1-8)alkyl, (C1^12)Alkylcarbonyl, (C, "I2)Al koxycarbonyl» Phenyl carbonyl, Naphthyl carbonyl. Phenyl (C1 _g) al kyl carbonyl, Naphthyl (C-. _8)al kyl carbonyl, Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Phenyl (C, 8)alkoxycarbonyl oder i"Japhthyl(C, 8)alkoxycarbonyl, wobei jeder Phenyl- und Naphthyl-Ring gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C, 5)Alkyl, (C, g)-Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert ist, Pyridylcarbonyl, Pyridyl (C1 _8)al kyl carbonyl, Pyridyl (C1-8) al koxycarbonyT, oder für eine Gruppe der Formel II, worin R4 Wasserstoff bedeutet, steht,X für -S-, -SO-, -SO2- oder -0- steht, undY eine Gruppe a), b), c), d), e), f) oder g), oder wenn X für -30-,-SO9- oder -0- steht,Y ausserdem noch für die Gruppe i) steht, worinR5 (C1-22) Alkyl, Phenyl (C1 _8) al kyl oder Naphthyl (C1-8JaI kyl, wobei jedes Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C, g)Alkyl, (C,g)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können; Pyridyl(C1_8)alkyl bedeutet,R7 für (C1-22)A^yI, Phenyl (C^gjalkyl oder Naphthyl (C-,_8)alkyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (Cj_6)Alkyl, (C-^6)AIkOX Halogen oder Hydroxy substituiert sein können; Pyridyl(C1_8)-alkyl,oder für eine Gruppe p) oder q) steht, worin u 0, 1 oder 2 bedeutet,R8 für (C-|_12)Alkyl, Phenyl oder Phenyl (C1-8) al kyl oder Naphthyl-(C,g)alkyl, worin jedes Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C,g)Alkyl, (C,g)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann ; Pyridyl oder Pyridyl(C1_8)alkyl steht,und deren Salze.
- 4. Verbindungen der Formel Γ, worin m für 1, 2 oder 3,η fUr 1 oder 2 stehen,R-j für Wasserstoff, (C1-12) Alkyl» (C1-12)Alkylcarbonyl OXy(C1-8)-alkyl, Phenyl oder Phenyl(C, g)alkyl oder Naphthyl oder Naphthyl(C, g)alkyl4wobei jedes Phenyl und jedes Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C-j_6)Alkyl, (C1-6)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können; Pyridyl oder Pyridyl (C1-8)-alkyl steht,R2 Wasserstoff, (C1-12)Alkyl oder Phenyl (C1_8)alkyl oder Naphthyl-(C1_g)alkyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (Cj_6)Alkyl, (C1_6)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können, oder Pyridyl (C-,_8)al ky 1 bedeutet,R3 für Wasserstoff, (C-j_12)Alkyl, Phenyl(C1-8JaIkyl, Naphthyl(C1 _8)-alkyl, Pyridyl(C1-8)alkyl, (C1_12)Alkylcarbonyl, (C1-12)Alkoxycarbonyl, Phenyl carbonyl, Naphthyl carbonyl, Phenyl (C1-8) alkylcarbonyl, Naphthyl (C-, _8)alkylcarbonyl, Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Phenyl (C1_8)alkoxycarbonyl oder Naphthyl-(Cj_g)alkoxycarbonyl, wobei jeder Phenyl-und Naphthyl-Ring gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C-,_g)Alkyl, (C-|_5)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann; Pyridylcarbonyl, Pyridyl(C1_8)alkylcarbonyl, Pyridyl(C1-8)alkoxycarbonyl; oder für eine Gruppe der Formel II, worin R. Wasserstoff bedeutet, stehtX für -CON(R)- steht,R für Phenyl, das gegebenenfalls durch (C-j^Alkyl, (C1-4)Alkoxy, (C, »)Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl oder Phenyl (C1-3)-alkyl substituiert sein kann, steht,ORIGINAL iSslSPECTED- 10 - 50Q-5646Y eine Gruppe a), b), c), d), e) oder k) bedeutet, worinR5 (C1 ^22) Alkyl, Phenyl (C1-8)alkyl oder Naphthyl (C1 ^) alkyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C-|_g)Alkyl, (C, g)-Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können; Pyridyl(C-|_8)alkyl bedeutet,R7 für (C1-22)AIlCyI, Phenyl(C1-8)alkyl oder Naphthyl(C1-8)-alkyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C,_g)-Alkyl, (C, g)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können', Pyridyl (C, 8)alkyl,oder für eine Gruppe p) oder q) steht, worin u 0, 1, Z, 3 oder 4 bedeutet,für (C-j_12)Alkyl, Phenyl oder Phenyl(C1 _8)alkyl oder Naphthyl oder Naphthyl(C1-3)alkyl, wobei jedes Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C-, 6)Alkyl, (C, 5)Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann; Pyridyl oder Pyridyl steht,Rg Wasserstoff, (C1-12)Alkyl oder Phenyl(C1-8)alkyl oder Naphthyl(C-j_g)alkyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C, g)Alkyl, (C1-6)AIkOXy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann; oder Pyridyl(C1-8)alkyl,und deren Salze. · · ·- η - 500*5™ Λ 8 5
- 5. Verbindungen der Formel Ι', worin m für 1 oder 2, η für 3 stehen, R-, und R2 jeweils Wasserstoff bedeuten, R3 für Wasserstoff, (C-,_12)Alkoxycarbonyl, Phenyl(C,_8)alkoxycarbonyl, eine Gruppe der Formel It, worin R, Wasserstoff bedeutet, oder eine Gruppe der Formel III, worin Rg und R1^ jeweils für (C,22)Alkyl und ν für 0 stehen, X für S, SO oder SO2 stehen und Y die Gruppe a) oder eine Gruppe c), worin R, für (C,22)Alkyl oder die Gruppe p), worin u für 2 stehen, bedeutet, und deren Salze.
- 6. Verbindungen der Formel Γ, worin m für 2, η für 1, R1 für Wasserstoff, R2 für Wasserstoff, R3 für Wasserstoff, X für -CON(R)-, worin R Phenyl oder ein durch Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, und Y für eine Gruppe k), worin Rg Wasserstoff bedeutet, stehen, und deren Salze.
- 7. (+)-S-(3-Phosphonopropyl)-D-cystein oder deren Salze.
- 8. (-)-N-(carboxymethyl)-N-phenyl-D-glutamin oder deren Salze.
- 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass manA) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia,R1'0OCVu /pu \ vi /ru \ v' T =Urt" \\jl\rp ) ""Λ — \\jl\n I "M IdORIGINAL UwPECTEQ- 12 - 500-5-646-worin A, m und η obige Bedeutung besitzen, Rj die Bedeutung von R, mit Ausnahme von Wasserstoff hat, X' für -S- und Y1 für eine phosphorenthaltende Säureestergruppe oder eine schwefel enthaitende Säureestergruppe stehen, indem man eine Verbindung der Formel V,R1 1OOCworin R-.', A und m obige Bedeutung besitzen, mit einer Ver bindung der Formel VI,Jn-Y1 VIworin η und Y1 obige Bedeutung besitzen und W eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt und erforderlichenfalls eine gegebenenfalls vorhandene Amino-Schutzgruppe abspaltet,B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib, HOOC\H-(CH2)m-X"-(CH2VY' Ibworin m, η und Y1 obige Bedeutung besitzen und X11 für -0-steht, indem man eine Verbindung der Formel VII,R10HN-CHCOOR11
COOR11- 13 - 500-5646-worin R,Q eine Acyl gruppe und R-j-j (C-J-^)Al kyl bedeuten, mit einer Verbindung der Formel VIII,tf-(CH2)m-X"-tCH2)n-Y· VIIIworin X" m, n, Y1 und W obige Bedeutung besitzen, unter basischen Bedingungen umsetzt, das erhaltene Produkt hydrolysiert und decarboxyliert,C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic,R1OOCCH-(CH2)m-X-(CH2)n-Y" Icworin R-,, A, m, η und X obige Bedeutung besitzen, und Y" eine Tetrazolylgruppe bedeutet, indem man eine Verbindung der Formel IX,R1OOCx
1 )CH-(CH2)m-X-(CH2)n-CN IXworin R·,, A, X» m und η obige Bedeutung besitzen, mit einem Stickstoffwasserstoffsäuresalζ umsetzt, erforderlichenfalls eine gegebenenfalls vorhandene Amino-Schutzgruppe abspaltet,D) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Id, R1OOC,CH-(CH9) -X'"-(CH9) -Y' ^m L nId. - H - 500-5646worin R-,, A, m, η und Y obige Bedeutung besitzen und X1" für -SO- oder -SO2" steht, indem man eine Verbindung der Formel lab,R1OOCn-X1-(CH2Jn-Y labworin R,, A, m, X', η und Y obige Bedeutung besitzen, oxidiert, erforderlichenfalls eine gegebenenfalls vorhandene Amino-Schutzgruppe abspaltet,E) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ie5R]OOCV(CH)XIVV(CH2)m-XIV-(CH2)n-Y·" Ieι t\/worin R-, , m und η obige Bedeutung besitzen, X für -NH- oder -NRj- steht, Y'" eine phosphorenthaltende Säureestergruppe, eine schwefelenthaltende Säureestergruppe und falls X für -NRj- steht, Y111 ausserdem noch eine Carboxylgruppe oder deren Ester bedeutet, indem man eine Verbindung der Formel X,R1 1OOC)h2 χ(HJCNworin R1, obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel XI,- 15 - -.500-5646l *W-(CH2)m-N-(CH2)n-X'Mworin m, n, W und Y'" obige Bedeutung besitzen und R^1 die Bedeutung von Ro1 hat aber auch eine Amino-Schutzgruppe sein kann, unter basischen Bedingungen umsetzt, das erhaltene Produkt hydrolysiert und erforderlichenfalls eine gegebenenfalls vorhandene Amino-Schutzgruppe abspaltet,F) zur Herstellung einer Verbindung der Formel If,R1 1OOC^VIV Ifworin R,1, A, m und η obige Bedeutung besitzen, X eine Amidogruppe, die durch einen Kohlenwasserstoffrest von mindestens 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Y eine phosphorenthaltende Säureestergruppe oder eine Carboxylgruppe oder deren Ester bedeuten, indem man eine Verbindung der Formel XIIR1 1OOC)CH-(CH2)m-U XIImit einer Verbindung der Formel XIII,U'-(CH2)n-YIV XIIIworin R-j', A, Y , m und η obige Bedeutung besitzen, und entweder eines der Symbole U und U1 für -CO-Z und das andere für eine Aminogruppe, die durch einen Kohlenwasserstoffrest- 16 - 500-5646von mindestens 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist und Z für einen reaktionsfähigen Carbonsäurerest stehen, und erforderlichenfalls eine gegebenenfalls vorhandene Amino-Schutzgruppe abspaltet, und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung umwandelt oder falls eine Verbindung der Formel I eine salzbildungsfähige Gruppe besitzt, das Salz herstellt. - 10. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäss Anspruch 1 bzw. ihren pharmazeutisch verwendbaren Salzen.
- 11. Verwendung von Verbindungen gemäss Anspruch 1 zur Behandlung von Epilepsie> Erkrankungen, die durch übermässige GH- oder LH-Sekretion verursacht sind oder zusammenhängen, Schizophrenie, Depression, ZNS-degenerativen Krankheiten und zerebralen hypoxisehen Zuständen.
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