FR2562076A1 - A-aminoacides substitues, leur fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
A-aminoacides substitues, leur fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2562076A1 FR2562076A1 FR8504729A FR8504729A FR2562076A1 FR 2562076 A1 FR2562076 A1 FR 2562076A1 FR 8504729 A FR8504729 A FR 8504729A FR 8504729 A FR8504729 A FR 8504729A FR 2562076 A1 FR2562076 A1 FR 2562076A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- phenyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 139
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- -1 imino, imino Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims description 12
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 8
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical class N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 3
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 4
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NODMEDHQXQUQHR-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-(3-phosphonopropylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(CSCCCP(=O)(O)O)C(=O)O NODMEDHQXQUQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNMNYCUDADKZFY-CYBMUJFWSA-N (2R)-2-amino-2-phenylmethoxycarbonylpentanedioic acid Chemical compound N[C@](CCC(O)=O)(C(O)=O)C(=O)OCc1ccccc1 VNMNYCUDADKZFY-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- BEKYVJSBPRITJA-SNVBAGLBSA-N (2R)-5-amino-2-[N-(carboxymethyl)-4-chloroanilino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C(=O)(O)CN([C@H](CCC(N)=O)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)Cl BEKYVJSBPRITJA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OVFCCIUWIDPSMA-RXMQYKEDSA-N (2S)-2-amino-3-(3-phosphonopropylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound P(=O)(O)(O)CCCSC[C@@H](N)C(=O)O OVFCCIUWIDPSMA-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- KXOPRJQNPFHCCH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-phosphonoethylsulfanyl)butanoic acid Chemical compound P(=O)(O)(O)CCSCCC(N)C(=O)O KXOPRJQNPFHCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- PEIKTSJIUKYDPC-UHFFFAOYSA-N Diethyl 3-Bromopropylphosphonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCCBr PEIKTSJIUKYDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N N-phenylglycine Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CC=C1 NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical compound [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940078469 dl- cysteine Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000000928 excitatory amino acid agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRAJPCQPHBABR-UHFFFAOYSA-N magnesium;diazide Chemical compound [Mg+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] TWRAJPCQPHBABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000626 sulfinic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PYVXLMQALOZKES-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;periodate Chemical compound [O-]I(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC PYVXLMQALOZKES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A-AMINOACIDES SUBSTITUES UTILES POUR LE TRAITEMENT DE L'EPILEPSIE, DES TROUBLES ASSOCIES A UN EXCES DE SECRETION DE GH OU DE LH, LA SCHIZOPHRENIE, LA DEPRESSION, LES MALADIES DEGENERATIVES DU SNC ET LES ETATS D'HYPOXIE CEREBRALE.
Description
La présente invention concerne des composés de formule I R1 I CH-(CH2)m-
X-(CH2)nY I
A/
dans laquelle m et n sont indépendamment 1, 2 ou 3, R1 est l'hydrogène ou un radical formant un groupe ester, A est un groupe amino facultativement substitué, X est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe sulfinyle, sulfonyle, imino, imino substitué, ou un groupe amido substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins 2 atomes de carbone et Y est un groupe tétrazolyle facultativement substitué, un groupe acide phosphore dans lequel le phosphore est relié directement au reste -(CH2)n- ou un ester d'alkyle de ce groupe facultativement substitué par un reste aryle ou alicyclique ou un ester alicyclique de ce groupe; ou X est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe sulfinyle, sulfonyle, imino ou imino substitué et Y est en outre également ' un ester d'acide soufre dans lequel le soufre est lié directement au reste -(CH2)n-, ou X est un atome d'oxygène ou un groupe sulfinyle, sulfonyle ou imino substitué et Y est en outre aussi un groupe acide soufré dans lequel le soufre est lié directement au reste -(CH2)n-, ou X est un groupe imino substitué ou un groupe amido substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins 2 atomes de carbone et Y est en outre aussi un groupe acide carboxylique ou un ester de ce groupe, ainsi que des procédés pour leur fabrication et des compositions
pharmaceutiques les contenant.
La présente invention englobe également les sels dces composés de formule I.
La présente invention vise en outre les biopré-
curseurs de médicaments ou "pro-médicaments" des composés selon
l'invention définis ci-dessus, à savoir des composés qui sont trans-
formés in vivo en composés de formule I ci-dessus.
En particulier, la présente invention concerne un composé de formule I'
R1 00C
R0C CH-(CHZ)m-X-(CH2)n-Y I R 2 R3/ dans laquelle m et n sont indépendamment 1, 2 ou 3, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12, (alkyl
en C1-C12)carbonyloxy-alkyle en C1-C8, (alkoxy en C1-C12)car-
bonyloxy-alkyle'en Cl-C8, carboxy(alkyl en C1-C12)carbonyloxy-
alkyle en C1-C8, phényle ou phényl-alkyle en C1-C8 ou napthyle ou naphtylalkyle en C1-C8, o chaque phényle ou naphtyle est
facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-
substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridyle ou pyridyl-alkyle en C1-C8, R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12, phényl-alkyle en CI-C8 ou naphtyl-alkyle en C1-C8, o chaque phényle ou naphtyle
est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-
substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, haLogène ou hydroxy; ou pyridyl..alkyle en Cl-C8, R3 est l'hydrogène ou alkyle en C1-C12, phénylalkyle en Cl-C8, napthyl-alkyle en C1-C8, pyridyl-alkyle en C1-C8, (alkyl en C1-C1l-carbonyle, (alcényl en C2-C22)carbonyle, (alcadiényl en
C4-C22)carbonyle, (alcatriényl en C6-C2e'carbonyle, (aLca-
tétraényl en C8-C22)carbonyle, (alcoxy en C1-C12)carbonyle,
phénylcarbonyle, naphtylcarbonyle, phényl-(alkyl en C1-C8)-
carbonyle, naphtyl-(alkyl en C1-C8)carbonyle, phénoxycarbonyle, naphtyloxycarbonyle, phényl-(alcoxy en C1-C8)carbonyle ou naphtyL-(alcoxy en C1-C8)carbonyle, ou chaque phényle ou naphtyle
est facuLtativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-
substitué par alkyLe en C1-C6, aLcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridylcarbonyle, pyridyl-(aLkyl en C1-C8)carbonyLe, pyridyL(alcoxy en C1C8)carbonyLe; un groupe de formule II R4 -covN
-CO N 4l.
dans Laquelle R4 est L'hydrogène ou un groupe aLkyle en Cl-C12 ou phénylalkyle en C1-C6, dans lequel le groupe phényle est facultativement monosubstitué ou indépendamment disubstitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy, ou un groupe de formule III ou IV, CH20(CO) VR'5 CH2-0(CO)vR'5
I I
-COOCH CH-O(CO)vR5
I I
CH20(CO)VR5 -COOCH2
III IV
dans lesquelles R5 et R5' sont chacun,indépendamment, un groupe alkyle en C1-C22, alcényle en C2-C22, alcadiényle en C4-C22,
alcatriényle en C6-C22, alcatétraényle en C8-C22 et v est indé-
pendamment chaque fois O ou 1, X est -S-, -SO-, S02-, -0-, -NH-, -NR3'-, CON(R)- ou -N(R)CO-, R3' a la même signification que R3,sauf qu'il n'est pas l'hydrogène, R est un groupe alkyle en C2-C12, phényle ou phénylalkyle en C1-C8, dans lequel chaque phényle est facultativement monosubstitué par
phényle ou phényl-alkyle en C-C4 ou monosubstitué ou indépen-
damment di- ou tri-substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en Cl-C6, alkylthio en C1-C6, halogène, hydroxy ou trifluorométhyle, i) Y est L'un des groupes a), b), c), d), e) ou f),
0 H OH 0 6OH /8
11/ If- lV -
-p -P _P/ _ p
\OH \"O.6 \OR7 \OH
a) b) c) d) R8 <N-Nz
0 OR N-N
R6 N-
H
e) f) dans lesqueLs R6 est un groupe alkyle en C1-C22, phényl-atkyle en C1-C8 ou napthyl-alkyle en C1-C8 dans lesquels chaque phényle ou naphtyle
est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-
substitué par alkyie en C1-C6, aLcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridyl-alkyle en C1-C8,
R7 est un groupe alkyle en C1-C22, phényl-alkyle en C1-C8 ou naphtyl-
alkyle en C1-C8 o chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyte en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridyl-alkyle en Cl-C8, ou L'un des groupes p) ou q)
-(CH2U-(CH2)
P) q) dans lesquels u est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, R est un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényl-aLkyle en C1-C8 8 cl-c2, 1 cc8 ou naphtylaLkyle en Ci-Cs dans lesqueLs chaque phényLe ou naphtyLe est facuLtativement monosubstitué ou indépendamment disubstitué par aLkyLe en C1-C6. aLcoxy en C1-.C6, haLogène ou hydroxy; pyridyle ou pyridyl-aLkyle en C1-C ou ii) lorsque X est -S-, -SO-, -S02-, -O-, -NH- ou -NR3'-, Y peut en outre être aussi l'un des groupes g) ou h)
0 O
I.
-S-OR7 -S-OR7
I g) h) dans lesquels R7 est comme défini ci-dessus, ou iii) lorsque X est -SO-, -SO2, -O- ou -NR3', Y peut en outre être aussi l'un des groupes i) ou j)
O O
-S-OH -S-OH
i, i) j) ou iv) lorsque X est -NR3'-, -CON(R)- ou -N(R)CO-, Y peut en outre être aussi un groupe k),
-COOR9
k)
dans lequel R9 est l'hydrogène, alkyle en C1-C12 ou phényl-
alkyle en C1-C8 ou naphtyl-alkyle en C1-C8, dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par aLkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; ou pyridyl-alkyle en Cl-C8, ou bien,lorsque le composé de formule I' contient un groupe salifiable,
un sel de ce composé.
Des exemples de sels d'un composé de formule I', lorsque le composé contient un groupe salifiable, qui est un groupe acide carboxylique libre Ec'est-à-dire R1 est l'hydrogène ou Y est
un groupe k)dans lequel R9 est l'hydrogène], un groupe acide phos-
phonique libre [c'est-à-dire Y est l'un des groupes a), c) ou d)], un groupe acide sulfonique libre Cc'est-à-direY est un groupe i)] ou un groupe acide sulfinique libre (c'est-à-dire Y est un groupe j)] ou le groupe tétrazolyle [Y est un groupe f)], comprennent les sels
cationiques tels que les sels de métaux alcalins ou les sets d'am-
monium facultativement substitués. Lorsque, dans les composés de formule I', R3 est autre qu'un groupe contenant un carbonyle, on peut former des sels d'addition d'acidestels que chlorhydrate, bromhydrate ou maléate. D'autres sels d'addition d'acides sont possibles lorsque X est NH ou NR'3 dans lequel R'3 est autre qu'un
groupe-contenant un carbonyle.
Les composés de formule I ont au moins un centre chiral sur l'atome de carbone portant le groupe amino et peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. D'autres centres chiraux peuvent apparaitre,par exemple, sur l'atome de phosphore dans le groupe e) et l'atome de soufre dans le groupe h). La présente
invention s'étend aux énantiomères individuels, racémates, dias-
téréoisomères et leurs mélanges.
Lorsque des groupes aLcényles sont présents, il existe des isomères cis ou trans. Ces isomères entrent également
d ans le cadre de la présente invention.
Dans un groupe de composés de formule I', m et n sont indépendamment 1, 2 ou 3,
R1 est l'hydrogène, alkyle en C1-C12, (alkyl en C1-C12)carbonyloxy-
alkyle en C1-C8, phényle ou phényl-alkyle en C1-C8 ou naphtyle ou naphtylalkyLe en C1-C8,dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridyle ou pyridyl-alkyle en Cl-C8, R2 est l'hydrogène, alkyle en C1-C12, phényLalkyle en C1-C8 ou naphtyl-alkyle en C1-CBpdans Lesquels chaque phényle ou naphtyle
est facuLtativement monosubstitué ou indépendamment di ou tri-
substitué par aLkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; ou pyridyL-alkyle en C1=C8, R3 est l'hydrogène, alkyle en C1-C12, phénylalkyle en C1-C8, napthyl-alkyle en C1-C8, pyridyl-alkyle en C1-C8, (alkyl en C1-C12)carbonyle, (alcoxy en C1-C12)carbonyle, phénylcarbonyle,
naphtylcarbonyle, phényl-(alkyl en C1-C8)carbonyle, naphtyl-
(alkyl en C1-C8)carbonyle, phénoxycarbonyle, naphtyloxycar-
bonyle, phényl(alcoxy en C1-C8)carbonyle ou naphtyl(alcoxy en C1-C8) carbonyle dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est
facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-
substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridylcarbonyle, pyridyl-(alkyl en C1-C8)carbonyle, pyridyl-(alcoxy en C1-C8)carbonyle; un groupe de formule II, dans laquelle R4 est l'hydrogène, X est -S-, -SO-, -S02- ou -0- et Y est l'un des groupes a), b), c), d), e), f) ou g) ou bien, lorsque X est -SO-, -S02- ou -0-, Y est en outre aussi un groupe i), dans lesquels
R6 est un groupe alkyle en C1-C22, phényl-aLkyle en C1-C8, naphtyl-
alkyle en C1-C8, dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est
facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-
substitué par alkyle en C1-C6, aLcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridyl-alkyle en C1-C8, R7 est un groupe alkyle en C1-C22, phényl-alkyle en C1-C8 ou naphtyl-alkyle en C1-C8,dans lesquels chaque phényle ou naphtyle
est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-
substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridyl-alkyle en C1-Cs, ou l'un des groupes p) ou q) dans lesquels u est égal à 0, 1 ou 2, R8 est un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phénylalkyle en C1-C8 ou naphtyle ou naphtyl-alkyle en C1-C8, dans lesquels chaque
phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indé-
pendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy;pyridyle ou pyridyl-alkyle en Cl-C8, ou bienLorsque Les composés de formule I' contiennent un groupe
salifiable, un sel de ce composé.
Dans un autre groupe de composés de formule I', m est égal à 1, 2 ou 3, n est égal à 1 ou 2,
R1 est L'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12, (alkyl en C1-C12)-
carbonyloxyalkyle en C1-C8, phényle ou phényl-alkyle en C1-C8 ou naphtyle ou naphtyl-aLkyle en C1-C8, dans lesquels chaque
phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indé-
pendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridyle ou pyridyl-alkyle en C1-C8, R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12, phényl-alkyle en C1-C8 ou naphtyl-alkyle en C1-C8, dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C1-C6, aLcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; ou pyridyl-alkyle en C1-C8 R3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12, phényl-alkyle en C1-C8, naphtyl-alkyle en C1-C8, pyridyl-alkyLe en C1-C8, (alkyl en C1C12)carbonyle, (alcoxy en C1-C12)carbonyle, phénylcarbonyle,
naphtylcarbonyle, phényl-(alkyl en C1-C8)carbonyle, naphtyl-(al-
kyl en C1-C8)carbonyle, phénoxycarbonyle, naphtyloxycarbonyle,
phényl-(alcoxy en C1-C8)carbonyle ou naphtyl-(aLcoxy en C1-C8)-
carbonyle dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est faculta-
tivement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy;
pyridylcarbonyle, pyridyl-(alkyl en C1-C8)carbonyle, pyridyl-
(alcoxy en C1-C8)carbonyle; ou un groupe de formule II dans laquelle R4 est l'hydrogène, X est un groupe -CON(R)-, R est un phényle facultativement substitué par alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, alkylthio en C1-C4, halogène, trifluorométhyle ou phényl-alkyle en C1-C3, Y est l'un des groupes a), b), c), d), e) ou k)
dans lesquels -
R6 est un groupe aLkyle en C1-C22, phényl-aLkyle en C1-C8 ou naphtyl-
alkyLe en C1-CG.,dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est
facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-
substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; ou pyridyl-alkyle'en C1-C8,
R7 est un groupe alkyle en C1-C22, phényl-alkyle en C1-C8 ou naphtyl-
alkyle en C1-C8,dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est
facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-
substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridyl-alkyle en C1-C8 ou l'un des groupes p) ou q) dans lesquels u est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, R8 est un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényl-alkyle en C1-C8 ou naphtyle ou naphtyl-alkyle en C1-C8,dans lesquels chaque phényLe ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridyle ou pyridyl-alkyle en C1-C8, R9 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12, phényl-alkyle en C1-C8 ou naphtyl-alkyle en C1-C8,dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en Cl-C6, halogène ou hydroxy; ou pyridyl-alkyle en C1-C8, ou bien,lorsque le composé de formule I' contient un groupe salifiable,
un sel de ce composé.
Dans un autre groupe encore de composés de for-
mule I', m est égal à 1 ou 2, n est égal à 3, R1 est l'hydrogène, R2 est l'hydrogène, R3 est l'hydrogène ou un groupe (aLcoxy en C1-C12)carbonyle, phényl(alcoxy en C1-C8)carbonyle, un groupe de formule II dans laquelle R4 est l'hydrogène ou un groupe de formule III dans laquelle R5 et R5' sont chacun alkyle en C1-C22,spécialement alkyle en C1-C12,et v est égal à 0, X est S, SO, S02 et Y est le groupe a), un groupe c) dans lequel R7 est alkyle en C1-C22 ou le groupe p) dans lequel u est égal à 2. Dans un autre groupe de composés de formule I', m est égal à 2, n est égal à 1, R1 est l'hydrogène, R2 est l'hydrogène, R3 est l'hydrogène, X est -CON(R)- , dans lequel R est phényle, facultativement monohalogéné, et Y
est un groupe k) dans lequel R9 est l'hydrogène.
En particulier,on peut produire un composé de formule I par un procédé qui comprend les étapes suivantes: A) production d'un composé de formule Ia,
R1 '00C
A CH - X' (CH2) n-Y' Ia dans laquelle A, m et n sont comme définis cidessus, R1' est R1 autre que l'hydrogène, X' est -S- et Y' est un groupe ester d'acide soufra, par réaction d'un composé de formule V
R1 'OOC\
CH-(CH2) m-SH V dans laquelle R'1, A et m sont comme définis ci-dessus, avec un composé de formule VI, W-(CH2)n -Y' VI dans laquelle n et Y' sont comme définis ci-dessus et W est un groupe étiminable, et si nécessaire élimination des groupes amino-protecteurs éventuellement présents, B) production d'un composé de formule Ib, HOOC \ CH-(CH2)m-X,.(CH2)ny, Ib H2Nf dans laquelle m, n et Y' sont comme définis ci-dessus et X" est -0-, par réaction d'un composé de formule VII
COOR11
R10HN-CH VII
\COOR11
dans laquelle R10 est un groupe acyle et R11.est un groupe alkyle en C1C4, avec un composé de formule VIII, W-(CH2)m-X"-(CH2)n -Y' VIII dans laquelle X", m, n, Y' et W sont comme définis ci-dessus, en conditionsbasiques, hydrolyse et décarboxylation du produit résultant, C) production d'un composé de formule Ic, R100C
1 N'
ACH-(CH2)m-X-(CH2)n Y Ic dans laquelle R1, A, m, n et X sont comme définis ci-dessus et Y" est un groupe tétrazoLyle, par réaction d'un composé de formule IX R100C CH-(CH2)m-X-(CH2)n-CN IX A /- dans laquelle R1, A, X, m et n sont comme définis ci-dessus avec un sel d'acide hydrazoique et élimination,si nécessaire,des groupes amino-protecteurs éventuellement présents, D) production d'un composé de formule Id,
R100 C
\CH-(CH2)m-X"'-(CH2)n-Y Id A / dans laquelle R1, A, m, n et Y sont comme définis ci-dessus et X"' est -SO- ou -S02-, par oxydation d'un compose de formule Iab, R100C A/ CH-(CH2)m-X '-(CH2)n-Y Iab A/ dans laquelle R1, A, m, n,X' et Y sont comme définis ci-dessus, et
élimination,si nécessaire,.des groupes amino-protecteurs éventuel-
lement présents, E) production d'un composé de formule Ie
R1 'OOC
\ CH-(CH2) m-X V(cH2)n- Y Ie H2/ dans laquelle R1', m et n sont comme définis ci-dessus, Xiv est
-NH- ou -NR3'-, Y"' est un groupe d'ester d'acide. ohos-
phore, un groupe ester d'acide soufre et lorsque XiV
est -NR3'-, Y"' peut en outre être également un groupe acide car-
boxylique ou son ester, par réaction d'un composé de formuLe X
R1 '00C
11CH X
(C6H5 2C__N
dans Laquelle R1' est comme défini ci-dessus, avec un composé de formule XI
3"
W-(CH2)m-N-(CH2)n-Y"' XI dans laquelle m, n,W et Y"' sont comme définis ci-dessus et R3" est comme défini pour R3' ci-dessus,mais peut aussi être un groupe amino-protecteur, en conditionsbasiques,hydrolyse du composé résultant et étlimination,si nécessaire,des groupes amino-protecteurs éventuellement présents, F) production d'un composé de formule If,
R1 '00C
CH-(CH 2) m-V-(CcH2)n-yiv If i iv If A/' dans laquelle R1', A, m et n sont comme définis ci-dessus, XV est un groupe amido substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins deux atomes de carbone et yiV est un groupe ester d'acide phosphoré ou un groupe acide carboxylique ou son ester, par réaction d'un compos de formule xii, compos de formule XII.,
R1 '00C
"CH-(CH2) -U (XII
avec un composé de formule XIII U'-(CH2)n -Y vXIII dans LesqueLLesR1', A, yiV, m et n sont comme définis ci-dessus et l'un ou l'autre des restes U et U' est -CO-Z et l'autre est un groupe amino substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins 2 atomes de carbone et Z est un résidu d'acide carboxylique réactif
et élimination,si nécessaire,des groupes amino-protecteurs éven-
tuellement présents et,si on le désire,conversion d'un composé de formule I en un autre et introduction facultative de substituants qui sont différents de l'hydrogène, par exemole substitution dugroupe Aouestérification des groupes acides, conversion d'esters en acides correspondants ou, lorsque le composé de formule I contient un groupe salifiable,
formation d'un sel du composé salifiable.
Le procédé A peut être mis en oeuvre de manière classique. Le composé de formule V peut être préparé in situ,par exemple par coupure du disulfure symétrique correspondant par exemple par un composé de formule HS-(CH2)nOH. La réaction est avantageusement mise en oeuvre dans un solvant organique tel que méthanol, éthanol ou dioxanne à la température ambiante. La
réaction est effectuée en atmosphère exempte d'oxygène. La réac-
tion subséquente avec un composé de formule VI, dans laquelle W est par exemple un halogène,spécialement le bromeou un groupe méthylsulfonyloxy ou p-méthylphénylsulfonyloxy, est convenablement mise en oeuvre en présence d'un agent accepteur d'acides tel que la triéthylamine. Si le procédé doit être mis en oeuvre pour obtenir un composé de formule Ia dans laquelle A est un groupe amino non substitué ou monosubstitué par un groupe autre qu'un groupe contenant un reste carbonyle, il convient d'utiliser un composé de formule V, dans laquelle A est protégé par un groupe amino-protecteur. On peut utiliser des groupes amino-protecteurs
classiques, tels que benzyloxycarbonyle ou terbutyloxycarbonyle.
L'élimination des groupes protecteurs (déprotection) peut être effectuée en utilisant une technique classique,par exemple par hydrolyse. Le groupe benzyloxycarbonyle peut aussi être éliminé
par hydrogénolyse.
Le procédé B) peut être mis en oeuvre de manière
classique. La réaction peut être effectuée dans un solvant orga-
nique tel que méthanol, éthanol ou toluène en présence de méthylate de sodium ou d'éthyLate de sodium à une température comprise entre
et 110 . L'hydrolyse et la décarboxylation subséquentes peu-
vent être effectuéespar exemplepar un acide minéral. Dans les composés de formule VII, R10 est,par exemple,un groupe formyle,
acétyle, benzoyle ou benzyloxycarbonyle.
Le procédé C) peut être mis en oeuvre de manière connue pour la synthèse d'un noyau tétrazole. Les sels d'acides hydrazoiques comprennent les sels de métaux alcalins tels que 1.'azoture de sodium, les sels de métaux alcalino-terreux tels que l'azoture de magnésium, d'autres sels métalliques tels que l'azoture d'aluminium. Ces sels peuvent être employés seuls ou en combinaison avec le chlorure d'ammonium ou un acide de Lewis tel que le chLorure d'aluminium. La réaction peut être effectuée
dans un soLvant tel que tétrahydrofuranne, dioxanne ou diméthyl-
formamide à la température de reflux de la solution. Dans le composé de formule IX, A est convenablement protégé par un groupe amino-protecteur, lorsque l'on doit préparer des composés de formule Ic dans laquelle A est un groupe amino non substitué ou monosubstitué par un groupe autre qu'un groupe contenant un reste carbonyle. La déprotection peut être effectuée comme
décrit dans le procédé A).
Le procédé D) peut être mis en oeuvre de manière connue. On peut utiliser pour effectuer cette réaction n'importe quelle technique classique pour L'oxydation d'un thioéther en sulfoxyde ou en sulfone. Par exempte, pour la préparation de sulfoxydes, on peut utiliser Le periodate de sodium, NaBO3 ou le tétra(n-butyl)ammoniumperiodate. On peut obtenir les sulfones en utiLisant NaB03, H202 dans l'acide formique ou KHSO5 comme agent oxydant. La réaction peut être effectuée dans un solvant tel que le méthanol aqueux ou L'éthanoL aqueux. Pour la production d'un composé de formule Id, dans laquelle A est un groupe amino non substitué ou monosubstitué par un groupe autre qu'un groupe contenant un carbonyle, on utilise avantageusement un composé de
formule Iab dans laquelle A est protégé par un.groupe amino-
protecteur comme décrit précédemment.
On peut mettre en oeuvre le procédé E) de manière classique. La réaction peut être effectuée, par exemple,dans un système basique à deux phases, par exemple un soLvant non miscible avec l'eau comme le dichlorométhane et l'hydroxyde de sodium solide ou aqueuxen utilisant un catalyseur de transfert de phas par exemple le chlorure de benzyltriéthylammonium. Les températures
convenables sont comprises entre 0 et la température ambiante.
En variante, on peut aussi effectuer la réaction dans un solvant organique tel que méthanol, éthanol ou toluène en présence, par exemple, d'éthylate de sodium ou de méthylate de sodium à une température comprise entre 40 et 110 . L'hydrolyse subséquente du produit résultant peut être effectuéepar exemple,par l'acide chlorhydrique. Lorsque l'on désire un composé de formule Ie dans laqulle iv
laquelle X iv est -NH-, R3' est avantageusement un groupe amino-
protecteur comme défini dans le procédé A).
On peut mettre en oeuvre le procédé F) de manière classique. Par exemple, Z est un halogène, spécialement le chlore ou le bromeou un groupe -OCOOR11 dans lequel Rll est alkyle en C1-C4. La réaction est convenablement mise en oeuvre dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à la température ambiante. Avantageusement, on opère en présence d'un accepteur d'acide, tel que la triéthylamine. Dans Les composés de formule XII, A est convenablement protégé par un groupe amino-protecteur lorsque l'on désire des composés de formule If dans lesquels A est un groupe amino non substitué ou monosubstitué par un groupe autre qu'un groupe carbonylé. L'élimination du groupe protecteur
est effectuée de manière connue.
Les conversions mutuelles d'un composé de formule I en un autre peuvent être effectuées de manière classique et on peut les utiliser,par exemplepour réintroduire un groupe qui a
été éliminé dans les procédés mentionnés ci-dessus.
L'introduction facultative de substituants dans un groupe amino peut être effectuée de manière classique. Par exemple, l'alkylation du groupe amino peut être effectuée par des halogénures d'alkyle ou des sulfates d'alkyle. Si l'on doit introduire un seul groupe alkyle, la dialkylation est convenablement évitée par application de techniques connues,par exemple Nacylation, alkylation par l'intermédiaire d'un anion N-acyté, élimination du groupe acyle. Lorsque le compoéé à alkyler contient un groupe carboxy libre (par exemple R1 est l'hydrogène), il est de préférence bloqué par un groupement protecteurpar exemple benzyle éliminable par hydrogénolyse sélective. L'acylation du groupe amino peut être effectuée parréaction avec l'acide approprié ou un dérivé réactif de celui-ci. L'uréthane peut être préparé par réaction avec un
ester d'acide halogénoformique.
L'estérification facultative peut être effectuée en
utilisant des techniques classiques. Lorsque l'on désire un mono-
ester d'acide phosphonique EY est un groupe c] l'estérification peut être effectuée par exemple dans la pyridine en présence de trichloroacétonitrile à une température d'environ 100 . Lorsque, dans le produit de départ à estérifier, A est un groupe amino non substitué ou monosubstitué par un groupe autre qu'un groupe carbonylé, ce groupe amino est convenablement protégé par un
groupe amino-protecteur comme décrit ci-dessus.
La conversion facultative d'un ester en l'acide correspondant peut être effectuée par n'importe quelle technique classique, par exemple par hydrolyse. En utilisant des techniques sélectives, par exemple L'hydrogénolyse, on peut préparer des composés de formule I dans lesquels soit le diester phosphonique,
soit l'ester carboxylique est converti en l'acide correspondant.
La formation facultative d'un sel, lorsque le composé de formule I résultant contient un groupe salifiable,
peut être effectuéede manière classique.
Les composés de formule I ne répondant pas à la formule I' peuvent être produits de manière analogue à des composés
semblables de formule I' ou par des techniques connues et classiques.
Dans la mesure o la production des produits de départ pour les procédés ci-dessus n'est pas particulièrement décrite, ceux-ci peuvent être produits de manière anaLogue à des
composés connus ou à des procédés décrits ici.
Les racémates peuvent être séparés par des moyens classiques, par exemple par cristallisation fractionnée de formes salines optiquement actives. En variante, on peut produire une forme énantiomère pure ou diastéréoisomère en utilisant des produits de départ optiquement actifs oudiastéréoisomères. Le mélange cis-trans peut être séparé de manière connue en les
composants cis et trans correspondants.
Dans les exemples suivants, toutes les températures sont données en degrés Celsius et ne sont pas corrigées. Les
valeurs Ec]20 sont également non corrigées.
D
ExempLe 1: (+)-S-(3-phosphonopropyl)-D-cystéine.
On ajuste à pH 8 une solution de 13,2 g d'ester diéthylique de dibenzyloxycarbonyl-D-cystine dans 240 ml de
mélange méthanol/eau (10:1) par addition d'ammoniaque concentrée.
On ajoute 4,5 mlI de 2-mercapto-éthanol sous azote et on agite le mélange pendant 5 h à la température ambiante. On évapore ensuite
le mélange sous vide et on dissout le résidu dans 50 mI de triéthy-
lamine. On ajoute ensuite goutte à goutte sous azote 14,2 g de 3-bromopropanephosphonate de diéthyle et on agite le mélange à La température ambiante pendant une nuit. On éLimine le solvant sous
vide et on dissout le résidu dans le mélange éther/toLuène (1 1).
On Lave La solution par l'eau et par une solution de saumure.
Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on élimine le solvant sous vide. On chauffe le résidu au reflux avec 100 mL d'acide chlorhydrique 7N pendant 10 h. On évapore le-mélange sous vide, on dissout te résidu dans l'éthanol (à 94 %), on traite par L'oxyde de propylène et on l'évapore sous vide pour donner le composé recherché que l'on recristallise dans le mélange éthanol/eau,
F. 203-205 (décomp.), ta)io = +14,80 (c = 0,7 dans l'eau).
Exemple 2: S-(3-phosphonoproDYL)-DL-cystéine.
De manière analogue à l'exemple 1, mais en partant d'ester diéthylique de di-benzyloxycarbonyl-D,L-cystine, on
obtient le composé recherché F 215-218 (décomp.).
ExemDle 3: S-(2-phosphonoéthyl)-D.L-homocystéine.
De manière analogue à l'exemple 1, le composé recherché
est obtenu sous forme amorphe.
Exemple 4: N-benzyloxvcarbonyl-S-(3-phosphonopropYl)-D L-cystéine.
On ajoute goutte à goutte 4,8 ml de chloroformiate
de benzyle à 5-10 C à une suspension agitée de 3,7 g de S-(3-
phosphonopropyl)-D,L-cystéine et 2,5 g d'oxyde de magnésium dans mL d'eau et 10 mL d'éther. On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 h. On acidifie ensuite le mélange par l'acide chlorhydrique concentré (refroidissement par la glace) et on extrait par L'acétate d'éthyle. On sèche La phase organique et on l'évapore. On recristallise le résidu dans le méLange éther/acétate
d'éthyle pour donner le composé mentionné en titre, F 102-105 .
ExemDle 5: S-[3-[(dodécyloxy)hydroxyphosphinyl]propyl]-DL-
cystéine. On agite à 100 pendant 6 h un méLange de 2,1 g Nbenzyloxycarbonyl-S-(3-phosphonopropyl)-D,L-cystéine, 1,25 ml de 1dodécanol, 0,55 ml de trichloroacétonitrile et 20 ml de pyridine anhydre. On évapore ensuite le mélange sous vide et on partage
le résidu entre le carbonate de sodium aqueux dilué et l'éther.
On acidifie la phase aqueuse par l'acide chlorhydrique et on l'extrait par L'acétate d'éthyle. On sèche et on évapore la phase organique. On traite le résidu par 15 mL d'une solution de HBr dans l'acide trifluoroacétique et on agite pendant 2 h à la température ambiante. On évapore ensuite Le mélange sous vide et on partage
le résidu entre l'acide chlorhydrique dilué et l'acétate d'éthyle.
On évapore la phase aqueuse sous vide, on dissout le résidu dans l'éthanol (à 94 %), on traite par l'oxyde de propylène et on évapore sous vide. On recristaLise le résidu dans l'éther pour donner le
composé mentionné en titreF 160-163 .
ExempLe 6:
De manière analogue, on prépare les composés de formule I' suivants dans lesquels R1 et R2 sont chacun l'hydrogène, m est égal à 1 et nest égal à 3: Configu- AnRlogue à Exemple R3 X Y ration P.F. L'exemple a) H S O L 203-205 1
P(OH)2 decomp.
à OH 2Db) H S PD D,L 168-172 5 H c) CO NC 5 0 D 4
P(OH)2
Configu- Analogue Exemple R3 Y ration P.F. à
l'exemple
d) COOnC12H25 S O D,L 123-126 4 Il
P(OH)2
e) COOCH(CH20-nC4H9g)2 S D,L *) 4 I
P(OH)2
*) Rf = 0,73 [CH3COOC2H5/CH3COOH/H20 (5:2:2)]
Exemple 7: (-)-N-(carboxyméthyl)-N-phénYL-D-alutamine.
On agite à 0 une solution de 7,4 g de N-benzyl-
10. oxycarbonyL-D-glutamate d'a-benzyle dans 120 mL de chlorure de méthylène et 2,7 ml de triéthylamine et on ajoute goutte à goutte 1,9 ml de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange-à environ pendant I h 1/2, ensuite on ajoute par portions 3,3 g de N-phénylglycine. On agite ensuite le mélange de réaction pendant 48 h en Laissant revenir à la température ambiante. On extrait le mélange par une solution diluée froide d'hydroxyde de sodium, on acidifie l'extrait par l'acide chlorhydrique 2N (refroidissement par la glace) et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche l'extrait chlorométhylénique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore. On dissout le résidu dans 120 ml de mélange méthanol-eau (1:1) t onl'hydrogène en conditions normales sur un catalyseur au charbon palladié (à 10 %). On chauffe ensuite le mélange pour
* dissoudre le précipité et on sépare le catalyseur par filtration.
On évapore le filtrat pour obtenir le composé cité en titre, que l'on recristallise dans un mélange méthanol/eau,F 207-208 (décomp.); []0 = -33, 70 (c = 0,6 dans HCI 0,2 N). Après avoir répété plusieurs fois la recristalLisation dans le mélange éthanoL/ eau, le composé en titre a un F de 220-222 (décomp); [a]0 = _55,1o D (c = 0,6 dans HCl 0,2 N).
ExempLe 8:
On obtient de manière analogue à l'exemple 7 les composés de formule I' suivants: a) (+)-N-(carboxyméthyl)-N-phényL-L-glutamine, F 209-211 (décomp.); [a]20 =+ 34,2 (c = 0,6 dans HCI 0,2 N),
b) (-)-N-(carboxyméthyl)-N-(4-chlorophényl)-D-glutamine, décomp.
depuis 150 : [a] 0 = -20,5o (c = 0,6 dans HCl 0,2 N).
b
ExemDle 9: (-)-3-E(3-ohosphonoproplp)sulfin L]-D-alanine.
A une solution de 1,5 g de (-)-S-(3-phosphonopropyl)-
D-cystéine dans 60 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte à 0 en agitant, une solution de 1,25 g de periodate de sodium dans 10 ml d'eau. On agite le mélange à 0 pendant 15 min et ensuite on l'évapore sous vide. On dissout le résidu dans l'eau et on le fait passer sur une colonne échangeuse d'ions garnie de Dowex 50W X8 (0,42-1,19 mm) et on élue la colonne par l'eau. On évapore l'éluat sous vide pour donner le composé en titre qui est recristallisé
dans un mélange eau/éthanol, F 180-190 (décomp.).
Exemole 10: (+)-3-[(3-ohosDhonoprooYl)sulfonyl]-D-alanine.
A une solution agitée de 1 g de (-)-S-(3-phosphono-
propyl)-D-cystéine dans 30 ml d'acide formique, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 8,8 ml de H202 à 30 %. On agite le mélange à la température ambiante pendant 48 h. On sépare par filtration le précipité cristallisé, on le lave à l'éthanol et ensuite à l'éther pour donner le composé mentionné en titre,
F 201-204 (décomp.).
Les composés de formule I présentent une activité pharmacologique et sont donc indiqués pour l'utilisation en thérapeutique comme médicaments. En particulier, Les composés présentent une activité sur Le système nerveux central comme indiqué dans des essais normalisés. Par exempLe, Les composés inhibent La Locomotion chez la souris. Dans ce test, des groupes de trois souris mâles (18-24 g, OF-1, Sandoz BâLe) reçoivent 3,2 mg 10 mg, 32 mg, 100 mg et 320 mg du médicament essayé par voie i.p. 1 h après L'administration du médicament, on observe individuelLement Les souris et l'on compare Leur Locomotion à ceLLe de souris témoins traitées concurremment avec Le véhicule. On estime que la Locomotion est soit inchangée, nettement supérieure ou inférieure à ceLLe des témoins, fortement
au-dessus ou au-dessous de celle des témoins, ou totalement inhibée.
Les composés de formule I présentent en outre une
activité anticonvulsivante, indiquée dans des essais normalisés.
Dans un premier test, Les composés inhibent chez La souris les convulsions induites par Les électrochocs [E. Swinyard, dans J. Am. Pharm. Soc. 38 p 201 (1949) et J. Pharm. Exp. Therap. 106 p 319 (1952)]. Dans ce test, des groupes de trois souris (18,26 g OF-1,
Sandoz BâLe) reçoivent la substance essayée à une dose de 3,2-
320 mg/kg i.p. Après 60 min, on applique un choc de 50 mA pendant ms par des électrodes cornéennes enduites avec une gelée d'éLectrolyte. Ce choc au-dessus du seuil produit des convulsions de L'extenseur tonique de toutes les extrémités. L'inhibition de
L'extension de La patte arrière est prise comme un effet protecteur.
Apres étude de plusieurs doses, on évalue une DEmin.
Dans un second test, Les composés inhibent en outre
chez la souris les convulsions induites par l'acide 3-mercapto-
propionique. Dans ce test, des groupes de six souris femelles (18-26 g, OF-1, Sandoz Bale) sont prétraités avec la substance essayée à une dose de 0,1-100 mg/kg i.p. 30 min après avoir reçu mg/kg s.c. d'acide 3mercaptopropionique, on Les observe pendant 30 min. On note les délais d'attente pour l'apparition des premiers signes de convulsions, pour les premières convulsions toniques et pour la mort. On observe la signifiance de différences
éventuelles en utilisant le test U de Mann-Whitney ES. Siegel, Non-
parametric Statistics, McGrawHiLL, New York 1956].
Les composés de formule I agissent sur les systèmes d'aminoacides excitateurs, et sont en particulier des antagonistes compétitifs des récepteurs de NMDA (acide N-méthyL-D-aspartique), comme l'indique un effet inhibiteur sur les dépolarisations de la moèLle épinière isolée d'amphibien induites par le NMDA. Ceci peut être montré dans le test effectué de manière classique (voir par exemple D.R. Curtis et autres, J. Physiol. (London) 150 p 656-682, (1961) et R.H. Evans et autres, Br. J. Pharmac. 67 p 591-603 (1979)) comme suit: une partie proximale coupée en deux de la moëLle épinière d'un crapaud ou d'une grenouille est placée dans une chambre d'enregistrement, avec perfusion par une solution de Ringer (NaCl 111 mM, KCl 2 mM, CaCl2 I mM, glucose 12 mM, tampon Tris pH 7,5, 10 mM)).La racine dorsale est tirée dans les chambres de
stimulation, la racine ventrale dans les chambres d'enregistrement.
On utilise un stimulateur relié aux chambres de stimulation. Un préamplificateur à haute impédance en courant continu mesure le potentiel en courant continu entre le fil de terre d'échantillonnage
de la chambre principale et l'une des chambres d'enregistrement.
Le signal du préamplificateur est suivi sur un CRO pour afficher l'activité synaptique stimulée (potentiel racine dorsale - racine ventrale, RD-PRV) ou sur un enregistreur graphique pour indiquer les lentes variations de potentiel. Une copie du signal de préamplificateur est introduite dans un intégrateur qui calcule
l'aire sous la courbe.
Les agonistes d'aminoacides excitateurs sont appliqués à des doses croissantes de 1 pM à 1 mM pour déterminer les courbes dose-réponse (CDR). Après chaque dose, ordinairement appliquée pendant 30 s à 1 min, le médicament est éliminé par
lavage jusqu'à ce que l'on atteigne les valeurs témoins du PRV.
Pour mesurer l'effet de chaque dose, on utilise la technique suivante: on prélève en continu à intervalles de 1 min l'aire sous la courbe mesurée par l'intégrateur; les valeurs pour les dernières min avant l'application du médicament sont ajoutées aux valeurs des 5 premières min apres que la pente du PRV est revenue aux valeurs témoins et on fait la moyenne. Cette moyenne représente le PRV témoin et on la déduit des valeurs moyennes des 5 premières min après l'application du médicament. On mesure ensuite l'effet de doses croissantes et on introduit les nombres dans un ordinateur qui construit une courbe dose-réponse (CDR). On détermine ensuite
graphiquement les valeurs de CE50 à partir de ces CDR.
Les antagonistes sont essayes en deux étapes. La première étape consiste à appliquer l'agoniste 3-5 fois à une concentration constante voisine de la CE75 et à répéter le mode opératoire en présence de l'antagoniste. Après une période d'élimination par lavage, l'agoniste seul est à nouveau essayé 3-5 fois pour évaluer la récupération. Les valeurs obtenues dans ces expériences sont à nouveau introduites dans l'ordinateur qui trace des diagrammes en barres, calcuLe les moyennes des groupes témoin, médicaments et récupération et évalue statistiquement la différence entre le groupe témoin et le groupe médicament. Si un médicament essayé provoque l'inibition dans la première eétape, on essaye dans la seconde étape l'antagonisme compétitif. On-y parvient en déterminant une CDR à 4 points de l'antagoniste dans la partielinéaire et ensuite en répétant la CDR en présence de l'antagoniste supposé à une concentration constante. On essaye la récupération en répétant la CDR après élimination par lavage du médicament essayé. Une première indication de l'antagonisme compétitif est donnée par un déplacement parallèle vers o droite de la CDR en présence de l'antagoniste, par exemple des composés de
la présente invention-à une concentration de 1 à environ 300 pM.
Dans de tels cas, les valeurs de pA2 sont calculées selon la formuLe pA2 = - log I + log (A5G _ 1) (B50) dans laquelle I est la concentration de l'antagoniste, A50 est la CE50 pour l'agoniste en présence de l'antagoniste et B50 est la
CE50 de l'agoniste seul avant l'application du médicament essayé.
On peut confirmer l'antagonisme compétitif en répétant l'expérience avec une dose double des médicaments essayés, si l'on obtient à peu près le même pA2, il y a une bonne probabilité que l'antagoniste soit compétitif (O. Arunlakshana et autres, Brit. J. Pharmacol. 19, p 48-58 (1959); M. Wenke, Drug receptor interactions, BACQ ZM (ed) Fundamentals of biochemical pharmacology, Pergamon
Press, Oxford, p 357-381 (1971)).
Les composés de formule I' dans lesquels X est S, SO, S02, NH ou NR3, sont également sélectifs comme l'indique le fait que les dépolarisations induites par le quisqualate ne sont pas affectées de manière significative dans le test ci-dessus dans
lequel on remplace le NMDA par l'acide quisqualique.
Les composés de formule I' dans laquelle X est CON(R) ou N(R)CO sont des antagonistes à large spectre comme l'indique le fait que les dépolarisations induites par le quisqualate et le
kainate sont également inhibées.
Sur la base des activités mentionnées ci-dessus sur le SNC, les composés de formule I sont indiqués pour l'utilisation dans le traitement des maladies du SNC. IL résulte de leur activité anticonvulsivante que les composés sont indiqués pour l'utilisation dans le traitement de l'épilepsie.Pour cette utilisation, une dose journalière indiquée est dans la gamme d'environ 25 à environ 800 mg du composé,convenablement administré en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ
6 à environ 400 mg du composé ou sous forme à libération prolongée.
Comme il résulte de leur antagonisme des récepteurs de NMDA, les composés sont indiqués pour l'utilisation i) dans le traitement de troubles ayant une étiologie comprenant ou associées avec un excès de sécrétion de GH, par exemple dans le traitement du diabète sucré et de l'angiopathieainsi que de l'acromégalie, et ii) dans le traitement de troubles ayant une étiologie associée avec ou modulée par un excès de sécrétion de LH, par exemple dans le traitement de l'hypertrophie prostatique ou dans le traitement du
syndrome de la ménopause.
Pour cette utilisation, une dose journalière indiquée est dans la gamme d'environ I à environ 800 mg du composé, convenablement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 0,25 à environ 400 mg du composé ou sous forme à libération prolongee. Par suite de leur antagonisme des récepteurs de
NMDA, les composés de formule I sont encore indiqués pour l'utili-
sation dans le traitement de la schizophrénie et de la dépression ou des maladies ddge'nératives du SNC, comme la maladie de Huntington
ou la maladie d'ALzheimer. Pour ces utilisations, une dose journa-
lière indiquée est dans la gamme d'environ 25 à environ 800 mg du composé convenablement administré en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 6
à environ 400 mg du composé ou sous forme à libération prolongée.
Les composés de formule I protègent en outre contre la dégénérescence des neurones de l'hippocampe du rat induite par L'hypoxie, in vitro à des concentrations variants de 1 à 3 AM Eméthode de S. Rothman, J. Neurosci. 4, p 1884-1891 (1984)]. Les ! composes sont donc indiqués pour l'utilisation dans le traitement
des états d'hypoxie cérébrale, par exemple l'attaque cérébrale.
Pour cette utilisation, une dose journalière indiquée
est dans la gamme d'environ 10 à environ 800 mg du composé conve-
nablement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant-par exemple d'environ 2 à environ
400 mg du composé ou sous forme à liberation prolongée.
L'indication comme anticonvulsivant et la protection contre les états d'hypoxie sont les indications préférées. Les composés des exemples 1, 2 et 7 sont les composés préférés. Le composé de
l'exemple 7 est tout particulièrement préconisé.
Les composés de formule I peuvent être administrés
tels quels ou sous forme de leurssels acceptables en pharmacie.
Ces sels présentent le même type d'activité que les composés de l'invention sous forme de base libre ou d'acide libre. La présente invention propose également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I,tel quel ou sous forme de selen association avec un diluant ou véhicule acceptable en pharmacie. Ces compositions peuvent être préparées de manière classique. Les composés peuvent être administrés par une voie classique quelconque, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou capsulesou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou suspensions injectables.
Dans un premier groupe de composés, X est -S-.
Dans un second groupe de composés, X est -SO-.
Dans un troisième groupe de composés, X est -S02-.
Dans un quatrième groupe de composés, X est -0-.
Dans un cinquième groupe de composés, X est -NH-.
Dans un sixième groupe de composés, X est -NR3'-.
Dans un septième groupe de composés, X est -CON(R)-.
Dans un huitième groupe de composés, X est -N(R)CO-.
Dans un neuvième groupe de composés, R est phényle.
Dans un dixième groupe de composés, R est phényle substitué par
phényle. -
Dans un onzième groupe de composés, Y est un groupe a).
Dans un douzième groupe de composés, Y est un groupe c).
Dans un treizième groupe de composés, Y est un groupe k).
D'autres groupes peuvent être formés individuel-
lement à partir de chacune des significations de Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9
Claims (5)
1. Un procédé pour la production d'un composé de formule I
R10O0C.
R CH-(CH2)m-X-(CH2)n-Y I s A dans laquelle m et n sont indépendamment 1, 2 ou 3, R1 est L'hydrogène ou un radical formant un groupe ester, A est un groupe amino facultativement substitué, X est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe sulfinyle, sulfonyLe, imino, imino substitué, ou un groupe amido substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins 2 atomes de carbone et Y est un groupe tétrazolyle facultativement substitué, un groupe acide phosphoré dans lequel Le phosphore est relié directement au reste -(CH2)n- ou un ester d'alkyle de ce groupe facultativement substitué par un reste aryle ou alicyclique ou un ester alicyclique de ce groupe; ou X est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe suLfinyle, sulfonyle, imino ou imino substitué et Y est en outre également un ester d'acide soufré dans lequel le soufre est lié directement au reste -(CH2)n-, ou X est un atome d'oxygène ou un groupe sulfinyle, sulfonyle ou imino substitué et Y est en outre aussi un groupe acide soufré dans Lequel le soufre est lié directement au reste -(CH2)n-, ou X est un groupe imino substitué ou un groupe amido substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins 2 atomes de carbone et Y est en outre aussi un groupe acide carboxylique ou son ester, ou un de ses sels qui comprend les étapes suivantes: A) production d'un composé de formule Ia,
R1'00C
CH-(CH2)m-XI-(CH 2)n-Yi Ia AJ' dans laquelle A, m et n sont comme définis ci-dessus, R1' est R1 autre que l'hydrogène, X' est -S- et Y' est un groupe ester d'acide
phosphoré ou un groupe ester d'acide soufré, par réaction d'un com-
posé de formule V
R1 'OOC\
CH-(CH2)m-SH V A/Z dans laquelle R'1, A et m sont comme définis ci-dessus, avec un composé de formule VI, W-(CH2)n-Y' VI dans laquelle n et Y' sont comme définis ci-dessus et W est un groupe éliminable, et si nécessaire élimination des groupes amino-protecteurs éventuellement présents, B) production d'un composé de formule Ib, HOOC CH-(CH2)m-X" (CH2) n-Y' lb H2N/ dans Laquelle m, n et Y' sont comme définis ci-dessus et X" est -0-, par réaction d'un composé de formule VII
COOR11
R10HN-CH VII
\COOR11
dans laquelle R10 est un groupe acyle et Rl est un groupe aLkyle en C1-C4, avec un composé de formule VIII, W-(CH2)m-X"-(CH2)n-Y' VIII dans laquelle X", m, n, Y' et W sont comme définis ci-dessus, en conditionsbasiques, hydrolyse et décarboxylation du produit résultant, C) production d'un composé de formule Ic, R100C CH-(CH2)m-X-(CH2)n Y" Ic A/ dans laquelle R1, A, m, n et X sont comme définis ci-dessus et Y" est un groupe tétrazolyle, par réaction d'un composé de formule IX R1 OOC.s CH- (CH2)m -X-(CH2)n-CN IX dans laquelle R1, A, X, m et n sont comme définis ci-dessus avec un sel d'acide hydrazoique et élimination,si nécessairedes groupes amino-protecteurs éventuellement présents, D) production d'un composé de formule Id, R100C \ CH-CCH2)m-X" '-(CH2)n-Y Id A dans laquelle R1, A, m, n et Y sont comme définis ci-dessus et X"' est -SO- ou -S02-, par oxydation d'un compose de formule Iab,
R100C "
CH-(CH2)m-X'-(CH2)n-Y Iab dans laquelle R1, A, m, n,X' et Y sont comme définis ci-dessus, et
élimination,si nécessaire,des groupes amino-protecteurs éventuel-
lement présents, E) production d'un composé de formule Ie
R1'00C
-Xiv- -Yit CH-(CHi2)m-X -(CH2)n-Y e H2N/ dans Laquelle R1', m et n sont comme définis ci-dessus, Xiv est -NH- ou -NR3'-, Y"' est un groupe d'ester d'acide phosphoré, un groupe ester d'acide soufré et lorsque Xiv est -NR3'- Y"' peut en outre être également un groupe acide carboxylique ou son ester, par réaction d'un composé de formule X
R1 'OOC
CH2 X
(C6H5)2C=N
dans laquelle R1' est comme défini ci-dessus, avec un composé de formule XI R"m
R,3
W-(CH2)m-N-(CH2)nY"' XI dans laquelle m, n,W et Y"' sont comme définis cidessus et R3" est comme défini pour R3' ci-dessus,mais peut aussi être un groupe amino-protecteur, en conditionsbasiques, hydrolyse du composé résultant et élimination,si nécessaire,des groupes amino-protecteurs éventuellement présents, F) production d'un composé de formule If,
R1 'OOC
1 iv If \CH-(CH2)m-XV- CH2) n-Yiv If
A
dans laquelle R1', A, m et n sont comme définis ci-dessus, XV est un groupe amido substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins deux atomes de carbone et yiV est un groupe ester d'acide phosphoré ou un groupe acide carboxylique ou son ester, par reaction d'un compose de formule XII,
R1 'OOC
ACH-(CH2)m-U XII avec un composé de formule XIII iv U'-(CH2)n-Y XIII dansleqelleR1', iv dans lefueLLesR1 A,, m et n sont comme définis cidessus et l'un ou l'autre des restes U et U' est -CO-Z et l'autre est un groupe amino substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins 2 atomes de carbone et Z est un résidu d'acide carboxylique réactif
et éliminationsi nécessaire, des groupes amino-protecteurs éven-
tuellement présents et si on le désire conversion d'un composé de formule I en un autre et, lorsque le composé de formule I contient un groupe salifiable,
formation d'un sel de ce groupe salifiable.
152. Un compose de formule I, tel que défini à la reven-
dication 1, ou un-de ses sels.
3. Un composé selon la revendication 2, de formule I'
R1 OOC
1'
R100CH-(CH2) -X-(CH2) -Y
R2
R/ dans laquelle m et n sont indépendamment 1, 2 ou 3, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12, (alkyl
en C1-C12)carbonyloxy-alkyle en C1-C8, (alkoxy en C1-C12)car-
bonyloxy-alkyle en C1-C8, carboxy(alkyl en C1-C12)carbonyloxy-
alkyle en C1-C8, phényle ou phényl-alkyle en C1-C8 ou napthyle ou naphtylalkyle en C1-C8, o chaque phényle ou naphtyle est
facultativement monosubstitué o indépendamment di- ou tri-
substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridyle ou pyridyl-alkyle en Cl-C8, R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12, phényl-alkyle en C1-C8 ou naphtyl-alkyle en C1-C8, o chaque phényle ou naphtyle
est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-
substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; ou pyridyl-alkyle en Cl-C8, R3 est l'hydrogène ou alkyle en C1-C12, phénylalkyle en Cl-C8, napthyl-alkyle en Cl-C8, pyridyl-alkyle en C1-C8, Calkyl en C1-C1i-carbonyle, (alcényl en C2-C22)carbonyle, (alcadiényl en
C4-C22)carbonyle, (alcatriényl en C6-C2 -carbonyle, (alca-
tétraényl en C8-C22)carbonyle, (alcoxy en C1-C12)carbonyle,
phénylcarbonyle, naphtylcarbonyle, phényl-(alkyl en C1-C8)-
carbonyle, naphtyl-(alkyl en C1-C8)carbonyle, phénoxycarbonyle, naphtyloxycarbonyle, phényl-(alcoxy en C1-C8)carbonyle ou napthyl-(alcoxy en C1-C8)carbonyle, oC chaque phényLe ou naphtyle
est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-
substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en Cl-C6, halogène ou hydroxy; pyridylcarbonyle, pyridyl-(alkyl en C1-C8)carbonyle, pyridyl(alcoxy en C1C8)carbonyle; un groupe de formule II R4
-CO N.
X II
dans laquelle R4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12 ou phénylalkyle en C1-C6, dans lequel le groupe phényle est facultativement monosubstitué ou indépendamment disubstitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en Cl-C6, halogène ou hydroxy, ou un groupe de formule III ou IV,
CH2O(CO) R'5 CH2-R<CO) R'
-COOCH CH-O(CO) vR5
I I
CH20(CO)VR5 -COOCH2
III IV
dans Lesquelles R5 et R5' sont chacun, indépendamment, un groupe. alkyle en C1-C22, alcényle en C2-C22, alcadiényle en C4-C22,
aLcatriényle en C6-C22, aLcatétraényLe en C8-C22 et v est indé-
pendamment chaque fois O ou 1, X est -S-, -SO-, S2-, -O-, -NH-, -NR3'-, CON(R)- ou -N(R)CO-, R3' a la même signification que R3,sauf qu'il n'est pas l'hydrogène, R est un groupe aLkyLe en C2-C12, phényLe ou phénylaLkyLe en C1-Cs, dans Lequel chaque phényle est facultativement monosubstitué par
phényle ou phényl-alkyle en C1-C4 ou monosubstitué ou indépen-
damment di- ou tri-substitué par alkyle en C1-C6, aLcoxy en Cl-C6, alkytthio en C1-C6, halogène, hydroxy ou trifluorométhyLe, i) Y est l'un des groupes a), b), c), d), e) ou f), -;/ _ r _ ROR6H _p R8
P-P P -P
",0R6 \OR7 \OH
a) b) c) d)
0 R8 N-N
OR6 N-N
H e) f) dans lesquels R6 est un groupe alkyle en C1-C22, phényl-alkyle en C1-C8 ou napthyl-alkyle en C1-C8 dans Lesquels chaque phényle ou naphtyle
est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-
substitué par aLkyLe en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridyl-alkyle en C1-C8,
R7 est un groupe alkyle en C1-C22, phényl-alkyLe en C1-C8 ou naphtyl-
alkyle en C1-C8 o chaque phényle ou naphtyLe est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyLe en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridyl-aLkyle en Cl-C8, ou l'un des groupes p) ou q) -(CH2u '
-(CH2>
2 u P) q) aans lesquels u est égal à O, 1, 2, 3 ou 4, R8 est _n groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényl-alkyle en C1-C8 ou naphtyl-alkyle en C1-C8, dans lesquels chaque phényle ou
napntyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di-
substitué par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridyle ou pyridyl-alkyle en C1-C, ou ii) lorsque X est -S-, -SO-, -S027, -0-, -NH- ou -NR3'-, Y peut en outre être aussi l'un des groupes g) ou h)
0 0
-S-OR7 -S-OR7
le g) h) Zc dans lesquels R7 est comme défini ci-dessus, ou iii) lorsque X est -SO-, -SO2, -0- ou -NR3', Y peut en outre être aussi l'un des groupes i) ou j)
O O
il of
-S-OH -S-OH
i) j) ou iv) Lorsque X est -NR3'-, -CON(R)- ou -N(R)CO-, Y peut en outre être aussi un groupe k),
-COOR9
k)
dans Lequel R9 est L'hydrogène, aLkyLe en C1-C12 ou phényl-
aLkyLe en C1-C8 ou naphtyL-atkyte en C1-C8, dans LesqueLs chaque phényle ou naphtyLe est facuLtativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par aLkyLe en C1-C6, aLcoxy en C1-C6, haLogène ou hydroxy; ou pyridyL-aLkyLe en Cl-C8,
ou un de ses sels.
4. Un composé selon la revendication 2 ou 3, pour l'utili-
sation comme médicament.
5. Un médicament, caracterisé en ce qu'il contient un com-
posé selon la revendication 2 ou 3, ou un de ses sels acceptables en pharmacie. ! 6. Une composition pharmaceutique comprenant un compose
selon la revendication 2 ou 3 ou un de ses sels acceptables en phar-
macie, en association avec un diluant ou véhicule acceptable en phar-
macie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848408059A GB8408059D0 (en) | 1984-03-29 | 1984-03-29 | Organic compounds |
| GB848421091A GB8421091D0 (en) | 1984-08-20 | 1984-08-20 | Organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2562076A1 true FR2562076A1 (fr) | 1985-10-04 |
Family
ID=26287523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8504729A Pending FR2562076A1 (fr) | 1984-03-29 | 1985-03-27 | A-aminoacides substitues, leur fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU4042585A (fr) |
| BE (1) | BE902040A (fr) |
| DE (1) | DE3510858A1 (fr) |
| DK (1) | DK139185A (fr) |
| ES (3) | ES8704957A1 (fr) |
| FI (1) | FI851234L (fr) |
| FR (1) | FR2562076A1 (fr) |
| GB (1) | GB2156818B (fr) |
| GR (1) | GR850770B (fr) |
| HU (1) | HUT40447A (fr) |
| IL (1) | IL74734A0 (fr) |
| IT (1) | IT1199964B (fr) |
| LU (1) | LU85826A1 (fr) |
| NL (1) | NL8500847A (fr) |
| PT (1) | PT80178B (fr) |
| SE (1) | SE8501548L (fr) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4906621A (en) * | 1985-05-24 | 1990-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade |
| US5217963A (en) * | 1985-05-24 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Certain phosphonic acid quinoline-2-carboxylic acids, esters or amides useful for treatment of disorders responsive to N-methyl D-aspartate receptor blockade |
| US4746653A (en) * | 1986-02-28 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals |
| US5175153A (en) * | 1987-11-30 | 1992-12-29 | Warner-Lambert Company | Substituted alpha-amino acids having pharmaceutical activity |
| IT1216096B (it) * | 1988-03-15 | 1990-02-22 | Farmaceutica Italiana S P A S | L_piroglutamil_l_cisteina, dipeptide ad elevata attivita'anticatarattogena e composizioni farmaceutiche che lo contengono. |
| JPH06504031A (ja) * | 1988-09-30 | 1994-05-12 | オーストレイリアン・コマーシヤル・リサーチ・アンド・デイベロツプメント・リミテツド | アミノ酸輸送蛋白質、アミノ酸アナログ、アッセイ装置並びにその癌の治療及び診断への使用 |
| US5179085A (en) * | 1989-03-15 | 1993-01-12 | Warner-Lambert Company | N-substituted α-amino acids and derivatives thereof having pharmaceutical activity |
| US5500419A (en) * | 1989-09-19 | 1996-03-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
| JPH03236315A (ja) * | 1989-12-05 | 1991-10-22 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 抗精神病薬 |
| US5238958A (en) * | 1990-02-26 | 1993-08-24 | Warner-Lambert Company | Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals |
| IT1249650B (it) * | 1991-05-29 | 1995-03-09 | Poli Ind Chimica Spa | N-(5-tioxo-l-prolil)-l-cisteina e suoi derivati, loro preparazione ed impiego terapeutico |
| IT1256178B (it) * | 1992-11-30 | 1995-11-29 | Lorenzo Ferrari | Composti ad attivita' terapeutica utili per il trattamento di malattieconnesse ad una carenza di glutatione, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| DE4433555B4 (de) * | 1994-09-07 | 2005-04-28 | Guenther Oehme | Wasserlösliche chirale und achirale Phosphine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| JP2004509101A (ja) | 2000-09-14 | 2004-03-25 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | β−チオ−アミノ酸類 |
| DE10045831A1 (de) * | 2000-09-14 | 2002-04-04 | Gruenenthal Gmbh | Thio-Aminosäuren |
| EP1429727A1 (fr) * | 2001-09-18 | 2004-06-23 | Vasogen Ireland Limited | Entites synthetiques simulant l'apoptose et leur utilisation en therapie |
| EP3427729A1 (fr) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probénécide destiné à être utilisé dans le traitement de maladies, troubles ou états épileptiques |
| CN111316105B (zh) | 2017-09-08 | 2023-10-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于质谱法的基于亚砜的试剂 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2104079A (en) * | 1981-08-14 | 1983-03-02 | London Polytech | >New aminoacid isomers, their production and their medicinal use |
-
1985
- 1985-03-22 HU HU851104A patent/HUT40447A/hu unknown
- 1985-03-22 NL NL8500847A patent/NL8500847A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-03-26 DE DE19853510858 patent/DE3510858A1/de not_active Withdrawn
- 1985-03-26 GB GB08507794A patent/GB2156818B/en not_active Expired
- 1985-03-27 AU AU40425/85A patent/AU4042585A/en not_active Abandoned
- 1985-03-27 IL IL74734A patent/IL74734A0/xx unknown
- 1985-03-27 GR GR850770A patent/GR850770B/el unknown
- 1985-03-27 PT PT80178A patent/PT80178B/pt unknown
- 1985-03-27 DK DK139185A patent/DK139185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-27 FI FI851234A patent/FI851234L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-03-27 FR FR8504729A patent/FR2562076A1/fr active Pending
- 1985-03-27 IT IT47877/85A patent/IT1199964B/it active
- 1985-03-28 BE BE1/011221A patent/BE902040A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-28 SE SE8501548A patent/SE8501548L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-03-28 ES ES541689A patent/ES8704957A1/es not_active Expired
- 1985-03-29 LU LU85826A patent/LU85826A1/fr unknown
-
1986
- 1986-05-30 ES ES555559A patent/ES8802015A1/es not_active Expired
- 1986-05-30 ES ES555560A patent/ES8706622A1/es not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2104079A (en) * | 1981-08-14 | 1983-03-02 | London Polytech | >New aminoacid isomers, their production and their medicinal use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI851234L (fi) | 1985-09-30 |
| DK139185A (da) | 1985-09-30 |
| ES8704957A1 (es) | 1987-04-16 |
| GB2156818B (en) | 1987-10-21 |
| IT1199964B (it) | 1989-01-05 |
| GB8507794D0 (en) | 1985-05-01 |
| IT8547877A1 (it) | 1986-09-27 |
| DK139185D0 (da) | 1985-03-27 |
| NL8500847A (nl) | 1985-10-16 |
| PT80178A (en) | 1985-04-01 |
| GB2156818A (en) | 1985-10-16 |
| DE3510858A1 (de) | 1985-10-10 |
| ES555559A0 (es) | 1988-03-16 |
| GR850770B (fr) | 1985-07-23 |
| IL74734A0 (en) | 1985-06-30 |
| ES555560A0 (es) | 1987-07-01 |
| ES8802015A1 (es) | 1988-03-16 |
| AU4042585A (en) | 1985-10-03 |
| BE902040A (fr) | 1985-09-30 |
| IT8547877A0 (it) | 1985-03-27 |
| LU85826A1 (fr) | 1985-12-12 |
| FI851234A0 (fi) | 1985-03-27 |
| HUT40447A (en) | 1986-12-28 |
| PT80178B (en) | 1987-03-20 |
| SE8501548D0 (sv) | 1985-03-28 |
| ES8706622A1 (es) | 1987-07-01 |
| ES541689A0 (es) | 1987-04-16 |
| SE8501548L (sv) | 1985-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2562076A1 (fr) | A-aminoacides substitues, leur fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0082088B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'aminoacides, et leur application thérapeutique | |
| EP1115719B1 (fr) | Derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0031741A1 (fr) | Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d'enzymes | |
| EP1675836B1 (fr) | Derives du 4-phenylthiazole et leur utilisation comme medicaments pour le traitement de maladies neurodegeneratives, la douleur et l'epilepsie | |
| EP1169316A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide lipoique, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0038758A1 (fr) | Dérivés d'acides aminés et leur application thérapeutique | |
| WO1997001536A1 (fr) | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice | |
| EP0192535A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide alpha-[oxo-2-hexahydro-2,4,5,6,7a thiéno (3,2-c)pyridyl-5] phényl acétique, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
| FR2606018A1 (fr) | Nouveaux a-aminoacides substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments | |
| CH655317A5 (fr) | Derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfonique, leur preparation, medicaments et compositions les renfermant. | |
| EP0388309B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1h,3h-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2601015A1 (fr) | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0286515B1 (fr) | Nouvelles amines tricycliques dérivées du tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne, et du tétrahydro-6,7,8,9 5H-benzocyclohepta [2,3b] dihydro-2,3 furanne, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US6821986B2 (en) | Amino acid derivatives and their use as medicines | |
| EP0374041A1 (fr) | Médicaments à base de dérivés de la benzothiazolamine-2, dérivés et leur préparation | |
| EP0375510A1 (fr) | Dérivés d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| EP1954288A1 (fr) | Derives d'amidine et leurs applications a titre de medicament | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| EP2039682B1 (fr) | Sels d'addition d'inhibiteurs d'enzyme de conversion de l'angiotensine avec des acides donneurs de NO, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CH644858A5 (fr) | Derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent. | |
| EP1233957B1 (fr) | Derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments | |
| CA1332943C (fr) | Methode de preparation de derives de la perhydrothiazepine | |
| FR2835254A1 (fr) | Derives de thiazoles dans le traitement de maladies neurologiques | |
| EP0054593B1 (fr) | Dérivés du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activité antiarythmique et antiagrégante plaquettaire, leur procédé de préparation et les médicaments en contenant |