NL8500847A - Gesubstitueerde alfa-aminozuren, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Gesubstitueerde alfa-aminozuren, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8500847A NL8500847A NL8500847A NL8500847A NL8500847A NL 8500847 A NL8500847 A NL 8500847A NL 8500847 A NL8500847 A NL 8500847A NL 8500847 A NL8500847 A NL 8500847A NL 8500847 A NL8500847 A NL 8500847A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 137
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 134
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 113
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 87
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- -1 alicyclic ester Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 11
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OVFCCIUWIDPSMA-RXMQYKEDSA-N (2S)-2-amino-3-(3-phosphonopropylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound P(=O)(O)(O)CCCSC[C@@H](N)C(=O)O OVFCCIUWIDPSMA-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NODMEDHQXQUQHR-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-(3-phosphonopropylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(CSCCCP(=O)(O)O)C(=O)O NODMEDHQXQUQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEKYVJSBPRITJA-SNVBAGLBSA-N (2R)-5-amino-2-[N-(carboxymethyl)-4-chloroanilino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C(=O)(O)CN([C@H](CCC(N)=O)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)Cl BEKYVJSBPRITJA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PVFCXMDXBIEMQG-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PVFCXMDXBIEMQG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OVFCCIUWIDPSMA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-phosphonopropylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound P(=O)(O)(O)CCCSCC(N)C(=O)O OVFCCIUWIDPSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXOPRJQNPFHCCH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-phosphonoethylsulfanyl)butanoic acid Chemical compound P(=O)(O)(O)CCSCCC(N)C(=O)O KXOPRJQNPFHCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOIECRVHUDBSA-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCBr CXOIECRVHUDBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001471112 Artocarpus tamaran Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 239000004158 L-cystine Substances 0.000 description 1
- 235000019393 L-cystine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N N-phenylglycine Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CC=C1 NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKDHTPTXOKJEFU-UHFFFAOYSA-N [N].Cl Chemical compound [N].Cl MKDHTPTXOKJEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical compound [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFDYOHHCMRKFD-UHFFFAOYSA-N butyl periodate Chemical compound CCCCOI(=O)(=O)=O KCFDYOHHCMRKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N carbon-10 atom Chemical group [10C] OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRAJPCQPHBABR-UHFFFAOYSA-N magnesium;diazide Chemical compound [Mg+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] TWRAJPCQPHBABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
o * *« - 1.-
Gesubstitueerde &C-aminozuren, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 5 verbindingen met formule I, waarin m en n, onafhankelijk van elkaar, I, 2 of 3 zijn,
Rj een waterstofatoom of een estervormende groep, A een desgewenst gesubstitueerde aminogroep, X zwavel, een sulfinyl- of sulfonylgroep, zuurstof, 10 een iminogroep, een gesubstitueerde iminogroep of een amidogroep gesubstitueerd door een koolwaterstofgroep met tenminste 2 koolstofatomen en Y een desgewenst gesubstitueerde tetrazolyl-groep, een fosforbevattende zuurgroep, waarin fosfor rechtstreeks aan het -(CH„) -gedeelte is gebonden of een alkylester z n 15 daarvan, die desgewenst gesubstitueerd is door aryl of . alicyclisch of een alicyclische ester daarvan, of X zwavel, een sulfinyl-, of sulfonylgroep, zuurstof, een iminogroep of een gesubstitueerde iminogroep en Y bovendien eveneens een zwavelbevattende zuurestergroep, waarin zwavel 20 rechtstreeks aan het -(CH^j^-gedeelte is gebonden, of X een sulfinyl- of sulfonylgroep, zuurstof of een gesubstitueerde iminogroep en Y bovendien eveneens een zwavelbevattende zuurgroep, waarin zwavel rechtstreeks aan het -(CH_) -gedeelte is gebonden, of i n 25 X een gesubstitueerde iminogroep of een amidogroep gesubstitueerd door een koolwaterstof met tenminste. 2 koolstofatomen en Y bovendien eveneens een carbonzuurgroep of een ester daarvan voorstellen, evenals op werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
30 De onderhavige uitvinding omvat eveneens zouten van de verbindingen met formule I.
De onderhavige uitvinding omvat eveneens bio-voorlopers of "pro-drugs" van de hiervoor gedefinieerde verbindingen volgens de uitvinding, namelijk verbindingen die in ""'35 vivo worden omgezet in de hiervoor vermelde verbindingen 8500847
m % V
r - 2 - met formule 1.
De onderhavige uitvinding verschaft in het bijzonder verbindingen met formule I', waarin m en n, onafhankelijk van elkaar, 1, 2 of 3 zijn, 5 Rj een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een (Cj_j2)alkylcarbonyloxy(Cj_g)alkylgroep, een (C, ,„)alkoxycarbonyloxy(C1 O)alkylgroep, een carboxy(C.
Ι'-ΙΔ i~o alkylearbonyloxy(C}_g)alkylgroep, een fenyl- of fenyl(Cj_g)-alkylgroep of naftyl- of naftyl(Cj_g)alkylgroep, waarin elke 10 fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk, di-of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, een pyridyΙοί pyridylCCj^g)alkylgroep, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 15 koolstofatomen, een fenyl(Cj_g)alkylgroep of een naftyl(Cj_g)-alkylgroep, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono-of5 onafhankelijk, di- of trigesubstiueerd is. door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy me£ 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridylCC^g)alkylgroep en 20 Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een fenyl(Cj_g)alkylgroep, naftyl(Cj_g)alkylgroep,, pyridyl(Cj_g)alkylgroep, (Cj^^alkylcarbonylgroep, een alkenylearbonylgroep ? een (C^_22)alkadienylcarbonyl- groep, een (Cg_22)a.lfcatrienylcarbonylgroep, een ^C8-22^alka™ 25 tetraenylcarbonylgroep, een (Cgielkoxycarbonylgroep, een fenylcarbonylgroep , naftylcarbonylgroep, fenyl(Cj_g)alkyl-carbonylgroep, naftyl(Cj_g)alkylcarbonylgroep, fenoxycarbonyl-groep, naftyloxycarbonylgroep, fenyl(G^_g)alkoxycarbonylgroep of naftyl(Cj_g)alkoxycarbonylgroep, waarin elke fenyl- en 30 naf tylgroep. desgewenst mono- of, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, een pyridylcarbonyl-, pyridyl-(Cj_g)alkylearbony1- of pyridyl(Cj_g)-alkoxycarbonylgroep of een groep met formule II.voorstellen, ““'35 waarin R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 koolstof- 8 .5 0 0 8 4 7 • <* “* r - 3 - atomen of een fenyl(Cj_g)alkylgroep is, waarin fenyl desgewenst mono- of, onafhankelijk van elkaar, digesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstof-atomen, halogeen of hydroxyl, of een groep met formule III of 5 IV weergeeft, waarin R^ en R^' elk, onafhankelijk, van elkaar, een alkylgroep met 1-22 koolstofatomen, een alkenylgroep met 2-22 koolstofatomen, een (0^22)alkadienyl-, (Cg_22^a^atr^eny^“*
of (C_ __)alkatetraenylgroep weergeven en v, onafhankelijk van o—ZZ
elkaar, 0 of 1 is, 10 X -S-, -S0-, -S02-, -0-, -NH-, -NR3'-, -CON(R)- of -N(R)C0- voorstelt, R^’ dezelfde betekenis heeft als Rg, behalve dat deze substituent geen waterstof is, R een alkylgroep met 2-12 koolstofatomen, een 15 fenyl- of fenyl(Cj_g)alkylgroep voorstelt, waarin elke fenyl- groep desgewenst monogesubstitueerd is door fenyl of fenyl(Cj_^)-alkyl of mono- of, onafhankelijk van elkaar, di- of tri-gesub-stitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, alkylthio met 1-6 koolstofatomen, halogeen, 20 hydroxyl of trifluormethyl, i) Y een van de groepen met formule a), b),c), d), e) of f) is, waarin R- een alkylgroep met 1-22 koolstofatomen, fenyl-
O
(C, _)alkylgroep of naftyl(C. Q)alkylgroep voorstelt, waarin 1 —o J —O
25 elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono-, of, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl(Cj_g)alkylgroep voorstelt, R^ een alkylgroep met 1-22 koolstofatomen, 30 een fenyl(Cj_g)alkylgroep of naftyl(Cj_g)alkylgroep weergeeft, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk van elkaar^di- of trigesubstitueerdyis door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl(Cj_>g)alkylgroep weergeeft, of een 35 van de groepen p) of q) is, waarin u = 0, 1,2, 3 of 4, 8500847 » * * < - 4 - R een alkylgroep met 1-12 kools tofatomen, een O · fenylgroep, of een fenyl(Cj_g)alkylgroep of een naftyl(Cj_g)-alkylgroep voorstelt, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk van elkaar, digesubstitueerd is 5 met alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl- of pyridyl(Cj_g)alkyl-groep weergeeft, of ii) waarbij indien X = -S-, -S0-, S02~, -0-, -NH- of -Mg'-, Y bovendien eveneens een van de groepen g) 10 of h) 0 0 " // -S-0R7 -s-or? 15 " 0 g) h) 20 kan zijn,, waarin R^ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, of iii) indien X a -S0-, -SO^, -0- of -NRg', Y bovendien een van de groepen i) of j) 25 0 0 » //
-S-0H -S-0H
ff 0 30 i) j) kan zijn, of iv) indien X = -NR^ * -, -CON(R)- of -N(R)C0-, Y 35 bovendien eveneens een groep k) 8500847 ψ - 5 - -COORg k) 5 kan zijn, waarin Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 köolstofatomen of een feny1(Cj_g)alkylgroep of een naftyl(Cj_g)-alkylgroep voorstelt, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubsti-tueerd is door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een 10 alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl(C, Q)alkylgroep is, of, indien de verbinding met formule Ir een groep bevat die in een zout kan worden omgezet, een zout daarvan.
Voorbeelden van een zout van een verbinding met 15 formule I*, indien de verbinding een groep bevat die in een zout kan worden omgezet, hetgeen een vrije carboxylgroep (dat wil zeggen Rj stelt een waterstofatoom voor of . Y is groep k) waarin R^ een waterstofatoom is),, een vrije fosfonzuurgroep (dat wil zeggen Y is een van de groepen a), c) of d)), een 20 vrije sulfonzuurgroep (dat wil zeggen Y is groep i)) of een vrije sulfinylzuurgroep (bijvoorbeeld Y is groep j)) of de tetrazolylgroep (Y is groep f)) omvatten kationogene zouten, 4 zoals alkalimetaalzouten, of desgewenst gesubstitueerde ammonium-zouten. Is in de verbindingen met formule I' R^ een andere groep 25 dan een carbonylbevattende groep, dan kunnen zuuradditiezouten worden gevormd, zoals het hydrochloride, hydrobromide of malei-naat. Andere zuuradditiezouten zijn mogelijk indien X » NH of NR^*, waarin R^f een andere betekenis heeft dan een carbonylbevattende groep.
30 Verbindingen met formule I bezitten tenminste een chiraal centrum aan het koolstofatoom dat de aminogroep bevat en kunnen daardoor als enantiomeren bestaan. Andere chirale centra kunnen bijvoorbeeld voorkomen aan het fosfor-atoom in groep e) en het zwavelatoom in de groep h). De onder--'35 havige uitvinding omvat zowel de afzonderlijke enantiomeren, 8500847 t - 6 - racematen, diastereoisomeren alsmede mengsels daarvan*
Zijn alkinylgroepen aanwezig,, dan kunen cis- of trans—isomeren voorkomen. Deze isomeren vallen eveneens binnen het kader van de onderhavige uitvinding.
5 In een groep verbindingen met formule I' zijn m en n, onafhankelijk van elkaar, 1, 2 of 3, stelt
Rj een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een (C^^alkylcarbonyloxyCC^g)alkylgroep, fenyl- of fenyl(Cj_g)alkylgroep of naftyl- of naftyl(Cj_g)-10 alkylgroep, waarin elke alkyl- en naftylgroep desgewenst mono-of, onafhankelijk van elkaar, di- pf trigesubstitueerd zijn door alkyl met 1-6 koolstofatomen., alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl- of pyridyl-(Cj_g)alkylgroep voor, geeft 15 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een fenyl(cj_g)alkylgroep of een naftyl(Cj_g)-alkylgroep, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono-of, onafhankelijk van elkaar, di- pf trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, 20 halogeen of hydroxyl, of een pyridyl(Cj_g)alkylgroep weer, is
Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een fenyl(Cj_g)alkylgroep, een naftyl(Cj_g)- alkylgroep, een pyridyl(Cj_g)alkylgroep, een (C^^alkyl- 25 carbomyIgroep , een (C j _ j alkoxycarbonyIgroep, een fenylcarbo- nylgroep, een naftylcarbonylgroep, een fenyl(Cj_g)alkylcarbonyl- groep, een naftyl(Cj_g)alkylcarbonylgroep, een fenoxycarbonyl- groep, naftyloxycarbonylgroep;, fenyl(C}_g)alkoxycarbonyIgroep of naftyl(Cj_g)alkoxycarbonylgroep, waarin elke fenyl- en 30 naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, een pyridylcarbonyIgroep, pyridyl(Gj_g)alkylcarbonylgroep, » pyridyl(Cj_g)alkooiycarbonylgroep of een groep met formule II, ' 35 waarin R^ een waterstofatoom is, stelt 8500847 * - 7 - X -S-, -SO-, -SO^- of -O- voor en geeft Y een van de groepen a), b), c), d), e), f) of g) veer, of, indien X -SO-, —SO2” of -0-, Y bovendien eveneens groep 5 i) voorstelt, waarin
Rg een alkylgroep met 1-22 koolstofatomen, een fenyl(Cj_g)alkylgroep of een naftyl(Cj_g)alkylgroep voorstelt, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubstitueerd is door 10 alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl(Cj_g)alkylgroep is, een alkylgroep met 1-22 koolstofatomen, fenyl(Cj_g)alkylgroep of een naftyl(Cj_g)alkylgroep, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk 15 van elkaar, di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl(Cj_g)alkylgroep voorstelt, of een van de groepen p) of q) is, waarin u = 0, 1 of 2,
Rg een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, 20 een fenylgroep of een fenyl(C j _g)alkylgroep of een naftyl- of naftyl(Cj_g)alkylgroep, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl-25 of pyridyl(C 0)alkylgroep weergeeft, of, indien de verbinding met formule I’ een groep bevat die in een zout kan worden omgezet, een zout daarvan.
In een andere groep verbindingen met formule I' is 30 b 1, 2 of 3 en n 1 of 2, stelt
Rj een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een CCjalkylcarbony1οχ^(0^_g)alkylgroep, fenyl- of fenyl(G, Q)alkylgroep of naftyPnafty 1 (C )alkyl- ^ 10 1-8 ~~35 groep, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, 8500847 τ - 8 - onafhankelijk van elkaar^ di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstof atomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl- of pyridyl(Cj_g)alky1-groep voor, geeft 5 K-2 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een fenyl(Cj_g)alkylgroep of naftyl(Cj_g)-alkylgroep,waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono-of, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstof-10 atomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl(C, Q)alkylgroep weer, stelt
Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een fenyl(C. O)alkylgroep, een naftyl(C, a)~ I—o 1-0 alkylgroep, een pyridyl(Cj_g)alkylgroep, een (Cj^^^kyl-15 carbonylgroep, een (C j _ j £)alkoxycarbonylgroep, een fenylcarbonyl-groep, naftylcarbonylgroep, fenyl(C._a)alkylcarbonylgroep, naftyl(Cj_g)alkylcarbonylgroep, fenoxycarbonylgroep, naftyl-oxycarbonylgroep, fenyl(Cj_g)alkoxycarbonylgroep of naftyl(Cj_g)-alkoxycarbonylgroep, waarin elke fenyl- en naftylgroep desge-20 wenst mono- of,, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridylcarbonyl-groep, pyridyl(Cj^g)alkylcarbonylgroep of pyridyl(Cj_g)alkoxy-carbonylgroep voor of is een groep met formule II, waarin R^ 25 een waterstofatoom is, geeft X een -CON(R)-groep weer, stelt R een fenylgroep, die desgewenst gesubstitueerd is door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen, halogeen-30 atoom, trifluormethylgroep of fenyl(C ^ )alkylgroep voor en is Y een van de groepen a), b), c), d), e) of k), waarin
Rg een alkylgroep met 1-22 koolstofatomen, een fenyl(C )alkylgroep of een. naftyl(C 0)alkylgroep ,waarin ' · 1-8 35 elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk 8500847 - 9 -
X
van elkaar, di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl (Cj__g) alkylgroep voorstelt,
Ry een alkylgroep met 1-22 koolstofatomen, een 5 fenyl(Cj_g)alkylgroep of naftyl(Cj_g)alkylgroep, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk van elkaar, di-.'of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl(C. Q)alkylgroep weergeeft., of een van de groepen p) of 10 q) is, waarin u * 0, 1, 2, 3 of 4,
Rq een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen,
O
een fenyl- of fenyl(Cj_g)alkylgroep of een naftyl- of naftyl- (C, Q)alkylgroep , waarin elke fenyl- en naftylgroep desge-r—o- wenst mono- of, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubsti-15 tueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of; hydroxyl, of een pyridyl- of pyridyl(Cj_g)alkylgroep voorstelt en
Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een fenyl(Cj_g)alkylgroep of naftyl(C^_g)alkyl-20 groep, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubstitueerd is door, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl(Cj_g)alkylgroep weergeeft, of, indien de verbinding met formule II een groep bevat die 25 in een zout kan worden omgezet, een zout daarvan.
In weer een andere groep verbindingen met formule I* is m 1 of 2 en n 3, stelt Rj een waterstofatoom, R^ een waterstofatoom, Rg een waterstofatoom, een j_j 2)alkoxycarbonyl- groep, fenyl(Cj_g)alkoxycarbonylgroep, een groep met formule II, 30 waarin R. een waterstofatoom is, of een groep met formule III, waarin R^ en Rg’ elk een (Cj_22)alkylgroep, in het bijzonder een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen en v 0 zijn, X S, SO, SO^ en Y de groep a) , een groep c), waarin Rj een alkylgroep met 1-22 koolstofatomen,of de groep p), waarin u * 2, voor.
35 In een andere groep verbindingen met formule .1* is m 2, η 1 en 8500847 * -10- stellen Rj een waterstofatoom, R^ een waterstofatoom, R^ een waterstofatoom, X -CON(R)-, waarin R een fenylgroep, een fenylgroep die desgewenst monogesubstitueerd is door halogeen en Y een groep k), waarin R_ een waterstofatoom is, voor.
y 5 De verbindingen met formule I kunnen in het bij zonder worden bereid volgens een werkwijze welke de volgende stappen omvat: A) Bereiding van een verbinding met formule Ia, waarin A, m en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, 10 Rj’ afgezien van waterstof Rj is, X' = -S- en Y' een fosfor-bevattende zuurestergroep of een zwavelbevattende zuurester-groep voorstellen, door reaktie van een verbinding met formule V, waarin R^r, Δ en m de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, met een verbinding met formule VI, waarin n en Yr de 15 hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en W een afsplitsbare groep is, en indien nodig verwijdering van een eventueel aanwezige amino-beschermende groep, B) Bereiding van een verbinding met formule Ib, waarin, m, n en Y' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben 20 en X'r = -0-,. door reaktie van een verbinding met formule VII, waarin Rjq een acylgroep is en Rjj een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen weergeeft, met een verbinding met formule VIII, waarin X'', m, n, Y' en W de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, onder basische omstandigheden, hydrolyse en decarboxy-25 lering van het verkregen produkt, C) Bereiding van een verbinding met formule Ic, waarin R,, A, m, n en X de hiervoor gedefinieerde betekenissen * i'·' hebben en Yr7 een tetrazolylgroep is, door reaktie van een verbinding met formule IX, waarin Rj, A, X, m en n de hiervoor 30 gedefinieerde betekenissen hebben, met een zout van stikstof- waterstofzuur en, indien nodig, verwijdering een eventueel aanwezige amino-beschermende groep, D) Bereiding van een verbinding met formule ld, waarin R^, A, m, n en Y de hiervoor gedefinieerde betekenissen 35 hebben en X,n - -SO- of -S0^-, voor oxydatie van een verbinding 8500847 Μ -11- met formule lab, waarin Rj, A, m, n, X’ en Y de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en indien nodig verwijdering van een eventueel aanwezige.amino-beschermende groep, E) Bereiding van een verbinding met formule Ie, 5 waarin R m en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, iv X1 = -NH- of -NR_', Ytr' een fosforbevattende zuurestergroep, • iv een zwavelbevattende zuurestergroep en indien X is -NR^ , Y,,T bovendien eveneens een carbonzuurgroep of een ester daarvan kan zijn, door reaktie van een verbinding met formule X, 10 waarin Rj * een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, met een verbinding met formule XI, waarin m, n, W en Y,TI de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en R^’* een hiervoor voor R^r gedefinieerde betekenis heeft, doch eveneens een amino-beschermende groep kan zijn, onder basische omstandigheden, 15 hydrolyse van de verkregen verbinding en indien nodig verwijdering van een eventueel aanwezige amino-beschermende groep, F) Bereiding van een verbinding met formule If, waarin Rj', A, m en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen 20 hebben, XV een amidogroep die door een koolwaterstofgroep met * · iv tenminste 2 koolstofatomen is gesubstitueerd en Y een fosforbevattende zuurestergroep of een carbonzuurgroep of een ester daarvan voorstellen, door reaktie van een verbinding met formule XII met een verbinding met formule XIII, waarin Rj', 25 A, Y1V, n en m de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en een van de substituenten ü en üf * -CO-Z- en de andere een aminogroep gesubstitueerd door een koolwaterstofgroep met tenminste 2 koolstofatomen is en Z een reaktief carbonzuur-residu voorstelt en indien nodig verwijdering van een eventueel 30 aanwezige amino-beschermende groep en desgewenst omzetting van een verbinding met formule I in een andere en desgewenst invoering van substituenten^die verschillen van waterstof, bijvoorbeeld substitutie van groep A of verestering van zuur-groepen of omzetting van esters in de overeenkomstige zuren 35 of, indien de verbinding met formule I een groep bevat die in eën 8500847 -12- zout kan worden omgezet, vorming van een zout daarvan.
Werkwijze A) kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. De verbinding met formule V kan in situ bijvoorbeeld worden bereid door splitsing van het overeen-5 komstige, symmetrische disulfide, bijvoorbeeld met een verbinding met formule HS-(CH^^-OH. De reaktie wordt geschikt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of dioxan, bij kamertemperatuur. De reaktie wordt uitgevoerd in een atmosfeer die geen zuurstof bevat. De 10 daarnavolgende reaktie met een verbinding met formule VI, waarin W bijvoorbeeld een halogeenatoom, in het bijzonder een broomatoom, methylsulfonyloxy of p-methylfenylsulfonyl-oxy is, wordt geschikt in aanwezigheid van een zuurbindend middel, zoals triethylamine, uitgevoerd. Wordt de werkwijze 15 uitgevoerd teneinde een verbinding met formule Ia te verkrijgen waarin A een ongesubstitueerde aminogroep of een aminogroep monogesubstitueerd door een groep die een andere betekenis heeft dan een carbonylbevattende groep, dan is het geschikt een verbinding met formule V te gebruiken, waarin A door een 20 amino-beschermende groep is beschermd. Geschikte amino- beschermende groepen, zoals de benzyloxycarbonyl- of tert.-butyloxycarbonylgroep,. kunnen worden toegepast. Het verwijderen van de beschermende groep kan onder toepassing van gebruikelijke methoden , bijvoorbeeld door hydrolyse, geschieden. De benzyl-25 oxycarbonylgroep kan eveneens door hydrogenolyse worden verwijderd.
Werkwijze B) kan op een gebruikelijke wijze geschieden. De reaktie kan worden uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of tolueen, in aanwezigheid 30 van natriummethoxyde of natriumethoxyde bij een temperatuur tussen 40 en 110° C. De daarnavolgende hydrolyse en decarboxy-latie kan geschieden met bijvoorbeeld een mineraal zuur, In verbindingen met formule VII is Rjq bijvoorbeeld een formyl-, acetyl-, benzoyl- of benzylcarbonylgroep.
35 Werkwijze G) kan op een wijze die bekend is voor 8500847 Λ -13- de synthese van een tetrazoolring worden uitgevoerd. Onder zouten van stikstofwaterstofzuur vallen alkalimetaalzouten, zoals natriumazide, aardalkalimetaalzouten, zoals magnesium-azide, andere metaalzouten, zoals aluminiumazide. Deze zouten 5 kunnen zowel alleen als gecombineerd met ammoniumchloride of een Lewis-zuur, zoals aluminiumchloride, worden toegepast. De reaktie kan verlopen in een oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, dioxan of dimethylformamide, bij de terugvloeitemperatuur van de oplossing. In een verbinding met formule IX is A geschikt 10 door een amino-beschermende groep beschermd indien verbindingen met formule Ic moeten worden bereid, waarin A een niet-gesub-stitueerde aminogroep of een aminogroep monogesubstitueerd door een andere groep dan een carbonylbevattende groep voorstelt. De verwijdering van de beschermende groep kan op de 15 wijze als beschreven bij werkwijze A) worden uitgevoerd.
Werkwijze D) kan op een bekende wijze worden uitgevoerd. Elke gebruikelijke methode voor het oxyderen van een thioether tot een sulfoxyde of sulfon kan voor het uitvoeren van deze reaktie worden toegepast. Zo kan bijvoorbeeld voor de 20 bereiding van sulfoxyden natriumperjodaat, NaBO^of tetra(n-butyl)perjodaat worden toegepast. Sulfonen kunnen onder toepassing van NaBQ^, in mierezuur of KHSO^ als oxydatie- middel worden verkregen. De reaktie kan in een oplosmiddel, zoals waterige methanol of waterige ethanol, worden uitgevoerd.
25 Voor de bereiding van een verbinding met formule ld, waarin A een ongesubstitueerde aminogroep of een aminogroep die monogesubstitueerd is door een andere groep dan een carbonylbevattende groep voorstelt, wordt geschikt een verbinding met formule lab, waarin A door een amino-beschermende groep is beschermd, zoals 30 hiervoor is beschreven^toegepast.
Werkwijze E) kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. Dit kan bijvoorbeeld geschieden in een basisch tweefasensysteem, bijvoorbeeld een met water niet mengbaar oplosmiddel , zoals dichloormethaan en vaste of waterige 35 natriumhydroxyde, onder toepassing van een fasenoverdrachts- 8500847 -14- katalysator, bijvoorbeeld benzyltriethylammoniumchloride. Geschikte temperaturen .lopen van 0° C tot kamertemperatuur. De\reaktie kan eveneens worden uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of tolueen, in aanwezig-5 heid van bijvoorbeeld natriumethoxyde of natriummethoxyde bij een temperatuur tussen 40° C en 110° C. De daarnavolgende hydrolyse van het verkregen produkt kan worden uitgevoerd met bijvoorbeeld waterstofchloride. Wenst men een verbinding met * iv · «ti formule Ie te verkrijgen waarin X . is -NH-, dan is R^ 10 geschikt een amino-beschermende groep, zoals gedefinieerd bij werkwijze A).
éi
Werkwijze F) kan eveneens op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. Z is bijvoorbeeld een halogeenatoom, in-het bijzonder een chloor- of broomatoom, of een -0-C00Rjj-15 groep, waarin R}j een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is.
Men voert de reaktie geschikt uit in een organisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride, bij kamertemperatuur. Geschikt is een zuurbindend middel, zoals triethylamine, aanwezig. In verbindingen met formule XII wordt A geschikt be-20 schermd door een amino-beschermende groep indien men verbindingen met formule If wenst te bereiden, waarin A een ongesubstitueerde aminogroep of een aminogroep die monogesub-stitueerd is door een andere groep dan een carbonylbevattende groep voorstelt. Het verwijderen van de beschermende groep kan 25 op een gebruikelijke wijze geschieden.
Het omzetten van de ene verbinding met formule I in een andere kan op een gebruikelijke wijze geschieden en kan bijvoorbeeld worden aangewend voor het weer invoeren van elke groep die bij de hiervoor beschreven werkwijzen was 30 verwijderd.
Het desgewenst invoeren van substituenten in een aminogroep kan op een gebruikelijke wijze geschieden. Zo kan bijvoorbeeld het alkyleren van de aminogroep worden uitgevoerd met alkylhalogeniden of alkylsulfaten. Indien slechts één 35 alkylgroep moet worden ingevoerd wordt het dialkyleren geschikt 8500847 -15- vermeden door toepassing van bekende methoden, bijvoorbeeld N-acylering, alkylering via een N-acylanion en verwijdering van de acylgroep. Bevat de te alkyleren verbinding een vrije carboxylgroep (bijvoorbeeld Rj is waterstof), dan wordt deze 5 bij voorkeur geblokkeerd door een beschermende groep, bijvoorbeeld een benzylgroep die door selektieve hydrogenolyse kan worden verwijderd. Het acyleren van de aminogroep kan geschieden door reaktie met het geschikte zuur of een reaktief derivaat daarvan. Het urethaan kan door reaktie met een ester van een 10 halogeenmierezuur worden bereid.
Het desgewenst veresteren kan geschieden onder toepassing van gebruikelijke methoden. Indien een fosfonzuur-monoester (Y is een groep c)) is gewenst, Itan de verestering bijvoorbeeld worden uitgevoerd in pyridine in aanwezigheid 15 van trichlooracetonitril bij een temperatuur van ongeveer 100° C. Stelt in het te veresteren uitgangsmateriaal A een aminogroep voor die ongesubstitueerd is of die monogesubstitueerd is door een andere groep dan een carbonylbevattende groep, dan wordt een dergelijke aminogroep geschikt beschermd door een amino-20 beschermende groep, zoals hiervoor beschreven.
Het desgewenst omzetten van een ester in het overeenkomstige zuur kan volgens elke gebruikelijke methode geschieden, bijvoorbeeld door hydrolyse. Onder toepassing van selektieve methoden, bijvoorbeeld hydrogenolyse, kunnen ver-25 bindingen met formule I worden bereid waarin de fosfonzuur-diester of de carbonzuurester in het overeenkomstige zuur worden omgezet.
De eventuele bereiding van een zout , indien de verkregen verbinding met formule I een groep bevat die in een 30 zout kan worden omgezet, kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd.
De verbindingen met formule I die niet door formule IT worden omvat kunnen op een wijze analoog aan overeenkomstige verbindingen met formule If of volgens bekende en in de stand 35 der techniek.'gebruikelijke methoden worden bereid.
8500847 -16-
Voor zover het bereiden van de uitgangsmaterialen voor de hiervoor beschreven werkwijzen niet in het bijzonder is beschreven, kunnen deze op een analoge wijze aan bekende verbindingen of aan hierin beschreven werkwijzen worden ver-5 kregen.
De racematen kunnen volgens gebruikelijke methoden worden gescheiden, bijvoorbeeld door gefraktioneerdekristallisatie van optisch aktieve zoutvormep. Het is ook mogelijk een zuivere enantiomere of diastereoisomere vorm te bereiden door 10 gebruik te maken van optisch aktieve respektievelijk distereo- isomere uitgangsmaterialen. Het cis-transmengsel kan op een gebruikelijke wijze in de overeenkomstige cis- en transbestanddelen worden gescheiden.
De in de volgende voorbeelden in graden Celsius 20 15 opgegeven temperaturen zijn alle ongecorrigeerd. De £b< ./b waarden zijn eveneens niet gecorrigeerd.
Voorbeeld 1 (+)-s-(3-Fosfonopropyl)-D-cysteine.
20
De pH van een oplossing van 13,2 g van de diethyl-ester van di-benzyloxycarbonyl-D-cystine in 240 ml van een mengsel van methanol en water (10:1) werd door toevoegen van geconcentreerde ammonia ingesteld op 8. Daarna voegde men in 25 een stikstofatmosfeer 4,5 ml 2-mercaptoethanol toe en roerde het verkregen mengsel. 5 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het mengsel onder verminderde druk ingedampt en het verkregen residu werd opgelost in 50 ml triethylamine. Daarna werden in een stikstofatmosfeer 14,2 g van de diethylester 30 van 3-broom-propaanfosfonzuur toegedruppeld en het mengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het residu werd opgelost in een mengsel van gelijke delen ether en tolueen.
De oplossing werd gewassen met water en een natriumchloride-35 oplossing. Na drogen boven watervrije natriumsulfaat werd het 8500847 -17- op losmiddel onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd 10 uren onder terugvloeiing verhit met 100 ml 7 N zoutzuur. Vervolgens werd het mengsel onder verminderde druk ingedampt, het verkregen residu opgelost in ethanol (94 %), 5 behandeld met propyleenoxyde en onder verminderde druk ingedampt, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen, die uit een mengsel van ethanol en water werd gekris-talliseerd, smeltpunt: 203-205° C (ontleding), + 14,8° (c s 0,7 water).
10
Voorbeeld 2 S-(3-Fosfonopropyl)-D,L-cysteine.
Op een wijze analoog als beschreven in voorbeeld 15 I, echter uitgaande van de diethylester van di-benzyloxycarbonyl- D,L-cystine, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen, smeltpunt: 215-218° C (ontleding).
Voorbeeld 3 20 S-(2-Fosfonoethyl)-D,L-homocysteine.
Op een wijze analoog aan voorbeeld 1 werd de in de titel genoemde verbinding in amorfe vorm verkregen.
25 Voorbeeld 4 N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-fosfonopropyl)-D,L-cysteine.
Men druppelde 4,8 ml benzylchloorformiaat bij een temperatuur tussen 5 en 10° C toe aan een geroerde sus-30 pensie van 3,7 g S-(3-fosfonopropyl)-D,L-cystine en 2,5 g magnesiumoxyde in 25 ml water en 10 ml ether. Daarna roerde men het mengsel 24 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het mengsel onder koelen met ijs met behulp van geconcentreerd zoutzuur zuur gemaakt en geextraheerd met ethylacetaat.
35 De organische fase werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd 8500847 -18- herkristalliseerd uit een mengsel van ether en ethylacetaat, waardoor de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 102-105° C, werd verkregen.
5 Voorbeeld 5 S-/Q-/XDodecyloxy)hydroyfosfinyl?propyl7-D,L-cysteine.
Men roerde een mengsel van 2,1 g N-benzyloxy-carbonyl-S-(3-fosfonopropyl)-D,L-cysteine, 1,25 ml 1-dodecanol, 10 0,55 ml trichlooracetonitril en 20 ml absolute pyridine 6 uren bij 100° C. Daarna dampte men het mengsel onder verminderde druk in en verdeelde het verkregen residu tussen een verdunde oplossing van natriumcarbonaat in water en ether. De waterfase werd met zoutzuur aangezuurd en geextraheerd met ethylacetaat. De 15 organische fase werd gedroogd.en ingedampt. Het verkregen residu werd behandeld met 15 ml van een oplossing van waters tof bromide in trifluorazijnzuur en 2 uren geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werd het mengsel onder verminderde druk ingedampt en het residu werd verdeeld tussen verdund zoutzuur en ethylacetaat. 20 De waterfase werd onder verminderde druk ingedampt en het residu werd opgelost in ethanol (94 %') , behandeld met propy-leenaxyde en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd uit ether gekristalliseerd, waardoor de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 160-163° C, werd verkregen.
25
Voorbeeld 6
Op analoge wijze werden de volgende verbindingen met formule Ir bereid, waarin Rj en R^, elk een waterstofatoom 30 voorstellen, ml en n is 3.
8500847 . -19-
V
Voor- Analoog aan beeld Rg X Y Conf.. Smpt. voorbeeld a) H SO l 203-205 1 P(0H)2 decomp.
b) H s °’L 16S'172 5
H
c) S0 0 4 P(0H)2 d) C00nCl2H25 S 0 D,L 123-125 4
M
P(0H)2 e) C0OCH(CH2O-nC4H9)2 S 0 D,L *) 4
H
P(0H)2 *) Rf = 0,73 ECH3COOC2H5/CH3COOH/H2O (5:2:2)] 8500847 m · < -20-
Voorbeeld 7 (-)-N-(Carboxymethy1)-N-feny1-D-glutamine.
Men roerde een oplossing van 7,4 g van de o( -5 benzylester van N-benzyloxycarbonyl-D-glutaminezuur in 120 ml methyleenchloride en 2,7 ml triethylamine bij 0° C en druppelde hieraan 1,9 ml ethylchloorformiaat toe. Daarna roerde men het mengsel 1,5 uur bij ongeveer 10° C en voegde vervolgens 3,3 g N-fenylglycine in porties toe. Daarna roerde men het 10 mengsel 48 uren, waarbij men de temperatuur liet oplopen tot de omgevingstemperatuur. Het mengsel werd geextraheerd met een koude, verdunde natriumhydroxydeoplossing, het verkregen extrakt werd onder koelen met ijs aangezuurd met 2 N zoutzuur en geextraheerd met methyleenchloride. Het methyleenehloride-15 extrakt werd gedroogd boven watervrije natriumsulfaat en ingedampt. Het verkregen residu werd opgelost in 120 ml van een mengsel van gelijke delen methanol en water en onder normale omstandigheden gehydrogeneerid over palladium op kool-katalysator (10 %). Vervolgens werd het: mengsel verhit, ten-20 einde het neerslag op te lossen en de katalysator werd afgefiltreerd. Door indampen van het filtraat verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, die uit een mengsel van ethanol en water werd herkristalliseerd, smeltpunt: 207-208° C (ontleding), £oi2v20 -33,7° (c - 0,6 in 0,2 N HC1). Werd het 25 herkristalliseren uit een mengsel van ethanol en water een aantal malen herhaald, dan had de in de titel genoemde ver- 20 o binding een smeltpunt van 220-222 (ontleding); £aLjO “55,1 (c - 0,6 in 0,2 N HC1).
30 Voorbeeld 8
Op een wijze analoog aan voorbeeld 7 werden de volgende verbindingen met de formule I' verkregen: 1 8500847 « · « -21- a) (+)-N-(carboxymethyL)-N-fenyl-L-glutamine, smeltpunt 209-211° (ontleding); /T^jD20 + 34,2° (c = 0,6 in 0,2 N HCl), b) (-)-N-(carboxymethyl)-N-(4-chloorfenyl)-D-glutamine, ont- 5 leding vanaf 150° : Zot -7d2^ -20,5° (c = 0,6 in 0,2 N HCl).
Voorbeeld 9 (-)-3-/‘(3-Fosfonopropyl)sulfinyl7~D~alanine.
10
Men druppelde onder roeren een oplossing van 1,25 g natriumperjodaat in 10 ml water toe aan een oplossing van 1,5 g (-)-S-(3-fosfonopropyl)-D-cysteine in 60 ml water bij een temperatuur van 0° C. Daarna roerde men het mengsel 15 15 minuten bij 0° C en dampte het vervolgens onder verminderde druk in. Het verkregen residu werd opgelost in water en geleid door een ionenuitwisselende kolom gevuld met Dowex 50W X8 (16-40 mesh) en de kolom werd met water geelueerd. Het eluaat werd onder verminderde druk ingedampt, waardoor de in de titel 20 genoemde verbinding werd verkregen, die uit een mengsel van water en ethanol werd herkristalliseerd en een smeltpunt van 180-190° C (ontleding) had.
Voorbeeld 10 25 (+)-3-Z(3-Fosfonopropyl)sülfonyl?-D-analine.
Men druppelde aan een geroerde oplossing van I g (-)-S-(3-fosfonopropyl)-D-cysteine in 30 ml mierezuur bij kamertemperatuur 8,8 ml 30 Z-ige waterstofperoxyde toe. Het 30 mengsèl werd daarna 48 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het verkregen kristallijne neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met ethanol en daarna met ether, waardoor men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 201-204° C (ontleding) verkreeg.
35 De verbindingen met formule I vertonen een farma- 8500847 -22- cologische werking en zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als farmaceutica, bijvoorbeeld voor therapeutische doeleinden,
De verbindingen vertonen in het bijzonder een werking op het centrale zenuwstelsel, zoals uit'standaardproeven blijkt. Zo 5 remmen de verbindingen bijvoorbeeld de locomotio bij muizen.
Bij deze proef ontvingen groepen van 3 mannetjesmuizen (18-24 g, OF-1, Sandoz Bazel) 3,2; 10; 32; 100 en 320 mg i.p. van het te onderzoeken geneesmiddel. Een uur na het toedienen van het geneesmiddel werden de muizen afzonderlijk beoordeeld en hun 10 locomotio werd vergeleken met die van controlemuizen die gelijktijdig met drager waren behandeld. De locomotio werd beoordeeld als zijnde niet beïnvloed, bepaald meer of minder dan van de controles, veel meer of minder dan de controles of zijnde volledig geremd.
15 Zoals uit standaardproeven blijkt vertonen de verbindingen met formule I bovendien een anticonvulsieve werking. Volgens een eerste proef remmen de verbindingen de door een elektroshock, geïnduceerde convulsies bij muizen.
/E. Swinyard, J. Am. Pharm. Soc. 38, 201 (1949) en J. Pharm.
20 Exp. Terap. 106, 319 (I952)J. Bij deze proef ontvingen groepen van 3 muizen (18-26 g, 0F-1, Sandoz Bazel) de te onderzoeken verbinding in een dosis van 3,2-320 mg/kg i.p.» Na 60 minuten werd met corneale elektroden besmeerd met elektrolytgelei een 50 mA, 200 ms lange shock toegediend. Deze supra-drempel-25 shock /Wekt ' tonische extensorconvulsies bij alle extremiteiten op. De remming van de achterpootextensie wordt als een beschermende werking opgevat. Na onderzoek van verscheidene dosiswaarden werd een ED . bepaald.
mm
Volgens een tweede proef vertonen de verbindingen 30 verder door 3-mercaptopropionzuur geïnduceerde convulsies bij muizen. Bij dit onderzoek werden 6 vrouwtjesmuizen (18-26 g, OF'-l, Sandoz Bazel) van tevoren behandeld met de te onderzoeken verbinding in een dosis van 0,1-100 mg/kg i.p., waarna ze 30 minuten later werden geprikkeld met 100 mg/kg s.c. 3-mercapto-35 propionzuur en 30 minuten werden geobserveerd. De latenties voor 8500847 -23- het optreden van de eerste verschijnselen van convulsies, voor de eerste tonische convulsies en voor het optreden van de dood werden genoteerd. De significantie van eventuele verschillen werden waargenomen onder toepassing van de Mann-5 Whitney ü-proef /¾. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 19567-
De verbindingen met formule I vertonen een wisselwerking^geexciteerde aminozuursystemen; ze zijn in het bijzonder competitieve antagonisten van NMDA (N-methyl-D-10 asparginezuur) receptoren, zoals blijkt uit de remmende werking op de door NMDA-geinduceerde depolarisaties van het geïsoleerde ruggemerg van amfibieën. Dit kan worden aangetoond met een op een gebruikelijke wijze uitgevoerde proef. (Zie bijvoorbeeld D.R. Curtis en med., J. Physiol. (London) 150, 656-682, (1961) 15 en R.H. Evens en med. Br. J. Pharmac. 67, 591-603 (1979) als volgt:
Een halfdoorsneden proximaal gedeelte van het ruggemerg van een pad of kikvors bevond zich in een registreerkamer en werd ge-perfuseerd met een Ringer-oplossing (111 πϋ NaCl, 2 mM KC1, 20 2 mM CaClj, 12 mM Glucose, tris-buffer (pH 7,5, 10 mM)).
Het dorsale uiteinde werd in de stimulerende kamers en het ventrale uiteinde in de registreerkamers getrokken. Er werd gebruikgemaakt van een stimulator die met de stimulerende kamers was verbonden. Een gelijkstroomyoorversterker met 25 hoge impedantie mat de gelijkspanning ten opzichte van de aarde waarbij monsters werden genomen van de hoofdkamer en een van de registreer-kamers. Het signaal van de voorversterker werd gevolgd met een CRQ voor het aangeven van de gestimuleerde synaptische werking (dorsaal uiteinde-venoaal uiteinde-poten-30 tiaal, DR-VRP)of naar een schrijfinrichting voor het doorgeven van geringe veranderingen van de potentiaal. Een kopie van het voorversterkersignaal werd toegevoerd naar een integrator, waarin het oppervlak onder de trommel werd berekend.
35 Ter bepaling van de dosis-responskrommen (DRC) 8500847 * - «· -24- werden de geprikkelde aminozuuragonisten in toenemende doses van 1 ^uM tot 1 mM toegepast. Na elke dosis, gewoonlijk 30 sec. tot 1 minuut toegediend, werd het geneesmiddel uitgewassen totdat de controlewaarden van de VRP werden verkregen. Teneinde 5 het effekt van elke dosis te meten werd de volgende methode gevolgd: van het oppervlak onder de kromme gemeten door de integrator werd continu met . tussenpozen van i minuut een monster genomen; de waarden voor de laatste 5 minuten voor het toedienen van het geneesmiddel werden ongeteld bij de 10 waarden van de eerste 5 minuten nadat de VRP-kromme weer de controlewaarden had bereikt en gemiddeld. Dit gemiddelde geeft de controle VRP-waarde weer en werd,afgetrokken van de gemiddelde waarden van de eerste 5 minuten na het toedienen van het geneesmiddel,. Vervolgens werd het effekt van de toe-15 nemende doses gemeten en de aantallen werden toegevoerd aan een computer, die een dosis-responskromme (DRC) produceert.
Uit dergelijke DRCfs werden daarna EC^^-waarden grafisch bepaald*
Antagonisten werden in twee stappen onderzocht.
20 De eerste stap bestoftd uit het 3-5 malen toepassen van de agonist in een constante concentratie bij de EC^,. en herhaling van de werkwijze in aanwezigheid van de antagonist. Na een uitwasperiode werd de agonist alleen weer 3-5 malen onderzocht téneindé het herstel te bepalen. De bij deze proeven verkregen 25 waarden werden weer toegevoerd aan een computer, die bar-dia-grammen afbeeldt en de gemiddelden voor de controlegroepen, geneesmiddelgroepen en herstelgroepen berekent en statistisch het verschil tussen, de controle-en geneesmiddelgroep onderzoekt* Indien een te onderzoeken geneesmiddel een remming 30 bij de eerste stap gaf, werd een competitief· antagonisme bij de tweede stap onderzocht. Dit werd gedaan door een vier-punts DRC van de agonist in het lineaire trajekt te bepalen en daarna de DRC in aanwezigheid van de vermeende antagonist bij een constante concentratie te herhalen. Het herstel werd 35 onderzocht door herhaling van de DRC na het uitwassen van het 8500847 -25- te onderzoeken, geneesmiddel. Een eerste indicatie van competi-' tref, antagonisme werd gegeven door een parallelle verschuiving van het DRC in aanwezigheid van de antagonist» bijvoorbeeld verbindingen volgens de onderhavige uitvinding in een concentratie 5 van I tot ongeveer 300 ^uM, naar rechts. In dergelijke gevallen werden pA2-waarden berekend met formule XIV, waarin I de concentratie van de antagonist, A50 de EC^q voor de agonist in aanwezigheid van de antagonist en B50 de EC^q van de agonist alleen, voor het toepassen van het te onderzoeken geneesmiddel, 10 zijn. Het competitieve - antagonisme kan worden be ves- ^cfoor herhaling van de proef met een dubbele dosis van de te onderzoeken geneesmiddelen; indien ongeveer dezelfde pA2 wordt verkregen, bestaat er een redelijke waarschijnlijkheid dat de antagonist competitief is (0. Arunlakshana en med., Brit. J. Pharmacol.
15 19, 48-58 (1959); M. Wenke, Drug receptor interactions. In BACQ ZM (ed) Fundamentals of biochemical pharmacology, Pergamon Press, Oxford, 357-381 (1971)).
De verbindingen met formule I*, waarin X * S, SO, SO., NH of NR' zijn eveneens selektief zoals blijkt uit het 2 w 20 fèxt dat door quisqualaat geïndiceerde depolariseties niet in belangrijke mate wordenbeinvloed bij de hiervoor beschreven \\ " proef waarbij NMDA was vervangen door quisqualinezuur.
De verbindingen met formule I’ waarin X C0N(R) of N(R)C0 voorstelt zijn antagonisten met een breed spektrum, 25 zoals blijkt uit het feit dat door quisqualaat en kainaat geïnduceerde depolarisaties eveneens worden geremd.
Op basis van de hiervoor genoemde CNS-werkingen zijn de verbindingen met formule I geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van ziekten van het centrale zenuwstelsel.
30 Als resultaat van hun anti-convulsieve werking zijn de verbindingen eveneens geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van epilepsie. Voor dit gebruik kan een geïndiceerde dagelijkse ongeveer dosis tussen/25 en ongeveer 800 mg van de verbinding liggen, geschikt in gescheiden doses 2-4 malen daags in een eenheids-35 doseringsvorm die bijvoorbeeld ongeveer 6 tot ongeveer 400 mg --- II, a— 8500847 - m * -26- van. de verbinding bevat of in een langzaam vrijkomende vorm toe-gediend.
Als resultaat van hun NMDA receptorantagonisme zijn de verbindingen ook geïndiceerd voor de toepassing i) bij 5 de behandeling van aandoeningen met een etiologie die omvat of gepaard gaat met een overmaat aan GH-sekretie, bijvoorbeeld bij de behandeling van diabetes mellitus en angiopatie, evenals acromegalie en ii) bij de behandeling van aandoeningen met een etiologie die gepaard gaat met of gemoduleerd word 10 door een overmaat LH-sekretie, bijvoorbeeld bij de behandeling van prostaathypertrofie of van het menopausale syndroom.
. Voor deze toepassing ligt een geïndiceerde dagelijkse dosis tussen ongeveer 1 en ongeveer 800 mg van de verbinding, geschikt in gescheiden doses 2-4 malen daags in een 15 eenheidsdoseringsvorm die bijvoorbeeld ongeveer 0,25 tot ongeveer 400 mg van de verbinding bevat, of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend.
Als gevolg van hun NMDA receptorantagonisme zijn de verbindingen met formule I verder nog geïndiceerd voor 20 toepassing bij de behandeling van schizofrenie en depressies of van degeneratieve aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, zoals de ziekte van Huntington en van Alzheimer. Voor deze toepassingen ligt een geïndiceerde dagelijkse dosis tussen ongeveer 25 en ongeveer 800 mg yam·· de verbinding, geschikt in gescheiden 25 doses 2-4 malen daags in een eenheidsdoseringsvorm die bijvoorbeeld ongeveer 6 tot ongeveer 400 mg van de verbinding bevat of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend.
Bovendien beschermen- de verbindingen met formule I verder tegen door hypoxia geïnduceerde degeneratie van ratten-30 hippocampale neuronen in vitro, in concentraties variërende van l^uM tot 3 mM /methode van S. Rothman, J. Neurosci. 4, 1884-1891)7. Daardoor zijn de verbindingen ook geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van cerebrale hypoxische ; aandoeningen, bijvoorbeeld beroerten.
35 Voor deze toepassing ligt een geïndiceerde dagelijkse 8500847 -27- dosis tussen ongeveer 10 tot ongeveer 800 mg van de verbinding» geschikt in gescheiden doses 2-4 malen daags in een eenheids-doseringsvorm die bijvoorbeeld ongeveer 2 tot ongeveer 400 mg van de verbinding bevat of in een langzaam vrijkomende vorm 5 toegediend.
De anticonvulsieve indicatie en de bescherming tegen hypoxische aandoeningen zijn de aanbevolen indicaties.
De verbindingen vermeld in de voorbeelden 1, 2 en 7 zijn de aanbevolen verbindingen. Vooral de verbinding van voorbeeld 7 10 wordt aanbevolen.
De verbindingen met formule I kunnen als zodanig of als hun farmaceutisch aanvaardbare zouten worden toegediend. Dergelijke zouten vertonen een overeenkomstige mate van werking als de verbindingen volgens de uitvinding in vrije base- öf 15 vrije zuurvorm.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische prepraten die een of een aantal verbindingen met formule I als zodanig en/of in zoutvorm» desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verduxmingsmiddel en/of 20 drager bevatten. Dergelijke preparaten kunnen op een gebrui kelijke wijze worden bereid of vervaardigd. De verbindingen kunnen volgens elke gebruikelijke weg, in het bijzonder enter-raal,vooral oraal, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of capsules of parenteraal, bijvoorbeeld in de vorm van injek-25 teerbare oplossingen of suspensies, worden toegediend.
In een eerste groep verbindingen is X -S-.
In een tweede groep verbindingen is X -S0-.
30
In een derde groep verbindingen is X -SO In een vierde groep verbindingen is -0-.
35 In een vijfde groep verbindingen is X -NH-.
8500847 ♦ -28-
In een zesde groep verbindingen is X -Mg'-.
In een zevende groep verbindingen is X -CON(R)-.
5 In een achtste groep verbindingen is X -N(R).CO-.
In een negende groep verbindingen is R fenyl.
In een tiende groep verbindingen is R een fenylgroep die door 10 fenyl is gesubstitueerd.
In een elfde groep verbindingen is Y groep a).
In een twaalfde groep verbindingen is Y een groep c).
15
In een dertiende groep verbindingen is Y een groep k).
Andere groepen kunnen individueel van elk van de betekenissen van τ9 Ry Rjy R2» R3, R4, R5, Rfi, Rr Rg en Rg worden gevormd.
20 85 00 84 7
Claims (5)
1, Verbindingen met formule I, waarin m en n, onafhankelijk van elkaar, 1, 2 of 3 zijn, Rj een waterstofatoom of een estervormende groep voorstelt, 5. een desgewenst gesubstitueerde aminogroep weer geeft, X zwavel, een sulfinyl- of sulfonylgroep, zuurstof, een iminogroep» een gesubstitueerde iminogroep of een amidogroep gesubstitueerd door:een koolwaterstof met tenminste 10 2 koolstofatomen en Y een desgewenst gesubstitueerde tetrazolyl- groep, een fosforbevattende zuurgroep, waarin fosfor rechtstreeks aan het -(C^^-gedeelte is gebonden of een alkylester daarvan desgewenst gesubstitueerd door aryl of alicyclisch of een ali-cyclische ester daarvan, voorstelt, of waarin 15 X zwavel, een sulfinyl- of sulfonylgroep, zuur stof, een iminogroep of een gesubstitueerde iminogroep.en Y bovendien eveneens een zwavelbevattende zuurester, waarin zwavel rechtstreeks aan het -(CH^j^-gedeelte is gebonden, weergeeft, of waarin 20. een sulfinyl- of sulfonylgroep, zuurstof of een gesubstitueerde iminogroep en Y bovendien eveneens een zwavelbevattende zuurgroep, waarin zwavel rechtstreeks aan het -(CH„) -gedeelte is gebonden, zijn , of waarin / n X een gesubstitueerde iminogroep of een amido-25 groep gesubstitueerd door een koolwaterstof met tenminste 2 koolstofatomen en Y bovendien eveneens een carbonzuurgroep of een ester daarvan voorstelt, of een zout daarvan.
2. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule I', waarin 30. en n, onafhankelijk van elkaar, 1, 2 of 3 zijn, Rj een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 85 00 847 * -30- koo ls tof atomen,, een (Cj_j 2)alkylcarb°nylozy(Cj-g)alkylgr°ep, (C1-12}alkoxycarb°nyloxy(Cj_g)alkylgroep, carboxy(Cj_j2)alkyl-carbonyloxy(Cj_g)alkylgroep, fenyl- of f eny 1 (C j _g)alkylgroep of naftyl- of naftyl(Cj_g)alkylgroep, waarin elke fenyl- en 5 naftylgroep desgewenst, mono- of, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl- of pyridyl(Cj_g)alkylgroep voorstelt, Β·2 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 10 koolstofatomen, een fenyl (Cj_g)alkylgroep of naftyl(Cj_g)alkylgroep, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridyl(Cj_g)alkylgroep weergeeft, 15 Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een fenyl(Cj_g)alkylgroep, naftyl(Cj_g)alkylgroep·, pyridyl(Cj_g)alkylgroep, (C j _ j2)alkylcarbonylgroep, (^2-22^alkenylcarbonylgroep> ^4-22^ alkadienylcarbonylgroep, (Cg_22^ alkatrienylcarbonylgroep, (Cg^gg)alkatetraenylcarbonyl-20 groep, (C.^^Jalkoxycarbony lgroep, f eny learbony lgroep, naftyl-carbonylgroep, fenyl(Cj__g) alkylcarbonylgroep, naftyl(Cj_g)-alkylearbonylgroep, fenoxycarbonylgroep, naftyloxycarbonyl-groep, fenyl(C}_g)alkoxycarbonylgroep of naftyl(Cj_g)alkoxy-carbonylgroep, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst 25 mono- of» onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, een pyridylearbonyl-, pyridyl-(Cj_g)alkylearbonyl- of pyridyl(Cj_g)alkoxycarbonylgroep of een groep met formule II, waarin een waterstofatoom, een 30 alkylgroep met 1-12 koolstofatomen of een fenyl(Cj_g)alkyl- groep is, waarin fenyl desgewenst mono- of, onafhankelijk van elkaar» digesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een groep met formule III of IV, waarin R,_ en R^' elk, onafhanke-35 lijk van elkaar, een alkylgroep met 1-22 koolstofatomen, een 8500847 -31- alkenylgroep met 2-22 koolstof atomen., een (C^_22)alkadienyl-groep, een (C6_22)alkatrienylgroep, een (cg_22^alkatetraen5rl“ groep zijn en v onafhankelijk van elkaar, 0 of 1 is, voorstelt, X -S-, -S0-, -S02—, -Θ-, -NH-, -NR3'-, -CON(R)-5 of -N(R)CO- weergeeft, R3’ dezelfde betekenis heeft als R3> behalve dat deze substituent geen waterstof is, R een alkylgroep met 2-12 koolstofatomen^een fenyl- of fenyl(C, Q)alkylgroep weergeeft, waarin elke fenyl-10 groep desgewenst monogesubstitueerd is door fenyl of fenyl(Cj_^)-alkyl of mono- of, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesub-stitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met . 1-6 koolstofatomen, alkylthio met 1-6 koolstofatomen, halogeen, hydroxyl of trifluormethyl, weergeeft, 15 i) Y een van de groepen a) , b) , c), d), e) of f) is, waarin R. een alkylgroep met 1-22 koolstofatomen, een O ; fenyl(Cj_g)alkylgroep of een nafty1(Cj_g)alkylgroep is, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk 20 van elkaar di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridy1(Cj_g)alkylgreep is, R^ een alkylgroep met 1-22 koolstofatomen, een fenyl(C^gjalkylgroep of een naftyl(C1_g)alkylgroep, waarin 25 elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of hydroxyl, of een pyridy1(C j_g)alkylgroep voorstelt, of een van de groepen p) of q) weergeeft, waarin u * 0, 1,2, 3 of 4,
30 Rg een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een fenyl- of fenyKC^gJalkylgroep of een. naftyl(Cj_g) alkylgroep, waarin elke. fenyl-:en naftylgroep desgewenst mono-of, onafhankelijk van elkaar, digesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen ' ~35 of hydroxyl, of een pyridyl- of pyridyl(Cj_g^ alkylgroep voor- 8500847 « ·> -32- stelt, of ii) indien X -S-, -S0-, -SO^-» “0-, -NH- of -NRg’ is, Y bovendien eveneens een van de groepen g) of h) kan zijn, waarin R^ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, 5 of iii) indien X -S0-, “SO^j “0- of -NR^’ is» Y bovendien een van de groepen i) of j) kan zijn, of iv) indien X -NR^-, -CON(R)- of -N(R)C0- is, Y bovendien eveneens een groep k) kan zijn, waarin R^ een 10 waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 koolstof atomen of een fenyl(Cj_g)alkylgroep of naftyl(Cj_g)alkylgroep is, waarin elke fenyl- en naftylgroep desgewenst mono- of, onafhankelijk van elkaar, di- of trigesubstiueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstof atomen,halogeen of 15 hydroxyl, of een pyridyl(Cj_g)alkylgroep voorstelt, of een zout daarvan.
3. Farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen volgens conclusie I en/of 2, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, desgewenst tezamen 20 met een farmaceutische drager en/of verdunningsmiddel, bevatten*
4. Werkwijze voor het bereiden van een gesubstitueerd . Ά-aminozuur, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule I, zoals gedefinieerd in conclusie 1, of een zout 25 daarvan, bereidt door A) bereiding van een verbinding met formule Ia, waarin A, m en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, Rjr afgezien van waterstof een betekenis van Rj heeft, Xr * -S- en Y? een fosforbevattende zuurestergroep of een 30 zwavelbevattende zuurestergroep voorstelt, door reaktie van een verbinding met formule V, waarin Rj', A en m de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, met een verbinding met formule VI, waarin n.' en Yf de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en W een afsplitsbare groep is en indien nodig een even-35 tueel aanwezige amino-beschermende groep af te splitsen, 8500847 P fr * -33- B) bereiding van een verbinding met formule Ib, waarin m, n enï' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en X'1 -O-, door reaktie van een verbinding met formule VII, waarin Rjq een acylgroep voorstelt en Rjj een alkylgroep met 5 1-4 koolstofatomen is, met een verbinding met formule VIII, waarin X", i, n, Y' en W de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, onder basische omstandigheden, hydrolyse en decarboxy-lering van het verkregen produkt, C) bereiding van een verbinding met formule Ic, 10 waarin Rj, A, n, m en X de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en Y" een tetrazolylgroep voorstelt, door reaktie van een verbinding met formule IX, waarin Rj,AÏ, X, ra en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, met een zout van stik-stofwaterstofzuur en, indien nodig, verwijdering van eventueel 15 aanwezige amino-beschermende groep, D) bereiding van een verbinding met formule ld, waarin Rj, A, n, m en Y de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en X,,r -SO- of -SO^- is, door oxydatie van een verbinding met formule lab, waarin Rj, A, m, n, Xr en Y de hiervoor 20 gedefinieerde betekenissen hebben, en, indien nodig, verwijdering van een eventueel aanwezige amino-beschermende groep, E) bereiding van een verbinding met formule Ie, waarin R.’, m en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen i ^ hebben, X is -NH- of -NR^r, Y,f' een fosforbevattende zuur-25 estergroep, een zwavelbevattende zuurestergroep en, indien Xlv is -NR^', Y,,r bovendien eveneens een carbonzuurgroep of een ester daarvan kan zijn, door reaktie van een verbinding met formule X, waarin Rjr een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, met een verbinding met formule XI, waarin m, n» W en Yf" 30 de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en R^T1 een hiervoor voor R^’ gedefinieerde betekenis heeft, doch eveneens een amino-beschermende groep kan zijn, onder basische omstandigheden, hydrolyse van de verkregen verbinding en, indien nodig, verwijdering van een eventueel aanwezige amino-beschermende 35 groep, 8500847 ^ 4 l -34- F) bereiding van een verbinding met formule If, waarin Rjf, A, m en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebbe, XV een. amidogroep gesubstitueerd door een koolwaterstof- iv groep met tenminste 2 koolstofatomen is en Y een fosforbevat-5 tende zuurestergroep of een carbonzuurgroep of een ester daarvan voorstelt, door reaktie van een verbinding met formule XII met een verbinding met formule XIII, waarin RjT, A, Y1V, m en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en waarin een van de substituenten II en ü’ -CO-Z is en de andere een aminogroep 10 voorstelt die door een koolwaterstofgroep met tenminste 2 koolstofatomen is gesubstitueerd en Z een reaktief carbonzuurresidu is en, indien nodig, verwijdering van een eventueel aanwezige amino-beschermende groep en desgewenst omzetting van een verbinding met formule I in een andere verbinding, en, indien de ver-15 binding met formule I een groep bevat die in een zout kan worden omgezet, vorming van een zout daarvan.
5. Verbindingen, preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 20 9500847
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8408059 | 1984-03-29 | ||
| GB848408059A GB8408059D0 (en) | 1984-03-29 | 1984-03-29 | Organic compounds |
| GB8421091 | 1984-08-20 | ||
| GB848421091A GB8421091D0 (en) | 1984-08-20 | 1984-08-20 | Organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8500847A true NL8500847A (nl) | 1985-10-16 |
Family
ID=26287523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8500847A NL8500847A (nl) | 1984-03-29 | 1985-03-22 | Gesubstitueerde alfa-aminozuren, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU4042585A (nl) |
| BE (1) | BE902040A (nl) |
| DE (1) | DE3510858A1 (nl) |
| DK (1) | DK139185A (nl) |
| ES (3) | ES8704957A1 (nl) |
| FI (1) | FI851234L (nl) |
| FR (1) | FR2562076A1 (nl) |
| GB (1) | GB2156818B (nl) |
| GR (1) | GR850770B (nl) |
| HU (1) | HUT40447A (nl) |
| IL (1) | IL74734A0 (nl) |
| IT (1) | IT1199964B (nl) |
| LU (1) | LU85826A1 (nl) |
| NL (1) | NL8500847A (nl) |
| PT (1) | PT80178B (nl) |
| SE (1) | SE8501548L (nl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5217963A (en) * | 1985-05-24 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Certain phosphonic acid quinoline-2-carboxylic acids, esters or amides useful for treatment of disorders responsive to N-methyl D-aspartate receptor blockade |
| US4906621A (en) * | 1985-05-24 | 1990-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade |
| US4746653A (en) * | 1986-02-28 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals |
| US5175153A (en) * | 1987-11-30 | 1992-12-29 | Warner-Lambert Company | Substituted alpha-amino acids having pharmaceutical activity |
| IT1216096B (it) * | 1988-03-15 | 1990-02-22 | Farmaceutica Italiana S P A S | L_piroglutamil_l_cisteina, dipeptide ad elevata attivita'anticatarattogena e composizioni farmaceutiche che lo contengono. |
| EP0436612A4 (en) * | 1988-09-30 | 1992-05-20 | Australian Commercial Research & Development Limited | Amino acid transport proteins, amino acid analogues, assay apparatus, uses thereof for treatment and diagnosis of cancer |
| US5179085A (en) * | 1989-03-15 | 1993-01-12 | Warner-Lambert Company | N-substituted α-amino acids and derivatives thereof having pharmaceutical activity |
| US5500419A (en) * | 1989-09-19 | 1996-03-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
| JPH03236315A (ja) * | 1989-12-05 | 1991-10-22 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 抗精神病薬 |
| US5238958A (en) * | 1990-02-26 | 1993-08-24 | Warner-Lambert Company | Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals |
| IT1249650B (it) * | 1991-05-29 | 1995-03-09 | Poli Ind Chimica Spa | N-(5-tioxo-l-prolil)-l-cisteina e suoi derivati, loro preparazione ed impiego terapeutico |
| IT1256178B (it) * | 1992-11-30 | 1995-11-29 | Lorenzo Ferrari | Composti ad attivita' terapeutica utili per il trattamento di malattieconnesse ad una carenza di glutatione, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| DE4433555B4 (de) * | 1994-09-07 | 2005-04-28 | Guenther Oehme | Wasserlösliche chirale und achirale Phosphine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10045831A1 (de) * | 2000-09-14 | 2002-04-04 | Gruenenthal Gmbh | Thio-Aminosäuren |
| DK1317426T3 (da) | 2000-09-14 | 2006-01-09 | Gruenenthal Gmbh | Betal-thio-aminosyrer |
| AU2002325740B2 (en) * | 2001-09-18 | 2007-07-26 | Vasogen Ireland Limited | Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatment |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
| WO2019048450A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Ludwig-Maximilians-Universität München | SULFOXIDE-BASED REAGENT FOR MASS SPECTROMETRY |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2104079B (en) * | 1981-08-14 | 1985-08-21 | London Polytech | New aminoacid isomers, their production and their medicinal use |
-
1985
- 1985-03-22 HU HU851104A patent/HUT40447A/hu unknown
- 1985-03-22 NL NL8500847A patent/NL8500847A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-03-26 GB GB08507794A patent/GB2156818B/en not_active Expired
- 1985-03-26 DE DE19853510858 patent/DE3510858A1/de not_active Withdrawn
- 1985-03-27 GR GR850770A patent/GR850770B/el unknown
- 1985-03-27 FR FR8504729A patent/FR2562076A1/fr active Pending
- 1985-03-27 PT PT80178A patent/PT80178B/pt unknown
- 1985-03-27 DK DK139185A patent/DK139185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-27 IT IT47877/85A patent/IT1199964B/it active
- 1985-03-27 IL IL74734A patent/IL74734A0/xx unknown
- 1985-03-27 FI FI851234A patent/FI851234L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-03-27 AU AU40425/85A patent/AU4042585A/en not_active Abandoned
- 1985-03-28 SE SE8501548A patent/SE8501548L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-03-28 ES ES541689A patent/ES8704957A1/es not_active Expired
- 1985-03-28 BE BE1/011221A patent/BE902040A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-29 LU LU85826A patent/LU85826A1/fr unknown
-
1986
- 1986-05-30 ES ES555560A patent/ES8706622A1/es not_active Expired
- 1986-05-30 ES ES555559A patent/ES8802015A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8507794D0 (en) | 1985-05-01 |
| IT8547877A0 (it) | 1985-03-27 |
| ES555560A0 (es) | 1987-07-01 |
| PT80178A (en) | 1985-04-01 |
| LU85826A1 (fr) | 1985-12-12 |
| ES8802015A1 (es) | 1988-03-16 |
| ES8706622A1 (es) | 1987-07-01 |
| FR2562076A1 (fr) | 1985-10-04 |
| ES555559A0 (es) | 1988-03-16 |
| IT8547877A1 (it) | 1986-09-27 |
| ES541689A0 (es) | 1987-04-16 |
| GB2156818B (en) | 1987-10-21 |
| IL74734A0 (en) | 1985-06-30 |
| FI851234L (fi) | 1985-09-30 |
| ES8704957A1 (es) | 1987-04-16 |
| AU4042585A (en) | 1985-10-03 |
| PT80178B (en) | 1987-03-20 |
| SE8501548D0 (sv) | 1985-03-28 |
| IT1199964B (it) | 1989-01-05 |
| FI851234A0 (fi) | 1985-03-27 |
| BE902040A (fr) | 1985-09-30 |
| DK139185A (da) | 1985-09-30 |
| GB2156818A (en) | 1985-10-16 |
| DK139185D0 (da) | 1985-03-27 |
| GR850770B (nl) | 1985-07-23 |
| HUT40447A (en) | 1986-12-28 |
| SE8501548L (sv) | 1985-09-30 |
| DE3510858A1 (de) | 1985-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8500847A (nl) | Gesubstitueerde alfa-aminozuren, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| KR950004960B1 (ko) | 치환된 α-아미노산, 그 제조방법 및 그 것을 함유하는 약학 조성물 | |
| US5576444A (en) | Cyclic imino derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP0021766B1 (en) | Inhibitors of mammalian collagenase | |
| HUT61984A (en) | Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| NO174806B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av cykliske iminoderivater | |
| EP0608858A1 (de) | 5-Gliedrige Heterocyclen als Aggregationshemmer | |
| CA2165922A1 (en) | Piperazine derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation | |
| JP2002515058A (ja) | Ｎｏｓ抑制剤としてのｎ−複素環誘導体 | |
| PL178326B1 (pl) | Inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| EP2262497A2 (en) | S1p3 receptor inhibitors for treating inflammation | |
| US4297275A (en) | Inhibitors of mammalian collagenase | |
| SK308392A3 (en) | Benzimidazolephosphonoamino acids, method of their production and pharmaceutical agents containing them | |
| JP4348014B2 (ja) | Ｎ−アリールスルホニルアミノ酸オメガ−アミド | |
| WO1998015525A1 (fr) | Acides hydroxamiques | |
| Drysdale et al. | Rationally designed" dipeptoid" analogs of CCK. Acid mimics of the potent and selective non-peptide CCK-B receptor antagonist (CI-988) | |
| US5591866A (en) | (1H-indol-1-yl)-2-(amino)acetamide derivatives and preparation thereof | |
| JP2007501267A (ja) | 新規イミダゾール誘導体、その製造法及びその医薬としての使用 | |
| AU603102B2 (en) | 2-oxo-1-(((substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines | |
| DE69635798T2 (de) | 4-aminotetrahydrobenzisoxazole oder -isothiazole | |
| AU641394B2 (en) | Amines | |
| HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
| US5668121A (en) | Glutamate (NMDA) receptor antagonists | |
| HUT51292A (en) | Process for production of amin-methil-peptides and medical compositions containinh them as active substance | |
| HUT78043A (hu) | 2-(Foszfinil-oxi-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó, degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |