JP4348014B2 - Ｎ−アリールスルホニルアミノ酸オメガ−アミド - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、新規なＮ−アリールスルホニルアミノ酸オメガ−アミド、その製造方法および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
出願ＥＰ ０ ６０６ ０４６、８８４、ＷＯ ９５／３５２７６およびＷＯ ９６／２７５８３には、アリールスルホンアミノヒドロキサミン酸およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのその使用が記載されている。特定のアリールスルホンアミドカルボン酸は、トロンビン阻害剤の製造用中間体(ＥＰ ０ ４６８ ２３１)およびアルドース還元酵素阻害剤(ＥＰ ３０５ ９４７)として用いられる。出願ＥＰ ０ ７５７ ０３７には、メタロプロテイナーゼとしてのスルホニルアミノ酸誘導体の作用も記載されている。
【０００３】
結合組織障害の処置のための効果的な化合物を見出そうと努力して、本発明に係るスルホニルアミノカルボン酸がマトリックスメタロプロテイナーゼの強力な阻害剤であることが見出された。ここで特別の価値は、ストロームリシン(stromelysin)(ＭＭＰ−３)および好中性コラゲナーゼ(ＭＭＰ−８)の阻害に置かれる。なぜならば、両酵素は軟骨性組織の重要な成分としてのプロテオグリカンの分解に決定的に関連するからである(A. J. Fosangら、J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292-2299)。構成的変性およびマトリックス成分の合成に関連するこれらの酵素は、同様にマトリックスメタロプロテイナーゼのタンパク質ファミリーに属する。例えば、ＭＭＰ−１(コラゲナーゼ−１)は、特に形態形成の変化が起きる場合でさえも、天然コラーゲン変性に関連するので、重要な生命機能を有する。従って、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−８を阻害できるが、同時にＭＭＰ−１を大部分影響されないままにしておく医療活性化合物が好ましい。概してＭＭＰ−３およびＭＭＰ−８の穏和な阻害だけを有し、ＭＭＰ−１に対しては効果を全く示さないか、またはより弱い効果を示すこのような化合物は、ヒトまたは動物の身体の治癒に関して特に好ましいことさえもある。
【０００４】
それ故に、本発明は、式Ｉの化合物
【化９】
および／または式Ｉの化合物の立体異性体形態および／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩に関する。式中、
【０００５】
Ｒ1は、
１．フェニル、
２．以下の基でモノ−またはジ置換されたフェニル
2.1. 直鎖状、環状または分岐状である(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
2.2. ヒドロキシ、
2.3. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
2.4. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−、
2.5. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｏ−、
2.6. ハロゲン、
2.7. −ＣＦ3、
2.8. −ＣＮ、
2.9. −ＮＯ2、
2.10. ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、
2.11. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
2.12. メチレンジオキソ、
2.13. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、
2.14. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−、または
2.15. 以下の群からのヘテロ環状基：イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、アゼピン、ピペリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジアゼピン、チオモルホリン、ピリミジンおよびピラジン(これらは非置換であるか、またはＲ1に関し２.１〜２.１４に記載したように置換されている)、または
【０００６】
３．以下の３.１〜３.１５の群からのヘテロ芳香族基(これらは非置換であるか、またはＲ1に関し２.１〜２.１４に記載したように置換されている)
3.1. ピロール、
3.2. ピラゾール、
3.3. イミダゾール、
3.4. トリアゾール、
3.5. チオフェン、
3.6. チアゾール、
3.7. オキサゾール、
3.8. イソオキサゾール、
3.9. ピリジン、
3.10. ピリミジン、
3.11. インドール、
3.12. ベンゾチオフェン、
3.13. ベンズイミダゾール、
3.14. ベンズオキサゾールまたは
3.15. ベンゾチアゾール
であり、
【０００７】
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なり、
１．水素原子、
２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
３．ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
４．フェニル−(ＣＨ2)n−（ここで、フェニルは非置換であるか、またはＲ1に関し２.１.〜２.１４.に記載したようにモノ−またはジ置換されており、ｎは０ロ、１または２の整数である）、または
５．ピコリル、または
６．Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって４員環〜７員環（ここで、場合によっては、炭素原子の１つは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられている）を形成し、
【０００８】
Ｒ3は、
１．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ6)−Ｒ7（ここで、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって次の式IIａ、IIｂまたはIIｅの基を形成し、
【化１０】
式IIａ、IIｂおよびIIｅにおいて、
ｑは、０、１または２の整数であり、
ｒは、０または１の整数であり、
Ｚは、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子、または共有結合であり、
Ｒ8は、水素原子であるか、Ｒ1に関し上記２.１〜２.１４に記載した意味を有する）、
【０００９】
２．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｙ（ここで、Ｙは次の式IIｃまたはIIｄであり、
【化１１】
式IIｃおよびIIｄにおいて、
Ｒ8は、水素原子であるか、Ｒ1に関し上記２.１〜２.１４に記載した意味を有し、
Ｒ9は、
2.1 水素原子、
2.2 (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
2.3 ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
2.4 フェニル−(ＣＨ2)n−(ここで、フェニルは非置換であるか、またはＲ1に関し２.１〜２.１４に記載したようにモノ−またはジ置換されており、ｎは０、１または２の整数である)または
2.5 ピコリルである)、または
【００１０】
３．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−(ＣＨ2)o−Ｎ(Ｒ4)−Ｒ5（ここで、Ｒ9は、上記の意味を有し、ｏは、２、３、４または５の整数であり、Ｒ4およびＲ5は、上記の意味を有する）であり、
Ａは、
ａ) 共有結合、
ｂ) −Ｏ−、
ｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−または
ｄ) −Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｂは、ａ) −(ＣＨ2)m−(ここで、ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数である)、
ｂ) −Ｏ−(ＣＨ2)p（ここで、ｐは１〜５の整数である）または
ｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子または硫黄原子である。
【００１１】
Ｒ1が、
１．フェニルまたは
２．以下の基でモノ置換されたフェニル
2.1 (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（ここで、アルキルは直鎖状、環状または分岐状である）、
2.2 −ＯＨ、
2.3 (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
2.4 (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−、
2.5 (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｏ−、
2.6 ハロゲン、
2.7 −ＣＦ3または
2.8 Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−
であり、
【００１２】
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が、同一であるかまたは異なり、
１．水素原子、
２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−であるか、または
３．Ｒ4およびＲ5が、環アミノ基と一緒になって４員環〜７員環（ここで、場合によっては、炭素原子の１つは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられている）を形成し、
Ｒ3が、
１．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ6)−Ｒ7（ここで、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって式IIａの基を形成し、式IIａにおいて、
ｑは、０または１の整数であり、
Ｚは、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子であり、
Ｒ8は、水素原子であるか、Ｒ1に関し上記２.１〜２.８に記載した意味を有する）、
２．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｙ(ここで、Ｙは式IIｃまたはIIｄの基であり、
式IIｃおよびIIｄにおいて、
Ｒ8は水素原子であるか、Ｒ1に関し上記２.１〜２.８に記載した意味を有し、 Ｒ9は、水素原子である)、または
【００１３】
３．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−(ＣＨ2)o−Ｎ(Ｒ4)−Ｒ5（ここで、
Ｒ9は、水素原子であり、
ｏは、２または３の整数であり、
Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なり、
１．水素原子、
２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−であるか、または
３．Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって４員環〜７員環を形成し、ここで、場合によっては、炭素原子の１つは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられている)
であり、
Ａが、共有結合または−Ｏ−であり、
Ｂが、
ａ) −(ＣＨ2)m−(ここで、ｍは０、１または２の整数である)、または
ｂ) −Ｏ−(ＣＨ2)p(ここで、ｐは１または２の整数である)であり、
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−である
式Ｉの化合物が好ましい。
【００１４】
Ｒ1が、
１．フェニルまたは
２．以下の基でモノ置換されたフェニル
2.1. 塩素、
2.2. 臭素、
2.3. フッ素、
2.4. ピロリジンまたは
2.5. モルホリン
であり、
Ｒ2が、水素原子であり、
Ｒ3が、１．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ6)−Ｒ7（ここで、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって式IIａの基を形成し、式IIａにおいて、
ｑは、０または１の整数であり、
Ｚは、炭素原子であり、
Ｒ8は、水素原子、塩素、臭素またはフッ素である）、
【００１５】
２．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｙ（ここで、Ｙは式IIｃまたはIIｄの基であり、式IIｃおよびIIｄにおいて、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ水素原子である）、または
３．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−(ＣＨ2)o−Ｎ(Ｒ4)−Ｒ5（ここで、
Ｒ9は、水素原子であり、
ｏは、２または３の整数であり、
Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、
１．水素原子、
２．フェニルまたは
３．モルホリンである）
であり、
Ａが、共有結合または−Ｏ−であり、
Ｂが、共有結合であり、
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、
式Ｉの化合物がより好ましい。
【００１６】
次の化合物：２−(ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−(ナフタレン−１−イルカルバモイル)酪酸、２−(ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−(ナフタレン−２−イル−カルバモイル)酪酸、２−(ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−(２−フェニルアミノエチルカルバモイル)酪酸、２−(４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−(３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル)酪酸、４−(３−(４−(ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−カルボキシブチリルアミノ)プロピル)−モルホリン−４−イウムトリフルオロアセテート、２−(ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、５−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソ−２−(４′−ピロリジン−１−イル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)ペンタン酸、２−(４′−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、２−(４′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、２−(４′−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、２−(４′−ブロモビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、５−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソ−２−(４′−ピロリジン−１−イル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)ペンタン酸、または５−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−２−(４′−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−オキソペンタン酸が特に好ましい。
【００１７】
「Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって４員環〜７員環を形成する、および／または炭素原子の１つは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられている」という表現は、例えばイソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、アゼピン、ピペリジン、ピラゾールまたはジアゼピンから誘導される基を意味すると理解される。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解される。「アルキル」という用語は、その炭素鎖が直鎖状または分岐状である炭化水素基を意味すると理解される。
【００１８】
化学反応の出発物質は公知であるか、または文献から公知の方法により容易に製造することができる。
【００１９】
本発明はさらに、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体形態および／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩の製造方法に関する。この方法は、（方法Ａに記載したとおり、実施例参照）
ａ) 式IIのアミノカルボン酸
【化１２】
（式中、Ｒ11は水素原子、またはペプチド化学において通常のエステル保護基であり、ｓは０、１、２または３の整数であり、Ｒ10は基−ＯＲ12であり、ここで、Ｒ12はＲ11の存在下に開裂されうるエステル保護基、または水素原子であるか、Ｒ10は基−Ｎ(Ｒ6)−Ｒ7であり、ここで、Ｒ6およびＲ7は式Ｉにおいて定義したとおりである)を、式IIIのスルホン酸誘導体
【００２０】
【化１３】
（式中、Ｒ1、Ｘ、ＡおよびＢは式Ｉにおいて定義したとおりであり、Ｙはハロゲン原子、イミダゾリルまたはＯＲ13であり、ここで、Ｒ13は水素原子、場合により置換された(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、フェニルまたはベンジルである)と、塩基、または場合によっては脱水剤の存在下に反応させて式IVの化合物
【００２１】
【化１４】
（式中、Ｒ1、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ2、ｓ、Ｒ10およびＲ11は上記の意味を有する)を生成させ、次いで保護基Ｒ11の存在下に基Ｒ10に含まれている可能性のある保護基Ｒ12を除去し、次いでカルボキシル基をペプチド化学において知られている手段で適切に活性化することにより基−Ｎ(Ｒ6)−Ｒ7を導入し、続いて含まれている保護基Ｒ11を除去して式Ｉの化合物を得るか、または（方法ＢおよびＣに記載したとおり、実施例参照）
【００２２】
ｂ) 式Ｖのアミノ酸無水物
【化１５】
（式中、Ｒ13は水素原子であり、Ｒ14はペプチド化学において知られているＮ−保護基、例えばカルボベンジルオキシ(Ｚ)であるか、またはＲ13およびＲ14は環式Ｎ−保護基、例えばフタルイミドであり、ｓは上記方法ａ)において定義したとおりである)を、第一級または第二級−Ｎ(Ｒ6)−Ｒ7基と、開環反応を意図して反応させて式VIの中間体
【００２３】
【化１６】
（式中、Ｒ13、Ｒ14、ｓ、Ｒ6およびＲ7は上記の意味を有する)を生成させ、この開環反応により、通常は保護基および反応条件（X. Huang, X. Luo, Y. Roupioz, J.W. Keillor, J. Org. Chem. 1997, 62, 8821-8825）に応じて式VIに示す異性体が部位特異的に生成する場合に部位異性体混合物が生じたならば、式VIに示す異性体を結晶化またはクロマトグラフィーによりさらに濃縮することができ、次いで含まれている保護基Ｒ13および／またはＲ14を開裂させてアミンを遊離させ、次いで、式IIIのスルホン酸誘導体を用いてａ)に記載したようにＮ−スルホン化を行い、式Ｉの生成物を得るか、または
【００２４】
ｃ) 方法ａ)またはｂ)により製造した式Ｉの化合物(これは、その化学構造のためにエナンチオマー形態で存在する)を、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相上でのクロマトグラフィーまたはキラルエナンチオマー的に純粋な化合物、例えばアミノ酸による誘導体化によって純粋なエナンチオマーに分離し、次いで得られたジアステレオマーを分離し、キラル補助基を除去するか、または
ｄ) 方法ａ)、ｂ)またはｃ)により製造した式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または酸性基または塩基性基が存在する場合、これを生理的に許容される塩に変換することを含む。
【００２５】
このための好適な保護基は、ペプチド化学で用いられる普通のＮ−保護基、例えばウレタン型の基、ベンジルオキシカルボニル(Ｚ)、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、または酸アミド型の基、特にホルミル、アセチルまたはトリフルオロアセチル、およびアルキル型の基、例えばベンジルであることが好ましい。
【００２６】
式IIIのスルホン酸誘導体の製造に用いられる出発材料は、式VIIのスルホン酸またはその塩、例えば
【化１７】
（式中、Ｒ15は、Ｒ1に関し２.１〜２.１４に記載した基である）であることが好ましい。
【００２７】
式IIIのスルホン酸誘導体（これらはＲ15のように−Ｎ(Ｒ4)−Ｒ5型の第二または環式アミンを含む）は、ビスアリールハライド好ましくはブロマイドを、既知の文献手順（A. S. Guram, R.A. Rennels, S.L. Buchwald; Angew. Chem. 1995, 107, 1456-1459参照）に従って、第二級アミンとＰｄ触媒置換反応させ、続いてクロロスルホン酸でスルホ塩素化することにより、好ましく高収率で製造される。この場合スルホクロライド官能基は、アミン基の配向効果により所望のパラ位に導入される。
【００２８】
有利に用いられる触媒ジクロロビス（トリトリルホスフィン）パラジウム(II)は、R.F. Heck,“Palladium Reagents in Organic Syntheses", Academic Press, London (1985), p. 18と同様に、メタノール中のトリ−ｏ−トリルホスフィン、塩化パラジウム（II）およびＬｉＣｌから出発して製造することができる。
【００２９】
式VIIａおよびVIIｂのアリールスルホン酸を製造するためには、Houben-Weyl “Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] ９巻，pp. 540-546に記載された濃硫酸でのスルホン化方法を、場合によっては触媒、三酸化硫黄およびその付加化合物またはハロスルホン酸、例えばクロロスルホン酸の存在下で用いることが好ましい。式VIIｂのジフェニルエーテルの場合は特に、濃硫酸および溶剤としての無水酢酸の使用（C.M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1114参照）、または過剰のクロロスルホン酸との反応（J.P. Bassin, R. CremlynおよびF. Swinbourne; Phosphorus, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157）が好適であることが証明された。式VIIｃ、VIIｄまたはVIIｅによるスルホン酸は、本来公知の手段で、適切なアリールアルキルハライドを硫化物例えば硫化ナトリウムまたは硫化アンモニウムと、水溶液または水／アルコール溶液中で反応させることにより製造することができ、テトラ有機アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウムクロライドの存在下で反応を促進させることが可能である。
【００３０】
用いられる式IIIのスルホン酸誘導体は、特にスルホニルクロライドである。それらを製造するためには、相当するスルホン酸を、その塩、例えばナトリウム塩、アンモニウム塩またはピリジニウム塩の形態においても、公知の手段で、五塩化燐または塩化チオニルと、オキシ塩化燐のような溶剤または塩化メチレン、シクロヘキサノンまたはクロロホルムのような不活性溶剤を用いないか、またはその存在下で、一般的に２０℃から用いられる反応媒体の沸点までの反応温度において反応させる。有利には、適切な芳香族化合物の直接のスルホ塩素化を、クロロスルホン酸、塩化スルフリルまたは塩化ピロスルフリルを用いて行うこともできる（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry], ９巻(1995), 572-579頁）。
【００３１】
方法の変形ａ)またはｂ)による式IIIのスルホン酸誘導体と式IIのアミノ酸との反応は、ショッテン−バウマン反応の様式で進行させることが有利である。このための好適な塩基は、水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリ金属であるが、酢酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩、炭酸アルカリ金属塩およびアミンでもある。この反応は水中で、またはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、アセトン、ジオキサンまたはアセトニトリルのような水混和性または水非混和性溶剤中で行われ、反応温度は一般的に−１０℃〜５０℃に保持される。反応を無水媒体中で行う場合には、塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル−またはジイソプロピルエチルアミンの存在下のテトラヒドロフランまたは塩化メチレン、アセトニトリルまたはジオキサンが、場合により触媒としてのＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で用いられる。
【００３２】
別の変形において、保護されていない形態で存在する極性出発材料を用いる場合は特に、式IIのアミノカルボン酸を最初に、ビス−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）のようなシリル化剤を用いて、そのシリル化形態に変換し、次いでこれらをスルホン酸誘導体と反応させて式IVの化合物を得ることができる。
【００３３】
塩を形成できる式Ｉの化合物の生理的に許容される塩（その立体異性体形態を含む）は、本来公知の手段で製造される。水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシドおよびアンモニア、または有機塩基、例えば２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール（トロメタミン）、トリメチル−またはトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリエタノールアミン、またはその代わりに塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンまたはアルギニンのような試薬を用いて、カルボン酸は安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または適切ならば置換アンモニウム塩を形成する。上記の有機塩基を用いて掲載された式Ｉの化合物の塩は、高い水溶性を示す。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、強酸を用いて安定な酸付加塩を製造することもできる。このためには、無機酸および有機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホ本酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、トリフルオロメチルスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸が好適である。
【００３４】
本発明はまた、有効量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩および／または式Ｉの化合物の光学的立体異性体形態を、製剤上好適であり生理的に許容される賦形剤、添加剤および／または他の活性化合物および助剤と共に含有する医薬に関する。
【００３５】
薬学的特性のために、本発明に係る化合物は、障害の経過がマトリックス−分解メタロプロテイナーゼが関連する全ての障害の予防および治療に適している。これらの障害としては、例えば変性関節障害、例えば骨関節症、リウマチ様関節炎、脊椎分離症、関節外傷または比較的長期の関節固定の後の、例えば半月または膝蓋骨の損傷または靱帯裂傷の後の軟骨分離が挙げられる。加えて、これらの障害としては、結合組織障害、例えば膠原症、歯の損失をもたらすことさえもある歯周障害、創傷治癒障害、および歩行器の慢性障害、例えば炎症性の、免疫学的または代謝的に生じる急性または慢性の関節炎、関節障害、筋痛症、および骨代謝障害（例えば骨粗鬆症）も挙げられる。本発明に係る式Ｉの化合物の医療用途は、血管病、例えば特に切迫断裂または何らかの病因による狭窄における血管閉塞、アテローム性動脈硬化班またはアテローム硬化性動脈瘤の症例において示すことができる。式Ｉの化合物はさらに、創傷および潰瘍、特に皮膚の創傷および潰瘍をも含む炎症、癌性障害を処置するため、転移の生成または拡散、特に乳癌における転移の生成または拡散をも遮断または阻止するために適している。悪液質、食欲不振、敗血症性ショック、歯周症および歯周炎の処置は、本発明に係る化合物のさらなる医療用途分野である。
【００３６】
一般的に、本発明に係る医薬は経口的または非経口的に投与される。
本発明はまた、製剤上好適であり生理的に許容される賦形剤、および適切ならば、さらなる好適な活性化合物、添加剤または助剤を用いて、少なくとも１種の式Ｉの化合物を好適な投与形態にすることを含む医薬の製造方法に関する。
【００３７】
好適な固体または医薬調製物の形態は、例えば顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、エマルジョン、滴剤または注射用溶液、ならびに活性化合物が遅延放出される調製物であり、これらの調整には慣用の助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、潤滑剤または滑沢剤、香味料、甘味料および溶解剤が用いられる。頻繁に用いられる挙げうる助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖類、タルク、ラクトプロテイン、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物性および植物性油、例えばタラ肝臓油、ヒマワリ油、ラッカセイ油またはゴマ油、ポリエチレングリコールおよび溶剤、例えば滅菌水および１価または多価アルコール、例えばグリセロールである。
【００３８】
医薬調製物は好ましくは用量単位として製造および投与され、各単位は活性成分として特定用量の本発明に係る式Ｉの化合物を含有する。錠剤、カプセル、被覆錠剤または坐剤のような固体用量単位の場合、この用量は約１０００mg以下であってよいが、約５０〜３００mgが好ましく、アンプル形態の注射液の場合、約３００mgであってよいが、約１０〜１００mgが好ましい。
【００３９】
体重が約７０kgの成人患者を処置するためには、式Ｉの化合物の効力に応じて約２０mg〜１０００mgの活性化合物、好ましくは約１００mg〜５００mgの一日量が指示される。しかしながら、事情によっては、より高い一日量またはより低い一日量が適切でありうる。一日量は、個々の容量単位形態またはより小さい容量単位形態での１回投与、および小分けした用量の時間的間隔をおいた複数回投与の両方により投与することができる。
【００４０】
本発明が基づく化合物は、核磁気共鳴および質量分光法により同定した。部位−またはジアステレオ異性体形態が存在する場合、構造を明確に証明するために、1Ｈに加えて13Ｃおよび多次元ＮＭＲ法を採用した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Brukerからの４００ＭＨｚ装置において、通常はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用い、室温（ＲＴ）において記録した。最終生成物を、通常は質量分光法（正または負のイオン化によるＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）によって決定される。温度は摂氏度であり、ＲＴは室温（２２℃〜２６℃）を意味する。用いた略語は説明されるか、または慣用のしきたりに従っている。
【００４１】
製造例
方法Ａ）
実施例５
４−（３−（４−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４−カルボキシブチリルアミノ）−プロピル）モルホリン−４−イウムトリフルオロアセテート
段階１：グルタミルtert−ブチルエステルのスルホン化
Ｌ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ ３ｇ（０.０１４８mol）を、０.５Ｎ ＮａＯＨ ２９.５mlおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５０mlに溶解し、氷浴中で０℃に冷却し、同時に（pHをpH８.５で一定に保持しながら）、ＴＨＦ ３５mlおよび０.５Ｎ ＮａＯＨ水溶液２９.５２ml中のビフェニルスルホニルクロライド４.４７６ｇ（０.０１７７mol）の溶液を徐々に約３０分（min）かけて滴下した。氷浴を除去した後、この混合物を室温で３時間（ｈ）撹拌し、反応の完了を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視した。ＴＨＦを減圧除去し、残留物をジエチルエーテルで１回抽出し、１Ｎ ＨＣｌを用いて抽出液をpH１.５に酸性化し、生成物を酢酸エチルで多数回抽出し、抽出液を乾燥し、溶剤を減圧除去した。２.８９ｇの生成物が残り、これをさらに精製することなく、さらに反応させることができた。
【００４２】
段階２：アミドへの変換
段階１からの生成物０.２５ｇ（０.５９６mmol）を無水ＴＨＦ ５０mlに溶解し、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）０.１１９ｇ（０.６３mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０.０８４５ｇ（０.５５mmol）を加え、混合物を３０min撹拌し、次いでＮ−（３−アミノプロピル）モルホリン０.２６８ml（１.７９mmol）を注意深く加え、混合物を約８ｈ撹拌した。これを水で吸収させ、１Ｎ ＨＣｌを用いてpH２に酸性化し、酢酸エチルで多数回抽出し、希ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し、濃縮した。収量：２５０mg。
ジクロロメタン／メタノール９：１を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、さらに精製することができた。
【００４３】
段階３：保護基の除去
段階２からの生成物０.１１ｇをトリフルオロ酢酸５mlおよびジクロロメタン５mlに溶解し、混合物を保護ガス中で室温において、反応が完了するまで（ＴＬＣ検査）約３ｈ撹拌した。濃縮した後、ジクロロメタンで多数回連行し、残留物を減圧乾燥した。実施例５の化合物０.１１ｇがトリフルオロ酢酸塩として残った。
【００４４】
方法Ｂ）
実施例６
２−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタンカルボン酸
段階１：フタロイル−Ｌ−グルタミル無水物とジヒドロインドールとの反応
フタロイル−Ｌ−グルタミル無水物１.５ｇ（０.００５８mol）を無水ジオキサン１５mlに溶解し、ジオキサン１５ml中のジヒドロインドール０.８１３ml（０.００７３mol）の溶液を１０minかけて滴下した。この混合物を反応が完了するまで（約５ｈ、ＴＬＣ検査）４０℃で加熱し、濃縮し、この混合物をジクロロメタンを用いて減圧下で多数回連行した。収量：２.７ｇ（生成物は約１５％のジオキサンを含有していた）。
【００４５】
段階２：保護基の除去
段階１からの生成物２.４３ｇをエタノール３０mlに溶解し、ヒドラジン水和物０.３９ml（０.００８０mol）を加えた。この混合物を８０℃で３ｈ撹拌し、減圧下で濃縮乾固し、残留物を濃度２５％の酢酸水溶液５０mlを用いて吸収させ、８０℃で約１０min加熱した。次いでこれを氷浴中で冷却し、得られた沈殿を吸引濾過し、この沈殿を酢酸を用いて再び吸収させ、この操作を繰り返した。残ったフタリルヒドラジド残留物を捨てた。合併した濾液を濃縮し、生成物０.７ｇを得た。
【００４６】
段階３：Ｎ−アリールスルホニル基の導入
段階２からの生成物０.５ｇ（０.００２mol）をＴＨＦ／水（１：１）５０ml中に炭酸カリウム０.４５ｇ（０.００３３mol）と共に溶解し、ＴＨＦ ５０mlに溶解したビフェニルスルホニルクロライド０.６１ｇ（０.００２４mol）の溶液を２０minかけて滴下した。この混合物を反応が完了するまで（約６〜８ｈ、ＴＬＣ検査）ＲＴで撹拌し、ジエチルエーテルで１回抽出し、１Ｎ ＨＣｌを用いてpH１.５に酸性化し、生成物を酢酸エチルで多数回抽出し、乾燥し、減圧濃縮した。乾燥した後、実施例６の生成物０.４２ｇが残った。
【００４７】
方法Ｃ）
実施例８
２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸
段階１：Ｃｂｚ−Ｇｌｕ無水物と２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールとの反応
Ｌ−Ｃｂｚ−グルタミル無水物５ｇ（０.０１９mol）を無水ジメチルスルホキシド１００mlに、２,３−ジヒドロインドール２.５６ml（これは０.０２３molに相当する）と共に溶解し、この溶液を反応が完了するまで（ＴＬＣ検査）室温（ＲＴ）で３０minおよび４０℃でさらに３０min撹拌した。この混合物を水に加え、酢酸エチルで多数回抽出し、有機相を１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。収量：７.０７ｇ。
【００４８】
段階２：Ｃｂｚ保護基の除去
段階１からの生成物６.８ｇ（０.０１８mol）を濃度３３％のＨＢｒ／氷酢酸溶液６０mlに３０minかけて溶解し、この溶液を反応が完了するまで（約１５ｈ、ＴＬＣ検査）ＲＴで撹拌した。減圧濃縮後に得られた粗生成物をジクロロメタンで多数回連行し、メタノール／水（１０：１）を用いて吸収させ、生成物を濾別し、乾燥し、ＴＨＦ中で撹拌することにより再び抽出した。吸引濾別および減圧乾燥の後、純度９８％（ＨＰＬＣによる）を有する結晶性の臭化水素酸塩２.１３ｇが残った。
【００４９】
実施例１２の段階４と同様ににして保護基を還元的に除去して、２−アミノ−５−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸の塩酸塩を８５％の収率で得た。
【００５０】
段階３：２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸
段階２からの生成物０.３３ｇ（１mmol）をＴＨＦ／水（１：１）６０mlに溶解し、滴定プロセッサーおよび０.５Ｎ ＮａＯＨを用いて１２.０のpHを確立した。一定のpHにおいて、ＴＨＦ ３０mlに溶解した４′−クロロビフェニル−４−スルホニルクロライド０.３４５ｇ（１.２mmol）の溶液を約４５minかけて滴下した。この混合物をpH１２でさらに２時間撹拌し、０.１Ｎ ＨＣｌで処理してpH２となし、酢酸エチルで多数回抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮した。
収量：融点１８２℃および９２％を越える純度の生成物０.３９５ｇ。
僅かな不純物として検出可能な４−クロロビフェニルスルホン酸を、クロマトグラフィーまたは再沈殿によって除去することができた。
【００５１】
実施例１２
５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソ−２−（４′−ピロリジン−１−イルビフェニル−４−スルホニルアミノ）ペンタン酸
段階１：ビフェニル−４−イルピロリジン
４−ブロモビフェニル１０.０ｇ（０.０４３mol）をトルエン６００ml中に、ピロリジン３.７ｇ（０.０５２mol）およびナトリウム第三ブトキシド６.２ｇ（０.０６４２mol）と共に懸濁させ、触媒であるジクロロビス（トリトリルホスフィン）パラジウム（II）９００mgを加えた。この混合物を８ｈ還流加熱し、冷却し、水／酢酸エチルで処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を第三ブチルメチルエーテル約３００mlに溶解し、１Ｎエーテル性ＨＣｌ ５０mlの添加により生成物の塩酸塩を沈殿させた。
収量：１２５℃を越える融点（分解）の生成物６.０ｇ。
【００５２】
段階２：４′−ピロリジン−１−イルビフェニル−４−スルホニルクロライド
段階１からの生成物６ｇ（０.０２３mol）をクロロスルホン酸１１ml中に、冷却しながら保護ガス中で少量ずつ導入し、この混合物を６０℃で３.５ｈ加熱した。この溶液を氷に加え、この懸濁液を固体の炭酸ナトリウムの添加によりpH８となし、沈殿した生成物を吸引濾別し、減圧乾燥した。
収量：２８２℃より高い融点（分解）の生成物７ｇ。
【００５３】
段階３：Ｚ−Ｇｌｕ無水物と５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールとの反応
Ｌ−Ｚ−グルタミル無水物８.８ｇ（０.０３３４mol）を無水ジメチルスルホキシド１５０mlに、５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール５.５ｇ（０.０４mol）と共に溶解し、この溶液を反応が完了するまで（約３ｈ、ＴＬＣ検査）ＲＴで撹拌した。この混合物を水に加え、酢酸エチルで多数回抽出し、有機相を１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し、濃縮した。
収量：１３.２ｇ。
【００５４】
段階４：Ｚ保護基の除去
段階３からの生成物１３ｇ（０.０３２５mol）をメタノール４５０mlおよび１Ｎ ＨＣｌ ３３mlに溶解し、スパーテル１杯の炭素上のパラジウムを加え、この混合物を４０バールおよび６０℃で反応が完了するまで（ＴＬＣ検査）水素添加した。濾過および濃縮の後に得られた粗生成物を還流下にＴＨＦ中に吸収させ、冷却後に残った固体の塩酸塩を濾別し、減圧乾燥した。
収量：２１２℃より高い融点の生成物７.１ｇ。
【００５５】
段階５：５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソ−２−（４′−ピロリジン−１−イルビフェニル−４−スルホニルアミノ）ペンタン酸
段階４からの生成物０.３０３ｇ（１mol）をＴＨＦ／水（１：１）６０mlに溶解し、滴定プロセッサー（モデル６８６、Metrohm）を用い０.５Ｎ ＮａＯＨにより１２.０のpHを確立した。pHを一定に保持しながら、ＴＨＦ４０mlに溶解した段階２からの生成物０.３９ｇ（１.２mol）の溶液を約４５minかけて滴下した。この混合物をpH１２でさらに２ｈ撹拌し（ＴＬＣ検査）、pH２を達成するまで０.１Ｎ ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで多数回抽出し水洗し、乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５）により精製した。
収量：融点２１６℃の生成物０.３９３ｇ。
【００５６】
方法Ｄ）
実施例１５
２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸のトロメタミン塩
実施例８からの化合物１０４.５ｇ（０.２１mol）をエタノール１０００ml中に懸濁させ、５０℃に温めた。次いでこれに、水１００mlに溶解したトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）２５.４ｇを加えた。この混合物を短時間還流加熱し、熱時濾過した。透明な濾液をＲＴに放冷すると、塩が沈殿した。これを吸引濾別し、毎回９：１の比率のエタノール／水１５０mlで２回抽出し、デシケーター中で乾燥した。
収量：トロメタミン塩９３.９ｇ（７２％）。
【００５７】
実施例１６
２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸のトリス−（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム塩
実施例８からの生成物０.０５ｇをアセトン３.１８ｇに溶解し、トリエタノールアミン０.０１ｇを加え、この溶液を濾過し、底をtert−ブチルメチルエーテルで約１cmまで覆ったＴＬＣ室内の開放エルレンマイヤー容器に入れた。結晶の形成は約１０ｈ後に始まり、４〜５日後に完了した。上澄み溶剤をデカンとし、得られた生成物を減圧乾燥した。収量：融点１２０℃の生成物０.０６ｇ。
【００５８】
表１の実施例１〜５は方法Ａ)により、実施例６および７は方法Ｂ)により、実施例８〜１４は方法Ｃ)により製造した。実施例１３のアリールスルホニル側鎖の導入に必要な出発材料（４′−モルホリン−４−イルビフェニル−４−スルホニルクロライド）は、方法Ｃ)の段階１と同様にして製造した。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
薬理的例
ヒトストロームリシン（Stromelysin）および好中性コラゲナーゼの触媒活性ドメインの酵素活性の製造および決定
２つの酵素、ストロームリシン（ＭＭＰ−３）およびコラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）を、Yeら（Biochemistry；31(1992)，11231-11235頁）またはWeithmannら（Inflamm Res 46 (1997) 246-252）に従って製造した。酵素活性に対する阻害作用を測定するために、緩衝液７０μlおよび酵素溶液１０μlを濃度１０％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシド溶液（これは場合により酵素阻害剤を含んでいた）１０μlと共にンキュベートした。基質１mmol／ｌを含む濃度１０％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシド溶液を加えた後、蛍光分光法（３２８nm（ex）／３９３nm(em)）により監視した。酵素活性を消光の増加／分として示した。表２に挙げたＩＣ50値は、それぞれの場合に酵素の５０％阻害を生じさせた阻害剤濃度として決定した。緩衝液は、０.０５％のBrij（Sigma, Desenhofen, Germany）および０.１mol／ｌのピペラジン−Ｎ,Ｎ′−ビス−［２−エタンスルホン酸］／ＮａＯＨ、０.１mol／ｌのＮａＣｌ、０.１mol／ｌのＣａＣｌ2および０.１mol／ｌのピペラジン−Ｎ,Ｎ′−ビス−［２−エタンスルホン酸］を含有していた（pH＝６.５）。酵素溶液は、Yeらに従って製造した１つの酵素ドメイン５μg／mlを含有していた。基質溶液は、発蛍光基質である（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２′,４′−ジニトロフェニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（Bachem, Heidelgerg, Germany）１mmol／ｌを含有していた。
【００６４】
【表５】
【００６５】
実施例８による２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸の遊離酸および実施例１５によるそのトロメタミン塩の水溶解度の測定
１．使用した材料
１.１ 試験物質
ａ） 実施例８による化合物；２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸
ｂ） 実施例１５による化合物；２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸のトロメタミン塩
１.２ 試薬
水：脱イオン、
アセトニトリル：LiChrosolve（Merck）、
ジエチルアミン：合成用（Merck）、
酢酸：濃厚および１Ｎ（Merck）
【００６６】
２．実験手順
２.１ ２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸
１.１ａ)による試験物質約５０mgを最初に１００mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。水１０mlを加えた後、この混合物を２５℃で撹拌した。２時間（ｈ）後および３ｈ後にアリコートを採り、遠心した。それぞれの上澄み液１mlを移動相で１０mlに希釈した。活性化合物の濃度をＨＰＬＣにより外部標準に対して決定した。
【００６７】
実験の繰り返し
２.２ ２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸のトロメタミン塩
１.１ｂ)によるトロメタミン塩約８００mgを最初に１００mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。水１０mlを加えた後、この混合物を２５℃で撹拌した。２ｈ後および３ｈ後にアリコートを採り、遠心した。それぞれの上澄み液１mlを移動相で１０mlに希釈した。活性化合物の濃度をＨＰＬＣにより外部標準に対して決定した。
【００６８】
実験の繰り返し
３．分析
装置：Gynkoteck ＨＰＬＣユニット
カラム：固定相：ChiraDex ５μm， Merck
寸法：２５０mm×４.０mm
移動相：アセトニトリル ４４０ml；水５６０ml；
ジエチルアミン１ml；酢酸を用いてpH６.４に調節
注射容量：１０μl
流れ：０.８ml／min
カラム温度：４０℃
検出：２６１nmのＵＶ
【００６９】
【表６】
【００７０】
２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸の溶解度値の時間依存性差異は、過飽和／飽和現象に帰することができた。その結果として、３ｈ後に得られたデータ値を用いた。
【００７１】
２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸のトロメタミン塩の水溶解度は、２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸の遊離酸のそれよりも約６００倍だけ高い。
本発明は、新規なＮ−アリールスルホニルアミノ酸オメガ−アミド、その製造方法および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
出願ＥＰ ０ ６０６ ０４６、８８４、ＷＯ ９５／３５２７６およびＷＯ ９６／２７５８３には、アリールスルホンアミノヒドロキサミン酸およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのその使用が記載されている。特定のアリールスルホンアミドカルボン酸は、トロンビン阻害剤の製造用中間体(ＥＰ ０ ４６８ ２３１)およびアルドース還元酵素阻害剤(ＥＰ ３０５ ９４７)として用いられる。出願ＥＰ ０ ７５７ ０３７には、メタロプロテイナーゼとしてのスルホニルアミノ酸誘導体の作用も記載されている。
【０００３】
結合組織障害の処置のための効果的な化合物を見出そうと努力して、本発明に係るスルホニルアミノカルボン酸がマトリックスメタロプロテイナーゼの強力な阻害剤であることが見出された。ここで特別の価値は、ストロームリシン(stromelysin)(ＭＭＰ−３)および好中性コラゲナーゼ(ＭＭＰ−８)の阻害に置かれる。なぜならば、両酵素は軟骨性組織の重要な成分としてのプロテオグリカンの分解に決定的に関連するからである(A. J. Fosangら、J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292-2299)。構成的変性およびマトリックス成分の合成に関連するこれらの酵素は、同様にマトリックスメタロプロテイナーゼのタンパク質ファミリーに属する。例えば、ＭＭＰ−１(コラゲナーゼ−１)は、特に形態形成の変化が起きる場合でさえも、天然コラーゲン変性に関連するので、重要な生命機能を有する。従って、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−８を阻害できるが、同時にＭＭＰ−１を大部分影響されないままにしておく医療活性化合物が好ましい。概してＭＭＰ−３およびＭＭＰ−８の穏和な阻害だけを有し、ＭＭＰ−１に対しては効果を全く示さないか、またはより弱い効果を示すこのような化合物は、ヒトまたは動物の身体の治癒に関して特に好ましいことさえもある。
【０００４】
それ故に、本発明は、式Ｉの化合物
【化９】
【０００５】
Ｒ1は、
１．フェニル、
２．以下の基でモノ−またはジ置換されたフェニル
2.1. 直鎖状、環状または分岐状である(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
2.2. ヒドロキシ、
2.3. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
2.4. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−、
2.5. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｏ−、
2.6. ハロゲン、
2.7. −ＣＦ3、
2.8. −ＣＮ、
2.9. −ＮＯ2、
2.10. ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、
2.11. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
2.12. メチレンジオキソ、
2.13. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、
2.14. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−、または
2.15. 以下の群からのヘテロ環状基：イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、アゼピン、ピペリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジアゼピン、チオモルホリン、ピリミジンおよびピラジン(これらは非置換であるか、またはＲ1に関し２.１〜２.１４に記載したように置換されている)、または
【０００６】
３．以下の３.１〜３.１５の群からのヘテロ芳香族基(これらは非置換であるか、またはＲ1に関し２.１〜２.１４に記載したように置換されている)
3.1. ピロール、
3.2. ピラゾール、
3.3. イミダゾール、
3.4. トリアゾール、
3.5. チオフェン、
3.6. チアゾール、
3.7. オキサゾール、
3.8. イソオキサゾール、
3.9. ピリジン、
3.10. ピリミジン、
3.11. インドール、
3.12. ベンゾチオフェン、
3.13. ベンズイミダゾール、
3.14. ベンズオキサゾールまたは
3.15. ベンゾチアゾール
であり、
【０００７】
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なり、
１．水素原子、
２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
３．ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
４．フェニル−(ＣＨ2)n−（ここで、フェニルは非置換であるか、またはＲ1に関し２.１.〜２.１４.に記載したようにモノ−またはジ置換されており、ｎは０ロ、１または２の整数である）、または
５．ピコリル、または
６．Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって４員環〜７員環（ここで、場合によっては、炭素原子の１つは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられている）を形成し、
【０００８】
Ｒ3は、
１．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ6)−Ｒ7（ここで、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって次の式IIａ、IIｂまたはIIｅの基を形成し、
【化１０】
ｑは、０、１または２の整数であり、
ｒは、０または１の整数であり、
Ｚは、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子、または共有結合であり、
Ｒ8は、水素原子であるか、Ｒ1に関し上記２.１〜２.１４に記載した意味を有する）、
【０００９】
２．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｙ（ここで、Ｙは次の式IIｃまたはIIｄであり、
【化１１】
Ｒ8は、水素原子であるか、Ｒ1に関し上記２.１〜２.１４に記載した意味を有し、
Ｒ9は、
2.1 水素原子、
2.2 (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
2.3 ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
2.4 フェニル−(ＣＨ2)n−(ここで、フェニルは非置換であるか、またはＲ1に関し２.１〜２.１４に記載したようにモノ−またはジ置換されており、ｎは０、１または２の整数である)または
2.5 ピコリルである)、または
【００１０】
３．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−(ＣＨ2)o−Ｎ(Ｒ4)−Ｒ5（ここで、Ｒ9は、上記の意味を有し、ｏは、２、３、４または５の整数であり、Ｒ4およびＲ5は、上記の意味を有する）であり、
Ａは、
ａ) 共有結合、
ｂ) −Ｏ−、
ｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−または
ｄ) −Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｂは、ａ) −(ＣＨ2)m−(ここで、ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数である)、
ｂ) −Ｏ−(ＣＨ2)p（ここで、ｐは１〜５の整数である）または
ｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子または硫黄原子である。
【００１１】
Ｒ1が、
１．フェニルまたは
２．以下の基でモノ置換されたフェニル
2.1 (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（ここで、アルキルは直鎖状、環状または分岐状である）、
2.2 −ＯＨ、
2.3 (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
2.4 (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−、
2.5 (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｏ−、
2.6 ハロゲン、
2.7 −ＣＦ3または
2.8 Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−
であり、
【００１２】
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が、同一であるかまたは異なり、
１．水素原子、
２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−であるか、または
３．Ｒ4およびＲ5が、環アミノ基と一緒になって４員環〜７員環（ここで、場合によっては、炭素原子の１つは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられている）を形成し、
Ｒ3が、
１．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ6)−Ｒ7（ここで、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって式IIａの基を形成し、式IIａにおいて、
ｑは、０または１の整数であり、
Ｚは、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子であり、
Ｒ8は、水素原子であるか、Ｒ1に関し上記２.１〜２.８に記載した意味を有する）、
２．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｙ(ここで、Ｙは式IIｃまたはIIｄの基であり、
式IIｃおよびIIｄにおいて、
Ｒ8は水素原子であるか、Ｒ1に関し上記２.１〜２.８に記載した意味を有し、 Ｒ9は、水素原子である)、または
【００１３】
３．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−(ＣＨ2)o−Ｎ(Ｒ4)−Ｒ5（ここで、
Ｒ9は、水素原子であり、
ｏは、２または３の整数であり、
Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なり、
１．水素原子、
２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−であるか、または
３．Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって４員環〜７員環を形成し、ここで、場合によっては、炭素原子の１つは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられている)
であり、
Ａが、共有結合または−Ｏ−であり、
Ｂが、
ａ) −(ＣＨ2)m−(ここで、ｍは０、１または２の整数である)、または
ｂ) −Ｏ−(ＣＨ2)p(ここで、ｐは１または２の整数である)であり、
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−である
式Ｉの化合物が好ましい。
【００１４】
Ｒ1が、
１．フェニルまたは
２．以下の基でモノ置換されたフェニル
2.1. 塩素、
2.2. 臭素、
2.3. フッ素、
2.4. ピロリジンまたは
2.5. モルホリン
であり、
Ｒ2が、水素原子であり、
Ｒ3が、１．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ6)−Ｒ7（ここで、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって式IIａの基を形成し、式IIａにおいて、
ｑは、０または１の整数であり、
Ｚは、炭素原子であり、
Ｒ8は、水素原子、塩素、臭素またはフッ素である）、
【００１５】
２．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｙ（ここで、Ｙは式IIｃまたはIIｄの基であり、式IIｃおよびIIｄにおいて、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ水素原子である）、または
３．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−(ＣＨ2)o−Ｎ(Ｒ4)−Ｒ5（ここで、
Ｒ9は、水素原子であり、
ｏは、２または３の整数であり、
Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、
１．水素原子、
２．フェニルまたは
３．モルホリンである）
であり、
Ａが、共有結合または−Ｏ−であり、
Ｂが、共有結合であり、
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、
式Ｉの化合物がより好ましい。
【００１６】
次の化合物：２−(ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−(ナフタレン−１−イルカルバモイル)酪酸、２−(ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−(ナフタレン−２−イル−カルバモイル)酪酸、２−(ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−(２−フェニルアミノエチルカルバモイル)酪酸、２−(４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−(３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル)酪酸、４−(３−(４−(ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−カルボキシブチリルアミノ)プロピル)−モルホリン−４−イウムトリフルオロアセテート、２−(ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、５−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソ−２−(４′−ピロリジン−１−イル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)ペンタン酸、２−(４′−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、２−(４′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、２−(４′−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、２−(４′−ブロモビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、５−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソ−２−(４′−ピロリジン−１−イル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)ペンタン酸、または５−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−２−(４′−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−オキソペンタン酸が特に好ましい。
【００１７】
「Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって４員環〜７員環を形成する、および／または炭素原子の１つは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられている」という表現は、例えばイソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、アゼピン、ピペリジン、ピラゾールまたはジアゼピンから誘導される基を意味すると理解される。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解される。「アルキル」という用語は、その炭素鎖が直鎖状または分岐状である炭化水素基を意味すると理解される。
【００１８】
化学反応の出発物質は公知であるか、または文献から公知の方法により容易に製造することができる。
【００１９】
本発明はさらに、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体形態および／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩の製造方法に関する。この方法は、（方法Ａに記載したとおり、実施例参照）
ａ) 式IIのアミノカルボン酸
【化１２】
【００２０】
【化１３】
【００２１】
【化１４】
【００２２】
ｂ) 式Ｖのアミノ酸無水物
【化１５】
【００２３】
【化１６】
【００２４】
ｃ) 方法ａ)またはｂ)により製造した式Ｉの化合物(これは、その化学構造のためにエナンチオマー形態で存在する)を、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相上でのクロマトグラフィーまたはキラルエナンチオマー的に純粋な化合物、例えばアミノ酸による誘導体化によって純粋なエナンチオマーに分離し、次いで得られたジアステレオマーを分離し、キラル補助基を除去するか、または
ｄ) 方法ａ)、ｂ)またはｃ)により製造した式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または酸性基または塩基性基が存在する場合、これを生理的に許容される塩に変換することを含む。
【００２５】
このための好適な保護基は、ペプチド化学で用いられる普通のＮ−保護基、例えばウレタン型の基、ベンジルオキシカルボニル(Ｚ)、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、または酸アミド型の基、特にホルミル、アセチルまたはトリフルオロアセチル、およびアルキル型の基、例えばベンジルであることが好ましい。
【００２６】
式IIIのスルホン酸誘導体の製造に用いられる出発材料は、式VIIのスルホン酸またはその塩、例えば
【化１７】
【００２７】
式IIIのスルホン酸誘導体（これらはＲ15のように−Ｎ(Ｒ4)−Ｒ5型の第二または環式アミンを含む）は、ビスアリールハライド好ましくはブロマイドを、既知の文献手順（A. S. Guram, R.A. Rennels, S.L. Buchwald; Angew. Chem. 1995, 107, 1456-1459参照）に従って、第二級アミンとＰｄ触媒置換反応させ、続いてクロロスルホン酸でスルホ塩素化することにより、好ましく高収率で製造される。この場合スルホクロライド官能基は、アミン基の配向効果により所望のパラ位に導入される。
【００２８】
有利に用いられる触媒ジクロロビス（トリトリルホスフィン）パラジウム(II)は、R.F. Heck,“Palladium Reagents in Organic Syntheses", Academic Press, London (1985), p. 18と同様に、メタノール中のトリ−ｏ−トリルホスフィン、塩化パラジウム（II）およびＬｉＣｌから出発して製造することができる。
【００２９】
式VIIａおよびVIIｂのアリールスルホン酸を製造するためには、Houben-Weyl “Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] ９巻，pp. 540-546に記載された濃硫酸でのスルホン化方法を、場合によっては触媒、三酸化硫黄およびその付加化合物またはハロスルホン酸、例えばクロロスルホン酸の存在下で用いることが好ましい。式VIIｂのジフェニルエーテルの場合は特に、濃硫酸および溶剤としての無水酢酸の使用（C.M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1114参照）、または過剰のクロロスルホン酸との反応（J.P. Bassin, R. CremlynおよびF. Swinbourne; Phosphorus, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157）が好適であることが証明された。式VIIｃ、VIIｄまたはVIIｅによるスルホン酸は、本来公知の手段で、適切なアリールアルキルハライドを硫化物例えば硫化ナトリウムまたは硫化アンモニウムと、水溶液または水／アルコール溶液中で反応させることにより製造することができ、テトラ有機アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウムクロライドの存在下で反応を促進させることが可能である。
【００３０】
用いられる式IIIのスルホン酸誘導体は、特にスルホニルクロライドである。それらを製造するためには、相当するスルホン酸を、その塩、例えばナトリウム塩、アンモニウム塩またはピリジニウム塩の形態においても、公知の手段で、五塩化燐または塩化チオニルと、オキシ塩化燐のような溶剤または塩化メチレン、シクロヘキサノンまたはクロロホルムのような不活性溶剤を用いないか、またはその存在下で、一般的に２０℃から用いられる反応媒体の沸点までの反応温度において反応させる。有利には、適切な芳香族化合物の直接のスルホ塩素化を、クロロスルホン酸、塩化スルフリルまたは塩化ピロスルフリルを用いて行うこともできる（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry], ９巻(1995), 572-579頁）。
【００３１】
方法の変形ａ)またはｂ)による式IIIのスルホン酸誘導体と式IIのアミノ酸との反応は、ショッテン−バウマン反応の様式で進行させることが有利である。このための好適な塩基は、水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリ金属であるが、酢酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩、炭酸アルカリ金属塩およびアミンでもある。この反応は水中で、またはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、アセトン、ジオキサンまたはアセトニトリルのような水混和性または水非混和性溶剤中で行われ、反応温度は一般的に−１０℃〜５０℃に保持される。反応を無水媒体中で行う場合には、塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル−またはジイソプロピルエチルアミンの存在下のテトラヒドロフランまたは塩化メチレン、アセトニトリルまたはジオキサンが、場合により触媒としてのＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で用いられる。
【００３２】
別の変形において、保護されていない形態で存在する極性出発材料を用いる場合は特に、式IIのアミノカルボン酸を最初に、ビス−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）のようなシリル化剤を用いて、そのシリル化形態に変換し、次いでこれらをスルホン酸誘導体と反応させて式IVの化合物を得ることができる。
【００３３】
塩を形成できる式Ｉの化合物の生理的に許容される塩（その立体異性体形態を含む）は、本来公知の手段で製造される。水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシドおよびアンモニア、または有機塩基、例えば２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール（トロメタミン）、トリメチル−またはトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリエタノールアミン、またはその代わりに塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンまたはアルギニンのような試薬を用いて、カルボン酸は安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または適切ならば置換アンモニウム塩を形成する。上記の有機塩基を用いて掲載された式Ｉの化合物の塩は、高い水溶性を示す。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、強酸を用いて安定な酸付加塩を製造することもできる。このためには、無機酸および有機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホ本酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、トリフルオロメチルスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸が好適である。
【００３４】
本発明はまた、有効量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩および／または式Ｉの化合物の光学的立体異性体形態を、製剤上好適であり生理的に許容される賦形剤、添加剤および／または他の活性化合物および助剤と共に含有する医薬に関する。
【００３５】
薬学的特性のために、本発明に係る化合物は、障害の経過がマトリックス−分解メタロプロテイナーゼが関連する全ての障害の予防および治療に適している。これらの障害としては、例えば変性関節障害、例えば骨関節症、リウマチ様関節炎、脊椎分離症、関節外傷または比較的長期の関節固定の後の、例えば半月または膝蓋骨の損傷または靱帯裂傷の後の軟骨分離が挙げられる。加えて、これらの障害としては、結合組織障害、例えば膠原症、歯の損失をもたらすことさえもある歯周障害、創傷治癒障害、および歩行器の慢性障害、例えば炎症性の、免疫学的または代謝的に生じる急性または慢性の関節炎、関節障害、筋痛症、および骨代謝障害（例えば骨粗鬆症）も挙げられる。本発明に係る式Ｉの化合物の医療用途は、血管病、例えば特に切迫断裂または何らかの病因による狭窄における血管閉塞、アテローム性動脈硬化班またはアテローム硬化性動脈瘤の症例において示すことができる。式Ｉの化合物はさらに、創傷および潰瘍、特に皮膚の創傷および潰瘍をも含む炎症、癌性障害を処置するため、転移の生成または拡散、特に乳癌における転移の生成または拡散をも遮断または阻止するために適している。悪液質、食欲不振、敗血症性ショック、歯周症および歯周炎の処置は、本発明に係る化合物のさらなる医療用途分野である。
【００３６】
一般的に、本発明に係る医薬は経口的または非経口的に投与される。
本発明はまた、製剤上好適であり生理的に許容される賦形剤、および適切ならば、さらなる好適な活性化合物、添加剤または助剤を用いて、少なくとも１種の式Ｉの化合物を好適な投与形態にすることを含む医薬の製造方法に関する。
【００３７】
好適な固体または医薬調製物の形態は、例えば顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、エマルジョン、滴剤または注射用溶液、ならびに活性化合物が遅延放出される調製物であり、これらの調整には慣用の助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、潤滑剤または滑沢剤、香味料、甘味料および溶解剤が用いられる。頻繁に用いられる挙げうる助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖類、タルク、ラクトプロテイン、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物性および植物性油、例えばタラ肝臓油、ヒマワリ油、ラッカセイ油またはゴマ油、ポリエチレングリコールおよび溶剤、例えば滅菌水および１価または多価アルコール、例えばグリセロールである。
【００３８】
医薬調製物は好ましくは用量単位として製造および投与され、各単位は活性成分として特定用量の本発明に係る式Ｉの化合物を含有する。錠剤、カプセル、被覆錠剤または坐剤のような固体用量単位の場合、この用量は約１０００mg以下であってよいが、約５０〜３００mgが好ましく、アンプル形態の注射液の場合、約３００mgであってよいが、約１０〜１００mgが好ましい。
【００３９】
体重が約７０kgの成人患者を処置するためには、式Ｉの化合物の効力に応じて約２０mg〜１０００mgの活性化合物、好ましくは約１００mg〜５００mgの一日量が指示される。しかしながら、事情によっては、より高い一日量またはより低い一日量が適切でありうる。一日量は、個々の容量単位形態またはより小さい容量単位形態での１回投与、および小分けした用量の時間的間隔をおいた複数回投与の両方により投与することができる。
【００４０】
本発明が基づく化合物は、核磁気共鳴および質量分光法により同定した。部位−またはジアステレオ異性体形態が存在する場合、構造を明確に証明するために、1Ｈに加えて13Ｃおよび多次元ＮＭＲ法を採用した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Brukerからの４００ＭＨｚ装置において、通常はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用い、室温（ＲＴ）において記録した。最終生成物を、通常は質量分光法（正または負のイオン化によるＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）によって決定される。温度は摂氏度であり、ＲＴは室温（２２℃〜２６℃）を意味する。用いた略語は説明されるか、または慣用のしきたりに従っている。
【００４１】
製造例
方法Ａ）
実施例５
４−（３−（４−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４−カルボキシブチリルアミノ）−プロピル）モルホリン−４−イウムトリフルオロアセテート
段階１：グルタミルtert−ブチルエステルのスルホン化
Ｌ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ ３ｇ（０.０１４８mol）を、０.５Ｎ ＮａＯＨ ２９.５mlおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５０mlに溶解し、氷浴中で０℃に冷却し、同時に（pHをpH８.５で一定に保持しながら）、ＴＨＦ ３５mlおよび０.５Ｎ ＮａＯＨ水溶液２９.５２ml中のビフェニルスルホニルクロライド４.４７６ｇ（０.０１７７mol）の溶液を徐々に約３０分（min）かけて滴下した。氷浴を除去した後、この混合物を室温で３時間（ｈ）撹拌し、反応の完了を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視した。ＴＨＦを減圧除去し、残留物をジエチルエーテルで１回抽出し、１Ｎ ＨＣｌを用いて抽出液をpH１.５に酸性化し、生成物を酢酸エチルで多数回抽出し、抽出液を乾燥し、溶剤を減圧除去した。２.８９ｇの生成物が残り、これをさらに精製することなく、さらに反応させることができた。
【００４２】
段階２：アミドへの変換
段階１からの生成物０.２５ｇ（０.５９６mmol）を無水ＴＨＦ ５０mlに溶解し、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）０.１１９ｇ（０.６３mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０.０８４５ｇ（０.５５mmol）を加え、混合物を３０min撹拌し、次いでＮ−（３−アミノプロピル）モルホリン０.２６８ml（１.７９mmol）を注意深く加え、混合物を約８ｈ撹拌した。これを水で吸収させ、１Ｎ ＨＣｌを用いてpH２に酸性化し、酢酸エチルで多数回抽出し、希ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し、濃縮した。収量：２５０mg。
ジクロロメタン／メタノール９：１を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、さらに精製することができた。
【００４３】
段階３：保護基の除去
段階２からの生成物０.１１ｇをトリフルオロ酢酸５mlおよびジクロロメタン５mlに溶解し、混合物を保護ガス中で室温において、反応が完了するまで（ＴＬＣ検査）約３ｈ撹拌した。濃縮した後、ジクロロメタンで多数回連行し、残留物を減圧乾燥した。実施例５の化合物０.１１ｇがトリフルオロ酢酸塩として残った。
【００４４】
方法Ｂ）
実施例６
２−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタンカルボン酸
段階１：フタロイル−Ｌ−グルタミル無水物とジヒドロインドールとの反応
フタロイル−Ｌ−グルタミル無水物１.５ｇ（０.００５８mol）を無水ジオキサン１５mlに溶解し、ジオキサン１５ml中のジヒドロインドール０.８１３ml（０.００７３mol）の溶液を１０minかけて滴下した。この混合物を反応が完了するまで（約５ｈ、ＴＬＣ検査）４０℃で加熱し、濃縮し、この混合物をジクロロメタンを用いて減圧下で多数回連行した。収量：２.７ｇ（生成物は約１５％のジオキサンを含有していた）。
【００４５】
段階２：保護基の除去
段階１からの生成物２.４３ｇをエタノール３０mlに溶解し、ヒドラジン水和物０.３９ml（０.００８０mol）を加えた。この混合物を８０℃で３ｈ撹拌し、減圧下で濃縮乾固し、残留物を濃度２５％の酢酸水溶液５０mlを用いて吸収させ、８０℃で約１０min加熱した。次いでこれを氷浴中で冷却し、得られた沈殿を吸引濾過し、この沈殿を酢酸を用いて再び吸収させ、この操作を繰り返した。残ったフタリルヒドラジド残留物を捨てた。合併した濾液を濃縮し、生成物０.７ｇを得た。
【００４６】
段階３：Ｎ−アリールスルホニル基の導入
段階２からの生成物０.５ｇ（０.００２mol）をＴＨＦ／水（１：１）５０ml中に炭酸カリウム０.４５ｇ（０.００３３mol）と共に溶解し、ＴＨＦ ５０mlに溶解したビフェニルスルホニルクロライド０.６１ｇ（０.００２４mol）の溶液を２０minかけて滴下した。この混合物を反応が完了するまで（約６〜８ｈ、ＴＬＣ検査）ＲＴで撹拌し、ジエチルエーテルで１回抽出し、１Ｎ ＨＣｌを用いてpH１.５に酸性化し、生成物を酢酸エチルで多数回抽出し、乾燥し、減圧濃縮した。乾燥した後、実施例６の生成物０.４２ｇが残った。
【００４７】
方法Ｃ）
実施例８
２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸
段階１：Ｃｂｚ−Ｇｌｕ無水物と２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールとの反応
Ｌ−Ｃｂｚ−グルタミル無水物５ｇ（０.０１９mol）を無水ジメチルスルホキシド１００mlに、２,３−ジヒドロインドール２.５６ml（これは０.０２３molに相当する）と共に溶解し、この溶液を反応が完了するまで（ＴＬＣ検査）室温（ＲＴ）で３０minおよび４０℃でさらに３０min撹拌した。この混合物を水に加え、酢酸エチルで多数回抽出し、有機相を１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。収量：７.０７ｇ。
【００４８】
段階２：Ｃｂｚ保護基の除去
段階１からの生成物６.８ｇ（０.０１８mol）を濃度３３％のＨＢｒ／氷酢酸溶液６０mlに３０minかけて溶解し、この溶液を反応が完了するまで（約１５ｈ、ＴＬＣ検査）ＲＴで撹拌した。減圧濃縮後に得られた粗生成物をジクロロメタンで多数回連行し、メタノール／水（１０：１）を用いて吸収させ、生成物を濾別し、乾燥し、ＴＨＦ中で撹拌することにより再び抽出した。吸引濾別および減圧乾燥の後、純度９８％（ＨＰＬＣによる）を有する結晶性の臭化水素酸塩２.１３ｇが残った。
【００４９】
実施例１２の段階４と同様ににして保護基を還元的に除去して、２−アミノ−５−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸の塩酸塩を８５％の収率で得た。
【００５０】
段階３：２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸
段階２からの生成物０.３３ｇ（１mmol）をＴＨＦ／水（１：１）６０mlに溶解し、滴定プロセッサーおよび０.５Ｎ ＮａＯＨを用いて１２.０のpHを確立した。一定のpHにおいて、ＴＨＦ ３０mlに溶解した４′−クロロビフェニル−４−スルホニルクロライド０.３４５ｇ（１.２mmol）の溶液を約４５minかけて滴下した。この混合物をpH１２でさらに２時間撹拌し、０.１Ｎ ＨＣｌで処理してpH２となし、酢酸エチルで多数回抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮した。
収量：融点１８２℃および９２％を越える純度の生成物０.３９５ｇ。
僅かな不純物として検出可能な４−クロロビフェニルスルホン酸を、クロマトグラフィーまたは再沈殿によって除去することができた。
【００５１】
実施例１２
５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソ−２−（４′−ピロリジン−１−イルビフェニル−４−スルホニルアミノ）ペンタン酸
段階１：ビフェニル−４−イルピロリジン
４−ブロモビフェニル１０.０ｇ（０.０４３mol）をトルエン６００ml中に、ピロリジン３.７ｇ（０.０５２mol）およびナトリウム第三ブトキシド６.２ｇ（０.０６４２mol）と共に懸濁させ、触媒であるジクロロビス（トリトリルホスフィン）パラジウム（II）９００mgを加えた。この混合物を８ｈ還流加熱し、冷却し、水／酢酸エチルで処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を第三ブチルメチルエーテル約３００mlに溶解し、１Ｎエーテル性ＨＣｌ ５０mlの添加により生成物の塩酸塩を沈殿させた。
収量：１２５℃を越える融点（分解）の生成物６.０ｇ。
【００５２】
段階２：４′−ピロリジン−１−イルビフェニル−４−スルホニルクロライド
段階１からの生成物６ｇ（０.０２３mol）をクロロスルホン酸１１ml中に、冷却しながら保護ガス中で少量ずつ導入し、この混合物を６０℃で３.５ｈ加熱した。この溶液を氷に加え、この懸濁液を固体の炭酸ナトリウムの添加によりpH８となし、沈殿した生成物を吸引濾別し、減圧乾燥した。
収量：２８２℃より高い融点（分解）の生成物７ｇ。
【００５３】
段階３：Ｚ−Ｇｌｕ無水物と５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールとの反応
Ｌ−Ｚ−グルタミル無水物８.８ｇ（０.０３３４mol）を無水ジメチルスルホキシド１５０mlに、５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール５.５ｇ（０.０４mol）と共に溶解し、この溶液を反応が完了するまで（約３ｈ、ＴＬＣ検査）ＲＴで撹拌した。この混合物を水に加え、酢酸エチルで多数回抽出し、有機相を１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し、濃縮した。
収量：１３.２ｇ。
【００５４】
段階４：Ｚ保護基の除去
段階３からの生成物１３ｇ（０.０３２５mol）をメタノール４５０mlおよび１Ｎ ＨＣｌ ３３mlに溶解し、スパーテル１杯の炭素上のパラジウムを加え、この混合物を４０バールおよび６０℃で反応が完了するまで（ＴＬＣ検査）水素添加した。濾過および濃縮の後に得られた粗生成物を還流下にＴＨＦ中に吸収させ、冷却後に残った固体の塩酸塩を濾別し、減圧乾燥した。
収量：２１２℃より高い融点の生成物７.１ｇ。
【００５５】
段階５：５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソ−２−（４′−ピロリジン−１−イルビフェニル−４−スルホニルアミノ）ペンタン酸
段階４からの生成物０.３０３ｇ（１mol）をＴＨＦ／水（１：１）６０mlに溶解し、滴定プロセッサー（モデル６８６、Metrohm）を用い０.５Ｎ ＮａＯＨにより１２.０のpHを確立した。pHを一定に保持しながら、ＴＨＦ４０mlに溶解した段階２からの生成物０.３９ｇ（１.２mol）の溶液を約４５minかけて滴下した。この混合物をpH１２でさらに２ｈ撹拌し（ＴＬＣ検査）、pH２を達成するまで０.１Ｎ ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで多数回抽出し水洗し、乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５）により精製した。
収量：融点２１６℃の生成物０.３９３ｇ。
【００５６】
方法Ｄ）
実施例１５
２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸のトロメタミン塩
実施例８からの化合物１０４.５ｇ（０.２１mol）をエタノール１０００ml中に懸濁させ、５０℃に温めた。次いでこれに、水１００mlに溶解したトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）２５.４ｇを加えた。この混合物を短時間還流加熱し、熱時濾過した。透明な濾液をＲＴに放冷すると、塩が沈殿した。これを吸引濾別し、毎回９：１の比率のエタノール／水１５０mlで２回抽出し、デシケーター中で乾燥した。
収量：トロメタミン塩９３.９ｇ（７２％）。
【００５７】
実施例１６
２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸のトリス−（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム塩
実施例８からの生成物０.０５ｇをアセトン３.１８ｇに溶解し、トリエタノールアミン０.０１ｇを加え、この溶液を濾過し、底をtert−ブチルメチルエーテルで約１cmまで覆ったＴＬＣ室内の開放エルレンマイヤー容器に入れた。結晶の形成は約１０ｈ後に始まり、４〜５日後に完了した。上澄み溶剤をデカンとし、得られた生成物を減圧乾燥した。収量：融点１２０℃の生成物０.０６ｇ。
【００５８】
表１の実施例１〜５は方法Ａ)により、実施例６および７は方法Ｂ)により、実施例８〜１４は方法Ｃ)により製造した。実施例１３のアリールスルホニル側鎖の導入に必要な出発材料（４′−モルホリン−４−イルビフェニル−４−スルホニルクロライド）は、方法Ｃ)の段階１と同様にして製造した。
【００５９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
薬理的例
ヒトストロームリシン（Stromelysin）および好中性コラゲナーゼの触媒活性ドメインの酵素活性の製造および決定
２つの酵素、ストロームリシン（ＭＭＰ−３）およびコラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）を、Yeら（Biochemistry；31(1992)，11231-11235頁）またはWeithmannら（Inflamm Res 46 (1997) 246-252）に従って製造した。酵素活性に対する阻害作用を測定するために、緩衝液７０μlおよび酵素溶液１０μlを濃度１０％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシド溶液（これは場合により酵素阻害剤を含んでいた）１０μlと共にンキュベートした。基質１mmol／ｌを含む濃度１０％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシド溶液を加えた後、蛍光分光法（３２８nm（ex）／３９３nm(em)）により監視した。酵素活性を消光の増加／分として示した。表２に挙げたＩＣ50値は、それぞれの場合に酵素の５０％阻害を生じさせた阻害剤濃度として決定した。緩衝液は、０.０５％のBrij（Sigma, Desenhofen, Germany）および０.１mol／ｌのピペラジン−Ｎ,Ｎ′−ビス−［２−エタンスルホン酸］／ＮａＯＨ、０.１mol／ｌのＮａＣｌ、０.１mol／ｌのＣａＣｌ2および０.１mol／ｌのピペラジン−Ｎ,Ｎ′−ビス−［２−エタンスルホン酸］を含有していた（pH＝６.５）。酵素溶液は、Yeらに従って製造した１つの酵素ドメイン５μg／mlを含有していた。基質溶液は、発蛍光基質である（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２′,４′−ジニトロフェニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（Bachem, Heidelgerg, Germany）１mmol／ｌを含有していた。
【００６４】
【表５】
実施例８による２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸の遊離酸および実施例１５によるそのトロメタミン塩の水溶解度の測定
１．使用した材料
１.１ 試験物質
ａ） 実施例８による化合物；２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸
ｂ） 実施例１５による化合物；２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸のトロメタミン塩
１.２ 試薬
水：脱イオン、
アセトニトリル：LiChrosolve（Merck）、
ジエチルアミン：合成用（Merck）、
酢酸：濃厚および１Ｎ（Merck）
【００６６】
２．実験手順
２.１ ２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸
１.１ａ)による試験物質約５０mgを最初に１００mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。水１０mlを加えた後、この混合物を２５℃で撹拌した。２時間（ｈ）後および３ｈ後にアリコートを採り、遠心した。それぞれの上澄み液１mlを移動相で１０mlに希釈した。活性化合物の濃度をＨＰＬＣにより外部標準に対して決定した。
【００６７】
実験の繰り返し
２.２ ２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸のトロメタミン塩
１.１ｂ)によるトロメタミン塩約８００mgを最初に１００mlエルレンマイヤーフラスコに入れた。水１０mlを加えた後、この混合物を２５℃で撹拌した。２ｈ後および３ｈ後にアリコートを採り、遠心した。それぞれの上澄み液１mlを移動相で１０mlに希釈した。活性化合物の濃度をＨＰＬＣにより外部標準に対して決定した。
【００６８】
実験の繰り返し
３．分析
装置：Gynkoteck ＨＰＬＣユニット
カラム：固定相：ChiraDex ５μm， Merck
寸法：２５０mm×４.０mm
移動相：アセトニトリル ４４０ml；水５６０ml；
ジエチルアミン１ml；酢酸を用いてpH６.４に調節
注射容量：１０μl
流れ：０.８ml／min
カラム温度：４０℃
検出：２６１nmのＵＶ
【００６９】
【表６】
２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸の溶解度値の時間依存性差異は、過飽和／飽和現象に帰することができた。その結果として、３ｈ後に得られたデータ値を用いた。
【００７１】
２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸のトロメタミン塩の水溶解度は、２−（４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル）−５−オキソペンタン酸の遊離酸のそれよりも約６００倍だけ高い。
Claims (7)
- 式Ｉの化合物
Ｒ1は、
１．フェニル、または
２．以下の基でモノ置換されたフェニル
2.1. ハロゲン、または
2.2. 以下の群からのヘテロ環状基：イソオキサゾリジン、モルホリン、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジン（これらは非置換である）であり、
Ｒ 2 は、水素原子であり、
Ｒ3は、
１．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ6)−Ｒ7（ここで、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって次の式IIａまたはIIｅの基を形成し、
ｑは、０、１または２の整数であり、
Ｚは、−ＣＨ 2 −または共有結合であり、
Ｒ8は、水素原子またはハロゲンであり）、または
２．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−(ＣＨ2)o−Ｎ(Ｒ4)−Ｒ5（ここで、Ｒ9は、水素原子であり、ｏは、２、３、４または５の整数であり、Ｒ 4 およびＲ 5 は、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリンまたはイソオキサゾリジンを形成する）であり、
Ａは、共有結合であり、
Ｂは、−(ＣＨ2)m−（ここで、ｍは０である）であり、
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。 - Ｒ1が、
１．フェニルまたは
２．以下の基でモノ置換されたフェニル
2.1. ハロゲン、
2.2. 以下の群からのヘテロ環状基：イソオキサゾリジン、モルホリン、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジン(これらは非置換である)
であり、
Ｒ 2 が水素原子であり、
Ｒ3が、
１．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ6)−Ｒ7（ここで、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって式IIａの基を形成し、式IIａにおいて、
ｑは、０または１の整数であり、
Ｚは、−ＣＨ 2 −であり、
Ｒ8は、水素原子またはハロゲンであり）、または
２．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−(ＣＨ2)o−Ｎ(Ｒ4)−Ｒ5（ここで、
Ｒ9は、水素原子であり、
ｏは、２または３の整数であり、
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリンまたはイソオキサゾリジンを形成し、
Ａが、共有結合であり、
Ｂが、−(ＣＨ2)m−（ここで、ｍは０である）であり、
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。 - Ｒ1が、
１．フェニルまたは
２．以下の基でモノ置換されたフェニル
2.1. 塩素、
2.2. 臭素、
2.3. フッ素、
2.4. ピロリジンまたは
2.5. モルホリン
であり、
Ｒ2が、水素原子であり、
Ｒ3が、
１．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ6)−Ｒ7（ここで、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって式IIａの基を形成し、式IIａにおいて、
ｑは、０または１の整数であり、
Ｚは、−ＣＨ 2 −であり、
Ｒ8は、水素原子、塩素、臭素またはフッ素である）、または
２．−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−(ＣＨ2)o−Ｎ(Ｒ4)−Ｒ5（ここで、
Ｒ9は、水素原子であり、
ｏは、２または３の整数であり、
Ｒ 4 およびＲ 5 は、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリンを形成し、
Ａが、共有結合であり、
Ｂが、共有結合であり、
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。 - ２−(４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−(３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル)酪酸、
２−(ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、
５−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソ−２−(４′−ピロリジン−１−イル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)ペンタン酸、
２−(４′−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、
２−(４′−ブロモビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、
２−(４′−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、
２−(４′−ブロモビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソペンタン酸、
５−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−５−オキソ−２−(４′−ピロリジン−１−イル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)ペンタン酸、または
５−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロインドール−１−イル)−２−(４′−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−オキソペンタン酸
からなる群からの化合物である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。 - ２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩またはトリエタノールアミン塩である、請求項４に記載の式Ｉの化合物の生理的に許容される塩。
- ４−(３−(４−(ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−カルボキシブチリルアミノ)プロピル)−モルホリン−４−イウムトリフルオロアセテートである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の生理的に許容される塩。
- 有効量の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその生理的に許容される塩を、製剤上適した生理的に許容される賦形剤、添加剤および／または他の活性化合物および助剤と共に含有する医薬。
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