CZ302291B6 - Arylsulfonylaminokyselinová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice tuto slouceninu obsahující - Google Patents
Arylsulfonylaminokyselinová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice tuto slouceninu obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302291B6 CZ302291B6 CZ20011506A CZ20011506A CZ302291B6 CZ 302291 B6 CZ302291 B6 CZ 302291B6 CZ 20011506 A CZ20011506 A CZ 20011506A CZ 20011506 A CZ20011506 A CZ 20011506A CZ 302291 B6 CZ302291 B6 CZ 302291B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- acid
- sulfonylamino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 34
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- IDMMTXFAMBBETF-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydroindol-1-yl)-6-oxo-3-[(4-phenylphenyl)sulfonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(CC(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IDMMTXFAMBBETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDOZDBSBBXSXLB-UHFFFAOYSA-N profenamine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 CDOZDBSBBXSXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002262 profenamine Drugs 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical group N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004562 2,3-dihydroindol-1-yl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- AWAKYYQARHXDSD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 AWAKYYQARHXDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WESNULBDLNCCNK-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo-2-[[4-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)phenyl]sulfonylamino]pentanoic acid Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N1CCCC1 WESNULBDLNCCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 claims description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- JUQJCAMVXDQFCM-UHFFFAOYSA-N chembl561056 Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1=C(C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)NN=C1 JUQJCAMVXDQFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UYJIWKYUHVHILB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 UYJIWKYUHVHILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 5
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 5
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 5
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 3
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENKNADFNRIRNZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RENKNADFNRIRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHCJYUZRGIKTI-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo-2-[[4-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)phenyl]sulfonylamino]pentanoic acid Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N1CCCC1 JUHCJYUZRGIKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQRMQIYCWFDGP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2NCCC2=C1 NXQRMQIYCWFDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 2
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QVAQMUAKTNUNLN-LURJTMIESA-N (4s)-4-amino-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QVAQMUAKTNUNLN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPIFBDCELYOEQC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 UPIFBDCELYOEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NIZQRWBNGNTLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-2-ylcarbamoyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(=O)Nc1ccc2ccccc2c1 NIZQRWBNGNTLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYRXTNMCVORYOB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-5-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 MYRXTNMCVORYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDMSMBKKUFTLLX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-5-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MDMSMBKKUFTLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXLBKSLMYRVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-5-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C(=O)O)CCC(=O)NCCCN1CCOCC1 URXLBKSLMYRVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZDGPILBTZZLA-UHFFFAOYSA-N 5-(naphthalen-1-ylamino)-5-oxo-2-[(4-phenylphenyl)sulfonylamino]pentanoic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1NC(=O)CCC(C(=O)O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MWZDGPILBTZZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010266 Aggressive Periodontitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- AVYOOFSKAALFBU-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(C(=O)O)CCC(=O)N1CCC2=CC=CC=C12 Chemical compound Cl.NC(C(=O)O)CCC(=O)N1CCC2=CC=CC=C12 AVYOOFSKAALFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N Diammonium sulfite Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])=O PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019428 Ligament disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065433 Ligament rupture Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000831256 Oryza sativa subsp. japonica Cysteine proteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010042618 Surgical procedure repeated Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008312 Tooth Loss Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NN IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTJKSMVNWGFTB-UHFFFAOYSA-N disulfuryl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)OS(Cl)(=O)=O NNTJKSMVNWGFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001811 joint immobility Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010995 multi-dimensional NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006727 periodontosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Arylsulfonylaminokyselinové slouceniny obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají specifikované významy, zpusobu prípravy této slouceniny a farmaceutické kompozice, která uvedenou slouceninu obsahuje jako úcinnou látku. Uvedená sloucenina je vhodná pro prípravu léciv pro lécbu a prevenci nemocí, na jejichž prubehu se podílí matricové degradacní metalloproteinasy.
Description
Arylsulfonylaminoky seli nová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice tuto sloučeninu obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká arylsulfbnylaminokyselinové sloučeniny, způsobu její přípravy a farmaceutické kompozice tuto sloučeninu obsahující.
Dosavadní stav techniky
V patentových přihláškách EP 0 606 046, WO 95/35276 a WO 96/27583 jsou popsány kyseliny arylsulfonaminohydroxamové a jejich účinek na inhibitory matricové metaloproteinasy. Speciální ary lsulfonaminokarboxy love kyseliny slouží jako meziprodukty pro přípravu inhibitorů trombinu (EPO468 231) a inhibitorů aidosové reduktasy (EP 0 305 947). V patentové přihlášce EP 0 757 037 je též popsáno působení derivátů sulfonylaminokyselin jako inhibitorů metaloproteinasy.
Při hledání účinných sloučenin pro léčbu nemocí vaziva bylo nyní nalezeno, že sulfony laminokarboxylové kyseliny jsou silné inhibitory matricových metaloproteinas. Zvláštní důraz byl přitom kladen na inhibici stromelysinu (MMP-3) a kolagenasy z neutrofilů (MMP-8), protože oba tyto enzymy se rozhodující měrou podílejí na odbourávání proteoglykanů, které jsou důležité složky chrupavkové tkáně (A. J, Fosang a spol., J. Clin. Invest. 98 (1996), 2292 až 2299). Právě tak k rodině matricových metaloproteinas patří takové enzymy, které se podílejí na konstitutivním odbourání i výstavbě matricových složek. Tak například MMP1 (kolagenasa-1) má důležitou životní funkci, protože se podílí na přirozeném odbourávání kolagenu, zvláště také tam, kde dochází k morfogenetickým změnám. Proto jsou preferovány účinné látky, které sice inhibují MMP-3 a MMP-8, ale přitom neovlivňují ve velké míře MMP-1. Co se týče hojení lidského nebo zvířecího těla, může být zvláště preferována dokonce i taková účinná látka, která při celkové pouze mírné inhibici MMP-3 a MMP-8 nemá žádný, nebo má jen slabší účinek na MMP-1.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je arylsulfonylaminokyselinová sloučenina vzorce I
(I) a/nebo stereoisomemí forma sloučeniny vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I, kde
R1 znamená
1. fenyl,
2. fenyl, který je mono- nebo disubstituován
2.1. (Ci-C6)-alkylem, který je přímý, cyklický nebo rozvětvený,
2.2. hydroxylcm,
-1 CZ 302291 B6 ιο
2.3. (C|—Cft)—alky 1—C( O)-O-skupinou,
2.4. (C|-Cň)-alkyM)-skupinou,
2.5. (C |—C(,)—alkyl—O—(C |—Cj)—alkyl—O—skupinou,
2.6. halogenem,
2.7. skupinou -CF-i,
2.8. skupinou -CN,
2.9. skupinou -NO2,
2.10. HO-C(0)-skupinou,
2.11. (C| Cí,} alkyl-O C(O)-skupinou,
2.12. methylendioxoskupinou,
2.13. R4-{R5)N-C(O)-skupinou,
2.14. R4-(R5)N-skupinou nebo
2.15. heterocyklickou skupinou ze souboru zahrnujícího isoxazolidin, morfolin, isothiazolidin, thiomorfolin, pyrazolidin, imidazolidin, piperazin, azetidin, pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyridin, azepin, piperidin, oxazol, isoxazol, imidazol, pyrazol, thiazol, isothiazol, diazcpin, pyrimidin a pyrazin, která je nesubstituovaná nebo substituovaná způsobem popsaným pro R1 v odstavcích 2.1. až 2.14., nebo
2o 3. heterocyklickou skupinu z následujícího souboru zahrnujícího skupiny 3.1. až 3.15.
| 3.1. | pyrrol, | |
| 3.2. | pyrazol, | |
| 3.3. | imidazol, | |
| 25 | 3.4. | triazol. |
| 3.5. | thiofen. | |
| 3.6. | thiazol | |
| 3.7. | oxazol, | |
| 3.8. | isoxazol, | |
| 30 | 3.9. | pyridin, |
| 3.10. | pyrimidin, | |
| 3.11. | indol. | |
| 3.12. | benzothiofen, | |
| 3.13. | benzimidazol, | |
| 35 | 3.14. | benzoxazol a |
| 3.15. | benzothiazol, |
R2, R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a znamenají
1. atom vodíku,
2. (Ci-Cňý-alkylovou skupinu,
3. HO-C(O)-(Ci-C6)-alkylovou skupinu,
4. fenyl—(CH2)n-skupinu, ve které je fenyl nesubstituován nebo mono- nebo disubstituován způsobem popsaným pro R1 v odstavcích 2.1. až 2.14. a n znamená celé číslo nulu, 1 nebo 2, nebo
-2 CZ 302291 B6
5. pikolyl nebo
6. R4 a R5 společně s kruhovou aminoskupinou tvoří 4- až 7členný kruh, ve kterém je případně jeden z uhlíkových atomů nahrazen Členy -O-, -S~ nebo -NH-,
R znamená
1. skupinu -(Ci-C4)-alkyl-C(O)-N(R6)-R7, ve kterém Ró a R7 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří skupinu podvzorce Ila, lib nebo Ile io
(lib), (Ile), přičemž v podvzorcích Ila, lib a Ile q znamená celé Číslo nulu, 1 nebo 2 a i? r znamená celé číslo nulu nebo 1, z znamená atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry a
R8 znamená atom vodíku nebo má význam uvedený pro R1 v odstavcích 2.1. až 2.14.,
2. skupinu-(Ci-C4)-alkyl-C(O)“Y, ve které Y znamená skupinu podvzorce 11c nebo lid
- j CZ 302291 B6 ll) přičemž v pod vzore ích He a I Id
R znamená atom vodíku nebo má význam uvedený pro R v odstavcích 2,1, až 2.14. a R9 znamená
2.1. atom vodíku,
2.2. (C|-C(!)- alkvlovou skupinu,
2.3. HO-C(O)-(Ci-C6)-alkýlovou skupinu,
2.4. fenyl-CH3)n-skupinu, ve které je fenyl nesubstituován nebo mono- nebo disubstituován způsobem popsaným pro R1 v odstavcích 2.1, až 2.14. a n znamená celé číslo nulu, 1 nebo 2, nebo
2.5. pikolyI nebo
3. skupinu -{Ci C.j-alkyl-CťO^NťťHCiy.-NfRVR’, ve které
R9 znamená atom vodíku, o znamená celé číslo 2, 3,4 nebo 5 a
R4 a R5 společně s kruhovou aminovou skupinou tvoří 4- až 7členný kruh ze souboru zahrnujícího isoxazolidin, morfolin, isothiazolidin, thiomorfolin, pyrazolidin, imidazoli2o din, piperazin, acetidin, pyrrolin, pyrrolidin, azepin, piperidin a diazepin,
A znamená
a) kovalentní vazbu,
b) člen-O-,
c) skupinu -CH=CH- nebo
d) skupinu -C=C-,
B znamená
a) skupinu -(CH2)m-, ve které m znamená celé číslo nulu, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
b) skupinu -O-{CH2)p, ve které p znamená celé číslo od 1 do 5 nebo
c) skupinu -CH~CH- a
X znamená skupinu -CH-CH-, atom kyslíku nebo atom síry, s výjimkou sloučenin, kterými jsou 2-(bifenyl-4-sulfonylamino)-5-(2,3 dihydroindol-l-yl>-5 oxopentankarboxylová kyselina a 5—(2,3-dihydroindol-l-yl)-5-oxo-2-(4'-pyrrolidin- 1-ylbifenyl-4--sulfonylamino)pentanová kyselina a s výjimkou případu, kdy v podvzorci lib r znamená nulu a z znamená kovalentní vazbu.
Výhodně je arylsulfonylamínokyselinovou sloučeninu sloučenina výše uvedeného vzorce I, ve kterém
R1 znamená
1. fenyl nebo
2. fenyl, který je monosubstituován
2.1. (C]-Cf,)-alkylovou skupinou, ve které je alkyl přímý, cyklický nebo rozvětvený.
-4CZ 302291 B6
2.2. skupinou-OH,
2.3. (C]-Có)-alkyl-C(O)-O-skupinou,
2.4. (C]-Có)-alkyl-O-skupinou,
2.5. (C|-C„)-alkyl-0-<CrC4>-alky!XZ)-skiipinou.
2.6. halogenem,
2.7. skupinou -CF3 nebo
2.8. R4-<R5)N-skupinou,
R2, R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a znamenají io
1. atom vodíku,
2. (C|- C(>)-alkýlovou skupinu nebo i? 3. R4 a R5 společně s kruhovou aminovou skupinou tvoří 4- až 7členný kruh, ve kterém je případně jeden z uhlíkových atomů nahrazen členem -O-, -S- nebo -NH-,
R znamená
1. skupinu 4C|-C4-alkyl-C(O)-N(Ró)-R7, ve které R6 a R7 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří skupinu podvzorce Ha
(Ua), ve kterém q znamená celé číslo nulu nebo 1, z znamená atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry a
R8 znamená atom vodíku nebo má význam uvedený pro R1 v odstavcích 2.1. až 2.8..
2. skupinu -(C]-C4-alkyl-C(O)-Y, ve které
Y znamená skupinu výše uvedeného podvzorce líc nebo IId, ve kterých
R8 znamená atom vodíku nebo má význam uvedený pro R1 v odstavcích 2.1. až 2.8.
a
R9 znamená atom vodíku, nebo
3. skupinu XC,-C4)-alkyl-C(O)-N(R<,)-(CH2)ť)-N(R4)-R5, ve které 40
Rq znamená atom vodíku, o znamená celé číslo 2 nebo 3 a
R4 a R5 společně s kruhovou aminoskupinou tvoří 4- až 7členný kruh ze souboru zahrnujícího isoxazolidin, morfolin, isothiazolidin, thiomorfolin, pyrazolidin, imidazolidin, pi45 pcrazín, acetidin, pyrrolin, pyrrolidin, azepin, piperidin a diazepin,
-5 CZ 302291 B6
Λ znamená kovalentní vazbu nebo člen -O-,
B znamená
a) skupinu -(Cl-l·),,,-, ve které m znamená celé číslo nulu, 1 nebo 2 nebo
b) skupinu -CHCH?)p, ve které p znamená celé číslo 1 nebo 2, a
X znamená skupinu -CH=CH-, s výjimkou sloučenin, kterými jsou 2-(bifenyt-4-sulfonylamino)-5--(2,3-dihydroindol-l —yl>—5— oxopentankarboxylová kyselina a 5-(2,3-dihydroindol-l-yl)-5-oxo-2 -(4'-pyrrolidin-l-ylbifenyl-4-sulfonylamino)pentanová kyselina a s výjimkou případu, kdy v pod vzore i lib r znamená nulu a z znamená kovalentní vazbu.
Výhodné je arylsulfonylaminokyselinovou sloučeninou sloučenina výše uvedeného vzorce I, ve kterém
R1 znamená
1. fenyl nebo
2. fenyl, který je monosubstituován
2.1. chlorem,
2.2. bromem,
2.3. fluorem,
2.4. pyrrolidinem nebo
2.5. morfolinem,
R2 znamená atom vodíku,
R3 znamená
1. skupinu ~(C|-C4)-alkyl-C(O)-N(R6)-R7, ve které R6 a R7 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří skupinu výše uvedeného podvzorce íla, ve kterém q znamená celé číslo nulu nebo I, z znamená atom uhlíku a
R* znamená atom vodíku, chlor, brom nebo fluor,
2. skupinu —(C|-C4)-alkyl-C(O}-Y, ve kterém
Y znamená skupinu výše uvedeného podvzorce líc nebo lid, ve kterých R a R každý znamená atom vodíku, nebo
3. skupinu -(C|-<4)-alkyl-C(O)-N(R9)-(CH2VN(R4)-R5, ve které
R9 znamená atom vodíku, o znamená celé číslo 2 nebo 3 a R4 a R5 znamenají morfolin,
-6CZ 302291 B6 znamená kovalentní vazbu nebo člen -Ό-, znamená kovalentní vazbu a
X znamená skupinu -CH=CHs výjimkou sloučenin, kterými jsou 2~{bifeny 1-4—sulfonylamino)-5-(2,3-dihydroindol-l-yl)-5~ oxopentankarboxylová kyselina a 5-(2,3-dÍhydroindol-l-yl)-5-oxo~2-(4 -pyrrolidin-l-ylbi10 fenyM—sulfony lamino)pentanová kyselina a s výjimkou případu, kdy v podvzorci lib r znamená nulu a z znamená kovalentní vazbu.
Výhodně je ary 1 sulfony lam inoky se línovou sloučeninou výše uvedeného vzorce I sloučenina ze souboru zahrnujícího 2-(bifenyI—4-sulfonylamino)-4-(naftalen-l-ylkarbamoyl)máselnou kyβει 5 linu, 2-(bifenyl-4—sulfony lam i no)-^í~(naftalen-2-ylkarbamoyl)máselnou kyselinu, 2-{bifenyl4- sulfonylamino)-4-(2-fenylaminoethylkarbamoyl)máselnou kyselinu, 2-(4r-chlorbifenyl-4sulfonylamino)-4-(3-morfolin~4—ylpropylkarbamoyl)máselnou kyselinu, 4-(3-(4-bifenyl-4sulfonylarnino)-4—karboxybutyrylarnino)propyl)morfolin-4-Íum_trifluoracetát, 2-(4'-<hlorbifenyl-4-sulfony!amino)-5~(2,3-dihydroindol~l-yl)-5-oxopentanovou kyselinu, 2-(4'-brombi2o feny 1-4-sulfonylamino)-5 -{2.3 -dihydroindol-l -ylý-S-oxopentanovou kyselinu, 2 (4'-chlorbifenyl-4—sulfonylamino)—5(5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)-5-oxopentanovou kyselinu, 2-(4'— brombifenyM-sulfonylamino)-5-(5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)-5-oxopentanovou kyselinu,
5- (5—fluor—2,3-dihydroindol— l-yl)-5-oxo-2-(4'—pyrrolidin-l-ylbifenyl—4—sulfony lam ino)pentanovou kyselinu a 5-(5-fluor-2,3-dÍhydroindol-l-yl)-2-(4'-morfolÍn^-ylbifenyM25 sulfony lam ino)-5-oxopentanovou kyselinu.
Výhodně je arylsulfonylaminokyselinovou sloučeninou výše uvedeného vzorce I 2—amino-2— hydroxymethyl-l,3-propandiolová sůl, tri methyl aminová sůl, triethylaminová. sůl, ethanolaminová sůl nebo triethanolaminová sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy arylsulfonylaminokyselínové sloučeniny výše uvedeného vzorce I, ve kterém R3 znamená skupinu (Ci-C4)-alkyl-C(O)-N(R6)R7 a ostatní obecné substituenty mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje
a) reakci aminokarboxylové kyseliny vzorce II
R ve kterém R2 má výše uvedený význam, R11 znamená atom vodíku nebo esterovou ochrannou skupinu, s znamená celé číslo nulu, 1, 2 nebo 3, R10 znamená skupinu -OR12, ve které R]2 znamená esterovou ochrannou skupinu, která může být odštěpena v přítomnosti R11, nebo atom vodíku, nebo R10 znamená skupinu -N(RÓ)-R7, ve které R6 a R7 mají významy uvedené výše pro vzorec I, s derivátem sulfonové kyseliny vzorce lil
- 7 C7. 302291 B6 (III),
ve kterém R1, X, A a B mají výše uvedené významy pro vzorec I v nároku 1 a Y znamená atom halogenu, imidazolyl nebo OR11, kde R13 znamená atom vodíku, (C|-C6)-alkyl, fenyl nebo benzyl, který je případně substituován, v přítomnosti báze nebo případně dehydratačního činidla k získání sloučeniny vzorce IV
ιο ve kterém R1, A, X, B, R2, s, Rl()aR mají výše uvedené významy a potom odstranění ochranné skupiny R12 případně zahrnuté ve skupině Rl() v přítomnosti ochranné skupiny R11 a potom zavedení skupiny -N(Rň)-R7< ve které R6 a R7 mají výše uvedené významy, příslušnou aktivací karboxylové skupiny a následné odstranění ochranné skupiny Rl! a získání sloučeniny vzorce I, nebo
b) reakci aminokyselinového anhydridu vzorce V
ve kterém R13 znamená atom vodíku a R14 znamená N-ochrannou skupinu nebo R13 a R14 zname2o nají cyklickou N-ochrannou skupinu například ftalimidovou skupinu a s má význam uvedený výše v rámci postupu a), s primární nebo sekundární skupinou -N(R6)-R7, ve které R6 a R7 mají výše uvedené významy, v rámci otevření kruhu k získání meziproduktu vzorce VI
Ra-N—R« (VI), ve kterém R13, R14, s, R6 a R7 mají výše uvedené významy, přičemž toto otevření kruhu v závislosti na druhu ochranné skupiny a na reakčních podmínkách radioselektivně poskytne isomer vzorce VI, který v případě vzniku regioisomerů může být dále obohacen krystal i žací nebo chromatografií, potom odštěpení ochranné skupiny R13 a/nebo R14 za uvolnění aminové funkce a potom provedení postupem popsaným v a) N-sulfonace za použití derivátu sulfonové kyseliny vzorce III, která vede k produktu vzorce 1, nebo
c) rozdělení sloučeniny vzorce I připravené postupem a) nebo b), která se vzhledem ke své chemické struktuře vyskytuje v enantiomerních formách, na čisté enantiomery tvorbou solí s enantiomerně čistými kyselinami nebo bázemi, chromatografií na chirálních stacionárních
-8CZ 302291 B6 fázích nebo derivatizací pomocí chirálních enantiomemě čistých sloučenin, jakými jsou aminokyseliny, rozdělení takto získaných díastereomerů a odstranění chirálních pomocných skupin, nebo
d) izolaci sloučeniny vzorce I připravené postupem a), b) nebo c) ve volné formě nebo v případě přítomnosti kyselých nebo bazických skupin převedení na její fyziologicky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství arylsulfonylaminokyselinové sloučeniny výše uvedeného vzorce I společně io s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným excipientem, přísadou a/nebo dalšími účinnými sloučeninami a pomocnými látkami.
Jako výchozí sloučeniny k přípravě sulfonylderivátů vzorce III slouží především sulfonové kyseliny nebo jejich soli vzorce VII, jako například:
RT
(Vila),
(Vllb),
o (CH^—S-OH O
R18
\ /Γ\'\_O —— S-OH
(Vile), (Vild), (Vile), (Vllf), (Vllg), kde R15 má stejný význam, jaký je uveden pro R1 v bodech 2.1. až 2.14.
-9CZ 302291 B6
Deriváty sulionových kyselin vzorce III, které jako substituent R15 obsahují sekundární nebo cyklický amin typu N(R4} Rs se s výhodou ve vysokých výtěžcích připraví Pd-katalyžovanou substitucí bisarylhalogenidu, s výhodou bromidu, sekundárním aminem podle známých postupů (viz A. S. Guram, R. Λ. Rcnncls, S. L. Buchwald, Angew. Chem. 1995, 107, 1456 až 1459) a následnou sulfochlorací kyselinou ehlorsulfonovou. Přitom aminoskupina diriguje sulfochloridovou funkci přednostně do žádané parapolohy.
Preferovaný katalyzátor dich!orbis(tritolylfosfin)palladium(Il) je možno připravit analogicky io podle literatury (R.F. Ileck v „Palladium Reagents ín Organic Syntheses“, Academie Press,
London (1985), str. 18) za použití tri-o-tolylťosflnu, chloridu palladnatého a chloridu lithného v methanolu.
Při přípravě arylsulfonových kyselin vzorců Vila a V lib je s výhodou možno použít metodu.
popsanou v knize Houben-Weyl: „Methoden der Organischen Chemie“, sv. 9, str. 540 až 546, která pozůstává v sulfonaci koncentrovanou kyselinou sírovou, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, oxidu sírového a jeho adičních sloučenin nebo halogensulfonových kyselin, jako je kyselina chlorsulfonová. Zejména v případu difenyletheru vzorce VIlb se osvědčilo použití koncentrované kyseliny sírové v anhydridu kyseliny octové jako rozpouštědle (viz C. M. Suter, J. Am. Chem.
Soc. 53 (193 1) 1114), nebo reakce s přebytkem kyseliny chlorsulfonové (J. P. Bassin, R. Cremlyn a F. Swinbourne, Phosphorus, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157). Sulfonové kyseliny vzorců Vile, Vild nebo Vile je možno připravit o sobě známým způsobem, a to reakcí odpovídajícího arylalkylhalogenidu se siřičítany, jako je siřičitan sodný nebo siřičitan amonný, ve vodném nebo vodné alkoholickém roztoku, přičemž se reakce může urychlit v přítomnosti tetraorganoamonío25 vých solí, jako je tetrabutylamoniumchlorid. Jako sulfonylderiváty podle vzorce lil jsou vhodné zvláště chloridy sulfonových kyselin. Připravují se známými způsoby zodpovídajících sulfonových kyselin i z jejich solí, jako jsou sodné soli, amonné soli nebo pyridiniové soli, a to reakcí s chloridem fosforečným nebo thionylchloridem v rozpouštědle, jako je oxychlorid fosforečný, nebo v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, cyklohexan nebo chloroform, nebo bez jo rozpouštědla, při teplotách od 20 °C až do teploty varu použitého reakěního prostředí. S výhodou je možno použít i přímé sulfochlorace odpovídajících aromátů kyselinou ehlorsulfonovou, sulfurylchloridem nebo pyrosulfurylchloridem (Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, sv. 9 (1995), str. 572 až 579).
Reakce sulfonylderivátů vzorce III s aminokyselinami vzorce II podle variant a) nebo b) probíhá s výhodou za podmínek Schottenovy-Baumannovy reakce. Jako báze se hodí zvláště alkalické hydroxidy jako hydroxid sodný, ale také alkalické acetáty, alkalické hydrogenuhličitany, alkalické uhličitany, a aminy. Reakce se provádí ve vodě a/nebo v rozpouštědle, mísitelném nebo i neutišitelném s vodou, jako je tetrahydrofuran (THF), aceton, dioxan nebo acetonitril, přičemž
4o reakční teplota se udržuje obvykle od -10 do 50 °C. Když se reakce provádí v bezvodém prostředí, použije se především tetrahydrofuran, methy lenchlorid, acetonitril nebo dioxan v přítomnosti báze, jako je triethylamin, N-methylmorfolin, N-ethyl- nebo diisopropylethylamin, popřípadě za přítomnosti Ν,Ν-dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru.
V jiné variantě, zvláště při použití nechráněných polárních výchozích látek, se mohou aminokarboxylové kyseliny vzorce II napřed převést na silylovanou formu reakcí se sily lačním činidlem, jako je bis-trimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA), a pak reakcí této sitylované formy se sulfonylderiváty připravit sloučeniny vzorce IV.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce I, schopných tvorby solí, včetně solí jejich stereoisomemích forem, je možno připravit obvyklým způsobem. S bazickými činidly, jako jsou hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, alkoholáty, ale i amoniak nebo organické báze, jako například 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandÍol (tromethamin), trimethylamin, triethylamin, ethanolamin nebo triethanolamin nebo také bazické aminokyseliny, jako například lysin, ornithin nebo arginin, tvoří karboxylové kyseliny stabilní alkalické soli, soli alkalických zemin,
- 10CZ 302291 B6 nebo popřípadě substituované amoniové soli. Soli sloučeniny vzorce I se jmenovanými organickými bázemi vykazují vysokou rozpustnost ve vodě. Pokud sloučeniny vzorce Ϊ obsahují bazické skupiny, je možno také připravit jejich adiční soli se silnými kyselinami. Jako vhodné kyseliny připadají v úvahu anorganické i organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 4-brombenzensulfonová, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina cyklohexylamidosulfonová, kyselina jantarová nebo kyselina trifluoroctová.
ιο Pro své farmakologické vlastnosti se sloučeniny podle vynálezu hodí k profylaxi a léčbě všech onemocnění, na jejichž průběhu se podílejí matricové degradační metaloproteinasy. K. takovým nemocem patří degenerativní onemocnění kloubů, jako je osteoartrosa, reumatoidní artritida, spondylosy, úbytek chrupavky po poranění kloubu nebo po delší nehybnosti kloubu, například po poranění menisku nebo Čéšky nebo po roztržení vaziva. Dále sem patří rovněž onemocnění vazebné tkáně jako jsou koílagenosy, periodontální onemocnění, které mohou dokonce vést ke ztrátě zubů, poruchy při hojení ran, a chronická onemocnění pohybového aparátu, jako jsou zánětlivé, imunologicky nebo metabolicky podmíněné akutní i chronické artritidy, artropatie, myalgie a poruchy kostního metabolizmu (jako osteoporóza). Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mohou být indikovány při cévních onemocněních, například při blokaci cév, aterosklerotických ao plátech nebo aneurizmech, zvláště při hrozící ruptuře, respektive při stenózách jakékoliv patogeneze. Dále jsou sloučeniny vzorce I vhodné pro léčbu zánětů včetně poranění a vředů, zvláště na kůži, rakovinných onemocnění, zvláště k zastavení nebo omezení tvorby a šíření metastáz, a také při rakovině prsu. Dalšími oblastmi medicíny pro uplatnění sloučenin podle vynálezu je léčba kachexie, anorexie, septického šoku, periodontosy a periodontitidy.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu se obvykle aplikuje orálně nebo parenterálně, je však možná i rektální nebo transdermální aplikace.
Vhodné tuhé nebo galenické aplikační formy jsou například granuláty, prášek, dražé, tablety, (míkro)tobolky, čípky, strupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injikovatelné roztoky, právě tak jako preparáty s prodlouženým uvolňováním účinné látky, při jejichž přípravě se používají obvyklá pomocná činidla jako jsou nosiče, zvlhčovadla, pojivá, potahové látky, bobtnadla, kluzné prostředky nebo lubrikanty, ochucovadla, sladidla a solubilizátory. Mezi často používané pomocné látky patří uhličitan hořečnatý, titandioxid, laktosa, mannit i jiné cukry, talek, mléčná bílkovi35 na, želatina, škrob, celulosa a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, jako je rybí tuk, slunečnicový olej, podzemnicový olej nebo sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla, jako například sterilní voda ajednomocné nebo vícemocné alkoholy, jako je glycerin.
Farmaceutické preparáty se s výhodou připraví a podávají v jednotlivých dávkách, přičemž každá
4« jednotlivá dávka obsahuje jako účinnou složku určité množství sloučeniny vzorce I podle vynálezu. U tuhých jednotlivých dávek, jako jsou tablety, tobolky, dražé nebo čípky, může být toto množství až přibližně 1000 mg, s výhodou však přibližně 50 až 300 mg, a u injekčních roztoků ve formě ampulí až přibližně 300 mg, s výhodou však přibližně 10 až 100 mg.
Pro léčbu dospělého pacienta o hmotnosti přibližně 70 kg jsou - podle účinnosti sloučeniny vzorce I - indikovány denní dávky přibližně od 20 do 1000 mg účinné látky, zvláště přibližně od 100 do 500 mg. Podle okolností se mohou aplikovat i vyšší nebo nižší denní dávky. Denní dávka se může podávat bud1 jednorázově ve formě jediné dávky anebo ve formě několika menších jednotlivých dávek, nebo také ve formě několika rozdělených dávek v určených časových intervalech.
Sloučeniny podle vynálezu jsou identifikovány spektry nukleární magnetické rezonance a hmotnostní spektrometrií, přičemž v případě existence regioisomemích nebo diastereoisomerních forem bylo k jednoznačnému stanovení struktury použito vedle ‘H-NMR spektroskopie také 13CNMR a multidimenzionálních NMR method. 1 H-NMR spektra byla měřena na 400-MHz přístroji Bruker, zpravidla s použitím tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu, při
-11CZ 302291 B6 teplotě místnosti. U konečných produktů byla zpravidla změřena hmotnostní spektra (FAB-MS, ESI-MS s pozitivní nebo negativní ionizací). Teplota je udávána ve stupních Celsia. Teplotou místnosti se rozumí teplota 22 až 26 °C. Použité zkratky jsou buď vysvětleny, nebo odpovídají běžné konvenci.
Příklady provedení vynálezu
Metoda A
Příklad 5
4-(3-(4-( Bifenyl-4-sulťonvlamino)-4-karboxy bntyry lamí no)propyl)morfolin^4-i umtrifluoracetát
Stupeň 1: Sulfonace terc-butylesteru kyseliny glutamové g (0,0148 mol) L-Glu-OtBu se rozpustí ve 29,5 ml 0,5 N NaOH a 250 ml tetrahydrofuranu (THF) a roztok se ochladí v ledové lázni na 0 °C. Pak se během přibližně 30 minut (za udržování konstantní hodnoty pH - 8,5) přikape roztok 4,476 g (0,0177 mol) bifenylsulfonylchloridu ve 35 ml THF, současně s 29,52 ml vodného 0,5N NaOH. Po odstranění ledové lázně se směs míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti a konec reakce se deleguje chromatografií na tenké vrstvě (TLC). Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se jednou extrahuje diethyletherem, okyselí se IN HCl na pH 1,5, produkt se několikrát extrahuje do ethylacetátu, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 2,89 g produktu, který se bez dalšího čištění může použít v dalším stupni.
Stupeň 2: Převedení na amid
0,25 g (0,596 mmol) produktu stupně 1 se rozpustí v 50 ml absolutního THF, přidá se 0,119 g (0,63 mmol) EDC (hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl>-3-ethylkarbodiimidu) a 0,0845 g (0,55 mmol) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, a směs se míchá 30 minut. Pak se opatrně přidá 0.268 ml (1,79 mmol) N43-aminopropyl)morfolinu a směs se míchá přibližně 8 hodin. Směs se rozloží vodou, okyselí se IN HCl na pH 2, a produkt se extrahuje několikrát ethylacetatem. Extrakt se promyje zředěným roztokem NaCl, vysuší se a zahustí. Výtěžek 250 mg. Produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu v soustavě dichlormethan-methanol (9:1).
Stupeň 3: Odštěpení chránících skupin
0,1 Ig produktu stupně 2 se rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové a 5 ml dichlormethanu a roztok se míchá pod ochranným plynem při teplotě místnosti až do skončení reakce (asi 3 hodiny; kontrola TLC). Po zahuštění se zbytek několikrát odpaří s dichlormethanem a pak se vysuší za sníženého tlaku. Zbývá 0,11 g sloučeniny příkladu 5 ve formě trifluoracetátu.
- 12 CZ 302291 B6
Metoda B
Příklad 6
Kyselina 2-(biíenyl-4-sulfonylamino)-5-(2,3-dihydromdol-l-yl)-5-oxopentanová
Stupeň 1: Reakce ftaloyl-L-glutamylanhydridu s dihydro indolem io 1,5 g (0,0058 mol) ftaloyl-L-glutamyl anhydridu se rozpustí v 15 ml absolutního dioxanu a k roztoku se přikape během 10 minut roztok 0,813 ml (0,0073 mol) dihydroindolu v 15 ml dioxanu. Směs se zahřívá na teplotu 40 °C až do skončení reakce (přibližně 5 hodin, kontrola TLC), pak se zahustí a zbytek se několikrát odpaří s dichlormethanem za sníženého tlaku. Výtěžek 2,7 g (produkt obsahuje přibližně 15 % mol. dioxanu).
Stupeň 2: Odštěpení chránící skupiny
2,43 g produktu stupně 1 se rozpustí v 30 ml ethanolu a přidá se 0,39 ml (0,0080 mol) hydrazinhydrátu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 80 °C a pak se odpaří za sníženého tlaku k suchu, io Zbytek se smíchá s 50 ml 25% vodné kyseliny octové a zahřívá se přibližně 10 minut na 80 °C.
Po ochlazení v ledové lázni se vypadlá sraženina odsaje, znovu se smíchá s kyselinou octovou a procedura se opakuje. Zbytek, který je ftalylhydrazid, se vyhodí. Spojené filtráty zahuštěním poskytnou 0,7 g produktu.
Stupeň 3: Zavedení N-arylsulfonylové skupiny
0,5 g (0,002 mol) produktu ze stupně 2 se rozpustí spolu s 0,45 g (0,0033 mol) uhličitanu draselného v 50 ml směsi voda-THF (1:1) a k roztoku se přikape během 20 minut roztok 0,61 g (0,0024 mol) bifenyl sulfony leh loridu v 50 ml THF. Směs se míchá při teplotě místnosti až do skončení reakce (přibližně 6 až 8 hodin; kontrola TLC), extrahuje se jednou diethyl etherem, okyselí se IN HC1 na pH 1,5 a produkt se několikrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší a zahustí se za sníženého tlaku. Po vysušení se získá 0,42 g produktu příkladu 6.
Metoda C
Příklad 8
Kyselina 2-/4'chlorbifeny 1-4-sul tóny lam i no)—5—(2,3-dihydroindol— l-yl)-5-oxopentanová
Stupeň I: Reakce Cbz-Glu-anhydridu s 2,3-dihydro-lH-indolem g (0,019 mol) L-Cbz-glutamylanhydridu a 2,56 ml (0,023 mol) 2,3-dihydro-lH-indolu se rozpustí ve 100 ml absolutního dimethy Isulfoxidu a roztok se míchá 30 minut při teplotě místnos45 ti a pak ještě 30 minut při 40 °C až do skončení reakce (kontrola TLC). Reakční směs se nalije do vody, několikrát se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje IN HCI a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí.
Výtěžek 7,07 g.
Stupeň 2: Odštěpení chránící Cbz-skupiny
6,8 g (0,018 mol) produktu stupně 1 se během 30 minut rozpustí v 60 ml 33% roztoku HBr v ledové kyselině octové a směs se míchá při teplotě místnosti až do skončení reakce (přibližně
15 hodin, kontrola TLC). Po zahuštění za sníženého tlaku se získá surový produkt, který se
- 13 CZ 302291 B6 několikrát odpaří s dichlormethanem a pak se smíchá se směsí methanol-voda (10:1). Produkt se odfiltruje, vysuší a míchá se s THF. Po odsátí a vysušení za sníženého tlaku se získá 2,13 g krystalického hydrobromidu o Čistotě 98 % (podle HPLC).
Reduktivní odštěpení chránící skupiny se provede analogicky jak je popsáno v příkladu 12, stupeň 4, a poskytne hydrochlorid kyseliny 2-amino-5-(2,3-dihydroindol-l-yl)-5-oxopentanové ve výtěžku 85 %.
Stupeň 3: Kyselina 2-(4'-chforbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(2,3-dihydroindol-l-yl)-5-oxopeni o tanová
0.33 g (I mmol) produktu stupně 2 se rozpustí v 60 ml směsi THF-voda (1:1) a roztok se nastaví na hodnotu pH 12 přídavkem 0,5N NaOH za použití Titroprocessoru. Při konstantní hodnotě pH se během přibližně 45 minut přikape roztok 0,345 g (1,2 mmol) 4'-chlorbiťenyl^l-sulťonyl15 chloridu ve 30 ml THF. Směs se míchá ještě 2 hodiny při pH 12 (kontrola TLC), přidáním 0,lN 11C1 se nastaví na pH 2, a extrahuje se několikrát ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší se a zahustí. Výtěžek 0.395 g produktu o čistotě vyšší než 92 %; t.t. 182 °C.
Minoritní nečistota, identifikovaná jako kyselina 4-chl orb i fenyl sulfo nová, se může odstranit chromatografií nebo přes rážením.
Příklad 12
Kyselina 5-( 5-fluor-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo-2-(4'-pyrrolidin-1-ylbifeny 1-4-sulfonylamino)pentanová Stupeň 1: Bifenyl--4-vl pyrrolidin
10,0 g (0,043 mol) 4-brombifenylu, 3,7 g (0,052 mol) pyrrolidinu a 6,2 g (0,0642 mol) tercbutoxidu sodného se suspenduje v 600 ml toluenu. K této suspenzi se přidá 900 mg dich lorbis(tritolylfosfin)palladia(il) jako katalyzátoru. Směs se zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem, ochladí se, roztřepe se mezi vodu a ethylacetát, organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se rozpustí v přibližně 300 ml terc-butylmethyletheru a hydrochlorid produktu se srazí přídavkem 50 ml IN etherického roztoku HCI. Výtěžek 6,0 g; t.t. vyšší než 125 °C (rozklad).
Stupeň 2: 4 -Pyrrolidin-l ylbifenyMI-sulfonylchlorid
6 g (0,023 mol) produktu stupně 1 se po částech pod ochranným plynem a za chlazení vnese do ml kyseliny chlorsulfonové a směs se zahřívá 3,5 hodiny na teplotu 60 °C. Roztok se pak nalije na led, suspenze se nastaví pevným hydrogenuhličitanem sodným na pH 8, vypadlý produkt se odsaje a vysuší se za sníženého tlaku. Výtěžek 7 g produktu o teplotě tání vyšší než 282 °C (rozklad).
Stupeň 3; Reakce Z-Glu-anhydridu s 5 -t1uor-2,3-dihydro-l H-indolern
8,8 g (0,0334 mol) L-Z-glutamylanhydridu a 5,5 g (0,04 mol) 5-fluor-2,3-dihydro-lH-indolu se rozpustí ve 150 ml absolutního dimethylsulfoxidu a směs se míchá při teplotě místnosti až do skončení reakce (přibližně 3 hodiny; kontrola TLC). Reakční směs se nalije do vody, extrahuje několikrát ethylacetátem a organická fáze se promyje IN HCI a pak nasyceným roztokem NaCl. Po vysušení a odpaření se získá 13,2 g produktu.
- 14 CZ 302291 B6
Stupeň 4: Odštěpení chránící Z-skupiny g (0,0325 mol) produktu stupně 3 se rozpustí ve 450 ml methanolu a 33 ml IN HC1, přidá se na špičku špachtle palladia na uhlí a směs se hydrogenuje při tlaku 40 bar a teplotě 60 °C až do skončení reakce (kontrola TLC). Filtrací a zahuštěním se získá surový produkt, který se vyjme tetrahydrofuranem za refluxu. Ochlazením vypadne tuhý hydrochlorid, který se odsaje a vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek 7,1 g produktu o teplotě tání vyšší než 212 °C.
io Stupeň 5: Kyselina 5-(5-fluor-2,3~dihydroindol-l-yl)-5-oxo-2-(4'-pyrrolidin-!-YlbifenyMsulfonylamino)pentanová
0,303 g (1 mmol) produktu stupně 4 se rozpustí v 60 ml směsi THF-voda (1:1) a roztok se nastaví na hodnotu pH 12 přídavkem 0,5 N NaOH za použití Titroprocessoru (model 686, fa
Metrohm). Při konstantní hodnotě pH se během přibližně 45 minut přikape roztok 0,39 g (1,2 mmol) produktu stupně 2 ve 40 ml THF. Směs se míchá ještě 2 hodiny při pH 12 (kontrola TLC), přidáním 0,lN HC1 se nastaví na pH 2, a extrahuje se několikrát ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší se a zahustí. Produkt se přečistí chromatografíí na silikagelu v soustavě dichlormethan-methanol (95:5). Výtěžek 0,393 g produktu, t.t. 216 °C.
Metoda D
Příklad 15
Tromethaminová sůl kyseliny 2-(4 -chlorbiťenyl—4_sulfonylamino)-5-(2,3dihydroindol-lyl)-5-oxopentanové
Suspenze 104,5 g (0,21 mol) sloučeniny podle příkladu 8 v 1000 ml ethanolu se zahřeje na 50 °C. 30 Pak se přidá roztok 25,4 g tromethaminu (2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiol, TRIS) ve 100 ml vody, směs se krátce zahřeje až k refluxu a zfiltruje se za horka. Čirý filtrát se nechá zchladnout na teplotu místnosti, přičemž žádaná sůl vypadne. Odsaje se, promyje se dvěma
150 ml porcemi směsi ethanol-voda (9:1) a vysuší se v exsikátoru. Výtěžek tromethaminové soli je 93,9 g (72%).
Příklad 16
Tris(2-hydroxyethyl)amonium-2-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(2,3-d i hydro i n do 1-140 yl)-5-oxopentanoat
0,05 g produktu příkladu 8 se rozpustí ve 3,18 g acetonu, přidá se 0,01 g triethanolaminu, roztok se zfiltruje a nechá se stát v otevřené Erlenmayerově baňce v komůrce pro TLC, jejíž dno je pokryto asi 1 cm vrstvou terc-butylmethyletheru. Asi po 10 hodinách se počnou vylučovat krystaly. Vyloučení krystaluje úplné během 4 až 5 dnů. Supematant se odlije a produkt se vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek 0,06 g, t.t. 120 °C.
Příklady 1 až 5 v Tabulce 1 byly připraveny metodou A, příklady 6 a 7 metodou B, a příklady 8 až 14 metodou C. Výchozí sloučenina (4'-morfolin-^t-ylbifenyl-4-sulfony (chlorid), potřebná pro zavedení arylsulfonylového postranního řetězce v příkladu 13, se připraví analogicky jak je popsáno v metodě C ve stupni 1.
- 15CZ 302291 B6
Tabulka l
| Prikl. | Struktura | Pozn. | Mol. hmotnost | r.t. co | MS(M -H) | |
| 1 | chirálnl jO | S- Isomer | 488,56 | 203 | 489,3 (M+H) | |
| II II o 0 | ||||||
| 2 | chirálnl | S- Isomer | 488,56 | 249,5 | 487,3 | |
| S 8 ΐ | 1 JL J | |||||
| 3 | n | S- Isomer | 481,57 | 120 | 482,2 (M+1) | |
| 0 -=J HN 0 0 0 | ..O H |
- 16CZ 302291 B6
| Přlkl. | Struktura | Pozn. | Mol. hmotnost | T.t CC) | MS(M -H) |
| 4 | 0 0 | S- Isomer | 524,01 | 170 (rozkl.) | 524.4 / 526.4 |
| 5 | 0 ° Π O 0 | S- Isomer | 603,61 | 102 | 490,3 (M+1) |
| 6 | chirtinf O^i HN^ <>O i-- ΗΟ | S- Isomer | 464,54 | 183 | 462,9 |
- 17 CZ 302291 B6
| Přtkl. | Struktura | Pozn. | Mok hmotnost | T.t CC) | MS(M -Jfl— |
| 7 | / \ chirálnl Hý> t- | S- Isomer | 533,65 | 130 (rozkl.) | 532,3 |
| 8 | ?’ chirálnf hÍC ,-, | S- Isomer | 498,98 | 182 | 497,0 |
| 9 1 | Br | chirátni oJT KN ~-*O |-1 K N | S- Isomer | 543,44 | 187 | 541,0/ 543,0 |
| 10 i | 9’ čhíráinl Oc-Í hnS^o i-1 | S- Isomer | 516,97 | 190 (rozkl.) | 515,0 |
- 18 CZ 302291 B6
| Příkl. | Struktura | Pozn. | Mol. hmotnost | T.t. CC) | MS(M -H), ., | ||
| 11 | JL | chlritnl | S- Isomer | 551,43 | 194 | 559,0/ 561,0 | |
| X | |||||||
| HO. | ___, | ||||||
| í SK, | F | ||||||
| 12 | v | chirélnl | S- Isomer | 551,64 | 216 | 550,0 | |
| HO^ | HN ^-O j | ||||||
| ϊ 8 HL | |||||||
| 13 | o | chlrálnl | S- Isomer | 567,64 | 215 (rozkl.) | 566,0 | |
| MO, | MV ° i r~xi | s. | |||||
| 14 | Cl | R- Isomer | 498,98 | 182 | 497,0 | ||
| HLI | |||||||
| HO |
- 19 CZ 302291 B6
Parmakologické příklady
Příprava a určování enzymatické aktivity katalytické domény lidského stromelysinu a kolagenasy 5 zneutrofilů
Oba enzymy - stromelysin (MMP-3) a kolagenasa zneutrofilů (MMP-8) - se připraví, jak popsal Ye a spol. (Biochemistry 31 (1992) str. 11231 až 11235). Pro měření inhibice enzymové aktivity se po dobu 15 minut inkubuje 70 μΙ roztoku pufru a 10 μΙ roztoku enzymu s 10 μΐ 10% io (obj./obj.) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který případně obsahuje inhibitor enzymu. Po přidání 10 μΙ 10% (obj./obj.) vodného dimethyl-sulfoxidu, obsahujícího 1 mmol/l substrátu, se enzymová reakce sleduje fluorescenční spektroskopií (328 nm(ex)/393 nm(em)).
Enzymatická aktivita se vyjádří jako přírůstek extinkce za minutu. Hodnoty IC50, uvedené v ta15 bulce 2, udávají koncentrace inhibitorů, které způsobují 50% inhibici enzymu. Roztok pufru obsahuje 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Německo), 0,1 mol/1 piperazin-N,N'-bis[kyselÍny 2ethansulfonové]/NaOH, 0,1 mol/1 NaCl, 0,01 mol/1 CaCh a 0,1 mol/1 piperazin-N,N'-bis[kyseliny 2-ethansulfonové] (pH=6,5).
Enzymový preparát obsahuje 5 pg/ml enzymových domén, připravených podle Ye a spol. Roztok substrátu obsahuje 1 mmol/l fluorogenního substrátu (7-methoxykumarin-4-yl)acetyl-Pro-LeuGly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Německo).
Tabulka 2
| Příklad | MMP-3 IC50 [pmol/l] | MMP-8 fpmol/l] | IC50 |
| 1 | 0,1 | 0,01 | |
| 2 | 0,2 | 0,02 | |
| 3 | 0,2 | 0,02 | |
| 4 | 0,1 | 0,02 | |
| 5 | o.i | 0,006 | |
| 6 | 0,5 | 0,02 | |
| 7 | 0,04 | 0,004 | |
| 8 I | 0,1 | 0,01 | |
| 9 | 0.1 | 0,02 | |
| 10 | 0.1 | 0,02 | |
| 11 | 0,1 | 0,02 | |
| 12 | 0,03 | 0,002 | |
| 13 | 0,1 | 0,01 | |
| 14 | 0,05 | 0,01 |
Určování rozpustnosti volné kyseliny 2-(4 '-chlorbifeny 1-4- sul fony lamí no)-5-(5-fl uor-2,3-dihydroindol-l-yl)-5-oxopentanové (podle příkladu 8) a její tromethaminové soli (podle příkladu 15) ve vodě
-20CZ 302291 B6
1. Použité sloučeniny
1.1 Testované sloučeniny
a) Sloučenina podle příkladu 8: kyselina 2-(4'-chlorbifcnyl -4 -sulfonylamino>-5(5—fluor—2,3-dihydroindol—1—yl)—5-oxopentanová
b) Sloučenina podle příkladu 15: tromethaminová sůl kyseliny 2-(4'-chlorbifenyl4-sulfonylamino)-5-{5-fíuor-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxopentanové to
1.2 Chemikálie voda: deionizovaná; acetonitril: LiChrosolv (Merck); diethylamin: zur Synthese (Merck); kyselina octová: koncentrovaná a 1 N (Merck).
2. Experimentální provedení
2.1 Kyselina 2-(4'-chlorbifenyM—sulfonylamino)-5-(5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)5-oxopentanová
Do 100 ml Erlenmayerovy baňky se předloží přibližně 50 mg testované sloučeniny podle bodu l.la). Po přidání 10 ml vody se míchá při 25 °C. Po 2 hodinách a po 3 hodinách se odeberou alikvoty a podrobí se centrifugách Supematant (1 ml) se zředí mobilní fází na 10 ml. Koncentrace aktivní složky se stanoví pomocí HPLC za použití externího standardu.
Pokus se opakuje.
2.2 Tromethaminová sůl kyseliny 2-(4'-chIorbifenyl-4—sulfonylamino>-5-(5-fluor-2.3dihydroindot-l-yl)-5—oxopentanové
Do 100 ml Erlenmayerovy baňky se předloží přibližně 800 mg tromethaminové soli podle bodu 1 .lb). Po přidání 10 ml vody se směs míchá při 25 °C. Po 2 hodinách a po 3 hodinách se odeberou alikvoty a podrobí se centrifugaci, Supematant (1 ml) se zředí mobilní fází na 100 ml. Koncentrace aktivní složky se stanoví pomocí HPLC za použití externího standardu. Pokus se opakuje.
3. Analytika
Přístroj: HPLC souprava Gynkotek;
Kolona: Stacionární fáze: ChiraDex 5 pm, Merck, rozměry: 250 mm x 4,0 mm;
Mobilní fáze: acetonitril 440 ml, voda 560 ml, diethylamin 1 ml; nastaveno na pH 6,4 kyselinou octovou;
Nástřik: 10 μΐ;
Průtok: 0,8 ml/min;
Teplota kolony:40 °C;
Detekce: UV při 261 nm.
-21 CZ 302291 B6
5. Výsledky:
| Sloučenina | Rozpustnost ve vodě při 25 °C (mg/ml) | ||
| po 2 h* | po 3 h* | výsledek | |
| Kyselina 2-(4’-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(5-fluor-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxopentanová | 0,2 | 0,1 | 0,1 |
| Tromethaminové sůl kyseliny 2-(4'-chIorbifenyl- -4-sulfonylamino)-5-(5-fluor-2,3-dihydrcindol-1-yl)-5-oxo- pentanové | 58 | 58 | 58 |
*Střední hodnota ze dvou měření.
Rozdíl v hodnotách rozpustnosti kyseliny 2-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(5-fluor-2,3dihydroindol-l-yl)-5-oxopentanové, závislý na čase, by se mohl připsat zjevu přesycení/nasycení. Jako výsledek je brána hodnota, nalezená po 3 hodinách.
o
Rozpustnost tromethaminové soli kyseliny 2-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(5-fluor2,3-dihydroindol-l-yl)--5-oxopentanové ve vodě je asi 600krát vyšší než rozpustnost volné kyseliny 2-(4-chiorbifenyl-4 sulfonylainino> 5 (5-nuor-2,3-dihydroindol l—yI)—5—oxopentanové.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Arylsulfonylaminokyselinová sloučenina vzorce 1R1—AR2 R3OIIB-S-N-C-C~OH li H (I) a/nebo stereoísomerní forma sloučeniny vzorce 1 a/nebo fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I, kdeR1 znamená I. fenyl, fenyl, který je mono- nebo disubstituován
- 2.1. (C| Cn)-alky lein, který je přímý, cyklický nebo rozvětvený,2.2. hydroxylem,2.3. (C|-C6)-alkyl-C(O)~O-skupinou,2.4. (Cj-Cňj-alkyl-O-skupinou,2.5. (C|-C(,)-alkyl-O-(C|-C4)-alkyl-O-skupinou,2.6. halogenem,2.7. skupinou -CF%-22CZ 302291 B62.8. skupinou -CN,2.9. skupinou -NO2,2.10. HO-C(O)-skupinou,2.11. (C|—C^)—alkyl—O—C(O)—skupinou, s 2.12. methylendioxoskupínou,2.13. R4-(R5)N-C(O)-skupinou,2.14. R4-{R5)N-skupinou nebo2.15 heterocyklickou skupinou ze souboru zahrnujícího isoxazolidin, morfolin, isothiazolídin, thiomorfolin, pyrazolidin, imidazolidin, piperazin, azetidin, pyrrol, pyrrolin, pyrio rolidin, pyridin, azepin, piperidin, oxazol, isoxazol, imidazol, pyrazol, thiazol, isothiazol, diazepin, pyrimidin a pyrazin, která je nesubstituovaná nebo substituovaná způsobem popsaným pro R1 v odstavcích 2.1. až 2.14., nebo
- 3. heterocyklickou skupinu z následujícího souboru zahrnujícího skupiny 3.1. až 3.15.
3.1. 3.2. pyrrol, pyrazol, 20 3.3. imidazol, 3.4. triazol, 3.5. thiofen, 3.6. thiazol, 3.7. oxazol, 25 3.8. isoxazol, 3.9. pyridin, 3.10. pyrimidin, 3,11. indol, 3.12. benzothiofen, 30 3.13. benzimidazol, 3.14, benzoxazola 3.15. benzothiazol, R1 2, R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a znamenají1. atom vodíku,2. (C]-C6)-alkylovou skupinu,3. HO-C(O)-(C !-C6)-alkýlovou skupinu, - 4. fenyHCH2)n-skupinu, ve které je fenyl nesubstituován nebo mono- nebo disubstituován40 způsobem popsaným pro R1 v odstavcích 2.1. až 2.14. a n znamená celé Číslo nulu, 1 nebo 2, nebo
- 5. pikolyl nebo
- 6. R4 a R5 společně s kruhovou aminoskupinou tvoří 4— až 7členný kruh, ve kterém je případně jeden z uhlíkových atomů nahrazen členy -O~, -S-nebo -NH-,R3 4 5 6 znamená-23 Q7 302291 B61. skupinu -{C|-C\)-alkyl-C(O)--N(Rň)-R7, ve kterém R6 a R7 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří skupinu podvzorce Ha, Ilb nebo lle (Tib), dle), přičemž v podvzorcích Ila, 11 b a lle q znamená celé číslo nulu, I nebo 2 a r znamená celé číslo nulu nebo I, io z znamená atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry aR8 znamená atom vodíku nebo má význam uvedený pro R1 v odstavcích 2,1. až 2.14.,2. skupinu _(C|-C4)-alkyl-C(O)-Y,15 ve které Y znamená skupinu podvzorce líc nebo lid (lid),R« přičemž v podvzorcích líc a lidR8 znamená atom vodíku nebo má význam uvedený pro R1 v odstavcích 2.1. až 2.14. a R9 znamená-24CZ 302291 B62.1. atom vodíku,2.2. (Ci-C6)-alkylovou skupinu,2.3. HO-C(O)-(C|-C6)--alkylovou skupinu,5 2.4. fenyl-(CH2),-skupinu, ve které je fenyl nesubstituován nebo mono- nebo disubstituován způsobem popsaným pro R1 v odstavcích 2.1. až 2.14. a n znamená celé číslo nulu, 1 nebo 2, nebo2.5. pikolyl nebo io 3. skupinu -(Ct-C4)-alkyl-C(O)-N(R9)-(CH2)0-N(R4)-R5, ve kteréR9 znamená atom vodíku, o znamená celé číslo 2, 3, 4 nebo 5 aR4 a R5 společně s kruhovou aminovou skupinou tvoří 4- až 7členný kruh ze souboru zahri5 nujícího isoxazolidin, morfolin, isothiazolidin, thiomorfolin, pyrazolidin, imidazolidin, piperazin, acetidin, pyrrolin, pyrrolidin, azepin, piperidin a diazepin,A znamenáa) kovalentní vazbu,b) člen -O-,c) skupinu -CH=CH- nebod) skupinu ~C=C~,25 B znamenáa) skupinu -CCH2)m- ve které m znamená celé číslo nulu, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6,b) skupinu -O-CCH2)P, ve které p znamená celé číslo od 1 do 5 neboc) skupinu -CH=CH- aX znamená skupinu —CH=CH-, atom kyslíku nebo atom síry, s výjimkou sloučenin, kterými jsou 2-(bifenyl—4—sulfonylamino)-5-(2,3-dÍhydroindol-l-yl)-5oxopentan karboxylová kyselina a 5-(2,3-dihydroindol-l-yl)-5-oxo-2-(4'-pyrrolidin-1-ylbi35 fenyl—4-sulfonylamino)pentanová kyselina a s výjimkou případu, kdy v podvzorci lib r znamená nulu a z znamená kovalentní vazbu.2. Arylsulfonylaminokyselinová sloučenina podle nároku 1 vzorce I, ve kterém 40 R1 znamená1. fenyl nebo2. fenyl, kterýje monosubstituován 452.1. (C]-C6}-alkylovou skupinou, ve které je alkyl přímý, cyklický nebo rozvětvený,2.2. skupinou -OH,2.3. (Cj-C6)-alkyl-C(0)-0-skupinou,2.4. (Ci-C6)~alkyl-O-skupinou,50 2.5. (C]-C<j)-alkyl Ό (C| C4)-alkyl“0-skupinou,-25 C7. 302291 B62.6. halogenem,2.7. skupinou -CFi nebo2.8. R4-(R5)N-skupinou,5 R2, R4 a Rs jsou stejné nebo odlišné a znamenají1. atom vodíku,2. (C, C(,)-alkylovou skupinu nebo o3. R4 a R*5 společně s kruhovou aminovou skupinou tvoří 4- až 7členný kruh, ve kterém je případně jeden z uhlíkových atomů nahrazen členem -O-, -S- nebo -NH-,R’ znamená 51. skupinu -<C|- C|) alkyl-C(O)-N(R6)-R7, ve které R6 a R7 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří skupinu podvzorce Ila (Na), ve kterém q znamená celé číslo nulu nebo l, z znamená atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry a25 R8 znamená atom vodíku nebo má význam uvedený pro R1 v odstavcích 2.1. až 2.8.,2. skupinu -<C|-C4)-aÍkyl-C(O)-Y, ve kteréY znamená skupinu podvzorce líc nebo lid podle nároku 1, ve kterýchR8 znamená atom vodíku nebo má význam uvedený pro R1 v odstavcích 2.1. až 2.8. aR9 znamená atom vodíku, nebo35 3. skupinu 4C,-C4)-a]kyl-€(O)-N(R9)-(CH2)o-N(R4)-R5, ve kteréR9 znamená atom vodíku, o znamená celé číslo 2 nebo 3 aR4 a R5 společně s kruhovou amínoskupinou tvoří 4- až 7členný kruh ze souboru zahmující40 ho isoxazolidin, morfolin, isothiazolidin, thiomorfolin, pyrazolidin, imidazolidin, piperazin, acetidin, pyrrolin, pyrrolidin, azepin, piperidin adiazepin,A znamená kovalentní vazbu nebo člen -O-,45 B znamená-26CZ 302291 B6a) skupinu -(CH2)m- ve které m znamená celé číslo nulu, 1 nebo 2 nebob) skupinu -O-{CH2)p, ve které p znamená celé číslo 1 nebo 2, a 5 X znamená skupinu -CH=CH-, s výjimkou sloučenin, kterými jsou 2-(bifenyM—sulfonylamino)-5-(2,3-dihydroindol-l-yl)-5oxopentankarboxylová kyselina a 5-(2,3-dihydroindol-l-yl)-5—oxo-2—(4'-pyrrolidin-l-vlbifenyl-4-sulfonylamino)pentanová kyselina a s výjimkou případu, kdy v podvzorci lib r znamená io nulu a z znamená kovalentní vazbu.3. Arylsulfonylaminokyselinová sloučenina podle nároku 1 vzorce 1, ve kterémR1 znamená1. fenyl nebo2. fenyl, kterýje monosubstituován2.1. chlorem,2.2. bromem,2.3. fluorem,2.4. pyrrolidinem nebo2.5. morfolinem,R2 znamená atom vodíku,R3 znamená3o 1. skupinu -(Ct-C4)~alkyl-C(O)~N(RÓ)~R7, ve které R6 a R7 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří skupinu podvzorce Ha podle nároku 1, ve kterém q znamená celé číslo nulu nebo 1, z znamená atom uhlíku a35 R8 znamená atom vodíku, chlor, brom nebo fluor,2. skupinu -(C]-C4)~alkyl-C(O}-Y, ve kterémY znamená skupinu podvzorce líc nebo lid podle nároku 1, ve kterém 40 R8 a R9 každý znamená atom vodíku, nebo3. skupinu -(C,-C4)-alkyl-C(O>-N(R9HCH2)o-N(R4>-R5, ve kteréR9 znamená atom vodíku,45 o znamená celé číslo 2 nebo 3 aR4 a R5 znamenají morfolin,A znamená kovalentní vazbu nebo člen -O~,50 B znamená kovalentní vazbu aX znamená skupinu -CH-CH-,-27 CZ 302291 B6 s výjimkou sloučenin, kterými jsou 2-(bifenyl-4-siilfoiivlamino) 5 (2,3 dibydroindol l vl>-5 oxopentankarboxylová kyselina a 5 < 2,3-dihydroind(4-l-yl)-5 o\o 2 <4' pyrrolidin 1 ylbilenyM-sulfonylamino)pentanová kyselina a s výjimkou případu, kdy v podvzorci lib r znamená5 nulu a z znamená kovalentní vazbu.4. Arylsulfonylaminokyselinová sloučenina vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kterou je sloučenina ze souboru zahrnujícího 2—(bí feny 1-4-su liony lam i no)-4-(naftalen-l-ylkarbamoyl)máse lnou kyselinu, 2-{bilenyl 4- sulfonylamino)-4-(naftalen -2-ylkarbamoyl)ináselnou kyselinu, 2—(bilo fenyM-sulfonylamino)-4-{2-fenylaminoethylkarbamoyl)máselnou kyselinu, 2-(4'-chlorbifeny 1—4—sulfonylamino) 4-(3-morfolin-4 ylpropylkarbamoyl)máselnou kyselinu, 4-(3-(4-bifenvl 4-sulfonyIa[nino} 4-karboxybutyrylamino)propyl)moríolin 4 iiim-trifluoraeetát, 2-(4'ehlorbifěnyl-4~sulťonyIamino)-5-(2,3-dihydroindol-l-yl)-5-oxopentanovou kyselinu, 2-(4rbrombifenyl—4-su!řonylamÍno) 5-(2,3-diliydroindol-l yl)- 5 oxopentanovou kyselinu, 2-(4'15 e hlorb i fenyl—4-sul fony lam ino)-5-(5-fluor-2,3-d i hydro indol- l-yl)-5-oxopentanovou kyselinu,2-(4'-brombifenyl-4-sLilfonylamino)-5-<5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)-5-oxopentanovou kyselinu, 5-(5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)-5-oxo-2-(4'-pyrrolidin-l-ylbifenyl-4-sulfonylaminojpentanovou kyselinu a 5-( 5-fl uor-2,3-d i hydro i ndol-1 -y I )-2-(4 -morfia li n-4-ylbi feny I4-sulfonylamino)-5-oxopentanovou kyselinu.5. Arylsulfonylaminokyselinová sloučenina vzorce I podle nároku 4, kterou je 2-amino-2hydroxymethyl-l,3-propandiolová sul, trimethylaminová sůl, triethylaminová sůl, ethanolaminová sůl nebo triethanolaminová sůl.25 6, Způsob přípravy arylsulfonylaminokyselinové sloučeniny vzorce I podle nároku 1, ve kterém R znamená skupinu (Ct-C4)-alkyl-C(O)-N(RÍI)R7 a ostatní obecné substituenty mají významy uvedené v nároku 1, vyznačený tím, že zahrnujea) reakci aminokarboxylové kyseliny vzorce II ve kterém R má význam uvedený v nároku 1, R11 znamená atom vodíku nebo esterovou ochrannou skupinu, s znamená celé číslo nulu, 1, 2 nebo 3, R10 znamená skupinu -OR12, ve které35 Ri2 znamená esterovou ochrannou skupinu, která může být odštěpena v přítomnosti R11, nebo atom vodíku, nebo R10 znamená skupinu -N(RŮ)-R7, ve které R6 a R7 mají významy uvedené pro vzorec I v nároku 1, s derivátem sulfonové kyseliny vzorce III ve kterém R1, X, A a B mají významy uvedené pro vzorec 1 v nároku 1 a Y znamená atom halogenu, imidazolyl nebo OR13, kde R13 znamená atom vodíku, (C]-C6)-alkyl, fenyl nebo ben40-28CZ 302291 B6 zyl, který je případně substituován, v přítomnosti báze nebo případně dehydratačního činidla k získání sloučeniny vzorce IV (IV), ve kterém R1, A, X, B, R2, s, R10 a R11 mají výše uvedené významy a potom odstranění ochranné skupiny R12 případně zahrnuté ve skupině R!ív přítomnosti ochranné skupiny R1' a potom zavedení skupiny -N(RÓ)-R7, ve které R6 a R7 mají výše uvedené významy, příslušnou aktivací karboxylové skupiny a následné odstranění ochranné skupiny R11 a získání sloučeniny vzorce I, io nebob) reakci aminokyselinového anhydridu vzorce V (5 ve kterém R13 znamená atom vodíku a R14 znamená N-ochrannou skupinu nebo R13 a R14 znamenají cyklickou N-ochrannou skupinu, například ftalimidovou skupinu a s má význam uvedený výše v rámci postupu a), s primární nebo sekundární skupinou -N(R6)-R7, ve které R6 a R7 mají výše uvedené významy, v rámci otevření kruhu k získání meziproduktu vzorce VIR*-N—R7 OH OA/C^OR“-N—R” ve kterém R13, R14, s, R6 a R7 mají výše uvedené významy, přičemž toto otevření kruhu v závislosti na druhu ochranné skupiny a na reakčních podmínkách radioselektivně poskytne isomer25 vzorce VI, který v případě vzniku regioisomerů může být dále obohacen krystalizací nebo chromatografií, potom odštěpení ochranné skupiny R13 a/nebo R14 za uvolnění aminové funkce a potom provedení postupem popsaným v a) N-sulfonace za použití derivátu suifonové kyseliny vzorce III, která vede k produktu vzorce I, nebo30 c) rozdělení sloučeniny vzorce I připravené postupem a) nebo b), která se vzhledem ke své chemické struktuře vyskytuje v enantiomemích formách, na čisté enantiomeiy tvorbou solí s enantiomerně čistými kyselinami nebo bázemi, chromatografií na chiráíních stacionárních fázích nebo derivatizací pomocí chiráíních enantiomerně čistých sloučenin, jakými jsou aminokyseliny, rozdělení takto získaných diastereomerů a odstranění chiráíních pomocných skupin,35 nebo-29CZ 302291 B6d) izolaci sloučeniny vzorce 1 připravené postupem a), b) nebo c) ve volné formě nebo v případě přítomnosti kyselých nebo bazických skupin převedení na její fyziologicky přijatelné soli.
- 7. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje účinné množství arylsulfonylaminokyselinové sloučeniny vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným excipientem, přísadou a/nebo dalšími účinnými sloučeninami a pomocnými látkami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19851184A DE19851184A1 (de) | 1998-11-06 | 1998-11-06 | N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011506A3 CZ20011506A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ302291B6 true CZ302291B6 (cs) | 2011-02-09 |
Family
ID=7886902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011506A CZ302291B6 (cs) | 1998-11-06 | 1999-10-21 | Arylsulfonylaminokyselinová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice tuto slouceninu obsahující |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6201130B1 (cs) |
| EP (1) | EP1124797B1 (cs) |
| JP (1) | JP4348014B2 (cs) |
| KR (1) | KR100655632B1 (cs) |
| CN (1) | CN1206213C (cs) |
| AR (1) | AR021086A1 (cs) |
| AT (1) | ATE260889T1 (cs) |
| AU (1) | AU757602B2 (cs) |
| BR (1) | BR9915729A (cs) |
| CA (1) | CA2350031C (cs) |
| CZ (1) | CZ302291B6 (cs) |
| DE (2) | DE19851184A1 (cs) |
| DK (1) | DK1124797T3 (cs) |
| ES (1) | ES2213405T3 (cs) |
| HK (1) | HK1041686B (cs) |
| HU (1) | HUP0104122A3 (cs) |
| ID (1) | ID28810A (cs) |
| PL (1) | PL198827B1 (cs) |
| PT (1) | PT1124797E (cs) |
| RU (1) | RU2228330C2 (cs) |
| TR (1) | TR200101245T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000027808A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200103485B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
| WO2003042190A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Pfizer Products Inc. | N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists |
| US7071223B1 (en) * | 2002-12-31 | 2006-07-04 | Pfizer, Inc. | Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor |
| PA8591801A1 (es) | 2002-12-31 | 2004-07-26 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7. |
| BRPI0409428A (pt) * | 2003-04-15 | 2006-04-18 | Warner Lambert Co | derivados de prolina bicìclicos [c]-fundidos e a sua utilização para tratar estados artrìticos |
| ES2281801T3 (es) * | 2003-05-12 | 2007-10-01 | Pfizer Products Inc. | Inhibidores benzamida del receptor p2x7. |
| WO2006003500A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Pfizer Products Inc. | Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers |
| BRPI0512915A (pt) * | 2004-06-29 | 2008-04-15 | Warner Lambert Co | terapias de combinação utilizando inibidores benzamida do receptor p2x7 |
| CA2572118A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Pfizer Products Inc. | Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-`1,2,4!-triazin-2-yl!benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid |
| US7576222B2 (en) | 2004-12-28 | 2009-08-18 | Wyeth | Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase |
| MY144590A (en) | 2005-07-11 | 2011-10-14 | Wyeth Corp | Glutamate aggrecanase inhibitors |
| WO2007044100A1 (en) | 2005-10-13 | 2007-04-19 | Wyeth | Methods for preparing glutamic acid derivatives |
| JP5830534B2 (ja) | 2010-07-09 | 2015-12-09 | ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 化合物 |
| JP6360500B2 (ja) * | 2013-02-06 | 2018-07-18 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | 骨関節炎の処置のためのアグリカナーゼ阻害剤としての置換カルボン酸誘導体 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1063026A1 (ru) * | 1982-05-19 | 1990-12-07 | Институт биохимии АН ЛитССР | N @ -Бензолсульфонильные производные трес-DL-фенилсерина, обладающие противовоспалительной активностью |
| EP0606046A1 (en) * | 1993-01-06 | 1994-07-13 | Ciba-Geigy Ag | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| WO1996027583A1 (en) * | 1995-03-08 | 1996-09-12 | Pfizer Inc. | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| WO1997044315A1 (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Warner-Lambert Company | Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors |
| EP0877018A1 (de) * | 1997-05-09 | 1998-11-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Sulfonylaminocarbonsäuren |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2764262B2 (ja) | 1987-08-28 | 1998-06-11 | 持田製薬株式会社 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
| TW201303B (cs) | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| US6022898A (en) | 1994-06-22 | 2000-02-08 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Metalloproteinase inhibitors |
| AU6482396A (en) * | 1995-06-28 | 1997-01-30 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fluoropolymer nanocomposites |
| KR980009238A (ko) | 1995-07-28 | 1998-04-30 | 우에노 도시오 | 설포닐아미노산 유도체 |
-
1998
- 1998-11-06 DE DE19851184A patent/DE19851184A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-10-21 CA CA2350031A patent/CA2350031C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-21 HU HU0104122A patent/HUP0104122A3/hu unknown
- 1999-10-21 EP EP99971799A patent/EP1124797B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-21 PL PL347574A patent/PL198827B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-21 BR BR9915729-2A patent/BR9915729A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-21 HK HK02103391.7A patent/HK1041686B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-21 CN CNB998129321A patent/CN1206213C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-21 ID IDW00200100995A patent/ID28810A/id unknown
- 1999-10-21 WO PCT/EP1999/007979 patent/WO2000027808A1/de not_active Ceased
- 1999-10-21 PT PT99971799T patent/PT1124797E/pt unknown
- 1999-10-21 KR KR1020017005590A patent/KR100655632B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-21 JP JP2000580988A patent/JP4348014B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-21 RU RU2001115706/04A patent/RU2228330C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-21 CZ CZ20011506A patent/CZ302291B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-21 ES ES99971799T patent/ES2213405T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-21 AT AT99971799T patent/ATE260889T1/de active
- 1999-10-21 TR TR2001/01245T patent/TR200101245T2/xx unknown
- 1999-10-21 AU AU11530/00A patent/AU757602B2/en not_active Ceased
- 1999-10-21 DK DK99971799T patent/DK1124797T3/da active
- 1999-10-21 DE DE59908769T patent/DE59908769D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 AR ARP990105584A patent/AR021086A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-05 US US09/434,107 patent/US6201130B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-28 US US09/749,034 patent/US6335333B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-30 ZA ZA200103485A patent/ZA200103485B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1063026A1 (ru) * | 1982-05-19 | 1990-12-07 | Институт биохимии АН ЛитССР | N @ -Бензолсульфонильные производные трес-DL-фенилсерина, обладающие противовоспалительной активностью |
| EP0606046A1 (en) * | 1993-01-06 | 1994-07-13 | Ciba-Geigy Ag | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| WO1996027583A1 (en) * | 1995-03-08 | 1996-09-12 | Pfizer Inc. | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| WO1997044315A1 (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Warner-Lambert Company | Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors |
| EP0877018A1 (de) * | 1997-05-09 | 1998-11-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Sulfonylaminocarbonsäuren |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0104122A2 (hu) | 2002-03-28 |
| DE19851184A1 (de) | 2000-05-11 |
| HK1041686A1 (en) | 2002-07-19 |
| US6201130B1 (en) | 2001-03-13 |
| KR100655632B1 (ko) | 2006-12-12 |
| BR9915729A (pt) | 2001-10-23 |
| DK1124797T3 (da) | 2004-07-05 |
| JP4348014B2 (ja) | 2009-10-21 |
| CN1206213C (zh) | 2005-06-15 |
| TR200101245T2 (tr) | 2001-10-22 |
| CZ20011506A3 (cs) | 2001-08-15 |
| ATE260889T1 (de) | 2004-03-15 |
| AU1153000A (en) | 2000-05-29 |
| HUP0104122A3 (en) | 2002-04-29 |
| ID28810A (id) | 2001-07-05 |
| HK1041686B (zh) | 2005-09-23 |
| CN1332724A (zh) | 2002-01-23 |
| EP1124797A1 (de) | 2001-08-22 |
| WO2000027808A1 (de) | 2000-05-18 |
| US6335333B1 (en) | 2002-01-01 |
| DE59908769D1 (de) | 2004-04-08 |
| ES2213405T3 (es) | 2004-08-16 |
| PT1124797E (pt) | 2004-07-30 |
| EP1124797B1 (de) | 2004-03-03 |
| CA2350031C (en) | 2010-01-26 |
| RU2228330C2 (ru) | 2004-05-10 |
| ZA200103485B (en) | 2001-12-04 |
| PL347574A1 (en) | 2002-04-08 |
| CA2350031A1 (en) | 2000-05-18 |
| AU757602B2 (en) | 2003-02-27 |
| PL198827B1 (pl) | 2008-07-31 |
| AR021086A1 (es) | 2002-06-12 |
| KR20010080385A (ko) | 2001-08-22 |
| JP2002529447A (ja) | 2002-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4177483B2 (ja) | スルホニルアミノカルボン酸 | |
| CZ300131B6 (cs) | Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru | |
| CZ145398A3 (cs) | Cyklické a heterocyklické N-substituované alfa-iminohydroxamové a -karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje a jejich použití | |
| CZ302291B6 (cs) | Arylsulfonylaminokyselinová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice tuto slouceninu obsahující | |
| JP4384277B2 (ja) | 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸 | |
| HUP0105282A2 (hu) | A TNF-alfa-konvertáló enzimet gátló acetilénes szulfonamid-tiol vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| RU2224762C2 (ru) | Производные фосфиновых и фосфоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP4861179B2 (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として使用される二環式イミノ酸誘導体 | |
| CA2529207C (en) | 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same | |
| AU4378400A (en) | New metalloprotease inhibitors, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA01004394A (en) | N-arylsulfonyl amino acid omega amides | |
| KR101315788B1 (ko) | 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서 사용하기 위한테트라하이드로푸란 유도체 | |
| WO2025194094A1 (en) | Small molecule modulators of sirt5 and uses thereof | |
| MXPA01000400A (en) | Phosphinous and phosphonic acid derivatives used as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111021 |