CZ300131B6 - Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru - Google Patents

Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru Download PDF

Info

Publication number
CZ300131B6
CZ300131B6 CZ20014528A CZ20014528A CZ300131B6 CZ 300131 B6 CZ300131 B6 CZ 300131B6 CZ 20014528 A CZ20014528 A CZ 20014528A CZ 20014528 A CZ20014528 A CZ 20014528A CZ 300131 B6 CZ300131 B6 CZ 300131B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
solution
added
compound
nmr
Prior art date
Application number
CZ20014528A
Other languages
English (en)
Inventor
Leung Sham@Hing
W. Norbeck@Daniel
Chen@Xiaoqi
A. Betebenner@David
J. Kempf@Dale
R. Herrin@Thomas
N. Kumar@Gondi
L. Condon@Stephen
J. Cooper@Arthur
A. Dickman@Daniel
M. Hannick@Steven
Kolaczkowski@Lawrence
A. Oliver@Patricia
J. Plata@Daniel
J. Stengel@Peter
J. Stoner@Eric
J. Tien@Jieh-Heh
Liu@Jih-Hua
M. Patel@Ketan
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27075785&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ300131(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ300131B6 publication Critical patent/CZ300131B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Zpusob prípravy slouceniny vzorce X, nebo její soli nebo esteru, kde R.sub.3.n. je C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, hydroxy-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl nebo C.sub.3.n.-C.sub.8.n.cykloalkyl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, pri nemž se a) sloucenina vzorce XIV nebo její sul nebo ester, kde R.sub.3.n. má výše uvedený význam a Q je odstupující skupina vybraná ze skupiny zahrnující Cl, Br, I, methansulfonát, trifluormethansulfonát, p-toluensulfonát a benzensulfonát, nechá reagovat s bází, nebo b) sloucenina vzorce XVI nebo její sul nebo ester, kde R.sub.3.n. má výše uvedený význam, se nechá reagovat s karbonylovým ekvivalentem Q'-C(O)-Q'', kde Q'a Q'' jsou Cl, Br, I, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkoxy, -O-aryl nebo imidazolyl, nebo c) sloucenina vzorce XIX, kde R.sub.3.n. má výše uvedený význam a R.sub.30.n.je C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, fenyl nebo halogen-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, se hydrogenuje.

Description

Způsob přípravy meziproduktů inhibujíeích proteázy retrovirú
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin a směsí a způsobu inhibice proteáz retrovirú. zejména inhibice proteázy viru lidské imunodcfieience (HIV), dále se vynález týká prostředku a způsobu pro inhibicí retro virové infekce, zejména infekce HIV. způsobu výroby uvedených sloučenin a syntetických meziproduktů používaných při této výrobě.
Dosavadní stav techniky
Retroviry jsou takové víry, které využívají během životního cyklu jako meziprodukty ribonukleoI? vé kyseliny (RNA), reverzní transkriptázu a polymerázu řízenou RNA závislou deoxyribonukleovou kyselinou (DNA), Mezi retroviry patří, ne však výlučně, RNA viry z rodiny retroviríi, dále také DNA viry z rodiny hepadnavirů a eaulimovirů. Retroviry jsou původci mnoha nemoci, kterými mohou onemocnět jak lidé, tak zvířata a rostliny. Mezi významnější retroviry v oblasti patologie patří viry lidské iniunodeficienee (HIV-1 a H1V-2), které způsobují syndrom imunitní óefícienee (AIDS) u lidí, lidské T buněčné lymfotrofické viry I, II, IV a V, které způsobují lidskou akutní buněčnou leukémii a viry hovězí a kočičí leukemie. které způsobují leukémii domácích zvířat.
Proteázy jsou enzymy, které štěpí určité peptidické vazby proteinů. Proteázy ajejich komplemen25 tární inhibitory řídí četné biologické funkce nebo zprostředkují jejich řízení. Tak například proleáza renin štěpí peptid angiotensinogen, čímž se vytváří peptid angiotensin 1. Angiotensin 1 se dále štěpí působením konvertuj ícího enzymu proteázy angiotensinu (zkratka ACE podle anglického „angiotensin converting enzyme), čímž se tvoří hypotenzní peptid angiotensin IE Je známo, že inhibitory reninu a ACE redukují in vivo vysoký krevní tlak. Lze tedy předpokládat, že sn inhibitor proteázy retrovirú bude použitelný jako terapeutikum pro léčení nemocí způsobených tímto retrovirem.
Genomy retrovirú kódují proteázu. která je odpovědná za protcolýzu jednoho nebo více polyproteinových prekurzoru jako například produktů genů pol nebo gag. Podrobně jc o tom pojednáno v publikaci Wellink, Arch. Virol. 98, 1 (1988). Nejčastěji proteázy retrovirú rozkládají prekurzor gag na základní proteiny ale také rozkládají prekurzor pol na reverzní transkriptázu a ret rov i rovnu proteázu. Je třeba uvést, že proteázy retrovirú mají konkrétní specifické sekvence. Viz Pearl. Nátuře 328, 482 (1987).
Pro shromáždění infekčních virionů je třeba, aby retrovirové proteázy správně štěpily prekurzor póly proteinů. Bylo zjištěno, že mutageneze in vitro, kterou se získá virus s defektní proteázou. vede k vytváření nezralých jader, která nejsou infekční. Viz Crawford, J. Virol. 53 899 (1985); Katoh et al.. Virology 145 280 (1985). / těchto důvodů představuje inhibice reirovirových proteáz významný postupný cíl pro řešení antivirové terapie. Viz Mitsuya, Nátuře 325 775 (1987).
Současné způsoby léčení virových onemocnění obvykle spočívají v podávání sloučenin, které inhibují syntézu virové DNA. Při léčení AIDS se v současné době podávají sloučeniny jako 3' azido-3'-deoxythymidin (AZT), 2',3'-dÍdeoxyeytidin (DDC), 2'.3'-dideoxyinosin (DD1), d4T a 3TC a sloučeniny, které léčí příležitostné infekce, způsobené snížením imunity následkem
5i) infekce HIV, Žádný ze současných způsobů léčení dosud nevyřešil úplné vyléčení HIV infekce ani se nedosáhlo zásadního obratu v průběhu této nemoci. Navíc mnohé ze sloučenin, používaných v současné době pro léčení AIDS, mají škodlivé vedlejší účinky, mezi které patří snížení počtu krevních destiček, poškozování ledvin a eytopenie kostní dřeně.
V současné době byly v USA schváleny pro léčení infekcí HIV proteázové inhibitory ritonavir.
saquinavir a indínavir, nicméně stále přetrvává potřeba najít lepší inhibitory7 proteázy viru HIV.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce 1
ve kterém R| a R2jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající / nižšího alkylu, cykloalkyhi a arylalkylu,
R; je nižši a 1 ky 1. hydroxya 1 ky I nebo cykloa 1 kyI,
R.i je aryl nebo heterocyklický zbytek,
R< je
Ή y V / (CH2)n+
f) (CH2fm-
kde n je 1,2 nebo 3, ni je I. 2 nebo 3, ní je 1 nebo 2, x je O, S nebo NH. Y je -Cl b- -0-, S5 nebo N(R(1)-, kde Rft je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl. cykloalkylalkyl, aryl nebo aryialkyl, Y je
-Clb- nebo -N(R6)-, kde -R6- je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aryialkyl. Y'je -N{R(,')-, kde -R() - je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aryialkyl a Z je O, S nebo NH, a
IU L| je
a) -0-,
b) -S-.
c) —N(R7>-. kde R-je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl,
d) -O-alkcnyl-,
e) -S-alky Ienyl-.
f) S(O)—alkylenyl—..
g) S(O)2-alkylenylh) -N(F©©alkyIeny!-, kde R-je definováno shora.
i) -alkylenyl-O ,
j) —alkylenyl—S-.
k) - alky lenyl-N(R?) kde R? je definováno shora.
l) -alkylenyl nebo
m) -alkenylenyl;
io nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo jejich prekurzory mají schopnost inhibovat proteázy retrovirů.
Tyto sloučeniny mohou mít v molekule asymetricky substituované uhlíkové atomy. V takovém případě jsou zahrnuty všechny stereoizomery včetně racemických směsí, směsí diastereomeru a samostatných diaslereomeiů.
Termíny „S a „R označující konfiguraci, jsou definovány 1UPAC 1974 Recommendations, část E, Fundamental Stereochemistrv. Pure Appl. Chem. (1976) 45. 13-30.
?n Termín „N-chránieí skupina nebo „N-chráněná, jak je zde používán, označuje ty skupiny, které mají chránit N-zakončení amino kyseliny nebo peptidu nebo mají chránit aminoskupinu proti nežádoucím reakcím během syntézy. Obecně používané N-chránicí skupiny jsou uvedeny v Greene a Wuts, „Protécting Groups in Organic Synthesis, (John Wilev & Sons, New York (1991)), což je publikace, která se tímto začleňuje do popisu formou odkazu. Me/i N chránící acylové skupiny patří například formy 1, acetyl, prop i onyl, piva loví, t-butylacetyl. 2-ehloracetyl. 2-bromacetyl, trifluoro- acetyl, trichloracetyl, ftalyl. o-nitrofenoxyacetyl, a chlor buty ryl, benzoyl. 4-chlorbcnzoyl, 4-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl, apod.; sulfonyl skupiny jako například benzensulfonyl. p-toluensulfonyl apod.; substituované karbamátové skupiny jako například benzy loxykarbony t, p-chlorbenzy loxykarbony 1, p-melhoxybenzy loxy karbonyl, p nitrobenzyl3(i oxykárbonyl. 2-nitrobenzy loxykarbony 1. p-brombenzy loxy karbonyl. 3.4-dimethoxybcnzyloxykarbonyl, 3,5-d i met h oxy benzy loxy ka rbony I, 2,4-d i met hoxy ben zy loxy karbony I, 4-met h oxy benzy loxykarbony 1, 2-nitro- 4.5 dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,4,5 trimethoxybenzyloxykarbonyl, I (p- bifenyl yl©l-methy lethoxy karbonyl, α.α-d i methy 1-3,5-d imethoxy benzy loxykarbony 1, benzhydry loxy karbonyl, terc-buty loxykarbony I, diizopropylmethoxy karbonyl, izo35 propy loxykarbony I, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 2.2,2-trichlorethoxykarbonyl, fenoxy karbonyl, 4 nitrofenoxy karbonyl. fluorenyl-9-methoxykarbonyl, cyklopentyloxv-karbonyl, adamantyloxykarbonyl. cyklohexyloxykarbony 1. fenylthiokarbonyl apod.; alkyl skupiny jako například benzyl, trifenylmethyl, benzy loxymethyl apod. a silyl skupiny jako například trimethylsilyl apod. Výhodné N-chránicí skupiny jsou formy I, acetyl, benzoyl, piva lov i,
4o terč butyl acetyl. fenylsulfonyl, benzyl, terč butyloxykarbonyl (Boc) a benzy loxy karbonyl (Cbz).
Termín „aktivovaný esterový derivát, jak je zde používán, znamená zejména halogenidy kyselin jako například chloridy, včetně, ne však výlučné, aktivovaných esterů kyseliny mravenčí a kyselin) octové, od nich odvozených anhydridu, anhydridu odvozených od alkoxykarbonylhalogeni(5 dů jako například izobutyloxykarbonyIchlorid apod., estery odvozené od N-hydroxysukcinimidu. N hydroxyfíhalimidu, N-hydroxybenzotriazolu, N-hydroxy-5-norbonien-2,3-dikarboxamidtt. 2.4,5 -trichlorfcnolu, thiofenolu. kyseliny propyIfosfonové apod.
Termín „alkanoyl. jak je zde používán, znamená R|<>C(O) . kde RI9 je nižší alkylskupina.
-4CZ 300131 Bó ] 'ermín ..alkeny lenyl, jak je použit zde, znamená dvoj vaznou skupinu odvozenou od rovného nebo rozvětveného uhlovodíkového řetězce, obsahujícího od 2 do 10 uhlíkových atomů, a také obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma uhlíkovými atomy. Příklady alkeny len ů jsou ČH=CH-. -CH2CH=CH-. -C(CH3')=CH , -CH3CH=CHCH3-. apod.
Termíny „alkoxy a „thioalkoxy. jak jsou zde používány, znamenají R|5O a R^S- kde R1S je nižší -alkylová skupina.
Termín „alkoxyalkoxy jak je použit zde. znamená R230-R230-. kde R je nižší alkyl definoio vany shora a R -je alkylenylová skupina. Příklady alkoxyalkoxyskupiny jsou methoxymethoxy, ethoxy methoxy, tere-butoxy methoxy apod.
Termín „alkoxyalkyl, jak je zde používán, znamená alkoxyskupinu navázanou na nižší alkylový radikál.
Termín „alkoxykarbonyl, jak je zde používán, znamená na R30C(O)-. kde R2(, jc alkoxyskupina.
Termín „alkylamino, jak je zde používán, znamená NHR|f1, kde Ri(, je nižší alkylová skupina.
Termín „alkylaminokarbonyl jak je zde používán, znamená R3lC(O)-, kde R2, je ízoalkylamino skupina.
Termín „alkylenyl, jak je zde používán, znamená dvoj vaznou skupinu odvozenou od rovného něho rozvětveného nasyceného uhlovodíku, který má I až 10 uhlíkových atomů, například methylen (Cíl2-), 1,2—ethylen { CITCET-). 1.1-ethy len (“CH-CH3). 1.3-propy len (-CEECTTCI13-). 2.2-dimethylpropylen (-CH2C(CI I ,)2CH2- fapod.
Termín „aminokarbonyl, jak je zde používán, znamená C(O)NH3.
3o Termín „aryl, jak je zde používán, znamená mono- nebo bicyklieký karbocyklický systém, obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů a má jeden nebo dva aromatické kruhy včetně, ne však výlučně, fenylu. naftylu, tetrahydronaflylu. indanylu. índenylu apod. Arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy. alkoxy, alkoxykarbonyl, thioalkoxy. amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy a hydroxy skupinu.
Termín „arylalky!, jak je zde používán, znamená arylovou skupinu, jak je definována shora, připojenou k nižšímu alkylovému radikálu, například benzyl apod.
Termín „cykloalkyl, jak je zde používán, znamená alifatický cyklický systém, který má 3 az, 8 uhlíkových atomů včetně, ne však výlučně, cyklopropy lu, eyklopenlylu, eyklohexylu. apod.
Termín „cykloalkylalkyl, jak jc použit zde, znamená cykloalkylovou skupinu připojenou k nižší45 mu alkylovému radikálu, včetně, ne však výlučně, cyklohexy Imethy lu.
Termín „dialkylamino, jak je zde používán, znamená -NR16R|7, kde Ri(, a R,7 jsou nezávisle vybrány z nižších alkylových skupin.
Termín „dialkylaminokarbonyl“, jak je použit zde. znamená R22C(O)-, kde R22 je dialkylamino skupina.
Termín „halogen nebo „halo, jak je zde používán, znamená Cl, -Br, -I nebo -E.
Termín „haloalkoxy , jak je zde používán, znamená R,8O , kde R,s je halogenalkylová skupina.
Termín „halogenalkyl, jak je zde používán, znamená nižší alky lovou skupinu, ve které je nejméně jeden vodíkový atom nahrazen halogenem, například chlormethyl, chlorethyk trifluormethyl apod.
Termíny „heterocyklický kruh“ nebo „heterocyklícky“ nebo „heterocyklus jak jsou zde používány, znamenají kterýkoliv 3- nebo 4-členný kruh. obsahující heteroatomy; vybrané zc skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, nebo a 5- 6- nebo 7-clenný kruh. obsahující jeden, dva nebo tři heteroatom} nezávisle vybrané ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru. nebo 5-členný kruh. io obsahující 4 dusíkové atomy, dále znamenají 5- 6- nebo 7 členný kruh. obsahující tyto kombinace: jeden, dva nebo tří dusíkové atomy; jeden kyslíkový atom; jeden atom sír>; jeden dusík a jeden atom: jeden dusík a jeden kyslík; dva navzájem nespojené kyslíkové atomy; jeden kyslík a jedna síra v polohách, v nichž nejsou vedle sebe; dva atomy síry v polohách, kdy nejsou vedle sebe; dva atomy sin vedle sebe a jeden dusíkový atom; dva přiléhající dusíkové atomy a jeden atom sin: dva nepřiléhající dusíkové atomy a jeden atom sin; dva nepři léhající dusíkové atomy a jeden kyslíkový atom. Uvedený 5-členný kruh má 0 2 dvojné vazby a uvedené 6 a 7-členně kruhy mají 0-3 dvojné vazby. Dusíkové heteroatomy mohou být kvartem izo vány. Termín „heterocyklieký také zahrnuje bicyklické skupiny, v nichž kterýkoliv výše uvedený heterocykl ický kruh je kondenzován s benzenovým nebo eyklohexanovým nebo jiným heterocyklickým kruhem (například muže jít o indolyl. ehinolyl, izochinolyl, tetrahydrochinolyl, benzofuryl. bistetrahydrofuranyl nebo benzothicnyl apod.). Heterocykly mohou být: azetidinyl. pyr roly I, pyrrol i nyl, pyrrolidinyl. pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazol idiny I, imidazolyl, imidazol i nyl. imidazol idinyl. pyridyk piperidinyl, homopjperidinyl, pyrazinyl. piperazinyl, pyrimídinyI. pyridazinyI, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyk izoxazolidinyk morťolinyl, thiazolyl. thiazolidinyI, izothiazolyl. izothiazolidi25 nyl, indolyl. ehinol iny I. izochínolinyl, benzim idazoly I, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, thienyl. tctrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, th iazol idinyl, izothiazolyl, triazolyl. tetrazolyl, izoxazolyk oxadiazolyl, thiadiazolyk pyrrolyk pyrimidyl a bcnzolhienyl.
I letcrocykly mohou také být sloučeniny vzorce:
kde X je —Cbl· . -NH- nebo -O-. Y jc C(C))— nebo [-C(R'')?-] kde R je vodík nebo CJ-C., alkyl a v je 1. 2 nebo 3 a / je -O- nebo -NH-; jako například 1,3 -benzodioxolyl. 1.455 benzodioxanyl apod.
Heterocykly mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, obsahující hydroxy; halogen, oxo (=0), alkylimino (R N kde R je nižší alkylová skupina), amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy; alkoxyalkoxy; to haloalkyl, cykloalkyl.aryk arylalkyl, -COOH, -SÓJI a nižší alkyl. Kromě toho muže být dusík v heterocyklu N-chránčný.
Termín „hydroxyalkyl“, jak je zde používán, znamená nižší alkylový radikál, ke kterému je navázána hydroxyskupina.
lermín „nižší alkyl”, jak je zde používán, znamená alkylový radikál s rovným nebo rozvětveným řetězcem, obsahující od 1 do 6 uhlíkových atomů včetně, ne však výlučně, zbytků ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, n-propyl. izopropyl, n-butyk izo butyl. sec-butyk t-buty ί, n pentyl, 1 methy Ibutyl, 2,2- dimcthy Ibutyl, 2-methylpentyk 2.2-d imethyl propyl, n-hexyl apod.
Termín „thioalkoxyalkyU. jak jc zde používán, znamená thioalkoxyskupinu. připojenou na nižší alkylový radikál.
-6CZ 300131 Bó
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy meziproduktů pro uvedené inhibitory retrovirových pro5 teáz. tedy způsob přípravy sloučeniny vzorce X
(X), nebo její soli nebo esteru, kde lUje ©-©alkyl, hydroxy-©-©,alkyl nebo ©-©cykloalky 1-Citu ©alkyl. spočívající v tom, žc
a) sloučenina vzorce XIV
(XIV), nebo její sůl nebo csler. kde IU má výše uvedený význam, a Q je odstupující skupina vybraná ze skupiny zahrnující CL Br, I, methansul fonát, trifl uormethansulfonát, p-t o lucn sulfonát a benzensulfonát. se nechá reagovat s bází, nebo
b) sloučenina vzorce XVI n
NH2 HN COjH *3 (XVI), nebo její sůl nebo ester, kde R;, má výše uvedený význam, se nechá reagovat s karbony lovým 5 ekvivalentem Q -C(O)-Q, kde Q' a Q jsou Cl, Br, I, ©-©,alkoxy, -O-aryl nebo imídazolyl, nebo
c) sloučenina vzorce XIX
(XIX), kde 1U má výše uvedený význam a R,o jc ©-©alkyl, fenyl nebo halogen-©-©alkyl, se hydrogenuje.
Výhodné jsou ty sloučeniny, kde R je ©-©alkyl. přednostně izopropyl. a O je chlor.
-7CZ 300131 Bó
Výhodné jsou rovněž sloučeniny, kde R; je C]--C6alkyl a karbonylový ekvivalent je Q'-C(O>Q, kde Q' a Q jsou CL Br. 1, -O-CJ-CJalkyL -O-aryl nebo imidazoly!.
? Uvedené sloučeniny se mohou připravit způsoby znázorněnými na schématech III a IV.
Na schématu lil má meziprodukt vzorec X (R je stejné, jak je definováno pro sloučeninu vzorce I a výhodně izopropyl). Sloučenina X se dá připravit více cestami, což ukazuje schéma lil. Při jednom ze způsobu se aminokyselina 11 (jako kyselina nebo jako ester (t.j. nižší alkylester)) so převede reakcí s vhodným esterem kyseliny ehlormravenčí na karbamát XII (R' Jje feny), fenyl substituovaný nižším alkylem, halogen fenyl, nitrofenyL trifluormethy lfenyl a podobné). Reakcí karbamátu XII s asi 1,0 až asi 1,5 molárního ekvivalentu aminu XIII nebo jeho adiční soli (Q je odštěpitelná skupina, například CL Br nebo 1. nebo se sulfonátem jako je methy Isulfonát, triílál. p-toluensulfonát. benzensulfonát a podobně) v inertním rozpouštědle (například v Tl ll·. methyli? terc-butylctcru. dirnethoxyethanu, smčsi THF/voda. směsi dimethoxyethan/voda, toluenu nebo heptanu a podobně) za přítomnosti báze (například LiOH, NaOH, Li2COj, NaJÍT, fenoxidu lithnčho nebo sodného a podobně) v množství asi 2.5 až asi 3,5 molárníeh ekvivalentů se dá připravit derivát 14 močoviny . Tento derivát 14 močoviny se dá izolovat a použít pro další reakce nebo se může převést in šitu reakcí s bází (například tcrc-butoxidem sodným, hydridem sodným.
hydridem draselným nebo dimethylaminopyridinem a podobně) v množství asi 2.0 až 5,0 molárníeh ekvivalentů, za přítomnosti inertního rozpouštědla (například v THF, methyltcrc-butyléteru, dirnethoxyethanu, toluenu nebo heptanu a podobně) na cyklický derivát X močoviny. Pokud se vychází z esteru aminokyseliny XI, získaný ester se na závěr hydrolyzuje a získá se tak karbocy klícka kyselina X.
Alternativně se může aminokyselina XI (jako volná kyselina nebo jako ester) převést reakcí s asi 1,0 až asi 1,5 molárnímí ekvivalenty izoky análů XV (Q je odštěpitelná skupina, například Cl, Br nebo 1, nebo sulfonátová skupina jako mcthansulfonátová. triflátová, p-toluensulfonátová, benzensulfonátová a podobně) na derivát 14 močoviny, přičemž se výhodně používá prostředí inertního rozpouštědla (například v THF. methy Itcre- butyléteru, dirnethoxyethanu, toluenu nebo heptanu a podobně) a reakce sc provádí za přítomnosti báze.
Podle další alternativy sc aminoky selina 11 (jako volná kyselina nebo jako ester) může převést reakcí s asi 1,0 až asi 1,5 molárními ekvivalenty aminu 13 nebo jeho N chráněného derivátu (Q je odštěpitelná skupina, například CL Br nebo I, nebo sulfonátová skupina jako inethansulfonátová, triflátová, p toluensulfonátová, benzensulfonátová a podobně) na diamin XVI, přičemž se výhodně používá prostředí inertního rozpouštědla (například THF, methyIterc-bulyléteru. dirnethoxyethanu. toluenu nebo heptanu a podobně) a reakce se provádí za přítomnosti báze (například Nall nebo terc-butoxidu draselného apod.) v množství asi 1,0 až asi 4.0 molárníeh
4o ekvivalentů. Pokud se používá N-chráněné výchozí sloučeniny, je nutno chránící skupinu z dusíkového atomu odstranit. Reakcí diaminu 16 s karbonylovou nebo ekvivalentní sloučeninou XVII (například fosgen, karbonyldiimidazol a podobně, kde Q' a Q jsou odštěpitelné skupiny jako Cl, Br, -OJnižší alkyl), -O--aryl nebo imidazoly! a podobně) v inertním rozpouštědle (například v THF, methy lterc-butyléteru, toluenu nebo heptanu a podobně) za přítomnosti báze (například
NaH, terc-butoxidu draselného a podobně) v množství asi 2,0 až asi 4,0 molárníeh ekvivalentů se dá připravit cyklický derivát 10 močoviny. Pokud jc výchozí sloučeninou ester aminokyseliny 11, získá se kyselina 10 na závěr hydrolýzou.
Podle ještě další alternativy, znázorněné na schématu IV, se může sloučenina XI (jako volná so kyselina nebo jako ester) převést reakcí s akrylonitrílem podle J. Am. Chem. Soc. 72. 2599 (1950) na aminonitril XVI11. Místo akrylonitrilu lze také k přípravě sloučeniny XVI11 použít 3chlorpropionitril. Pro zajištění N ochrany aminonitrilu XVIII ve formě karbamátu (Rít) je nižší alkyl nebo fcnvl nebo halogenalkyl (například 2-chlorethyL 2-bromethyl a podobně) se použije známá metoda (například reakce aminu s vhodným esterem kyseliny ehlormravenčí (ClC(O)OR;,0, kde R^je nižší alkyl, fenyl. halogenalkyl apod.) bez rozpouštědla nebo v inertním
-8CZ 300131 B6 rozpouštědle (například voda, THF apod.) za přítomnosti anorganické baze (například NaOH.
KOH nebo K2C(X a podobně) nebo organické báze (například alkylaminu, dialkylaminu a podobné), kterou se získá sloučenina XIX. Hydrogenací sloučeniny XIX v přítomnosti katalyzátoru (například slitiny Ni-Al (zásadité) nebo Raneyova niklu (neutrálního nebo zásaditého) nebo PtO2 (kyselého) a podobně) se získá cyklicky derivát X močoviny. Ve výhodném provedení se sloučenina XIX hydrogenuje v inertním rozpouštědle (například voda. methanol. ethanol nebo THF apodj s použitím slitiny Ni-Al jako katalyzátoru za přítomnosti báze (například KOH, NaOH nebo LiOH nebo organického aminu v podobě volné báze a podobně) v množství asi IJ až 5 molárních ekvivalentů, čímž se získá karboxylová kyselina X.
io
Alternativně se hydrogenací sloučeniny XVIII (analogicky postupu, popsanému pro sloučeninu XIX) získá diamin XVI, který se dá převést na sloučeninu X, jak bylo v předešlém textu uvedeno. Pokud je výchozí sloučeninou ester aminokyseliny XI, získá se kyselina X na závěr hydrolýzou.
Schéma III
CO2K
fi'O-(0)C-HN
CO2H
(XIV) (XIII)
(XVI)
Schéma IV
(X)
Následující příklady slouží k ilustraci přípravy nových sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu in
PŘÍKLAD I (2S.3S,5S>-2 (2,6-dimethyIíenoxyacctyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-l -imidazolidin 2 onyl>3I? mcthylbutanoyl]ammo -1,6—ditcny (hexan
A. N.N-Dibenzyl (L>fenylalanin, benzvlester
Roztok obsahující L-fenylalanin (161 kg, 975 mol), uhličitan draselný (445 kg, 3 220 mol), vodu (675 I), ethanol (340 I) a benzylchlorid (415 kg. 3 275 mol) byl zahříván na 90 ± 15 °C po 1024 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 60 °C a nižší vodná vrstva býka odstraněna. Hcptan (850 I) a voda (385 I) byly přidány do organické vrstvy, získaná směs byla míchána a vzniklé vrstvy odděleny. Organická část byla pak jednou promyta směsí voda/methanol (1501/1501) a stripována, čímž vznikl požadovaný produkt jako olej, který byl použit v dalším stupni bez
2s čištění. IR (čistá látka) 3090, 3050/y030, 1730, 1495.' 1450. 1 160 cm !, 'li NMR (300 MHz.
CDCl,) 6 7,5 7,0 (m. 20H), 5,3 (d, IH. >13,5 Hz), 5,2 (d. IH, >13.5 Hz), 4,0 (d. 2H, >15 Hz).
3,8 (t, 211, >8,4 Hz), 3.6 (d, 2H, >15 Hz), 3.2 (dd, III, >8,4, 14,4 Hz), HC NMR (300 MHz,
- 10CZ 300131 Bó
CDC1;,)5 172.0. 139.2, 138,0, 135.98.2. 128,1, 128.1. 126.9, 126.2. 66,0. 62.3. 54.3. 35,6. [a]D
-79° (c=0,9, DMF). Hydrogenuhličitancm sodným, solankou a pak sušena síranem sodným:
získaný produkt byl filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Čištění surového produktu na silikagelu sloupcovou chromatografií (20% EtOAc/hcxan) poskytlo požadovanou sloučeninu. 'H NMR (300 MHz, CDCl;,)8 1.05 (d, J=7 Hz, 3H), 1,08 (d, >7 Hz, 3H), 1.90 (m. 1H), 2.05 (m. 2H),
2,58 (dd, J=6. 15 Hz, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,28 (dd, J=3, 12 Hz, IH). 5,47 (m, IH), 7,12 (m, HI), 7,27 (m. 1II). 7,80 (m, IH). 8,41 (m, IH). Hmotnostní spektrum: (M + H) - 268.
B. (4S)-4-(N,N-dibenzylamino)-3-oxo-5-fenyl-pentanonnitril io
Roztok obsahující produkt z příkladu 1A (t.j, benzylester) (asi 0,45 mol) v 520 ml tetrahydrofuranu a 420 ml acetonitrilu byl ochlazen na 40 °C pod dusíkem. Druhý roztok obsahující amid sodný (48.7 g. 1,25 mol) v 850 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na -40 °C. K roztoku amidu sodného bylo pozvolna přidáno 75 ml acetonitrilu a vzniklý roztok byl míchán při —40 °C po is dobu více než 15 minut. Acctonitrilový roztok amidu sodného byl pak pozvolna přidán K roztoku benzylesteru při 40 °C. Spojené roztoky byly míchány při 40 °C po jednu hodinu a pak ochlazeny přidáním 1150 ml 25% (hmotn./obj.) roztoku kyseliny citrónové. Vzniklá suspenze by la ohřátá na teplotu okolí a organická fáze byla oddělena. Organická fáze byla pak promyta 350 ml
25% (hmotn./obj.) roztokem chloridu sodného a pak zředěna 900 ml heptanem. Organická fáze byla pak promyta třikrát 900 ml 5% (hmotn./obj.) roztokem chloridu sodného, dvakrát 900 ml 10% methanol ickým vodným roztokem, jednou 900 ml 15% methanol ickým vodným roztokem, a pak jednou 900 ml 20% methanolickým vodným roztokem. Organická fáze byla pak stripována a výsledná látka rozpuštěna v 700 ml horkého ethanolu. Při prudkém ochlazení na pokojovou teplotu došlo k vysrážení požadovaného produktu. Filtrace poskytla požadovaný produkt v 59% výtěžku na L-fenylalanin. IR (CHCh) 3090, 3050, 3030, 2250? 1735, 1600, 1490, 1450. 1370, 1300, I2l5cm', 'H NMR (CDCl,) Ó 7,3 (m. 15H), 3,9 (d, IH, J~ 19.5 Hz). 3,8 (d, 2H. J-13,5 Hz). 3,6 (d, 2H. J-13.5 Hz). 3,5 (dd, IH. J=4,0, 10,5 Hz), 3.2 (dd, IH. J=I0.5. 13,5 Hz), 3.0 (dd, 111. J—4.0. 13,5 Hz), 3,0 (d, IH, J=19,5 Hz), HC NMR (300 MHz, CDCl;,) Ó 197,0. 138,4, 138,0, 129,5. 129,0. 128,8, 128,6. 127,8, 126,4. 68,6, 54.8, 30.0, 28,4. fajn -95° (c-0,5,
DMF).
C. (5S)-2-amíno 5 (N,N-dibenzy]amino)-4-oxo-L6-difenylhex-2-en
Při -5 °C byl k roztoku nitrilu produktu podle příkladu 1B (90 kg, 244 mol) v tetrahydrofuranu (288 I) přidán benzyl magneziumeh lor id (378 kg. 2M v THF, 708 mol). Roztok byl ohřát na teplotu okolí a míchán, dokud rozbor neukázal nulový obsah výchozí látky. Roztok byl pak ochlazen na 5 °C a pozvolna přenesen do roztoku 15% kyseliny citrónové (465 kg). Dodatečný tetrahydrofuran (85 I) byl použit k vypláchnutí transportní nádoby a vý plach byl přidán do nádoby s chladicím roztokem kyseliny citrónové. Organická fáze byla oddělena a promyta 10% chlo40 ridem sodným (235 kg) a stripována na pevný produkt. Tento pevný produkt byl znovu strípován z ethanolu (289 I) a pak rozpuštěn v 80 °C ethanolu (581 1)), Po chlazení na pokojovou teplotu a míchání po 12 hodin, vzniklý produkt byl filtrován a sušen ve vakuové peci při 30 °C, čímž vznikl v množství asi 95 kg požadovaný produkt, t.t. 101-102 °C. IR (CDCh) 3630. 3500, 3110, 3060, 3030. 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 1450 cm 'H NMR (300 MHz. CDCh)ó9,8 (br s,
1H). 7.2 (m, 20H), 5.1 (s, IH), 4.9 (br s, IH). 3.8 (d. 2H, .1=14,7 Hz), 3,6 (d, 2H. J-14.7 I Iz). 3,5 (ni, 3H). 3.2 (dd. IH, J7,5, 14,4 Hz), 3,0 (dd, IH. J-6,6, 14,4Hz), Ύ NMR (CDCh) δ 198.0, 162.8. 140.2. 140,1, 136,0, 129,5, 129.3. 128,9, 128.7, 128,1, 128,0. 127,3, 126.7, 125.6. 96.9, 66,5. 54,3. 42,3, 32,4. fa]„ -147° (c=0,5, DMF).
5it D. (2S.3S.5S)—5—aniino-2 {N,N-d i benzyl amin o )-3-hydroxv-l ,6-difenylhexan
i) Suspenze borohydrídu sodného (6.6 kg, 175 mol) v tetrahydrofuranu (157 I) byla ochlazena na teplotu menší než -10 + 5 °C. Poté byla pozvolna přidána methansulfonová kyselina (41.6 kg,
433 mol) přičemž teplota byla v průběhu přidávání udržována pod 0°C. Když bylo přidávání
-11CZ 300131 Bó ukončeno, byl pozvolna přidán roztok vody (6 I, 333 mol), produktu podle příkladu IC (20 kg, mol) a tetrahydrofuranu (61 1) přičemž teplota byla během přidávání udržována pod 0 °C.
Směs byla míchána po dobu přes 19 h při 0 ± 5 °C.
ii) Do zvláštní baňky byl přidán borohydrid sodný (6,6 kg, 175 mol) a tetrahydrofuran (157 I). Po ochlazení na -5 + 5 °C byla přidána trifluoroctová kyselina (24,8 kg, 218 mol) přičemž byla teplota udržována pod 15 °C, Roztok byl míchán 30 min pří 15 t 5 °C a byl pak přidán k reakční směsi vzniklé ze stupně i), při udržování teploty pod 20 °C. Směs byla míchána při 20 + 5 °C dokud neby la reakce ukončena. Roztok byl pak ochlazen na 10 ± 5 °C a rychle zředěn 3N NaOH io (195 kg). Po míchání v tere-buty Imethy léteru (162 I). byla organická vrstva oddělena a promyta jednou 0,5N NaOH (200 kg), jednou 20% hmotn ./obj. vodným chloridem amonným (195 kg), a dvakrát 25% vodným roztokem chloridu sodného (160 kg). Organická fáze byla stripována, čímž vznikl požadovaný produkt jako olej, který byl použit přímo v dalším stupni.
IR (CHCE) 3510, 3400, 3110, 3060, 3030, 1630. 'li NMR (300 Ml Iz, CDCI,) δ 7.2 (m, 201l), 4,1 (d. 2H. J-13,5 Hz). 3,65 (m, 1H),3,5 (d, 2H, J-13,5 Hz), 3,1 (m. 2H). 2,8 (m. 111), 2,65 (m. 3H), 1.55 (m. IH), 1.30 (m, 1H), 1'C NMR (300 MHz, CDCI,) δ 140.8, 140,1. 138,2. 129.4, 129,4, 128.6. 128,4, 128,3. 128,2. 126,8, 126,3. 125.7, 72,0, 63,6, 54,9. 53.3. 46,2, 40.1, 30,2.
E. (2S,3S,5S)-2®N,N-Dibenzyl)tnino) 3-hydroxy-5-í.butyl)karbony lamino) 1,6-difenylhexan
Do roztoku [2S.3S,5S]-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-E6 difenylhexanu (asi 105 kg. 226 mol) v MTBE (1096 I) byl přidán BOC anhydrid (65 kg, 373 mol) a 10% uhličitan draselný (550 kg), l ato směs byla míchána dokud nebyla reakce ukončena (asi 1 hodinu). Spodní vrstva byla odstraněna a organická fáze byla promyta vodou (665 I). Roztok byl pak stripován, čímž vznikl požadovaný produkt jako olej. 300 MHz 'H NMR (CDCE) δ 1,40 (s. 9H), 1.58 (s, 2H). 2.45-2,85 (m. 4UE 3.05 (m, 1H), 3,38 (d. 2H). 3.6 (m, 1Π), 3,79 (m, 1H), 3.87 (d, 2H), 4.35 (s. IH). 4,85 (s. široký, IH), 7,0-7,38 (ni, 20H).
so F 1. (2S.3S,5S)—2—Amino—3—hydroxy 5-(t-butyloxykarbonylamino)-l ,6 difenylhexan
K míchanému roztoku [2S,3 S.5 S]-2-N.N-dibenzy lam i no-3-hydroxy-5-t.buty loxykarbony Iamino-1,6-difenyl hexanu (12 g, 21,3 mmol) v methanolu (350 ml) byl přidán inravenčan amonný (8,05 g. 128 mmol. 6,0 ekv.) a 10% palladia na uhlíku (2,4 g). Roztok byl míchán pod dusí45 kem při 60 °C tři hodiny a pak při 75 °C dalších 12 hodin, načež byl přidán další podíl mravenčanu amonného (6g), 10% palladium na uhlí (1,5 g) a I ml ledové kyseliny octové, Reakční směs byla míchána do ukončení reakce (2 hodiny) při teplotě refluxu. Reakční směs byla pak ochlazena na pokojovou teplotu a filtrována přes celitové lože. Filtrační koláč byl promyt methanolem (75 ml) a spojené filtráty byly zahuštěny za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn IN NaOH •to (300 ml) a extrahován do methylenchloridu (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou (250 ml) a sušeny nad síranem sodným. Zahuštění roztoku za sníženého tlaku poskytlo požadovaný produkt jako světle zbarvený olej, který při ponechání bez pohybu pozvolna krystaloval (5 g). Dále se čištění produktu provádělo mžikovou chromatograní (silikagel, 51% methanol v methylenchloridu). 300 MHz'HNMR (CDCE) δ 1,42 (s, 911). 1,58 (m, 1H). 1,70 (m, UF), t5 2,20 (s, široký. 2H), 2,52 (m, IH), 2,76-2,95 (m, 4H), 3,50 (m. IH), 3,95 (m. IH). 4.80 (d, široký. IH), 7,15-7,30 (m, 10H).
F -2. [2S.3S.5S] 2-amino-.3-hydroxy-5-t.buty loxykarbony lam ino-1,6-difenylhcxan. sukcinátová sůl
K roztoku [2S,3S.5S]-2-N.N-diben/ylamino-3-hydroxy 5-t.buty ioxy karbony lamina 1.6d i Fenyl hexanu (asi 127 kg, 225 mol) v methanolu (437 I) byla přidána methanolieká (285 1) kaše
5% palladia na uhlíku (24 kg), K získané směsi byl dále přidán roztok mravenčanu amonného (84 kg. 1 332 mol) v methanolu (361 1). Roztok byl zahříván na 75 °C po 6-12 hodin a pak
- 12CZ 300131 Bó ochlazen na pokojovou teplotu. Pevný podíl byl odfiltrován od reakční směsi s použitím filtru pokrytého filtrační přísadou (celit) a methanol byl odstři pován od reakční směsi odpařením za sníženého tlaku (při 70 °C). Zbytek byl rozpuštěn v izopropylacetátu (4400 kg) zahřát na teplotu °C. a pak promyt 10% rozlokem sody (725 kg), a posléze vodou (665 I). Obě promytí byla provedena při 40 °C, aby se udržel produkt v roztoku. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku (při 70 °C). Pote byl přidán izopropylalkohol (475 1) a opět odstripován pro odstranění zbytků rozpouštědla. Ke zbytku byl přidán izopropanol (1200 Γ) a roztok byl míchán dokud nebyl homogenní. Na tento roztok byl nalit roztok kyseliny jantarové (15 40 kg) v izopropanolu (1200 1). Roztok byl pláštěm zahříván na 70 °C\ až došlo k rozpuštění všech pevných látek a pak io ponechán pozvolna zchladnout na pokojovou teplotu a byl míchán 6 hodin, Roztok byl pak filtrován, čímž vznikl požadovaný produkt jako bita pevná látka (55-80 kg) t.t.: 145 146 °C. !H NMR: (Me2SO-dřl. 300 MHz) δ 0,97 (d, 3H. IPA), 1,20 (s, 911). 1,57 (t, 2H). 2,20 (s, 211, kyselina jantarová). 2,55 (m, 211). 2.66 (ni, 2H), 2.98 (m, IH). 3.42 (m, lil). 3.70 (ni, III). 3,72 (ni, IH, IPA), 6.60(d. IH, amid NH), 7,0-7,3 (ni, 10H), 'H NMR: (CD?,OD. 300 MHz) δ 1,11 (d.
3H. J-7 Hz, IPA). 1.29 (s, 9H), 1,70 (ιη, 2H), 2,47 (s, 2H, kyselina jantarová). 2.65 (ιη. 2H). 2.85 (m, 2H). 3,22 (m. lH).3,64(m. III), 3,84 (m. IH), 7.05 7.35 (ni, 1011).
G, Ethyl 2,6-d i methy Ifenoxy acetát
K roztoku 2,6-d i methyl fenolu (8.0 g, 66 mmol) v dioxanu (600 ml) byl přidán ethyl bromacetát (18.2 ml. 164 mmol) a uhličitan cezný (58 g. 176 mmol). Reakční směs byla zahřívána při relluxu 18 li, ochlazena na pokojovou teplotu, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Čištění na silikagelu kolonovou chromatografií (5% až. 20% éter v hexanu) poskytlo požadovanou sloučeninu (80 %). 300 MHz 'H NMR (CDClj δ 1,35 (t, .1=7,5 Hz. 3H), 2,30 (s. 6H), 4,31 (q. .1=7,5 Hz,
2H), 4.40 (s,2H), 7,0 (m, 311).
H, Kyselina 2,6-dimethylfenoxvoctová
Kroztoku sloučeniny podle příkladu IG (5.15 g. 24,7 mmolu) v methanolu (170 ml) a vodě sa (56 ml) byl přidán v množství 5,3 g hydroxid lithný při 0 °C, roztok byl míchán po 1.5 h při pokojové teplotě a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl okyselen s 0.5M HCI a extrahován ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva byla sušena a zahuštěna, čímž vznikl bílý pevný produkt (4,05 g. 91 %). 300 MHz Ίΐ NMR (CDCl j δ 2,30 (s, ÓH), 4,48 (s, 211), 7,0 (m. 3H).
I. (2 S,3 S, 5 S )-2-( 2.6-d i methy Ifenoxy acety Jam i no-3-liydroxy-5-(t-bu ty loxy karbony lam i no)I, 6-difenylhexan
Spojení aminu podle příkladu 1Γ s kyselinou podle příkladu III s použitím normálního EDAC způsobu syntézy' peptidů poskytlo požadovanou sloučeninu (78%). 300 MHz 'll NMR (CDClj δ 1,40 (s.9H), 1.65 (ni, 3H), 2,18 (s. 6H), 2,78 (m, 2H). 2,98 (d. .1=9 Hz, 2H), 3,75 (m, IH), 3,90 (m ,111), 4,15 (m. IH), 4,20 (s. 2H). 4.60 (ni, 1H), 7,0 (m, 3H). 7.25 (ni. 1011). Hmotnostní spektrum: (M = H)‘ = 547.
.1, 2-N-( Benzy loxykarbonyljaminoacctaldehyd
Kroztoku 1,45 ml DMSO v 20 ml CH2Cl· při -78 °C byl přidán po kapkách 1,34 ml oxalyl chlorid. Po 15 minutách při -78 °C byl přidán roztok N-Cbz-aniinocthanolu v 40 ml CH2C12. Po 15 minutách při -78 °C a 2 minutách při 0 °C byl roztok ochlazen na -78 °C a po kapkách byl přidán triethylamin (6.14 ml). Roztok byl míchán při -78 °C 30 minut, nalit na 50 ml studené
5() 10% vodné kyseliny citrónové a extrahován éterem (150 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a sušeny bezvodým Na2SO4: dále byl získaný roztok filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Čištění surového produktu na silikagelové koloně sloupcovou chromatografií (10%
EtOAc/CH2CI2) poskytlo požadovanou sloučeninu (42 %). 300 MHz 'H NMR (CDCI.J δ 4,1 7 (d, .1=6 Hz, 211), 5,15 (s. 2H). 5,40 (br s. 1Π), 7,36 (rn, 5H). 9.66 (s. HI). Hmotnostní spektrum:
(Μ i NH4) -211.
- li C.7. 300131 B6
K. N-( Benzy loxykarbony lamí no)ethyl valí n, methylester
K roztoku aldehydu podle příkladu IJ (0,829 g. 4.29 mmol) v 17 ml methanolu byl přidán valin methyl ester hydrochlorid (0,72 g. 4,29 mmol), octan sodný (0,7 g, 8.58 mmol) a kyanoborohydrid sodný (0,54 g. 8.58 mmol). Směs byla míchána přes noc a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn ethylacetátem (100 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem Nal ICO; (10 ml) a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojená organická fáze byla promyta solankou, sušena bezvodým síranem sodným, filtrována a zahuštěna za io sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na silikagclovč koloně ehromatografii (201% EtOAc/ClECIJ což poskytlo požadovanou sloučeninu (60%). 300 Ml Iz 'i I NMR (CDCl J δ 0,91 (d. J-3 Hz, 3H), 0,94 (d, J-3 Hz, 3H), 1,90 (m, IH), 2.55 (m, IH), 2,80 (m, IH). 2.98 (d, J=6 Hz. IH), 3.20 (ITI, IH).3,30(m, IH). 3.71 (s. 3H), 5.10 (s, 2H). 5,27 (br s, IH), 7.37(m,5H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 309.
E. Methylester kyseliny 2S-(1 -imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanovc
Cbz-chránicí skupina ze sloučeniny z příkladu 1K byla odstraněna hydrogenolýzou a surový produkt byl uveden do reakce s jedním ekvivalentem 1,1—karbonyIdiimidazolu v C1ECE, což poskytlo požadovanou sloučeninu (64 %). 300 MHz 'll NMR (CDCl j δ 0,95 (d, J~7,5 1 Iz. 311), 0.98 (d, J-7.5 Hz. 3H), 2,15 (m, IH). 3.47 (ιη, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,73 (rn, IH), 4,23 (d, J=10,5 Hz, 1H). 4,81 (br s, 1 Η). I Imotnostní spektrum: (M + 11) ' = 201.
M. Kyselina 2S (1 imidazolidin-2-onyl)-3-methyl)butanová
K roztoku sloučeniny podle příkladu IL (151 mg, 0,75 mmol) v 2,5 ml vody a 5 ml dioxanu byl přidán při 0 °C lithium hydroxid monohydrát (2,0 ekv,). Roztok byl míchán při 0 °C po 1.5 li a při pokojové teplotě po dobu 1 h. Okyselení IN HCI, extrakce EtOAc (100 ml + 2 x 50 ml), sušení síranem sodným a odpařování zfiltrováného roztoku za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu (88%), 300 MHz'fl NMR (DMSO dJÓ0.85 (d, J=12 Hz, 311), 0,92 (d, .1=12 Hz. 3H), 2.05 (m. IH). 3.25 (m, 211), 3,30 (m, IH), 3,50 (rn, IH), 3.90 (d. .1=15 Hz, IH), 6,40 (brs. IH). 12,60 (brs. IH). Hmotnostní spektrum: (M + 11) - 187.
N. (2S.3S.5S)- 2-(2,6 Dimethy lfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-l ,6-d ifeny Ihexan
Ke 4.5 g sloučeniny podle příkladu 11 bylo přidáno 40 ml CH2C12 a 40 ml kyseliny tri fluoroctové. Roztok byl ponechán při pokojové teplotě 1 h a pak zahuštěn za sníženého tlaku, což poskytlo požadovanou sloučeninu (100 %). 300 MHz 'H NMR (CDClj δ 1,48 (m. IH), 1.62 (m, IH). 2.05 (m, IH), 2,24 (s, 6H). 2,50 (m, 1II), 2,80 (m, III), 3,0-3,10 (m, 411), 3,90 (d. ,1=10 Hz.
4ii IH), 4,17 (m. 111), 4.26 (ABq, J=13,5 Hz, 2H). 7,0 (m, 3H), 7,10 (tn, 2H), 7.30 (m. 7H), 7,41 (d. J-10 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + 11) = 447.
O. (2S.3S.5S) 2 (2,6 Dimethyl)fenylacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-imidazolidin-2onyl)-3-mcthylbutanoy Jamino-1,6 difenylhexan
Spojení sloučeniny z příkladu IN s kyselinou z příkladu IM bylo provedeno použitím běžného způsobu syntézy peptidů (1—(3—dimethylaminopropyI)—3—ethylkarbodiimid v DME) a poskytlo požadovanou sloučeninu (80%). 300 MHz ’fl NMR (CDClj δ 0,83 (d, J=6 Hz. 3H), 0,86 (d. .1=6 Hz, 3H). 1,75 (tn. 2H), 2,16 (m. IH). 2,18 (s. 6H). 2,76 (m. 2H), 2,97 (d. J-7.5 Hz. 211),3.14 (m. 2H), 3,30 (m. 2H), 3,70 (d, J=l-Hz, IH). 3,75 (m. 1H). 4.20 (m. 4H), 4,50 (brs. 1H). 6.70 (d, .1=7,5 Hz, IH), 7,0 (ιη. 3H), 7,25 (m. 10Π). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 615.
- 14 C7. 300131 B6
PŘÍKLAD 2 (25.35.55) 2-(2,6-Dimethyl )fenoxy acetyl )amino-3-hydroxy-5 -[2S (1 -tetrahy dro-5-pyrimid5 2-onyl)-3-methyl]amino-l ,6-di fenyl hexan
A. Kyselina 2S-( l-tctrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová
S použitím postupů popsaných v příkladech 1J a IM, ale nahrazením N-Cbz aminoethanolu io v příkladu 1J N-Cbz-3-aminopropanolem byla připravena požadovaná sloučenina. 300 MHz 'H NMR (DMSO d6) δ 0,82 (d, J-7 Hz, 3H)?0.93 (d. J-7 Hz, 3H), 1,77 (m. 211), 2,10 (m, 1H), 3.10-3.23 (m. 4H). 4,42 (d, J-10.5 Hz. IH). 6,37 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (Μ + II) = 201.
i? B. (2S,3S,5S®2-(2.6-Dimethylfenoxyacetylarnino-3-hydroxy-5-[2$ 1 -tetrahydropyrimid-2onyl)-3-methyl butanoví] amin o-l ,6 d i fenyl hexan
Spojení aminosloučeniny podle příkladu IN s kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (70%). 300 MHz 'fl NMR (CDCl,;) δ 0,80 (d, J-4,5 Hz, 3H). 0.83 (d, J-4.5 liz, 311), 1,50 (m, IH), 1,65 1.72 (m, 6H). 2.20 (s, 611), 2,68 (m, 1 H). 2,82 (m, 211), 3,0 (d. J-7,5 Hz, 1H), 3,05 (ni, 411), 3,77 (m, IH), 4,07 (d, J-4.5 Hz. 1H), 4,20 (ni, 4H), 4,50 (br s. 1H), 6,78 (br d, 1H), 7,0 (m. 311), 7,25 (ni, 101 i). Hmotnostní spektrum: (M + 11) 629.
PŘÍKLAD 3 (25.35.55) -2-(2.6-Dimethyllenoxyacetyl)amino-3-bydroxy 5 [2S—(3—oxazolidin—2—onyl)—3 methylbutanoy Ijamino-1,6-di feny lliexan
A. Methylester kyseliny 2S-(3 oxazolid i n—2—c>ny I’)—3—methyl butanové
K roztoku [.-valínu methyl ester hydrochloridu (7,6 mmol) bvl přidán roztok ethylenoxidu v ethanolu (1.5 ekvivalentu). Roztok byl držen při 0 °C' po 0,5 h a pak při pokojové teplotě po dobu 18 h, přičemž v průběhu této doby bylo přidáno 0.01 ekvivalentu BF.;.EhO. Přímo do tohoto získaného roztoku pak byl vháněn po dobu 3 až 4 minut nový ethylenoxid. Po 8 h byl roztok zahuštěn do sucha a zbytek byl rozpuštěn v CH2CF a ochlazen na 0 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 1.2 ekvivalentu triethylaminu a 1,0 ekvivalentu trilbsgenu.
w Po 1 h bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl prornyt vodou (30 ml) a extrahován CH2C12 (3x50 ml). Extrakt byl sušen a zahuštěn. Čištěni surového produktu na silikagelu kolonovou chromatografií (5% EtOAc/CH2CI2) poskytlo požadovanou sloučeninu (42 %. 2 stupně). 300 MHz 'll NMR (CDCl,) δ 0,98 (d, J=4,0 Hz. 3H), 1,0 (d. .1=4,0 Hz, 3H). 2,16 (m. III). 3,60 (ni. 2H). 3.73 (s, 311). 4.20 (d, J-ΙΟΗζ. IH), 4,37 (m, 2H). Hmotnostní spektrum:
(M + H)'-202.
B. Kyselina 2S-(3-oxazolidin-2-onyl)-3-melhylbutanová.
Hydrolýza methyl esteru z příkladu 3 A s použitím způsobu syntézy peptidů jak byl popsán v pří50 kladu IM poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz'll NMR (DMSO-d6) δ 0,90 (d, J=6 Hz,
3H). 0,95 (d, .1=6 Hz, 3H), 2,1 (m, lll), 3,55 (nt, IH). 3,70 (m, IH), 3,88 (d, J-9 Hz. IH), 4,30 (m. 2Π), 13,0 (brs. IH). Hmotnostní spektrum: (M i NH4) = 205.
-15CZ 300131 B6
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethyl)fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(3-oxazolidin-2 -onyl)3-methy I- butanoví] ami no-1,6-d i feny1 hexan
Spojení aminu z příkladu IN s kyselinou z příkladu 3B s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 111 NMR (CDCE) δ 0,83 (d. >4,5 Ilz,3H). 0.87 (d. >4,5 Hz, 3H). 1,75 (m, IH), 2,10 (m. I H), 2.20 (s, 6H). 2,65 (m. IH). 2,85 (m. IH), 3,0 (m, 3H), 3.30 (m. HI). 3,60 (m. 211), 3.77 (ni. HI), 4,20 (m, 4H), 6,25 (brd. .1-6 Hz, IH). 7,0 (m. 3H), 7.25 (ni. Ι0Η). Hmotnostní spektrum: {Μ + H) =616.
to
PŘÍKLAD 4 (2S,3S,5S)-2-[( 3 R.3a,6aR)-Bis-íetrahydrofuranyloxy]amino-3-hydroxv-5-[2S-(-3-methyl-1imidazolidin-2-onyl>3-niethylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan
A. Methylester kyseliny 2S—(S—Methyl 1 imidazolidin-2-onyl)-3-methyl)butanové
K suspenzi 45 mg (60% olej disperze) hydridu sodného v 0,5 ml DMF byl přidán roztok 150 mg sloučeniny z příkladu ÍL v 4,5 ml DMF. Po 20 minutách při pokojové teplotě byl přidán methyl20 jodtd (1.5 ekvivalentu, 0,07 ml). Reakce byla ukončena za I h. Reakční směs byla ochlazena nasyceným roztokem NlfiCI a extrahována éterem (100 ml + 50 ml x 2). sušena a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu kolonovou chromatografií (20% EtOAc/CIECE) což poskytlo požadovanou sloučeninu (61%). 300 MHz'H NMR (CDCE) δ 0,95 (d, >6 Hz, 3H), 0,97 (d, .1=6 Hz, 3H), 2,15 (in, IH), 2.80 (s, 311). 3,32 (m, 311). 3.60 (m,
111). 3.70 (s. 3H). 4,25 (d, J-10.5 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)' - 215.
B. Kyselina 2S-(3-mcthyl-1 imidazolidin-2-onyl)-3-mcthvlbutanová
Hydrolýza methylesteru podle příkladu 4A s použitím způsobu syntézy peptidů, jak byl popsán .10 v příkladu IM poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'll NMR (DMSO-d()) Ó 0.85 (d. J-6 Hz. 3H). 0,92 (d, J6 Hz. 311), 2,05 (m, 111), 2,65 (s. 311). 3.25 (ni. 3H). 3.42 (m. IH). 3.90 (d, >10 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) - 201.
C. (3R,3aS,6aR) Bis-tetrahydrofuranyl-4-nitroíenyl)karbonát ís
K roztoku 3R-hydroxy-(3aS.6aR)-bis-telrahydrofuranu [J. Med. Chem. 37. 2 506-2 508 (1994)] (200 mg, 1,54 mmol) v 10 ml CH^CE byl přidán triethylamin (0,26 ml, 1,85 mmol) a p-nitrofenylehlorformiát (341 mg, 1,69 mmol). Roztok byl držen při pokojové teplotě po 3 dny, zředěn CIECE (100 ml) a promyt nasyceným NaHCO.i (15 ml). Organická vrstva byla sušena a zahuŠ•to těn a za sníženého tlaku. Čistění na silikagelu kolonovou chromatografií (5% EtOAe/CH2CE) poskytlo požadovanou sloučeninu (42%). 300 MHz'H NMR (CDCE) δ 2,0 (ni, IH). 2,20 (m, IH), 3,18(in, 111), 4.0 (m. 3H), 4.17 (m. IH), 5.27 (m, lil), 5,80 (d, >6 Hz), 7,40 (d. >7.5 Hz. 2H), 8.30 (d. >7,5 Hz. 2H). Hmotnostní spektrum: (M + NH,) =313.
D. (2S.3S.5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-Bis tetrahydrofiiranyloxy]amino-3-hydroxy-5-t.butyl)karbony l)amino-1,6-difenylhexan
K roztoku uhličitanu z příkladu 4C (100 mg, 0.34 mmol) v 3.4 ml DMF byla přidána sloučenina /příkladu IF (130 mg, 0,34 mmol). Roztok byl udržován při pokojové teplotě přes noc a pak zahuštěn za sníženého tlaku. Čištění surového produktu na silikagelu kolonovou chromatografií (2% až 5% MeOl I/C1LCE) poskytlo požadovanou sloučeninu (93%). 300 MHz 'H NMR (CDCE) δ 1,40 (s, 9H), 1,64 (m, 3Π), 2.76 (m, 2H), 2.87 (m, 211), 3.66>,0 (ni. 7H), 4.53 (m,
1H). 5.06 (m, 2FI), 5,68 (d, J-6 Hz, IH). 7.10-7,28 (m. 10H). Hmotnostní spektrum: (Μ + NH))' = 558.
- 16CZ 300131 B6
Γ. (2S.3S.5S)- 2 [(3RJaS.6aR}-Bis-tetrahydrofuranyloxy]amino-3-hydroxy-5-amino-1.6difenylhexan
K roztoku sloučeniny z příkladu 4D (170 mg, 0.31 mmol) v 5 ml CTTCE bylo přidáno 5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 0,25 h bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 100 ml EtOAc a promy t nasyceným NallC©, a pak solankou, sušen a zahuštěn, což poskytlo požadovanou sloučeninu (91 %). 300 MHz 1H NMR (CDCI J δ 1,27-1.60 <m, 411), 1,75 (m, 2H), 2.47 (m, Hl), 2,80 (m, lil), 2,88 (m, 2H). 3,0 (m. 2H), 3,80 (m, 4H). 4,0 (m. IH). 5.10 io (m. IH), 5.30 (d. ©10.5 Hz, 1H). 5,70 (d. ©6 Hz, 1II). 7.05-7,25 (m. 1 OH). Hmotnostní spektrum: (Μ + II) ~ 441.
F, (2S.3S.5S) 2 [(3R.3aS.6aR)-Bis-tetrahydrofuranyIoxy]amino-3-hydroxy 5 [2S 3 methyl1 -imidazol idin-2-onyl)-3-mcthyI)butanoy Jarní no 1-difenyl hexan
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 4B s amino sloučeninou z příkladu 4E s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDCIJ Ó 0,82 (d. ©311, 311). 0,85 (d, J=Hz. 3H), 1,65 (m, IH), 2.77 (s. 3H). 2,85 (m. 3H). 3.17 (m. 2H) 3.47 (rn, IH), 3.60 (m, 2H), 3,75 (m, 1Π). 3,87 (m. lH),4,0(m, IH), 4,20 (m. zo IH). 5,0 (m, 2H). 5,68 (d, J=6Hz, IH), 6,45 (br d, J—7,5 Hz, IH), 7,20 (m. 10H). Hmotnostní spektrum: (N + H) = 623.
PŘÍKLAD 5 (25.35.55) -2-[(3R,3a,6aR) Bis-tetrahydrofurany loxy Jam ino-3-hydroxy-5-[2S- (1 imidazolidin- 2-onyl )-3-methy Ibutanoy Ijamino-I ,6 difenylhexan
Spojení aininosloučeniny z příkladu 4E s karboxylovou kyselinou podle příkladu IM s použitím so normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz
H NMR (CDCIJ 6 0,85 (d. ©7 Hz. 3Π). 0,88 (d, .©Hz, 3H), 1.70 (m. 2H). 2.18 (m. III). 2.80 (m, .311), 2,95 (m. IH). 3,20 (m, 4H). 3,60 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 4.0 (m, IH), 4,20 (m. 1H). 4.45 (s. 1H), 5.10 (m, 211), 5,67 (d, .1=6 Hz, IH) 6,60 (d. ©7.5 Hz, 111). 7,20 (m. 10Π). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 609.
PŘÍKLAD 6 (25.35.55) -2-(-N-((5-ThiazolyI)methoxykarbonyl)amino)-5-((2S( 1-imidazolidin-2-onyl) 3
4o methy Ibutanoy l)-aniino)-3-hydroxy-l,6-difcnylhexan
A. Ethyl 2 chlor-2-formylacetát
Do tříhrdlé 21 baňky s kulatým dnem byl předložen t-butoxid draselný (0.5 mol. 500 ml 1M roz45 toku v THF) a po kapkách byl, ve formě roztoku v 500 ml suchého THE, ochlazeného na 0 ňC z nálevky, přidán ethy leh loracetát (0,5 mol, 53,5 ml) a ve 200 ml THF ethyl fonniát (0.5 mol,
40.4 ml), což se provádělo 3 hodiny. Po dokončení přidávání byla reakční směs míchána po dobu hodiny a ponechána na místě přes noc. Vzniklý pevný produkt byl zředěn diethyléterem a ochlazen v ledové lázni. Pak bylo pl l sníženo na přibližně 3 s použitím 6N I ICI. Organická fáze byla oddělena, a vodná vrstva byla promyta 3 krát diethy léterem. Spojené éter ické podíly byly sušeny nad NaS()4 a získaná směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Surová požadovaná sloučenina byla uskladněna při -30 °C a použita bez dalšího čištění.
- 17CZ 300131 B6
B. Ethvlester kyseliny thiazol-5-karboxylové
Do banky s kulatým dnem bylo přidáno 250 ml suchého acetonu. 7,5 g (0,123 mol) thioform5 amidu, a 18.54 g (0.123 mol) ethyl 2-chlor-2-formylaeetátu. Reakční směs b\la zahřívána při refluxu 2 hodiny, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií (SiCK 6 cm průměr kolony. 100% CHCE,. Rf=0,25), což poskytlo 11,6 g (60 %) požadované sloučeniny jako světle žlutý olej. NMR (CDCI.4 δ 1,39 (t. J-7 Hz, 3H), 4,38 (q, ,1=7 Hz, 211). 8,50 (s, IHf 8.95 (s, IH).
io
C. 5-(Hydroxymethyl)thiazol
Do předem ochlazené (ledová lázeň) troj hrdle 500 ml baňky obsahující I ith i umal umiň iumhydrid (2.89 g. 76 mmol) v 250 ml THE byl přidán ethy Ith iazol-5-karboxy lát (11,82 g. 75.68 mmol) ís v 100 ml Tlil·' po kapkách po dobu přes 1,5 hodiny, přičemž bylo postupováno lak, aby nedošlo k nadměrnému pěnění, Reakční směs byla pak míchána po další hodinu a opatrné bylo přidáno
2,9 ml vody, 2,9 ml 15% NaOH a 8,7 ml vody. Pevné soli byly filtrovány a filtrát dán stranou. Zbylá směs byla zahřívána při refluxu ve 100 ml ethylacetátu 30 minul, zfiltrována a dva filtráty byly spojeny a sušeny nad Na2SO.i a smčs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn na silíkagelu chromatografií gradientovou elucí s použitím 0% - 2% - 4% methanolu v chloroformu. což poskytlo požadovanou sloučeninu, Rf=0,3 (4% methanol v chloroformu), která při ponechání v klidu ztuhla, v 75% výtěžku. NMR (CDCI;,) δ4.92 (s, 2H). 7,78 (s, Hl), 8,77 (s, 111). Hmotnostní spektrum: (M + 11)' 116.
D. ((5-Thiazolyl)methyl)-(4-nitrofenyI)karbonát
Roztok 3,11 g (27 mmol) 5-(hydroxymethyl)thiazolu a přebytek N-methylniorfolinu ve 100 ml methylenehloridu byl ochlazen na 0 °C a bylo kučmu přidáno 8,2 g (41 mmol) 4 --nitrofenyIchlorformiátu. Po hodině míchání byla reakční směs zředěna CHCI,, protřepána postupně
5o s IN HCI a s nasyceným vodným NaHCO; a nasycenou solankou, sušena nad NaSO.j a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na silíkagelu chromatografií (SiO2. 1-2% MeOH/CHCh. Rf—0.5 v 4% MeOH/CHCh) a ve výtěžku 5.9 g (78 %) byla získána požadovaná sloučenina jako žlutý pevný produkt. NMR (CDCh) δ 5,53 (s, 2H), 7,39 (dt, J=9,3 Hz. 2H). 8.01 (s. 1H). 8.29 (dt, J=93 Hz, 211). 8,90 (s. 111). Hmotnostní spektrum: (M + H) =281.
E. (28,38,58)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)nielhoxykarbonyl)-aniino)-3-hydroxy-l ,6-difenylhexan
Byla spojena aminosloučenina z příkladu 1F s uhličitanem z příkladu 6D s použitím způsobu
4o syntézy peptidů z příkladu 4D a potom byla odstraněna Boc-chránící skupina s použitím TFA/CH2Ch, čímž byla připravena požadovaná sloučenina, 300 MHz’H NMR (CDCh) δ 1,31,6(111,211), 2,40 (dd,J=14,8 Hz, 1H). 2.78 (dd. J=5 Hz, IH), 2.88 (d. J-7 Hz. 211). 3,01 (m. IH). 3,72 (br q, IH). 3,81 (br d. J-10 liz, 111), 5,28 (s, 2H), 5,34 (br d, J=9 Hz, IH), 7,07 (br d, J=7 Hz, 211), 7.15-7,35 (m, 8H), 7,87 (s. IH). 8.80 (s, Η1). Hmotnostní spektrum: (M t H)' =
426.
Γ. (2S.3S.5S) 2 (N ((5- thiazoIyl)metlio\ykarbonyl)amino)-5-({2S-(l-imidazolidin-2-onyl)3-methylbutanoyl)-amiiio)-3-hydro\y-1.6-diťenylhe\an
Spojení aminosloučeniny z příkladu 6E s karboxylovou kyselinou z příkladu 1M s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DME) poskytlo požadovanou sloučeninu (52%). 300 MHz 'H NMR (CDCI;) δ 0.82 (d, J=7.5 Hz. 311). 0,85 (d. J=7,5 Hz, 311), 1,65 (m. 211), 2,15 (m. 111), 2.70 (m, 3(1). 2,85 (d, 7.5 Hz. 2H). 3,08 (m, 111), 3,18 (m, IH). 3.30 (m. 2H), 3,60 (m, 3H),3,80(m, III), 4,16 (m. 111), 4,40 ($, 1H), 5,16 (d. J-9 Hz. I H), 5.24 (s, 211), 6,60 (d, .1=9 I lz.
111). 7,20 (m. IOH). 7.83 (s, IH). 8,80 (s. IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)’ - 594.
- 18CZ 300131 B6
PŘÍKLAD 7 (25.35.55) -2-(-N-((5-Thiazolyl)methoxykarbony I Jamino>3-hydroxy-5-(2S( 1 -im idazol idin—
2-ony]>3,3-dimethylbutanoy!)amino)-] ,6-diťenylhexan
A. Kyselina 2S—(1 -Im idazol id i n-2-ony 1 >3,3—di melhy 1b utanová
Použití způsobu syntézy peptidů, jak byl popsán v příkladu IJ až IM, ale nahrazením L-valinu io methyle sterem L -t-butylleucinu poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'HNMR(DMSOd6) δ L0 (s, 9H). 3,22 (t, >7,5 Hz, 2H). 3.55 (q, >7,5 Hz. lil). 3,65 (q, >7.5 Hz. IH), 4.14 (s.
111), 6.40 (s. 1II). 12,62 (brs, IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 201.
B. (2S,3S.5S)-2-(N-((5-Thiazo]yl)metho\ykarbonyl)amino)-3-hydroxy-5-(2S-l-imidazoIi15 din- 2 on)-3,3-dimethylbutanoyl)amino-l.6-diťenylhexan
Spojení aminosloučeniny z příkladu 6E s karboxylovou kyselinou z příkladu 7A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DME) poskytlo požadovanou sloučeninu (77%). 300 MHz 'HNMR(CDCE)6 1.0 (s. 911), 1,68 (m, 2H), 2,60-2,80 (m. 3H), 2.85 (d. >7.5 Hz,
2o IH), 3,10 (m, lll),3,3O(m. IH), 3.50 (m, IH), 4.56 (s. Ul), 5,15 (d, >7.5 Hz, l H). 5,25 (ABq. IH). 6.50 (d, >7 Hz. IH), 7,20 (m. 1011), 7.83 (s, IH). 8,80 (s, IH). Hmotnostní spektrum: (M t II)'= 609.
PŘÍKLAD 8 (25.35.55) -2-(2,ó-Dimethylfěnoxyaeetyl)amino 3 hydroxy- 5—(2S—(l-im idazol id i n-2-onyl)3,3-dimethylbutanoyl)amino-1.6-difenylhexan
Spojení aminosloučeniny z příkladu IN s karboxylovou kyselinou z příkladu 7A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DME) poskytlo kondenzací požadovanou sloučeninu (80%). 300 MHz ΊI NMR (CDCl,) δ 1,0 (s, 9H), 2.18 (s, 611), 2.68 (m. IH), 2,80 (rn. IH). 2,98 (m. 3H), 3.10 (m. 1H). 3.27 (q. J=7 liz, lil). 3,53 (m. IH), 3,77 (ni, IH), 4.0 (s, III). 4,20 (m, 4H). 6.72(m. 111), 7,0 (m. 3H), 7,10-7,25 (m. IOH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) - 629.
PŘÍKLAD 9 (25.35.55) -2-(2,6-Dimethy lfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S“( l-im idazol idin—240 thionyl)-3-methylbutanoyl)amino-l .6-dit'enylhexan
A. Kyselina 2S (1 imidazolidin-2-thionvl)-butanová
S použitím stejného způsobu syntézy peptidů, jak byl popsán v příkladu IJ až IM. ale záměnou lJ-karbonyldiimidazolu za 1,1-thiokarbonyldiimidazol se připraví požadovaná sloučenina, 300 MHz '11 NMR (DMSO-d,) δ 0,87 (d, .1=6 Hz, 3H). 0.96 (d, >6 Hz. 3H), 2,1 I (m. 1H). 3,45 (m, 2H), 3,62 (m, IH). 3,80 (q, >9 Hz. 111), 4.80 (d, >10 Hz. IH), 8.30 (s. Ul), 12.75 (br s. IH).
B. (2S,3S,5S>2%2,6-dimethylíenoxyaeetyl)amino-3-hydroxy-5--(2$ (I -imidazolidin-2thionyI) 3 methyibutanoyl)amino-l,6-diťenylhexan
Spojení amino sloučeniny z příkladu IN s karboxylovou kyselinou z příkladu 9A s použitím normálního postupu (EDAC v DME) poskytlo požadovanou sloučeninu (53 %). 300 MHz 'H NMR (CDCl·,) δ 0.82 (d, J=6 Hz, 3H). 0,93 (d. >6 I Iz, 3H), 1.75 (m, 1H). 2,20 (s, 611), 2,65 (m. 1 H).
-19Q7. 300131 Bó
2,84 (m, 111), 3.0 (m. 3H). 3.25 (m. 111). 3,40 (m. 2H), 3,54 (d. J=Hz. IH). 3,78 (m. IH). 4.22 (m. 411), 4,56 (d. J=10,5 Hz, IH). 5.65 (s. IH). 6.60 (d. J-Hz. IH), 7,0 (m. 3H), 7,25 (m, 1 OH).
Hmotnostní spektrum: (Μ + H)' = 631.
příklad io
A. Ethylester kyseliny 2,6-dímclhyM-nitro-fenoxyoctové ίο K roztoku 10,5 g (54.6 mmol) ethyl—2.6—dimethyIfcnoxyacctátu a 7,5 g (109 mmol) dusitanu sodného v 100 ml methylenchloridu bylo pozvolna přidáno 50 ml trifluoroctové kyseliny. Reakění směs po přidání celého podílu ztuhla. Poté bylo přidáno dalších 35 ml trifluoroctové kyseliny. Poté byla reakění směs míchána při pokojové teplotě 3 h a potom byla co nej přesně) i rozdělena na fázi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a fázi methylenchloridu. Spojené orga15 nieké extrakty byly promyty solankou a získaná směs byla sušena nad bezvodým síranem sodným, filtrována a zahuštěna odpařením do sucha za sníženého tlaku. Zbytek bvl rekrystal izován z 30% ethylacetátu a hexanů, čímž vzniklo 4.75 g (36%) ethy 1—2.6—dimethyl—3-nitrofenoxyacetátu jak, světle žluté krystaly. 300 MHz Ή NMR (CDCl,) 8 1.34 (311, t, .1=7,5 Hz). 2,30 (611, s). 4.31 '(214, q, .1=7.5 I Iz), 7.9.3 (211. s).
2(1
B. Kyselina 2,6-dimethyM-nitrofenoxyoctová
K roztoku 0.962 g (4,06 mmol) ethyl 2.6 dimethyl 4 nitrofenoxyacctátu v 10 ml methanolu bvl přidán 1 ml 3N roztoku hydroxidu sodného. Poté byla reakční směs míchána při pokojové teplotě
2? po 30 minut, okyselena s 3N HCI a rozdělena mezi vodu a methylenchlorid. Spojené organické extrakty byly promyty solankou a sušeny nad bezvodým síranem sodným, získaná směs byla zfiltrována a zahuštěna odpařením do sucha za sníženého tlaku, čímž vzniklo 0.82 g (97 %) kyseliny 2,6-dimethyl-4-nitrofenoxyoctové jako světle žlutý pevný produkt. 300 MHz 'li NMR (d.,DMSO) δ 2,35 (6H, s), 4,55 (2H, s) 7.97 (2H, s), 13,02 (1H. bs).
C. (2S,3S.5S)-2-(butoxykarbonyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( l-imidazolidin-2-onyl)-3methylbutanoyl)amino 1,6 -difenyIhexan
Spojení (2 S, 3 S, 5 S.)-2-( t-butyloxy karbónyl )amino-3-hy droxy-5-am ino-1,6-difenylhexanu s karboxylovou kyselinou z příkladu IM s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DME) poskytlo požadovanou sloučeninu (100%). 300 Ml Iz'l I NMR (CDCh) 6 0.83 (d, >6 Hz, 8H). 0,87 (d, .1-6 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,70 (m. 2H), 2,16 (rn. 1H), 2,58-2,80 (ni. 4H), 3,10-3,30 (m, 411),3,65 (m, 211), 4,20 (m. Il-l). 4.38 (s. 1H). 4,83 (d, J=1 Iz, lll). 6,53 (d. .1=9 Hz, IH), 7.20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 553.
D. (2S.3S.5S)—2 Amino 3 hydroxy-5-(2S-< I-imidazol idin-2-onyl)-butanoyl)aiTi i no-1.6difcnylhexan
Odstranění Boe chránící skupiny ze sloučeniny z příkladu 10C normálním postupem (TFA/CH?CF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDCIj) δ 0,87 (d, J=6 I Iz, 3H), 0,90 (d, J=6 Hz, 3H), 1,33 (dd, J=4,5. 9,0 Hz, IH)2.18(m, 111). 2.50 (m, 111). 2,80 (m.5H),
3,20 (m, 4H) 3,72 (d, J-lOHz, IH), 4,30 (m, IH). 4,50 (s. 1H). 6,67 (d. J=7 Hz. IH), 7,20 (m,
OH). Hmotnostní spektrum: (M + 11)-453.
E. (2S.3S.5S)-2-(4-nitro-2,6-dinicthylfcnoxyaeetyl)amino-3 -hydroxy 5 (2S-( 1 —imidazolidin— ony 1 )-3-methy lbutanoy l)am ino- 1,6-di feny Ihexan
Spojení amino sloučeniny z příkladu 10D s karboxylovou kyselinou /„příkladu 10B s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu.
300 MHz 'HNMR (CDCl,) δ 0.83 (d. 7=Hz. 3H). 0,86 (d. J=7 Hz, 311). 1.70 (m. 311). 2.18 (m.
-20CY 300131 Bó
2H). 2,28 (s. 6H) 2.75 (m. 3H), 2.95 3.30 (m, 6H), 3.67 (d, >10.5 Hz. IH), 3.75 (m, IH), 3.82 (d. J-4 Hz, IH). 4,25 (m. 5H), 6.55 (d. >7 Hz. IH). 7,20 (m. 10H), 7.92 (s. 2H). Hmotnostní spektrum: (M + H) - 660.
? F. (2S.3S.5S)-2©4-Ainino-2,6-dimethylfenoxyaeetyl)amino 3-hydroxy 5 (2$-(1-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino- 1.6-difenvlhexan
K. suspenzi 7 mg 10% Pd/C v 5 ml methanolu byl přidán roztok 69 mg sloučeniny z příkladu 10E. Reakční směs byla míchána ve vodíkové atmosféře (balon naplněný vodíkem byl připojen io na trojcestný ventil). Po 1 h byla reakce ukončena, což bylo potvrzeno TLC' analýzou, katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou ehromatografií (2% až 5% MeOH/CTLCL) což poskytlo požadovanou sloučeninu (65%). 300 MHz ]H NMR (CDCh) δ 0,82 (d, J=Hz. 3H), 0,87 (d. >6 Hz, 3H), 1.70 (m. 2H).
2,10 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,72 (m, 2H). 2,97 (d, .1=7,5 Hz, 211), 3,08 (m, 111), 3,15 (m, 111).
3,30 (m. 2H). 3,45 (br s, 2H), 3,66 (d. J=l0 Hz, IH), 3.72 (m. IH). 3.90 (d. J=3 Hz. IH). 4.10
4.20 (m, 4H), 4,30 (s, IH). 6,33 (s, 2H), 6,57 (d, J-9 Hz, IH), 7.20 (m, IOH). Hmotnostní spektrum: (M t Π) - 630.
2o PŘÍKLADU (25.35.55) -2-(2,4.6-trimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2SY 1 —imidazolidin—2—ony I)— 3-melliy lbutanoyl)amino-l ,6--difenylhexan
A. Kyselina 2,4,6 trimethylfenoxyoetová
Použití postupů z příkladu IG a IH, ale záměnou 2,6-dimethylfenolu za 2.4,6-trimethylfenol poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz !H NMR (CDCh) δ 2.25 (s, 9H). 4,43 (s. 2H), 6,84 (s. 2H). Hmotnostní spektrum: (M 4 11) = 195.
B. (2S.3S.5Sj-2-(2.4,6-trÍmethylfeiioxyaeetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( I-imidazol idin-2ony l)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-d i fenyl hexan
Spojení aminosloučeniny z příkladu 10D s karboxylovou kyselinou z příkladu 11A s použitím 55 normálního způsobu syntézy peptidů (LDAC v DME) poskytlo požadovanou sloučeninu (51 %).
300 MHz 51 NMR (CDCh) δ 0.82 (d. J=6 Hz. 3H). 0.85 (d. .1-6 Hz, 3H). 1,70 (ιη. 4H). 2,13 (s, 6H). 2,25 (s. 3H). 2.75 (m. 2H). 2.97 (d. J=7 Hz. IH). 3,13 (m. 2H), 3.28 (m. 2H). 9.68 (d. J-IO liz. III). 3.72 (m. IH). 4,16 (ιη, 4H), 4,40 (br s. IH). 6.67 (d. J-8 Hz, IH). 6,80 (s. 2H),
7.20 (t, 10H). Hmolnoslní spektrum: (Μ + I I)1 - 629.
PŘÍKLAD 12 (25.35.55) -2-(4-Lluor-2,6—dimethylfenoxyacetyl)amino 3 hydroxy 5 (2S (1 imidazolidin—
2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan
A. Kyselina 4-fluor-2,6-dimethyIfenoxyoctová
Použitím způsobu syntézy peptidů / příkladu IG a IH. ale nahrazením 2.6 dimethylfenolu 4
5d fluor-2,ó-d i methyl fenolem byla získána požadovaná sloučenina, 300 MHz 'H NMR (CDOD) δ
2,26 (s, 6H). 4,37®. 2H), 6,73 (d, J=9 1 Iz, 2H). Hmotnostní spektrum: (Μ ΗΪ) = 198.
- Ή CZ 300131 B6
B. (2S.3S.5S)-2-(4-Fluor-2.6“dimethy]fenoxyacet\ 1amino-3-hydroxy-5-(2S-( 1-imidazolidin2-onyl)-3“meiln Ibutanoy l)amino- 1,6-difenylhexan
Spojení aminosloučeniny z příkladu 1 OD s karboxylovou kyselinou z příkladu 12A poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz'H NMR (CDCI/δ 0,83 (d, J=6 Hz, 3H), 0,86 (d, J=6 Hz, 3H). 1,72 (m, 211), 2,15 (s. 6H), 2,20 (m. IH), 2,76 (m, 2H), 2,98 (d. >7 Hz, 2H). 3,12 (m, 2H),
3,30 (m, 2H), 3,67 (d, >10 Hz. IH). 3,72 (m. IH), 4.13 (AB q, >8. 9 Hz. 2H), 4.20 (m, 2H). 4,37 (s, IH). 6,64 (d, >9 Hz, IH). 6,70 (d, >Hz, 2H), 7,20 (m, Ι0Η). Hmotnostní spektrum:
io (M i- 11) - 633.
PŘÍKLAD 13 i? (2S,3S.5S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-5-o\yacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-{ 1-imidazolidin2-onyl >· 3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan
A. Kyselina 4.6-d i methy lpyrimidin-5-oxyoctová
2o Požadovaná sloučenina se připraví s použitím postupu z příkladu 1G a 111, ale nahrazením 2,6dimethylíenolu 5-hydroxy-4.6-dimethylpyrimidinem (připraven podle Chem. Ber. 93 str. 1998. 1960). '300 MHz Ί í NMR (DMSO-d/b 2,45 (s. 6H), 4,55 (s, 2H). 8,50 (s, IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)1 = 183.
B. (2S.3S.5S) 2- (2,6 -dimethylpyridin-3-oxyacetyl)amino-3-(2S-( 1-imidazolidin-2-onyl)3,3-dimethy lbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan
Spojení aminosloučeniny /příkladu 10D s karboxylovou kyselinou /příkladu 13A poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDCI/ 6 0.82 (d, J-6 Hz, 3H), 0,85 (d, .1-6 Hz, so 3H), 1,70 (m. 2H), 2,15 (m. IH). 2,40 (s, 6H), 2,75 (m, 211). 2,97 (d. J7 Hz, 211), 3.12 (m. 2Π),
2.30 (ni, 211). 3.66 (d. >!0 Hz, IH), 3,74 (ιη, 1H), 3,88 (d. >Hz, IH). 4,20 (m. 4H), 6,62 (d, .1=9 Hz. 111). 7,0 (d. >9 Hz. 111), 7,20 (m, 1 OH), 8,70 (s, IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) =
617.
PŘÍKLAD 14 (2S.3S.5S)-2-(2,4- Dimethylpyridin-3-oxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2Sjl-imidazolidin-2ony l)-3,3-dimethy Ibutanoy l)amino-1,6-d ifeny lhcxan 40
A. Kyselina 2.4-dimethyl-pyridin-3-oxyoctová
S použitím postupů z příkladů 1G a 111, ale nahrazením 2,6-dimelhylfenolu 2,4-dimethyl-3hydroxypyridinem (připraven podle J. Med. Chem. 35, pg. 3667-3671, 1992) byla připravena požadovaná sloučenina. 300 MHz Ή NMR (DMSO-d/ 5 2,26 (s, 311), 2,42 (s, 311), 4,44 (s, 2H),
7.08 (d. J_5 Hz, II1), 8,07 (d, J=5 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)’ = 182.
B. (2S,3$,5S)-2-(2.4-dimethylpyridin-3-oxyaeetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( 1-imidazolidin
2-onyl) 3.3 -dimethyIbutanoyl)amino-1.6-difenylhexan
Spojení aminosloučeniny z příkladu IF s karboxylovou kyselinou z příkladu 14A s použitím normálního postupu (LDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'FI NMR (CDCI/ δ 1,40 (s.9H). 1.70 (m, 2Π), 2.18 (s. 311). 2,40 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,98 (d, J=7 Hz, 211), 3,753,95 (m, 9H), 4,20 (s, 2H), 4.22 (m, IH). 4,60 (br d, IH). 7,0 (d. J=5H, IH), 7.10 (m. 3H), 7,25 (m, 7H). 8,16 (d, J-5 1 Iz, 1H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 548.
C. (2S.3S.5S)- 2-{2,6-Dimcthylpyridin-3-o\yacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-I ,6 difenylhexan
Odstranění Boc-skuptny ve sloučenině z příkladu 14B s použitím normálního způsobu pro odstraňování těchto skupin (TFA/CbkCl·) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz lH NMR (CDCl·) δ 81,45 (m, IH), 1,62 (m. IH), 2,23 (s. 311), 2,45 (s. 3Π). 2.50 (m, IH), 2,80 (m. IH). 3,0 (m. 2H). 3.12 (m, IH), 3,90 (m, 111), 4.18 (m, IH). 4,25 (ABq. J-9. 12 Hz, 211), 6,98 (d, J-5 Hz, IH). 7,10 (m. 2H). 7.30 (m, 8H). 8,17 (d, J=5 Hz. IIί). IImotnostní spektrum: (Μ + H) =
K) 448.
D. Spojení aminosloučeniny z příkladu 14C s karboxylovou kyselinou z příkladu 7A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz Ίϊ NMR (CDCl;) δ 1,0 (s. 9H), 1.70 (m, 3H), 2,18 (s, 3H). 2.42 (s. 311), 2,75 (m. 2H),
3,0 (m. 411). 3,30 (m, IH), 3.55 (m. IH), 3.80 (m, III), 4,05 (s. 1H), 4,20 (m, 4H), 4,60 (s, IH).
6,70 (d, J=7 Hz. III), 6.97 (d. J-5 liz, IH), 7,15 (m. 3H). 7,25 (m. 7H), 8,17 (d. J=Hz. 111).
Imotnostní spektrum: (Μ + H)' = 630.
PŘÍKLAD 15 (2S,3S,5S)-2-(2,4-Dimethylpyridin 3 oxyaeelyl)amino-3—hydroxy-5-(2S-( 1 —imidazolidin— onyl) 3 melhylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
Spojení amino sloučeniny z.příkladu I4C s karboxylovou kyselinou z příkladu IM s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz !H NMR (CDCl;) δ 0,82 (d, ,1=6 Hz, 311), 0,86 (d, J6 Hz, 3H), 1,75 (m, 3H). 2.15 (m. III), 2.18 (s, 311), 2,40 (s. 3H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (d, J-7,5 Hz. 2H), 3.20 (m, 411), 3.70 (d. J=10 Hz. IH), 3.75 (m, 1H), 4,20 (m, 6H), 4,52 (s, 1H), 3.75 (m, III). 4,20 (m, 611), 4.52 (s. IH).
6,80 (d, J=7 Hz. 111), 6,96 (d, J4,5 Hz. IH). 7.20 (m, 10H), 8,17 <d. J-4,5 Hz, IH), Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 616.
PŘÍKLAD 16 (2S,3 S.5S)-2-(2.6- dimethy Ith iofenoxyaeety l)ain ino-3-hydroxy-5-(2S-( 1-imidazol idin-2ony l)-3,3-dimethylbutanoyl)amino-l,6-difeny Ihexan
A. Kyselina 2,6-dimethylthiofenoxyoctová io
Použití postupů z příkladů 1G a IH, ale nahrazením 2,6-d imethyl fenolu 2.6-dimethylthiofcnolcm poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz *H NMR (CDCl;) δ 2,56 (s, 6H), 3,40 (s, 2H), 7,10 (m, 3H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)' - 197.
B. (2S,3S.5S)-2 (2,6-dimethylthiorenoxyaeeiyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 16A s aminosloučeninou z příkladu 10D poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDCl;) δ 0,82 (d, J=6 Hz, 3H), 0,86 (d, J-6 Hz, 3H), ?o 2.15 (m. IH), 2,52 (s, 6H), 2.70 (m. 4H), 3,10 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3.60 (m, 211). 4.0 (ni. 111).
4,10 (m, IH), 4.22 (s. IH), 6,39 (d. .1=7 Hz, 111), 6,58 (d, .1=9 Hz, 111), 7.20 (m. 13H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 631.
- 23 CZ. 300131 B6
PŘÍKLAD 17 (2S.3S.5S ©2 -(2,6 -dimethyl fenoxy acety l)am i no-3-hydroxy-5-(2S-( 1 —pyrrol idin 2-onyl©3 ? methy 1 butanoy l)am ino-1.6-d i feny Ihexan
A. 4-Brombutanoyl-l-valin. methylester
K roztoku ©08 g (8,4 mmol) methylesteru L-valinu v 30 ml CTTCl· bylo přidáno 1,36 ml in (16,8 mmol) pyridinu, směs byla ochlazena na 0 °C a bylo přidáno 1,55 g (8.4 mmol) 4-brombutanoylchloridu. Roztok byl míchán při 0 °C 40 minut a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Roztok byl promyt nasyceným roztokem NalICC© solankou a sušen bezvodým Na2SO4: filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (5% ElOAc/CH2CE), což poskytlo 1.82 g (77%) požadovaného produktu. 300 MHz lH NMR is (CDClj δ 0,92 (d, >6 Hz. 3H), 0,96 (d. .1=6 Hz. 3H) 2,20 (ιη, 3H), 2,46 (ιη, 2H), 3,50 (m, 2H).
3,76 (s. 3H). 4,58 (dd. J=4,7 Hz. IH), 5,97 (br d, .©7 Hz, 1 H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)' ~ 297.
B. Kyselina 2S (1 pyrrolidin-2-onvl©3-mcthylbutanová
2(1
K roztoku 1.49 g (5.3 mmol) sloučeniny z příkladu 17Λ vc směsi DME/CIfCE, ochlazeného na 0 °C bylo přidáno 0,234 g (1,1 ekvivalentu) 60% hydridu sodného v minerálním oleji. Smčs byla pozvolna ohřátá na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Poté byla smčs nalita na nasycený roztok chloridu amonného a extrahována ethylacetátem, sušena a zahuštěna za sníženého tlaku.
Surový produkt byl hydrolyzován s použitím hydroxidu lithného jako v příkladu IH, což poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz *H NMR (CDCE) 6 0,96 (d, J=7 Hz. 3H), 1,06 (d, .©7 Hz, 311). 2,10 (m. 211), 2.40 (m, 111), 2,50 (t. J~7 Hz. 211), 3,56 (m. 2H), 4,14 (d, .©10 Hz, IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 186.
so C. (2S,3S.5S©2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)aniino-3-hydroxy 5 (2S (1 pyrrolidin-2-onyl© 3-mcthy Ibutanoy 1 )amino-1,6-difenylhexan
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 17B s aminem z příkladu IN s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DME) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ]H NMR (CDCfi) δ 0,77 (d. J~7 Hz. 311), 0.83 (d. >7 Hz, 3H), 1,75 (m. 3H). 2,10 (m, IH). 2,20 (s. 6H),
2.25(ni. IH). 2.65 (m, IH), 2,85 (tn. IH), 3,0 (d, .©7 Hz, 2H), 3.20 (ιη. IH), 3.77 (ni, 211). 3,88 (d. >10 Hz, IH), 4,20 (m. 3H), 6.30 (d, J ~ Hz, 1H), 6,98 (m, 9H). 7.20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) - 614.
PŘÍKLAD 18 (2S,3S,5S©2©2,6-dtmethylfěnoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5©2S-( ©pyrrol idin—2,5—dionyl© 3-methy Ibutanoy l)amino-l,6-difeny Ihexan
A. Benzylester kyseliny 2S-( 1 -Pyrrolidin-2,5-dionyl©3-methylbutanové
K roztoku 700 mg (3,38 mmol) benzy lesteru l-valinu v 6 ml chloroformu byl přidán 1 ekvivalent anhydridu kyseliny jantarové. Po 1 li při pokojové teplotě bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek by! rozpuštěn v 20 ml DME. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,52 g Nhydroxybenzotriaz.olu. 0.68 g EDAC a 0.52 ml triethylaminu. Po 24 h při pokojové teplotě bylo přidáno 20 mg 4-dimethylaminopyridinu. Roztok byl ponechán 3 dny při pokojové teplotě. Po normálním zpracování byl surový produkt čištčn na silikagelu sloupcovou chromatografií, což poskytlo 0.25 g požadovaného produktu (26%). 300 Ml Iz Ίϊ NMR (CDCE) fí 0,84 (d, >7 Hz.
-24CZ 300131 Bó
311), 1.12 (d.J-7 Hz, 3H). 2.70 (m, IH), 2,71 (s. 4H). 4,45 (d. J=9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.30 (m.
5H).
B. Kyselina 2S—(1 —pyrrolidin—2,5—dionyl)—3—methylbutanová
Směs 0,245 produktu z příkladu ISA, 30 mg 10% palladia na aktivním uhlí a 50 ml methanolu byla živě míchána pod vodíkovou atmosférou (balon naplněný vodíkem) po dobu 1 h. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno pod vakuem, eož poskytlo 168 mg požadované sloučeniny. 300 MHz Ίΐ NMR (CDCb)δ 0.84 (d, .1=6 Hz. 3H). 1.13 (d, J=6 Hz, 3H), 2,65 (m.
m IH), 2,80 (s. 4H), 4,45 (d. J=8 Hz. IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + Π) = 200.
C. (2S,3S,5S) 2 (2,6--dimethylfenoxyacetyl)amint>-3--hydroxy-5-(2S-( 1 -pyrrolidin--2,5dionyl)-3-methylbutanoy1)amino 1.6 difenylhexan i? Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 18B s aminem z příkladu IN s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovaný produkt (75%). 300 MHz 'H NMR (CDCI,) δ 0,70 (d. J=4 liz, 911), 0.72 (d. J=4 Hz. 3H), 1.70 (m. IH). 2.20 (s. 6H), 2.45 (m. 211). 2,60 (s, 4H). 2.80 (m. 2H). 3.0 (m. 2H). 3.76 (m. III), 4,20 (m. 611). 7,0 (m. 311). 7.20 (m, 10Π). Hmotnostní spektrum: (M + H) - 628.
PŘÍKLAD 19 (2S.3S.5S)-2-(Trans-3-(2,6-dimethylfenyl)propenoyl)amino 3 hydroxy-5-(2S-l-tetrahydro25 pyrimidin-2-onyl) 3 methylbutanoyl)amino-l,6-difenyIhexan
A. 2.6-Dimethylbenzaldehyd
Oxidace 2.6 d i methyl benzy lal koho lu známou Swernovou oxidační reakcí (oxa lyl chlorid/2o DMSO) poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'll NMR (CDCb) δ 2.62 (s, 6H). 7,10 (ni, 2H), 7.33 (t, J=7 Hz, 111), 10,63 (s, IH). Hmotnostní spektrum: (M + 11)' - 135.
B. Kyselina trans-3-(2,6-diniethylfenyl)propenová
K roztoku trimethylfosfonoaeetátu (149 mg. 0,82 mmol) v 15 ml THF bylo přidáno 36 mg hydridu sodného (60% v oleji). V průběhu 15 minut bylo pak přidáno 100 mg sloučeniny z příkladu 19A v 2 ml THF. Po 2 li byla reakční směs rychle ochlazena vodou a extrahována ethyb aeetátem (70 ml), sušena a zahuštěna. Čištění surového produktu na silikagelu sloupcovou chromatografií (hexanu/FtOAc 95:5) poskytlo požadovanou sloučeninu (75 %). 300 MHz ]H NMR
4(i (CDCb) 6 2.35 (s. 611). 3,82 (s.3H). 6.07 (d,J=16 Hz, 111). 7,10 (m, 311). 7,85 <d. J=I6 Hz, III). Hmotnostní spektrum: (M + NH4) - 191.
C. Kyselina trans-3-(2,6 dimethyIfenyljpropenová
Hydrolýza methylesteru z příkladu 19B s použitím hydroxidu lithného a směsi methanol/voda poskytla požadovanou sloučeninu (84%). 300 MHz'H NMR (CDCb) Ó 2,38 (s, 611), 6,13 (d, J-16Hz, III). 7,10 (m,3H), 7.96 (d, J=16 I Iz, l Π). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 194.
D. (2S.3 S, 5 S )-2-( Trans 3 (2.6 d i methyl fenyl jpropenoyl jam i no-3 hydroxy -5 -(t-butyloxy5o karbony l)amino-l.ó-difeny Ihexan
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 19C s aminem z příkladu l F s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (FDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (84 %). 300 MHz 'H NMR (CDCb) δ 1,40 (s, 9Π), 1,68 (m. 1 H), 2,34 (s, 611), 2.75 (m, 211), 2.96 (m, 211). 3,72 (m.
- ?S C.7. 300131 B6
IH), 3,85 (m. IH), 4,08 (m, 2H). 4,60 (m, IH), 5.88 (d. .1=10 Hz. IH). 5.94 fd, J= 16 Hz, IH),
7,10 (m, 5H), 7,25 (m, 8H). 7,72 (d, J-16 Hz, IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + II) - 543.
E. (2S,3S.5S)-2-(Trans-3-(2,6-dimethylfenyl)amína“3-hydroxy· 5 --(2S—< 1 —tetrahydro5 pyrimidin-2-onyl)-3- methy lbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan
Boc-chránicí skupina byla ze sloučeniny z příkladu 190 (TFA/CH?CL) odstraněna, a poté spojení vzniklého aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (73%). 300 MHz'H NMR to (CDCh) 6 0.82 (d, J=6 Hz, 3H), 0,87 (d. J=6 I Iz, 3Η). 1,50 (m. 1H). t .70 (m. 2H). 2.20 (m. IH).
2,33 (s.6H). 2,68 (m. 1H), 2,78 (m, IH). 2.85 (t. I H), 3,05 (m, 5H), 3,73 (in, 1H). 4.17 (m, IH).
4.30 (d, .1=3 Hz, IH). 4.60 (s, IH). 5,95 (d, J-15 Hz, IH). 6.0 (d. .1=9 Hz, lil), 6,80 (d. J-7 Hz.
IH). 7,25 (m. 13H). 7,70 (d, J=l5 Hz, 111). Hmotnostní spektrum: (M + 11)'* = 625.
PŘÍKLAD 20 (2S.3S.5S )-243-(2.6 d i methy I feny l)propanoyl)am ino-3-hy droxy-5-<7 S-( l-tetrahydropyrimidin 2-onyl)-3-methylbiitanoyl)- amino-1.6-di feny lhexan
A. Methylester kyseliny 3-(2,6-dimethy lfeny 1)propanovc
Roztok 400 mg sloučeniny z příkladu 19B v 25 ml methanolu a 40 mg 10% Pd/C byl živě míchán pod vodíkovou atmosférou (tlak balónku) a po 3 hodinách byl katalyzátor odfiltrován a zahuštění
2? filtrátu za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu (98 %). 300 Ml Iz 'H NMR (CDCh)
2.35 (s. 6H), 2.45 (ni, 211), 2.98 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 7,02 (s. 3H). Hmotnostní spektrum:
(Μ + Π) ' = 210.
B. Kyselina 3-(2,6-dí methyl fenyl )propanová
Hydrolýza methylesteru z příkladu 20A s použitím hydroxidu lithného v methanolu a vodě poskytla požadovanou sloučeninu (93%). 300 MHz'll NMR (CDCl·,) δ 2,36 (s. 6H), 2,50 (m, 2H), 3,0 (m. 2H). 7,03 (s, 3H). Hmotnostní spektrum: (M + NH4) - 196.
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenyl)propanúyl)amino_3-hydroxy 5 (t butyloxykarbonyl)amino 1,6-difenylhexan
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 20B s aminem z příkladu IL s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (LDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz'HNMR (CDCh) δ 1-40 (s. 9H), 1,55 (m, 2Π). 2,20 (ni, 2H), 2,30 (s. 6H). 2,74 (ni. 211), 2,85 (m, 4H),
3,66 (rn. IH). 3,82 (ιη. IH). 3,95 (m, 2H). 4,57 (brd. 1H), 5,66 (d, J4> Hz, 1H), 7.0(s,3H), 7,22 (rn, 10H). Hmotnostní spektrum: (Μ ι Π)' - 545.
D. (2S.3S.5S)-2-(2.6 Dimelhylfenyljpropanoyljamino-J-hydroxy-5 (2S (l-tctrahydro45 pyrimidin 2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino 1.6 difenylhexan
Odstraněním Boc chrániči skupiny ze sloučeniny z příkladu 20C s použitím kyseliny trifluoroctovc v CHjCI; a kondenzací vzniklého aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) byla získána požadovaná sloučenina, so 300 MHz'll NMR (CDCl.,) ó 0.82 (d, J=6 Hz. 311). 0.86 (d, J=6Hz.3H). 1,55 (m.2H). I.65(m.
IH). 1.70 (s. 3H). 2.20 (m. 311). 2,30 (s. 6H), 2,65 (m, IH), 2,75 (in, IH), 2,86 (m. 5H), 3,10 (m.
311), 3,68 (m. III), 4,10 (ni.4H). 4.63 (s. III), 5.75 (d, J=7 liz, lil), 6.76 (d. J-7 Hz. III). 7.0 (m,
3H), 7.20 (m, 1 OH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 627.
SS
-26CZ 300131 Bó
PŘÍKLAD 21
K roztoku 2.5 g (14,7 mmol) 2,6—dimethy Ichinonu v 5 ml methanolu bylo přidáno 200 mg Pd/C (20%). Reakční směs byla míchána pod atmosférou vodíku přes noc. Pd/C byl odstraněn na celí5 tovém filtru a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením do sucha za sníženého tlaku, čímž vznikly 2.0 g (100 %) 2,6 dimethyldihydroehinonu jako světle žlutý olej.
K roztoku 2,0 g (14.7 mmol) 2,6-dÍmethyldihydrochinonu v 10 ml methylenchloridu bylo poté přidáno 1,2 g (17,6 mmol) imidazolu a 2.2 g (14,7 mmol) tere-butyldimethylsilylchloridu při io 0 °C. Po ukončení reakce, což bylo indikováno pomocí TLC. byla získaná směs rozdělena mezi methylenchlorid a směs 3N chlorovodíku se solankou v poměru 1:1. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna odpařením do sucha za sníženého tlaku. Silikagelová chromatografie s použitím 5% směsi ethylacctátdiexany poskytla 1,8 g (49%) 2.6 dimethyl—l-terc-butyldimethy Isily loxy fenolu jako bílý pevný produkt. 300 MHz '11 NMR (CDCI-,) δ 0.16 (s, 6H), 0.98 (s. 9H), 2,19 (s, 6H). 4.22 (s. IH), 6,48 (s. 211). Hmotnostní spektrum: (M + H)‘ - 253.
B. Ethylester kyseliny 2,6-dimethyl—terč—butyldimcthylsilyloxy fenoxyoctové
K roztoku 1,8 g (7,1 mmol) 2,6-dimethyl-4-terc-butyldimethylsilyIoxyfenolu v 5 ml dimethylformamidu bylo přidáno 2,0 g (1,43 mmol) uhličitanu draselného a 830 μΐ (7,5 mmol) ethylbrom» acetátu. Vzniklý roztok byl zahříván na 70 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs rozdělena mezí ethylacetát a 3N kyselinu chlorovodíkovou. Spojené organické vrstvy byly promyty zředěnou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým. filtrovány,
2? a získaný roztok byl zahuštěn odpařením za sníženého tlaku. Silikagelovou chromatografií s použitím 5% ethylacetáť.hexany sc získalo 2.03 g (85 %) ethy l 2.6-dimethyl-4 tere butyIdimethylsilyioxyfěnoxyacetátu jako světle žlutý olej. 300 MHz *H NMR (CDCE) δ 0,17 (s. 6H), 0,97 (s. 9H). E33 (t. 311. J=6,3 Hz), 2,22 (s, 6H), 4.30 (q, 2H, >6,3 Hz), 4,35 (s, 2H). 6.57 (s, 2H). Hmotnostní spektrum: (M t H)1 = 356.
C. Kyselina 2,6-dimethyl-4-hydroxy-fenoxyoctová
K roztoku 2.03 g (6,0 mmol) ethyl 2,6-dimethyM-terc-butyldiinethylsilyloxyfenoxyacctátu v 10 ml methanolu byly přidány 4 ml 3N hydroxidu sodného. Poté byla reakční směs míchána při pokojové teplotě 30 minut, okyselena 3N HCl. Reakční směs se míchala ještě 1 h, a pak byla rozdělena mezi vodu a methylenchlorid. Spojené organické extrakty byly promyty solankou a sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a zahuštěny odpařením do sucha za sníženého tlaku. Roztírání s hexany poskytlo 910 mg (77 %) 2,6-d i met hyl-4-hyd roxy fenoxyoctové kyseliny jako bílý pevný produkt. 300 MHz 'H NMR (CD;,OD)ó 2,18 (s, 6H), 4,31 (s, 2H). 6,41 (s, 2H).
4o Hmotnostní spektrum: (Μ + H)' = 214.
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 21C s aminem z příkladu IE s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz'HNMR (CDCE) δ 1,40 (s, 9H), 1,68 (m, 211), 2,07 (s, 6H), 2.77 (d, >6 Hz. 2H), 2,98 (m, 2H). 3,74 (m,
IH), 3,90 (m.lll), 4,10 (m, 3H), 4,58 (m. lH).5,20(m, 1H), 6,44 (s. 2H), 7,10-7,30 (m, 10H).
D. (2 S,3 S, 5 S)-2® 2,6- Dimet hy M-hy d roxy fen oxy ace ty 1 )am i no-3-hy d roxy-5-( t · bu ty I oxvkarbony I )am ino-E6-d ifeny Ihcxan
Odstraněním Boc-chránicí skupiny ze sloučeniny z příkladu 2IC s použitím TFA/C1ECE a kondenzací vzniklého aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) byla připravena požadovaná sloučenina. 300 MHz 'H NMR (CDCI.,) δ 0,78 (d, .1-5 Hz. 3H), 0,81 (d, .1=5 Hz, 3H), 1,47 (m, 111). 2,03 (s, 6H), 2,18 (m. IH), 2,62 (tn, 1H). 2.80 (m. 211), 3,05 (m, 6H). 3.78 (m. 1H). 4,12 (m, 6H). 4,37 (m, 111), 4,71 (s, 1 H),
6,47 (s. 2H). 6.94 (brd, IH), 7,20 (ni, 10H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H )-645.
-27 CZ 300131 Bó
PŘIKLAD 22 (2S.3S.5S)-2 -(cis(±)—U —dioxo—2—izopropyl—3—tctrahydrolhio- fenoxy)amino 3 hydroxy-55 (2S (1-tetrahydropyrimid-2-onyl>-3 methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan
Kroztoku ethyl-3-rncrkaptopropionátu (27.25 ml, 0.246 mmol) v 200 ml ethanol byl přidán opatrně po částech ethoxid sodný (16,75 g, 0,246 mol). Vzniklá suspenze byla pak ochlazena na -20 °C a by! v průběhu doby delší než 2 hodiny po kapkách přidán ethyl-2-bromizovalerál (50 g. io 0,239 mol) v 50 ml ethanolu. Po ukončení přidávání byla zvýšena teplota na teplotu okolí a směs byla míchána 3 hodiny. Směs byla nalita na 600 ml ethylacetátu, 600 ml nasyceného roztoku
NlfiCI. Etbylacetátová vrstva byla odstraněna a vodná vrstva extrahována (2 x 200 ml) ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným, získaný roztok by l přefiltrován a zahuštěn za sníženého tlaku, čímž vznikl oranžový olej. Tento olej byl rozpuštěn v 500 ml toluenu a byl přidán ethoxid sodný (16,75 g, 0,246 mol). Reakční směs byla zahřívána při refluxu 6 h. ochlazena na pokojovou teplotu a pak nalita do ledem chlazeného IN roztoku 11CI (235 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny síranem sodným, zfiltrovány a zahuštěny na olej, který byl přímo použit v dalším stupni bez dalšího čištění.
Surový produkt z předešlého stupně by l přidán k 500 ml vodné 10% kyseliny sírové a vzniklá směs byla zahřívána při refluxu po několik hodin, pak byla ochlazena na pokojovou teplotu a neutralizována 6N hydroxidem sodným. Po neutralizaci byla směs extrahována ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny, filtrovány a získaná směs zahuštěna za sníženého tlaku, čímž vznikl tmavý temně nachový olej. Surový produkt (keton) byl čištěn vakuovou destilací při 75-80 ŮC. 300 MHz'H NMR (CDCI.J δ 0.93 (d. J-9 liz, 3H), 1,03 (d, J=9 Hz, 3H), 2.32 (m. 111), 2,55-2,70 (m. 2H). 2.93 (t, J7,5 Hz, 2H), 3,38 (d. J-4 Hz. IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) ~ 145.
sn K míchanému roztoku ketonu z předchozího stupně v 125 ml ClfiCl· při 0 °C byl přidán diizobutylaluminumhydrid (86 ml, IM v THF) (po kapkách v průběhu více než 20 minut). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a pak byla rychle ochlazena opatrným přidáním IN HCI (255 ml). Reakční směs byla extrahován éterem (3 x 150 ml) a spojený éterieký roztok byl promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a sušen nad síranem hořečnatým.
Ϊ5 Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a vzniklý olej byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií {10% EtOAc/hexan). 300 Ml lz 'll NMR (CDCI.J 6 1.03 (d, J=7 Hz, 311), 1,08 (d, J-7Hz, 3H), 1,80 (d. J-9 Hz, IH), 1,90 (ιη, 2H). 2.24 (t, ΠI). 2,90-3,10 (m, 3H), 4.36 (m, IH). Hmotnostní spektrum: (M + 11) - 147.
ιο B, Cis(±) (2-izopropy 1-3-thiofenyl)-2-(2 pyridyl)karbonát
K produktu z příkladu 22A (2.29 g, 15,7 mmol) ve 40 ml CH?Cl· byl přidán d i izopropy lethv 1amin (4.65 ml, 26,7 mmol) a di-(2-pyridyjkarbonát (5.42 g, 25.1 mmol). Po 18 h při pokojové teplotě byla reakční směs zředěna chloroformem a promyta postupně 10% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem b i karbonátu sodného, solankou a pak sušena nad síranem sodným, zfiltrována a zahuštěna ve vakuu. Po přečištění surového produktu silikagelovou ehromatografii (20% EtOAc/hexan) byla získána požadovaná sloučenina. 300 MHz'H NMR (CDCI.J δ 1.05 (d, J-7 Hz. 311), 1,90 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,58 (dd, J-6,15 Hz. 2H). 3.10 (m, 211). 3,28 (dd, J-3,12 Hz. IH), 5.47 (m, IH). 7,27 (m, IH), 7,80 (m. 111). 8.41 (m, IH). Hmotnostní spektrum:
<M -t II) = 268.
-28CZ 300131 B6
C. (2S.3S.5S)—2-(cis(T)-2 izopropyltetrahydrothiofenoxy)animo-3-hydroxy 5-{t-buty loxykarbony Jamino-1.6-difenylhexan
K roztoku sloučeniny z příkladu 22B (500 mg. 1,87 mmol) v 5 ml CIECE byl přidán amin z příkladu 1F (791 mg. 2.06 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě dokud nebyla spotřebována veškerá sloučenina z příkladu 22B. Reakční směs pak byla zředěna chloroformem a promyta 10% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a pak sušena síranem sodným; poté filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Čištění surového produktu tu silikagelovou sloupcovou chromatografíí (2% MeOH/CEJCl·) poskytlo požadovanou sloučeninu (73 %). 300 MHz 'H NMR (CDCl·) ó 0,83- 1.05 (ni. 611). 1,40 (č 9H). 1.90 (m. 311). 2.20 (m. IH). 2.75 (ni. 211), 2,85 (ιη. 4H). 2.95-3,15 (m. 3H), 3.67-3.90 (m, 411). 4,55 (m, IH). 5.10 (m, II I), 5.30 (m, IH). 7,10-7,26 (m. 10H). Hmotnostní spektrum; (M + Fl) = 557.
D. (2S.3S.5S)- 2-(eis(T)-l,l-Dioxo-2 izopropyltetrahydrothíolcnoxy)aniino-3-hydroxy-5-t buty loxykarbony Jamino 1,6-difeny Ihexan
Ke sloučenině z příkladu 22C (523 mg. 0.91 mmol) v 10 ml acetonu a 0,5 ml vody byl přidán oxon (839 mg, 1.37 mmol) a hydrogenuhlieitan sodný (152 mg. 1,82 mmol). Vzniklý roztok byl míchán 2 h, přičemž se objevila bílá sraženina. Reakční směs byla rychle ochlazena vodným hydrogcnsiřiěitanem sodným a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml), dále sušena síranem sodným, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn silikagelovou sloupcovou ehromatografii (2% Me()H/CH2CIJ, což poskytlo 422 mg produktu. 300 MHz'HNMR (CDClj δ 1,20 (ιη. 6H), 1,40 (s, 911), 1,60 (m, 4H). 2,10-2.32 (tn, 4H), 2.67 (m. 211). 2,75 (tn.
211). 2.85 (tn, 2H). 3,15 (m, 2H), 3,70-3,90 (m, 3H), 4,56 (in. IH), 5,30 (m, 2H), 7.10-7.30 (m,
10H).
E. (2S,3S,5S)-2-(eis(±)-I J-Dioxo-2-izopropyltetrahydrothiofcnoxy)amino-3-hydroxy-5 (2S-( 1 letrahydropyrimid-2- ony l)-3-methyl)amino-l ,6-d ifeny Ihexan
5(1
Odstranění Boc-chránicí skupiny ze sloučeniny z příkladu 22D s použitím TFA/OECE a spojení vzniklého aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2A poskytlo požadovanou sloučeninu (82%). 300 MHz'HNMR (CDCl,) 6 0,82 (ni. 611). 1,0-1.20 (m. 6H). 1.60 (m, 2H). 2.07 (m. IH). 2.25 (ni. 211). 2.65-3.20 (m, 1211), 3,70 (ni. IH). 3.90 (m, lil). 4,10-4.20 (in. 211). 5,07 (ni.
1 lí): 5.37 (m, IH). 5.87-5,98 (ni. IH). 6,95-7,05 (in, IH), 7.20 (ni, 1 OH) Hmolnostní spektrum:
(M + H) -671.
PŘÍKLAD 23
41) (2S,3$,5S)-2-(2.6-ditnethy]fenoxyacetyl)arnino 3 -hydroxy-5-(2S-( 1 dihydropyrimid-2,4d i ony 1 )-3-methy I bu tanoy I )am i η o-1.6-di feny Ihexan
A. N-(2-Ethoxyaryloyl>-N'-( 1 S-karbomethoxy-2-rnethylpi'opyl)-niočovÍna
K E74 g (0,013 mol) 2-ethoxyakryloylchloridu v 18 ml toluenu bylo přidáno 3.90 g (0,026 mol) kyanátu stříbrného. Smčs byla zahřívána při refluxu po 0,75 h. Směs byl ponechána chladnout při pokojové teplotě, sraženina byla ponechána usadit. Supematant (9,6 ml) byl poté odebrán a přidán k 18 ml suchého DMF a 5 ml EfiO, ochlazen na -15 °C v průběhu 45 minut a ponechán přes noc v mrazicím boxu. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn na silikagelu sloupcovou ehromatografii (2% MeOH/CH2Cl·), což poskytlo v množství 1.59 g požadovanou sloučeninu (90.2 %). 300 MHz 'H NMR (CDClj Ó 0,96 (d. J”7 Πζ, 311), 1,0 (d, J=7 Hz. 3H). 1,37 (t. J-7.5 Hz, 3H), 2,25 (m, IH), 3,74 (s, 311) ,3,97 (q, J-7.5 Hz. 2H), 4,42 (dd, ,1=4,5. 8,0 Hz, III), 5,25 (d, J=I2 Hz. IH), 7.68 (d, JO 2 Hz, IH). 8.55 (s. III), 9,10 (d,
J=8 Hz. 1II). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) ~ 273.
- 29 CZ 300131 B6
B. Kyselina 2St I -dihydro pyrimid-2.4-d i ony l)-3-mcthy l butanová
Roztok 174 mg (0,64 mmol) sloučeniny z příkladu 23A v 10 ml 2N kyselině sírové byl refltixo5 ván 2 h. ochlazen na pokojovou teplotu a ponechán v mrazicím boxu přes noc. Směs byla zahuštěna a zbytek byl extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml), sušen a zahuštěn za sníženého tlaku, čímž vzniklo 122 mg požadované sloučeniny. 300 MHz 'i I NMR (CDCl,) o 1,06 (d. J7 Hz. 3H), 1,13 (d. J=7 Hz. 3H), 2,25 (m, UI), 5,04 (d, J-10 Hz, IH). 5,74 (d, .1=7 Hz. IH), 7,50 (d, J=10 liz. 111), 8,43(s, IH).
io
C. (2S.3S,5S)-2-(2,6-dimethylíenoxyacetyl)arníno -3-hydroxy-5-(2SHl-dihvdropyrimid-2.4~ d i ony 1) -3 - methy I but a noy I )am i η o-1.6- d i feny 1 hexan
Spojení kyseliny z příkladu 23B s aminem z příkladu IN s použitím normálního postupu (EDAC i? v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz !H NMR (CDCb) δ 0.81 (d. J=7 Hz, 3H),
0,92 (d. J=7 Hz. 3H), 2,18 (s, 6H), 2,23 (ui, 1 H), 2,63 (m. IH). 2,85 (ni, IH). 3.0 (m. 2H). 3.78 (m, IH), 4,20 (m, 4H). 4,58 (d, .1=10 Hz. 111), 5,68 (dd, Jl,5. 7.5 Hz, lil), 7,0-7,25 (m. 13H), 7.50 (d. .1=7.5 Hz. 1II), 9,50 (s. IH). Hmotnostní spektrum: (M + 11) = 640.
PŘÍKLAD 24
Alternativní postup pro přípravu {2S,3S,5S)-2-(trans-3-(2,6-dimethy1fenyl)propeiioyl)ainino3-hydroxy-5-(2S-1 ·· tetrahy dropy rimid i n-2-onyl) 3-methylbutanoyl)aniino-l .6 difenyihexanu
A. Kyselina 2,6-dimethylfenoxyoetová
2.6- dimethylfcnol (102,8 g, 0,842 mol) a kyselina chloroctová (159.6g, 1,68 mol) v 1000 ml vody byly předloženy do 31 tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a vodním chladilo čem. Roztok NaOH (134.9 g, 3,37 mol) v 500 ml vody byl poté pozvolna přidán k výše uvedené směsi dávkovači nálevkou a směs byla zahřívána na teplotu reíluxu. Po 2 hodinách byla přidána další chloroctová kyselina (79,4 g, 0,84 mol) a také byl přidán další roztok NaOH (67,2 g, 1,68 mol ve 200 ml vody). Po 19 hodinách byla přidána další kyselina chloroctová (39,8 g, 0,42 mol) a další roztok NaOH (33,6 g, 0,84 mol vc 100 ml vody ) by l přidán do reakční směs a v refluxování sc pokračovalo, dokud nebyl výchozí fenol spotřebován. Reakční baňka bvla ochlazena na ledové vodní lázni a smčs okyselena na pH=1 konc. HCI. přičemž se začala tvořit sraženina. Vzniklá kaše byla míchána na ledové lázni po dobu 1 hodiny a pak zfiltrována. Pevný produkt byl rozpuštěn v horké (l00°C) vodě a ochlazen za účelem krystalizace produktu ve formě bílých plátků, t.t. 136-137 °C, výtěžek=78,8 g, 52 %.
B. (2S.3S.5S)-2- (2,6-dimeíhy lfenoxyacety l)amino-3-hydroxy-5-(t-buty!o\ykarbonylaminog1.6- difcnylhexan
Oxalylehlorid (36,3 ml, 0,42 mol) byl přidán kc kaši, vytvořené z kyseliny 2,6 dimethylfenoxy45 octové (50 g, 0,28 mol) v 500 ml toluenu, polom bylo přidáno 5 kapek DME a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut a pak při 55 °C po dobu 1,5 hodiny. Pak byl odstraněn na rotačním odpařováku toluen a zbývající těkavé složky byly odstraněny za sníženého tlaku, čímž vznikl 2.6-dimethylfenoxyaeetylchlorid jako jantarově zbarvený olej. 55 g. 100 %.
[2S.3S.5S1-2 amino-3-hydroxy-5-(t-butyloxykarbonylamino)-l,6 difenyIhcxan x 0,5 sukcinát (111,9 g. 0,25 mol) byl předložen do 21, 3-hrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým mícháním. Poté byly přidány NallCCL (106 g, 1,26 mol). 600 ml H2O a 600 ml EtOAc. a smčs byla živě míchána, dokud nebyly všechny pevné složky rozpuštěny (15 minut). Míchání bylo zpomaleno a byl přidán roztok 2,6-dimethylfenoxyacetylchloridu s EtOAc (100 ml), eož se pro55 vádělo pomocí dávkovači nálevky. Po 30 minutách míchání byly výchozí látky zreagovány
-30CZ 300131 Bó (HPLC rozbor) a tak byly vrstvy odděleny. Vodná vrstva byl extrahována EtOAc, organické vrstvy byly spojeny a promyty 200 ml 1M NaOH, 200 ml 1% HCI. 200 ml solanky, získaná směs byla sušena nad MgSO4. filtrována a zahuštěna, což poskytlo požadovanou sloučeninu jako bílý pevný produkt.
C. (2S,3S,5S )-2-( 2,6-Dimethy Ifenoxyacety l)amino-3 hydroxy-5-(terc-butyloxykarboinlamíno)-1,6 difenylhexan (175,1 g, 0,32 mol) a 500 ml CTECE bylo smíseno a mícháno. K smést byl přidán CFXO2H io (249 ml. 3,2 mol) a bylo mícháno 20-25 minut, pak bylo k reakční směsi přidáno přes dělicí nálevku 1000 ml vody a 200 ml CIECL Vzniklá směs byla opatrně protřepána a vzniklé vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla opakovaně protřepána s 500 ml vody. pak 3 x 500 ml
NaHCO? a na závěr 500 ml solanky. Organický roztok byl pak sušen MgSCfi, /filtrován a zahuštěn na zlatavý olej, který byl intenzivním třepáním převeden do pěny 300 ml diethyleteru.
V několika minutách začal pevný produkt krystalovat a směs začala schnout. V tomto okamžiku byl přidán další dielhvleter, aby bylo možno smčs míchat, načež bvla takto získaná smčs míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Pevný podíl byl pak odfiltrován a vysušen na vzduchu, eož poskytlo 115 g požadované sloučeniny ve formě bílých jehliček, eož odpovídá výtěžku 81 %.
K filtrátu byl přidán roztok HCl/diethyleter, aby se dosáhlo vykrystalování zbývajícího podílu produktu ve formě HCI adiční soli. Nahnčdlá pevná látka, která se přitom vytvořila, byla izolována filtrací, přičemž se pracovalo pod dusíkem, jehož atmosféra byla použita až do vyschnutí produktu od eteru. Po vyschnutí byla aminová sůl přenesena do dělicí nálevky a extrahována CH2CB a vodným NaHCO;. Organická fáze byla promyta solankou, sušena MgSO). zahuštěna a dále zpracována stejně, jak je shora uvedeno při izolaci hlavního podílu produktu. Tím bylo získáno dalších 15 g požadované sloučeniny (celkový výtěžek 91 %).
D. N-Karbonylbenzyloxy-3-aminopropanol
3o Do 121 trojhrdlé baňky byl předložen ethylacetát. Toto samotné rozpouštědlo bylo ochlazeno na 0 °C pomocí ledové lázně a pak byl přidán 3-am ino-1 -propanol (1.14 kg, 15.1 mol, 2,15 ekvivalentu), a to v jediném podílu. K takto získanému, intenzivně míchanému roztoku byl po kapkách v průběhu 2 hodin přidáván benzylehlorformiát (1,20 kg. 7.03 mol. 1,0 ekvivalentu), přičemž byla udržována teplota uvnitř baňky mezi 10 °C a 15 °C. Po ukončení přidávání byla po dobu dalších 0,3 hodiny směs míchána opět ve stejném teplotním rozmezí a poté byla přidána voda (3.5 I). Poté bvl roztok dělen a promyván další vodou (2x3.5 I), Organická vrstva byla vysušena uhličitanem draselným a zahuštěna, což poskytlo pevný produkt, který byl rozpuštěn v přebytku izopropy lacetátu a vysrážen přidáním do heptanu. Pevný podíl byl oddělen filtrací pod dusíkem, čímž se získalo 1.2 kg (82 %) požadovaného produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
E. N-Karbonylbcnzyloxy-3-aminopropanal
Bylo smíseno 335 ml dimethylsulfoxidu a 9 I methylenehloridu a získaná smčs byla ochlazena na -40 °C. Ktéto vychlazené směsi byl přidán roztok 500 gramů N-Cbz-3-ainino-l-propanolu
4? vil methylenehloridu, vychlazený na -48 přičemž byla teplota směsi udržována pod -40 °C. Směs pak byla dále míchána 1 hodinu při -45 °C. Pak bylo přidáno 1 325 ml triethylaminu takovou rychlostí, aby teplota nevystoupila nad -40 °C a po dalším míchání po dobu 15 minut při -40 °C byla směs ohřátá na -30 °C, načež k ní bylo přidáno 2.5 1 20% vodného roztoku dihydrogenfosforeěnanu draselného. Po dalším hodinovém míchání byly odděleny vrstvy, orga5o nicka fáze byla protřepána se solankou a sušena síranem hořečnatým. Získaný aldehyd byl ponechán v roztoku při -20 °C do dalšího upotřebení.
-31 CZ 300131 B6
F. Methylester N-(N-(benzyloxykarbonyl-3-amino) propyl)valinu
Do 51 tříhrdlé baňky s kulatým dnem byl předložen surový produkt z příkladu 24F (115 g.
0,555 mol, I.Oekv.) s následným přidáním vody (400 ml) a methanolu (1 600 ml). V průběhu celé reakce byla udržována teplota reakční směsi 25 °C. Po homogenizací roztoku byl přidán hydrochlorid methylesteru (S)-valinu (90,2 g, 0,538 mol. 0.97 ekv.), celé množství najednou, a poté rychle octan sodný trihydrát (151 g, 1,11 mol. 2.0 ekv.) a kyanborohydrid sodný (73,2 g, 1,17 mol. 2,1 ekv.) v uvedeném pořadí. Reakční směs byla ponechána při míchání při pokojové lo teplotě po dobu 0,5 hodiny a pak byla zahuštěna za sníženého tlaku, čímž byl odstraněn veškerý přítomný alkohol. K takto získanému roztoku byl přidán hydrogenuhličitan sodný (400 ml) a směs byla poté extrahována izopropylaeetátem (11). Organický extrakt byl promyt vodou (2x400 ml), sušen síranem sodným a zahuštěn, čímž se získalo 150 g surového produktu, který byl opět rozpuštěn v izopropylaeetátu (300 ml) a heptanu (2400 ml), načež byl tímto roztokem proháněn suchý HCI. což způsobilo vznik olejovité sraženiny v roztoku. Kapalný podíl byl poté dekantován a pevný podíl byl rozpuštěn v dichlormethanu (31). Roztok byl promyt vodou (600 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodnému (600 ml) a sušen síranem sodným. Vysušený roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku, načež zbylo 105 g (59 %) požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje.
?.o
G. Methylester N-( 3 amino)propyi)valinu
Do 31 nádoby byl předložen produkt z příkladu 24F (120 g, 0.372 mol) a methanol (II). Tento roztok byl 1 h míchán za přítomnosti Ranevova niklu (180 g). Pak byl Raney ii v nikl odstraněn filtrací, byl přidán Pd(OH)2 (24 g) a roztok byl míchán pod vodíkovou atmosférou při tlaku vodíku 414 kPa po dobu 12 hodin. Roztok byl poté probublán dusíkem a opět podroben tlaku 414 kPa pod vodíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny. Poté byl roztok zfiltrován a zahuštěn, což poskytlo 63 g (90 %) oleje. K tomuto oleji byl přidán toluen (120 ml) a roztok byl opět zahuštěn za sníženého tlaku, což poskytlo požadovaný produkt,
H. Metliy lester kyseliny 2$ -(I-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methy (butanové
Do 51 tříhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené míchadlem byl předložen surový produkt z příkladu 24G (150 g. 0,8 mol) a dichlormethan (3,2 1), Kleto směsi byl během 25 minut pomalu přidán v několika podílech karbonyldiimidazol (232 g. 1.44 mol, 1.8 ekv.). Roztok byl dále míchán 40 hodin při teplotě okolí a pak byla v průběhu 1 hodiny přidána voda (200 ml), což bylo doprovázeno mícháním. V míchání se pokračovalo dokud neustal vývin plynu z roztoku, načež byl pomalu za stálého míchání přidán 35% roztok HCI v množství, které způsobilo, že roztok se stal kyselý. Roztok pak byl rozdělen a promyt vodou (2x300 ml). Promyta organická fáze byla •to sušena síranem sodným a zahuštěna, čímž bylo získáno 126 g (74 %) požadovaného produktu.
I. Methylester kyseliny 2S-(1- tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbulanové
Do 121 tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené míchadlem, byl předložen produkt z příkladu
24H (126 g, 0,588 mol), voda (1,3 I) a THF (3.9 1). Roztok byl pak ochlazen na 0 °C na ledové lázni a byl kněmu přidán hydroxid lithný monohydrát (74 g. 1.76 mol, 3,0 ekv.), přičemž celé množství bylo přidáno najednou a roztok byl intenzivně přitom míchán. Poté by l roztok ještě 14 hodin míchán při 0 °C a pak okyselen na pH 11 pomalým přidáváním 50% kyseliny fosforečné a THF byl oddělen za sníženého tlaku. Vodná fáze pak byla promyta izopropylaeetátem (2 I) a následně okyselena pomalým přidáním 35% HCI na kyselé pil. Poté by la vodná vrstva extrahována ethylacetátem (5x2,2 1). Spojené organické vrstvy byly pak zahuštěny na požadovaný produkt (105 g), který zbyl po odpaření v podobě bílé pevné látky. Tato sloučenina pak byla čištěna přidáním izopropylaeetátu (500 ml) a ethanolu (15 ml) a uvedením vzniklého roztoku do varu za doprovodu silného míchání, při kterém se odpařilo 50 ml rozpouštědla. Roztok byl pak ochlazen na 0 a zfiltrován, což poskytlo 92 g (75 %) čistého požadovaného produktu.
-32CZ 300131 B6
J. (2S.3S.5S)-2-(2,6 dimethylfenoxyaeetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( 1 tetrahydropyrimid -2onyl©3-methylbutanoyl)amíno-l,6-difeny]hexan
Ve 21 tříhrdlé baňce s kulatým dnem byl smísen produkt z příkladu 24C (100 g, 0,22 mol) s produktem z příkladu 241 (44,8 g, 0,22 mol) a s 750 rnl DMF a směs byla ochlazena na lázni vody sledem. Poté byly přidány HOBT (90,9 g, 0,67 mol), EDAC (86 g. 0,45 mol) a triethylamin (62,5 ml. 0,45 mol) a ledová lázeň byla odstraněna, načež byla reakční směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána po dobu 5 hodin. Reakční směs byla zředěna lOOOml IPAC io a rychle zředěna 1000 ml vody. Získaná směs byla protřepána a rozdělena, vodná fáze byla extrahována 1x400 ml IPAC. organická vrstva byla spolu s extraktem promyta 1x400 ml 10% HCT, 1x500 ml NaHCT© roztok byl zředěn 100 ml hexanu, poté promyt 4x500 ml vody a 1x500 ml solanky, sušen MgSO.i. zfi Itro ván a zahuštěn, eož poskytlo požadovaný produkt ve formě bílé pěny.
PŘÍKLAD 25 (2 S, 3 S. 5 S )-2 -(2.6-d i met hy I fenoxy acety I )am t no-3-hy droxy-5-( 2 S-( 1 tetrahydropyrimid—2,4—
?.o diony 1%3-methy Ibutanoy l)-amino-l ,6-d i fenyl hexan
A. Terč butylester N-(2 -karbomethoxy)ethyl-l-valinu
K roztoku E73 g terc-butylesteru I -valinu v 10 ml methanolu bylo přidáno 9.0 ml rnethylakrylá25 tu, Roztok byl zahříván při refluxu přes noc. Pak bylo přidáno dalších 9,0 ml methyl akry latu a pokračovalo se v refluxování po 24 h. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno odpařením za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (20% ethyl acetát v hexanu) což poskytlo 2,495 g požadované sloučeniny (93.9%). 300 MHz 'Η NMR (CHCE) δ 0,91 (d, ©3,5 Hz, 3H), 0,93 (tí, ©3,5 Hz, 3H), 1,47 © 9H), 1.85 (m, IH), 2,47 (t, .1=7 Hz, 2H), aj 2,68 (m. 111),2.81 (d.©6Hz, IH),2,95(m. 1 H), 3,68 (s, 3H). Hmotnostní spektrum: (M 4 H) 260.
B. Terc-butylester N-(2 -karboxamido)ethyl-l-valinu
K roztoku 1.86 g produktu z příkladu 25A v 5 ml THF bylo přidáno 415 g hydroxidu lithného monohydrálu v 10,8 ml vody. Po 40 min bylo přidáno 10,8 ml IN HCl. Reakční směs byla zahuštěna odpařením do sucha a byl přidán suchý pyridin. Poté byl roztok zahuštěn dvojím odpařením do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v 25 ml acetonitrilu a přidáno 0,62 ml suchého pyridinu. K tomuto roztoku bylo přidáno 2,02 g Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonátu. Reakční směs byla míchána 3,5 h, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a bylo přidáno 90 ml THF a 1,43 ml konc. hydroxidu amonného. Reakční směs byla ponechána stát přes noc, pak byla zfi Itro vána a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt hydrogenuhIiěitanem sodným, solankou a sušen bezvodým síranem sodným. Po filtraci sušicího činidla byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (5% MeOH v CTTCh) čímž vznikla v množství 1,19 g (68 %) požadovaná sloučenina. 300 MHz 'li NMR (CDCI J δ 0.95 (d, J=7 Hz, 3Π), 0,97 (d. ©7 Hz. 3H). 1.48 (s. 9H), 1.93 (m, lil), 2,37 (m, 2H), 2.65 (ni, IH), 2,95 (ni, 2H), 5,30 (br s, 111), 7,85 (br s, IH). Hmotnostní spektrum: (M + H)' = 245.
C. Ierc-butylester 2S-( l-letrahydropynmid-2,4-dionyl)-3-methylbutanové kyseliny
Roztok 0.92 g produktu z příkladu 25B v 10 ml IHF a 1,83 g karbonyIdiimidazolu (CDI) bylo refluxováno 26 h. Pak bylo přidáno dalších 1,83 g CDI a roztok byl refluxován 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku a zbytek bvl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou
-33CZ 300131 B6 a nakonec solankou. Organická vrstva byla sušena, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku.
Surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (2% až 5% MeOH v ClfCfi) čímž vzniklo 0.54 g (52%) požadované sloučeniny. 300 MHz'll NMR (CDCfi) δ 0.96 (d.
>7 Hz. 3H). 1.05 (d, >7 Hz, 3H). 1.48 (s, 9H). 2,20 (m. IH), 2.66 (m. 211). 3,43 (m. IH). 3,75 (m, 1H), 4,63 (d, .1-9 Hz, 1H). 7.35 (br s, IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) 271.
D. Kyselina 2$-( l-tetrahydropyrimid-2.4 dionyl)-3-methylbulanová
Roztok 0.53 g sloučeniny z příkladu 25C v 5 ml trifluoroctové kyselině byl míchán při 0 °C' io 1,25 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku, produkt byl sušen a čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (2% MeOH/4% HOAc v CTECl·) čímž vzniklo 0.36 g požadované sloučeniny. 300 MHz Ή NMR (DMSO-d,) δ 0,86 (d, J-7 Hz, 3H), 0,97 (d. .1=7 Hz,
3H), 2,15 (m, 111), 3.40 (m. 4H), 4,39 (d, .1= 10 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (Μ + 11) ~ 215.
i? E. (2S.3S.5S)-2 (2,6- dimethylfenoxyacctyl)amino-3-hydroxy-5-[2S (1-tetrahydropyrímid 2,4-dionyl>-3-mcthylbiilanoyl]amino-l.6-difenylhexaii
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu IN s kyselinou z příkladu 25D s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC v DMF) poskytla požadovanou sloučeninu (68 %).
M 300 MHz lH NMR (CDCh) 8 0,83 (d. J=7llz. 3H). 0,88 (d. J=7Hz. 311). 1.80 (in. 2H). 2,20 (s, 6H). 2.40 (m. III), 2,58 (m, lil), 2,80 (m, IH), 2,92 (m, 111).3,05 (m. 3H). 3,65 (d. J=5Hz. IH). 3,83 (II). IH). 4.20 (m, 511). 6,18 (d. J=9IIz. IH), 7,0-7.38 (m. 1411). Hmotnostní spektrum: (Μ+ 11) =643.
PŘÍKLAD 26 (2S.3S,5S)-2-(2?6-diinethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S (4-aza-l-tetrahvdropyrimid-2-onylJ-3-mcthylbutanoyI)amino-l.6 difenylhexan
A. N( l) terc-buty loxy karbony I-N( 2 ý-allyl hydrazin
K roztoku 18,18 g hydrazinu, chráněného terc-butyloxykarbonylovou skupinou v 50 ml acetonitrilu bylo přidáno 19,0 g uhličitanu draselného a potom 11,9 ml allylbromídu. Reakční směs byla zahřívána při refluxu po celkovou dobu 3 hodiny, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyíacetátu. promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a sušen bezvodým síranem sodným a filtrován. Po koncentraci za sníženého tlaku, surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (20% LtOAc/hexany), čímž vzniklo 4.47 g požadované sloučeniny. 300 MHz 'H NMR (CDCl·,) δ 1.45 (s, 911). 3,46 (ιη. 2H), 4,0 (br s, 1 H), 5,10 (m, 2H). 5,83 (m, IH), 6.0 (br s, IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + Π)’ = 173.
Β. N( 1 Herc-butyloxykarbonyl-N(2)-allyl-N(2)-benzyloxykarbonyl hydrazin
K roztoku 4,8 g sloučeniny z příkladu 26A v 15 ml DME bylo přidáno 4,69 g benzyloxy45 karbonyloxy-sukcinimidu. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 72 h a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku. Zbytek bvl rozpuštěn v ethyíacetátu, promyt nasyceným hydrogen uhličitanem sodným a sušen bezvodým síranem sodným. Surový produkt, získaný po zahuštění, byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (20% až 50% EtOAc v hexanu) což poskytlo 5,27 g požadované sloučeniny. 300 MHz 'H NMR (CDCh) δ 1,43 (br s.
9H), 4.15 (br s. 2Hf 5,18 (s, 211 ), 5,20 (m. 2H), 5,82 (m. IH), 6,39 (br s, 111), 7.36 (m, 511).
Imotnostní spektrum: (Μ + H) = 307.
- 34 CZ 300131 B6
C. N( I Herc-butyloxykarbonyf-N(2)-formylmethyl-N(2)-beiizyloxykarbony 1 hydrazin
Roztok 6.5 g sloučeniny z příkladu 26B ve 100 ml methanolu by! ochlazen na lázni suchý led/aceton. Poté byl vháněn ozon 1.75 h. dokud nevzniklo trvale bledě modré zbarvení. Poté byl roztokem 10 min proháněn vzduch a pak bylo přidáno 15.6 ml dimethylsulfidu a reakění směs byla ponechána ohřát postupně až na pokojovou teplotu přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. promyt vodou a pak solankou (několikrát). Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem sodným, filtrována a zahuštěni na za sníženého tlaku na 7,2 g požadované sloučeniny. 300 MHz 'H NMR (CDCh) Ó 1.40 (br s, 911), 4.35 (m, 2H), 5,20 (s, 2H). 6.65 (br s. IH), 7,36 (s. 511), 9.70 (br s. IH). Hmotnostní spektrum: (M + NH4) = 326.
D. Methylester N-[2-(N-(2)-benzyloxykarbonyl-N-( l )terc-butylo\ykarbonylhydrazinyl]elhyl r I - valinu
K roztoku 7.2 g sloučeniny z příkladu 26C v lOOrnl methanolu bylo přidáno 3.55 g hydrochloridu methylesteru I-valinu a potom 3,48 g octanu sodného a 1,33 g kyanoborohydridu sodného. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Směs byla /filtrována
2» a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl Čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografii (2% McOH vClhCh), což poskytlo 5.8 g požadované sloučeniny. 300 MHz'H NMR (CDCh) 6 0,90 (d. J=6Hz, 6H), 1,43 (br s, 9H), 1.87 (m. 1Π), 2,60-3.0 (m. 4Π), 3.72 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,37 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (M l· H) - 424.
E. Methylester kyseliny 2S—(4 benzyloxykarbonylaza-l-tetra-hydropyrimid-2-onyl)-3niethylbutanové
Roztok 2,4 g sloučeniny z příkladu 26D v 20 ml HCI v dioxanu byl míchán při pokojové teplotě pod argonem po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo zahuštěno odpařením za sníženého tlaku a zbytek .to byl promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla sušena, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl rozpuštěn ve 28 ml CH2Ch a poté bylo přidáno 0,56 g karbonyldiimidazolu. Roztok byl ponechán při pokojové teplotě 48 hodin, načež bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografii (10% až 30% EtOAc v Cl ECE) čímž vzniklo 0,78 g požadované sloučeniny.
.55 300 MHz Ίί NMR (CDCl.,)δ0.90 (d, J=7Hz. 311). 0.98 (d. J-71 Iz. 3H). 2,17 (m, III). 3.34 (m.
11-1),3,61 (m. 2H). 3.72 (s.3H). 3.98 (m. IH).4,7I (d,J=IOHz. IH), 5,20 (s, 2H), 6,72 (br s. IH), 7,38 (in, 511). 11 mot nostn i spektrum: (Μ + H)' - 350.
F. Kyselina 2S-(4-benzyloxykarbony(áza-l-tetrahydropyrimid—2—onyI)- 3 methylbutanová io
Hydrolýza 0,78 g sloučeniny z příkladu 26E s použitím hydroxidu lithného ve vodném dioxanu poskytla v množství 0,35 g požadovanou sloučeninu. 300 MHz'fl NMR (CDCh) ó 0,85 (d, J-7Hz. 311), 1,04 (d, J=7Hz, 3H), 2,40 (m, IH). 3,40 (m. 1H), 3,50 (m. III), 3,80 (m, 2H). 3,95 (d, .1= 10Hz, 1H). 5.20 (s. 2H), 7.30 (s. IH), 7,36 (s, 5H). Hmotnostní spektrum: (Μ I H) = 336.
4?
G. (2S.3S.5S)--2--(2,6-dimethylfenoxyaeetyl)amino--3--hydroxy-5-<2S--(benzyloxykarbonyláza1-tetrahydropyrimid-2-ony l}-3-methy lbutanoy I lamino-1,6-difeny Ihexan
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu IN s kyselinou z příkladu 26F s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC/DMF) poskytla požadovanou sloučeninu (36% ).
300 MHz 'H NMR (CDCl,) Ó 0.72 (d, J=7Hz. 311). 0.83 (d. J=7Hz, 311), 2,20 (s. 6H). 2.65 (m.
IH), 2,83 (m, IH), 3,0 3.10 (m, 4H), 3,90 (m, IH). 6,65 (m, IH), 7,0-7,35 (m, 18H). Hmotnostní spektrum: (Μ + II) = 764.
- 35 CZ 300131 Bó
H. (2S ,3S.5S©2-(2.6-dímethyl fenoxy acety l)am i no-3-hydroxy-5-[2S-(4 -aza-1 -tctrahydropyrimid-? oxy])- 3-methy]butanoyl]amino-1,6-difenylhexan
Odstranění benzyloxykarbonylové chránící skupiny ze sloučeniny z přikladu 26G hydrogenolv5 zou s použitím 10% palladia na uhlíku jako katalyzátoru poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDCE) fí 0.83 (d, J=4.5IIz, 3H), 0,86 (d. J=4.5Hz, 311), 1,80 (m. IH). 2,20 (s, 6H)? 2,58 (m. 111), 2,67 (m, 111). 2.90 (m, 2H), 3.0 (m, 2H). 3,80 (ιη. IH). 4.20 (m. 3H). 6.72 (m, IH), 7,0 (m, 2H), 7,20 (m, 1 IH). Hmotnostní spektrum: (M + H)= 630.
io
PŘÍKLAD 27 (2S.3S,5S©2-{2,6-dimethylfenoxyacetyl)ainÍno 3-hydroxy-5 [2S-(I -telrahydropyrimid-2onyl ©3-methy Ibutanoy l]amino-l-feny 1-6-methy Iheptan
A. (2S,3 S.5S©2-amino©©hydroxy-5~(terc-butyl karbony lam i no© l-fenyl 6-methy Iheptan
Opakování postupu uvedených v příkladech IA až 1E-E ale nahrazením izopropyhnagneziumchloridu bcnzylmagneziumchloridem z příkladu ÍC poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz lH NMR (CDCl j fí 0,88 (d. >7Ηζ. 3H). 0,92 (d. J=7Hz, 3H). 1.43 (s. 911), 1,50 ESO (m, 4H), 2.55 (in, 111), 2.90 (m, 111). 3,0 (m, 1 iI), 3.54 (m, 2H), 4,62 (m. lil), 7,30 (m, 5U). Hmotnostní spektrum: (Μ + Π)' = 337.
B. (2 S, 3 S.5S ©2© 2.6-d i methy lfcnoxyacetyl ©mino 3-hydroxy-5 (terc-buty Ikarbony lam ino©
1-feny 1-6-methy Iheptan
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu 27A s kyselinou z příkladu IH s použitím normálního EDAC postupu kc spojování aminokyselin poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz !H NMR (CDCl j fí 0.85 (d. J-7Hz, 311), 0.90 (d. >7Hz. 3H). 1,43 (s, 9H). 1,70 (ιη. 2H), 2.20 (s, 6H), 3.03 (d, ©BHz, 2H), 3,42 (m. 1H). 3,80 (m. Hl), 4,20 (ni, 211), 4,22 (s, 211). 4,55 (m, lil), 7,0 (m, 3H), 7.30 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 499.
C. (2S.3S.5S)-2-(2.6-dimcthvlfenoxyacetyI)aniino-3-hydroxy-5-amino-]-fenyl-6 methylheptan
Odstranění terc-butyloxykarbonylové chránící skupiny zc sloučeniny z příkladu 27B s použitím postupu podle příkladu IN poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz Ή NMR (CDCE) fí 0,90 (d. >3Hz, 3H), 0.94 (d, .Ι-3Ηζ/3Π). 1,60 (m, 4H). 2.20 (s, 611), 2.85 (m. 211). 3,0 (m, Hl), 3,85 (m, 1 H), 4.20 (m. 2H), 7.0 (m, 2H), 7,35 (m, 6H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) “ 399.
D. (2S.3S.5S)-2-(2,6 -dirnethylťenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(] tetrahydropyrimid-2onyl©3-methylbutanoyl]amino-1-feny! -6-methyIheptan
Kondenzace aminosloučeniny z. příkladu 27C s kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC/DME) poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'HNMR (CDCI·,) δ 0.88 (m, I2H). 1,67 (m.2H). 1.90 (in, IH).2.20(s. 6H), 3.0 (d, J-BHz. 2H). 3.22 (m. 4H). 3.67 (m. IH), 3.77 (m, IH), 4.20 (s, 2H), 4,40 (m. IH), 4.76 (m. IH). 7.0 (m. 3H), 7,30 (rn, 511). Hmotnostní spektrum: (M + H) _ 581.
-36CZ 300131 B6
PŘÍKLAD 28 (2S.3S.5S )-2-(2,6- dimethylfenoxyaeetyJamino-3- hydroxy-5-[2S-{ l-tetrahydropyrimid-2.45 dionyJ-3-methylbutanoyl] -ani ino-1-feny 1-6-methylheptan
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu 27C s kyselinou z příkladu 25D s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin peptídiekou vazbou (EDAC/DMF) poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz'll NMR (CDClj) δ 0,83 (d. J-7Hz, 6H). 0,92 (t. J=7Hz. 6H). 1,73 (m, ιο 2H). 2.18 (s, 611), 2.30 (m. III). 2.62 (ni, 211). 3,03 (ni, 211), 3.45 (m. IH). 3.55 (m. IH). 4.72 (in.
2H). 4.20 (ιη. 4H), 6,40 (br d. J-9Hz, IH), 7,0 (ni, 3H). 7.30 (m. 5H). 7,62 (br s, IH).
Hmotnostní spektrum: (M + ll)' = 595.
PŘÍKLAD 29 (2S,3S.5S)-2-(2.6-dimetbylfenoxyaeetyJamino-3-liydroxy—5—[2S—(l-piperazin-2,3-dionyl)3-methylbLitanoy Jarní no-1,6-difenylhexan
Λ. Methyl ester kyseliny (2S-(4-benzyloxykarbonyl ]-piperazin-2.3-dion\J-3-methylbutanoy Jam ino-1.6-d i fenyl hexan
Do roztoku 0,77 g methylesteru N-(benzyIoxykarbonylamino)ethyI-l-valinu v 20 ml toluenu a 10 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,79 g oxaly Idi imidazolu. Reakční směs byla držena při teplotě
50 °C 24 h a bylo přidáno 0,2 g oxalyl- di imidazolu. Teplota 50 °C byla pak udržována 72 h.
Rozpouštědlo bylo pak odpařeno za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (10% EtOAc vCELCE), což poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDCI-) δ 0,95 (d, J-7 Hz, 3H). 1,03 (d, J=7Hz. 3H). 2,20 (m, IH). 3.60 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.85 (m, IH). 4.0 (m. IH), 4.10 (m. IH), 4.90 (d, J-l0Hz, lil), 5,36 (s, 2H),
7,20 (tn, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + Nil.,)* - 380.
B. Methylester kyseliny 2S-( l-piperazin-2,3-dionyl)-3-methylbutanové
Odstranění benzy loxykarbony lové ochranné skupiny ze sloučeniny z příkladu 29A hydrogenolý55 zou s použitím 10% Pd/C jako katalyzátoru poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'HNMR (CDCI-,) δ 0,95 (d. j=7 liz, 311), 1.03 (d. .1-7 Hz, 311), 2,20 (m, lil), 3.50 (m. 311). 3,74 (s. 3H). 3.83 (m, IH). 5.0 (d. J-lOHz, IH), 7.30 (br s, IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) ~
229.
io C. (2S.3S, 5S}-2-( 2,6-d imethy Ifenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-l2S-( I piperazin-2.3dionyl)-3-inethylbutanoyl]amino-l ,6-difenylhexan
Methylester z příkladu 29B byl hydrolyzován s použitím postupu podle příkladu IM a vzniklá kyselina byla spojena s aminoslouěeninou z příkladu IN s použitím normálního EDAC postupu pro přípravu peptidů, což poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDCE) Ó 0,82 (d, J=6 Hz, 3H), 0,85 (d, >6 Hz, 3Π), 1,80 (m, 2H), 2.18 (ni, 1H). 2.20 (s. 6H). 2.65 (m. lil),
2,82-3.0 (rn, 411), 3.30 (m, 311), 3,70 (m. HI), 3,82 (ni, IH), 4.22 (m, 3H), 4,54 (d, J= 10 Hz, IH),
6,30 (br s, 1H), 6.65 (br d, l H), 7,0-7,30 (m, 13H). Hmotnostní spektrum: (M + Hfi = 643.
-37CZ 300131 B6
PŘÍKLAD 30 (2S.3S.5S) 2-(2,6-dimethylfenoxyaeetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S -(4-aza-4.5-deliydrú-15 pyrimid--2-onyl)-3-mcthylbutanoyl]amino-l ,6-difenylhexan
A. Kyselina 2 S-(4-aza^k5-dehydro- 1-pyrim id-2-onyl)-3-methy (butanová
Z produktu hydrolýzy směsi z příkladu 26F byl izolován požadovaný produkt sloupcovou chroio matografií (5% MeOH/5% AcOH v CH2Ch) v 12,5% výtěžku, 300 MHz Ίί NMR (CDT)D) ó
0,93 (d. J=7Hz, 3H), 1,04 (d. J=7Hz. 311), 2.20 (m, IH), 9.92 (dd, .1=15,3 Hz. 111), 4,09 (dd. J~15. 3 Hz, IH). 4.50 (d. J=l() Hz, IH). 6.95 (t, .l=3Hz, 111). Hmotnostní spektrum: (M i H) = 334.
ís B. (2S.3S.5S) 2-(2,6-dimethylfenoxyaeetyl)amino-3 hydroxy-5-[4 aza-4.5-dehydro-lpyrimid-2-oxy> 3-methylbutanoyl]amino-K6-difenylhexan
Spojení sloučeniny příkladu IN s kyselinou z příkladu 30A s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (LDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. (70%), 300 MHz 'HNMR (CDCI-,) S 0,80 (d, J=7Hz. 311). 0,85 (d. J-7llz. 3H). 1,75 (rn. 2H). 2,15 (ni, IH), 2,20 (s. 611), 2,62 (m. 111), 2.85 (ni, III), 3,02 (m. 211). 3,55 (m. 211). 3,80 (ni, lil). 4.20 (m. 411). 6.38 (brd, IH), 6,72 (t, J=3 Hz, IH). 7.0 (m, 3H). 7,22 (m, Ι0Η), 7,63 (s, IH). Hmotnostní spektrum: (Μ ι II) = 628.
PŘÍKLAD 31 eis-N-tere-butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-( 1-tetrahydropyrimid-2-onyl)- 3inethylbutanoyl)aininobutanoyI]-(4aS,8aS)-ízochinolin 3(S)-karboxamid
31)
Titulní sloučenina se může připravit spojením produktu z příkladu 2A s eis N-terc-butyl dekahydro-2-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-aminobutyl]-(4aS.8aS)-izochinolin-3(S)-karboxamidem (popsán v PCT patentové přihlášce WO 9426749 a patentu US 5 196 438 z 23. 3. 1993. což jsou dokumenty, začleněné formou tohoto odkazu do popisu) s použitím normálního postupu (EDAC v DME).
PŘÍKLAD 32 io cU-X terč butyldekahydro-2-[2(R)-hvdro\y 4-fenyl-3(S)(2S-(l-tetrahydropyrimid -2-onyl)3- methyl butanoví )aminobutanoylH4aS,8aS) izoehinolin-3(S)-karboxamid
Útulní sloučenina se může připravit spojením produktu podle příkladu 2A seis-N-terc-butyldekahydro-2-[2(R)hydroxy-4-thiofenyl-3(S)-aminobutyl]-(4aS,8aS)-izoehÍnolín-3(S)45 karboxamidem (uveden v PCT patentové přihlášce WO 95/09843. vydané 13. 4. 1995, a patentu US 5 484 926. vydaném 16. I. 1996. které oba jsou tímto odkazem začleněny do popisu) s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC v DMF).
-38CZ 300131 B6
PŘÍKLAD 33
Titulní sloučenina se může připravit spojením produktu podle přikladu 2A sT-amino-N5 ((2syn.3S)-2 hydroxy-4-fenyl-3-amino)-butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid (uveden v PCT
WO 94/05639. zveřejněné 17. 3. 1994, který je zde tímto odkazem začleněn do popisu) s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC v DMF), ío PŘÍKLAD 34
A. Alternativní příprava {2$,3S.5Sfe2-(2.6-dimethyIfenoxyacetyl)ainino-3-hydro\y 5 amino1,6-d i feny Ihexanu
Do 1 litrově tříhrdlé banky, vybavené mechanickým míchadlem. teplotní sondou J- Kem\ přikapávací byrelou a přívodem suchého dusíku bylo předloženo 30.0 g (54,87 mmol) produktu z příkladu II a 120 ml acetonitrilu. Vytvořená směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a bylo k ní pomalu přidáno 54,1 g (549 minol) 37% vodné kyseliny chlorovodíkové, přičemž teplota byla během přidáváni udržována na teplotě pod »5 °C'. Reakční směs byla poté při 0 až 5 °C míchána a periodicky byly odebírány vzorky k analýze stupně konverze výchozího materiálu pomocí UPEC (Zorbax, kolona C-8, mobilní fáze = acelonitri 1/0,1% vodná kyselina fos for i tá v poměru 1:1, průtok = 1.5 ml/minutu, detekce při 205 nm).
Po 3-hod i novém míchání byla reakce ukončena. Poté byla reakční směs ochlazena pomalým přidáním 105 ml 20% vodného hydroxidu sodného, přičemž opět byla teplota směsi v průběhu přidávání udržována pod +5 C. Dále bylo ještě ověřeno, že pH reakční směsi je zásadité, a poté byl roztok zahřát na pokojovou teplotu. Za stálého míchání byl přidán ethylacetát (180 ml) a po rozdělení byla spodní vodná fáze oddělena a odstraněna. Organická fáze pak byla jednou promyta 105 ml 10% vodným chloridem sodným.
51)
Titulní sloučenina pak byla rekrystalována z 12 ml/g směsi ethylaectát/heptan 1:2. (výtěžek 80 až 85 %).
B. Alternativní příprava (2S.3S.5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)a»iino-3-hydroxy-5-aniino55 l .6—d i feny Ihexanu
Do 11 tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a teploměrem byl vložen produkt z příkladu 11 (51,6 g, 0.095 mol) a 100 ml ledové kyseliny octové. K takto získané suspenzi byla v jediném podílu přidána 35% vodná HCI (10,5 ml, 0.103 mol). Roztok pak byl 3 hodiny míchán
4(i pod atmosférou N2 a v průběhu tohoto míchání bylo přidáno dalších 10,5 ml 35% HCI. Po další 1.5 h byla nádoba s reakční směsí ponořena do ledové lázně a ke směsi byl přidán roztok NaOH (ló ml, 0,198 mol) takovou rychlostí, aby teplota směsi byla udržena pod 30 °C. Dále bylo přidáno 200 ml vody a směs byla extrahována 4x200 ml izopropylaeetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 2,5 M NaOH (2x200 ml), 100 ml H2O, solankou, získaná smés byla sušena nad
Na?SO4, /filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 39.7 g (94 %) výtěžku surového produktu v podobě bezbarvé pevné látky s čistotou větší než 95 % podle HPLC. Produkt se může dále přečistit rozpuštěním v izopropanolu, zahřátím na parní lázni a ochlazením na 0 až 5 °C, což vynese 32,2 g (76 %) požadovaného produktu, t.t. =131 °C.
-39CZ 300131 B6
PŘÍKLAD 35
Alternativní způsob přípravy kyseliny 2S—(1 —tetrahydropyrirnid-- 2-onyl)-3-methy (butanové A. N-fenoxykarbonyl-1 valin
N-fenoxykarbonyl-1 -valin se dá připravit podle US patentové přihlášky ě. 08/08/671 893, podané 28. června 1996. která se tímto odkazem zahrnuje do popisu.
Do reaktoru vybaveného horním rníchadlem, chlazením. pH sondou a vyhříváním bylv předloženy chlorid lithný (15.6 kg, 368 mol), L valin (26,0 kg. 222 mol), neutrální alumina (8,1 kg, l50mesh. Aldrich) a bylo přidáno 156 kg destilované vody. Heterogenní směs byla míchána a chlazena na -14°Cr5°C a pH této směsi bylo upraveno na 10.1 10% vodným roztokem hydroxidu lithného.
Reakční směs pak byla míchána 2 hodiny při asi -14 °C, pak zfiltrována přes celit a filtrační koláč byl promyt 42 kg destilované vody. Vodný filtrát byl extrahován methy l-tcrc buty leterem (65 kg) pro odstranění zbytku fenolu. Vodná fáze pak byla ochlazena na 0 až 5 °C a smíšena zo s 200 kg toluenu. Míchaný dvoufázový roztok byl upraven na pH 1.8 až 2,0 přidáním 25% (hmotnostně) kyseliny sírové. Toluenová vrstva byla zahuštěna při teplotě ne vyšší než 40 °C na zhruba 120 I. zfiltrována (promytí 30 kg toluenu) a pak opět zahuštěna při teplotě ne vyšší než 40 °C na cca 120 1.
K výslednému roztoku bylo přidáno 44,2 kg heptanu a roztok byl zahřát na 40 ŮC ± 10°C po dobu 15 minut. Poté bylo zahřívání ukončeno a roztok byl naočkován a míchán přes noc. Produkt, který vykrystaloval na stěnách reaktoru, byl resuspendován v 80 kg toluenu, znovu zahuštěn při teplotě ne vyšší než 50 °C na přibližně 130 I, pak bylo přidáno 45,2 kg heptanu a výsledný roztok byl pak zahřát na 40 °C · 10 °C po dobu ne delší ncz. 15 minut a pak ochlazen rychlostí .to pod 20°C/hodinu na 1 8 °C ± 5 °C. Po alespoň 12 hodinách byla získaná výsledná bílá kaše ochlazena na 14 °C ± 5 °C a míchána alespoň 3 hodiny. Bílá kaše byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt 41 kg směsí toluen/heplan UI. Pevný produkt byl sušen při teplotě do 50 °C. což poskytlo požadovaný produkt (47,8 kg) ve formě bílého prášku.
B. Kyselina 2S®1-tetraliydropyriinid-2-onyl) 3-metliylbulanová
Směs N-fcnylkarbonyl -1-valinu (25 g, 0406 mol) a hydrochloridů 3-chlorpropylaminu (15.2 g, 0,116 mol) v THE (250 ml) byla ochlazena na 2 °C, K této promíchávané suspenzi byl přidán hydroxid sodný (12,7 g, 0,318 mol) a po cca 35 minutách se směs zahřála pomalou exotermní
4o reakcí na 10 °C. Poté bvla reakční směs 2 hodiny míchána při teplotě pod 10 °C, načež k ní byl v průběhu intervalu 10 minut přidán terc-butoxid draselný (29,6 g, 0,265 mol) v 125 ml THF a následně 20 ml THE výplachu. 'Teplota reakční směsi byla v průběhu tohoto přidávání ponechána stoupnout na 20 °C a reakční směs pak byla 19 hodin míchána při pokojové teplotě.
Reakční směs byla rychle zředěna 200 ml destilované vody a pak okyselena na pH 9 s použitím 26,2 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž byla teplota udržována pod 30 °C. Vodná vrstva pak byla oddělena a promyla dalšími 125 ml THF. Poté byl k oddělené vodné vrstvě přidán ethanol 3Λ (75 ml) a směs byla okyselena na pil < 3 přidáním 12.3 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž byla teplota udržována pod 25 °C. Okyselená směs pak byla dvakrát extrahována ethylacetátem (250 ml a 150 ml). Spojené organické vrstvy byly odpařeny do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Pevný zbytek byl promyt 250 ml ethylacetátu a rozpuštěn ve 150 ml ethanolu 3A při teplotě refluxu a zfiltrován přes filtrační lože. vytvořené z 5 g filtrační přísady Darco-GóO přičemž Filtrační koláč byl poté promyt 50 ml horkého ethanolu. Filtrát byl odpařen do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a roztok byl refluxován 30 minut. Suspenze pak byla 2 hodiny chlazena na teplotu
-40CZ 300131 Bó pod 10 °C. Pevný podíl byl oddělen filtrací a promyt 20 ml studeného ethylacetátu (5 až 8 °C). Po vysušení při 40 °C. které trvalo 72 hodin, byl získán produkt ve formě bílé pevné látky (15,6g, 74%).
PŘÍKLAD 36
Alternativní způsob přípravy kyseliny 2S -(J-tctrahydropyrimid-2-onyI)-3-methylbutanovč io Směs fenoxykarbonyl-l-valinu (250 g, 1,05 mol; připraven podle US patentové přihlášky č. 08/671 893, podané 28. 6. 1996, která se tímto začleňuje do popisu formou odkazu) a 3-chlorpropy lamin hydrochloridu (151 g. 1,16 mol) v THF (2.5 1) se ochladí na 2 °C a za míchání se ke vzniklé suspenzi přidá hydroxid sodný (127 g, 3,2 mol). Po asi 45 minutách dojde k rychlé cxotermní reakci, eož se projeví zahřátím směsi na 10 °C. Reakční smés se pak míchá při teplotě 1 až
5 °C po dobu 2 hodin, přidá se další 3-ehlorpropvlamin (10 g, 0.08 mol) a v míchání se pokračuje další hodinu. Poté se přidá v průběhu 30 minut roztok terc-butoxidu sodného (296 g, 2,6 mol) v 1.25 1 TUL a následně 100 ml TUL výplachu. Teplota reakční směsi se v průběhu přidávání nechá stoupnout na 20 °C a reakční směs se pak ještě míchá 12 až 16 hodin.
Reakční smčs se rychle zředí 2 1 destilované vody a ochladí se na 12 °C' a poté se okyselí na pl 1 9 pomocí 258 g (2.6 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž, se teplota udržuje pod 30 °C. Vodná vrstva se pak oddělí, přidá se k ní ethanol 3A (625 ml) a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem (2,5 1 a 1,5 1), Spojené organické vrstvy se odpaří do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Pevný zbytek se suší opakovanou destilací s ethylacetátem (4 xll). Takto upravený pevný zbytek se rozpustí v 750 ml methanolu a odbarví aktivním uhlím (10 g DarcoG60) při pokojové teplotě přes noc. Aktivní uhlí sc pak odstraní filtrací na diatomieké hornině. Filtrát se odpaří do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Poté se přidá ke zbytku ethylacetát (1,5 1) a přibližně 500 ml se odpaří na rotačním odpařováku. Suspenze se pak ochladí na teplotu pod IO°C po dobu > 1 hodina. Pevný produkt se oddělí filtrací a promyje 2 x 100 ml studeným ethylacetátem (5 8 °C). Po vysušení při 50 °C po 72 hodin se získá požadovaný produkt,
PŘÍKLAD 37
Alternativní příprava kyseliny 2S%l-tetrahydropyrimid--2-onyl)-3 methylbutanové
A. (S)-(-)-N- karboxymelhyl-N(d')kyanoethylvalín
Do 51 tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem. byl přidán (S)-va!iii (170,1 g. 1,45 mol) a voda (145 ml), roztok byl ochlazen na 0 °C na lázni vody s ledem a byl přidán po kapkách roztok 1,0 ekvivalentu KOI ! (93 g, 88% pevný KOII) v 180 ml vody v průběhu 20 minut. Po skončení přidávání byl po kapkách přidán 1 ekvivalent akrylonitrilu (95,5 ml) s prudkým mícháním, přičemž byla udržována vnitřní teplota v baňce pod 5 °C. Roztok byl pone45 chán míchat při teplotě mezi 0-5 °C po dobu 4,5 h. Poté byla přidána voda (600 ml) a do roztoku byla umístěna pH sonda měřidla. Poté byl po kapkách přidán inethylchlorformiát v množství 1.0 ekvivalentu (112 ml) při udržování pH roztoku mezi 9,5 a 10,5 pomocí 10% vodného roztoku KOH. Přidávání trvalo 0,5 h. Roztok byl pak okyselen koncentrovanou HCI a kyselinou fosforečnou na pil 2 a pak byl extrahován 2 I izopropylaeetátu. Organická vrstva byla zahuštěna za sníženého tlaku, čímž vzniklo 201 g (60 %') bezbarvého oleje, který při ponechání v klidu ztuhl, t.t, 65-66 °C, optická otáčivost čáry sodíku D při 25 °C -0.44 (c~4.3, ethanol). IR (cm ', CDCI.O 2960, 1740, 1710, 1470, 'H NMR (300 MHz, CDCl;); (S TMS, 0,00) ppm 0,93 (d. 3H >7Hz); 1,07 (d. 3H J=6Hz); 2,16-2,36 (m. lil); 2.62 2,86 (m, 2H): 3.62 (t, 2H, >7,5Hz); 3,77 (s. 1,2H rotamer); 3,82 (s, 1,8H rotamer); 4,15 4.30 (m, IH): 9,76-9.96 (brs. IH). ms(DCI/NH3) 246,
185, 146, 125. FAB ms; vypočteno pro (Μ + 11); 229,1188; nalezeno: 229,1 185.
-41 CZ 300131 B6
B. Kyselina 2S—(l-lctrahydropyrimid-2-onyl)-3-niethylbutanová
Do 21 tlakové nádobky byl přidán produkt získaný podle příkladu 37A (190 g, 0.833 mol), voda ? (900 ml) a KOJÍ (3 ekv., 140 g). K tomuto roztoku byla při teplotě okolí přidána slitina hliníku a niklu (Raneyova typu) 75 g. Je třeba upřesnit, že se jedná o neaktivovanou formu. Roztok byl v autoklávu uzavřen a byl do něho napuštěn vodík pod tlakem 414 kPa. Vzniklý roztok byl zahříván na 100 °C po 4 h. Po ochlazení roztoku na teplotu okolí byl filtrován, promyt 900 ml dichlormethanu a postupně okyselen na pH 1. Vodný roztok byl extrahován 2 x 900 ml dichlormethanu. io Spojené organické vrstvy byly zahuštěny, čímž vzniklo 120 g surového produktu, který byl přečištěn v izopropylacctátu, čímž vzniklo 70 g titulní sloučeniny.
PŘÍKLAD 38
Alternativní způsob přípravy (2S,3S.5S>-2-(2,6-dimethylfeno\yaeetyí)ammo-3-hydroxy-5[2S-(-l-tetrahydropyrimid-2—onyl)-3- methy Ibutanoy l]am ino-1,6-d i feny Ihexan u A-l. Tetrahydropyrimid-2-onyl)-3 methylbutanoylehlorid
Kyselina 2S—(l —tetrahydro—pyrimid—2—onyl)—3- methyIbutanová (17.6 g, 87,9 mmol) byla rozmíchána v Tí IF (240 ml) a směs byla ochlazena na < 5 °C. Poté byl přidán thionylchlorid (14,3 g. 120 mmol) po dobu nad 5 minut (exotermieká reakce). Směs byla míchána při 20 °C po 70 min, dokud nebyla reakce ukončena podle analýzy pomocí HPLC (vzorky byly rychle ochlazeny v methanolu). TI IF byl poté odstraněn na rotační odparce, ke zbytku byl přidán heptan (90 ml), načež byl opět odstraněn na rotační odparce, čímž vznikl vlhký pevný produkt, který byl rozmíchán v DMF (85 ml).
A-2. Alternativní způsob přípravy 2S-() -tetrahydro pyr i mid-2 -onyl) 3-methy Ibutanoy leh loridu '0
Kyselina 2S—(l-tetrahydro-pyrímid-2 onyl)-3-meihyIbutanová (39,6 g. 198 mmol) byla rozmíchána v THF (590 ml) a směs byla ochlazena na teplotu < 1 °C. Poté byl přidán thionylchlorid (28,3 g. 238 mmol) po dobu nad 5 minut (exotermieká reakce). Směs byla míchána při 20 °C po 2 hodiny. THF byl poté odstraněn na rotační odparce, byl přidán THF (200 ml), načež byl opět odstraněn na rotační odparce, čímž vznikl vlhký pevný produkt, který byl rozmíchán v DMF (225 ml).
B-l. (2S.3S.5S) 2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-[2S (l-tetrahydropyrimid-2-onyl) 3met hy I bu tanoy 1 ] at n i no - U6-d i fc n y Ihexan
N-dibenzylamino 3-hydroxy-5 amino-1,6-difenylhexan (cca 83 mmol; patent US 5 491 253, 13. 2. 1996, který je zde citován jako součást popisu) a imidazol (8,2 g, 120 mmol) byly rozpuštěny v ethylacetátu (350 ml, KF < 0,1 %) a vzniklý roztok byl ochlazen na 2 °C a byl k němu přidán kašovitý produkt z příkladu 38A-1 (exotermieká reakce, maximum teploty bylo 10 °C), načež se přidal DMF vý plach (15 ml). Reakční směs byla zpočátku míchána za studená a pak ponechána pozvolna ohřál na pokojovou teplotu a dále míchána přes noc. Reakční směs byla pak rychle ochlazena 100 ml vody a míchána 30 minut. Organická vrstva byla oddělena a promyta 3x 125 ml 5% NaCI. Organický roztok byl /filtrován a zahuštěn na rotačním odpařováku na hustý sirup, 62 g. HPLC čistota byla asi 85 % (plocha peaku). Obsah izomerů byl asi 11,2%.
CIMS (NHg) m/z 647 (Μ + H) .
'HNMR (300 MHz. CDCI;) δ 7.35-7.13 (m. Ι0Η), 7.13-7.06 (m. III), 6.87(brd. III). 5.22 (br s, IH), 4.28 (d, IH), 4.20-4,05 (m, IH). 3.05 (d, 2H). 3,65-3.56 (m. lil). 3,37 (d, 21-1),3.12-2,80 (m, 5H). 2.83-2.53 (m, 411), 2,23 2.08 (m, IH). 1.74-1.40 (ni. 411). 0.87-0.75 (m, 6H).
-42 CZ 300131 B6 I?’C NMR (75 MHz, CDCh) δ 170,0, 156.6, 140.2. 139,1. 138.4. 129.3, 129,1. 128,9, 128,4, 128,3, 128.0. 127.1. 126,0. 125.8. 69.1. 64.0. 63,1 (br). 54,2. 49,2, 41,2, 40,5, 40,0. 39.7. 31,5,
25,4,21.6. 19,5. 18.6.
s
B-2. Alternativní způsob přípravy (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-[2S (1tetrahydropyrimid 2- onyl)-3-methylbutanoyl]arnino-l,6-difenylhexanu
N dibenzylamino 3 hydroxy 5 amino- 1,6-difenylhexan (cca 180 mmol: patent US 5 491 253. io 13. 2. 1996, který je zde citován jako součást popisu) a imidazol (38,1 g, 560 mmol) byly rozpuštěny v ethylacetátu (675 ml, KL < 0,1 %), vzniklý roztok byl ochlazen na 1 T a by! k němu přidán v průběhu 30 minut kašovitý produkt z příkladu 38A-2 (exotermická reakce, maximum teploty bylo 6 °C), načež se přidal ethylaeetátový výplaeh (15 ml). Reakční smčs byla zpočátku míchána za studená a pak ponechána pozvolna ohřát na pokojovou teplotu a dále míchána přes noc. Reakční smčs byla pak rychle ochlazena 100 ml vody a míchána 30 minut. Organická vrstva byla oddělena a promyta 3 x 125 ml 5% NaCl. Organický roztok byl zfiltrován a zahuštěn na rotačním odpařováku na hustý sirup. CIMS (ΝΗ0 m/z 467 (Μ I Η) 'H NMR (300 MHz, CDOD) δ 7,35-7.10 (m, 10H), 4,40^1,20 (rn. IH). 4,25 (d. IH). 3.68-3,57 (m. 1Π). 3.20-3,09 (m, 2H). 3,08 2.90 (m, 3H), 2.90-2.74 (m. 2H). 2.65-2,49 (m. 2H), 2,20-2,04 (m, IH). 1,9220 1.78 (m. 111). 1,78-1,60 (m, 2H), 1,60 1.45 (m, IH), 0,88-0,77 (ni, 6H).
HC NMR (75 MHz CD;OD)Ó 171.3, 158,4, 140,5, 139,8, 130,6, 130,4, 129,5, 129,3, 127.3, 127,0. 71,5. 63.9, 57,1,49.1,41,8, 41,6, 41.4, 40,7. 40,5,26,9.22.5, 20,0, 18,9.
'HNMR (300 MHz, CDCb) δ 7.35-7,13 (m, 1011), 5,35 (s. IH), 4.40-4.23 (m, 2H). 3,60-3,52 (m. 111). 3,25-2,65 (m, 8H), 2.58-2,45 (dd, IH). 2,30-2,10 (m, III). 1,90-1,65 (m, 3H), 1,651,50 (m. IH), 0,91 (d, 3H), 0,84 <d.3H).
|;’C NMR (75 MHz, CDCh)ó 171,2, 156,6, 139,1, 138,5, 129.3. 129,2, 128,5. 128.2, 126,3.
126.0,71.6.63,1 (br). 56,3, 48,7. 41,6, 41,0, 40,6, 40,0. 39.6, 25,5, 21,7, 19,7, 18.7.
D. (2S.3S.5S)-2- ammo-3-hydroxy-5-[2S-(-l-tetrahydropyrimid 2 onyl}-3-methylbutanoylJamino-1.6-difenylhexan, sůl s kyselinou (S)-pyroglutamovoti
Surový produkt z příkladu 38C byl rozpuštěn v dioxanu (370 ml. KF-0,07% vlhkost), bvla přidána S pvroglutamová kyselina (10,3 g, 80 mmol) a suspenze byla zahřáta na 50 °C, čímž vznikl čirý roztok. Po míchání 1 hod byl roztok naočkován několika krystaly soli produktu. Sůl pak pozvolna precipitovala. Směs byla pozvolna ochlazena a míchána přes noc při pokojové teplotě. Produkt byl izolován filtrací a promyt dioxanem (100 ml). Vlhký koláč měl hmotnost 120 g.
Produkt byl sušen při 60 °C za sníženého tlaku v proudu dusíku. Výtěžek 35,2 g jako skoro bílý prášek. HPLC čistota: > 98 % (plocha peaku včetně pyroglutamové kyseliny). Obsah izomeru asi 1 % (nicméně izomer se neprojevoval jako samostatný peak). t.t-135 141 °C. [a]® = 21,9 °C (e-2,5, CH?OH).
CIMS(NH3) m/z 467 (M + H pro bázi)*, 147 (Μ + ΝΠ., pro pyroglutainovou kyselinu) 130(M * 11 pyroglutamové kyseliny)'
IR (KBr) 1586, 1655. 1682 cm ' sn 'HNMR (400 Mlh. DMSO-d„) 6 7,62 (s, IH).7,54(d. IH). 7.32 7.06 (m. 1 OH). 6.33 (s. IH),
4,26(d, IH). 4.11-3.99(111. IH), 3,82 (dd. IH). 3.57-3,48 (ni. III). 3,27-3,19 (ni, IH). 3.08-2,95 (m. 211). 2,92-2 (m. 5H). 2,53-2,43 (m. IH), 2,26-2,14 (m, IH), 2,13-1,99 (m, 211), 1,99-1. (m.
2H). 1.72-1.61 (t. 211). I.6l-I,49(m. IH). 1.46-1.35 (ni. III), 0.70(d, 3H). 0.64 (d. 3H).
-43CZ 300131 136 i3C NMR (100 MHz. DMSO d(1)5 176© 176,1, 169,2, 155,5. 138,8. 137.7. 129,3. 129.3, 128,3,
127,8, 126,4. 125,5, 66,9, 61.5, 56,9, 55,3, 46,8, 40,2, 39.6, 39.4, 38,8, 37.4. 29.8, 25.4, 25,3,
21.6.19.6, 18,7, 'H NMR (300 MHz. CDOD)δ 7.32-7,03 (m, 10H), 4,23©,12 (ni, IH), 4,12 (d. IH). 3,98 (dd, IH). 3.71-3.63 (m, IH), 3,46-3,37 (m, IH), 3.11-2,98 (m. 2H), 2.97-2,80 (m. 4H), 2.70-2,59 (m. IH). 2.49-2,38 (m. 111), 2.38-2,12 (m. 3H), 2,07-1.92 (m, 2H). 1,75 1.63 (m. 2H). 1.631.50 (rn. IH). 1,45 1.32 (m. 1H). 0.74-0.65 (m. 611).
lu 1'C NMR (75 MHz. CDiOD) δ 181,0, 179.6, 171.6, 158.4, 139.5. 137.3, 130,5. 130,0. 129,4, 128,3, 127.2, 68.1,64.0,59.6.57.7. 48.8.41.7.41,1.40.7.40.6.37.9,31.1,26.9. 26,9. 22,5.20.1, 18.9.
!Π NMR (300 MHz, DO) δ 7.30 6,97 (m. 10H), 4.16-1.03 (m. 111), 3,99-3.91 (m. 2H). 3,71
3,63 (m. Hl). 3,43-3.35 (m, IH), 3,00-2,68 (m, 6H), 2,40 2,13 (m. 5H). 1,88-1,72 (m. 311),
1,68-1,56 (m. IH). 1.52-1,37 (m, 1II), 1,32-1,18 (m, IH), 0,60-0,52 (rn. 6H).
Ύ NMR (75 MHz. D?O) δ 181,6, 180,1, 171,0, 157,3, 137.9, 135.2. 129.3, 129,2, 129.1, 128,4,
127.6, 126,4. 67,3, 62,6, 58.2, 56.7,47,5, 40,1, 39.4, 39,2, 38,7, 35,7. 29.6. 25,3. 25.2. 20.5. 18,5. an 17.6.
I:. (2 S,3 S. 5 S )-2-( 2,6-d hne thyl fenoxy acety l)ani i no-3-hydroxy-5-[2S-(-l-tetralivd ropy r i inid2-ony l)-3-methy Ibutanoy ljamino 1,6-difenylhexan
Produkt z příkladu IH (7,26 g, 40.3 mmol) byl rozmíchán v ethylacetátu (22 ml) a thionylchloridu 5.75 g,48,3 mmol) a potom byla přidána 1 kapka DME. Směs byla zahřáta na 50 °C a míchána 5 hodin. Roztok vzniklého chloridu kyseliny byl ochlazen na 22 °C a uložen pro další syntézu.
A) Produkt podle příkladu 38D (20 g. 31,7 mmol. opraveno na obsah dioxanu), hydrogenuhličitan sodný (16,5 g, 197 mmol), ethylacetát (150 ml) a voda (150 mi) byly smíseny v baňce a míchány dokud nebyl produkt podle příkladu 38D rozpuštěn (trocha solí zůstává nerozpuštěna). Poté byl kc směsi v průběhu alespoň 5 minut přidán roztok chloridu kyseliny, připravený výše. a ethylacetátový výplach (5 ml). Přidávání bylo exotermické (maximum teploty 23 °C). Směs byla míchána přes noc. Organická vrstva byl oddělena a promyta 5% hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a vodou (100 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml), filtrován a promyt ethylacetátem (50 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno ze složených filtrátů na rotačním odpařováku. Zbytek byl rozpuštěn v horkém ethylacetátu (105 ml) a byl přidán heptan (105 ml); produkt pak začal rychle krystalovat. Směs byla
-to ochlazena a míchána při 20-23 °C 5 hodin. Produkt byl oddělen filtrací a promyt směsí 1/1 (obj.) ethylacetát/heptan (30 ml). Produkt byl sušen pod vakuum při 70 °C, což poskytlo 18.8 g požadované látky jako bílý prášek.
PŘÍKLAD 39
A, Produkt z příkladu 38E (2,5 g) byl rozpuštěn v 8 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 250 ml vychlazené vody při 9 °C s prudkým mícháním. Ihned se objevil bílý pevný produkt. V míchání se pokračovalo 15 minut a pevné složky byly odděleny
5o filtrací, sušeny za sníženého tlaku při 50 °C po 12 hodin, což poskytlo 2,32 g požadovaného produktu jak amorfní pevný produkt.
B. Produkt z příkladu 38E (2,5 g) byl rozpuštěn v 6 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 31 ml vychlazené vody při 7-9 °C s prudkým mícháním. Objevil
- 44 CZ 300131 B6 se bílý pevný produkt a v míchání se pokračovalo po 20 minut, načež byly pevné složky odděleny filtrací. Sušení za sníženého tlaku při 50 °C po 12 hodin poskytlo 2,24 g požadovaného produktu v pevné amorfní formě, ? C. Produkt podle příkladu 38Γ (0.5 g) byl rozpuštěn v 8 ml izopropanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 100 ml vychlazené vody při 10-15 °C s prudkým mícháním. Vznikl bílý pevný produkt, načež se v míchání pokračovalo po 20 minut a pevné složky byly odděleny filtrací. Sušení na vzduchu poskytlo 0,48 g požadovaného produktu jako amorfní pevný produkt.
io D. Produkt podle příkladu 38L (0.5 g) by! rozpuštěn v 8 ml acetonu a 0,2 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 100 ml vychlazené vody při 10-15 °C s prudkým mícháním. Objevil se bílý pevný produkt, v míchání se pokračovalo 10 minut a pevný podíl byl oddělen filtrací. Sušení na vzduchu poskytlo 0,46 g požadovaného produktu jako amorfní pevný produkt.
L. Produkt podle příkladu 38L (0.5 g) byl rozpuštěn v 2 rul acetonitrilu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách k 100 ml chlazené vody při 10 až 15 QC za intenzivního míchání. Vytvořila sc bílá pevná látka. V míchání se pokračovalo ještě 20 minut a pak byl pevný podíl oddělen filtrací. Sušení na vzduchu poskytlo 0.46 g požadovaného produktu ve formě amorfní pevné látky.
PŘÍKLAD 40
Methylester N-(3-cliIorpropylaminokarbonyl)valinu
Ke kaši hydrochloridu methylesteru L-valinu (0,5 g, 3,0 mmol) byl přidán 3-chlorpropylizokyanát (0,31 ml, 3,0 mmol) a triethylamin (0,42 ml. 3,0 mmol) v THL (10 ml). Reakční směs byla míchána 4 hodiny při pokojové teplotě a pak byla reakční směs rychle zředěna přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zředěná reakční směs pak byla extrahována ethyl2u acetátem. Organická vrstva byla oddělena, sušena a odpařena, eož poskytlo požadovaný produkt.
PŘÍKLAD 41 b (2S,3S,5S)-2 (2,6-dimethyItemoxyaeetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(-l-tet raby dro-4 hydroxypyrimid-2-onyl)-3 methy Ibutanoy l Jamino-1.6-di feny Ihexan
Požadovaný produkt se získá reakcí methy lench loridového roztoku produktu z příkladu 25 E.
io
PŘÍKLAD 42 (2S.3S, 5 S)-2-( 2.6-d i methy Ifenoxy acetyl )am i no-3-hy droxy 5-[2SJ-l-tetrahydro-6-hydroxypyrimid-2-onyl ý-3-mcthy Ibutanoy IJamino-1,6-difenylhexan
Byla provedena inkubace 300 ml (2S,3S.5S)-2j2,6-dimethylfenoxyacetyl)ami no-3-hydroxy5 {2SJ-l-tetrahydro-6-hydroxypyrimid-2-onyl)-3-melhyIbutanoyl]amino-1,6-difenylhexanu se značeným 14C karbonylovým uhlíkem v acety lové skupině (50 μΜ. 6,0 pCÍ) s mikrosomy krysích jater (0,5 mg/ml mikrosomálního proteinu) a NADPH-generujícího systému po dobu 60 nfi50 nul při 37 °C. Metabolická reakce byla zastavena přidáním 300 ml acetonitrilu. Supernatant, získaný odstředěním při 3 000 ot./min po dobu 10 minut, byl vakuově odpařen. Zbytek bvl rekonstituován ve 2 ml HPLC mobilní fáze. Produkt byl izolován při teplotě okolí na koloně x 150 mm s Beekman Ultrasphere 5 μηι napojené na eartridge se souborem kolon C,N plněné
A litech Ultrasphere 5 μηι. Jako eluent byt použit acetonitril v pufru (25 mM octanu amonného, pH upraveno na 4,8 kyselinou mravenčí) s lineárním gradientem koncentrace acetonitrilu od % do 55 % v průběhu 57 minut při průtoku 2,8 ml/minutu.
V předcházejícím textu jsou příklady míněny pouze ilustrativně a neznamenají omezení rozsahu 5 vynálezu na uvedené sloučeniny.
V rámci rozsahu vynálezu a jeho podstaty jsou možné obměny a úpravy, které jsou odborníkům zřejmé, a které nevybočují z ochrany, dané následujícími patentovými nároky.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy meziproduktu obecného vzorce X (X),
    20 nebo jeho solí nebo esteru, kde R, je CT-C6alkyl. hydroxy Cj-Chalkyl nebo Ci-CseykloalkylCC<,alkyl. vyznačující se t í m . že se
    a) sloučenina vzorce XIV nebo její sůl nebo ester, kde R-< má výše uvedený význam a Q je odstupující skupina vybraná zc skupiny zahrnující Cl, Br, l, methansulfonát, trifluormethansulfonát. p-tolucnsulťonát a benzensulfonát, nechá reagovat s bází, nebo se
    b) sloučenina vzorce XVI (XVI),
    35 nebo její sůl nebo ester, kde má výše uvedený význam, nechá reagovat s karbony lovým ekvivalentem Q -C(O)-Q'', kde Q’ a Q jsou Cl, Br, I, Cj -C6alkoxy. O-aryl nebo imidazolyl, nebo se
    -46CZ 300131 B6 (XIX),
    e) sloučenina vzorce (XIX)
    Ns^CChH r3 kde R; má výše uvedený význam a R^je C|-C>,alkyl. fenyl nebo halogen-C|-C6alkyl, hydrogenuje.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j i c í se t í m . že Ri je C|-C(,alkyl, io
  3. 3. Způsob podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se t í m , že R Je izopropyl a Qjc chlor.
  4. 4. Způsob podle nároku I, vyznačující se tím. žeR.JeCi C(,alkyl a karbonylový ekvivalent je Q'-C(O)-Q, kde Q' a Q jsou Cl, Br, I. -O-Cj-C6alkyI, -O-aryl nebo imidai? zolyl.
  5. 5. Způsob podle nároku 4. v y z π a č u j í c í se tí ni, že RJe izopropyl.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R; je Ci-C6alkyl a R., je C: 2o CU alkyl.
  7. 7.
    Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m . že R Je izopropyl a R1() je methyl.
CZ20014528A 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru CZ300131B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57222695A 1995-12-13 1995-12-13
US08/753,201 US5914332A (en) 1995-12-13 1996-11-21 Retroviral protease inhibiting compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ300131B6 true CZ300131B6 (cs) 2009-02-18

Family

ID=27075785

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002210A CZ293650B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Inhibitor HIV proteázy
CZ20014528A CZ300131B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
CZ20040762A CZ296915B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Slouceniny inhibující proteázy retroviru
CZ19981762A CZ294246B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Substituované 1,4-diamino-2-hydroxybutanamidy
CZ20014529A CZ300127B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002210A CZ293650B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Inhibitor HIV proteázy

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20040762A CZ296915B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Slouceniny inhibující proteázy retroviru
CZ19981762A CZ294246B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Substituované 1,4-diamino-2-hydroxybutanamidy
CZ20014529A CZ300127B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru

Country Status (20)

Country Link
US (6) US5914332A (cs)
EP (2) EP0882024B1 (cs)
JP (4) JP3170292B2 (cs)
KR (2) KR100418316B1 (cs)
CN (1) CN1207288C (cs)
AR (2) AR005053A1 (cs)
AT (1) ATE212986T1 (cs)
AU (1) AU725369C (cs)
CA (3) CA2509505A1 (cs)
CO (1) CO5070655A1 (cs)
CZ (5) CZ293650B6 (cs)
DE (1) DE69619140T2 (cs)
DK (1) DK0882024T3 (cs)
ES (1) ES2173341T3 (cs)
HK (2) HK1016585A1 (cs)
HU (2) HU223782B1 (cs)
IL (6) IL124607A0 (cs)
NZ (4) NZ510328A (cs)
PT (1) PT882024E (cs)
WO (1) WO1997021685A1 (cs)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6232333B1 (en) * 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6194391B1 (en) * 1998-06-24 2001-02-27 Emory University 3′-azido-2′,3′-dideoxyuridine administration to treat HIV and related test protocol
DE60027131D1 (de) * 1999-01-06 2006-05-18 Us Gov Health & Human Serv Inhibitoren für asparagin-proteasen
US7141593B1 (en) * 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
CA2371109C (en) * 1999-06-04 2011-04-26 Laman A. Alani Improved pharmaceutical formulations
EP1175205B1 (en) * 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
US7364752B1 (en) * 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
JP4769400B2 (ja) 2000-01-19 2011-09-07 アボット・ラボラトリーズ 改良された医薬配合物
MY128296A (en) 2000-03-30 2007-01-31 Abbott Lab Crystalline pharmaceutical
KR20030011805A (ko) 2000-03-30 2003-02-11 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 스타부딘을 함유하는 서방성 비들렛
US6608198B2 (en) 2000-03-30 2003-08-19 Abbott Laboratories Crystalline pharmaceutical
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US6372905B1 (en) 2000-08-31 2002-04-16 Abbott Laboratories Processes and intermediates for preparing retroviral protease inhibitors
BR0108146A (pt) * 2000-08-31 2004-01-06 Abbott Lab Processo e intermediários para o preparo de inibidores da protease retroviral
US6911214B2 (en) 2000-09-05 2005-06-28 Abbott Laboratories Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
EP1387684A1 (en) * 2001-05-01 2004-02-11 Abbott Laboratories Compositions comprising lopinavir and methods for enhancing the bioavailability of pharmaceutical agents
US20030138483A1 (en) * 2001-05-25 2003-07-24 Sergio Petriconi Soft elastic capsules and compositions thereof
US7838046B2 (en) * 2001-09-26 2010-11-23 Tampa Bay Research Institute Plant extracts and uses thereof
US6866875B2 (en) * 2001-09-26 2005-03-15 Tampa Bay Research Institute Pine cone extracts and uses thereof
US20040197321A1 (en) * 2002-03-19 2004-10-07 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20030180279A1 (en) * 2002-03-19 2003-09-25 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US7462608B2 (en) * 2002-04-26 2008-12-09 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
US7205413B2 (en) * 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
ITMI20021168A1 (it) * 2002-05-30 2003-12-01 Clariant Lsm Italia Spa Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-tetraidro-a-(1-metiletil)-2-osso-1(2h)-piridinacetico
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
EA200501676A1 (ru) * 2003-04-25 2006-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты)
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
WO2004096287A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2005000249A2 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Smithkline Beecham Corporation Preparation of chemical compounds
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US7273715B2 (en) * 2003-10-24 2007-09-25 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds with GS-9005 ester hydrolase A
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
WO2005044308A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
WO2005061487A1 (en) * 2003-12-11 2005-07-07 Abbott Laboratories Hiv protease inhibiting compounds
JP5005351B2 (ja) * 2003-12-11 2012-08-22 アボット・ラボラトリーズ Ｈｉｖプロテアーゼ阻害性化合物
US20050131017A1 (en) 2003-12-11 2005-06-16 Degoey David A. HIV protease inhibiting compounds
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
EP1706405B1 (en) * 2003-12-22 2009-03-04 Gilead Sciences, Inc. 4'-substituted carbovir- and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
US7772411B2 (en) 2003-12-23 2010-08-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
AU2003300167B2 (en) * 2003-12-31 2010-09-16 K-Pax Vitamins, Inc. Nutrient compositions and methods for enhanced effectiveness of the immune system
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
WO2006014282A2 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Abbott Laboratories Prodrugs of hiv protease inhibitors
EP2258376B1 (en) 2004-07-27 2019-02-27 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
EP2457580A1 (en) * 2004-08-25 2012-05-30 The UAB Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
WO2006100552A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-28 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of lopinavir and its intermediate - (s)-tetrahydro-alpha-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2h)-pyrimidineacetic acid
WO2006090264A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the synthesis of 2-amino-5-protected amino-3-hydroxy-1, 6-diphenylhexane or a salt thereof - an intermediate for antiviral drugs
CN101088991B (zh) * 2006-06-12 2013-05-22 浙江普洛医药科技有限公司 (s)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-甲基丁酸的制备方法
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
TW200815033A (en) * 2006-08-10 2008-04-01 Cipla Ltd Antiretroviral solid oral composition
CA2669938C (en) * 2006-11-15 2016-01-05 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
CN101631568B (zh) 2007-03-12 2012-08-22 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
FR2914920B1 (fr) * 2007-04-11 2011-09-09 Clariant Specialty Fine Chem F Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals.
SG182229A1 (en) * 2007-06-29 2012-07-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and the use thereof
CN101743004A (zh) * 2007-06-29 2010-06-16 吉里德科学公司 治疗用组合物及其用途
WO2009004653A2 (en) * 2007-07-04 2009-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for preparing an amorphous form of (2s,3s,5s)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-only)-3-methylbutanoyl)-amino-1,6-diphenyl hexane and product thereof
US20110224435A1 (en) * 2007-08-07 2011-09-15 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of amorphous lopinavir
CN103585127A (zh) 2008-02-28 2014-02-19 Abbvie公司 片剂和其制备方法
WO2009114151A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
US20090258865A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
US20100021505A1 (en) * 2008-07-28 2010-01-28 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20100137235A1 (en) * 2008-10-15 2010-06-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for Concomitant Administration of Colchicine and Macrolide Antibiotics
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US7820681B1 (en) * 2009-01-14 2010-10-26 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
US8445506B2 (en) 2009-02-06 2013-05-21 Hetero Research Foundation Polymorphs of lopinavir
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
EP2279728A1 (en) 2009-07-31 2011-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of HIV protease inhibitors
WO2011013110A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dosage forms of hiv protease inhibitors
TR201807704T4 (tr) 2010-01-27 2018-06-21 Viiv Healthcare Co Anti-viral tedavi.
CN101967092A (zh) * 2010-07-02 2011-02-09 厦门市亨瑞生化有限公司 2,6-二甲基苯氧乙酸的合成方法
CN101967130B (zh) * 2010-07-02 2012-12-26 厦门市亨瑞生化有限公司 利托那韦中间体的合成方法
US9174944B1 (en) 2010-12-17 2015-11-03 Abbvie Inc. Crystalline lopinavir/surfactant adducts
EP2683378A4 (en) * 2011-03-07 2014-09-03 Hetero Research Foundation AMORPHOUS FORM OF A MIXTURE OF LOPINAVIR AND RITONAVIR
EP2714683A4 (en) 2011-05-27 2014-11-05 Hetero Research Foundation RITONAVIR AMORPH CO-PRECIPITATION
PL3415139T3 (pl) 2011-06-14 2022-07-11 Neurelis, Inc. Podawanie benzodiazepiny
US9040082B2 (en) 2011-06-24 2015-05-26 K-Pax Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of chronic fatigue
EP2785332A1 (en) 2011-11-28 2014-10-08 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of solid dispersion of lopinavir and ritonavir
CA2871794A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Cipla Limited Antiretroviral composition
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
CN104955332B (zh) 2013-01-30 2017-03-29 住友化学株式会社 防治节足害虫的方法
CN103936679B (zh) * 2014-03-03 2016-05-11 厦门市亨瑞生化有限公司 一种2s—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
RU2573991C1 (ru) * 2015-04-29 2016-01-27 Закрытое акционерное общество "ПЕПТЕК" Способ получения n-ацетилглюкозаминил-n-ацетилмурамил-l-аланил-d-глутаминовой кислоты
US10857145B2 (en) 2015-09-29 2020-12-08 Duke University Compositions and methods for identifying and treating dystonia disorders
UA118192C2 (uk) * 2015-10-22 2018-12-10 Юрій Захарович Толчеєв Противірусна фармацевтична композиція
EP3416619A2 (en) * 2016-02-18 2018-12-26 Immune Therapeutics, Inc. Method for inducing a sustained immune response
CN106117148B (zh) * 2016-06-17 2019-04-12 厦门市蔚嘉化学科技有限公司 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺
CN106380412A (zh) * 2016-08-31 2017-02-08 中国科学院新疆生态与地理研究所 一种合成利托那韦中间体的方法
ES2962526T3 (es) 2017-06-22 2024-03-19 Cipla Ltd Secretagogos PAR-4 para el tratamiento del cáncer
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych
CN107602454B (zh) * 2017-09-19 2020-12-01 佛山科学技术学院 磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
JP2020031151A (ja) * 2018-08-23 2020-02-27 キオクシア株式会社 半導体記憶装置およびその製造方法
KR20200095934A (ko) * 2019-02-01 2020-08-11 재단법인 경기도경제과학진흥원 중동호흡기증후군 치료 또는 예방용 약학 조성물
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN111393329A (zh) * 2020-04-16 2020-07-10 安徽一帆香料有限公司 一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法
CN112574027A (zh) * 2020-12-17 2021-03-30 盐城迪赛诺制药有限公司 一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺
AU2022422584A1 (en) 2021-12-23 2024-05-30 Subintro Limited Novel antiviral compositions comprising oleic acid
CN115784936B (zh) * 2022-12-19 2023-12-26 启东东岳药业有限公司 一种利托那韦关键中间体bdh的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0342541A2 (en) * 1988-05-13 1989-11-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibitors

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3751262A (en) * 1970-06-30 1973-08-07 Allied Chem Ruminant feed supplement
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams
DE2960194D1 (en) 1978-05-08 1981-04-16 Ucb Sa Lactam-n-acetic acids, their amides, process for their preparation and therapeutic compositions containing them
JPS54157586A (en) * 1978-05-30 1979-12-12 Toyama Chem Co Ltd Penicillin and cephalosporin
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4448816A (en) * 1983-08-04 1984-05-15 The Upjohn Company Compounds, compositions and process
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US5472946A (en) * 1988-04-08 1995-12-05 Peck; James V. Transdermal penetration enhancers
US5164388A (en) * 1988-10-19 1992-11-17 Abbott Laboratories Heterocyclic peptide renin inhibitors
IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5552558A (en) 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
EP0558630B1 (en) 1990-11-19 1998-04-08 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
CA2056911C (en) 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5643878A (en) 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
HU221816B1 (hu) * 1991-10-11 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Gyűrűs karbonil vegyületek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
ATE116640T1 (de) 1992-03-13 1995-01-15 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte pipecoline-säurederivate als hiv- protease-hemmer.
DE4213659C2 (de) * 1992-04-25 1995-06-08 Koenig & Bauer Ag Kurzfarbwerk für eine Rotationsdruckmaschine
AU4253193A (en) 1992-05-20 1993-12-13 G.D. Searle & Co. Urea-containing hydroxyethylamine compounds as retroviral protease inhibitors
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
AU4859593A (en) 1992-09-15 1994-04-12 Southern Research Institute 5,5-disubstituted hydantoins
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DK1302468T3 (da) 1992-12-29 2009-03-02 Abbott Lab Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, der inhiberer retroviral protease
DE4318550A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5750648A (en) 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5468733A (en) * 1993-09-30 1995-11-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
JPH08151364A (ja) 1994-02-18 1996-06-11 Nissan Chem Ind Ltd 含窒素環状化合物および除草剤
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
WO1996005180A1 (en) * 1994-08-09 1996-02-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
WO1997017180A1 (en) 1995-11-07 1997-05-15 Lonza Inc. Halohydantoin forms and method by melt extrusion
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
FR2773994B1 (fr) 1998-01-23 2002-10-11 Univ Nice Sophia Antipolis Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central
DE60027131D1 (de) * 1999-01-06 2006-05-18 Us Gov Health & Human Serv Inhibitoren für asparagin-proteasen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0342541A2 (en) * 1988-05-13 1989-11-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001058979A (ja) 2001-03-06
IL156237A (en) 2005-05-17
JP4181291B2 (ja) 2008-11-12
KR100418316B1 (ko) 2004-02-11
AR025352A1 (es) 2002-11-20
EP0882024B1 (en) 2002-02-06
IL156236A (en) 2006-10-31
US6284767B1 (en) 2001-09-04
EP0882024A1 (en) 1998-12-09
MX9804734A (es) 1998-10-31
DE69619140D1 (de) 2002-03-21
JP5597689B2 (ja) 2014-10-01
CZ293650B6 (cs) 2004-06-16
EP1170289A2 (en) 2002-01-09
HK1016585A1 (en) 1999-11-05
HU222731B1 (hu) 2003-09-29
NZ326132A (en) 1999-11-29
CN1208405A (zh) 1999-02-17
US7968707B2 (en) 2011-06-28
CA2238978A1 (en) 1997-06-19
JP2013047266A (ja) 2013-03-07
CA2285119A1 (en) 1997-06-19
US5914332A (en) 1999-06-22
WO1997021685A1 (en) 1997-06-19
NZ510329A (en) 2004-02-27
AU725369B2 (en) 2000-10-12
HUP9901079A3 (en) 2000-08-28
US7279582B2 (en) 2007-10-09
CZ296915B6 (cs) 2006-07-12
CN1207288C (zh) 2005-06-22
CZ176298A3 (cs) 1998-11-11
IL124607A0 (en) 1998-12-06
KR19990072195A (ko) 1999-09-27
CA2238978C (en) 2001-05-15
US6313296B1 (en) 2001-11-06
JP5264160B2 (ja) 2013-08-14
IL173966A (en) 2012-02-29
IL156236A0 (en) 2004-01-04
US20030100755A1 (en) 2003-05-29
AR005053A1 (es) 1999-04-07
JP2008115189A (ja) 2008-05-22
NZ338003A (en) 2005-08-26
PT882024E (pt) 2002-07-31
CZ300127B6 (cs) 2009-02-18
AU725369C (en) 2003-04-10
DE69619140T2 (de) 2002-10-31
US20080139811A1 (en) 2008-06-12
HUP0003305A3 (en) 2000-12-28
KR100404993B1 (ko) 2004-06-04
CZ294246B6 (cs) 2004-11-10
EP1170289A3 (en) 2002-11-13
NZ510328A (en) 2005-01-28
CA2509505A1 (en) 1997-06-19
ATE212986T1 (de) 2002-02-15
HUP9901079A2 (hu) 1999-09-28
AU1342297A (en) 1997-07-03
IL173966A0 (en) 2006-07-05
DK0882024T3 (da) 2002-05-21
US20020004503A1 (en) 2002-01-10
IL156237A0 (en) 2004-01-04
JP3170292B2 (ja) 2001-05-28
CO5070655A1 (es) 2001-08-28
JP2000502085A (ja) 2000-02-22
HK1045303A1 (zh) 2002-11-22
US6472529B2 (en) 2002-10-29
IL136661A0 (en) 2001-06-14
HU223782B1 (hu) 2005-01-28
CA2285119C (en) 2005-09-20
ES2173341T3 (es) 2002-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300131B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
US5151438A (en) Retroviral protease inhibiting compounds
US20060264415A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
AU603012B2 (en) N-substituted derivatives of 1-desoxynojirimycin 1- desoxymannojirimycin, processes for their preparation and their use in medicaments
CZ295527B6 (cs) Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje
AU627203B2 (en) Ethylenediamine monoamide derivatives
AU2006320621A1 (en) Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
WO2008122115A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
US5256677A (en) Retroviral protease inhibiting compounds
JP2009513697A (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害活性を有するアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体およびその製造方法
JPH04295464A (ja) 複素環式ヒドロキシルアミン
JP4348014B2 (ja) Ｎ−アリールスルホニルアミノ酸オメガ−アミド
TW200825056A (en) New compounds
JP2002537285A (ja) システインプロテアーゼ阻害薬としてのアシル化アミノアセトニトリル類
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
JP2000502997A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物
AU2004201149B2 (en) Retroviral Protease Inhibiting Compounds
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents
KR101142053B1 (ko) 이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
AU2007231810A1 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
MXPA98004741A (en) Retrovira protease inhibitors compounds
MXPA98004734A (en) Retrovi protease inhibitor compounds
KR20030083433A (ko) Ｃ형 간염 억제제 ｎ-아미노피롤리딘

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20161206