CZ300127B6 - Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru - Google Patents

Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru Download PDF

Info

Publication number
CZ300127B6
CZ300127B6 CZ20014529A CZ20014529A CZ300127B6 CZ 300127 B6 CZ300127 B6 CZ 300127B6 CZ 20014529 A CZ20014529 A CZ 20014529A CZ 20014529 A CZ20014529 A CZ 20014529A CZ 300127 B6 CZ300127 B6 CZ 300127B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
solution
added
compound
nmr
Prior art date
Application number
CZ20014529A
Other languages
English (en)
Inventor
Leung Sham@Hing
W. Norbeck@Daniel
Chen@Xiaoqi
A. Betebenner@David
J. Kempf@Dale
R. Herrin@Thomas
N. Kumar@Gondi
L. Condon@Stephen
J. Cooper@Arthur
A. Dickman@Daniel
M. Hannick@Steven
Kolaczkowski@Lawrence
A. Oliver@Patricia
J. Plata@Daniel
J. Stengel@Peter
J. Stoner@Eric
J. Tien@Jieh-Heh
Liu@Jih-Hua
M. Patel@Ketan
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27075785&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ300127(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ300127B6 publication Critical patent/CZ300127B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Zpusob prípravy slouceniny vzorce 14 nebo její soli nebo esteru, kde R.sub.3.n. je C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, hydroxy-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, nebo C.sub.3.n.-C.sub.8.n.cykloalkyl-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl a Q je odstupující skupina vybraná ze skupiny zahrnující Cl, Br, I, methansulfonát, triflát, p-toluensulfonát a benzensulfonát, který spocívá v tom, že a) sloucenina vzorce 11 nebo její sul nebo ester, se nechá reagovat se slouceninou vzorce 15, nebo b) sloucenina vzorce 12, nebo její sul nebo ester, kde R'' je fenyl, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl-substituovaný fenyl, halogen-substituovaný fenyl, nitro-substituovaný fenyl nebo trifluormethylfenyl, se nechá reagovat se slouceninou vzorce 13.

Description

Způsob přípravy meziproduktů inhibujících proteázy retrovirů
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin a smčsi a způsobu inhibice protcáz retrovirů, zejména inhibice proteázy viru lidské imunodeficience (HIV), dále se vynález týká prostředku a způsobu pro inhibici retrovirové infekce, zejména infekce HIV, způsobu výroby uvedených sloučenin a syntetických meziproduktů používaných při této výrobě.
i<) Dosavadní stav techniky
Retro viry jsou takové viry, které využívají během životního cyklu jako meziprodukty ribonukleové kyseliny (RNA), reverzní transkriplázu a polymerázu řízenou RNA-závislou deoxyríboří ukleovou kyselinou (DNA). Mezi retroviry patří, ne však výlučně. RNA viry z rodiny retrovirů. lí dále také DNA viry z rodiny hepadnavirů a eau limo virů. Retroviry jsou původci mnoha nemocí, kterými mohou onemocnět jak lidé, lak zvířata a rostliny. Mezi významnější retroviry v oblastí patologie patří viry lidské imunodeficience (11IV-1 a HIV-2). které způsobují syndrom imunitní deficiente (AIDS) u lidí, lidské T-buneěné lymfotroficke viry I, 11. IV a V, které způsobují lidskou akutní buněčnou leukémii a viry hovězí a kočičí leukemie. které způsobují leukémii zo domácích zvířat.
Proteázy jsou enzymy, které štěpí určité peptidieké vazby proteinů. Proteázy ajejich komplementární inhibitory' řídí Četné biologické funkce nebo zprostředkují jejich řízení. Tak například proleáza renin Štěpí peptid angiotensinogen, čímž se vytváří peptid angiotensin I. Angiotensin 1 se dále štěpí působením konvertuj ícího enzymu proteázy angiotensinu (zkratka ACT podle anglického ..angiotensin converting enzyme), čímž se tvoří hypotenzní peptid angiotensin II. Je známo, že inhibitory reninu a ACT redukují in vtvo vysoký krevní tlak. Lze tedy předpokládat, že inhibitor proteázy retrovirů bude použitelný jako terapeut i ku m pro léčení nemocí způsobených tímto retrovirem.
Genomy retrovirů kódují proteázu, která je odpovědná za proteolýzu jednoho nebo více polyproteinových prekurzorú jako například produktu genii pol nebo gag. Podrobně je o tom pojednáno v publikaci Wellink. Arch. Virol. 98, 1 (1988). Nejčastěji proteázy retrovirů rozkládají prekurzor gag na základní proteiny ale také rozkládají prekurzor pol na reverzní t ran škrt ptázu a ret rov i ro vou proteázu. Je třeba uvést, že proteázy retrovirů mají konkrétní specifické sekvence.
Viz Pearl, Nátuře 328, 482 {1987).
Pro shromáždění infekčních virionu je třeba, aby retrovirové proteázy správně štěpily prekurzor polyproteinů. Bylo zjištěno, že mutageneze in vitro, kterou se získá virus sdefektní proleázou, vede k vytváření nezralých jader, která nejsou infekční. Viz Crawford, J. Virol. 53 899 (1985); Katoh et al., Virology 145 280 (1985). Z těchto důvodů představuje inhibice retro virových proteáz významný postupný cíl pro řešení antivirové terapie. Viz Mitsuya. Nátuře 325 775 {1987).
Současné způsoby léčení virových onemocnění obvykle spočívají v podávání sloučenin, které inhibují syntézu virové DNA. Při léčení AIDS se v současné době podávají sloučeniny jako 3'-azido-3'-deoxythymidin (AZ-T), 2'.3'-dideoxycytidin (DDC), 223' dideoxyinosin (DDI), d4T a 31C a sloučeniny, které léčí příležitostné infekce, způsobené snížením imunity následkem infekce HIV. Žádný ze současných způsobů léčení dosud nevyřešil úplné vyléčení HIV infekce ani se nedosáhlo zásadního obratu v průběhu této nemoci, Navíc mnohé zc sloučenin, používá50 ných v současné době pro léčení. AIDS. mají škodlivé vedlejší účinky, mezi které patří snížení počtu krevních destiček, poškozování ledvin a eytopenie kostní dřeně.
V současné době byly v USA schváleny pro léčení infekcí HIV proteázové inhibitory ritonavir, saquinavir a indínavir. nicméně státe přetrvává potřeba najít lepší inhibitory proteázy viru HIV.
CZ 300127 Bó
ve kterém R, a FC jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající / nižšího alkylu, cykloalkylu a arylalkylu.
R;, je nižší alkvL hydroxyal kyl nebo cykloalkyl.
R, je aryl nebo heterocyklický zbytek.
Rs je
X
CZ 300127 Bó
fj (CH2)m‘
kde n je 1,2 nebo 3, m je 1,2 nebo 3, m' je 1 nebo 2, x je O. S nebo NH, Y je Cil·-, -O-. -Ss nebo N(R(,)-. kde R(, je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkvlalkvl, aryl nebo arylalkyk Y je
-CH2- nebo -N(Rfi)-, kde —R</je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, eykloalkylaiky 1. aryl nebo arylalkyk Y' je -N(R<fkde R(t' je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, eykloalky laiky I, aryl nebo arylalkyl a Z je O.S nebo NH, a
Lje io a) -0-,
b) -S-,
c) -N(R?>-. kde R? je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, eykloalkvlalkyk d ) -O-alkenyle) —S—alky lény 1—,
f) -S(O)~ alkylelly I-,
g) - S(())2- alkylenyl ,
h) -N(R?)-alky!enyl-, kde R7 je definováno shora; i ) alky lény 1-0-,
j) alkylenyl S-,
k) -alkylenyl-N(R7)-. kde R7 je definováno shora,
l) alkylenyl nebo
m) -alkenylenyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo jejich prekurzory mají schopnost inhibovat proteázy retroviru.
Tyto sloučeniny mohou mít v molekule asymetricky substituované uhlíkové atomy. V takovém případe jsou zahrnuty všechny stereoizomery včetně racemiekýeh směsí, směsí diastereomerů a samostatných diastereomerů.
Termíny ,.S a ..K označující konfiguraci, jsou definovány IUPAC 1974 Reeommendations. část E, Fundamental Stereochemistry'. Pure Appl, Chem. (1976) 45, 13-30.
Termín „N chránící skupina” nebo „N-chráněná“, jak je zde používán, označuje ty skupiny, které mají chránit N zakončení amino kyseliny nebo peptidu nebo mají chránit aminoskupinu io proti nežádoucím reakcím během syntézy. Obecně používané Nechránící skupiny jsou uvedeny v Greene a Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & Sons. New York (1991)). což je publikace, která se tímto začleňuje do popisu formou odkazu. Mezi N-chránieí acylové skupiny patří například formy 1, acetyl, propionyl, pivaloyl. t-butylacetyk 2-chloracetyl, 2-brom acetyl. trifluoro- acetyl. trichloracetyI. ftalyl, o-nitroíenoxyacetyk a chlorbutyryl, i? benzoyl. 4-chlorbenzoyl, 4 brombenzovl, 4-nílrobcnzoyl, apod.; sulfony l skupiny jako například benzensu Ifony], p-toluensulfonyl apod.; substituované karbamátové skupiny jako například benzyloxykarbonyl. p-chlorbenzy loxy karbony I. p methoxy benyloxykarbonyl. p-nitroben/yloxykarbonyl. 2-nitrobenzyloxykarbonyl. p--brom- benzy loxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzy loxykarbonyl. 3,5—di— methoxybenzyloxykarbonyl, 2.4-dimethoxybenzyloxykarbonyl. 4 inethoxy2d benzy loxykarbonyl. 2—nitro—4,5 -dimelhoxybenzyloxy- karbony 1, 3,4,5-trimcthoxybenzy loxykarbonyl. 1-(p-bi feny 1-y 1)-1-methy lethoxy karbony!, cx.a-d i methy 1-3.5-d i methoxy benzy loxykarbonyl. benzhydryloxykarbonyl, terč.buty loxykarbonyl, diizopropylmethoxykarbonyl, izopropy loxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl. allyloxykarbonyl. 2.2,2-trichlorethoxykarbonyl. fenoxy karbony 1, 4-nitrofenoxy-karbonyl, fhiorenyl-9-methoxy karbony], cyklopenty 125 oxy-ka rbony I, adama n t y 1 oxy karbo ny 1, cyk lohcxy 1 oxy karbony I. fe n y h 11 i o k a r bo n y 1 apod.; alkyl skupiny jako například benzyl. trifenylmethyl, benzyloxymethyl apod. a silyl skupiny jako například trimethylsílyl apod. Výhodné N—chránící skupiny jsou formyI. acetyl. henzayl, pivaloyl, terč.buty tacety I, feny Isulfonyl, benzyl, terč. buty loxykarbonyl (Boc) a benzyloxykarbonyl (Cbz).
5(i Termín „aktivovaný esterový derivát“, jak jc zde používán, znamená zejména halogenidy kyselin jako například chloridy, včetně, ne však výlučně, aktivovaných esterů kyseliny mravenčí a kyseliny octové, od nich odvozených anhydridu, anhydridu odvozených od a Ikoxv karbony lhal ogenidů jako například izobutyloxykarbonylchlorid apod., estery odvozené od N-hydroxysukcinimidu. N-hydroxyfthalimidu. N-hydroxybenzotriazolu. N hydroxy-5-norbornen 2.3 d i karbo xamidu, 2.4,5-triehlorfenolu, thiofenolu, kyseliny propyl fosí ono vé apod.
Termín „alkanoyl“. jak je zde používán, znamená R19C(O)—. kde Rr, je nižší alkylskupina.
Termín „alkenylenyl, jak je použit zde. znamená dvoj vaznou skupinu odvozenou od rovného nebo rozvětveného uhlovodíkového řetězce, obsahujícího od 2 do 10 uhlíkových atomů, a také obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma uhlíkovými atomy. Příklady alkenylenů jsou -Cl 1=C11-, -CÍ l?C 1 I=CI Í-. -C(CH?)=CH- -CTTCH-CHCIE- a pod.
Termíny „alkoxy a „thioalkoxy, jak jsou zde používány, znamenají RrO- a R|sS-~, kde Rt? je nižší alky lová skupina,
Termín „alkoxyalkoxy jak je použit zde. znamená R22()-R22,O- kde R22 je nižší alkyl definovaný shora a R22 je alkylenylová skupina. Příklady alkoxyalkoxyskupiny jsou methoxymethoxy, ethoxymethoxy, terc.butoxymethoxy a pod.
Termín „alkoxyalkyl“, jak je zde používán, znamená alkoxyskupinu navázanou na nižší alkylový radikál.
Termín „alkoxykarbonyl, jak je zde používán, znamená na R20C (O)-, kde R2() je alkoxyskupina.
Termín „alkylamino, jak je zde používán, znamená-NHR](), kde Riť, je nižší alkylová skupina.
4C7, 300127 Bó
Termín „alkylaminokarbonyf Jak je zde používán, znamená R21C(OK kde R21 izoalkylamino skupina.
Termín „alkyleny!. jak je zde používán, znamená dvojvaznou skupinu odvozenou od rovného nebo rozvětveného nasyceného uhlovodíku, který má I až 10 uhlíkových atomů, například methylen (-CFU-), l ,2—ethylen (-CH2CI l·-). 1,1-ethylen (=CH-CHJ. 1.3—propylen (CIFCTUCTT-). 2.2-dimethylpropylen (-CH2C(CH?)2CH2-) a pod.
Termín „aminokarbonyl, jak je zde používán, znamená C(O)NH2.
Termín „aryl”. jak je zde používán, znamená mono- nebo bicykl ický karbocyklický systém, ío obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů a má jeden nebo dva aromatické kruhy včetně, ne však výlučně, fenylu, nafty lu, tetrahydronaftylu, indanylu, indenylu apod. Arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen, halogenalkyl, halogen alkoxy, alkoxy, alkoxy karbonyl. thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, inerkapto, nitro, karboxaldehyd, b karboxy a hydroxyskupinu.
fermín „arylalkyl”. jak je zde používán, znamená arylovou skupinu, jak je definována shora, připojenou k nižšímu alkylovcmu radikálu, například benzyl a pod.
Termín „cykloalkyt, jak je zde používán, znamená alifatický cyklický systém, který má 3 až 8 uhlíkových atomů včetně, ne však výlučně, eyklopropylu, cyklopentyl u. cyklohexylu. a pod.
Termín „cykloalkylalkyl, jak je použít zde, znamená cykloalkylovou skupinu připojenou k nižšímu alkylovému radikálu, včetně, ne však výlučně, cyklohexylmethylu.
Termín .dialkylamino, jak je zde používán, znamená NR^Rp, kde R|f) a Rr jsou nezávisle vybrány z nižších alkylových skupin.
Termín „dialkylaminokarbonyl”, jak je použit zde, znamená R22C(O) , kde R22 je dialkylamino
3o skupina.
Termín „halogen nebo „halo, jak je zde používán. znamená-Cl, -Br. -I nebo -F.
Termín „haloalkoxy (jakje zde používán,, znamená R|tSO-; kde R, Je halogenalkylová skupina.
Termín „halogenalkyl Jak je zde používán, znamená nižší alkylovou skupinu, ve které je nejméně jeden vodíkový atom nahrazen halogenem, například chlormethyl, chlorethyl, trifluormethyI apod,
Termíny „heterocyklický kruh nebo „hcterocyklický nebo „heteroeyklus jak jsou zde používány, znamenají kterýkoliv 3- nebo 4-členný kruh, obsahující heteroatomy. vyhrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru,nebo a 5-, 6- nebo 7-ělenný kruh, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, nebo 5-členný kruh, obsahující 4 dusíkové atomy, dále znamenají 5-, 6- nebo 7 členný kruh. obsahující tyto kombinace: jeden, dva nebo tři dusíkové atomy: jeden kyslíkový atom; jeden atom síry; jeden dusík a jeden atom síry; jeden dusík a jeden kyslík; dva navzájem nespojené kyslíkové atomy; jeden kyslík a jedna síra v polohách, v nichž nejsou vedle sebe; dva atomy síry v polohách, kdy nejsou vedle sebe; dva atomy síry vedle sebe a jeden dusíkový atom; dva přiléhající dusíkové atomy a jeden atom síry; dva nepřiléhající dusíkové atomy a jeden atom síry; dva nepři léhající dusíkové atomy a jeden kyslíkový atom, Uvedený 5-členný kruh má 0-2 dvojné vazby a uvedené 6- a 7Člcnné kruhy mají 0-3 dvojné vazby. Dusíkové heteroatomy mohou být kvarternizovány. Fermín ..heteroeyklický také zahrnuje bicyklické skupiny, v nichž kterýkoliv výše uvedený helerocyklický kruh jc kondenzován s benzenovým nebo cyklohexanovým nebo jiným heterocyklickým kruhem (například může jít o indolyl, ehinolyl, izochinolyl, tetrahydrochinolyl, benzofuryl, bistetrahydorfuranyt nebo benzothienyl apod.).*l leterocykly mohou být: azetidinyl, pyrrolyl, pyrroCZ 300127 B6 linyl. pyrrol idinyk pyrazolyl, pyrazol inyl, pyrazolidinyl, imidazoly!. imidazol inyl, imidazolidinyl, pyridyl. piperidinyl. homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl. pyrtmidinyl. pyridazinyl, oxazolyk oxazolidinyi, izoxazolyl, izoxazolidinyl. morfolínyl. thiazolyl, thiazolidinyl, izothiazolyl, izothiazol idinyk indolyl, ehinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl. benzothiaz.olyk benz5 oxazolyk furyl. thienyl. tetrahydrofuranyk tetrahydrothienyk thiazolidinyl, izothiazolyk triazolyk tetrazolyk izoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyk pyrrolyl, pyrimidyl a benzothienyl.
Heterocykly mohou také být sloučeniny vzorce:
kde X* je -CH2 . NH nebo -Ο-, Y* je -C(O)- nebo [—C(l<)2-] kde R je vodík nebo C]—<?4—alkyl a v je 1. 2 nebo 3 a Z* je -O nebo NH-; jako například 1.3-benz.odioxolyl. 1.4-benzodioxanyI apod.
Heterocykl) mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi i? substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující hydroxy. halogen, oxo (=0). alkyl i mino (R*N=kde R je nižší alkylová skupina), amino, alkylamino, dialkylamino. alkoxy, alkoxvalkoxy. haloalkyk cykloalky kary k ary laiky I. -COOH, SO.-?H a nižší alkyl. Kromě toho může být dusík v heterocy klu N chráněný.
Termín ..hydroxyalkyl·’, jak je zde používán, znamená nižší alkylový radikál, ke kterému je navázána hydroxyskupina.
Termín „nižší alkyl·’, jak je zde používán, znamená alkylový radikál s rovným nebo rozvětveným řetězcem, obsahující od 1 do 6 uhlíkových atomů včetně, ne však výlučně, zbytků ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, n-propyk izopropyl, n-butyl, izo-butyh sec - buty k t butyk n-pentyl, I-methy Ibutyk 2,2-dimethylbutyk 2 methylpenlyk 2,2 dimethyIpropyk n-hexyl a pod.
Termín „thioalkoxyalkyl”. jak je zde používán, znamená thioalkoxvskupinu. připojenou na nižší alkylový radikál.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy meziproduktů pro uvedené inhibitor) retrovirových proteáz, tedy způsob přípravy sloučeniny vzorce 14
nebo její soli nebo esteru, kde Rje Ct-C(, alkyl, hydroxy-Ci-CJalkyl nebo C -Cscy kloalky l-CJ(ýalkyl a Q je odstupující skupina vybraná ze skupiny zahrnující Ck Br, k methansulfonát. tri flák p-toluensulfonát a benzensulfonát, který spočívá v tom, Že
a) sloučenina vzorce h2n
co2h
Rs (11),
-6CZ 300127 B6 nebo její sůl nebo ester, kde má výše uvedeny význam, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce 15
O=C=N
(15), kde Q má výše uvedený význam, nebo
b) sloučenina vzorce 12
R^OXO^Ns^COiH (12), nebo její sůl nebo ester, kde R3 má výše uvedený význam a R je fenyl, C |-C«,alky ©substituovaný fenyl, halogen-substituovaný fenyl. nitro substituovaný fenyl nebo trifluormethylfenyl, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce 13
(13), io kde Q má výše uvedený význam.
Výhodně se připravují sloučeniny, kde Rje C[-Cf,alkyl. přednostně izopropyl. a Q je chlor.
Uvedené sloučeniny se mohou připravit způsoby znázorněnými na schématu 111.
Na schématu 111 má meziprodukt vzorec 10 (R3 je stejné, jak je definováno pro sloučeninu vzorce 1 a výhodně izopropyl). Sloučenina 10 se dá připravit více cestami, což ukazuje schéma lil. Při jednom ze způsobů se aminokyselina 11 (jako kyselina nebo jako ester (t.j. nižší ?u alkylester)) převede reakcí s vhodným esterem kyseliny chlormravenčí na karbamát 12 (R je fenyl, fenyl substituovaný nižším alkylem, halogenfenyl, nitro fenyl, trifluormethylfenyl a podobně). Reakcí karbamátu 12 s asi 1.0 až asi 1,5 molámího ekvivalentu aminu 13 nebo jeho adiční soli (Q je odštčpitelná skupina, například Cl. Br nebo I nebo se sulfonátem jako je methy 1sulfonál, triflát, p-toluensulfonát, benzensulfonát a podobně) v inertním rozpouštědle (například v ΤΗΓ. methylterc.butyléteru, dimethoxyethanu, směsi THF/voda, směsi dimethoxyethan/voda, toluenu nebo heptanu a podobně) za přítomnosti báze (například TiOII, NaOH, LÍ2CO3, Na2CO3, fenoxidu lithného nebo sodného a podobně) v množství asi 2,5 až asi 3.5 molámích ekvivalentů se dá připravit derivát 14 močoviny. Tento derivát 14 močoviny se dá izolovat a použít pro další reakce nebo se může převést in sítu reakcí s bází (například terc.butoxidem sodným, hydridem č) sodným, hydridem draselným nebo dirnethy lam inopyridinem a podobně) v množství asi 2.0 až 5,0 molámích ekvivalentů, za přítomnosti inertního rozpouštědla (například v THF. methyItere-buty [éteru, dimethoxyethanu, toluenu nebo heptanu a podobně) na cyklický derivát 10 močoviny. Pokud se vychází z esteru aminokyseliny 11, získaný ester se na závěr hydrolyzuje a získá se tak karbocvklieká kyselina 10.
Alternativně se může aminokyselina 11 (jako volná kyselina nebo jako ester) převést reakcí s asi 1.0 až asi 1,5 molárními ekvivalenty izokyanátu 15 (Q je odštčpitelná skupina, například Cl, Br nebo I, nebo sulfonátová skupina jako methansulfonátová. triflátová, p-toluensulfonátová, benzensulfonátová a podobně) na derivát 14 močoviny, přičemž se výhodně používá prostředí inertního rozpouštědla (například v THF, methylterc-butyléteru, dimethoxyethanu. toluenu nebo heptanu a podobně) a reakce se provádí za přítomnosti báze.
Podle další alternativy se aminokyselina 1 I (jako volná kyselina nebo jako ester) může převést reakcí s asi 1,0 až asi 1,5 molárními ekvivalenty aminu 13 nebo jeho N-chráněného derivátu (Q
-7CZ 300127 B6 je odštěpitelná skupina, například Cl. Br nebo I, nebo sulfonátová skupina jako methansulfonátová. triflátová, p-toluensulfonátová, benzensulfonátová a podobné) na diamin 16.
přičemž se výhodně používá prostředí inertního rozpouštědla (například THF. methy 1tere-butyléteru. dimethoxyethanu, toluenu nebo heptanu a podobně) a reakce se provádí za přítomnosti báze (například NaH nebo terc-butoxidu draselného a pod.) v množství asi 1.0 až asi 4,0 molámích ekvivalentů. Pokud se používá N-chráněné výchozí sloučeniny, jc nutno chránící skupinu z dusíkového atomu odstranit. Reakcí diaminu 16 s karbonylovou nebo ekvivalentní sloučeninou 17 (například fosgen. karbonyldiimidazol a podobně, kde Q' a Q jsou odštěpí tel né skupiny jako Cl. Br. —O—(nižší alkyl), -O-aryl nebo imidazolyl a podobně) v inertním io rozpouštědle (například v THF, methyltere-butyléteru, toluenu nebo heptanu a podobné) za přítomnosti báze (například NaH, terc.butoxidu draselného a podobně) v množství asi 2,0 až asi 4.0 molámích ekvivalentů se dá připravit cyklický derivát 10 močoviny. Pokud je výchozí sloučeninou ester aminokyseliny 11, získá se kyselina 10 na závěr hydrolýzou.
Schéma III
Následující příklady slouží k ilustraci přípravy nových sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)ainino-3-hydroxy-5-[2S-l-tniidazolidin-2-oiiyl)-3methylbutanoyljamino -1,6-difenylhexan.
A. N,N-Díbenzyl-(L)-fenylalanin, benzylester.
Roztok obsahující L-feny lal anin {161 kg, 975 mol), uhličitan draselný (445 kg. 3 220 mol), vodu (675 1), cthanol (340 1) a benzy Ichlorid (415 kg, 3 275 mol) byl zahříván na 90 ± 15 °C po 10-8C7 300127 Bó hodin. Reakční smés byla ochlazena na 60 °C a nižší vodná vrstva byla odstraněna. Heptan (850 1) a voda (385 1) byly přidány do organické vrstvy, získaná směs byla míchána a vzniklé vrstvy odděleny. Organická část byla pak jednou promyta směsí voda/methanol (150 1/150 I) a stři pována, čímž vznikl požadovaný produkt jako olej, který byl použit v dalším stupni bez čištění. IR (čislá látka) 3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 1450. 1160 cm 'H NMR (300 MHz. CDCl-,) 6 7.5-7,0 (m. 2011), 5.3 (d, IH, J-13.5 Hz), 5.2 (d, IH. J-13.5 Hz). 4.0 (d. 2H. J=l5 Hz). 3.8 (t. 2H. J=8,4 Hz), 3.6 (d. 2H, J=15 Hz), 3.2 (dd, IH, J=R,4. 14.4 liz), C NMR (300 MHz. CDCl-,) δ 172.0. 139,2. 138,0. 135,98,2, 128,1, 128.1, 126.9. 126.2. 66.0. 62.3. 54.3. 35.6. [α]υ-79 °(c=0,9, DMF). Hydrogenuhličitanem sodným, solankou a pak sušena síranem sodným; io získaný produkt byl filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Čištění surového produktu na silikagelu sloupcovou chromatografií (20 % EtOAc/hexan) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (300 MHz, CDCE) δ 1,05 (d, J-7 Hz. 3H), 1.08 (d, .1=7 Hz, 3H). 1.90 (m. IH), 2,05 (m. 2H), 2,58 (dd, J=6. 15 Hz. 2H). 3.10 (m, 211). 3,28 (dd, J~3, 12 Hz, 1H). 5.47 (ni, IH). 7.12 (m, IH). 7,27 (m, III). 7,80 (m, 1H). 8,41 (m, IH). Hmotnostní spektrum:
ís (M + H) = 268.
B. (4S)-4-(N,N-dibenzylamino)-3-oxo-5-fenyl-pentanonnilril.
Roztok obsahující produkt z příkladu 1A (tj. benzylester) (asi 0,45 mol) v 520 ml tetrahydrofuranu a 420 ml acetonitrilu byl ochlazen na -40 °C pod dusíkem. Druhý roztok obsahující amid sodný (48,7 g, 1.25 mol) v 850 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na 40 °C. K roztoku amidu sodného bylo pozvolna přidáno 75 ml acetonitrilu a vzniklý roztok byl míchán při -40 °C po dobu více než 15 minut. Aceton itri lový roztok amidu sodného byl pak pozvolna přidán K roztoku benzylesterů při -40 °C. Spojené roztoky byly míchány při 40 °C po jednu hodinu a pak ochlazeny přidáním 1150 ml 25% (hmotn./obj.) roztoku kyseliny citrónové. Vzniklá suspenze byla ohřátá na teplotu okolí a organická fáze byla oddělena. Organická fáze byla pak promyta 350 ml 25% (hmotn./obj.) roztokem chloridu sodného a pak zředěna 900 ml heptanem, Organická fáze byla pak promyta třikrát 900 ml 5% (hmotn./obj.) roztokem chloridu sodného, dvakrát 900 ml 10% methanolickým vodným roztokem, jednou 900 ml 15% methanolickým vodným roztokem. a pak jednou 900 ml 20% methanolickým vodným roztokem. Organická fáze byla pak
3(i stripována a výsledná látka rozpuštěna v 700 ml horkého ethanolu. Při prudkém ochlazení na pokojovou teplotu došlo k vysrážení požadovaného produktu. Filtrace poskytla požadovaný produkt v 59% výtěžku na E- fenylalanin. IR (CHCI;) 3090. 3050, 3030. 2250, 1735, 1600, 1490, 1450. 1370. 1300. 1215 cm '. ')( NMR (CDCl·,) 6 7.3 (m, 1511), 3.9 (d, lil. .1-19,5 liz), 3,8 (d. 2H, .1=13,5 Hz), 3,6 (d. 2H. .1=13,5 liz), 3,5 (dd, lil, J=4,0, 10,5 Hz). 3,2 (dd, IH, J=l0,5, i- 13,5 Hz), 3.0 (dd. 111, J-4,0, 13,5 Hz). 3,0 (d. IH, J=19,5 Hz). ' V NMR (300 MHz. CDCl·,) δ 197.0. 138,4. 138,0, 129.5, 129,0, 128,8. 128,6. 127,8. 126,4. 68,6, 54,8. 30.0, 28,4, [aj„ -95° (c=0,5, DMF).
C. (5S)-2-amino-5-(N.N-dibenzylaniino>-4~oxo-E6-difenylhex-2-eii.
41.1
Při -5 °C byl k roztoku nitrilu produktu podle příkladu IB (90 kg. 244 mol) v tetrahydrofuranu (288 1) přidán benzylmagneziumehlorid (378 kg, 2M v THF, 708 mol). Roztok byl ohřát na teplotu okolí a míchán, dokud rozbor neukázal nulový obsah výchozí látky, Roztok byl pak ochlazen na 5 °C a pozvolna přenesen do roztoku 15% kyseliny citrónové (465 kg). Dodatečný tetrahydrofuran (85 1) byl použit k vypláchnutí transportní nádoby a výplach byl přidán do nádoby s chladicím roztokem kyseliny citrónové. Organická fáze byla oddělena a promyta 10% chloridem sodným (235 kg) a stripována na pevný produkt. Tento pevný produkt bvl znovu stři pován z ethanolu (289 1) a pak rozpuštěn při 80 °C vethanolu (581 I), Po chlazení na pokojovou teplotu a míchání po 12 hodin, vzniklý produkt byl filtrován a sušen ve vakuové peci sa při 30 °C, čímž vznikl v množství asi 95 kg požadovaný produkt, t.t. 101-102 °C\ IR (CDCE) 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620? 1595, 1520, 1495, 1450 cm ', 'H NMR (300 MHz, CDCl·)δ 9.8 (br s. IH). 7,2 (m, 20H). 5.1 (s, IH). 4,9 (br s, IH), 3,8 (d. 211, .1=14.7 Hz), 3.6 (d. 2H, J=I4.7 liz), 3,5 (m. 3H). 3,2 (dd, IH, J=7.5, 14.4 liz). 3.0 (dd, IH, J=6,6. 14.4 liz).
-9QL 300127 B6 nC NMR (CDCb) δ 198.0, 162,8, 140,2, 140,1, 136,0. 129,5, 129,3. 128,9. 128,7, 128.1, 128.0,
127.3, 126,7. 125,6. 96.9, 66,5. 54,3, 42.3. 32,4, [α]η-147° (c=0,5, DMF).
D. (2S.3S.5S)-5-amino-2-(N,N-diben7ylamino)-3-hy droxy-1,6-dí fenyl hexan
i) Suspenze borohydridu sodného (6,6 kg, 175 mol) v tetrahydrofuranu (157 I) byla ochlazena na teplotu menší než -10 + 5 °C. Poté byla pozvolna přidána methansulfonová kyselina (41.6 kg. 433 mol) přičemž teplota byla v průběhu přidávání udržována pod 0 °C. Když bylo přidávání ukončeno, byl pozvolna přidán roztok vody (6 l, 333 mol), produktu podle příkladu IC (20 kg.
io 43 mol) a tetrahydrofuranu (61 I) přičemž teplota byla během přidávání udržována pod 0°C. Směs byla míchána po dobu přes 19 h při 0 * 5 °C.
ii) Do zvláštní baňky byl přidán borohydrid sodný (6,6 kg. 175 mol) a tetrahydrofuran (157 I). Po ochlazení na -5 ± 5 °C byla přidána trifluoroctová kyselina (24.8 kg, 218 mol) přičemž byla i? teplota udržována pod 15 °C. Roztok bvl míchán 30 min při 15 + 5 °C a byl pak přidán k reakční směsi v/niklc ze stupně i), při udržování teploty pod 20 °C. Směs byla míchána při 20 ± 5 °C dokud nebyla reakce ukončena. Roztok byl pak ochlazen na 10 i 5 °C a rychle zředěn 3N NaOH (195 kg). Po míchání v terc.butylmethylétcru (162 I), byla organická vrstva oddělena a promyta jednou O.SNNaOll (200 kg), jednou 20% hmot./obj. vodným chloridem amonným (195 kg), a dvakrát 25% vodným roztokem chloridu sodného (160 kg). Organická fáze byla stripována. čímž vznikl požadovaný produkt jako olej, který byl použit přímo v dalším stupni.
IR (CHCIi) 3510. 3400, 3110. 3060. 3030, 1630. lll NMR (300 MHz, C1X'I,) fi 7,2 (tn, 20H), 4,1 (d, 211. J-13,5 Hz), 3,65 (m, IH), 3.5 (d, 2H. J= 13.5 Hz), 3.1 (ni, 2H), 2.8 (ni. IH). 2.65 (m, 3H), 1.55 (rn. IH), 1.30 (m, IH), ”C NMR (300 MHz, CDCI,)6 140.8. 140.1. 138.2, 129.4. 129.4.
128,6. 128.4. 128,3, 128,2, 126,8, 126,3, 125,7, 72.0. 63.6, 54.9, 53.3,46.2, 40,1. 30.2.
E. (2S.3S.5S)--2--(N,N--Dibenzyl)mino)--3--hydroxy--5--t-butyl)karbonylamino) 1.6 difenyIhexan.
io Do roztoku [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy 5 amino-1,6-difenylhexanu (asi 105 kg, 226 mol) v MTBE (t 096 I) byl přidán BOC anhydrid (65 kg, 373 mol) a 101% uhličitan draselnx (550 kg). Tato směs byla míchána dokud nebyla reakce ukončena (asi 1 hodinu). Spodní vrstva byla odstraněna a organická fáze byla promyta vodou (665 I). Roztok byl pak stripován, čímž vznikl požadovaný produkt jako olej. 300 MHz 'H NMR (CDCl·) δ E40 (s. 9H), 1.58 (s, ss 211), 2,45-2,85 (m, 411)* 3,05 (m, 111). 3.38 (d, 21 i), 3,6 (m. 1H), 3.79 (m, 1H), 3,87 (d. 2H). 4.35 (s, 1H), 4,85 (s, široký, IH), 7,0 7.38 (m, 20H).
F 1. (2S.3S.5S) 2 Amino -3-hydroxy-5-(t-butyloxykarbonylamino)-1,6-difenylhexan.
K míchanému roztoku [2S,3S,5S]-2- N, N-d i benzy lam i no 3 hydroxy 5 t-b utyloxy karbony 1am ino- 1,6-di fenyl hexanu (12 g, 21,3 mmol) v methanolu (350 ml) byl přidán mravenčan amonný (8,05 g, 128 mmol, 6,0 ekv.) a 10% palladia na uhlík (2,4 g). Roztok byl míchán pod dusíkem při 60 °C tři hodiny a pak při 75 °C dalších 12 hodin, načež byl přidán další podíl mravenčanu amonného (6 g), 10% palladium na uhlík (1,5 g) a 1 ml ledové kyseliny octové.
Reakění směs byla míchána do ukončení reakce (2 hodiny) při teplotě refluxu. Reakění směs byla pak ochlazena na pokojovou teplotu a filtrována přes celitové lože. Filtrační koláč byl promyt methanolem (75 ml) a spojené filtráty byly zahuštěny za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn IN NaOH (300 ml) a extrahován do methylenchloridu (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou (250 ml) a sušeny nad síranem sodným. Zahuštění roztoku za sníženého tlaku poskytlo požadovaný produkt jako světle zbarvený olej, který při ponechání bez pohybu pozvolna krystaloval (5 g). Dále se čištění produktu provádělo mžikovou chromatografii (silikagel, 5% methanol v methylenchloridu). 300 MHz'H NMR (CDCl·,) 5 1,42 (s. 9H), 1.58
-10CZ 300127 B6 (m, IH). 1,70 (m. IH). 2,20 (s. široký, 2H), 2,52 (rn. IH). 2.76-2.95 (m, 4H), 3,50 (iti, IH), 3.95 (m. IH), 4.80 (d. široký, IH), 7,15-7,30 (m, 1 OH).
F -2. [2S,3S,5SJ-2-amino-3-hydroxy-5-t-bulyloxykarbonylamino-1,6 difenylhexan, sukcináto5 vá sůl.
K roztoku [2S.3S,5S]-2-N.N-dibenzylamino-3-hydroxy 5-t-butyloxykarbonylamino- 1,6 -difenyihexanu (asi 127 kg, 225 mol) v methanolu (437 1) byla přidána methanolieká (285 1) kaše 5% palladia na uhlíku (24 kg). K získané směsi byl dále přidán roztok mravenčanu amonného (84 kg. 1332 mol) v methanolu (361 I). Roztok byl zahříván na 75 °C po 6-12 hodin a pak io ochlazen na pokojovou teplotu. Pevný podíl byl odfiltrován od reakční směsi s použitím filtru pokrytého filtrační přísadou (celit) a methanol byl odstři pován od reakční směsi odpařením za sníženého tlaku (při 70 °C). Zbytek byl rozpuštěn v izopropy laeetátu (4400 kg) zahřát na teplotu °C. a pak promyt 10% roztokem sody (725 kg), a posléze vodou (665 I). Obě promytí byla provedena při 40 °C, aby se udržel produkt v roztoku. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníže15 ného tlaku (při 70 °C). Poté byl přidán izopropy lalkohol (475 1) a opět odstripován pro odstranění zbytků rozpouštědla. Ke zbytku byl přidán izopropanol (1200 I) a roztok byl míchán dokud nebyl homogenní. Na tento roztok byl nalit roztok kyseliny jantarové (15-10 kg) v izopropanolu (1200 1). Roztok byl pláštěm zahříván na 70 °C. až došlo k rozpuštění všech pevných látek a pak ponechán pozvolna zchladnout na pokojovou teplotu a byl míchán 6 hodin. Roztok bvl pak
2(i filtrován, čímž vznikl požadovaný produkt jako bílá pevná látka (55-80 kg) t.t,: 145-146°C, 'HNMR;(Me?SO-d6. 300 MHz) δ 0,97 (d. 3H, IPA), 1,20 (s, 9H), 1,57 (t. 2H), 2,20 (s. 211. kyselina jantarová). 2.55 (m. 2H). 2.66 (m. 2H). 2.98 (ni, IH), 3,42 (m. lil), 3,70 (m, 111). 3,72 (m, 111, IPA). 6.60 (d. IH.amidNH). 7,0-7,3 (rn. 10H). ‘HNMR: (CD,OD. 300 MHz) 6 1.11 (d, 3H, J-7 Hz, IPA). 1,29 (s, 911), 1,70 (m, 211), 2,47 (s, 2H, kyselina jantarová). 2.65 (in, 211), 2,85 (m, 2H), 3,22 (m. IH). 3,64 (m, IH), 3,84 (ιη. IH), 7,05-7.35 (m, ION).
G. Ethyl 2,6-diniethylfenoxyaeetát.
K roztoku 2,6-d imethyl fenolu (8,0 g, 66 mmol) v dioxanu (600 ml) byl přidán ethylbromacelát (18,2 ml, 164 mmol) a uhličitan cezný (58 g, 176 mmol). Reakční směs byla zahřívána při ni refluxu 18 h, ochlazena na pokojovou teplotu, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Čištění na silikagelu kolonovou chromatografií (5% až 20% éter v hexanu) poskytlo požadovanou sloučeninu (80%). 300 MHz'l 1 NMR (CDCE) δ 1.35 (t, .1=7.5 Hz, 3H), 2,30 (s, 6H). 4.31 (q,
J=7.5 Hz. 2H). 4,40 (s. 2H). 7,0 (m. 3H).
H. Kyselina 2,6-d imethylfenoxy octová.
K roztoku sloučeniny podle příkladu IG (5,15 g, 24,7 mmol) v methanolu (170 ml) a vodě (56 ml) byl přidán v množství 5,3 g hydroxid lithný při 0 °C, roztok byl míchán po 1.5 h při pokojové teplotě a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl okyselen s0,5M HCl a extrahován ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva byla sušena a zahuštěna, čímž vznikl bílý pevný io produkt (4.05 g, 91 %). 300 MHz ©I NMR (CDCE) δ 2,30 (s, 6H), 4.48 (s. 2H), 7,0 (ιη, 3H).
I. (2S,3S.5S®2®2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-liydroxy-5 (l-butyloxykarbony lamino®
1,6-difenylhexan.
Spojení aminu podle příkladu 1F s kyselinou podle příkladu IH s použitím normálního EDAC •i? způsobu syntézy peptidů poskytlo požadovanou sloučeninu (78 %). 300 MHz lH NMR (CDClj δ 1,40 (s. 911), 1.65 (m, 3Π), 2,18 (s, 6H). 2,78 (m, 211), 2,98 (d, J=9 Hz, 2H), 3,75 (m. 1H). 3,90 (m ,1H), 4.15 (m, IH), 4,20 (s, 2H), 4,60 (m, IH), 7,0 (m, 3H), 7.25 (m, Ι0Η). Hmotnostní spektrum: (Μ = H) = 547.
so J. 2-N® Benzy loxykarbony l)aminoaeetaldehyd.
K roztoku 1,45 ml DMSO v 20 ml CFECE při -78 °C byl přidán po kapkách 1,34 ml oxalyl chlorid. Po 15 minut při -78 °C byl přidán roztok N-Cbz-aminoethanolu v 40 ml CHiCE· Po minutách při -78 °C a 2 minutách při 0 °C byl roztok ochlazen na -78 °C a po kapkách byl přidán triethylamin (6,14 ml). Roztok byl míchán při -78 °C 30 minut, nalit na 50 ml studené
10% vodné kyseliny citrónové a extrahován éterem (150 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a sušeny bezvodým Na?SO4; dále byl získaný roztok filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Čištění surového produktu na silikagelové koloně sloupcovou chromatografií (10% EtOAe/CICCl·) poskytlo požadovanou sloučeninu (42%). 300 MHz’H NMR (CDCl·) 64,17 (d, >6 Hz. 2H), 5,15 (s. 2Π), 5.40 (br s. IH), 7.36 (m, 5H), 9,66 (s. 111). Hmotnostní spektrum: (M + NH4) =211.
ίο K. N-(Ben/yloxykarbonylamino)ethylvalin, methylester.
K roztoku aldehydu podle příkladu IJ (0,829 g. 4,29 mmol) v 17 ml methanolu byl přidán valin methyl ester hydrochlorid (0,72 g, 4.29 mmol). octan sodný (0.7 g. 8.58 mmol) a kyanoborohydrid sodný (0.54 g, 8,58 mmol). Směs by la míchána přes noc a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn ethylacetátem (100 ml) a promy t nasyceným vodným i? roztokem NaHCOi (10 ml) a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojená organická fáze byla promyta solankou, sušena bezvodým síranem sodným, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na silikagelové koloně chromatografií (201%
EtOAc/CH?CI>) což poskytlo požadovanou sloučeninu (60%). 300 MHz *11 NMR (CDClj) 6 0,91 (d. J-3 liz. 3H). 0.94 (d. J=3 Hz. 3H). 1,90 (m, IH), 2,55 (m. IH), 2,80 (m, IH), 2,98 (d,
J=6 Hz. 1 El), 3,20 (m, IH)..3,3O(m. 111),.3,71 (s, 3H). 5,10 (s, 2H), 5.27 (br s, 1 H), 7,37 (m, 511).
Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 309.
L,. Methylester kyseliny 2S—(1 —imidazolidin—2—onyl)- 3 melhylbulanové.
Cbz-chránicí skupina ze sloučeniny z příkladu IK byla odstraněna hydrogenolýzou a surový pro25 dukt byl uveden do reakce s jedním ekvivalentem 1,1-karbonyldiiinidazolu v CIKCl·, eož poskytlo požadovanou sloučeninu (64 %), 300 MHz 'H NMR (CDCl·) 6 0,95 (d, J=7,5 Hz. 311), 0.98 (d, J-7.5HZ, 3H). 2,15 (m. IH), 3.47 (m. 3H), 3.71 (s, 311), 3.73 (m. IH), 4,23 (d. J=10,5 Hz, IH),4,81 (br s. ΠI), Hmotnostní spektrum: (Μ + H)’= 201.
ví M. Kyselina 2S—(I- imidazolidin-2-onyl)-3-methyl)butanová.
K roztoku sloučeniny podle příkladu II. (151 mg, 0,75 mmol) v 2,5 ml vody a 5 ml dioxanu byl přidán při 0 °C lithium hydroxid monohydrát (2.0 ekv.). Roztok byl míchán při 0 °C po 1,5 h a při pokojové teplotě po dobu 1 h. Okyselení IN HCI, extrakce EtOAc (100 ml + 2 x 50 ml), sušení síranem sodným a odpařování /filtrovaného roztoku za sníženého tlaku poskytlo požado15 vanou sloučeninu (88%). 300 MHz'H NMR (DMSO d„) δ 0.85 (d. .1=12 Hz. 3H), 0,92 (d, J=I2 Hz. 3H), 2.05 (m, IH). 3.25 (ιη, 2H). 3.30 (m, IH), 3.50 (m. III). 3.90 (d. J=l5 Hz. IH). 6.40 (hr s, 111). 12,60 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (Μ + Η) - 187.
N. (2S.3S,5S)—2—(2.6-DimethyIfenoxyacetyI)amino-3-hydroxy-5-amino-1,6-difenylhexan.
Ke 4,5 g sloučeniny podle příkladu 11 bylo přidáno 40 ml ClhCl, a 40 ml kyseliny trifluoroelové. Roztok byl ponechán při pokojové teplotě 1 h a pak zahuštěn za sníženého tlaku, eož poskytlo požadovanou sloučeninu (100 %). 300 MHz 'H NMR (CDCl·,) Ó 1.48 (m. 1H). 1,62 (rn. IH), 2.05 (m, IH), 2,24 (s, 6H), 2,50 (m, Hl), 2,80 (ιη. IH). 3.0-3.10 (m. 4H), 3,90 (d, J-10 Hz, IH), 4.17 (m, IH),4.26(ABq. J-13.5 Hz, 2H), 7,0 (m. 3H). 7,10 (m,2H). 7.30 (ni. 7H), 7,41 (d,
J— 10 Hz, IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) - 447.
O. (2S,3S,5$}-2 -(2,6-Dimcthy l)feny lacety l)amino-3-hydroxy-5-[2S-( l-imidazolidin--2ony I )-3-met hyl butan oy1 Jam i no- 1,6-d ifenyl hexan.
Spojení sloučeniny z příkladu IN s kyselinou z příkladu IM bylo provedeno použitím běžného způsobu syntézy peptidů (1 (3 dÍmethylammopropyl)-3-ethylkarbodiimid v DME) a poskytlo požadovanou sloučeninu (80%). 300 MHz’H NMR (CDCl·,) 6 0.83 (d. J=6 Hz. 3EI), 0,86 (d, >6 Hz. 3H). 1,75 (m, 211), 2,16 (m, lil), 2.18 (s. 6H). 2,76 (m, 2H), 2,97 (d, J=7,5 1 Iz. 2H), 3.14 o
(m, 2H), 3,30 (m. 2H). 3.70 (d, » Hz, IH). 3,75 (m. IH). 4.20 (m, 4H). 4.50 (br s, IH), 6.70 (d, J=7,5 Hz, IH). 7.0 (m, 3H), 7,25 (m, 1011). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) =615.
Příklad 2 (25.35.55) -2-(2,6-Dimethyl)fenoxyacetyl)amino 3 -hydroxy-5-[2S-( l-tetraliydro-5-pyrimid2-onyl) -3-methyl]amino 1,6-difenylhexan.
io A. Kyselina 2S-( l-tetrahydropynmid-2- onvl)-3-rnethylbutanová
S použitím postupů popsaných v příkladech 1.1 a IM, ale nahrazením N-Cbz-aminocthanolu v příkladu IJ N-Cbz-3-aminopropanolem byla připravena požadovaná sloučenina. 300 MHz ‘11 NMR (DMSO-d,.) δ 0,82 (d, .1=7 liz. 311). 0.93 (d. J=7 Hz, 3H), 1,77 (m. 211), 2,10 (m. 111). 3,10-3.23 (m. 4H). 4.42 (d, J—10,5 Hz, IH), 6,37 (br s, lil). Hmotnostní spektrum:
(M + H): =201.
B, (2S.3S,5S)-2-(2,6-Dimethvlfenoxyacetylammo-3-hydroxy“5-l2S-l-tetrahydropyrimid 2 onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l ,6-diíěnylhexan.
Spojení aminosloučeniny podle příkladu IN s kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidu (EDAC v DME) poskytlo požadovanou sloučeninu (70 %). 300 MHz '11 NMR (CDCl·) δ 0.80 (d. >4,5 Hz, 3H), 0,83 (d, >4,5 Hz, 311). 1,50 (m. 111). 1,65 1,72 (m. 6H). 2.20 (s, 6H), 2.68 (m, 1H), 2,82 (m, 21 i), 3,0 (d, >7,5 Hz, I H), 3,05 (m. 4H). 3,77 (rn, 1H). 4,07 (d, >4,5 Hz. 111).4,20 (111.411). 4,50 (brs. IH). 6.78 (brd. IH), 7,0 (m, 311). 7.25 (ni, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)‘ - 629.
Příklad 3 (25.35.55) -2-(2,6-- Dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(3-oxazolidin 2 onyl)- γιο melbylbutano>l]amino-] ,6-difenylhexan.
A. Methylester kyseliny 2S-(3-oxazolidin 2 OnyD-3-methylbutanové.
K roztoku L-valinu methyl ester hydroehloridu (7,6 mmol) byl přidán roztok ethylenoxidu v ethanolu (1.5 ekvivalentu). Roztok byl držen při 0 °C po 0.5 h a pak při pokojové teplotě po dobu 18 h. přičemž v průběhu této doby bylo přidáno 0.01 ekvivalentu Blo.EtiO. Přímo do tohoto získaného roztoku pak byl vháněn po dobu 3 až 4 minut nový eihylenoxid. Po 8h byl roztok zahuštěn do sucha a zbytek byl rozpuštěn v CH2Cl· a ochlazen na 0 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 1,2 ekvivalentu triethylaminu a 1,0 ekvivalentu trifosgenu,
4o Po 1 h bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl promyt vodou (30 ml) a extrahován CH?Cl· (3x50 ml), Extrakt byl sušen a zahuštěn. Čištění surového produktu na silikagelu kolonovou chromatografií (5% EtOAc/GECl·) poskytlo požadovanou sloučeninu (42 %. 2 stupně). 300 MHz 'H NMR (CDCl.,) δ 0.98 (d, J=4.0 Hz, 3H), 1.0 (d. .1=4,0 Hz, 3H), 2,16 (m. IH). 3,60 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4,20 (d, J=10Hz, III), 4.37 (m. 2H). Hmotnostní spektrum: (Μ ι Π)' ~ 202.
B. Kyselina 2S-(3-oxazolidin-2-onyl)-3-methylbutanová.
Hydrolýza methyl esteru z příkladu 3Λ s použitím způsobu syntézy peptidů. jak byl popsán v příkladu IM, poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz *11 NMR (DMSO-d,,) δ 0,90 (d.
>6 Hz. 3H). 0,95 (d, >6 Hz, 3H). 2,1 (ni, IH), 3.55 (m, IH). 3.70 (m. 111), 3,88 (d. .1=9 Hz,
111), 4,30 (m. 2H), 13,0 (brs, IH), Hmotnostní spektrum: (M + NH4) = 205.
- 13C'Z 300127 B6
C. (2S,3S,5S>-2-(2,6-Dimethyl)fenoxyacelyl)amino-3-hydroxy-5· [2S—(3—oxazol idin—2_onyl')—
3-methyl-butanoyl]amino -1,6 -difenylhexan.
Spojení aminu z příkladu IN s kyselinou z příkladu 3B s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz'H NMR (CDCl·,) Ó 0.83 (d, J=4,5 Hz. 311), 0,87 (d, J=4?5 Hz, 3H). 1,75 (m, IH), 2,10 (m. 1H). 2,20 (s, 611). 2,65 (m. I H).
2,85 (m. IH), 3,0 (m. 3H), 3,30 (m. IH). 3,60 (m, 2H), 3,77 (m. IH), 4.20 (m, 4H). 6.25 (br d, J~6 Hz. III). 7,0 (m. 3Π), 7,25 (m. 1011). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)' = 616.
io Příklad 4 (2S.3S, 5 S)-2-[( 3 R.3a.6aR)-Bis-tetrahydro furany loxy |amino-3-hydrox\ 5--[2S-(-3-methyl-lÍmidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl]aniino--l ,6-difenylhexan.
A. Methylester ks setiny 2S-(3-Methyl 1 -imidazolidin-2-onyl)-3-methyl)butanové.
K suspenzi 45 mg (60% olejová disperze) hydridu sodného v 0.5 ml DMF byl přidán roztok 150 mg sloučeniny z příkladu 1 L v 4,5 ml DME. Po 20 minutách při pokojové teplotě byl přidán methyljodid (1,5 ekvivalentu, 0.07 ml). Reakce byla ukončena za 1 h. Reakční směs byla ochlazena nasyceným roztokem NH4CI a extrahována éterem (100 ml + 50 ml x 2), sušena a
2(i zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu kolonovou chromatografií (20% EtOAc/CILCh) což poskytlo požadovanou sloučeninu (61 %). 300 MHz 'H NMR (CDCl,) 5 0,95 (d, J=6 Hz. 3H). 0,97 (ϊ, ,1=6 liz, 311), 2,15 (m, IH). 2.80 (s. 3H), 3,32 (m, 3H). 3,60 (m. IH), 3.70 (s, 3H), 4,25 (d, J= 10,5 Hz. IH). Hmotnostní spektrum: (Μ τ II)' - 215.
B. Kyselina 2S-(3-methyl-l-imidazolidin-2-onyl) 3-methylbutanová.
Hydrolýza methylesteru podle příkladu 4A s použitím způsobu syntézy peptidů. jak byl popsán v příkladu IM poskytla požadovanou sloučenina. 300 MHz'H NMR (DMSO-dJ Ó 0,85 (d, >6 Hz, 3H), 0,92 (d, J=6 1 lz, 3H), 2,05 (m, IH), 2,65 (s, 3H). 3,25 (m, 311), 3,42 (m. 1 H), 3.90 (d, J=10 I lz, 111). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)' = 201.
5(>
C. (3R,3aS,6aR)-Bís-tetrahydrofuranyl-4-niirofenyl)karboiiát.
K roztoku 3R-hydroxy-(3aS.6aR)-bis-tetrahydrofuranu [J. Med. Chem. 37, 2506-2508 (1994)] (200 mg. 1,54 mmol) v 10 ml CTECl· byl přidán triethylamin (0.26 ml, 1,85 mmol) a p--nitrofeny leh lorformiát (341 mg, 1.69 mmol). Roztok byl držen při pokojové teplotě po 3 dny, zředěn
CHiCl· (100 ml) a promyt nasyceným NaHCCb (15 ml). Organická vrstva byla sušena a zahuštěna za sníženého tlaku. Čištění na silikagelu kolonovou ehromatografii (5% EtOAc/CHiCl·) poskytlo požadovanou sloučeninu (42 %). 300 MHz !H NMR (CDCh) δ 2,0 (m, HI). 2,20 (m. lH).3,18(m, IH), 4.0 (ιη, 3H), 4,17 (m. 1Π), 5.27 (ni. IH). 5,80 (d, J=6 Hz). 7.40 (d. J-7,5 Hz. 2H), 8,30 (d. J“7,5 liz. 2H). Hmotnostní spektrum: (M + NH4)! =313.
D. (2S.3S.5S)-2-[(3R,3aS,6aR}-Bis-tetrahydrofuranyloxy]amino -3-hydroxy-5t-butyl)karbonyl)amino-1,6-difenylhexan.
K roztoku uhličitanu z příkladu 4C (100 mg, 0,34 mmol) v 3,4 ml DME byla přidána sloučenina /příkladu IF (130 mg, 0,34 mmol). Roztok byl udržován při pokojové teplotě přes noc a pak zahuštěn za sníženého tlaku. Čištění surového produktu na silikagelu kolonovou chromatografií (2% až 5% MeOH/CFECl·) poskytlo požadovanou sloučeninu (93%). 300 MHz'll NMR (CDCh) δ 1,40 (s, 9H). 1.64 (m. 3H), 2,76 (m, 211). 2.87 (m. 211). 3,66-1,0 (ni. 7H), 4,53 (m. IH), 5,06 (m, 2Π), 5,68 (d, J-6 Hz, IH), 7,10 7,28 (m, 10H). Hmotnostní spektrum:
(M + NH.,)' = 558.
- 14 CZ 300127 Bó
E. (2S,3S.5S)-2 [(3R,3aS,6aR]-Bis-tetrahydrofuranyloxyjainino-3--hydroxy-5-amino-l ,6difenylhexan.
K roztoku sloučeniny z příkladu 4D (170 mg. 0,31 mmol) v 5 ml ClhCl· bylo přidáno 5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 0,25 h bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 100 ml EtOAc a promyt nasyceným NaHCOj a pak solankou, sušen a zahuštěn, což poskytlo požadovanou sloučeninu (91 %). 300 MHz IH NMR (CDCh) δ 1,27-1.60 (m. 4H). 1.75 (m. 2H), 2.47 (m. IH), 2,80 (m, IH). 2,88 (m, 2H), 3,0 (m. 2H), 3.80 (m. 411), 4.0 (ni. 1 H), 5.10 (m, III). 5,30 (d. J=10,5 Hz. IH), 5,70 (d, J~6 Hz, IH), 7.05-7.25 (rn, Ι0Η), Hmotnostní spektrum: (Μ + H) =441.
E. (2S.3S.5S)-2-[(3R.3aS,óaR)-Bis-tetrahydrofuranyloxy]aniino-3 hydroxy-5-[2S-3-methyl l-imidazolidin-2-onyl)-3-methyl)butanoyl)amino-]-difenylhexan.
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 4B s amino sloučeninou z příkladu 4E s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu.
300 MHz'H NMR (CDCh) δ 0,82 (d.J=3H,3H), 0,85 (d,J=Hz.3H). 1,65 (rn, 1 H). 2,77 (s. 3H).
2.85 (rn, 3H), 3,17 (m, 211) 3,47 (m. 1H), 3,60 (m, 211), 3.75 (m. IH), 3,87 (m. HI),4,0(m, IH).
4,20 (ni, IH), 5,0 (m, 2H), 5.68 (d, .1=6Πζ, IH). 6.45 (br d, .1=7,5 Hz. IH). 7,20 (m. 10H), Hmotnostní spektrum: (N I II) “ 623.
Příklad 5 (2S,3S.5S)-2-[(3R.3a.6aR)-Bis-tetrahydrofuranyloxy]amino-3-hydroxy-5-[2S (1 -imidazolidin· 2 onyl)-3-mcthylbutanoyl]amino 1,6-difcnylhexan.
Spojení aminosloučeniny z příkladu 4E s karboxylovou kyselinou podle příkladu 1M s použitím normálního způsobu syntézy' peptidů (EDAC/DME) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDCl·,) Ó 0,85 (d, J=7 Hz, 3H), 0,88 (d, J=Hz, 3Π). 1,70 (ιη, 2H), 2,18 (m. IH), 2,80 (m, 3H). 2,95 (m, 1H). 3,20 (m,4H), 3,60 (m. 311), 3.75 (m. 2H), 4,0 (ni. IH), 4,20 (m. IH). 4.45 (s. IH), 5.10 (m, 2H), 5,67 (d, .1=6 Hz, IH) 6.60 (d, J-7,5 Hz, III), 7,20 (m, 1 OH). Hmotnostní spektrum: (M * li) _ 609.
Příklad 6 (2$,35,5S)-2-(-N-((5-Thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-5((2S( l-imidazolidin-2-ony!)-3met hyl butanoví) -ami no)-3-hy droxy-1,6-d i fenyl hexan.
A. Ethyl 2-chlor-2-formytaeetát.
Do třihrdié 21 baňky s kulatým dnem byl předložen t-butoxid draselný (0,5 mok 500 ml 1M
4o ozloku v THE) a po kapkách byl, ve formě roztoku v 500 ml suchého Tl IP. ochlazeného na 0 °C z nálevky, přidán ethy leh loracetát (0,5 mol, 53,5 ml) a ve 200 ml THE cthylťormiát (0,5 mol,
40,4 ml), což se provádělo 3 hodiny. Po dokončení přidávání byla reakční smčs míchána po dobu 1 hodiny a ponechána na místě přes noc. Vzniklý pevný produkt byl zředěna diethyléterem a ochlazen v ledové lázni. Pak bylo pH bylo sníženo na přibližně 3 s použitím 6N HCI, Organická fáze byla oddělena, a vodná vrstva byla promyta 3 krát diethyléterem. Spojené éterieké podíly byly sušeny nad NaSO4 a získaná směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Surová požadovaná sloučenina byla uskladněna při -30 °C a použita bez dalšího čištění.
B. Ethylester kyseliny thiazol-5-karboxylové,
Do baňky s kulatým dnem bylo přidáno 250 ml suchého acetonu, 7,5 g (0.123 mol) thioformamidu, a 18,54g (0,123 mol) ethyl 2-ehlor-2-formylacetátu. Reakční smčs byla zahřívána při refluxu 2 hodiny, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromato-15CZ 300127 B6 grafíí (SiO . 6 em průměr kolony. 100% CHCh, Rf=0,25). což poskytlo 11.6 g {60 %) požadovanou sloučeninu jako světle žlutý olej. NMR (CDCh) δ 1,39 (t. J=7 Hz. 3H). 4.38 (q.
J=7 Hz, 2H), 8.50 (s, IH), 8,95 (s, IH).
C. 5-<Hydroxymethyl)th iazol.
Do předem ochlazené (ledová lázeň) troj hrd lé 500 ml baňky obsahující lithiumaluminiuinhydrid (2,89 g, 76 mmol) v 250 ml THE byl přidán ethylthiazol-5-karboxy lát (ll,82g. 75.68 mmol) ve 100 ml THF po kapkách po dobu přes 1,5 hodiny, přičemž bylo postupováno tak. aby nedošlo k nadměrnému pěnění. Reakční smés byla pak míchána po další hodinu a opatrně bylo přidáno
2,9 ml vody, 2,9 ml 15% NaOH a 8,7 ml vody. Pevné soli byly filtrovány a filtrát dán stranou.
Zbylá smés byla zahřívána při refluxu ve 100 ml ethylacetátu 30 minut, /filtrována a dva filtráty byly spojeny a sušeny nad Na;SO4 a směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn na silíkagelu chromatografií gradientovou eluei s použitím 0% - 2% - 4% methanolu v chloroformu. eož poskytlo požadovanou sloučeninu, Rf~0,3 (4% methanol v chloroformu), která při ponechání v klidu ztuhla, v 75% výtěžku. NMR (CDCh) ó 4.92 (s. 2H), 7.78 (s. IH). 8,77 (s. IH). Hmotnostní spektrum: (M ·) Η) _ 116.
D. ((5-Thiazolyl)methyl)-(4-nitrofenyI)karbonál
Roztok 3,11 g (27 mmol) 5-{hydroxymethyl)thiazolu a přebytek N-methylniorfolinu ve 100 ml zo methylenehloridu byl ochlazen na 0 °C' a bylo k němu přidáno 8,2 g (41 mmol) 4-nitrofenylchlorformiátu. Po hodině míchání byla reakční směs zředěna CllCh. protřepána postupně s IN 1 ICI a s nasyceným vodným NallCO.^ a nasycenou solankou, sušena nad NaSO4 a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek bvl čištěn na silíkagelu chromatografií (SiCT, 1-2% MeOH/CHCI.·?,
Rf=(),5 v 4% MeOH/CHCh) a ve výtěžku 5,9 g (78 %) byla získána požadovaná sloučenina jako žlutý pevný produkt. NMR (CDCh) δ 5.53 (s, 2H), 7,39 (dt, J-9,3 Hz. 2H). 8.01 <s. 111). 8.29 (dt, J-9,3 Hz, 211), 8,90 (s, IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) -281.
E. (28.38.58)-5-Amino-2 (N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)-amino)-3-hydroxy-h6 difenylhexan.
so Byla spojena aminosloučenina z příkladu 1E s uhličitanem z příkladu 6D s použitím způsobu syntézy peptidů z příkladu 4D a potom byla odstraněna Boe-chránicí skupina s použitím TFA/CIhCh. čímž byla připravena požadovaná sloučenina. 300 MHz'li NMR (CDCh,) 6
1,3-1,6 (m. 2H). 2,40 (dd, J-14,8 Hz, IH), 2,78 (dd, ,1=5 Hz. 111). 2,88 (d. J=7 Hz, 2H), 3,01 (m. IH), 3,72 (brq. 111),3.81 (brd.J-lOHz, 1H). 5,28 (s, 2H), 5,34 (br d. ,1=9 Hz, IH). 7,07 (br d,
J“7 Hz. 2H). 7,15-7,35 (m, 8Π), 7,87 (s, IH). 8,80 (s, lil). Hmotnostní spektrum:
(M + H) =426.
I. (2S.3S,5S)-2-(N4(5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-5-((2S-( 1 imidazol td i n-2-onyl)3-methylbutanoyl) -amino)-3hydroxy-l,6-difenylhexan to Spojení aminosloučeniny z příkladu 6E s karboxylovou kyselinou z příkladu 1M s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DME) poskytlo požadovanou sloučeninu (52 %). 300 MHz 'HNMR(CDCI,)8 0.82 (d. J=7,5 Hz. 3H). 0.85 (d. ,1=7,5 Hz, 311). 1,65 (m. 21-1), 2,15 (m, IH), 2,70 (m, 3H), 2.85 (d. 7,5 Hz, 2H), 3,08 (m, IH). 3.18 (m, IH), 3.30 (ni, 2H). 3.60 (m, 311), 3.80 (m. IH).4.16 (m. 1H).4.40(s. lil), 5.16 (d, J=9 Hz. IH). 5.24(s. 211).6.60(d..1=9 Hz,
IH). 7,20 (m, 1 OH), 7.83 (s, 111). 8.80 (s. IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 594.
Příklad 7 (2S,3S,5S)-2-(-N-((5-Thiazolyl)melhoxykarbonyl)amino)-3-hydroxy 5-<2S( 1 -imidazolidin5o 2--onylf-3.3--d imethy lbutanoyl)amino)-l ,6-difenylhexan.
A. Kyselina 2S-(1-lmidazolidin 2-onyl)-3,3-dimethylbutanová.
- 16CZ 300127 B6
Použití způsobu syntézy peptidů. jak byl popsán v příkladu IJ až IM. ale nahrazením L-valimi methylesterem L-t-butylIeucinu poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz.'ll NMR (DMSOE) δ 1,0 (s, 9H), 3,22 (t, J-7,5 Hz. 2H), 3,55 (q, J=7.5 Hz. 1H). 3.65 (q, J7,5 Hz. Bl).
4,14 (s, IH), 6.40 (s. IH), 12.62 (brs, 1H). Hmotnostní spektrum: (M » iI)' = 201.
B. (2S.3S.5S)-2-(N-((5-Thiazolyl)methoxykarbonyl)amÍno)-3-hydroxy-5-(2S-1 imidazolidin-2-on)-3.3-dimethv Ibutanoy l)amino-1,6-difenyíhexan.
Spojení aminosloučeniny z příkladu 6E s karboxylovou kyselinou z příkladu 7A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DME) poskytlo požadovanou sloučeninu (77%). io 300 MHz Ή NMR (CDCI.,) δ 1,0 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,60-2.80 (rn. 3H), 2.85 (d. >7,5 Hz.
IH), 3,10 (m. IH), 3,30 (rn, 111). 3.50 (m. IH), 4,56 (s, 1H). 5,15 (d. J=7,5 Hz. 1H), 5.25 (ABq.
IH). 6,50 (d, >7 liz, IH), 7,20 (m, 10H), 7,83 (s, IH). 8,80 (s. IH). Hmotnostní spektrum:
(M + H) - 609.
Příklad 8 (25.35.55) —2—(2.6-Dirnethyllěnoxyacetvl)amino-3-liydroxy 5—(2S—( >imidazolidin-2-onyl)3,3-dimethv Ibutanoy I)amino-l.ó-difeny]hexan
2o Spojení aminosloučeniny z příkladu IN s karboxylovou kyselinou z příkladu 7 A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DME) poskytlo kondenzací požadovanou sloučeninu (80%). 300 MHz 'll NMR (CDCE) Ó 1.0 (s. 9H), 2.18 (s, 6H), 2,68 (rn, IH), 2,80 (m, IH), 2,98 (m, 3H), 3,10 (m, 111), 3,27 (q, >7 Hz. IH), 3.53 (m, 111). 3.77 (m. IH). 4.0 (s. IH). 4.20 (m, 411), 6,72 (m. IH), 7,0 (ni, 3H). 7,10-7,25 (m. 10H). Hmotnostní spektrum: (Μ i H) “629.
Příklad 9 (25.35.55) -2-(2.6-Dimethylfenoxyaeelyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( l-imidazotidin-2th iony I )-3-rnethy Ibutanoy l)ain ino-1,6-d ifenyl hexan
A. Kyselina 2S-( 1-imidazolidin 2 lhion\l)-butanová
S použitím stejného způsobu syntézy peptidů, jak byl popsán v příkladu IJ až IM, ale záměnou 1.1-karbonyldiimidazolu za 1,1-thiokarbonyldiimidazol se připraví požadovaná sloučenina. 300 MHz 'H NMR (DMSO-dfl) 6 0,87 (d. >6 Hz. 3H), 0,96 (d, .©6 Hz, 311), 2.11 (m, IH), 3,45 (ιη, 211), 3,62 (m, 111), 3.80 (q, J=9 Hz. IH), 4,80 (d, >10 Hz, lil). 8,30 (s. 1H), 12.75 (br s. IH).
B. (2S.3S.5S) 2 (2,6-dí methyl fenoxy acety l)amino-3-hydroxy 5 (2S-(l-imidazolidin-2thionyl)-3-methylbutanoyl)amino-l .6 difenylhexan •tu Spojení amino sloučeniny z příkladu IN s karboxylovou kyselinou z příkladu 9Λ s použitím normálního postupu (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (53 %). 300 MHz ‘H NMR (CDCE) δ 0,82 (d, >6 Hz, 3H), 0,93 (d, .©6 Hz, 3H), 1.75 (m, 1H), 2,20 (s, 6H). 2,65 (rn. IH), 2,84 (m, IH). 3,0 (m, 311), 3,25 (m, 1H). 3,40 (m, 2H), 3.54 (d. >Hz, IH), 3,78 (m. 1H), 4,22 (tn, 4H). 4,56 (d, >10.5 Hz, IH), 5,65 (s, IH), 6,60 (d, J=Hz, 1 H), 7,0 (m. 311). 7.25 (m. 10H).
Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 631.
Příklad 10
A. Ethylester kyseliny 2,6-dimcthyl^-nitro-fenoxyoctové.
5o K roztoku 10,5 g (54,6 mmol) ethyl-2,6-dimclhylfcnoxyacctátu a 7,5 g (109 mmol) dusitanu sodného v 100 ml methylenchloridu bylo pozvolna přidáno 50 ml trifluoroctové kyseliny.
- 17 CZ 300127 Bó
Reakční směs po přidání celého podílu ztuhla. Poté bylo přidáno dalších 35 ml trifluoroclovč kyseliny. Poté byla reakční směs míchána při pokojové teplotě 3 h a potom byla co nej přesněji rozdělena na fázi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a fázi methylenchloridu.
Spojené organické extrakty byly promyty solankou a získaná směs byla sušena nad bezvodým síranem sodným, filtrována a zahuštěna odpařením do sucha za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystali/ován z 30% ethylacetátu a hexanu, čímž vzniklo 4,75 g (36 %) ethy 1-2,6—dimetbyl—4— nitrofenoxyacetátu jako světle žluté krystaly. 300 MHz 'li NMR (CDCb) 8 1,34 (311. t. J=7,5 Hz)?2.39 (6H, s), 4.31 (2H, q, J=7,5 Hz). 7,93 (21T s).
id B. Kyselina 2,6-dimethy M-nitrofenoxyoctová.
K roztoku 0,962 g (4,06 mmol) ethyl 2.6-dimethy 1-4—nitro fenoxy acetát u v 10 ml methanolu byl přidán 1 ml 3N roztoku hydroxidu sodného. Poté byla reakční směs míchána při pokojové teplotě po 30 minut, okyselena s3N HCI a rozdělena mezi vodu a methylenchlorid. Spojené organické extrakty byly promyty solankou a sušeny nad bezvodým síranem sodným, získaná směs byla i? zfiltrována a zahuštěna odpařením do sucha za sníženého tlaku, čímž vzniklo 0,82 g (97%) kyseliny 2,6-dimethy 1-4 nilrofenoxyoctové jako světle žlutý pevný produkt. 300 MHz ‘ll NMR (cb-DMSO) δ 2,35 (6H, s), 4,55 (211, s) 7.97 (2H, s), 13,02 (1H, bs).
C. (2S.3 S.5S )-2-( butoxykarbonyl)am i no-3-hy droxy-5™(2S-( 1-im idazo lidin-2-onyl)-320 methy lbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan
S poj e 11 í (2 S ,3 S.5 S )-2-(t-bu ty loxy karbony 1 )am i no-3-hy d roxy-5-am i no-1,6-d i feny 1 hexan u s karboxylovou kyselinou z příkladu IM s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (PDAC v DMP) poskytlo požadovanou sloučeninu (100%). 300 MHz'ld NMR (CDCb) 6 0,83 (d, J-6 Hz, 8H), 0,87 (d, J=6 Hz. 3H), 1,40 (s. 9H), 1,70 (m, 2H), 2.16 (m. 111). 2,58-2.80 (m. 4H),
3,10-3.30 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,38 (s, 1II). 4,83 (dJ=Hz. 1H), 6,53 (d, .1=9 Hz,
IH), 7.20 (m, IOH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) =553.
D. (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(2S (1 imidazolidin—2-onyl)—butanoyljamino-1.6difeny Ihexan
Odstranění Boc-ehránicí skupiny ze sloučeniny z příkladu 10C normálním postupem (TEA/CH<b) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ’H NMR (CDCP) 6 0.87 (d. .1=6 1 Iz, 3H). 0.90 (d,J=6 Hz, 3Π). 1,33 (dd. >4.5. 9.0 Hz. 1H) 2,18 (m. IH), 2,50(m, lil), 2.80(m.5H).
3,20 (m, 411) 3.72 (d. J=10Hz. 1H), 4,30 (m, IH). 4,50 (s. 111), 6,67 (d, J=7 Hz, IH), 7,20 (m. 10H). Hmotnostní spektrum: (M t 11) = 453.
P. (28.3S,5S)-2-(4 nitro-2,6-dimethvlfcnoxyacetyl)amino-3-hydroxy 5 (2S—(l-imida/.olidin2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-],6 difeny Ihexan
Spojení amino sloučeniny z příkladu 1QD s karboxylovou kyselinou z příkladu 10B s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (PDAC v DMP) poskytlo požadovanou sloučeninu.
4(i 300 MHz Ή NMR (CDCI,) δ 0,83 (d. 7=Hz. 3H). 0.86 (d, J=7 Hz, 3H), 1.70 (m. 311), 2.18 (m.
211). 2.28 (s. 6H) 2.75 (m. 3H). 2,95-3,30 (m. 6H). 3.67 (d, J-10,5 Hz, IH). 3,75 (m, IH), 3.82 (d, J=4 Hz, IH). 4.25 (ni. 511), 6.55 (d, J=7 Hz. IH). 7.20 (rn, Ι0Η), 7.92 (s, 2H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) - 660.
P. (2S,3S,5S)-244-Amino 2,6-dimelhylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(limidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-dÍfenylhexaii
K suspenzi 7 mg 10% Pd/C v 5 ml methanolu byl přidán roztok 69 mg sloučeniny /příkladu 10E. Reakční směs byla míchána ve vodíkové atmosféře (balon naplněný vodíkem byl připojen na troj čestný ventil). Po 1 h byla reakce ukončena, což bylo potvrzeno TLC analýzou, katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (2% až 5% MeOH/CH2Cl·), což poskytlo požadovanou sloučeninu (65%). 300 MHz‘HNMR (CDCIJ δ 0.82 (d. J=Hz, 311), 0.87 (d, >6 Hz, 3H), 1,70 (ni. 2H),
- 18Cl 300127 Bó
2,10 (s, 6H). 2J5 (m, 2H), 2,72 (m. 2H), 2,97 (d. J=7,5 Hz. 2H). 3.08 (m, IH). 3,15 (rn. IH),
3,30 (m, 2H). 3.45 (br s. 2Π). 3,66 (d, .1=10 Hz, IH). 3,72 (m, IH). 3,90 (d. J=3 Hz. IH). 4,104.20 (m. 4H), 4.30 (s. IH), 6.33 (s, 2H). 6,57 (d, J9 Hz, IH). 7.20 (m. 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H) - 630.
s
Příklad 11 (25.35.55) -2-(2,4,6-trimethylfenoxyacetvl)amino-3-hydroxy-5-(2S-{ 1-imidazolidin 2 -onyI)— io 3-methylbutanoyl)amÍno-l,6 difenylhexan
A. Kyselina 2,4.6-trimethylfenoxyoetová
Použití postupů z příkladu 1G a IH, ale záměnou 2,6-d irnethy Ifenolu za 2.4,6 trimethyl fenol poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 Ml Iz 111 NMR (CDCl;) 6 2,25 (s. 911), 4,43 (s, 2H), 6,84 (s, 2H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)’ = 195.
B. (2S.3S.5$)-2-(2,4,6-triinethylfenoxyacetyl)amino-3 hydroxy 5 (2S-( l-imidazolidin-2onyl >-3-methylbiitanoyl)amino-1,6- difenylhexan
Spojeni aminosloučeniny z příkladu 10D s karboxylovou kyselinou z příkladu 11A s použitím 2o normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMP) poskytlo požadovanou sloučeninu (51 %).
300 MHz 'H NMR (CDCh) Ó 0.82 (d. J=6 Hz. 3H). 0,85 (d, J-6 Hz, 3H), 1,70 (m, 4Π), 2.13 (s. 6H), 2,25 (s. 3H), 2.75 (m, 2H). 2,97 (d, J-7 Hz, IH), 3,13 (m. 211). 3,28 (m. 2H), 9,68 (d. J-10 Hz, IH), 3,72 (m, 1 lí), 4,16 (m, 411), 4,40 (br s, IH), 6.67 (d. J=8 Hz. 1H), 6.80 (s. 2H),
7.20 (t, 1 OH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)1 - 629.
Příklad 12 (25.35.55) -2-(4-Fluor-2,6-dimethvlfenoxyacetyl)ainino-3-hydroxy~5-(2S-(l-imidazolidinso 2-onyl)-3-methylbLitanoy Jamino-1,6-difenv Ihexan
A. Kyselina 4-fluor-2.6-dimethylfenoxyoctová.
Použitím způsobu syntézy peptidů z příkladu IG a IH, ale nahrazením 2,6 dimethy Ifenolu 4fluor-2.6-dimelhylfenolem byla získána požadovaná sloučenina. 300 MHz,HNMR (CDA)D) ó 2,26 (s. 6H). 4,37 (s. 2H), 6,73 (d, J-9 Hz, 2H). Hmotnostní spektrum: (M < 11) -198.
B. (2S.3S.5S} 2 (4-Fluor-2.6-dimethylfenoxyace1ylamino-3-hydroxy-5-(2S-( l-imidazolidin2-ony l)-3-methylbutanoy Jamino-1,6-d ifeny Ihexan.
Spojení aminosloučeniny z příkladu 1 OD s karboxylovou kyselinou z příkladu 12Λ poskytlo 40 požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDClj 6 0,83 (d. .1-6 Hz, 3H), 0,86 (d. .1=6 Hz.
3H). 1.72 (m,2H), 2.15 (s, 611). 2,20 (m. IH), 2,76 (m, 2Π), 2.98 (d. J~7 Hz, 2H). 3,12 (m, 2H). 3,30 (m. 2H), 3,67 (d, .1-10 Hz, IH), 3,72 (in, IH), 4,13 (AB q, J-8, 9 Hz, 211), 4,20 (m, 2H), 4,37 (s, 111), 6,64 (d, >9 Hz. IH). 6.70 (d, J=Hz, 2H). 7.20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H) = 633.
Příklad 13 (2S,3S,5$) 2 -(4,ó-diínelhylpyrímídín-5-oxyacetylJamino 3 hydroxy 5—(2S—(l-imidazolidin50 2-onyl)-3-mcthylbutanoy Jamino-1,6-difcny Ihexan
A. Kyselina 4.6 dimethylpyrimidin-5-oxyoetová.
- 19CZ 300127 Bó
Požadovaná sloučenina se připraví s použitím postupů z příkladu 1G a IH. ale nahrazením 2,6 dimethylfenolu 5-hydroxy -4,6 dimethylpyrimidinem (připraven podle Chem. Ber. 93 str. 1998,
1960)/300 MHz 'H NMR (DMSO-d/b2.45 (s, ÓH), 4,55 (s, 2H), 8,50 (s, IH). Hmotnostní spektrum: (Μ ΗI) - 183.
B. (2S.3S,5S)-2-(2,6-dimethylpyridiii-3-oxyacetyl)amino-3-(2S-( l-imidazolidin-2-onvl)3,3-dimethy lbutanoyl)arnino-l,6-difenylhcxan
Spojení aminosloučeniny z příkladu 1 OD s karboxylovou kyselinou z příkladu 13A poskytlo io požadovanou sloučeninu. 300 MHz'H NMR (CDCI/δ 0,82 (d, >6 Hz, 311), 0,85 (d. >6 Hz.
311). 1,70 (m. 211), 2,15 (m, IH), 2.40 (s, 6H), 2,75 (m, 2H). 2,97 (d, J=7 Hz. 2H), 3,12 (m. 211), 2,30 (m, 2H). 3,66 (d, >10 Hz, 111). 3,74 (m. IH), 3.88 (d. >Hz, 111), 4,20 (m, 4H). 6,62 (d, J=9 Hz, IH), 7,0 (d, J~9 Hz. IH), 7,20 (m. 10H), 8.70 (s. 111). Hmotnostní spektrum: (M + H) -617.
Příklad 14 (2S,3S,5S)-2-(2,4-Dimethy Ipyridin 3 oxy acetyl )am ino-3-hydroxy-5-(2S-< 1 imidazol id tn—2— ony 1)-3,3 dimethylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan
A. Kyselina 2,4-dimethyl pyrídin-3-oxyoctová.
S použitím postupů z příkladů l Ci a 1 H, ale nahrazením 2,6-dimethyl fenolu 2,4-dimethyl-3hydroxy pyridinem (připraven podle J. Med. Chem. 35, pg. 3 667-3 671, 1992) byla připravena ?? požadovaná sloučenina. 300 MHz 'H NMR (DMSO-d,,) δ 2.26 (s. 311), 2.42 (s. 311). 4.44 (s. 2H), 7.08 (d. J=5 Hz, IH). 8.07 (d, J 5 Hz. III). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) - 182.
B. (2S,3S.5S)-2-(2,4-dimethylpyridin-3-oxyacetyl)amino-3-hydroxy 5 -(2S—(l—iriiidaz.olidin— 2-onyl )-3.3-d imethy lbutanoyl)amino 1.6 difenylhexan to Spojení aminosloučeniny z příkladu 1F s karboxylovou kyselinou z příkladu 14A s použitím normálního postupu (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz'l i NMR (CDCh) Ó 1.40 (s, 9H). 1,70 (m, 211), 2,18 (s, 3H), 2,40 (s. 3H), 2,77 (m, 2H), 2,98 (d, J=7 liz. 211).3.75-3,95 (m, 911), 4,20 (s,2H). 4,22 (in, IH), 4,60 (br d, 111), 7.0 (d. >511, 111), 7.10 (in. 3H), 7,25 (rn. 7H), 8.16 (d. >5 Hz, IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)' = 548.
C. (2S.3 S,5 S)—2—(2.6-D imethy Ipyrid ίη-3-oxyacety! jam ino-3-hydroxy-5-am ino-1,6-d i fenylhexan
Odstranění Boc-skupiny ve sloučenině z příkladu 14B s použitím normálního způsobu pro odstraňováni těchto skupin (TFA/CfECl/ poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR
4o (CDCI/ δ 81,45 (m, 111% 1,62 (m, 111), 2,23 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,50 (m, IH), 2,80 (rn. 111), 3.0 (rn, 211). 3.12 (m, IH), 3,90 <m, IH), 4,18 (m, IH), 4,25 (ABq, J-9. 12 Hz. 211). 6.98 (d, >5 Hz, IH), 7,10 (m, 2Π), 7,30 (m, 811), 8.17 (d, >5 Hz, IH). Hmotnostní spektrum: (M + 11)-448,
D. Spojení aminosloučeniny z příkladu 14C s karboxylovou kyselinou z příkladu 7A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu, 300 MHz'H NMR (CDCI/Ó 1,0 (s, 9H), 1,70 (m. 311). 2,18 (s. 3H). 2.42 (s. 3H). 2,75 (m, 2H). 3,0 (m. 411). 3.30 (m, 1H), 3,55 (m, 1H). 3,80 (m, 1H). 4,05 (s, 1H), 4,20 (m. 4H), 4,60 (s, 111), 6,70 (d, ,1=7 Hz, IH), 6,97 (d, J-5 Hz, IH), 7,15 (m, 3H). 7.25 (m, 711), 8,17 (d, J=Hz, IH).
Hmotnostní spektrum: (Μ + H)' = 6.30.
-20CZ 300127 B6
Příklad 15 (2S,3S.5S)-2-(2.4-Dimethylpyridin-3-oxyacetyl)amino-3—hydroxy-5-(2$ (l-imidazolidin2-onyl>-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan
Spojení amino sloučeniny / příkladu 14C s karboxylovou kyselinou z příkladu IM s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDCl·) ó 0,82 (d. J=6 Hz, 3H), 0,86 (d. >6 Hz, 311), 1.75 (rn, 3H). 2.15 (m, IH). 2,18 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (d. >7.5 Hz, 2H), 3,20 (m, 4H). 3.70 (d, κι >10 Hz, IH). 3,75 (m. 111), 4.20 (m, 6H). 4.52 (s, IH). 3,75 (m. III), 4.20 (m. 6H). 4,52 (s, IH),
6,80 (d. J=7 Hz. IH), 6,96 (d. J-4,5 Hz. IH), 7,20 (m, Ι0Η). 8,17 (d, >4.5 Hz. 1H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 616.
i? Příklad 16 (2S,3S,5S)-2-(2.6-dimethylthiofenoxyaeetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( l-imidazolidin- 2 onyl)- 3,3-dimetliylbutanoy l)ainino-1.6-diťeny Ihexan
2o A. Kyselina 2,6-dimethylthiofenoxyoctová.
Použití postupů z příkladů 1G a IH, ale nahrazením 2,6-dÍmethylfenolu 2.6- dimelhyllhiofenolem poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz'il NMR (CDCl·) 5 2,56 (s. 6H). 3,40 (s, 2H), 7,10(m. 311). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) - 197.
B. (2S,3S,5S)-2-(2.ó-dimcthylthiofěno\yacetyl)amino-3-hydro\y 5 (2$-( 1 -imidazolidin-2onyl^-methylbutanoyOamino-1.6 difenylhexan
Spojení karboxy lové kyseliny z příkladu 16A s aminosloučeninou z příkladu 10D poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDCl.,) δ 0,82 (d. J=6 Hz. 311), 0.86 (d, .1=6 Hz, 3H), 2.15 (m, 111), 2,52 (s. 6H). 2.70 (ni, 4H), 3,10 (m. 2H). 3,30 (ιη. 4H), 3,60 (m. 211), 4.0 (m. IH), 4,10 (m, IH), 4,22 (s, IH), 6.39 (d. J=7 Hz, III). 6.58 (d. J=9 Hz. IH). 7.20 (ιη. I3H). Hmotnostní spektrum: (Μ + II) - 631.
Příklad 17 (2S.3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy 5 (2S—(1—pyrroliclin—2—onyl)—3— methylbutanoyl)amino-l ,6-dí feny Ihexan
A. 4-Brombutanoyl-l-valin. methylester,
K roztoku 1.08 g (8,4 mmol) methylesteru l-valinu v 30 ml ClhCl· bylo přidáno 1,36 ml (16,8 mmol) pyridinu, směs byla ochlazena na 0 °C a bylo přidáno 1,55 g (8.4 mmol) 4-brombutanoylehloridu. Roztok byl míchán při 0 °C 40 minut a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCO;, solankou a sušen bezvodým NajSOg filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (5% Et()Ac/CH2Cl·). eož poskytlo 1,82 g (77 %) požadovaného’ produktu. 300 MHz ‘H NMR (CDCl;) δ 0.92 (d. J-6 Hz, 3H), 0,96 (d, .1=6 Hz, 3H) 2,20 (m, 311). 2, 46 (m, 2H). 3,50 (m, 2H). 3,76 (s, 3H), 4,58 (dd, J—4.7 Hz, lil), 5,97 (br d, >7 Hz, IH). Hmotnostní spektrum: (M + H)'“ 297,
B. Kyselina 2S—(l —pyrrolidin—2—onyl)—3—inethyIbutanová.
K roztoku 1,49 g (5,3 mmol) sloučeniny z příkladu 17A ve směsi DME/ClECl· ochlazeného na °C bylo přidáno 0,234 g (1,1 ekvivalentu) 60% hydridu sodného v minerálním oleji. Smčs byla pozvolna ohřátá na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Poté byla směs nalita na nasycený
CZ 300127 Bó roztok chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. sušena zahuštěna za sníženého tlaku.
Surový produkt byl hydrolyzován s použitím hydroxidu lithného jako v příkladu IH, což poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDCl.d δ 0,96 (d, J=7 Hz. 3H), 1,06 (d, >7 Hz,
3H). 2.10 (m, 2H). 2,40 (m, 111), 2,50 (t, J=7 Hz. 2H), 3,56 (m, 2H), 4,14 (d. J-10 Hz. III).
Hmotnostní spektrum: (M + H)‘ = 186.
C. (2S,3S,5SE-2-(2.6-dimethylfenoxyaeetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( I-pyrrol id i n-2-onyl)
3-methyl butanoví )amino-l,6-difenylhexan
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 17B s aminem z příkladu IN s použitím normálního ío způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'll NMR (CDCE) 0,77 (d, J=7 Hz, 3H), 0,83 (d, J=7 Hz. 3H). 1,75 (m. 3H), 2.10 (m. 111), 2,20 (s. 6H). 2,25 (m, IH). 2,65 (m, 111). 2,85 (m, IH). 3,0 (d, .1=7 Hz, 211). 3.20 (m. IH). 3.77 (ιη. 2H). 3,88 (d. J-10 Hz, 1Π), 4,20 (m. 3H). 6,30 (d. .1=7 Hz, 1H), Ó.98 (m, 911).7.20 (m. 1 OH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) - 614.
Příklad 18 (2S.3S.5S )-2-(2.6-dimethy Ifenoxyacety I Jam i no-3-hydroxy 5 (2S-( 1-pyrrol id i n-2,5-dionyl)20 3- methy lbutanoyl)amino-l ,6-d i fenyl hexan
A. Benzylester kyseliny 2S-( I-Pyrrolidin-2.5-dionyl) 3 melhylbutariové.
K roztoku 700 mg (3,38 mmol) benzylesterů L-valinu v 6 ml chloroformu byl přidán 1 ekvivalent anhydridu kyseliny jantarové. Po I h při pokojové teplotě bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 20 ml DMF. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,52 g N-hydroxybenzotriazolu, 0,68 g EDAC a 0,52 ml triethylaminu. Po 24 h při pokojové teplotě bylo přidáno 20 mg 4-dimethylaminopyridinu. Roztok byl ponechán 3 dny při pokojové teplotě. Po normálním zpracování byl surový produkt čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií. což poskytlo 0,25 g požadovaného produktu (26 %). 300 MHz *H NMR (CDCE) Ó 0,84 (d, J=7 Hz, ai 3H), 1,12 (d, J-7 Hz. 3Π), 2,70 (m. 1 H). 2.71 (s. 4H). 4,45 (d J=9 Hz, 1H). 5.15 (s. 2H), 7,30 (rn.
5FI).
B. Kyselina 2S-{ 1—pvrrolidin—2,5—dionyl) 3 methylbutanová.
Směs 0,245 produktu z příkladu I8A. 30 mg 10% palladia na aktivním uhlí a 50 ml methanol 55 byla živě míchána pod vodíkovou atmosférou (balon naplněný vodíkem) po dobu 1 h. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno pod vakuem, což poskytlo 168 mg požadované sloučeniny. 300 MHz 'll NMR (CDCl;) δ 0,84 (d, J=6 Hz. 311), 1.13 (d. J=6 Hz. 3H). 2,65 (m,
111). 2.80 (s, 4H). 4,45 (d, J-8 Hz. IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) - 200.
C. (2S.3S.5S)-2-(2,6 -dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy 5 (2S-0-pyrrolidin-2,5dionyl)-3-methylbutanoyl)amino-],ó-difenylhexan
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 18B s aminem z příkladu IN s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DME) poskytlo požadovaný produkt (75%). 300 MHz'll NMR (CDCl·,) ó 0,70 (d, J=4 Hz, 9H). 0.72 (d, J=4 Hz. 3H). 1.70 (m, 11 i). 2.20 (s. 6H). 2.45 (m,
2H), 2,60 (s, 4H), 2,80 (m. 2H). 3,0 (tn. 2H), 3,76 (m, 111). 4,20 (m, 6H), 7,0 (m, 3H), 7,20 (m,
10H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 628.
- 22 Příklad 19 (2S,3S,5S)—2—(Ί rans-3-(2.6 dimethylfenyl)propenoyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-l-tetrahydropyrimidin-2-onyl)-3-niethylbutanoyl)amino-1.6-difenylhexan
A. 2.6-Dimcthyibenzaldchyd.
Oxidace 2,6-d i methyl benzy lal koho lu známou Swemovou oxidační reakcí (oxalyl chlorid/DMSO) poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDCI J 5 2.62 (s, 611). 740 (m, 2H). 7,33 (L J“7 Hz, IH), 10,63 (s. IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) - 135.
B. Kyselina trans-3-(2,6 dimethyl fenyl)propenová
K roztoku trimethylfcsfbnoaeetátu (149 mg, 0,82 mmol) v 15 ml THF bylo přidáno 36 mg hydridu sodného (60% v oleji). V průběhu 15 minul bylo pak přidáno 100 mg sloučeniny z příkladu 19Λ v 2 ml THF. Po 2 h byla reakční směs rychle ochlazena vodou a extrahována ethylui acetátem (70 ml), sušena a zahuštěna. Čištění surového produktu na silikagelu sloupcovou chromatografií (hexanu/EtOAc 95:5) poskytlo požadovanou sloučeninu (75%). 300 MHz'H
NMR (CDCE) δ 2.35 (s, 6H), 3.82 (s. 311), 6,07 (d. J=I6 Hz, IH), 740 (m. 3H), 7,85 (d, J=16 Hz. IH). Hmotnostní spektrum: (M + NHJ = 191.
C, Kyselina trans 3® 2,6-d i methyl feny Ijprope nová.
Hydrolýza methylesteru z příkladu 19B s použitím hydroxidu lithného a směsi methanol/voda poskytla požadovanou sloučeninu (84%). 300 MHz'H NMR (CDCE) δ 2.38 (s. 6H), 6,13 (d. J=16Nz. 111). 740(m.3H). 7,96 (d, J-16 H/, 1H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 194.
2o D. (2S.3S,5S)-2®Trans-3®2,ó-dimethyIfenyl)propcnoyl)amino-3-hydroxy- 5 (t-bulyloxykarbonyl lamino 1,6 -di ícnylhexan.
Spojení karboxylové kyseliny /.příkladu 19C s aminem z příkladu 1F s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (84%). 300 MHz 'H NMR (CDCE) δ 1,40 (s. 9H), 1,68 (m, 1H), 2.34 (s, 611). 2,75 (m. 2H), 2.96 (ιη, 2H), 3,72 (m,
1H), 3,85 (m, IH). 4,08 (m, 211), 4,60 (m, IH), 5.88 (d, J-lOHz, IH). 5,94 (d. J-16 Hz. IH).
740 (m, 511), 7,25 (m. 8H). 7.72 (d, J— 16 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 543.
E. (2S,3S,5S®2®Trans 3-(2.6-dimethylFenyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( 1 tetrahydropyrimidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-diťenylhexan.
.to Boc-chránicí skupina byla ze sloučeniny z příkladu 19D (TFA/CH2CE) odstraněna, a poté spojení vzniklého aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (73%). 300 MHz'HNMR (CDCE) δ 0.82 (d, .1=6 Hz, 311), 0,87 (d. J=ó Hz, 3H), 1,50 (in, IH), 1,70 (m, 211), 2,20 (m. 1H). 2,33 (s,6II). 2,68 (m. 1 Fl). 2.78 (m, 1H), 2,85 (t. 1H), 3,05 (m. 5H). 3,73 (m. 1H), 4,17 (m, 1H),
4,30 (d. J=3 Hz, 1 Fl). 4,60 (s. IH), 5,95 (d, .1=15 Hz, 111). 6.0 (d, J=9 Hz. IH), 6,80 (d, .1=7 Hz,
IH), 7.25 (m, 1311), 7.70 (d,J=l 5 Hz. IH). Hmotnostní spektrum: (M t 11)- 625.
Příklad 20 (2 S, 3 S. 5 S ® 2® 3® 2,6 d imet hy I feny I )propanoy 1 )am i n o-3-hyd ro xy-5® 2 S® 1 -t e t ra h v d ropy r i midin-2-onyl)-3-metliylbutanoyl)-amino 1.6 difenylhexan
A. Methylester kyseliny 3-{2Y dimethy 1 fenyJpropanove
Roztok 400 mg sloučeniny z příkladu 19B v 25 ml methanolu a 40 mg 10% Pd/C byl živě míchán pod vodíkovou atmosférou (tlak balónku) a po 3 hodinách byl katalyzátor odfiltrován a zahuštění filtrátu za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu (98 %). 300 MHz 'H NMR (CDClj 5 2,35 (s, 611). 2.45 (m, 211), 2.98 (m. 2H), 3,22 (s, 3H). 7,02 (s, 3H). Hmotnostní spektrum: (M + H)’ = 2l0,
-23 CZ 300127 B6
B. Kyselina 3-(2-6-dimethylfenyl)propanová
Hydrolýza methy lesteru z příkladu 20Λ s použitím hydroxidu lithného v methanohi a vodě poskytla požadovanou sloučeninu (93%). 300 MHz'H NMR (CDCI j δ 2,36 (s. 6H), 2.50 (m, 2H), 3.0 (m, 2H). 7,03 (s, 3H). Hmotnostní spektrum: (M + Nlfi) = 196.
C. (2S,3S,5S)-242,ó-dimethylfenyl)propanoyl)amino-3-hydroxy 5-(t-butyloxykarbonyl)amino-1,6-difcnylhexan.
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 20B s aminem /příkladu lb s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DME) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ]HNMR io (CDCI J ó 1,40 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,30 (s, 6H). 2,74 (m. 211). 2,85 (m, 4H).
3,66 (m, III). 3,82 (m, 1H), 3.95 (m. 2H). 4,57 (br d. IH), 5,66 (dj~9 Hz. IH), 7.0(s.3H). 7.22 (m. 1014). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) - 545.
D. (2S.3S.5S) 2-(2,6-Dimethylfenyl)propanoyl)amino-3-hydroxy-5-(2S (1 tetrahydropyri15 midin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
Odstraněním Boe-ehránicí skupiny zc sloučeniny z příkladu 20C s použitím kyseliny trifluoroctové v CLECT a kondenzací vzniklého aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DME) byla získána požadovaná sloučenina. 300 MHz'HNMR (CDCIJ δ 0,82 (d. J-6 Hz, 311), 0.86 (d. J=6 Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,65 (m. III), 1.70 (s. 3H), 2,20 (m, 3H). 2,30 (s, 6H), 2,65 (m, IH). 2.75 (m. 111). 2,86 (m. 5H). 3.10 (m. 3H). 3,68 (m, 1Π), 4,10 (m. 4H), 4.63 (s, IH). 5,75 (d, J=7 Hz. IH). 6,76 (d. .1=7 Hz, IH), 7,0 (m, 311), 7,20 (m, 10H), Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 627.
Příklad 21
K roztoku 2,5 g (14,7 mmol) 2,6-dimethylchinonu v 5 ml methanolu bylo přidáno 200 mg Pd/C (20%). Reakční směs byla míchána pod atmosférou vodíku přes noc, Pd/C byl odstraněn na cclitovém filtru a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením do sucha za sníženého tlaku, čímž
5(i vzniklo 2.0 g (100 %) 2,6-dimethyldihydroehinonu jako světle žlutý olej.
K roztoku 2,0 g (14,7 mmol) 2,6-dimethyldihydroehinonu v 10 ml methylenchloridu bylo poté přidáno 1.2 g (17,6 mmol) imidazolu a 2,2 g (14,7 mmol) tere-buty Idimethylsilv lchloridu při 0°C. Po ukončení reakce, eož bylo indikováno pomocí TLC, byla získaná směs rozdělena mezi methylenchloríd a směs 3N chlorovodíku se solankou v poměru 1:1. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna odpařením do sucha za sníženého tlaku. Silikagclová chromatografie s použitím 5% směsi ethylacetát :hexany poskytla 1,8 g (49%) 2,6-dimethyM-terc-butyldiiTielhylsilyloxyfénolu jako bílý pevný produkt. 300 MHz 'll NMR (CDCIJ 5 0.16 (s, 6H), 0,98 (s, 9Π), 2,19 (s, 6H), 4,22 (s, IH). 6,48 (s, 2Π). Hmotnostní spektrum: (M + H) = 253.
B. Ethylester kyseliny 2,6-dimethyl-terc-butyldimethylsilyíoxy-fenoxyoctové
K roztoku 1,8 g (7,1 mmol) 2,6 dimethyl 4 tere-butyldimethylsilyloxyfenolu v 5 ml dimethylformamidu bylo přidáno 2,0 g (1,43 mmol) uhličitanu draselného a 830 pl (7,5 mmol) ethyl45 bromacctátu. Vzniklý roztok bvl zahříván na 70 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a 3N kyselinu chlorovodíkovou. Spojené organické vrstvy byly promyly zředěnou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány, a získaný roztok byl zahuštěn odpařením za sníženého tlaku. Silikagelovou chromatografií s použitím 5% ethylacetát:hexany se získalo 2,03 g (85 %) ethyl 2.6-d i methyl -4-terc-butyld imethy 150 silyloxyfenoxyacetátu jako světle žlutý olej. 300 MHz ‘H NMR (CDCI J δ 0,17 (s, 611), 0,97 (s.
9H). 1,33 (t, 3H, J=6,3 Hz), 2,22 (s/óll),‘ 4,30 (q, 2H, J-6,3 Hz), 4,35 (s, 2H), 6.57 (s, 2H).
Hmotnostní spektrum: (M + H)' = 356.
-24C'Z 300127 B6
C. Kyselina 2,6-dimelhvl-4 hydroxy-fenoxyoctová.
K roztoku 2.03 g (6,0 mmol) ethyl 2,6-dimethyM-terc-butvldimethysilyloxyTenoxyacetátu v 10 ml methanolu byly přidány 4 ml 3N hydroxidu sodného. Poté byla reakční směs míchána při pokojové teplotě 30 minut, okyselena 3N HCI. Reakění směs se míchala ještě 1 h. a pak byla rozdělena mezi vodu a methylenchlorid, Spojené organické extrakty byly promyty solankou a sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a zahuštěny odpařením na sucho za sníženého tlaku. Roztírání s hexany poskytlo 910 mg (77 %) 2.6-dimethyl—4-hydroxyfenoxy octové ky seliny jako bílý pevný produkt. 300 MHz'H NMR (CD.,OD) δ 2.18 (s. 6H), 4.31 (s. 211). 6.41 (s. 2H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)' = 214.
io
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 21C s aminem z příkladu IP s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (PDAC/DMF) poskyllo požadovanou sloučeninu. 300 MHz'H NMR (CDCl·,) δ 1,40 (s, 911). 1,68 (m. 211), 2.07 (s, 611). 2,77 (d. J=ó Hz, 2H), 2.98 (m. 2H). 3.74 (rn, IH), 3,90 (m.lH), 4,10 (m, 3H), 4,58 (m, IH), 5,20 (m. IH), 6,44 (s, 211). 7,10-7.30 (m, 1011).
D. (2S,3S,5S)--2-(2,6 Dimethyl 4 hydroxyfenoxyacetyl)amino3-liydroxy-5-(t-butyloxykarbonyl )ainino-1,6-difenylhexan
Odstraněním Boe-chránicí skupiny ze sloučeniny z příkladu 2IC s použitím ITA/ClFCl· a kondenzací vzniklého aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) byla připravena požadovaná sloučenina. 300 MHz lH NMR (CDCl,) δ 0.78 (d. J=5 Hz, 311). 0.81 (d, >5 Hz, 311). 1,47 (m. 111).2,03 (s. 611). 2,18 (m. IH). 2.62 (m. 1H). 2.80 (m. 2H), 3,05 (m. 6H). 3.78 (m. IH), 4,12 (m. 6H). 4.37 (m, 111).4,71 (s. 1H), 6,47 (s, 2H), 6,94 (brd. IH). 7,20 (m. 10H). Hmotnostní spektrum: (Μ 1 H) - 645.
Příklad 22 (2S.3S.5S)-2-(cis(±)-l , l-dioxo-2-izopropyl-3-tetrahydrothio-fenoxy)amino 3 hydroxy-5 (2S-( 1-tetrahydropyrimid-2-ony l)-3-methy Ibutanoy l)amino-1,6-di feny Ihexan
K roztoku ethyl-3-merkaptopropÍonátu (27,25 ml. 0,246 mmol) vc 200 ml ethanolu byl přidán opatrně po částech ethoxid sodný (16,75 g, 0,246 mol). Vzniklá suspenze byla pak ochlazena na -20 °C a byl v průběhu doby delší než 2 hodiny po kapkách přidán cthyl-2-bromizovalcrát (50 g. 0,239 mol) v 50 ml ethanolu. Po ukončení přidávání byla zvýšena teplota na teplotu okolí a směs byla míchána 3 hodiny. Směs byla nalita na 600 ml ethylacetátu. 600 ml nasyceného roztoku NH4C1. Ethylacetátová vrstva byla odstraněna a vodná vrstva extrahována (2 x 200 ml) ethyl35 acetátem. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným, získaný roztok byl přefiltrován a zahuštěn za sníženého tlaku, čímž vznikl oranžový olej. Tento olej byl rozpuštěn v 500 ml toluenu a byl přidán ethoxid sodný (16,75 g, 0.246 mol). Reakční směs byla zahřívána při refluxu 6 h, ochlazena na pokojovou teplotu a pak nalita do ledem chlazeného IN rozloku HCI (235 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny síranem sodným, /filtrovány a zahuštěny 11a olej, který byl přímo použit v dalším slupni bez dalšího čištění.
Surový produkt z předešlého stupně byl přidán k 500 ml vodné 10% kyseliny sírové a vzniklá směs byla zahřívána při refluxu po několik hodin, pak byla ochlazena 11a pokojovou teplotu a neutralizována 6N hydroxidem sodným. Po neutralizaci byla směs extrahována ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny, filtrovány a získaná směs zahuštěna za sníženého tlaku, čímž vznikl tmavý temně nachový olej. Surový produkt (keton) byl čištěn vakuovou destilaci při 75-80°C. 300 MHz 'H NMR (CDCl,) δ 0.93 (d. J-9 Hz. 3H)/l,03 (d. .1=9 Hz, 3H). 2,32 (m. III), 2.55-2.7(1 (m. 211). 2.93 (t, .1=7.5 flz, 211), 3.38 (d. J~4 Hz. IH).
Hmotnostní spektrum: (M + H) - 145.
K míchanému roztoku ketonu z předchozího stupně v 125 ml CIFCl· při 0 °C byl přidán diizobutylaluminumhydrid (86 ml. IM v THF) (po kapkách v průběhu více než 20 minut),
-25CZ 300127 Bó
Reakční smčs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a pak byla rychle ochlazena opatrným přidáním IN HCI (255 ml). Reakční směs byla extrahován éterem (3 x 150 ml) a spojený čterický roztok byl prornyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a sušen nad síranem hořečnatým. Roztok by! zahuštěn za sníženého tlaku a vzniklý olej byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (10% EtOAc/hexan). 300 MHz 'li NMR (CDCl;) δ 1,03 (d. J-7 Hz. 311). 1,08 (d, J-7Hz, 3H). 1,80 (d, J=9 1 Iz. HI), 1.90 (m. 2H). 2.24 (t, lll), 2.90-3,10 (tn, 3H). 4,36 (m. 1H). Hmotnostní spektrum; (Μ + Η)’ = 147.
B. C'is( i )-(2-izopropyl-3“thioťenyD-2-(2-pyridyl)karbonát io K produktu z příkladu 22A (2,29 g, 15.7 mmol) ve 40 ml CH2C12 byl přidán diizopropylethyIamin (4,65 ml. 26.7 mmol) a di-(2-pyridyl )karbonát (5.42 g. 25.1 mmol). Po 18 h při pokojové teplotě bvla reakční smčs zředěna chloroformem a promyta postupně 10% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem b i karbonátu sodného, solankou a pak sušena nad síranem sodným, /filtrována a zahuštěna ve vakuu. Po přečištění surového produktu silikagelovou chromatografií tš (20% EtOAc/hexan) byla získána požadovaná sloučenina. 300 MHz 1H NMR (CDCl·,) δ 1,05 (d, J-7 Hz, 3H), 1,90 (m, líl). 2.05 (m, 2H), 2.58 (dd, J-6,15 Hz. 211), 3.10 (m, 2H), 3.28 (dd, J-3J2 Hz. IH), 5,47 (m, IH), 7,27 (tn, 1H). 7,80 (m, IH). 8.41 (m, IH). Hmotnostní spektrum:
(Μ + H) - 268.
2o C. (2S.3S.5S)- 2-4eis(T)-2-Í7opropYltetrahydiOthiofenoxy)amino 3-hvdroxy-5-(t-biityloxykarbony!)amino-l,ó-difenylliexan,
K roztoku sloučeniny z příkladu 22B (500 mg. 1,87 mmol) v 5 ml CIECE byl přidán amin z příkladu ll· (791 mg, 2.06 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě dokud nebyla spotřebována veškerá sloučenina z příkladu 22B. Reakční směs pak byla zředěna chloroformem a promyta 10% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a pak sušena síranem sodnými poté filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Čištění surového produktu silikagelovou sloupcovou chromatografií (2% MeOll/ClECE) poskytlo požadovanou sloučeninu (73 %). 300 MHz lH NMR (CDCl·) δ 0.83-1.05 (m. 6H), 1,40 (s, 9H), 1.90 (m, 311). 2,20 (ni, IH), 2,75 (m. 211), 2.85 (m, 4H). 2.95 3.15 (rn, 3H), 3,67-3.90 (m. 4ΪΙ), 4,55 (m. lil). 5,10 (m, lll). 5.30 (m. IH). 7,10-7,26 (ni. 10H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 557
D. (2S.3S.5S)-2-(cis( 1)1,1 Dioxo 2--izopropyl tetrahy drothiofenoxy)amino-3-hy droxy 5 t-buty loxy karbony 1 )amino-1,6-difenylhexan.
Ke sloučenině z příkladu 22C (523 mg, 0.91 mmol) v 10 ml acetonu a 0,5 m! vody byl přidán oxon (839 mg, 1,37 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (152 rng, 1.82 mmol). Vzniklý roztok byl míchán 2 h, přičemž se objevila bílá sraženina. Reakční směs byla rychle ochlazena vodným hydrogensiřičitanem sodným a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml), dále sušena síranem sodným, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (2% MeOH/CřECE). eož poskytlo 422 mg produktu. 300 MHz'H
NMR (CDCI.AÓ 1,20 (m, 6H), 1.40 (s, 9H). 1.60 (m, 4H), 2.10-2,32 (m, 411), 2,67 (m. 2H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (m. 2H), 3,15 (m, 211). 3,70-3,90 (m, 3H), 4,56 (m, 1H), 5,30 (m, 2H), 7.10-7,30 (m. 1 OH).
E. (2S.3S.5S)-2 (eis(±)-l J-Dioxo-2-i/opropy 1tetrahydrothioťenoxy)amino-3-hydroxy-545 (2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl)amino-l,6-difenylhexan.
Odstranění Boc-chránicí skupiny ze sloučeniny z příkladu 22D s použitím TEA/CH2CI2 a spojení vzniklého aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2Λ poskytlo požadovanou sloučeninu (82%). 300 MHz'HNMR (CDCl·,) δ 0,82 (m. 6H), 1,0-1,20 (tm 6H), 1,60 (m. 2H), 2,07 (m, 1 li), 2,25 (tn, 2H), 2,65-3,20 (m, 1211), 3,70 (m, IH), 3,90 (m. 111). 4JÍM.20 (m. 2H). 5.07 (m, lH);5,37(m. 1H). 5,87-5,98 (m. 1H). 6,95 7.05 (m. IH). 7.20 (rn. 10H) Hmotnostní spektrum:
(M + H) -671.
-26CZ 300127 B6
Příklad 23 (2S,3S,5S)-2-(2.6-dimethylfenoxyacetyl)amino 3 hydroxy-5-(2S%l-dihydropyrimíd-2,4dionyl)-3-methylbutanoyl)amino -1.6-difcnylhexan
A. N-(2-Ethoxyaryloyl)-N'-(lS karbomethoxy-2-methylpropyI) močovina
K 1,74 g (0,013 mol) 2-ethoxyakryloylchloridu v 18 ml toluenu bylo přidáno 3,90 g (0,026 mol) kyanátu stříbrného. Směs byl zahřívána při refluxu po 0,75 h. Směs byl ponechána chladnout při pokojové teplotě, sraženina byla ponechána usadit. Supernatanl (9,6 ml) byl poté odebrán a io přidán k 18 ml suchého DME a 5 ml EbO. ochlazen na -15 °C v průběhu 45 minut a ponechán přes noc v mrazícím boxu. Rozpouštědlo bylo zahuštěno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (21% MeOH/CJECl·), což poskytlo v množství 1,59 g požadovanou sloučeninu (90.2%). 300 MHz *H NMR (CDCl·) Ó 0,96 (d, 4 7 11/.
3H). 1,0 (d, .1=7 Hz. 311), 1,37 (t. J=7,5 Hz, 3H), 2,25 (m. IH). 3,74 (s, 3H) ,3,97 (q, ,1=7,5 Hz,
211), 4.42 (dd, J=4,5, 8,0 Hz, lil), 5,25 (d, J=12 Hz, IH). 7.68 (d, J=12 Hz. 1H), 8.55 (s. IH).
9,10 (d. J-8 Hz, lil). Hmotnostní spektrum: (M + H) = 273.
B. Kyselina 2S—(1 —dihydropyrimid—2,4—dionyl)~3 methvlbutanová
Roztok 174 mg (0,64 mmol) sloučeniny z příkladu 23Λ v 10 ml 2N kyseliny sírové byl zo rctluxován 2 h, ochlazen na pokojovou teplotu a ponechán v mrazicím boxu přes noc. Směs byla zahuštěna a zbytek byl extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml), sušen a zahuštěn za sníženého tlaku, čímž vzniklo 122 mg požadované sloučeniny. 300 MHz 'll NMR (CDClj) 6 1.06 (d, .1=7 Hz. 311), 1,13 (d. J=7 hI 3H), 2.25 (m. 1H). 5.04 (d. JI0 Hz, IH). 5,74 (d. .1=7 Hz, IH), 7,50 (d, J-10 Hz, IH). 8,43(s, 111).
C. (2S.3S.5S)-2-(2,6-dimethy lfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( l—dihydropyrimid—2,4— dionyl)-3-methylbutanoyl)am ino-1,6-d i fenyl hexan
Spojení kyseliny z příkladu 23B s aminem z příkladu IN s použitím normálního postupu (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz lH NMR (CDCh) δ 0,81 (d, J=7 Hz, 311).
?o 0,92 (d. J=7 I Iz, 311). 2.18 (s, 6H), 2,23 (m, i H), 2.63 (m, 1 H), 2,85 (m, 111), 3,0 (m, 2H), 3,78 (m, IH). 4,20 (in, 4H), 4,58 (d, J=IOHz, 111). 5.68 (dd, J=1.5. 7,5 Hz, IH), 7,0-7.25 (m. 13Π), 7,50 (d. J-7.5 Hz, 111), 9,50 (s, ΗI). I Imotnostní spektrum; (M + H)‘ = 640.
Příklad 24
Alternativní postup pro přípravu (2S.3S,5S)-2-(trans-3-(2.6 -dimcthylfenyl)propenoyl)amino·· 3-hydroxy-5-(2S-]-tetrahydropyrimidÍn-2 onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1.6-ditenylhexanu to A. Kyselina 2,6-dimethylfenoxyoctová.
2,6-dimethylfenol (102,8 g, 0,842 mol) a kyselina chloroctová (I59.6g, 1.68 mol) v 1000 ml H2O byly předloženy do 31 tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a vodním chladičem. Roztok NaOH (134,9 g, 3.37 mol) v 500 ml vody byl poté pozvolna přidán k výše uvedené směsi dávkovači nálevkou a směs byla zahřívána na teplotu refluxu. Po 2 hodinách byla přidána další chloroctová kyselina (79.4 g, 0,84 mol) a také byl přidán další roztok NaOH (67,2 g, 1,68 mol ve 200 ml vody). Po 19 hodinách byla přidána další kyselina chloroctová (39,8 g. 0,42 mol) a další roztok NaOH (33,6 g, 0,84 mol ve 100 ml vody) byl přidán do reakční směs a v refluxování se pokračovalo dokud nebyl výchozí fenol spotřebován. Reakění baňka byla ochlazena na ledové vodní lázni a směs okyselena na pH~l koně. HCI, přičemž se začala tvořit sraženina. Vzniklá kaše byla míchána na ledové lázni po dobu 1 hodiny a pak zfiltrována. Pevný produkt byl rozpuštěn v horké (IOO°C) vodě a ochlazen za účelem krystalizace produktu ve formě bílých plátků, t.t. =136-137 °C, výtěžek=78,8 g, 52 %.
-27C7. 300127 B6
Β. (2S.3S.5S)-242,ó-dmietliylfenoxyacetyl)amin<>-3-hydroxy-5 (t-butyloxykarbonylamino)1,6-difcnylhcxan.
Oxalylcblorid (36,3 ml, 0,42 mol) byl přidán ke kaši, vytvořené / kyseliny 2,6-d i methyl fenoxyoctové (50 g. 0,28 mol) v 500 ml toluenu, potom bylo přidáno 5 kapek DMF a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut a pak při 55 °C po dobu 1.5 hodiny . Pak bvl odstraněn na rotačním odpařováku toluen a zbývající těkavé složky by ly odstraněny za sníženého tlaku, čímž vznikl 2,6-dimethylfenoxyacetylchlorid jako jantarově zbarveny olej, 55 g, 100 %.
[2S,3S,5S]-2 -amino-3-hydroxy-5-(t-butyloxykarbonylamino)-l,6-difcnylhexan x 0.5 sukeinát io (111.9 g. 0,25 mol) byl předložen do 21. 3- hrdle baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým mícháním. Poté byly přidány NaHCTfi (106 g. 1.26 mol). 600 ml H2O a 600 ml EtOAc a směs byla živě míchána, dokud nebyly všechny pevné složky rozpuštěny (15 minut). Míchání bylo zpomaleno a byl přidán roztok 2,6-dimcthylfenoxyacetylchloridu s EtOAc (lOOml). což se provádělo pomocí dávkovači nálevky. Po 30 minutách míchání byly výchozí látky /reagovány (HPLC rozbor) a tak byly vrstvy odděleny. Vodná vrstva byl extrahována EtOAc, organické vrstvy byly spojeny a promyty 200 ml 1M NaOH, 200 ml 1% HCI, 200 ml solanky, získaná směs byla sušena nad MgSOj, filtrována a zahuštěna, eož poskytlo požadovanou sloučeninu jako bílý pevný produkt.
C. (2S.3S.5S)--2 (2.6 Dimelhy Ifenoxyacety 1 )amino-3hydroxy-5-( terc-buty loxy karbony 12o amino)-l ,6-difenylhexan (175.1 g. 0,32 mol) a 500 ml CI12C12 bylo smíseno a mícháno. K smčsi by l přidán CEjCOJl (249 ml, 3.2 mol) a bylo mícháno 20-25 minut, pak bylo k reakční směsi přidáno přes dělicí nálevku 1000 ml vody a 200 ml CIECL Vzniklá směs byla opatrně protřepána a vzniklé vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla opakovaně protřepána s 500 ml vody, pak 3 x 500 ml
NaHCO2 a na závěr 500 ml solanky. Organický roztok byl pak sušen MgSO], /filtrován a zahuštěn na zlatavý olej, který byl intenzivní třepáním převeden do pěny 300 ml diethyleteru. V několika minutách začal pevný produkt krystalovat a směs začala schnout. V tomto okamžiku byl přidán další diethyleter, aby bylo možno směs míchat, načež byla takto získaná směs míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Pevný podíl byl pak odfiltrován a vysušen na vzduchu, což so poskytlo 115 g požadované sloučeniny ve formě bílých jehliček, což odpovídá výtěžku 81 %.
K filtrátu byl přidán roztok HCl/diethyleter. aby se dosáhlo vykrystalování zbývajícího podílu produktu vc formě HCI adiční soli. Nahnčdlá pevná látka, která se přitom vytvořila, byla izolována filtrací, přičemž se pracovalo pod dusíkem, jehož atmosféra byla použila až do
2c vyschnutí produktu od éteru. Po vyschnutí byla aminová sůl přenesena do dělicí nálevky a extrahována CH2CE a vodným NaHCCfi. Organická fáze byla promyta solankou, sušena MgSO.i, zahuštěna a dále zpracována stejně, jakje shora uvedeno při izolaci hlavního podílu produktu. Tím bylo získáno dalších 15 g požadované sloučeniny (celkový výtěžek 91 %).
4ii D. N-Karbonylbenzyloxy 3 aminopropanol.
Do 1211 roj hrdle ba ή ky by I p řed ložen ethylacetát. Toto sam ot n é ro zpo u štěd I o bylo oc h I aze η o n a 0 °C pomocí ledové lázně a pak byl přidán 3-am ino-1-propanol (1.14 kg, 15,1 mol, 2.15 ekvivalentu). a to v jediném podílu. K takto získanému, intenzivně míchanému roztoku byl po kapkách v průběhu 2 hodin přidáván benzylehlorformiát (1,20 kg. 7,03 mol. 1,0 ekvivalentu).
přičemž byla udržována teplota uvnitř baňky mezi 10 °C a 15 °C. Po ukončení přidávání byla po dobu dalších 0.3 hodiny směs míchána opět ve stejném teplotním rozmezí a poté byla přidána voda (3,5 1). Poté byl roztok dělen a promý ván další vodou (2x3,5 1). Organická vrstva byla vysušena uhličitanem draselným a zahuštěna, což poskytlo pevný produkt, který byl rozpuštěn v přebytku izopropy lacetátu a vysrážen přidáním do heptanu. Pevný podíl byl oddělen filtrací pod dusíkem, čímž se získalo 1.2 kg (82 %) požadovaného produktu vc formě bezbarvé pevné látky.
-28C7. 300127 B6
E. N-Karbonylbenzyloxy-3-aminopropanal.
Bylo smíšeno 335 ml dimethylsulfoxidu a 9 1 methylenchloridu a získaná směs byla ochlazena na -40 °C. K této vychlazené směsi byl přidán roztok 500 gramů N-Cbz-3 amino-1-propanolu v 1 1 methylenchloridu, vychlazený na 48 °C. přičemž byla teplota směsi udržována pod -40 °C.
Směs pak byla dále míchána 1 hodinu při -45 °C. Pak bylo přidáno 1 325 ml triethylaminu takovou rychlostí, aby teplota nevystoupila nad -40 °C a po dalším míchání po dobu 15 minut při -40 °C byla směs ohřátá na -30 °C. načež k ní bylo přidáno 2,5 1 20% vodného roztoku dihydrogenfosforeěnanu draselného. Po dalším hodinovém míchání byly odděleny vrstvy, organická fáze byla protřepána se solankou a sušena síranem horečnatým. Získaný aldehyd byl io ponechán v roztoku při -20 °C do dalšího upotřebení.
Γ. Methylester N-{N-(benzy!oxykarbonyl-3amino) propyl) valinu
Do 51 tříhrdlé baňky s kulatým dnem byl předložen surový produkt z příkladu 24E (115 g. 0,555 mol, 1,0 ekv.) s následným přidáním vody (400 ml) a methanolu (1600 ml). V průběhu celé υ reakce byla udržována teplota reakční směsi 25 °C. Po homogenizaci roztoku byl přidán hydroehlorid methylesteru (S)-valinu (90,2 g, 0,538 mol, 0,97 ekv.), celé množství najednou, a poté rychle octan sodný trihydrát (151 g. 1,11 mol, 2,0 ekv.) a kyanborohydrid sodný (73.2 g.
1,17 mol. 2.1 ekv.) v uvedeném pořadí. Reakční směs byla ponechána při míchání při pokojové teplotě po dobu 0,5 hodiny a pak byla zahuštěna za sníženého tlaku, čímž byl odstraněn veškerý přítomný alkohol. K takto získanému roztoku byl přidán hydrogen uhličitan sodný (400 ml) a směs byla poté extrahována izopropylacetátem (11). Organický extrakt byl promyt vodou (2x400 ml), sušen síranem sodným a zahuštěn, čímž se získalo 150 g surového produktu, který byl opět rozpuštěn v izopropyl acetátu (300 ml) a heptanu (2 400 ml), načež byl tímto roztokem proháněn suchý I1C1, což způsobilo vznik olejovité sraženiny v roztoku. Kapalný podíl byl poté
2? dekantován a pevný podíl byl rozpuštěn v dichlormethanu (31). Roztok byl promyt vodou (600 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodnému (600 ml) a sušen síranem sodným. Vysušený roztok byl zahuštěn za sníženého (laku. načež zbyto 105 g (59%) požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje.
G. Methylester N-(3-amino)propyl)va!inu.
Do 31 nádoby byl předložen produkt z příkladu 24E (120 g, 0.372 mol) a methanol (11). Tento roztok byl 1 li míchán za přítomnosti Raneyova niklu (180g). Pak byl Rancyuv nikl odstraněn filtrací, byl přidán Pd(()l l)2 (24 g) a roztok byl míchán pod vodíkovou atmosférou při tlaku vodíku 414 kPa po dobu 12 hodin. Roztok byl poté probublán dusíkem a opět podroben tlaku
414 kPa pod vodíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny. Poté byl roztok /filtrován a zahuštěn, což poskytlo 63 g (90 %) oleje. K tomuto oleji byl přidán toluen (120 ml) a roztok byl opět zahuštěn za sníženého tlaku, což poskytlo požadovaný produkt.
H. Methylester kyseliny 2S—(t —tetrahydropyrímid—2—onyl) 3 methylbulanovc.
Do 51 tříhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené míchadlem byl předložen surový produkt z příkladu 24G (150g, 0,8 mol) a dichlormcthan (3,2 I). K této směsi byl během 25 minut pomalu přidán v několika podílech karbonyldiimidazol (232 g, 1.44 mol. 1.8 ekv.). Roztok byl dále míchán 40 hodin při teplotě okolí a pak byla v průběhu 1 hodiny přidána voda (200 ml), což bylo doprovázeno mícháním. V míchání se pokračovalo dokud neustal vývin plynu z roztoku, načež byl pomalu za stálého míchání přidán 35% roztok HCI v množství, které způsobilo, že roztok se stal kyselý. Roztok pak byl rozdělen a promyt vodou (2x300 ml). Promytá organická fáze byla sušena síranem sodným a zahuštěna, čímž bylo získáno 126 g (74 %) požadovaného produktu.
I. Methylester kyseliny 2S—(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)_3-methylbutanové
Do 121 tříhrdlé baňky s kulatým dnem. vybavené míchadlem, byl předložen produkt z příkladu 2411 (126 g, 0.588 mol), voda (1,3 1) a THE (3,9 I). Roztok byl pak ochlazen na 0 °C na ledové lázni a byl k němu přidán hydroxid lithný monohydrát (74 g, 1,76 mol. 3.0 ekv.), přičemž celé množství bylo přidáno najednou a roztok byl intenzivně přitom míchán. Poté byl roztok ještě
-29CZ 300127 Bó hodin míchán při 0 °C a pak okyselen na pil 11 pomalým přidáváním 50% kyseliny fosforečné a THE byl oddělen za sníženého tlaku, Vodná fáze pak byla promyta izopropylacctátem (2 1) a následné okyselena pomalým přidáním 35% HC! na kyselé pH. Poté byla vodná vrstva extrahována ethylacetátem (5x2,2 1). Spojené organické vrstvy byly pak zahuštěny na požadovaný produkt (105 g), který zbyl po odpaření v podobě bílé pevné látky. Tato sloučenina pak byla čištěna přidáním izopropylacetátu (500 ml) a ethanolu (15 ml) a uvedením vzniklého roztoku do varu za doprovodu silného míchání, při kterém se odpařilo 50 ml rozpouštědla. Roztok byl pak ochlazen na 0 °C a zfiltrován. což poskytlo 92 g (75 %) čistého požadovaného produktu, io J. (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylfenoxyaeetyl)amino-3-hydro\y-5-(2S-{ 1 tetrahydropyrímid-2onyl>-3-methyIbutanoy!)amino-l,6-difenylhexan
Ve 21 třihrdié baňce s kulatým dnem byl smísen produkt z, příkladu 24C (100 g, 0.22 mol) s produktem z příkladu 241 (44,8 g, 0,22 mol) a s 750 ml DME a směs byla ochlazena na lázni vody s ledem. Poté byly přidány 11OBT (90,9 g, 0,67 mol), EDAC (86 g. 0,45 mol) a triethylamin (62,5 ml. 0,45 mol) a ledová lázeň byla odstraněna, načež byla reakční směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána po dobu 5 hodin. Reakční směs byla zředěna 1000 ml IPAC a rychle zředěna 1000 ml vody. Získaná směs byla protřepána a rozdělena, vodná fáze byla extrahována 1x400 ml IPAC, organická vrstva byla spolu s extraktem promyta 1x400 ml 10% HCI, 1x500 ml NallCOi, roztok byl zředěn 100 ml hexanů, poté promyt 4x500 ml vody a 1x500 ml solanky, sušen MgSO4. zfiltrován a zahuštěn, což poskytlo požadovaný produkt ve formě bílé pěny.
Příklad 25 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetYl)amino- 3 hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrůnid-2.4dionyl)-3-methylbutanoyl)-amino-l,6-diťenylhexan
A. Terc-butylester N-(2-karbomethoxy')cthy l-l-val inu.
K roztoku 1,73 g tcre-butylcsteru l-valinu v 10 ml methanolu bylo přidáno 9,0 ml methyl50 akry látu. Roztok byl zahříván při refluxu přes noc. Pak bylo přidáno dalších 9.0 ml methyla kry látu a pokračovalo se v refluxování po 24 h. Rozpouštědlo byl pak odstraněno odpařením za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografíí (20% ethyl acetát v hexanu) což poskytlo 2,495 g požadované sloučeniny (93,9%). 300 MHz'll NMR (CHCI;) δ 0,91 (d, .1=3,5 Hz, 3H), 0,93 (d, .1=3.5 Hz, 311), 1,47 (s, 911), 1.85 (m, IH), 2.47 (t,
J_7 Hz, 211), 2.68 (nt, IH). 2,81 (d, J=6 Hz, IH), 2,95 (m, IH), 3,68 (s, 3H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)' - 260.
B. Terc-butylester N (2 karboxamido)ellivl- l-valinu
K roztoku 1,86 g produktu z příkladu 25A v 5 ml THE bylo přidáno 415 g hydroxidu lithného monohydrátu v 10.8 ml vody. Po 40 min bylo přidáno 10,8 ml IN HCI. Reakční směs byla zahuštěna odpařením do sucha a byl přidán suchý pyridin. Poté byl roztok zahuštěn dvojím odpařením do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v 25 ml acetonitrilu a přidáno 0,62 ml suchého pyridinu. K tomuto roztoku bylo přidáno 2,02 g Ν,Ν'-disukcininiidylkarbonátu. Reakční směs byla míchána 3,5 h. rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a bylo přidáno 90 ml THE a
4? 1.43 ml koně. hydroxidu amonného. Reakční směs byla ponechána stát přes noc, pak byla zfiltrována a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt hydrogenuhličitanem sodným, solankou a sušen bezvodým síranem sodným. Po filtraci sušicího činidla byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou ehromatografií (5% MeOH vCHjCE) čímž vznikla v množství 1,19 g (68%) požadovaná sloučenina. 300 MHz'H NMR (CDCh) δ 0.95 (d, J=7 Hz. 3H). 0.97 (d. .1=7 liz. 311), 1.48 (s,
911), 1.93 (m. IH). 2.37 (m. 2H). 2,65 (in. IH), 2.95 (m, 2H). 5,30 (br s, IH), 7,85 (br s, IH).
Hmotnostní spektrum: (M 4 11) = 245.
C. Terc-butylester 2 S-( I - tetrahyd ropy rimid—2.4—dionyl)—3—m ethyl butanové kyseliny
Roztok 0,92 g produktu z příkladu 25B v 10 ml THF a 1,83 g karbonyldiimidazolu (CD1) bylo refluxovano 26 h. Pak bylo přidáno dalších 1,83 g CDI a roztok byl refluxován 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou, nasye. hydrogenuhličitanem sodným, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nakonec solankou. Organická vrstva byla sušena, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (2% až 5% MeOH v CIECE) Čímž vzniklo 0,54 g (52%) požadované sloučeniny. 300 MHz'H NMR (CDCh) 5 0.96 (d, J=7 Hz, 311). 1,05 (d' J=7 Hz, 3H), 1.48 (s. 9H). 2,20 (m, HI), 2.66 (m. 2H), 3,43 (m, 1 H), 3,75 io (m. IH), 4,63 (d, J-9 Hz, ! H), 7,35 (br s. 111). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)‘ = 271.
D. Kyselina 2S-(1 tetrahydropyrimid-2.4-dionyl)-3-methylbutanová
Roztok 0.53 g sloučeniny z příkladu 25C v 5 ml trifluoroctové kyselině byl míchán při 0 °C 1,25 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku, produkt byl sušen a čištěn is na silikagelu sloupcovou chromatografií (21% MeOH/4% HOAc v CTTCIJ čímž vzniklo 0,36 g požadované sloučeniny. 300 Ml lz ΊI NMR (UMSO-d6) δ 0,86 (d. J=7 Hz, 3H). 0.97 (d. .1=7 Hz.
311), 2,15 (ni, 1II), 3.40 (m. 4H). 4.39 (d, J= 10 Hz, I H), Hmotnostní spektrum: (Μ ι II)’ - 215.
E. (2S.3S.5S)--2- (2,6 dimethyltěnoxyaeetyl)amino-3-hydroxy--5--[2S--{1 tetrahydropyrimid2o 2,4-dionyl)-3-methylbutanoyl]amino-E6-difenylhexan.
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu IN s kyselinou z příkladu 25D s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC v DMF) poskytla požadovanou sloučeninu (68 %). 300 MHz 'HNMR (CDCI,) Ó 0,83 (d, .1=71 lz, 311), 0,88 (d, J-7llz, 3H). 1,80 (m, 2H), 2.20 (s, 611), 2.40 (m. IH), 2,58 (m, IH).2,80(m. 1H). 2.92 (m, 1H), 3,05 (m. 3H). 3.65 (d,J=511z. 1II).
.= 3,83 (tn, IH), 4,20 (m, 5H), 6,18 (d, J=9Hz, lil), 7,0-7.38 (ni, 14H). Hmotnostní spektrum:
(M + H) -643.
Příklad 26 (2S.3S,5S)-2-(2.ó-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5 [2S (4 aza- 1-tetrahydropyrini id—2—onyl]—3—methy lbutanoyl)amino—1.6- difenylhexan
A. N( 1 ý-te rc-bu ty loxy karbonyl -N( 2 fi-al lyl hydrazin.
Kroztoku 18,18 g hydrazinu, chráněného terc-butyloxykarbonylovou skupinou v 50 ml acetonitrilu bylo přidáno 19.0 g uhličitanu draselného a potom 1 1.9 ml allylbromidu. Reakční směs byla zahřívána při refluxu po celkovou dobu 3 hodiny, filtrována zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byt rozpuštěn v ethylacetátu, promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a sušen bezvodým síranem sodným a filtrován. Po koncentraci za sníženého tlaku, surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (20% EtOAe/hexany), čímž vzniklo 4,47 g požadované sloučeniny. 300 MHz 'HNMR (CDClj Ó 1,45 (s. 9H), 3.46 (in, 211). 4,0 (br s, IH). 5,10 (m, 2H). 5,83 (m. 1H), 6,0 (br s, IH). Hmotnostní spektrum: (Μ + H)’ = 173.
Β. N( 1 )-terc-butyloxykarbonyl-N(2)-allyl N(2)-benzyloxykarbonyl hydrazin.
is Kroztoku 4,8 g sloučeniny z příkladu 26Λ v 15 ml DME bylo přidáno 4,69 g benzvloxykarbonyloxy-SLikcinimidu. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 72 h a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a sušen bezvodým síranem sodným. Surový produkt, získaný po zahuštění, byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (20% až 50% EtOAc v hexanu) což poskytlo 5.27 g požadované sloučeniny. 300 Ml lz '] i NMR (CDClj δ 1,43 (br s,
9H). 4,15 (br s, 2H). 5,18 (s?2H ). 5,20 (m. 211), 5.82 (m, 1El), 6.39 (br s, IH). 7,36 (m, 5H).
Hmotnostní spektrum: (Μ + H)’ = 307.
C. N( 1)—terč—butyloxykarbonyl-N(2 (formylmethyfi N(2ý benzyloxykarbonyl hydrazin.
Roztok 6,5 g sloučeniny z příkladu 26B ve 100 ml methanolu byl ochlazen na lázni suchý· led/aceton. Poté byl vháněn ozon 1,75 h dokud nevzniklo trvale bledě modré zbarvení. Poté byl roztokem 10 min proháněn vzduch a pak bylo přidáno 15,6 ml dimethylsulfídu a reakční směs byla ponechána ohřát postupně až na pokojovou teplotu přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethyíacetátu. promyt vodou a pak solankou (několikrát). Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem sodným, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku na 7,2 g požadované sloučeniny. 300 MHz 'H NMR (CDCfi) δ 1.40 io (br s, 911), 4.35 (m. 2H), 5,20 (s. 211), 6,65 (brs. IH), 7,36 0, 511). 9.70 (br s, IH). Hmotnostní spektrum: (M t Nlfi) = 326.
D. Methylester N-f 2-(N-(2)-benzy loxy karbony l-N-( 1 )tcrc-buty loxy karbony Ihydraziny l]ethyl1-valinu
K roztoku 7.2 g sloučeniny z příkladu 26C ve 100 ml methanolu bylo přidáno 3,55 g hydrochloridu methylesteru L-valinu a potom 3,48 g oetanu sodného a 1,33 g kyanoborohydridu sodného. Reakční smčs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Směs byla /filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (2% MeOH vClECE). což poskytlo 5,8 g požadované sloučeniny. 300 MHz'H NMR (CDCh) δ 0,90 (d, :o >6Hz. 6H), 1,43 (brk 911), 1.87 (m, 1H). 2.60-3.0 (m, 4H). 3.72 (s, 3H), 5,18 (s. 2H), 7.37 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)' = 424.
17. Methylester kyseliny 2S (4 benzy loxy karbony laza-1 -tetra-hydropyrimid-2-ony 1)-3methylbulanové.
Roztok 2,4 g sloučeniny z příkladu 26D v 20 ml HCI v dioxanu byl míchán při pokojové teplotě pod argonem po dobu I h. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahován ethylaeetátem. Organická fáze byla sušena, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl rozpuštěn ve 28 ml CHiCl· a poté bylo přidáno 0,56 g karbonyldiimidazolu. Roztok byl ponechán při pokojové sa teplotě 48 hodin, načež bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (10% až 30% EtOAc v ClHCl·) čímž vzniklo 0,78 g požadované sloučeniny. 300 MHz 'H NMR (CDCl,)δ 0.00 (d. J=7Hz, 3H). 0,08 (d. .1=711/, 311). 2.17 (m. IH). 3.34 (m. 111). 3.61 (ni. 2H), 3,72 (s,3H). 3.98 (ni. IH).4.71 (d. J=l011z. IH). 5.20 (s. 211). 6.72 (br s, III).
7,38 (m. 5H). Hmotnostní spektrum: (Μ + Π) = 350.
Kyselina 2S-(4-benzyloxykarbonylaza-l-tetrahydropyrimid-2 -onyl> 3-mctbylbutanová.
Hydrolýza 0,78 g sloučeniny z příkladu 26E s použitím hydroxidu lithného ve vodném dioxanu poskytla v množství 0,35 g požadovanou sloučeninu, 300 MHz'H NMR (CDCh) δ 0,85 (d. J=7Hz, 311). 1,04 (d. >7Hz, 3H), 2,40 (m, IH), 3,40 (m. lil), 3.50 (m. IH). 3,80 (m, 2H). 3.95
4d (d, J=10Hz, IH), 5,20 (s, 211).7,30 (s. 1Π), 7.36 (s. 5H). Hmotnostní spektrum: (M + 11) - 336.
G. (2S,3S.5S)-2-(2,6-dimethyl1enoxyacetyl)amino 3 hy droxv-5-(2S-( benzy loxy karbony láza1-tetrahydropyrímid 2 -onyl)-3-melhylbutanoyl]amino-1.6-diťenylhexan.
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu IN s kyselinou z příkladu 26E s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC/DMF) poskytla požadovanou sloučeninu (36 % ). 300 Ml Iz'11 NMR (CDCl,) δ 0.72 (d. J-7Hz, 3H), 0.83 (d. .1=71 [z, 311). 2.20 (s. 6H), 2,65 (m. IH). 2.83(111, IH). 3,0-3,10 (m. 4H). 3,90 (ni. IH). 6.65 (ni, lil), 7.0-7,35 (m. I8H). Hmotnostní spektrum; (Μ + H) = 764.
5o H. (2S,3S,5S)-2-{2.6 -diincthylfcnoxyacctyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(4 aza-l-tctrahydropyrimid-2 oxyl) 3 methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan.
TY
Odstraň ční benzy loxykarbony lové chránící skupiny ze sloučeniny z příkladu 26G hydrogenolýzou s použitím 10% palladia na uhlíku jako katalyzátoru poskytlo požadovanou sloučeninu.
300 MHz Ή NMR (CDCE) δ 0.83 (d. J=4.5Hz, 3H). 0.86 (d, J-4,5Hz, 3H), 1.80 (ni. 111). 2,20 (s. 6H), 2.58 (ni, 1H), 2.67 (ni, 1! 1), 2,90 (m. 2H), 3.0 (m, 2H), 3,80 (m. 1H). 4.20 (m. 3H), 6.72 (ni, 1H). 7,0 (ni, 211), 7,20 (m. 11H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 630.
Příklad 27 ic (2S.3S.5S) 2-(2,6-d imethy I fenoxy acetyl Jam i no-3-hydroxy-5-[2S-( l-tetrahydropyriinid-2onyl) -3-meth v Ibutanoy l]am ino-1 -feny l-6-methy Iheptan.
A. (2S.3S,5S©2_ainino- 3 hydroxy-5-(terc-biitylkarbony lamino©!-feny 1-6 melhy Iheptan.
Opakováni postupů uvedených v příkladech IA až 1F—l, ale nahrazením izoprop) Iniagnezium15 chloridu benzyl magnézium chloridem z příkladu 1C poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz lH NMR (CDCIi) δ 0,88 (d, J=7Hz. 3H). 0.92 (d. J-7llz. 3H). 1.43 (s, 911), 1,50-1,80 (m, 411), 2,55 (m, lil). 2,90 (m, IH), 3.0 (m. III). 3.54 (ιη. 2H), 4,62 (m. III). 7.30 (ni. 5H). Hmotnostní spektrum; (Μ + H) = 337.
B. (2S.3S.5S )-2-(2.6 dimetliylfcnoxyacetyljamino 3 -hydroxv-5-(terc-biitylkarbony!amiii0©
1—fenyl 6 methy Iheptan
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu 27A s kyselinou z příkladu IH s použitím normálního EDAC postupu ke spojování aminokyselin poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz ’H NMR (CDCE,) δ 0,85 (d, J=7Hz. 3H), 0,90 (d, >7Hz, 3H). 1,43 (s, 9H). 1.70 (ιη. 2H), 2,20 (s, 6H), 3.03 <d. J=BHz, 2H), 3,42 (m. 111). 3,80 (m, IH). 4.20 (ni, 2Π), 4.22 (s, 2H), 4,55 (m. 1II), 7,0 (ni, 3H), 7,30 (m, 511). Hmotnostní spektrum: (M Hl)’ = 499.
C'. (2S,3S,5S©2-(2.6-dimethylfenoxyaeetyl)amino-3-hydroxy-5 amino-©feny©6so methylheptan
Odstranění tere buty loxykarbony lové chránící skupiny ze sloučeniny z příkladu 27B s použitím postupu podle příkladu IN poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz H NMR (CDCE) 6 0.90 (d, J=311z. 311), 0.94 (d, >3Hz, 3H), 1.60 (m. 411). 2,20 (s, 6H). 2.85 (ni, 211), 3,0 (m, IH). 3,85 (rn. 1H). 4.20 (ni. 2H), 7,0 (m. 2H). 7,35 (m. 611). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 399.
D. (2S,3S,5S©2-(2,6-dimelhylíěnoxyacctyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyriniÍd-2ony I)—3—methylbulanoyl]amino— ©feny 1-6-methy Iheptan.
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu 27C s kyselinou z přikladli 2A s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC/DME) poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz
-io '11 NMR (CDCI,) 6 0.88 (m, 12H). 1.67 (m, 211). 1,90 (m, 1H). 2.20 (s, 611). 3,0 (d, J=BHz, 2H). 3.22 (m. 4H), 3,67 (m, 1H), 3,77 (ni, IH), 4,20 (s. 2H). 4,40 (m, 111). 4.76 (m, 1H), 7,0 (m. 3H), 7,3()(ni, 511). Hmotnostní spektrum: (Μ i 11) ' ~ 581.
(5 Příklad 28 (2S,3S,5 S)-2 -(2,6- d imethy lfcnoxyacetyl Jam i no-3-hydroxy_5-[2S-( 1 -tctrahydropyrimid 2.4 dionyl) 3 melhy Ibutanoy l]-am ino-1-feny l-6-methy Iheptan.
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu 27C s kyselinou z příkladu 25D s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin peptidickou vazbou (EDAC/DME) poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'll NMR (CDClj) δ 0,83 (d, J=7Hz, 6H). 0.92 (t, J=7Hz, 6H), 1,73 (m.
2H), 2,18 (s, 6H). 2,30 (m, IH). 2,62 (m. 2H), 3,03 (m, 211), 3,45 (m. IH). 3,55 (m. IH). 4,72 (in.
CZ 300127 Bó
211). 4,20 (m, 411). 6.40 (br d, >9Hz, 111). 7,0 (m, 311). 7,30 (m, 5H). 7,62 (br s, 111).
Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 595.
Příklad 29 (2S,3S,5S) 2-(2,6-d imethylfenox} acet} l)amino-3 hydroxy-5-[2S-( 1 piperazin-2,3-dionyl) 3-methy Ibutanoy l]amino-1,6-difenylhexan io A. Methyl ester kyseliny (2S-(4-benzyloxykarbonyl l-piperazin-2.3-diony!)-3-methylbutanovljamino 1,6-diťcri} Ihexanové.
Do roztoku 0.77 g methylesteru N (ben/yloxykarbonylamino)elhyl-l-valinu v 20 ml toluenu a 10 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,79 g oxalyldiÍmidazolu. Reakční směs byla držena při teplotě 50 °C 24 h a bylo přidáno 0,2 g oxalyl- di imidazolu. Teplota 50 °C byla pak udržována 72 h.
Rozpouštědlo bylo pak odpařeno za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (!0%EtOAe v CH2CI/, což poskytlo požadovanou sloučeninu, 300 MHz ’H NMR (CDCI/ δ 0.95 (d, J=7 Hz, 311), 1.03 (d, >7Hz, 3H). 2,20 (m. IH). 3.60 (m, IH). 3,73 (s, 3H). 3,85 (m, IH). 4,0 (m. IH). 4,10 (m, IH), 4,90 (d. J-10Hz. IH), 5,36 (s. 211), 7,20 (ni, 5H), Hmotnostní spektrum: (M + NH./' - 380.
B. Methylester kyseliny 2S-(1 -piperazin-2,3 dionyl)-3-methylbutanové.
Odstranění benzylox\karbonylové ochranné skupiny zc sloučeniny z příkladu 29A hydrogenolýzou s použitím 10% Pd/C jako katalyzátoru poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz'H NMR (CDCI/ Ó 0.95 (d, J-7 Hz, 3H). 1,03 (d, J=7 Hz. 3H). 2.20 (m. lil), 3,50 (m. 3H). 3.74 (s.
3H), 3,83 (m. 1H), 5,0 (d, J“ 10Hz. IH), 7,30 (br s, 1 Η), 1 Imotnostní spektrum: (M a H) - 229.
C. (2S,3S.5S)-2-(2,6-dimcthylfcnoxyacetyl)amino 3 hydroxy-5-[2S-( l-piperazin 2.3dionyl) 3 -met hy Ibutanoy l Jam ino-1.6-d i feny lhcxan
Methylester z příkladu 29B byl hydrolyzován s použitím postupu podle příkladu IM a vzniklá so kyselina byla spojena s aminosloučeninou z příkladu IN s použitím normálního EDAC postupu pro přípravu peptidů. eož poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDCI/ 5 0.82 (d, J-6 Hz. 311), 0.85 (d. >6 Hz, 3H), 1.80 (m. 2H). 2,18 (m. IH). 2.20 (s. 611). 2.65 (m. IH), 2,82-3,0 (m. 4H), 3,30 (rn. 3H). 3,70 (m. 111). 3,82 (m, IH). 4,22 (m, 311), 4,54 (d, >10 Hz, IH), 6,30 (br s. 1H), 6,65 (br d, I i l). 7.0 7.30 (m, 13H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) = 643.
Příklad 30 (2S.3S, 5 S )-2-(2,6-d i m et hy 1 fe n o xy ac et}I )a m i n o- 3 -h v d ro.\} -5 - [ 2 S-( 4- aza 4,5 -cí e hy d ro-1 40 py r i ni id-2-ony I )-3-met hy 1 bu táno}1 Jam ino- 1,6-d ifeny I hexan
A. Kyselina 2S-(4-aza- 4.5 dehydro-l-pyrimid-2-onyl)-3-metliyl butanová
Z produktu hydroíýzy směsi z příkladu 26E byl izolován požadovaný produkt sloupcovou chromatografií (5% MeOH/5% AcOH v CH2Cl/ v 12,5% výtěžku. 300 MHz 'H NMR (CD,OD)
5 0,93 (d. >7Hz. 3Π), 1,04 (d. >7Hz, 3H), 2,20 (m. IH), 9,92 (dd. >15,3 Hz, 1H), 4,09 (dd, > 15, 3 liz, IH), 4.50 (d, >10 Hz, 111), 6,95 (t, >3Hz, IH). Hmotnostní spektrum: (M + H) - 334.
B. (2S,3S.5S)-2-(2.ó-dimethylfcnoxyacetyl)amino-3-hydroxy 5 [4-aza-/,5-dehydro 1 so pvrimid-2-oxy)-3-methylbutanoylJaniino-1.6-difeiiylhexan
- 34 CZ 300127 Bó
Spojení sloučeniny z příkladu IN s kyselinou z příkladu 30Λ $ použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. (70%). 300 MHz 'H
NMR (CDCb) δ 0.80 (d, J=7Hz, 3H), 0,85 (d, J=7Hz, 3H), 1,75 (m. 2H). 2.15 (m. IH). 2.20 (s.
6H), 2,62 (m, 1H). 2,85 (m. IH), 3,02 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,80 (m, IH). 4.20 (m, 4H), 6,38 (br d. lil), 6.72 (t. J=3 Hz. 1H), 7,0 (m. 3H). 7,22 (m, 10H). 7.63 (s. 1II). Hmotnostní spektrum: (M + H) = 628,
Příklad 31 ío eis N -terc-butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy 4 fenyl 3(S) (1 tetrahydropyrimid-2-onyl)-3methylbutanoyl)aminobutanoyl]-(4aS,8aS)-izoehinolin-3(S)-karboxainid.
Titulní sloučenina se muže připravil spojením produktu z příkladu 2A seis-N-terc-butyldekahydro-2-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)“aminobutyl]-(4aS.8aS)-Ízoehinolin 3(S)- karbox15 amidem (popsán v PCT patentové přihlášce WO 9426749 a patentu US 5 196 438 z 23. 3, 1993, což jsou dokumenty, začleněné formou tohoto odkazu do popisu) s použitím normálního postupu (EDAC v DMT).
Příklad 32 eis-N-terc-butyldekahydro-2-|2(R)-hydro\y-4-fenyl-3(S)(2S (1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methylbutanoyl)aminobutanoyl]-(4aS,8aS) izochinolin-3(S)-karboxarníd.
Titulní sloučenina se může připravit spojením produktu podle příkladu 2A s cis-N-terc-butyl25 dekahydro-2-f2(R)hydroxy=4-thiofenyl-3(S)-aminobutyl]-(4aS,8aS)-izochinolin- 3(S) karboxamíd (uveden v PCT patentové přihlášce WO 95/09843, vydané 13.4.1995, a patentu US 5 484 926, vydaném 16.1.1996, které oba jsou tímto odkazem začleněny do popisu) s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC v DMP).
to Příklad 33
Titulní sloučenina se může připravit spojením produktu podle příkladu 2A s 4 amino N ((2syn,3S) -2-hydroxy—4-fenyl-3-amino)-butyl)-N-izobutylbenzensulfonaniid (uveden v PCT WO 4/05639. zveřejněné 17. 3. 1994. který je zde tímto odkazem začleněn do popisu) s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC v DMT).
Příklad 34
A. Alternativní příprava (2S.3S,5S)-2-(2,6-dimethylťenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-arnino40 1,6-ditenylhexanu.
Do 1-litrové tříhrdlé baňky, vybavené mechanickým míchadlem, teplotní sondou J-KemR, přikapávaeí byretou a přívodem suchého dusíku bylo předloženo 30.0 g (54,87 mmol) produktu z příkladu II a 120 ml acetonitrilu. Vytvořená směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a bylo k ní pomalu přidáno 54,1 g (549 mmol) 37% vodné kyseliny chlorovodíkové, přičemž teplota byla během přidávání udržována na teplotě pod +5 °C. Reakční směs byla poté při 0 až 5 °C míchána a periodicky byly odebírány vzorky k analýze stupně konverze výchozího materiálu pomocí HPLC (Zorbax, kolona C-8, mobilní fáze - acetonitril/0,1% vodná kyselina fosforitů v poměru 1:1, průtok - 1,5 ml/minutu. detekce při 205 nm).
Po 3-hodinovém míchání byla reakce ukončena. Poté byla reakční směs ochlazena pomalým přidáním 105 ml 20% vodného hydroxidu sodného, přičemž opět byla teplota směsi v průběhu přidávání udržována pod +5 °C. Dále bylo ještě ověřeno, že pil reakční směsi je zásadité, a poté byl rozlok zahřát na pokojovou teplotu. Za stálého míchání byl přidán ethylacetát (180 ml) a po rozdělení byla spodní vodná fáze oddělena a odstraněna. Organická fáze pak byla jednou promyta
105 ml 10% vodným chloridem sodným.
'Titulní sloučenina pak byla rekrystalována z 12 ml/g směsi cthylaeetát/heptan 1:2. (výtěžek 80 až 85 %).
B. Alternativní příprava (2S.3S.5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetYÍ)aniino-3-hydroxy-5-amino1,6-di feny Ihexanu.
to Do 11 tříhrdlé banky vybavené mechanickým míchadlem a teploměrem byl vložen produkt z příkladu 11 (51,6 g, 0,095 mol) a 100 ml ledové kyseliny octové. K takto získané suspenzi byla v jediném podílu přidána 35% vodná HCI (10,5 ml. 0.103 mol). Roztok pak byl 3 hodiny míchán pod atmosférou N2 a v průběhu tohoto míchání bylo přidáno dalších 10,5 ml 35% HCI. Po další 1,5 h byla nádoba s reakční směsí ponořena do ledové lázně a ke směsi byl přidán roztok NaOH i? (16 ml. 0.198 mol) takovou rychlostí, aby teplota směsi byla udržena pod 30 °C. Dále by lo přidáno 200 ml vody a směs byla extrahována 4x200 ml izopropylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promvty 2.5 M NaOH (2x200 ml), 100 ml H2O. solankou, získaná směs byla sušena nad Na2SO4. zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 39.7 g (94 %) výtěžku surového produktu v podobě bezbarvé pevné látky s čistotou větší než 95 % podle HPLC.
Produkt se může dále přečistit rozpuštěním v izopropanolu, zahřát ím na parní lázni a ochlazením na 0 až 5 °C, což vynese 32,2 g (76 %) požadovaného produktu, t.t. =131 °C.
Příklad 35
Alternativní způsob přípravy kyseliny 2$-< l-tetrahydropyrhnid-2-onyl)-3-methylbulaiiové A. N-fenoxykarbonyl-l-valin
N-fenoxykarbonyl-l-valin se dá připravit podle US patentové přihlášky č. 08/08/671 893, to podané 28. června 1996, která se tímto odkazem zahrnuje do popisu.
Do reaktoru vybaveného horním míchadlem. chlazením, pH sondou a vyhříváním byly předloženy chlorid litliný (15.6 kg, 368 mol). L-valin (26.0 kg, 222 mol), neutrální alumina (8,1 kg, 150 mesh. Aldrich) a bylo přidáno 156 kg destilované vody. Heterogenní směs byla míchána a chlazena na -I4°±5°C a pil této směsi bylo upraveno na 10,1 10% vodným roztokem hydroxidu lithného.
Reakční směs pak byla míchána 2 hodiny při asi -14 °C, pak zfiltrována přes celit a filtrační koláč byl promyt 42 kg destilované vody. Vodný filtrát byl extrahován methy 1-lerc bulyleterem ic (65 kg) pro odstranění zbytku fenolu. Vodná fáze pak byla ochlazena na 0 až 5 °C a smísena s 200 kg toluenu. Míchaný dvoufázový roztok byl upraven na pH 1,8 až 2,0 přidáním 25% (hmotnostně) kyseliny sírové. Toluenová vrstva byla zahuštěna pří teplotě ne vyšší než 40 °C na zhruba 120 1, zfiltrována (promytí 30 kg toluenu) a pak opět zahuštěna při teplotě ne vyšší než 40°C na cca 120 l.
K výslednému roztoku bylo přidáno 44,2 kg heptanu a roztok byl zahřát na 40 °C ± 10°C po dobu 15 minut. Poté bylo zahřívání ukončeno a roztok byl naočkován a míchán přes noc. Produkt, který vykrystaloval na stěnách reaktoru, byl resuspendován v 80 kg toluenu, znovu zahuštěn při teplotě ne vyšší než 50 °C na přibližně 130 1. pak bylo přidáno 45,2 kg heptanu a výsledný roztok byl pak zahřát na 40 °C ± 10 °C po dobu ne delší než 15 minut a pak ochlazen rychlostí pod 20 °C/hodinu na 18 °C ± 5 °C. Po alespoň 12 hodinách byla získaná výsledná bílá kaše ochlazena na 14 °C i 5 °C a míchána alespoň 3 hodiny. Bílá kaše byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt 41 kg směsi toluen/heptan 1:1, Pevný produkt byl sušen při teplotě do 50 °C, což poskytlo požadovaný produkt (47.8 kg) ve formě bílého prášku.
- 36 C'Z 300127 Bó
B. Kyselina 2S® ]-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová
Smés N-fenylkarbonyl-l-valinu (25 g. 0,106 mol) a hydrochloridů 3-chlorpropylaminu (15.2 g, 0,116 mol) v THF (250 ml) byla ochlazena na 2 °C. K této promíchávané suspenzi byl přidán s hydroxid sodný (12,7 g, 0,318 mol) a po cca 35 minutách se směs zahřála pomalou exotermní reakcí na 10 °C. Poté bvla reakční směs 2 hodiny míchána při teplotě pod 10 °C, načež k ní bvl v průběhu intervalu 10 minut přidán terc-butoxid draselný (29.6 g. 0.265 mol) v 125 ml THF a následně 20 ml THF výplachu. Teplota reakční směsi byla v průběhu tohoto přidávání ponechána stoupnout na 20 °C a reakční směs pak byla 19 hodin míchána při pokojové teplotě, io
Reakční směs byla rychle zředěna 200 ml destilované vody a pak okyselena na pH 9 s použitím 26,2 g koti cent rov ané kyseliny chlorovodíkové, přičemž bvla teplota udržována pod 30 °C. Vodná vrstva pak byla oddělena a promyta dalšími 125 ml THF. Poté byl k oddělené vodné vrstvě přidán ethanol 3A (75 ml) a směs by la okyselena na pH < 3 přidáním 12.3 g koncentro15 vane kyseliny chlorovodíkové, přičemž byla teplota udržována pod 25 °C. Okyselená směs pak byla dvakrát extrahována ethylacetátem (250 ml a 150 ml). Spojené organické vrstvy byly odpařeny do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Pevný zbytek byl promyt 250 ml ethylacetátu a rozpuštěn ve 150 ml ethanolu 3A při teplotě refluxu a zfiltrován přes filtrační lože, vytvořené z5g filtrační přísady Darco-GóO přičemž filtrační koláč byl poté promyt 50 ml horkého ethanolu. Filtrát byl odpařen do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a roztok byl relluxován 30 minut. Suspenze pak byla 2 hodiny chlazena na teplotu pod 10 °C. Pevný podíl byl oddělen filtrací a promyt 20 ml studeného ethylacetátu (5 až 8 °C). Po vysušení při 40 °C, které trvalo 72 hodin, byl získán produkt ve formě bílé pevné látky (15,6 g, 74 %).
Příklad 36
Alternativní způsob přípravy kyseliny 2S® 1-tetrahyd ropy rimid-2-onyI) 3 methylbutanové
Směs fenoxy karbonyl- 1-valinii (250 g, 1,05 mol; připraven podle US patentové přihlášky č. 08/671 893, podané 28. 6. 1996, která se tímto začleňuje do popisu formou odkazu) a 3-ehlorpropylamÍn hydrochloridů (151 g, 1,16 mol) v THF (2,5 I) se ochladí na 2 °C a za míchání se ke vzniklé suspenzi přidá hydroxid sodný (127 g, 3,2 mol). Po asi 45 minutách dojde krychle exotermní reakci, eož se projeví zahřátím směsi na 10 °C. Reakční směs se pak míchá při teplotě l až 5 °C po dobu 2 hodin, přidá se další 3-chlorpropy lamin (10 g, 0.08 mol) a v míchání se pokračuje další hodinu. Poté se přidá v průběhu 30 minut roztok terc-butoxidu sodného (296 g, 2,6 mol) v 1,25 I THF a následně 100 ml THF výplachu. Teplota reakční směsi se v průběhu přidávání nechá stoupnout na 20 °C a reakční směs sc pak ještě míchá 12 až to 16 hodin.
Reakční směs se rychle zředí 2 I destilované vody a ochladí se na 12 °C a poté se okyselí na pH 9 pomocí 258 g (2,6 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Vodná vrstva se pak oddělí, přidá se k ní ethanol 3A (625 ml) a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem (2.5 1 a 1,5 I), Spojené organické vrstvy sc odpaří do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Pevný zbytek se suší opakovanou destilací s ethylacetátem (4 x 1 I). Takto upravený pevný zbytek se rozpustí v 750 ml methanolu a odbarví aktivním uhlím (10 g DarcoG60) při pokojové teplotě přes noc. Aktivní uhlí se pak odstraní filtrací na diatomické hornině. Filtrát se odpaří do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C'. Poté se přidá ke zbytku ethylacetát (U5 I) a přibližně 500 ml se odpaří na rotačním odpařováku. Suspenze se pak ochladí na teplotu pod 10 °C po dobu > I hodina. Pevný produkt se oddělí filtrací a promyje 2 x 100 ml studeným ethylacetátem (5-8 °C). Po vysušení při 50 °C po 72 hodin se získá požadovaný produkt.
- 77 CZ 300127 Bó
Příklad 37
Alternativní příprava kyseliny 2S—(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové
A. (S H-)-N-karboxy methyl-N(dJkyanoethyl valin
Do 5I tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem. byl přidán (S)—valin (170,1 g. 1,45 mol) a voda (145 ml), roztok byl ochlazen na 0 °C na lázni vody $ ledem a byl io přidán po kapkách roztok 1,0 ekvivalentu KOH (93 g, 88% pevný KON) ve 180 ml vody v průběhu 20 minut. Po skončeni přidávání byl po kapkách přidán 1 ekvivalent akry lonitrilu (95,5 ml) s prudkým mícháním, přičemž byla udržována vnitřní teplota v baňce pod 5 °C. Roztok byl ponechán míchat při teplotě mezi 0-5 °C po dobu 4,5 h, Pote byla přidána voda (600 ml) a do roztoku byla umístěna pH sonda měřidla. Poté byl po kapkách přidán methy lehlorfbrmiáí v množství 1,0 ekvivalentu (112 ml) při udržování pH roztoku mezi 9,5 a 10,5 pomocí 10% vodného roztoku KOH, Přidávání trvalo 0,5 h. Roztok byl pak okyselen koncentrovanou HCl a kyselinou fosforečnou na pil 2 a pak byl extrahován 2 I izopropylacetátu. Organická vrstva byla zahuštěna za sníženého tlaku, čímž vzniklo 201 g (60 %) bezbarvého oleje, který při ponechání v klidu ztuhl. t.t. 65-66 °C. optická otáčivost čáry sodíku D při 25 °C -0.44 (c=4,3, ethanol). IR
2(i (cm CDCIJ 2 960. 1 740. 1 710. 1 470, Ί ΐ NMR (300 MHz, CDCIJ; (S I MS. 0,00) ppm 0,93 (d. 311 J-7Hz); 1,07 (d, 3H J-6H/J; 2.16-2,36 (m, lil); 2,62-2,86 (m, 2H); 3,62 (t. 2H, J=7,5Hz); 3,77 (s. 1.211 rotamer); 3,82 (s, 1,8H rolamer); 4,15-4,30 (m, 111); 9,76-9,96 (brs. 1 H). ms (DCl/NH J 246, 185, 146. 125. FAB ms; vypočteno pro (Μ + H ): 229.1188; nalezeno: 229.1185.
B. Kyselina 2S-( l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová
Do 21 tlakové nádobky byl přidán produkt získaný podle příkladu 37A (190 g. 0.833 mol), voda (900 ml) a KOH (3 ekv., 140 g). K tomuto roztoku byla při teplotě okolí přidána slitina hliníku a niklu (Raneyova typu) 75 g. Je třeba upřesnit, že se jedná o neaktivovanou formu. Roztok byl vautoklávu uzavřen a byl do něho napuštěn vodík pod tlakem 414 kPa. Vzniklý roztok byl zahříván na 100 °C po 4 h. Po ochlazení roztoku na teplotu okolí byl filtrován, promyt 900 ml dichlormethanu a postupně okyselen na pH 1. Vodný roztok byl extrahován 2 x900 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny, čímž vzniklo 120 g surového produktu, který byl přečištěn v izopropylacetátu, čímž vzniklo 70 g titulní sloučeniny.
Příklad 38
Alternativní způsob přípravy (2S,3S,5S) 2 (2,6-dimethylfenoxyaeetyjamino-3-hydroxy 5 40 [2S-(-1 - tetrahydropyrimid-2—onyl)-3-methylbutanoyl]aniino-1.6-dífenylhexanu
A-l. Tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoví chlorid
Kyselina 2S-( 1 tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-mcthylbutanová (17.6 g. 87,9 mmol) byla rozmíchána v THF (240 ml) a směs byla ochlazena na <: 5 °C. Poté byl přidán thionylchlorid (14,3 g,
120 mmol) po dobu nad 5 minut (exotermíeká reakce). Směs byla míchána při 20 °C po 70 min.
dokud nebyla reakce ukončena podle analýzy pomocí HPLC (vzorky byly rychle ochlazen) v methanolu). THF byl poté odstraněn na rotační odparce, ke zbytku byl přidán heptan (90 ml), načež byl opět odstraněn na rotační odparce, čímž vznikl vlhký pevný produkt, který byl rozmíchán v DMF (85 ml).
A-2. Alternativní způsob přípravy 2 S-(l-tctrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbiitanoy leh loridu
Kyselina 2S-(1 telrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-melhylbutaiiová (39.6 g, 198 mmol) byla rozmíchána v THF (590 ml) a směs byla ochlazena na teplotu < 1 °C. Poté byl přidán thionylchlorid
- SS CZ 300127 B6 (28.3 g, 238 mmol) po dobu nad 5 minut (exotermická reakce). Směs byla míchána při 20 °C po hodiny. THF byl poté odstraněn na rotační odparce, byl přidán THE (200 ml), načež by! opět odstraněn na rotační odparce, čímž vznikl vlhky pevný produkt, který byl rozmíchán v DMF (225 ml).
B-l. (2S.3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino 3-hydroxy-5-[2S-( l-tetrahydropyrimid-ž-onylESmethylbutanoyllamino-l ,6-difenvIhexan
N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-].6 difenylhexan (cca 83 mmol; patent US 5 491 253,
13.2. 1996. který je zde citován jako součást popisu) a imidazol (8,2 g, 120 mmol) byly io rozpuštěny v ethylacetátu (350 ml, KF<0,l %) a vzniklý roztok byl ochlazen na 2 °C a byl k němu přidán kašovitý produkt z příkladu 38A 1 (exotermická reakce, maximum teploty bylo 10 °C), načež se přidal DMF výplach (15 ml). Reakční směs byla zpočátku míchána za studená a pak ponechána pozvolna ohřát na pokojovou teplotu a dále míchána přes noc. Reakční smés byla pak rychle ochlazena 100 ml vody a míchána 30 minut. Organická vrstva byla oddělena a promy15 ta 3 x 125 ml 5% NaCl, Organický roztok byl /filtrován a zahuštěn na rotačním odpařováku na hustý sirup. 62 g. HPLC čistota byla asi 85 % (plocha peaku). Obsah izomeru byl asi 11,2 %. ČÍMS (NHg) m/z 647 (M + H)'.
Ϊ1 NMR (300 MHz. CDCl,) δ 7,35-7,13 (m. 10H), 7,13-7,06 (m, IH). 6,87 (br d, IH). 5,22 (br s. lil), 4,28 (d, IH). 4.20-4.05 (m, IH), 3.95 (d, 2H). 3.65-3,56 (m, 1II), 3,37 (d, 211). 3,12-2.89
2o (ni, 5H). 2.83-2,53 (m. 411), 2,23-2.08 (m, IH), 1,74-1,40 (m. 4H), 0,87 0.75 (m. 6H).
L’C NMR (75 MHz, CDC1.0 δ 170,0. 156.6, 140,2. 139,1, 138,4, 129,3. 129.1. 128.9, 128.4, 128,3, 128,0, 127,1, 126.0. 125,8, 69.1. 64,0. 63,1 (br), 54,2. 49.2. 41.2. 40,5. 40,0, 39,7, 31.5,
25.4.21.6. 19.5, 18.6.
B-2. Alternativní způsob přípravy (2S,3S.5S)-2-N.N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-f2S-(ltetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbulanoyl]ainino-1,6-difeny Ihexanu
N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-U6-d i feny Ihexan (cca 180 mmol; patent US 5 491 253,
13.2, 1996. který je zde citován jako součást popisu) a imidazol (38,1 g, 560 mmol) byty rozpuštěny v ethylacetátu (675 ml, KF<0.i %). vzniklý roztok byl ochlazen na 1 °C a byl k němu přidán v průběhu 30 minut kašovitý produkt z příkladu 38Λ 2 (exotermická reakce, maximum teploty bylo 6 °C). načež se přidal ethylacetátový výplach (15 ml). Reakční směs byla zpočátku míchána za studená a pak ponechána pozvolna ohřát na pokojovou teplotu a dále míchána přes noc. Reakční směs byla pak rychle ochlazena 100 ml vody a míchána 30 minut. Organická vrstva byla oddělena a promyta 3 x 125 ml 5% NaCl. Organický roztok byl /filtrován a zahuštěn na rotačním odpařováku na hustý sirup. C1MS (NIT) m/z 467 (M + H)’ ’HNMR (300 MHz. CD,OD) δ 7,35-7,10 (m. 1 OH). 4,40-4.20 (m. 1II). 4.25 (d, IH), 3.68-3,57 (m. IH), 3.20-3.09 (nt, 2H), 3,08-2,90 (m, 3H), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,65 2.49 (m. 2H), 2,20-2,04 (m. IH), 1.92-1,78 (tn, IH), 1,78-1,60 (m, 211), 1,60-1.45 (m, IH), 0,88-0.77 (m, 6H).
|!C NMR (75 MHz CD.OD) δ 171.3, 158,4, 140,5, 139,8, 130.6, 130,4, 129.5, 129,3. 127.3, jo 127,0, 71,5, 63,9, 57,1,49,1,41,8, 41,6, 41,4. 40,7, 40.5, 26,9, 22.5. 20,0. 18,9.
'HNMR (300 MHz, CDCl,) 6 7.35-7,13 (m. Ι0Η), 5.35 (s, I H). 4,40-4.23 (m, 2H). 3,60-3,52 (m. lil), 3,25-2.65 (m. 8H), 2.58-2,45 (dd. IH), 2,30-2.10 (m. IH). 1.90-1,65 (m, 3H), 1,65 1.50 (m, IH). 0.91 (d, 3H), 0.84 (d, 311).
C NMR (75 MHz. CDCh) δ 171,2. 156,6. 139.1. 138,5, 129.3, 129,2, 128,5, 128.2. 126,3,
4? 126.0, 71,6,63,1 (br). 56,3,48.7. 41.6.41,0.40.6. 40.0. 39,6, 25.5, 21.7. 19.7, 18,7.
D. (2S.3 S,5S) 2-amino-3-hydroxy-5-[2S%-l-tctrahydropyrimid 2-ony l )-3-methyIbutanoyl]amino-1,6-d i lény Ihexan, sůl s kyselinou (Sj-pyroglutamovou
Surový produkt z příkladu 38C byl rozpuštěn v dioxanu (370 ml. KF-0,07% vlhkost), byla so přidána S-pyroglutamová kyselina (10.3 g. 80 mmol) a suspenze byla zahřáta na 50 °C. čímž
- Š9 C7. 300127 B6 vznikl čirý roztok. Po míchání 1 hod byl roztok naočkován několika krystaly solí produktu. Sůl pak pozvolna přeci pitovala. Smčs byla pozvolna ochlazena a míchána přes noc při pokojové teplotě. Produkt byl izolován filtrací a promyt dioxanem (lOOml). Vlhký koláč měl hmotnost
120 g. Produkt byl sušen při 60 °C za sníženého tlaku v proudu dusíku. Výtěžek byl 35,2 g jako skoro bílý prášek. HPLC čistota: > 98 % (plocha peaku včetně pyroglutamové kyseliny). Obsah izomeru asi 1 % (nicmcnč izomer se neprojevoval jako samostatný peak). t.t =135-141 ŮC [α]υ 25 =-21,9 °C (c=2,5, CPfiOH)
ClMS(NH-i) /»+467(ΜιΗ pro bázi), 147 (M + NH., pro pyroglutamovou kyselinu) 130 (Μ + H pyroglutamové kyseliny) IR (KBr) 1 586, 1 655, 1 682 cm 1 io Ίί NMR (400 MHz, DMSO^dJ δ 7,62 (s, lil), 7,54 (d, IH). 7,32-7,06 (m, 10 H), 6.33 (s, IH). 4,26 (d. IH), 4,1 l-3,99(m, lH).3,82(dd, IH). 3.57-3,48 (m, lil). 3.27-3.19 (m. 111),3,08-2,95 (m. 211), 2,92-2(m.5H). 2.53-2.43 (m. !H). 2.26-2.14 (m, IH), 2,13 1.99 (m.2H). 1,99-1. (ni. 2H). 1.72 1.61 (t.2H). 1.61-1.49 (ni. 111), t,46-1,35 (rn, 1H). 0.70 (d, 3H). 0.64 (d. 3H).
i;'C NMR (100 MHz, DMSO-dťl) δ 176,9, 176,1, 169.2, 155,5, 138,8, 137,7, 129.3, 129,3, 128.3,
127.8, 126.4, 125,5, 66,9. 61.5, 56.9. 55.3, 46,8, 40,2, 39,6, 39,4, 38,8. 37,4, 29,8, 25,4, 25.3,
21.6.19.6, 18,7, ’H NMR (300 MHz, CITOD) δ 7,32-7,03 (m, Ι0Η), 4,23 4,12 (m. IH). 4,12 (d. 111),3.98 (dd, IH). 3,71-3.63 (m, IH), 3,46 3.37 (m, 111), 3,11-2,98 (m, 2H). 2,97-2.80 (tn, 4H). 2,70 2.59 (m, lil). 2,49-2.38 (m, IH), 2,38-2.12 (m, 3H). 2,07-1,92 (ni. 211), 1,75-1,63 (rn, 2H), 1,631,50 (m. IH). 1.45-1.32 (m, 111). 0,74-0,65 (m. 6H).
L'C NMR (75 MHz, CD;()D)fí 181,0, 179,6, 171,6, 158,4, 139,5. 137.3, 130.5, 130.0, 129,4. 128,3, 127,2, 68,1, 64,0, 59,6, 57.7, 48.8, 41,7. 41,1,40,7, 40,6, 37,9, 31,1, 26,9, 26,9, 22.5, 20,1. 18,9.
’H NMR (300 MHz, D2O) ó 7,30-6,97 (m, 10H), 4,16^1,03 (m. 111). 3,99-3,91 (m. 211), 3,7125 3,63 (m, IH), 3,43-3,35 (m, IH), 3,00-2,68 (ni. 6H), 2,40-2.13 (m. 5H), 1,88 1.72 (m. 3H),
1.68-1,56 (m. lil), 1.52-1,37 (m, 1H), 1.32-1,18 (ni, IH), 0,60-0,52 (m, 6H).
NMR (75 MHz. ©0)6 181,6, 180.1. 171.0. 157.3. 137,9. 135,2. 129.3. 129,2. 129.1. 128.4.
127.6, 126.4, 67.3. 62.6. 58,2, 56,7. 47,5, 40,1, 39,4, 39,2. 38,7. 35.7. 29.6, 25.3. 25.2, 20,5. 18.5.
17.6,
E. (2S.3S.5S)-2-(2,6-dimethyIfenoxyacety I)ainino-3- hydroxy-5-[2S-(-l-tetrahydropyrimid2-onyl)-3-inelhylbutanoyl]amino-l ,6-difenylhexan
Produkt /příkladu IH (7,26 g, 40,3 mmol) byl rozmíchán v ethylacetátu (22 ml) a thionylchloridu 5.75 g,48,3 mmol) a polom byla přidána 1 kapka DME. Směs byla zahřáta na 50 °C a míchána 5 hodin. Roztok vzniklého chloridu kyseliny byl ochlazen na 22 °C a uložen pro další syntézu.
Produkt podle příkladu 38D (20 g. 31.7 mmol, opraveno na obsah dioxaiui), hydrogen uhličitan sodný (16,5 g, 197 mmol), ethylacetát (150 ml) a voda (150 mí) byly smíseny v baňce a míchány dokud nebyl produkt podle příkladu 38D rozpuštěn (trocha soli zůstává nerozpuštěna). Poté byl ke směsi v průběhu alespoň 5 minut přidán roztok chloridu kyseliny, připravený výše, a ethylacctátový výplach (5 ml). Přidávání bylo cxotermické (maximum teploty 23 °C). Smčs byla míchána přes noc. Organická vrstva byl oddělena a promyta 5% hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a vodou (100 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml), filtrován a promyt ethylacetátem (50 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno zc složených filtrátů na rotačním odpařováku. Zbytek byl rozpuštěn v horkém ethylacetátu (105 ml) a byl přidán heptan (105 ml); produkt pak začal rychle krystalovat. Směs byla ochlazena a míchána při 20-23 °C 5 hodin. Produkt byl oddělen filtrací a promyt směsí 1/1 (obj.) ethylacetát/heptan (30 ml). Produkt byl sušen pod vakuem při 70 °C. což poskytlo 18,8 g požadované látky jako bílý prášek.
CZ 300127 Bó
Příklad 39
A. Produkt z příkladu 38E (2,5 g) byl rozpuštěn v 8 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 250 ml vychlazené vody při 9 CC s prudkým mícháním, ihned se ? objevil bílý pevný produkt. V míchání se pokračovalo 15 minut a pevné složky byly odděleny filtrací, sušena za sníženého tlaku při 50 °C po 12 hodin, což poskytlo 2.32 g požadovaného produktu jak amorfní pevný produkt.
B. Produkt z příkladu 38E (2,5 g) byl rozpuštěn v 6 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 31 ml vychlazené vody při 7-9 °C s prudkým mícháním. Objevil se bílý pevný produkt a v míchání sc pokračovalo po 20 minut, načež byly pevné složky odděleny filtrací. Sušení za sníženého tlaku pří 50 °C po 12 hodin poskytlo 2,24 g požadovaného produktu v pevné amorfní formě.
C. Produkt podle příkladu 38E (0,5 g) byl rozpuštěn v 8 ml izopropanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 100 ml vychlazené vody při 10-15 °C s prudkým mícháním. Vznikl bílý pevný produkt, načež se v míchání pokračovalo po 20 minut a pevné složky byly odděleny filtrací. Sušení na vzduchu poskytlo 0,48 g požadovaného produktu jako amorfní pevný produkt.
2o D. Produkt podle příkladu 38E (0.5 g) byl rozpuštěn v 8 ml acetonu a 0,2 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách kc lOOml vychlazené vody při 10-15 °C s prudkým mícháním. Objevil se bílý pevný produkt, v míchání se pokračovalo 10 minut a pevný podíl byl oddělen filtrací. Sušení na vzduchu poskytlo 0,46 g požadovaného produktu jako amorfní pevný produkt.
E. Produkt podle příkladu 38E (0,5 g) byl rozpuštěn v 2 ml acetonitrilu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách k 100 ml chlazené vody při 10 až 15 °C za intenzivního míchání. Vytvořila se bílá pevná látka. V míchání se pokračovalo ještě 20 minut a pak byl pevný podíl oddělen filtrací. Sušení na vzduchu poskytlo 0,46 g požadovaného produktu ve formě amorfní pevné in látky.
Příklad 40
Methylester N-(3-chlorpropylaminokarbonyl)valinu
Ke kaši hydrochloridu methylesteru E-valinu (0,5 g. 3.0 mmol) byl přidán 3-chlorpropylizokyanát (0.31 ml, 3.0 mmol) a triethylamin (0,42 ml, 3,0 mmol) v THE (10 ml). Reakční směs byla míchána 4 hodiny při pokojové teplotě a pak byla reakční směs rychle zředěna přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zředěná reakční směs pak byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, sušena a odpařena, což poskytlo požadovaný produkt.
Příklad 41 (2S,3S.5S) 2 /2,6 dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(-l-tetrahydrO“4-hydroxypyrimid-2-ony|)-3-methylbutanoyl]amino-l,6 difenylhexan
Požadovaný produkt se získá reakcí methylenchloridového roztoku produktu z příkladu 25E.
Příklad 42 (2S,3S,5S)-2-(2,6 dimethy Ifenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(-l-tctrahydro-6hydroxypyrimid 2-onyl) 3 -methylbutanoy!]amino-l.6-difenylhcxan
-41 CZ 300127 B6
Byla provedena inkubace 300 ml (2S,3S.5S)-2--(2,6-dimcihylfenoxyaeetyl)amíno-3-hydroxy
5-[2S-(-l-tctrahydro-6-hydroxypyrimid-2-onyl)-3“methylbutanoyl]amino-I,6-difenylhexanu se značeným l4C karbonylovým uhlíkem v acetylové skupině (50 μΜ, 6,0 μίΊ) s mikrosomy krysích jater (0,5 mg/ml mikrosomálního proteinu) a NADPH-generujícího systému po dobu 60 minut pří 37 °C. Metabolická reakce byla zastavena přidáním 300 ml acetonitrilu. Supernatant, získaný odstředěním při 3000 ot./min po dobu 10 minut, byl vakuově odpařen. Zbytek byl rekonstituován ve 2 ml HPLC mobilní fáze. Produkt byl izolován při teplotě okolí na koloně Ctx 10 x 150 mm s Beckman Ultrasphere 5 μηι napojené na cartridge se souborem kolon CjlS plněné io Allteeh Ultrasphere 5 μηι. Jako eluent byl použit aeelonitril v pufru (25 mM octanu amonného, pil upraveno na 4.8 kyselinou mravenčí) s lineárním gradientem koncentrace acetonitrilu od % do 55 % v průběhu 57 minut při průtoku 2.8 ml/minutu.
V předcházejícím textu jsou příklady míněny pouze ilustrativně a neznamenají omezení rozsahu i? vynálezu na uvedené sloučeniny. V rámci rozsahu vynálezu a jeho podstaty jsou možné obměny a úpravy, které jsou odborníkům zřejmé, a které nevybočují z ochrany, dané následujícími patentovými nároky.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 14
    Q. -N íl CO2H
    Ϊ I o r3 nebo její soli nebo esteru, kde R, je C|-C()alkyl, hydroxy -C|-C(,alkyl nebo C-Cscykloalkyl-C]Cf)alkyl a Q je odstupující skupina vybraná ze skupiny zahrnující Cl, Br, I, methansulfonát, triílát, p-toluensulfonát a benzensulfonát, vyznačující se t í m . že
    a) sloučenina vzorce h2h
    COjH
    Rs nebo její sůl nebo ester, kde R3 má výše uvedený význam, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce 15 kde O má výše uvedený význam, nebo b) sloučenina vzorce 12 řTCHO)C*HN
    COjH
    Ra (12),
    nebo její sůl nebo ester, kde fC má výše uvedený význam a R” je fenyl, C|-C\alkylsubstituovaný fenyl, halogen-substituovaný fenyl, nitro-substituovaný fenyl nebo trifluor mcthylfenyk se nechá reagovat se sloučeninou vzorce 13 kde Q má výše uvedený význam.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R5 je C]-C(talkyl a Q je chlor.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, v y z n ač u j í c í se t í m , žc R, jc izopropyl a Qje chlor.
CZ20014529A 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru CZ300127B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57222695A 1995-12-13 1995-12-13
US08/753,201 US5914332A (en) 1995-12-13 1996-11-21 Retroviral protease inhibiting compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ300127B6 true CZ300127B6 (cs) 2009-02-18

Family

ID=27075785

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014528A CZ300131B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
CZ19981762A CZ294246B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Substituované 1,4-diamino-2-hydroxybutanamidy
CZ20040762A CZ296915B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Slouceniny inhibující proteázy retroviru
CZ20002210A CZ293650B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Inhibitor HIV proteázy
CZ20014529A CZ300127B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014528A CZ300131B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
CZ19981762A CZ294246B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Substituované 1,4-diamino-2-hydroxybutanamidy
CZ20040762A CZ296915B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Slouceniny inhibující proteázy retroviru
CZ20002210A CZ293650B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Inhibitor HIV proteázy

Country Status (20)

Country Link
US (6) US5914332A (cs)
EP (2) EP1170289A3 (cs)
JP (4) JP3170292B2 (cs)
KR (2) KR100418316B1 (cs)
CN (1) CN1207288C (cs)
AR (2) AR005053A1 (cs)
AT (1) ATE212986T1 (cs)
AU (1) AU725369C (cs)
CA (3) CA2285119C (cs)
CO (1) CO5070655A1 (cs)
CZ (5) CZ300131B6 (cs)
DE (1) DE69619140T2 (cs)
DK (1) DK0882024T3 (cs)
ES (1) ES2173341T3 (cs)
HK (1) HK1045303A1 (cs)
HU (2) HU222731B1 (cs)
IL (6) IL156237A (cs)
NZ (4) NZ510329A (cs)
PT (1) PT882024E (cs)
WO (1) WO1997021685A1 (cs)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) * 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
JP2002518452A (ja) * 1998-06-24 2002-06-25 エモリ ユニバーシティ Ｈｉｖの治療薬物の製造のための他の抗ｈｉｖ薬と組み合わせた３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジンの使用
US6613764B1 (en) 1999-01-06 2003-09-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Aspartic protease inhibitors
DE60042092D1 (de) * 1999-06-04 2009-06-04 Abbott Lab Arzneizubereitungen enthaltend mindestens einen HIV Preoteaseinhibitor
US7141593B1 (en) * 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
US7364752B1 (en) * 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
JP5767429B2 (ja) * 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 固体分散剤中の結晶化阻害剤
DE60038899D1 (de) 2000-01-19 2008-06-26 Abbott Lab Hiv-proteasehemmern
US6608198B2 (en) * 2000-03-30 2003-08-19 Abbott Laboratories Crystalline pharmaceutical
MY128296A (en) * 2000-03-30 2007-01-31 Abbott Lab Crystalline pharmaceutical
IL151475A0 (en) 2000-03-30 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Co Beadlets containing stavudine
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US6372905B1 (en) 2000-08-31 2002-04-16 Abbott Laboratories Processes and intermediates for preparing retroviral protease inhibitors
CA2731273C (en) * 2000-08-31 2013-10-15 Abbott Laboratories Processes and intermediates for preparing retroviral protease inhibitors
US6911214B2 (en) * 2000-09-05 2005-06-28 Abbott Laboratories Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
MXPA03010054A (es) * 2001-05-01 2004-04-02 Abbott Lab Composiciones que comprenden lopinavir y metodos para aumentar la biodisponibilidad de agentes farmaceuticos.
US20030138483A1 (en) * 2001-05-25 2003-07-24 Sergio Petriconi Soft elastic capsules and compositions thereof
US6866875B2 (en) * 2001-09-26 2005-03-15 Tampa Bay Research Institute Pine cone extracts and uses thereof
US7838046B2 (en) * 2001-09-26 2010-11-23 Tampa Bay Research Institute Plant extracts and uses thereof
US20040197321A1 (en) * 2002-03-19 2004-10-07 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20030180279A1 (en) * 2002-03-19 2003-09-25 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
AU2003231765B9 (en) * 2002-04-26 2010-01-28 Gilead Sciences, Inc. Cellular accumulation of phosphonate analogs of HIV protease inhibitor compounds and the compounds as such
US7205413B2 (en) * 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
ITMI20021168A1 (it) * 2002-05-30 2003-12-01 Clariant Lsm Italia Spa Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-tetraidro-a-(1-metiletil)-2-osso-1(2h)-piridinacetico
US7300924B2 (en) * 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
MXPA05011296A (es) * 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Conjugados de fosfonato inhibidores de la cinasa.
EP1628685B1 (en) * 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096287A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
JP2007521277A (ja) * 2003-06-27 2007-08-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物の製造
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US7432273B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
AU2004290298A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005061487A1 (en) * 2003-12-11 2005-07-07 Abbott Laboratories Hiv protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131017A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Degoey David A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
ATE539074T1 (de) * 2003-12-11 2012-01-15 Abbott Lab Die hiv-protease hemmende verbindungen
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
US7432272B2 (en) * 2003-12-22 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral analogs
ME01059B (me) 2003-12-23 2012-10-20 Janssen Sciences Ireland Uc Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata
US20050142124A1 (en) * 2003-12-31 2005-06-30 Kaiser Jon D. Nutrient compositions and methods for enhanced effectiveness of the immune system
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
NZ552276A (en) 2004-07-06 2011-03-31 Abbott Lab Prodrugs of HIV protease inhibitors
US7871991B2 (en) 2004-07-27 2011-01-18 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
WO2006025882A2 (en) * 2004-08-25 2006-03-09 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
WO2006090264A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the synthesis of 2-amino-5-protected amino-3-hydroxy-1, 6-diphenylhexane or a salt thereof - an intermediate for antiviral drugs
WO2006100552A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-28 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of lopinavir and its intermediate - (s)-tetrahydro-alpha-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2h)-pyrimidineacetic acid
CN101088991B (zh) * 2006-06-12 2013-05-22 浙江普洛医药科技有限公司 (s)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-甲基丁酸的制备方法
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
AU2007283196A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Cipla Limited Antiretroviral solid oral composition
US20080181948A1 (en) * 2006-11-15 2008-07-31 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
JP5448854B2 (ja) 2007-03-12 2014-03-19 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤複合体
FR2914920B1 (fr) * 2007-04-11 2011-09-09 Clariant Specialty Fine Chem F Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals.
US20100331331A1 (en) * 2007-06-29 2010-12-30 Therapeutic Compositons And Use Thereof Therapeutic compositions and the use thereof
JP5547067B2 (ja) * 2007-06-29 2014-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療組成物およびその使用
WO2009004653A2 (en) * 2007-07-04 2009-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for preparing an amorphous form of (2s,3s,5s)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-only)-3-methylbutanoyl)-amino-1,6-diphenyl hexane and product thereof
WO2009019661A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of amorphous lopinavir
CN103585127A (zh) * 2008-02-28 2014-02-19 Abbvie公司 片剂和其制备方法
US9095620B2 (en) 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
CA2729769C (en) 2008-07-08 2017-09-05 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
US20100021505A1 (en) * 2008-07-28 2010-01-28 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20100137235A1 (en) * 2008-10-15 2010-06-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for Concomitant Administration of Colchicine and Macrolide Antibiotics
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US7820681B1 (en) 2009-01-14 2010-10-26 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
EP2393786B1 (en) 2009-02-06 2014-01-22 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of lopinavir
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
EP2279728A1 (en) 2009-07-31 2011-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of HIV protease inhibitors
WO2011013110A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dosage forms of hiv protease inhibitors
EP3127542B1 (en) 2010-01-27 2018-08-22 VIIV Healthcare Company Antiviral therapy
CN101967130B (zh) * 2010-07-02 2012-12-26 厦门市亨瑞生化有限公司 利托那韦中间体的合成方法
CN101967092A (zh) * 2010-07-02 2011-02-09 厦门市亨瑞生化有限公司 2,6-二甲基苯氧乙酸的合成方法
US9174944B1 (en) 2010-12-17 2015-11-03 Abbvie Inc. Crystalline lopinavir/surfactant adducts
WO2012120541A2 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Hetero Research Foundation Amorphous form of lopinavir and ritonavir mixture
US9096556B2 (en) 2011-05-27 2015-08-04 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
US9040082B2 (en) 2011-06-24 2015-05-26 K-Pax Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of chronic fatigue
US20140288108A1 (en) 2011-11-28 2014-09-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dispersion of lopinavir and ritonavir
KR20150021510A (ko) 2012-05-03 2015-03-02 시플라 리미티드 항레트로바이러스 조성물
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
EP2952096B1 (en) 2013-01-30 2018-04-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Amide compound, an arthropod pest control agent and a method for controlling arthropod pest
CN103936679B (zh) * 2014-03-03 2016-05-11 厦门市亨瑞生化有限公司 一种2s—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法
US9738664B2 (en) 2014-10-29 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of HIV protease
RU2573991C1 (ru) * 2015-04-29 2016-01-27 Закрытое акционерное общество "ПЕПТЕК" Способ получения n-ацетилглюкозаминил-n-ацетилмурамил-l-аланил-d-глутаминовой кислоты
US11285142B2 (en) 2015-09-29 2022-03-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for identifying and treating dystonia disorders
UA118192C2 (uk) * 2015-10-22 2018-12-10 Юрій Захарович Толчеєв Противірусна фармацевтична композиція
WO2017141104A2 (en) * 2016-02-18 2017-08-24 Immune Therapeutics, Inc. Method for inducing a sustained immune response
CN106117148B (zh) * 2016-06-17 2019-04-12 厦门市蔚嘉化学科技有限公司 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺
CN106380412A (zh) * 2016-08-31 2017-02-08 中国科学院新疆生态与地理研究所 一种合成利托那韦中间体的方法
WO2018235103A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Cipla Limited Method of treatment of cancer
ES2892402T3 (es) 2017-08-01 2022-02-04 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
CN107602454B (zh) * 2017-09-19 2020-12-01 佛山科学技术学院 磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
JP2020031151A (ja) * 2018-08-23 2020-02-27 キオクシア株式会社 半導体記憶装置およびその製造方法
KR102783030B1 (ko) * 2019-02-01 2025-03-18 재단법인 경기도경제과학진흥원 중동호흡기증후군 치료 또는 예방용 약학 조성물
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN111393329A (zh) * 2020-04-16 2020-07-10 安徽一帆香料有限公司 一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法
CN112574027A (zh) * 2020-12-17 2021-03-30 盐城迪赛诺制药有限公司 一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺
AU2022422584A1 (en) 2021-12-23 2024-05-30 Subintro Limited Novel antiviral compositions comprising oleic acid
CN115784936B (zh) * 2022-12-19 2023-12-26 启东东岳药业有限公司 一种利托那韦关键中间体bdh的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005689A1 (fr) * 1978-05-08 1979-11-28 U C B, S.A. Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3751262A (en) * 1970-06-30 1973-08-07 Allied Chem Ruminant feed supplement
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams
JPS54157586A (en) * 1978-05-30 1979-12-12 Toyama Chem Co Ltd Penicillin and cephalosporin
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4448816A (en) 1983-08-04 1984-05-15 The Upjohn Company Compounds, compositions and process
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US5472946A (en) * 1988-04-08 1995-12-05 Peck; James V. Transdermal penetration enhancers
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
US5164388A (en) 1988-10-19 1992-11-17 Abbott Laboratories Heterocyclic peptide renin inhibitors
IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5354866A (en) 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5696270A (en) 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
WO1992008688A1 (en) 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
CA2056911C (en) 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
GB9111902D0 (en) 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
US5643878A (en) 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
JP3208140B2 (ja) * 1991-10-11 2001-09-10 デュポン・ファーマシュウティカルズ・カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用な置換された環状カルボニルおよびその誘導体
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
DE69300043T2 (de) 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
DE4213659C2 (de) * 1992-04-25 1995-06-08 Koenig & Bauer Ag Kurzfarbwerk für eine Rotationsdruckmaschine
DK0641333T3 (da) 1992-05-20 1996-09-02 Monsanto Co Fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukter, som er anvendelige ved syntese af retrovirus- protease-inhibitorer
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
AU4859593A (en) 1992-09-15 1994-04-12 Southern Research Institute 5,5-disubstituted hydantoins
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DK0674513T3 (da) 1992-12-29 1997-03-17 Abbott Lab Retroviral protease-inhiberende forbindelser
DE4318550A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5750648A (en) 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5468733A (en) * 1993-09-30 1995-11-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
JPH08151364A (ja) 1994-02-18 1996-06-11 Nissan Chem Ind Ltd 含窒素環状化合物および除草剤
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
WO1996005180A1 (en) * 1994-08-09 1996-02-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
EP0859692A4 (en) 1995-11-07 1999-02-03 Lonza Ag HALOHYDANTOIN-BASED FORMS AND THEIR PROCESS FOR THE PRODUCTION BY EXTRUSION OF MOLTEN MATERIAL
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
FR2773994B1 (fr) 1998-01-23 2002-10-11 Univ Nice Sophia Antipolis Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central
US6613764B1 (en) * 1999-01-06 2003-09-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Aspartic protease inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005689A1 (fr) * 1978-05-08 1979-11-28 U C B, S.A. Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques

Also Published As

Publication number Publication date
DE69619140T2 (de) 2002-10-31
IL136661A0 (en) 2001-06-14
US6313296B1 (en) 2001-11-06
DE69619140D1 (de) 2002-03-21
IL173966A (en) 2012-02-29
HU222731B1 (hu) 2003-09-29
KR100418316B1 (ko) 2004-02-11
HUP9901079A2 (hu) 1999-09-28
NZ326132A (en) 1999-11-29
KR100404993B1 (ko) 2004-06-04
US20080139811A1 (en) 2008-06-12
JP5264160B2 (ja) 2013-08-14
JP4181291B2 (ja) 2008-11-12
AU725369B2 (en) 2000-10-12
CZ293650B6 (cs) 2004-06-16
EP0882024A1 (en) 1998-12-09
US7968707B2 (en) 2011-06-28
DK0882024T3 (da) 2002-05-21
PT882024E (pt) 2002-07-31
CA2238978A1 (en) 1997-06-19
IL156237A0 (en) 2004-01-04
NZ510328A (en) 2005-01-28
US7279582B2 (en) 2007-10-09
US6472529B2 (en) 2002-10-29
CZ176298A3 (cs) 1998-11-11
CA2285119A1 (en) 1997-06-19
CO5070655A1 (es) 2001-08-28
JP2008115189A (ja) 2008-05-22
IL124607A0 (en) 1998-12-06
CA2238978C (en) 2001-05-15
EP1170289A2 (en) 2002-01-09
MX9804734A (es) 1998-10-31
CZ296915B6 (cs) 2006-07-12
CZ300131B6 (cs) 2009-02-18
US5914332A (en) 1999-06-22
IL156237A (en) 2005-05-17
HUP9901079A3 (en) 2000-08-28
IL156236A (en) 2006-10-31
AR025352A1 (es) 2002-11-20
HK1016585A1 (en) 1999-11-05
HUP0003305A3 (en) 2000-12-28
CA2285119C (en) 2005-09-20
ATE212986T1 (de) 2002-02-15
US6284767B1 (en) 2001-09-04
US20030100755A1 (en) 2003-05-29
NZ338003A (en) 2005-08-26
EP0882024B1 (en) 2002-02-06
AR005053A1 (es) 1999-04-07
HU223782B1 (hu) 2005-01-28
JP3170292B2 (ja) 2001-05-28
EP1170289A3 (en) 2002-11-13
KR19990072195A (ko) 1999-09-27
ES2173341T3 (es) 2002-10-16
JP2013047266A (ja) 2013-03-07
JP2000502085A (ja) 2000-02-22
IL156236A0 (en) 2004-01-04
CN1208405A (zh) 1999-02-17
CN1207288C (zh) 2005-06-22
AU725369C (en) 2003-04-10
HK1045303A1 (en) 2002-11-22
CZ294246B6 (cs) 2004-11-10
NZ510329A (en) 2004-02-27
JP5597689B2 (ja) 2014-10-01
CA2509505A1 (en) 1997-06-19
US20020004503A1 (en) 2002-01-10
WO1997021685A1 (en) 1997-06-19
IL173966A0 (en) 2006-07-05
JP2001058979A (ja) 2001-03-06
AU1342297A (en) 1997-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300127B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
KR100637110B1 (ko) 세포 유착 억제제
AU603012B2 (en) N-substituted derivatives of 1-desoxynojirimycin 1- desoxymannojirimycin, processes for their preparation and their use in medicaments
DE69411317T2 (de) Indoloylguanidinderivate als Inhibitoren des Natrium-Protonen Austauschs
WO2016028391A9 (en) Spiropyrrolidines as mdm2 inhibitors
WO2006038594A1 (ja) Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
AU714025B2 (en) Sulfonamide derivatives
NZ507534A (en) N,N-disubstituted amide substituted propanoic acid derivatives useful for inhibiting the binding of intergrins to their receptors
EP2875021A1 (en) Beta amino acid derivatives as integrin antagonists
JP2002537294A (ja) カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体
US20090012011A1 (en) Novel Compounds
BG104216A (bg) Производни на пиролидин-3-карбонови киселини и тяхното приложение като ендотелинови антагонисти
KR100655632B1 (ko) Ｎ-아릴설포닐 아미노산 오메가 아미드
AU729341B2 (en) Hydantoin derivatives having an inhibitory activity for farnesyl transferase
CN110143925B (zh) 乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用
EP0649843B1 (en) Thiazoline derivative
KR20150065718A (ko) 인돌린
CA2879870A1 (en) Azaindolines
JP2002537285A (ja) システインプロテアーゼ阻害薬としてのアシル化アミノアセトニトリル類
CN116018337A (zh) 铜绿假单胞菌毒力因子LasB抑制剂
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
JP2002505320A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
JP2002538131A (ja) キラルβ−アミノエステルの調製方法
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20161206