JP2008115189A - レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Mitsuya,Nature 325 775(1987)参照。
R1及びR2は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
R3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
R4はアリール又は複素環であり、
R5は
L1は
a)−O−、
b)−S−、
c)−N(R7)−(式中、R6は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである」
d)−O−アルキレニル−、
e)−S−アルキレニル−、
f)−S(O)−アルキレニル−、
g)−S(O)2−アルキレニル−、
h)−N(R7)−アルキレニル−(式中、R7は上記と同義である)、
i)−アルキレニル−O−、
j)−アルキレニル−S−、
k)アルキレニル−N(R7)−(式中、R7は上記と同義である)、
l)アルキレニル、又は
m)アルケニレニルである]の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
R5が
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3,3−ジメチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−チオニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、
(2S,3S,5S)−2−(2,4,6−トリメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、
(2S,3S,5S)−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−ピロリジン−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−ピロリジン−2,5−ジオニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、
(2S,3S,5S)−2−(トランス−3−(2,6−ジメチルフェニル)プロペノイル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミジン−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、
(2S,3S,5S)−2−(3−(2,6−ジメチルフェニル)プロパノイル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミジン−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2,4−ジオニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(4−アザ−1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1−フェニル−6−メチルヘプタン、
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2,4−ジオニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1−フェニル−6−メチルヘプタン、及び
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(4−アザ−4,5−ジヒドロ−1−ピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、
又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグから構成される群から選択される。
シス−N−tert−ブチルデカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−フェニル−3(S)−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノブチル]−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキサミド、
シス−N−tert−ブチルデカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−チオフェニル−3(S)−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノブチル]−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキサミド、及び
4−アミノ−N−((2syn,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノ)ブチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド等、
又はその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
P3及びP4は独立して水素又はN保護基から選択され、
R1及びR2は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
R3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
R5は
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. N,N−ジベンジル−(L)−フェニルアラニン ベンジルエステル
L−フェニルアラニン(161kg、975モル)、炭酸カリウム(445kg、3220モル)、水(675L)、エタノール(340L)および塩化ベンジル(415kg、3275モル)を含有する溶液を、90±15℃に10−24時間加熱した。反応混合物を60℃に冷まし、下層の水層を除去した。ヘプタン(850L)および水(385L)を有機層に加え、攪拌し、層を分離した。有機層を、次いで、水/メタノール混合物(150L/150L)で1回洗浄した。次いで、有機層を回収して所望の生成物を油状物質として得、これを、精製することなく次の工程に用いた。
[α]D -79°(c = 0.9, DMF).
520mLのテトラヒドロフランおよび420mLのアセトニトリル中の実施例1Aの生成物(即ち、ベンジルエステル)(約0.45モル)を含有する溶液を、窒素下で−40℃に冷却した。850mLのテトラヒドロフラン中のナトリウムアミド(48.7g、1.25モル)を含有する二番目の溶液を、−40℃に冷却した。ナトリウムアミド溶液に75mLのアセトニトリルを徐々に加え、その結果できた溶液を15分間以上−40℃で攪拌した。次いで、ナトリウムアミド/アセトニトリル溶液を−40℃でベンジルエステル溶液に徐々に加えた。合わせた溶液を−40℃で1時間攪拌した後、1150mLの25%(w/v)クエン酸溶液で反応停止した。その結果できたスラリーを、常温に温め、有機層を分離した。次いで、有機層を350mLの25%(w/v)塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、900mLのヘプタンで希釈した。次いで、有機層を、900mLの5%(w/v)塩化ナトリウム溶液で3回、900mLの10%メタノール性水溶液で2回、900mLの15%メタノール性水溶液で1回、次に900mLの20%メタノール性水溶液で1回洗浄した。有機層を回収し、その結果できた物質を700mLの熱エタノールに溶解した。室温に冷ました結果、所望の生成物が沈殿した。濾過により、L−フェニルアラニンから59%収率で所望の生成物を得た。
テトラヒドロフラン(288L)中の実施例1Bのニトリル生成物(90kg、244モル)の−5℃溶液に、塩化ベンジルマグネシウム(378kg、THF中の2M、708モル)を加えた。溶液を常温に温め、分析により出発材料が示されなくなるまで攪拌した。次いで、溶液を5℃に再冷却し、徐々に15%クエン酸(465kg)溶液に移した。更なるテトラヒドロフラン(85L)を用いて元の容器をすすぎ、洗浄液を、クエン酸反応停止容器に加えた。有機層を分離し、10%塩化ナトリウム(235kg)で洗浄し、固形物として回収した。エタノール(289L)から再度生成物を回収した後、80℃のエタノール(581L)に溶解した。室温に冷まし12時間攪拌した後、その結果できた生成物を濾過し、30℃で真空オーブン内で乾燥して約95kgの所望の生成物を得た。融点101−102℃、 IR(CHCl3) 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 1450 cm-1, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.8 (br s, 1 H), 7.2 (m, 20 H), 5.1 (s, 1 H), 4.9 (br s, 1 H), 3.8 (d, 2 H, J = 14.7 Hz), 3.6 (d, 2 H, J = 14.7 Hz), 3.5 (m, 3 H), 3.2 (dd, 1 H, J = 7.5, 14.4 Hz), 3.0 (dd, 1 H, J = 6.6, 14.4 Hz), 13C NMR (CDCl3) d 198.0, 162.8, 140.2, 140.1, 136.0, 129.5, 129.3, 128.9, 128.7, 128.1, 128.0, 127.3, 126.7, 125.6, 96.9, 66.5, 54.3, 42.3, 32.4. [α]D -147°(c = 0.5, DMF).
i)テトラヒドロフラン(157L)中の水素化硼素ナトリウム(6.6kg、175モル)の懸濁液を−10±5℃以下に冷却した。メタンスルホン酸(41.6kg、433モル)を徐々に加え、添加の間温度を0℃未満に維持した。一度添加が終了したならば、水(6L、333モル)、実施例1Cの生成物(20kg、43モル)およびテトラヒドロフラン(61L)の溶液を、添加の間温度を0℃未満に維持しながら徐々に加えた。混合物を、0±5℃で少なくとも19時間攪拌した。
MTBE(1096L)中の[2S,3S,5S]−2−N,N−ジベンジルアミノ−3−ヒドロキシ−5−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン(約105kg、226モル)の溶液に、BOC無水物(65kg、373モル)および10%炭酸カリウム(550kg)を加えた。この混合物を、反応が完了するまで(約1時間)攪拌した。底の層を取り出し、有機層を水(665L)で洗浄した。次いで、溶液を除去して所望の生成物を油状物質として得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.58 (s, 2 H), 2.45 - 2.85 (m, 4 H), 3.05 (m, 1 H), 3.38 (d, 2 H), 3.6 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.87 (d, 2 H), 4.35 (s, 1 H), 4.85 (s, 幅広, 1 H), 7.0 - 7.38 (m, 20 H).
メタノール(350mL)中の[2S,3S,5S]−2−N,N−ジベンジルアミノ−3−ヒドロキシ−5−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1,6−ジフェニルヘキサン(12g、21.3ミリモル)の攪拌溶液に、蟻酸アンモニウム(8.05g、128ミリモル、6.0当量)および炭素担持10%パラジウム(2.4g)を加えた。溶液を、窒素下で、60℃で3時間、次いで75℃で12時間攪拌した。更なる量の蟻酸アンモニウム(6g)および炭素担持10%パラジウム(1.5g)ならびに1mLの氷酢酸を加えた。還流温度で2時間以内に反応を完了させた。次いで、反応混合物を室温に冷ました後、セライト床を介して濾過した。濾過ケーキをメタノール(75mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残分を1NのNaOH(300mL)に溶解し、塩化メチレン(2×200mL)中に抽出した。合わせた有機層を食塩水(250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での溶液の濃縮により、所望の生成物を淡い色の油状物質として得、これを、放置することにより徐々に結晶化した(5g)。生成物の更なる精製を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中の5%メタノール)により達成することができた。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.42 (s, 9 H), 1.58 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 2.20 (s, 幅広, 2 H), 2.52 (m, 1 H), 2.76 - 2.95 (m, 4 H), 3.50 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.80 (d, 幅広, 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 10 H).
メタノール(437L)中の[2S,3S,5S]−2−N,N−ジベンジルアミノ−3−ヒドロキシ−5−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1,6−ジフェニルヘキサン(約127kg、225モル)の溶液に、炭素担持5%パラジウム(24kg)のメタノール性(285L)スラリーを加えた。これに、メタノール(361L)中の蟻酸アンモニウム(84kg、1332モル)溶液を加えた。溶液を6−12時間75℃に加熱した後、室温に冷ました。濾過助剤(セライト)で被覆したフィルターを用いて反応混合物から固形物を濾過し、熱および真空(70℃まで)を用いて反応混合物からメタノールを除去した。加熱(40℃)しながら酢酸イソプロピル(4400kg)に残分を溶解し、次いで、10%炭酸ナトリウム溶液(725kg)、および最後に水(665L)で洗浄した。両方の洗浄を40℃で実施して生成物が溶解した状態にした。溶媒を、加熱(70℃まで)しながら真空下で除去した。次いで、イソプロピルアルコール(475L)を加え、取り除いて残存溶媒を除去した。イソプロパノール(1200L)を残分に加え、均質になるまで攪拌した。この溶液に、イソプロパノール(1200L)中のコハク酸(15−40kg)の溶液を加えた。溶液の外套を70℃に加熱して全固形物を溶解し、次いで、徐々に室温に冷まし、6時間攪拌した。次いで、溶液を濾過して所望の生成物を白色固形物(55−80kg)として得た。
1H NMR: (CD3OD, 300 MHz)δ1.11 (d, 3 H, J = 7 Hz, IPA), 1.29 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.47 (s, 2 H, コハク酸), 2.65 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 7.05 - 7.35 (m, 10 H).
ジオキサン(600ml)中の2,6−ジメチルフェノール(8.0g、66ミリモル)の溶液に、ブロモ酢酸エチル(18.2ml、164ミリモル)および炭酸セシウム(58g、176ミリモル)を加えた。反応混合物を18時間加熱還流し、室温に冷まし、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%から20%エーテル)による精製により、所望の化合物(80%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.30 (s, 6 H), 4.31 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 7.0 (m, 3 H).
メタノール(170ml)および水(56ml)中の実施例1Gから得た化合物(5.15g、24.7ミリモル)の溶液に、0℃で5.3gの水酸化リチウムを加え、溶液を室温で1.5時間攪拌し、真空で濃縮した。残分を0.5MのHClで酸性にし、酢酸エチル(300ml)で抽出した。有機層を乾燥および濃縮して白色固形物(4.05g、91%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.30 (s, 6 H), 4.48 (s, 2 H), 7.0 (m, 3 H).
標準EDACカップリング手法を用いた、実施例1Fから得たアミンと実施例1Hから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物(78%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.65 (m, 3 H), 2.18 (s, 6 H), 2.78 (m, 2 H), 2.98 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル:(M = H)+ = 547.
20mlのCH2Cl2中の1.45mlのDMSOの溶液に、−78℃で、1.34mlの塩化オキサリルを滴下した。−78℃で15分後、40mlのCH2Cl2中のN−Cbz−アミノエタノールの溶液を加えた。−78℃で15分および0℃で2分後、溶液を−78℃に冷却し、トリエチルアミン(6.14ml)を滴下した。溶液を−78℃で30分間攪拌し、50mlの冷10%水性クエン酸に注ぎ入れ、エーテル(150ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/CH2Cl2)による粗生成物の精製により所望の化合物(42%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ4.17 (d, J = 6 Hz, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 5.40 (br s, 1 H), 7.36 (m, 5 H), 9.66 (s, 1 H).質量スペクトル: (M + NH4)+ = 211.
17mlのメタノール中の実施例1Jから得たアルデヒド(0.829g、4.29ミリモル)の溶液に、バリンメチルエステル塩酸塩(0.72g、4.29ミリモル)、酢酸ナトリウム(0.7g、8.58ミリモル)、および水素化シアノ硼素ナトリウム(0.54g、8.58ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残分を酢酸エチル(100ml)に溶解し、飽和NaHCO3(10ml)で洗浄し、水層を酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/CH2Cl2)により精製して所望の化合物(60%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.91 (d, J = 3 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 3 Hz, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 5.10 (s, 2 H), 5.27 (br s, 1 H), 7.37 (m, 5 H).質量スペクトル: (M + H)+ = 309.
実施例1Kの化合物のCbz−保護を水素化分解により取り除き、粗生成物を、CH2Cl2中の1当量の1,1−カルボニルジイミダゾールで処理して所望の化合物(64%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 3.47 (m, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.73 (m, 1 H), 4.23 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.81 (br s, 1 H), 質量スペクトル: (M + H)+ = 201.
2.5mlの水および5mlのジオキサン中の実施例1Lから得た化合物(151mg、0.75ミリモル)の溶液に、0℃で水酸化リチウム一水塩(2.0当量)を加えた。溶液を0℃で1.5時間および室温で1時間攪拌した。1NのHClでの酸性化、EtOAc(100ml+2x50ml)での抽出、硫酸ナトリウムでの乾燥および濾過した溶液の真空での蒸発により、所望の化合物(88%)を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.85 (d, J = 12 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 12 Hz, 3 H), 2.05 (m, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 3.30 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6.40 (br s, 1 H), 12.60 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 187.
実施例1Iから得た4.5gの化合物に、各40mlのCH2Cl2およびトリフルオロ酢酸を加えた。溶液を室温で1時間放置した。溶液の真空での濃縮により所望の化合物(100%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.48 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.24 (s, 6 H), 2.50 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 3.0 - 3.10 (m, 4 H), 3.90 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.26 (ABq, J = 13.5 Hz, 2 H), 7.0 (m, 3 H), 7.10 (m, 2 H), 7.30 (m, 7 H), 7.41 (d, J = 10 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 447.
標準カップリング手法[DMF中の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド]を用いた実施例1Nから得たアミノ化合物と実施例1Mから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物(80%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 2.16 (m, 1 H), 2.18 (s, 6 H), 2.76 (m, 2 H), 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.70 (d, J = 1-Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 4.50 (br s, 1 H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 615.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−テトラヒドロ−ピリミド−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 2S−(1−テトラヒドロ−ピリミド−2−オニル)−3−メチル ブタン酸
実施例1JのN−Cbz−アミノエタノールをN−Cbz−3−アミノプロパノールで置き換えたことを除いては実施例1Jで述べた手法を用いて所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.82 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.93 (d, J - 7 Hz, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 3.10 - 3.23 (m, 4 H), 4.42 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 6.37 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 201.
標準手法(DMF中のEDAC)を用いた実施例1Nから得たアミノ化合物と実施例2Aから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物(70%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.80 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 0.83 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.50 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 6 H), 2.20 (s, 6 H), 2.68 (m, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 3.0 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.05 (m, 4 H), 3.77 (m, 1 H), 4.07 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 4.50 (br s, 1 H), 6.78 (br d, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 629.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(3−オキサゾリジン−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 2S−(3−オキサゾリジン−2−オニル)−3−メチル−ブタン酸メチルエステル
L−バリン メチルエステル塩酸塩(7.6ミリモル)の溶液に、エタノール中の酸化エチレン(1.5当量)の溶液を加えた。溶液を、0℃で0.5時間および次に室温で18時間維持し、この時点で0.01当量のBF3・Et2Oを加えた。新たな酸化エチレンを、3から4分間溶液に直接吹き込んだ。8時間後、溶液を濃縮乾涸し、残渣をCH2Cl2に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、1.2当量のトリエチルアミンおよび1.0当量のトリホスゲンを加えた。1時間後、溶媒を真空で除去し、残分を水(30ml)で洗浄し、CH2Cl2(3×50ml)で抽出し、乾燥および濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%EtOAc/CH2Cl2)による粗生成物の精製により所望の化合物(42%、2工程)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.98 (d, J = 4.0 Hz, 3 H), 1.0 (d, J = 4.0 Hz, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.20 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.37 (m, 2 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 202.
実施例1Mで述べた手法を用いた、実施例3Aから得たメチルエステルの加水分解により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.90 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.1 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.88 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.30 (m, 2 H), 13.0 (br s, 1 H).質量スペクトル: (M + NH4)+ = 205.
標準カップリング手法(DMF中のEDAC)を用いた実施例1Nから得たアミンと実施例3Bから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.75 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.65 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.0 (m, 3 H), 3.30 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.77 (m, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 6.25 (br d, J = 6 Hz, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 616.
(2S,3S,5S)−2−[(3R,3aS,6aR)−ビス−テトラヒドロフラニルオキシ]アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(3−メチル−1−イミダゾリジン−2−オニル)−3−メチル ブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 2S−(3−メチル−1−イミダゾリジン−2−オニル)−3−メチル ブタン酸メチルエステル
0.5mlのDMF中の45mg(60%油分散液)の水素化ナトリウムの懸濁液に、4.5mlのDMF中の実施例1Lから得た150mgの化合物の溶液を加えた。室温で20分後、(1.5当量、0.07ml)沃化メチルを加えた。反応は、1時間後に完了した。飽和NH4Cl溶液で反応を停止し、エーテル(100ml+50mlx2)で抽出し、乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/CH2Cl2)により精製して所望の化合物(61%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 3.32 (m, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.25 (d, J = 10.5 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 215.
実施例1Mで述べた手法を用いた、実施例Aから得たメチルエステルの加水分解により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.85 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.05 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 3.25 (m, 3 H), 3.42 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 10 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 201.
10mlのCH2Cl2中の3R−ヒドロキシ−(3aS,6aR)−ビス−テトラヒドロフラン[J. Med. Chem. 37, 2506-2508 (1994)](200mg、1.54ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(0.26ml、1.85ミリモル)およびクロル蟻酸p−ニトロフェニル(341mg、1.69ミリモル)を加えた。溶液を室温で3日間維持し、CH2Cl2(100ml)で希釈し、飽和NaHCO3(15ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%EtOAc/CH2Cl2)による精製により所望の化合物(42%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.0 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 4.0 (m, 3 H), 4.17 (m, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 5.80 (d, J = 6 Hz), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 2 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 313.
3.4mlのDMF中の実施例4Cから得たカーボネート(100mg、0.34ミリモル)の溶液に、実施例1Fから得た化合物(130mg、0.34ミリモル)を加えた。溶液を室温で一晩維持した後、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%から5%MeOH/CH2Cl2)による粗生成物の精製により所望の化合物(93%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.64 (m, 3 H), 2.76 (m, 2 H), 2.87 (m, 2 H), 3.66 - 4.0 (m, 7 H), 4.53 (m, 1 H), 5.06 (m, 2 H), 5.68 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.28 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 558.
5mlのCH2Cl2中の実施例4Dから得た化合物(170mg、0.31ミリモル)の溶液に、5mlのトリフルオロ酢酸を加えた。0.25時間後、溶媒を真空で除去した。残分を100mlのEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3、次いで食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮して所望の化合物(91%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.27 - 1.60 (m, 4 H), 1.75 (m, 2 H), 2.47 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.88 (m, 2 H), 3.0 (m, 2 H), 3.80 (m, 4 H), 4.0 (m, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.05 - 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 441.
標準カップリング手法(DMF中のEDAC)を用いた実施例4Bから得たカルボン酸と実施例4Eから得たアミノ化合物とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 3 H, 3 H), 0.85 (d, J = Hz, 3 H), 1.65 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.85 (m, 3 H), 3.17 (m, 2 H), 3.47 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 5.05 (m, 2 H), 5.68 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.45 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 623.
(2S,3S,5S)−2−[(3R,3aS,6aR)−ビス−テトラヒドロフラニルオキシ]アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3−メチル ブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
標準カップリング手法(EDAC/DMF)を用いた実施例4Eから得たアミノ化合物と実施例1Mから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.85 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.88 (d, J = Hz, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 2.18 (m, 1 H), 2.80 (m, 3 H), 2.95 (m, 1 H), 3.20 (m, 4 H), 3.60 (m, 3 H), 3.75 (m, 2 H), 4.0 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.45 (s, 1 H), 5.10 (m, 2 H), 5.67 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 609.
(2S,3S,5S)−2−(N−((5−チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)−5−((2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)−アミノ)−3−ヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 2−クロロ−2−ホルミル酢酸エチル
0℃に冷却した、カリウム−t−ブトキシド(0.5モル、THF中の1M溶液500mL)および500mLの乾燥THFを加えた2Lの三つ首丸底フラスコに、200mLのTHF中のクロル酢酸エチル(0.5モル、53.5mL)および蟻酸エチル(0.5モル、40.4mL)の溶液を3時間にわたって添加漏斗から滴下した。添加終了後、反応混合物を1時間攪拌し、一晩静置した。その結果できた固形物をジエチルエーテルで希釈し、氷浴内で冷却した。次いで、6NのHClを用いてpHを約3に下げた。有機相を分離し、水層をジエチルエーテルで3回洗浄した。合わせたエーテル性部分をNaSO4上で乾燥し、真空で濃縮した。所望の粗製化合物を−30℃で貯蔵し、更に精製することなく用いた。
丸底フラスコに250mLの乾燥アセトン、7.5g(0.123モル)のチオホルムアミド、および18.54g(0.123モル)の2−クロロ−2−ホルミル酢酸エチルを加えた。反応物を2時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残分をクロマトグラフィー(SiO2、6cm外径のカラム、100%CHCl3、Rf=0.25)により精製して11.6g(60%)の所望の化合物を淡黄色油状物質として得た。NMR (CDCl3)δ1.39 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
250mLのTHF中の水素化アルミニウムリチウム(2.89g、76ミリモル)を入れた予め冷却した(氷浴)500mLの三つ首フラスコに、100mLのTHF中のチアゾール−5−カルボン酸エチル(11.82g、75.68ミリモル)を、過剰の泡立ちを避けるために1.5時間にわたって滴下した。反応物を更に1時間攪拌し、2.9mLの水、2.9mLの15%NaOH、および8.7mLの水で慎重に処理した。この固形塩を濾過し、濾液をとっておいた。粗製塩を、100mLの酢酸エチル中で30分間加熱還流した。その結果できた混合物を濾過し、2つの濾液を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。クロロホルム中の0%−2%−4%メタノールで連続的に溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して、Rf−0.3(クロロホルム中の4%メタノール)の所望の化合物を得、これを静置により75%収率で固化した。 NMR (CDCl3)δ4.92 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 116.
100mlの塩化メチレン中の3.11g(27ミリモル)の5−(ヒドロキシメチル)チアゾールおよび過剰のN−メチル モルホリンの溶液を0℃に冷却し、8.2g(41ミリモル)のクロル蟻酸4−ニトロフェニルで処理した。1時間攪拌した後、反応混合物をCHCl3で希釈し、1NのHCl、飽和水性NaHCO3および飽和食塩水で連続して洗浄し、NaSO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO2、1−2%MeOH/CHCl3、4%MeOH/CHCl3におけるRf=0.5)により精製して5.9g(78%)の所望の化合物を黄色固形物として得た。 NMR (CDCl3)δ5.53 (s, 2 H), 7.39 (dt, J = 9, 3 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.29 (dt, J = 9, 3 Hz, 2 H), 8.90 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 281.
実施例4Dの手法を用いた、実施例1Fから得たアミノ化合物と実施例6Dから得たカーボネートとのカップリング、続いてTFA/CH2Cl2を用いたBoc−保護基の除去により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.3 - 1.6 (m, 2 H), 2.40 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 5 Hz, 1 H), 2.88 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.01 (m, 1 H), 3.72 (br q, 1 H), 3.81 (br d, J = 10 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 5.34 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7.07 (br d, J = 7 Hz, 2 H), 7.15 - 7.35 (m, 8 H), 7.87 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 426.
標準手法(DMF中のEDAC)を用いた、実施例6Eから得たアミノ化合物と実施例1Mから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物(52%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.65 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 2.70 (m, 3 H), 2.85 (d, 7.5 Hz, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.30 (M, 2 H), 3.60 (m, 3 H), 3.80 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 5.16 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H), 7.83 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 594.
(2S,3S,5S)−2−(N−((5−チアゾリル)−メトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3,3−ジメチル ブタノイル)アミノ)−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3,3−ジメチル ブタン酸
L−バリン メチルエステルをL−t−ブチル−ロイシン メチルエステルで置き換えたことを除いては実施例1Jから1Mで述べた手法を用いて所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ1.0 (s, 9 H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.55 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.65 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 12.62 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 201.
標準手法(DMF中のEDAC)を用いた、実施例6Eから得たアミノ化合物と実施例7Aから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物(77%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.0 (s, 9 H), 1.68 (m, 2 H), 2.60 - 2.80 (m, 3 H), 2.85 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 5.15 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.25 (Abq, 1 H), 6.50 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H), 7.83 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 609.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ)−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3,3−ジメチル ブタノイル)アミノ)−1,6−ジフェニルヘキサン
標準手法(DMF中のEDAC)を用いた、実施例1Nから得たアミノ化合物と実施例7Aから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物(80%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.0 (s, 9 H), 2.18 (s, 6 H), 2.68 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.98 (m, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 3.27 (q, J = 7 Hz, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 4.0 (s, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 6.72 (m, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.10 - 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 629.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ)−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−チオニル)−3−メチル ブタノイル)アミノ)−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 2S−(1−イミダゾリジン−2−チオニル)−3−メチル ブタン酸
1、1−カルボニル−ジイミダゾールを1,1−チオカルボニルジイミダゾールで置き換えたことを除いては実施例1Jから1Mで述べたのと同じ手法を用いて所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.87 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.62 (m, 1 H), 3.80 (q, J = 9 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 12.75 (br s, 1 H).
標準手法(DMF中のEDAC)を用いた、実施例1Nから得たアミノ化合物と実施例9Aから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物(53%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.75 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.65 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 3.0 (m, 3 H), 3.25 (m, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.54 (d, J = Hz, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 4.22 (m, 4 H), 4.56 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 6.60 (d, J = Hz, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 631.
(2S,3S,5S)−2−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ)−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 2,6−ジメチル−4−ニトロ フェノキシ酢酸エチルエステル
100mlの塩化メチレン中の10.5g(54.6ミリモル)の2,6−ジメチルフェノキシ酢酸エチルおよび7.5g(109ミリモル)の亜硝酸ナトリウムの溶液に、50mlのトリフルオロ酢酸を徐々に加えた。添加後、反応混合物は、固体になった。更に35mlのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化メチレンに分配した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾涸した。残渣を30%酢酸エチルおよびヘキサン中で再結晶化して4.75g(36%)の2,6−ジメチル−4−ニトロ フェノキシ酢酸エチルを淡黄色の角柱物質として得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.34 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.39 (6 H, s), 4.31 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 7.93 (2 H, s).
10mlのメタノール中の0.962g(4.06ミリモル)の2,6−ジメチル−4−ニトロ フェノキシ酢酸エチルの溶液に、1mlの3Nの水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、3NのHClで酸性にし、水および塩化メチレンに分配した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾涸して0.82g(97%)の2,6−ジメチル−4−ニトロ フェノキシ酢酸を淡黄色固形物として得た。300 MHz 1H NMR (d3-DMSO)δ2.35 (6 H, s), 4.55 (2 H, s), 7.97 (2 H, s), 13.02 (1 H, bs).
標準手法(DMF中のEDAC)を用いた、(2S,3S,5S)−2−(t−ブチルオキシカルボニル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンと実施例1Mから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物(100%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.16 (m, 1 H), 2.58 - 2.80 (m, 4 H), 3.10 - 3.30 (m, 4 H), 3.65 (m, 2 H), 4.20 (m, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 4.83 (d, J = Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 553.
標準手法(TFA/CH2Cl2)による実施例10Cから得た化合物のBoc−保護基の脱保護により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.87 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.33 (dd, J = 4.5, 9.0 Hz, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.80 (m, 5 H), 3.20 (m, 4 H), 3.72 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 6.67 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 453.
標準手法(DMF中のEDAC)を用いた、実施例10Dから得たアミノ化合物と実施例10Bから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, 7 = Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.70 (m, 3 H), 2.18 (m, 2 H), 2.28 (s, 6 H), 2.75 (m, 3 H), 2.95 - 3.30 (m, 6 H), 3.67 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.82 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.25 (m, 5 H), 6.55 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H), 7.92 (s, 2 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 660.
5mlのメタノール中の7mgの10%Pd/Cの懸濁液に、69mgの実施例10Eから得た化合物の溶液を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下(3方向止め栓に取り付けた水素充填バルーン)で激しく攪拌した。1時間後、TLC分析によれば反応が完了したので、触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%から5%MEOH/CH2Cl2)により精製して所望の化合物(65%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 2.10 (s, 6 H), 2.15 (m, 2 H), 2.72 (m, 2 H), 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.45 (br s, 2 H), 3.66 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4.10 - 4.20 (m, 4 H), 4.30 (s, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 6.57 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 630.
(2S,3S,5S)−2−(2,4,6−トリメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 2,4,6−トリメチルフェノキシ酢酸
2,6−ジメチルフェノールを2,4,6−トリメチルフェノールに置き換えたことを除いては実施例1Gおよび1Hの手法を用いて、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.25 (s, 9 H), 4.43 (s, 2 H), 6.84 (s, 2 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 195.
フェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
標準手法(DMF中のEDAC)を用いた、実施例10Dから得たアミノ化合物と実施例11Aから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物(51%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.70 (m, 4 H), 2.13 (s, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 2.97 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 3.68 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 4.16 (m, 4 H), 4.40 (br s, 1 H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 629.
(2S,3S,5S)−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ酢酸
2,6−ジメチルフェノールを4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノールに置き換えたことを除いては実施例1Gおよび1Hの手法を用いて、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CD3OD)δ2.26 (s, 6 H), 4.37 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 9 Hz, 2 H). 質量スペクトル: M+ = 198.
実施例10Dから得たアミノ化合物と実施例12Aから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 2.20 (m, 1 H), 2.76 (m, 2 H), 2.98 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.67 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 4.13 (AB q, J = 8, 9 Hz, 2 H), 4.20 (m, 2 H), 4.37 (s, 1 H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = Hz, 2 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 633.
(2S,3S,5S)−2−(4,6−ジメチル ピリミドン−5−オキシ−アセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 4,6−ジメチル ピリミドン−5−オキシ−酢酸
2,6−ジメチルフェノールを5−ヒドロキシ−4,6−ジメチルピリミジン(Chem. Ber. 93, 1998ページ, 1960により調製)に置き換えたことを除いては実施例1Gおよび1Hの手法を用いて、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ2.45 (s, 6 H), 4.55 (s, 2 H), 8.50 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 183.
実施例10Dから得たアミノ化合物と実施例13Aから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 2.40 (s, 6 H), 2.75 (m, 2 H), 2.97 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.66 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.88 (d, J = Hz, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.0 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H), 8.70 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 617.
(2S,3S,5S)−2−(2,4−ジメチル−ピリジン−3−オキシ−アセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3,3−ジメチル ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 2,4−ジメチル−ピリジン−3−オキシ−酢酸
2,6−ジメチルフェノールを2,4ジメチル−3−ヒドロキシピリジン(J. Med. Chem. 35, 3667-3671ページ, 1992により調製)に置き換えたことを除いては実施例1Gおよび1Hの手法を用いて、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ2.26 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 7.08 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 5 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 182.
標準手法(DMF中のEDAC)を用いた、実施例1Fから得たアミノ化合物と実施例14Aから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.77 (m, 2 H), 2.98 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.75 - 3.95 (m, 3 H), 4.20 (s, 2 H), 4.22 (m, 1 H), 4.60 (br d, 1 H), 7.0 (d, J = 5 H, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 7.25 (m, 7 H), 8.16 (d, J = 5 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 548.
標準手法(TFA/CH2Cl2)を用い実施例14Bから得た化合物のBoc−基の脱保護により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.45 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.50 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 3.0 (m, 2 H), 3.12 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.25 (Abq, J = 9, 12 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.30 (m, 8 H), 8.17 (d, J = 5 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 448.
標準手法(DMF中のEDAC)を用いた、実施例14Cから得たアミノ化合物と実施例7Aから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.0 (s, 9 H), 1.70 (m, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 3.0 (m, 4 H), 3.30 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 4.60 (s, 1 H), 6.70 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 7.25 (m, 7 H), 8.17 (d, J = Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 630.
(2S,3S,5S)−2−(2,4−ジメチル−ピリジン−3−オキシ−アセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
標準手法(DMF中のEDAC)を用いた、実施例14Cから得たアミノ化合物と実施例1Mから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.75 (m, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.20 (m, 4 H), 3.70 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.20 (m, 6 H), 4.52 (s, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.20 (m, 6 H), 4.52 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H), 8.17 (d, J = 4.5 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 616.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルチオフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−イミダゾリジン−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 2,6−ジメチルチオフェノキシ酢酸
2,6−ジメチルフェノールを2,6−ジメチルチオフェノールに置き換えたことを除いては実施例1Gおよび1Hの手法を用いて、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.56 (s, 6 H), 3.40 (s, 2 H), 7.10 (m, 3 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 197.
実施例16Aから得たカルボン酸と実施例10Dから得たアミノ化合物とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.52 (s, 6 H), 2.70 (m, 4 H), 3.10 (m, 2 H), 3.30 (m, 4 H), 3.60 (m, 2 H), 4.0 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 6.39 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 13 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 631.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−ピロリジン−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 4−ブロモブタノイル−L−バリン メチルエステル
30mlのCH2Cl2中の1.08g(8.4ミリモル)のL−バリン メチルエステルの溶液に、1.36ml(16.8ミリモル)のピリジンを加え、0℃に冷却し、1.55g(8.4ミリモル)の塩化4−ブロモブタノイルを加えた。溶液を、0℃で40分間および室温で1時間攪拌した。溶液を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%EtOAc/CH2Cl2)により精製して1.82g(77%)の所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.92 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.20 (m, 3 H), 2.46 (m, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.58 (dd, J = 4, 7 Hz, 1 H), 5.97 (br d, J = 7 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 297.
0℃に冷却したDMF/CH2Cl2の混合物中の1.49g(5.3ミリモル)の実施例17Aから得た化合物の溶液に、鉱油中の0.234g(1.1当量)の60%水素化ナトリウムを加えた。混合物を徐々に室温に温め、一晩攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、実施例1Hのように水酸化リチウムを用いて加水分解して所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.10 (m, 2 H), 2.40 (m, 1 H), 2.50 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 4.14 (d, J = 10 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 186.
標準手法(DMF中のEDAC)を用いた、実施例17Bから得たカルボン酸と実施例1Nから得たアミンとのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.77 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.83 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.75 (m, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.25 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.0 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 3.77 (m, 2 H), 3.88 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.20 (m, 3 H), 6.30 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.98 (m, 3 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 614.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−ピロリジン−2,5−ジオニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 2S−(1−ピロリジン−2,5−ジオニル)−3−メチル−ブタン酸ベンジルエステル
6mlのクロロホルム中の700mg(3.38ミリモル)のL−バリン ベンジルエステルの溶液に、1当量の無水コハク酸を加えた。室温で1時間後、溶媒を真空で除去し、残分を20mlのDMFに溶解した。この溶液に、0.52gのN−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、0.68gのEDACおよび0.52mlのトリエチルアミンを加えた。室温で24時間後、20mgの4−ジメチルアミノピリジンを加えた。溶液を室温で3日間放置した。標準仕上げ後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して0.25gの所望の生成物(26%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.84 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.70 (m, 1 H), 2.71 (s, 4 H), 4.45 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 7.30 (m, 5 H).
50mlのメタノール中の0.245の実施例18Aから得た生成物、30mgの炭担持10%パラジウムの混合物を、水素雰囲気下(水素を充填したバルーン)で1時間激しく攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を真空下で除去して168mgの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.84 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.13 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.65 (m, 1 H), 2.80 (s, 4 H), 4.45 (d, J = 8 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 200.
標準手法(DMF中のEDAC)を用いた、実施例18Bから得たカルボン酸と実施例1Nから得たアミンとのカップリングにより、所望の生成物(75%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.70 (d, J = 4 Hz, 3 H), 0.72 (d, J = 4 Hz, 3 H), 1.70 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.45 (m, 2 H), 2.60 (s, 4 H), 2.80 (m, 2 H), 3.0 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 4.20 (m, 6 H), 7.0 (m, 3 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 628.
(2S,3S,5S)−2−(トランス−3−(2,6−ジメチルフェニル)プロペノイル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−1−テトラヒドロピリミドン−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 2,6−ジメチル ベンズアルデヒド.
標準スワーン(Swern)酸化手法(塩化オキサリル/DMSO)による2,6−ジメチル ベンジルアルコールの酸化により所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.62 (s, 6 H), 7.10 (m, 2 H), 7.33 (t, J = 7 Hz, 1 H), 10.63 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 135.
15mlのTHF中のホスホノ酢酸トリメチル(149mg、0.82ミリモル)の溶液に、36mgの水素化ナトリウム(油中に60%)を加えた。15分後、2mlのTHF中の100mgの実施例19Aから得た化合物を加えた。2時間後、水で慎重に反応を停止し、酢酸エチル(70ml)で抽出し、乾燥および濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5)による粗生成物の精製により所望の化合物(75%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.35 (s, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 6.07 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 7.85 (d, J = 16 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 191.
メタノールと水の混合物中の水酸化リチウムを用いた、実施例19Bから得たメチルエステルの加水分解により、所望の化合物(84%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.38 (s, 6 H), 6.13 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 7.96 (d, J = 16 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 194.
標準手法(EDAC/DMF)を用いた、実施例19Cから得たカルボン酸と実施例1Fから得たアミンとのカップリングにより、所望の生成物(84%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.68 (m, 1 H), 2.34 (s, 6 H), 2.75 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.72 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 4.08 (m, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 5.88 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.94 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.10 (m, 5 H), 7.25 (m, 8 H), 7.72 (d, J = 16 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 543.
実施例19Dから得た化合物のBoc−保護基の除去(TFA/CH2Cl2)および、その結果できたアミンと実施例2Aから得たカルボン酸との標準手法(EDAC/DMF)を用いたカップリングにより所望の化合物(73%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.50 (m, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 2.20 (m, 1 H), 2.33 (s, 6 H), 2.68 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.05 (m, 5 H), 3.73 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.30 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 5.95 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6.0 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.25 (m, 13 H), 7.70 (d, J = 15 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ =625.
(2S,3S,5S)−2−(3−(2,6−ジメチルフェニル)プロパノイル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミドン−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 3−(2,6−ジメチルフェニル)プロパン酸メチルエステル
25mlのメタノールおよび40mgの10%Pd/C中の400mgの実施例19Bから得た化合物の溶液を、水素雰囲気下(バルーン加圧)で3時間激しく攪拌した。触媒を濾去し、濾液の真空での濃縮により所望の化合物(98%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.35 (s, 6 H), 2.45 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 7.02 (s, 3 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 210.
メタノールおよび水中の水酸化リチウムを用いた、実施例20Aから得たメチルエステルの加水分解により、所望の化合物(93%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.36 (s, 6 H), 2.50 (m, 2 H), 3.0 (m, 2 H), 7.03 (s, 3 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 196.
標準カップリング手法(EDAC/DMF)を用いた、実施例20Bから得たカルボン酸と実施例1Fから得たアミンとのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.55 (m, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 2.30 (s, 6 H), 2.74 (m, 2 H), 2.85 (m, 4 H), 3.66 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 4.57 (br d, 1 H), 5.66 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.0 (s, 3 H), 7.22 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 545.
CH2Cl2中のトリフルオロ酢酸を用いた、実施例20Cから得た化合物のBoc−保護基の除去および、その結果できたアミンと実施例2Aから得たカルボン酸との標準カップリング手法(EDAC/DMF)を用いたカップリングにより所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.55 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.70 (s, 3 H), 2.20 (m, 3 H), 2.30 (s, 6 H), 2.65 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.86 (m, 5 H), 3.10 (m, 3 H), 3.68 (m, 1 H), 4.10 (m, 4 H), 4.63 (s, 1 H), 5.75 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ =627.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチル−4−ヒドロキシ−フェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミドン−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 2,6−ジメチル−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ フェノール.
5mlのメタノール中の2.5g(14.7ミリモル)の2,6−ジメチルキノンの溶液に、200mgのPd/C(20%を加えた。反応混合物を、1気圧の水素下で一晩攪拌した。セライトパッドによりPd/Cを除去し、減圧下で溶媒を蒸発乾涸して2.0g(100%)の2,6−ジメチルジヒドロキノンを淡黄色油状物質として得た。
5mlのジメチルホルムアミド中の1.8g(7.1ミリモル)の2,6−ジメチル−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェノールの溶液を、2.0g(1.43ミリモル)の炭酸カリウムおよび830μl(7.5ミリモル)のブロモ酢酸エチルで処理した。その結果できた溶液を70℃で4時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチルおよび3Nの塩化水素に分配した。合わせた有機層を、希釈した食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。5%酢酸エチル:ヘキサン類を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、2.03g(85%)の2,6−ジメチル−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェノキシル酢酸エチルを淡黄色油状物質として得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.17 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 1.33 (t, 3 H, J = 6.3 Hz), 2.22 (s, 6 H), 4.30 (q, 2 H, J = 6.3 Hz), 4.35 (s, 2 H), 6.57 (s, 2 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 356.
10mlのメタノール中の2.03g(6.0ミリモル)の2,6−ジメチル−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェノキシ酢酸エチルの溶液に、4mlの3Nの水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、3NのHClで酸性にした。反応物を更に1時間攪拌し、次いで、水および塩化メチレンに分配した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。ヘキサン類とこねることにより、910mg(77%)の2,6−ジメチル−4−ヒドロキシル フェノキシ酢酸を白色固形物として得た。300 MHz 1H NMR (CD3OD)δ2.18 (s, 6 H), 4.31 (s, 2 H), 6.41 (s, 2 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 214.
標準カップリング手法(EDAC/DMF)を用いた、実施例21Cから得たカルボン酸と実施例1Fから得たアミンとのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.68 (m, 2 H), 2.07 (s, 6 H), 2.77 (d, J = 6 Hz, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.10 (m, 3 H), 4.58 (m, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 6.44 (s, 2 H), 7.10 - 7.30 (m, 10 H).
TFA/CH2Cl2を用いた、実施例21Dから得た化合物のBoc−保護基の除去および、その結果できたアミンと実施例2Aから得たカルボン酸との標準手法(EDAC/DMF)を用いたカップリングにより所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.78 (d, J = 5 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 5 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1 H), 2.03 (s, 6 H), 2.18 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 3.05 (m, 6 H), 3.78 (m, 1 H), 4.12 (M, 6 H), 4.37 (M, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 6.47 (s, 2 H), 6.94 (br d, 1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ =645.
(2S,3S,5S)−2−(シス(±)−1,1−ジオキソ−2−イソプロピル−3−テトラヒドロチオフェノキシ)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチル ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. シス(±)−2−イソプロピル−3−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン.
200mlのエタノール中のエチル−3−メルカプトプロピオナート(27.25ml、0.246モル)の溶液に、ナトリウムエトキシド(16.75g、0.246モル)を数回に分けて慎重に加えた。次いで、その結果できた懸濁液を−20℃に冷却し、50mlのエタノール中のエチル−2−ブロモイソバレラート(50g、0.239モル)を、2時間にわたって滴下した。添加が終了した後、反応物を常温に温め3時間攪拌した。混合物を、600mlの酢酸エチルおよび600mlの飽和NH4Clに注ぎ入れた。酢酸エチル層を取り出し、水層を酢酸エチルで抽出した(2×200ml)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮してオレンジ色の油状物質を得た。油状物質を500mlのトルエンに溶解し、ナトリウムエトキシド(16.75g、0.246モル)を加えた。反応混合物を6時間加熱還流し、室温に冷まし、次いで、1NのHCl(235ml)の氷冷溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、油状物質に濃縮し、これを精製することなく次の工程に用いた。
40mlのCH2Cl2中の実施例22Aから得た生成物(2.29g、15.7ミリモル)に、ジイソプロピルエチルアミン(4.65ml、26.7ミリモル)およびジ−(2−ピリジル)カーボネート(5.42g、25.1ミリモル)を加えた。室温で18時間後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、10%クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で連続して洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)による粗生成物の精製により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.05 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 2.05 (m, 2 H), 2.58 (dd, J = 6, 15 Hz, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 3.28 (dd, J = 3, 12 Hz, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 8.41 (m, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 268.
5mlのCH2Cl2中の実施例22Bから得た化合物(500mg、1.87ミリモル)の溶液に、実施例1Fから得たアミン(791mg、2.06ミリモル)を加えた。実施例22Bから得た全化合物が消費されるまで室温で反応物を攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、10%クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)による粗生成物の精製により、所望の化合物(73%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 - 1.05 (m, 6 H), 1.40 (s, 9 H), 1.90 (m, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.85 (m, 4 H), 2.95 - 3.15 (m, 3 H), 3.67 - 3.90 (m, 4 H), 4.55 (m, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 7.10 - 7.26 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 557.
10mlのアセトンおよび0.5mlの水中の実施例22Cから得た化合物(523mg,0.91ミリモル)に、オキソン(839mg、1.37ミリモル)および重炭酸ナトリウム(152mg、1.82ミリモル)を加えた。その結果できた溶液を2時間攪拌した時点で白色沈殿物が出現した。水性重亜硫酸ナトリウムで反応を停止し、酢酸エチル(2x100ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して422mgの生成物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.20 (m, 6 H), 1.40 (s, 9 H), 1.60 (m, 4 H), 2.10 - 2.32 (m, 4 H), 2.67 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.70 - 3.90 (m, 3 H), 4.56 (m, 1 H), 5.30 (m, 2 H), 7.10 - 7.30 (m, 10 H).
TFA/CH2Cl2を用いた、実施例22Dから得た化合物のBoc−保護基の除去および、その結果できたアミンと実施例2Aから得たカルボン酸とのカップリングにより所望の化合物(82%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (m, 6 H), 1.0 - 1.20 (m, 6 H), 1.60 (, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 2.25 (m, 2 H), 2.65 - 3.20 (m, 12 H), 3.70 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.10 - 4.20 (m, 2 H), 5.07 (m, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 5.87 - 5.98 (m, 1 H), 6.95 - 7.05 (m, 1 H), 7.20 (m, 10 H).質量スペクトル: (M + H)+ = 671.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−ジヒドロピリミド−2,4−ジオニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. N−(2−エトキシアクリロイル)−N´−(1S−カルボメトキシ−2−メチル−プロピル)−尿素
18mlのトルエン中の1.74g(0.013モル)の塩化2−エトキシ−アクリロイルに、3.90g(0.026モル)のシアン酸銀を加えた。混合物を0.75時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、沈殿物を沈降させた。上澄(9.6ml)を回収し、18mlの乾燥DMFおよび5mlのEt2Oに加え、−15℃に45分間冷却し、冷凍庫に一晩放置した。溶媒を真空で蒸発させ、残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して1.59gの所望の化合物(90.2%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.0 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.97 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.42 (dd, J = 4.5, 8.0 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 9.10 (d, J = 8 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 273.
10mlの2Nの硫酸中の174mg(0.64ミリモル)の実施例23Aから得た化合物の溶液を、2時間還流し、室温に冷まし、冷凍庫に一晩放置した。混合物を濃縮し、残分を酢酸エチル(2x100ml)で抽出し、乾燥し、真空で濃縮して122mgの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.06 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.13 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 5.04 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.74 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H).
標準カップリング手法(DMF中のEDAC)を用いた、実施例23Bから得たカルボン酸と実施例1Nから得たアミンとのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.81 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.18 (s, 6 H), 2.23 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.0 (m, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 4.58 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.68 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.0 - 7.25 (m, 13 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 640.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンの代替調製法
A. 2,6−ジメチルフェノキシ酢酸
1000mlのH2O中の2,6−ジメチルフェノール(102.8g、0.842モル)およびクロル酢酸(159.6g、1.68モル)を、機械的攪拌器および水冷コンデンサーを有する3Lの三つ首丸底フラスコに加えた。500mlの水に溶解したNaOH(134.9g、3.37モル)の溶液を、上記混合物に添加漏斗を介して徐々に加え、加熱還流した。2時間後、更なるクロル酢酸(79.4g、0.84モル)およびNaOH溶液(67.2g、200mlの水中の1.68モル)を、反応混合物に加えた。19時間後、更なるクロル酢酸(39.8g、0.42モル)およびNaOH溶液(33.6g、100mlの水中の.84モル)を、反応混合物に加え、出発フェノールが消費されるまで還流を継続した。反応フラスコを、氷−水浴中で冷却し、濃HClでpH=1に酸性にしたため沈殿物が生じた。その結果できたスラリーを氷浴中で1時間攪拌した後、濾過した。固形物を熱(100℃)水に溶解し、冷却して生成物を融点=136−137℃、収量=78.8g、52%の白色平板状物質として結晶化した。
塩化オキサリル(36.3ml、0.42モル)を、500mlのトルエン中の2,6ジメチルフェノキシ酢酸(50g、0.28モル)のスラリーに加え、続いて5滴のDMFを加え、室温で30分間、次いで55℃で1.5時間攪拌した。トルエンをロータリーエバポレーターにより除去し、残存する揮発分を真空で除去して塩化2,6−ジメチル−フェノキシアセチルを琥珀色の55グラム、100%の油状物質として得た。
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1,6−ジフェニルヘキサン(175.1g、0.32モル)および500mlのCH2Cl2を攪拌しながら混合した。CF3CO2H(249ml、3.2モル)を加え、20−25分攪拌した後、反応混合物を、1000mlの水および200mlのCH2Cl2を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。その結果できた混合物を慎重に震盪し、層を分離した。有機層を、再度、500mlの水、次いで3x500mlのNaHCO3および最後に500mlの食塩水で洗浄した。有機溶液をMgSO4上で乾燥し、濾過し、泡状物質になる金色の油状物質に濃縮し、300mlのジエチルエーテルを粗生成物に加え、溶解するよう激しく震盪した。数分以内に固形物は結晶化しはじめ、混合物は濃厚になった。十分なジエチルエーテルを加えて混合物を攪拌可能にし、混合物を室温で1時間攪拌した。固形物を濾過および風乾して所望の生成物を115gの白色針状物質として81%収率で得た。
12Lの三つ首丸底フラスコに酢酸イソプロピル(6.5L)を加えた。溶媒を氷−水浴中で0℃に冷却し、3−アミノ−1−プロパノール(1.14kg、15.1モル、2.15当量)を一度に加えた。この速い速度で攪拌する溶液に、フラスコの内部温度を10℃から15℃に維持しながら、クロル蟻酸ベンジル(1.20kg、7.03モル、1.0当量)を2時間にわたって滴下した。添加が終了した後、反応混合物を更に0.3時間10℃から15℃で攪拌した後、水(3.5L)を一度に加えた。次いで、溶液を分配し、更に2×3.5Lの水で洗浄した。有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮して固形物を得、これを過剰の酢酸イソプロピルに溶解し、この化合物をヘプタンに加えることにより溶液から沈殿させた。固形物を窒素下で濾過して1.20kg(82%)の所望の生成物を無色固形物として得た。
335mLのジメチルスルホキシドおよび9Lの塩化メチレンを合わせ、−48℃に冷却した。温度を−40℃未満に維持するように、313mLの塩化オキサリルを25分にわたって加えた。−48℃に冷却し、温度を−40℃未満に維持するように、1Lの塩化メチレンに溶解した500グラムのN−Cbz−3−アミノ−1−プロパノールを加えた。更に1時間−45℃で攪拌した。温度を−40℃未満に維持するような速度で1325mLのトリエチルアミンを加えた。−40℃で更に15分攪拌後、混合物を−30℃に温め、次いで、2.5Lの20%水性燐酸二水素カリウムを加えた。1時間攪拌し、次いで、層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その結果できたアルデヒドを、必要になるまで−20℃で溶液で保管した。
5Lの三つ首丸底フラスコに実施例24Eの粗製(クロマトグラフィーにかけていない)生成物(115g、0.555モル、1.0当量)を加え、続いて水(400mL)およびメタノール(1600mL)を加えた。反応の経過を通じて反応混合物を25℃で維持した。溶液が均質になった後、(S)−バリン メチルエステル塩酸塩(90.2g、0.538モル、0.97当量)を一度に加え、続いて酢酸ナトリウム三水塩(151g、1.11モル、2.0当量)および水素化シアノ硼素ナトリウム(73.2g、1.17モル、2.1当量)をこの順番で素早く加えた。反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、真空で濃縮して、存在する全メタノールを除去した。この溶液に、飽和水性重炭酸ナトリウム(400mL)を加え、混合物を酢酸イソプロピル(1L)で抽出した。有機層を水(2×400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して150gの粗生成物を得、これを酢酸イソプロピル(300mL)およびヘプタン(2400mL)に溶解した。乾燥HClを吹き込み、油性固形物を溶液から沈殿させた。デカントにより固形物から液体を捨て去り、ジクロロメタン(3L)に溶解した。溶液を水(600mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム(600mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを真空で濃縮して105g(59%)の所望の生成物を淡黄色油状物質として得た。
3Lのフラスコに実施例24Fの生成物(120g、0.372モル)およびメタノール(1L)を加えた。この溶液をラニーニッケル(180g)の存在下で1時間攪拌した。濾過によるラニーニッケルの除去後、Pd(OH)2(24g)を加え、溶液を、60psiの水素雰囲気下で12時間攪拌した。溶液を窒素置換し、60psiの水素で更に1時間再加圧した。溶液を濾過し、濃縮して63gの油状物質(90%)を得た。この油状物質にトルエン(120mL)を加え、溶液を再度真空で濃縮して所望の生成物を得た。
攪拌棒を有する5Lの三つ首丸底フラスコに実施例24Gの粗生成物(150g、0.8モル)およびジクロロメタン(3.2L)を加えた。カルボニルジイミダゾール(232g、1.44モル、1.8当量)を、25分にわたって徐々に少しづつ加えた。溶液を常温で40時間攪拌した。更に気体の放出が起こらなくなるまで、慎重に攪拌しながら水(200mL)を1時間にわたって加えた。溶液が酸性になるまで、35%のHCl溶液を攪拌溶液に徐々に加えた。次いで、溶液を分配し、水(2×300mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して126g(74%)の所望の生成物を無色固形物として得た。
攪拌棒を有する12Lの三つ首丸底フラスコに実施例24Hの生成物(126g、0.588モル)、水(1.3L)およびTHF(3.9L)を加えた。溶液を氷−水浴中で0℃に冷却し、迅速に攪拌しながら水酸化リチウム一水塩(74g、1.76モル、3.0当量)を一度に加えた。溶液を0℃で14時間攪拌した。次いで、50%水性燐酸を徐々に加えることによりpH11に酸性にし、THFを真空で除去した。水相を酢酸イソプロピル(2L)で洗浄し、次に35%水性HClを徐々に加えることによりpHを酸性にした。次いで、水層を酢酸エチル(5X2.2L)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して所望の生成物(105g)を白色固形物として得た。次いで、化合物を、酢酸イソプロピル(500mL)およびエタノール(15mL)の添加により精製し、50mLの溶媒が蒸発するまで溶液を素早く攪拌しながら沸騰させた。溶液を0℃に冷却し、濾過して92g(75%)の純粋な所望の生成物を得た。
2Lの三つ首丸底フラスコ内で実施例24Cの生成物(100g、0.22モル)、実施例24Iの生成物(44.8g、0.22モル)および750mlのDMFを合わせ、混合物を氷/水浴中で冷却した。HOBT(90.9g、0.67モル)、EDAC(86g、0.45モル)およびトリエチルアミン(62.5ml、0.45モル)を加え、氷浴を取り除き、反応混合物を室温に温めながら5時間攪拌した。100mlのIPACで反応物を希釈し、1000mlの水で反応停止した。混合物を震盪し、分離し、水層を1x400mlのIPACで抽出し、有機層を1×400mlの10%HCl、1×500mlのNaHCO3で洗浄し、100mlのヘキサン類で希釈し、次いで、4×500mlの水、および1×500mlの食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を白色泡状物質として得た。
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−テトラヒドロ−ピリミド−2,4−ジオニル)−3−メチルブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. N−(2−カルボメトキシ)エチル−L−バリンt−ブチルエステル
10mlのメタノール中の1.73gのL−バリンt−ブチルエステルの溶液に、9.0mlのアクリル酸メチルを加えた。溶液を一晩加熱還流した。更に9.0mlのアクリル酸メチルを加え、還流を24時間継続した。溶媒を真空で蒸発させて粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%酢酸エチル)により精製して2.435gの所望の化合物(93.9%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.91 (d, J = 3.5 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 3.5 Hz, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.85 (m, 1 H), 2.47 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2.68 (m, 1 H), 2.81 (d, J = 6 Hz, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 260.
5mlのTHF中の1.86gの実施例25Aから得た生成物の溶液に、10.8mlの水中の0.415gの水酸化リチウム一水塩を加えた。40分後、10.8mlの1NのHClを加えた。反応混合物を蒸発乾涸し、乾燥ピリジンを加え、2回蒸発乾固した。残分を25mlのアセトニトリルに溶解し、0.62mlの乾燥ピリジンを加えた。この溶液に、2.02gの炭酸N,N´−ジスクシンイミジルを加えた。反応混合物を3.5時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、90mlのTHF続いて1.43mlの濃水酸化アンモニウムを加えた。一晩反応を進行させた。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残分を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した後、濾液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5%MeOH)により精製して1.19g(68%)の所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 1.93 (m, 1 H), 2.37 (m, 2 H), 2.65 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 5.30 (br s, 1 H), 7.85 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 245.
10mlのTHFおよび1.83gのカルボニルジイミダゾール(CDI)中の0.92gの実施例25Bから得た生成物の溶液を26時間還流した。次いで、1.83gのCDIを再度加え、溶液を更に72時間還流した。溶媒を真空で蒸発させ、残分を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム、希塩酸および次に食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2%から5%MeOH)により精製して0.54g(52%)の所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 2.20 (m, 1 H), 2.66 (m, 2 H), 3.43 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.63 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.35 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 271.
5mlのトリフルオロ酢酸中の0.53gの実施例25Cから得た化合物の溶液を0℃で1.25時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2%MeOH/4%HOAc)により精製して0.36gの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.86 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 3.40 (m, 4 H), 4.39 (d, J = 10 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 215.
標準カップリング手法(DMF中のEDAC)を用いた、実施例1Nから得たアミノ化合物と実施例25Dから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物(68%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.88 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.80 (m, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 2.40 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.05 (m, 3 H), 3.65 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.20 (m, 5 H), 6.18 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.07 - 7.38 (m, 14 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 643.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(4−アザ−1−テトラヒドロ−ピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. N(1)−t−ブチルオキシカルボニル−N(2)−アリル ヒドラジン
50mlのアセトニトリル中の18.18gのt−ブチルオキシカルボニル保護ヒドラジンの溶液に、19.0gの炭酸カリウム、続いて11.9mlの臭化アリルを加えた。反応混合物を合計3時間加熱還流し、濾過し、真空で濃縮した。残分を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。真空で濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製して4.47gの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.45 (s, 9 H), 3.46 (m, 2 H), 4.0 (br s, 1 H), 5.10 (m, 2 H), 5.83 (m, 1 H), 6.0 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 173.
15mlのDMF中の4.8gの実施例26Aから得た化合物の溶液に、4.69gのベンジルオキシカルボニルオキシ−スクシンイミドを加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残分を、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後に得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%から50%EtOAc)により精製して5.27gの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.43 (br s, 9 H), 4.15 (br s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 5.20 (m, 2 H), 5.82 (m, 1 H), 6.39 (br s, 1 H), 7.36 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 307.
100mlのメタノール中の6.5gの実施例26Bから得た化合物の溶液を、ドライアイス/アセトン浴で冷却した。淡い青色が持続するまでオゾンを1.75時間吹き込んだ。空気を10分間溶液に通し、次いで、15.6mlの硫化ジメチルを加え、反応混合物を一晩徐々に室温に温めた。溶媒を真空で表発させ、残分を酢酸エチルに溶解し、水、次いで食塩水で数回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して7.2gの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (br s, 9 H), 4.35 (m, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 6.65 (br s, 1 H), 7.36 (s, 5 H), 9.70 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 326.
100mlのメタノール中の7.2gの実施例26Cから得た化合物の溶液に、3.55gのL−バリンメチルエステル塩酸塩、続いて3.48gの酢酸ナトリウムおよび1.33gの水素化シアノ硼素ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2%MeOH)により精製して5.8gの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.90 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.43 (br s, 9 H), 1.87 (m, 1 H), 2.60 - 3.0 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 5.18 (s, 2 H), 7.37 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 424.
ジオキサン中の20mlのHCl中の2.4gの実施例26Dから得た化合物の溶液を、アルゴン下、室温で1時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残分を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を28mlのCH2Cl2に溶解し、0.56gのカルボニルジイミダゾールを加えた。溶液を室温で48時間放置した。溶媒を除去し、残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の10%から30%EtOAc)により精製して0.78gの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.90 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.98 (m, 1 H), 4.71 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 6.72 (br s, 1 H), 7.38 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 350.
水性ジオキサン中の水酸化リチウムを用いた、0.78gの実施例26Eから得た化合物の加水分解により、0.35gの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.85 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 3.95 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.36 (s, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 336.
標準カップリング手法(EDAC/DMF)を用いた、実施例1Nから得たアミノ化合物と実施例26Fから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物(36%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.72 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.83 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.20 (s, 6 H), 2.65 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.0 - 3.10 (m, 4 H), 3.90 (m, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 7.0 - 7.35 (m, 18 H).質量スペクトル: (M + H)+ = 764.
触媒として炭素担持10%パラジウムを用いた水素化分解により、実施例26Gから得た化合物のベンジルオキシカルボニル保護基を除去することにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.80 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.58 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.90 (m, 2 H), 3.0 (m, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 4.20 (m, 3 H), 6.72 (m, 1 H), 7.0 (m, 2 H), 7.20 (m, 11 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 630.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−テトラヒドロ−ピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル]アミノ−1−フェニル−6−メチルヘプタン
A.(2S,3S,5S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−5−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1−フェニル−6−メチルヘプタン
実施例1Cの塩化ベンジルマグネシウムを塩化イソプロピルマグネシウムに置き換えたことを除いては実施例1Aから実施例1F−1で述べた手法に従って、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.88 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.50 - 1.80 (m, 4 H), 2.55 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 3.0 (m, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 7.30 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 337.
標準EDACカップリング手法を用い、実施例27Aから得たアミノ化合物と実施例1Hから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.85 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 3.03 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.42 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 4.20 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 4.55 (m, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.30 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 499.
実施例1Nの手法を用い、実施例27Bから得た化合物のt−ブチルオキシカルボニル保護基の除去により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.90 (d, J = 3 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 3 Hz, 3 H), 1.60 (m, 4 H), 2.20 (s, 6 H), 2.85 (m, 2 H), 3.0 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 4.20 (m, 2 H), 7.0 (m, 2 H), 7.35 (m, 6 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 399.
標準カップリング手法(EDAC/DMF)を用い、実施例27Cから得たアミノ化合物と実施例2Aから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.88 (m, 12 H), 1.67 (m, 2 H), 1.90 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 3.0 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.22 (m, 4 H), 3.67 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.30 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 581.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−テトラヒドロ−ピリミド−2,4−ジオニル)−3−メチルブタノイル]アミノ−1−フェニル−6−メチルヘプタン
標準カップリング手法(EDAC/DMF)を用い、実施例27Cから得たアミノ化合物と実施例25Dから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 7 Hz, 6 H), 0.92 (t, J = 7 Hz, 6 H), 1.73 (m, 2 H), 2.18 (s, 6 H), 2.30 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 4.72 (m, 2 H), 4.20 (m, 4 H), 6.40 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.30 (m, 5 H), 7.62 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 595.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−ピペラジン−2,3−ジオニル)−3−メチルブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルメチルヘキサン
A. 2S−(4−ベンジルオキシカルボニル−1−ピペラジン−2,3−ジオニル)−3−メチルブタン酸メチルエステル
20mlのトルエンおよび10mlのアセトニトリル中の0.77gのN−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−エチル−L−バリン メチルエステルの溶液に、0.79gのオキサリル ジイミダゾールを加えた。反応混合物を50℃で24時間維持し、0.2gのオキサリル ジイミダゾールを加えた。反応混合物を50℃で更に72時間維持した。真空での溶媒の除去およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の10%EtOAc)による粗生成物の精製により所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.85 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.90 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 7.20 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 380.
触媒として10%Pd/Cを用いた水素化分解による実施例29Aから得た化合物のベンジルオキシカルボニル保護基の除去により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 3.50 (m, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.83 (m, 1 H), 5.0 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.30 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 229.
実施例29Bから得たメチルエステルを、実施例1Mの手法を用いて加水分解し、その結果できた酸を、標準EDACカップリング手法を用いて実施例1Nから得たアミノ化合物にカップリングして所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.80 (m, 2 H), 2.18 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.65 (m, 1 H), 2.82 - 3.0 (m, 4 H), 3.30 (m, 3 H), 3.70 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 4.22 (m, 3 H), 4.54 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.30 (br s, 1 H), 6.65 (br d, 1 H), 7.0 - 7.30 (m, 13 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 643.
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(4−アザ−4,5−デヒドロ−1−ピリミド−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
A. 2S−(4−アザ−4,5−デヒドロ−1−ピリミド−2−オニル)−3−メチル−ブタン酸
実施例26Fの加水分解生成物の混合物から、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5%MeOH/5%AcOH)後に所望の生成物を12.5%の収率で単離した。300 MHz 1H NMR (CD3OD)δ0.93 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 3.92 (dd, J = 15, 3 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 15, 3 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 3 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 334.
標準カップリング手法(EDAC/DMF)を用い、実施例1Nから得た化合物と実施例30Aから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物(70%)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.80 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.62 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.02 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 6.38 (br d, 1 H), 6.72 (t, J = 3 Hz, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.22 (m, 10 H), 7.63 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 628.
シス−N−tert−ブチル−デカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−フェニル−3(S)−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノブチル]−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキサミド
標記化合物は、標準カップリング手法(DMF中のEDAC)を用い、実施例2Aの生成物とシス−N−tert−ブチル−デカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−フェニル−3(S)−アミノブチル]−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキサミド(PCT特許出願第WO9426749および1993年3月23日に発行された米国特許第5,196,438に開示されており、その両方を参照により本明細書に含めるものとする)とのカップリングにより調製することができる。
シス−N−tert−ブチル−デカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−チオフェニル−3(S)−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノブチル]−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキサミド
標記化合物は、標準カップリング手法(DMF中のEDAC)を用い、実施例2Aの生成物とシス−N−tert−ブチル−デカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−チオフェニル−3(S)−アミノブチル]−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキサミド(1995年4月13日に公開されたPCT特許出願第WO95/09843および1996年1月16日に発行された米国特許第5,484,926に開示されており、その両方を参照により本明細書に含めるものとする)とのカップリングにより調製することができる。
4−アミノ−N−((2syn,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイルアミノ)−ブチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、標準カップリング手法(DMF中のEDAC)を用い、実施例2Aの生成物と4−アミノ−N−((2シン,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−アミノ)−ブチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(1994年3月17日に公開されたPCT特許出願第WO94/05639に開示されており、これを参照により本明細書に含めるものとする)とのカップリングにより調製することができる。
A. (2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンの代替調製法
機械的攪拌器、J−ケム(J-Kem)(登録商標)温度プローブ、滴下漏斗、および乾燥窒素ラインを具備した1リットルの三つ首フラスコに、30.0g(54.87ミリモル)の実施例1Iの生成物および120mlのアセトニトリルを加えた。その結果できたスラリーを0−5℃に冷却し、54.1g(549ミリモル)の37%水性塩酸を、添加中+5℃未満の内部温度を維持しながら徐々に加えた。反応混合物を0−5℃で攪拌し、試料を定期的に採取して出発材料の消費をHPLC(ゾルバックスC−8カラム、移動相=1:1アセトニトリル/0.1%水性燐酸、流速=1.5mL/分、205nmで検出)により分析した。
機械的攪拌棒および温度計を取り付けた1Lの三つ首丸底フラスコに、実施例1Iの生成物(51.6g、0.095モル)および100mLの氷酢酸を加えた。その結果できた懸濁液に35%水性HCl(10.5mL、0.103モル)を一度に加えた。溶液をN2雰囲気下で3時間攪拌し、この時点で更に10.5mLの35%水性HClを加えた。更に1.5時間後、反応フラスコを氷浴に浸し、NaOH溶液(16mL、0.198モル)を、フラスコの内部温度を30℃未満に保つ速度で加えた。水(200mL)を加え、混合物を4×200mLの酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層を2.5MのNaOH(2×200mL)、100mLのH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて39.7g(94%粗製物)の生成物を無色固形物としてHPLCにより95%を超える純度で得た。この生成物を、蒸気浴により加熱した200mLのイソプロパノールに溶解し、攪拌しながら0−5℃に冷却することにより更に精製して32.2g(76%)の融点=131℃の所望の生成物を得ることができた。
2S−(1−テトラヒドロ−ピリミド−2−オニル)−3−メチル ブタン酸の代替調製法
A. N−フェノキシカルボニル−L−バリン
N−フェノキシカルボニル−L−バリンは、参照により本明細書に含めるものとする1996年6月28日に出願された米国特許出願第08/08/671,893に開示された手法により調製することができ、それは、以下の方法を含む。
THF(250mL)中のN−フェノキシカルボニル−L−バリン(25g、0.106モル)および3−クロロプロピルアミン塩酸塩(15.2g、0.116モル)の混合物を2℃に冷却した。水酸化ナトリウム(12.7g、0.318モル)を攪拌懸濁液に加えた。35分後、10℃へと緩慢な発熱が起こった。反応物を、少なくとも10℃で2時間攪拌した。125mLのTHF中のカリウムt−ブトキシド(29.6g、0.265モル)の溶液を10分にわたって加え、続いて20mLのTHFですすいだ。反応混合物の温度は、添加中20℃に上昇した。反応混合物を室温で19時間攪拌した。
2S−(1−テトラヒドロ−ピリミド−2−オニル)−3−メチル ブタン酸の代替調製法
THF(2.5L)中のフェノキシカルボニル−L−バリン(250g、1.05モル;参照により本明細書に含めるものとする1996年6月28日に出願された米国特許出願第08/671,893に開示された手法により調製)と3−クロロプロピルアミン塩酸塩(151g、1.16モル)の混合物を2℃に冷却する。攪拌懸濁液に水酸化ナトリウム(127g、3.2モル)を加える。約45分後、10℃へと急な発熱が起こる。反応物を1−5℃で2時間攪拌する。更なる3−クロロプロピルアミン(10g、0.08モル)を加え、攪拌を1時間継続する。1.25LのTHF中のカリウムt−ブトキシド(296g、2.6モル)の溶液を、次いで、30分にわたって加え、続いて100mLのTHFですすぐ。反応混合物の温度は、添加中20℃に上昇した。反応混合物を室温で12−16時間攪拌する。
2S−(1−テトラヒドロ−ピリミド−2−オニル)−3−メチル ブタン酸の代替調製法
A. (S)−(−)−N−カルボキシメチル−N(β)シアノエチル バリン
機械的攪拌器を有する5Lの三つ首丸底フラスコに、(S)−バリン(170.1g、1.45モル)および145mLの水を加えた。溶液を氷−水浴で0℃に冷却し、180mLの水中の1.0当量のKOH(93gの88%固形KOH)の溶液を20分にわたって滴下した。添加が終了した後、フラスコの内部温度を5℃未満に保ちながら、1.0当量(95.5mL)のアクリロニトリルを激しく攪拌しながら滴下した。溶液を0−5℃で4.5時間攪拌した。水(600mL)を加え、pH計を溶液に入れた。溶液のpHを10%水性KOH溶液で9.5から10.5に保ちながら、クロル蟻酸メチル1.0当量(112mL)を滴下した。0.5時間にわたって添加を行った。次いで、溶液を濃HClおよび燐酸でpH2に酸性にし、次いで、2Lの酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を真空下で濃縮して201g(60%)の無色油状物質を得、これを静置により固形化した。融点65−66℃。25℃での旋光ナトリウムD系 -0.44 (c = 4.3,エタノール). IR (cm-1, CDCl3) 2960, 1740, 1710, 1470. 1H NMR (300 MHz, CDCl3);(δTMS, 0.00) ppm. 0.93 (d, 3 H J = 7 Hz); 1.07 (d, 3 H J = 6 Hz); 2.16 - 2.36 (m, 1 H); 2.62 - 2.86 (m, 2 H); 3.62 (t, 2 H, J = 7.5 Hz); 3.77 (s, 1.2 H回転異性体); 3.82 (s, 1.8 H回転異性体); 4.15 - 4.30 (m, 1 H), 9.76 - 9.96 (brs, 1 H). ms (DCl/NH3) 246, 185, 146, 125. FAB hrms: (M + H+)の理論値:229.1188; 測定値: 229.1185.
2Lの加圧バイアルに実施例37Aの生成物(190g、0.833モル)、水(900mL)およびKOH(3当量、140g)を加えた。この溶液に室温でニッケルアルミニウム合金(ラニー型)75gを加えた。これは、不活性化型であることを記しておく。溶液を加圧容器内に密封し、60psiの水素下に置いた。その結果できた溶液を100℃で4時間加熱した。溶液を常温に冷ました後、濾過し900mLのジクロロメタンで洗浄し、次いで、pH1に酸性にした。水溶液を2×900mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮して120gの粗生成物を得、これを酢酸イソプロピル中にスラリー化して70gの標記化合物を得た。
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−テトラヒドロ−ピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンの代替調製法
A−1. 2S−(1−テトラヒドロ−ピリミド−2−オニル)−3−メチル ブタノイル クロリド
2S−(1−テトラヒドロ−ピリミド−2−オニル)−3−メチル ブタン酸(17.6g、87.9ミリモル)を、THF(240mL)中でスラリー化し、<5℃に冷却した。塩化チオニル(14.3g、120ミリモル)を5分にわたって加えた(発熱)。HPLCにより完了するまで(試料をメタノール中で反応停止した)スラリーを20℃で70分間攪拌した。THFを回転式蒸発により除去し、ヘプタン(90mL)を加え、回転式蒸発により除去して湿った固形物の塊を得た。この物質をDMF(85mL)中にスラリー化した。
2S−(1−テトラヒドロ−ピリミジ−2−オニル)−3−メチル ブタン酸(39.6g、198ミリモル)を、THF(590mL)中でスラリー化し、1℃に冷却した。塩化チオニル(28.3g、238ミリモル)を5分にわたって加えた(発熱)。スラリーを20℃で2時間攪拌した。THFをロータリーエバポレーターにより除去し、THF(200mL)を加え、ロータリーエバポレーターにより除去して湿った固形物の塊を得た。この物質をDMF(225mL)中にスラリー化した。
(2S,3S,5S)−2−N,N−ジベンジルアミノ−3−ヒドロキシ−5−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン(約83ミリモル;参照により本明細書に含めるものとする1996年2月13日に発行された米国特許第5,491,253)およびイミダゾール(8.2g、120ミリモル)を、酢酸エチル(350mL、KF<0.1%)に溶解し、2℃に冷却した。実施例38A−1のスラリー化生成物を加え(発熱、最大温度は10℃であった)、続いてDMFですすいだ(15mL)。反応物を、初め低温で攪拌し、次いで、徐々に室温に温め、一晩攪拌した。
CIMS (NH3) m/z 647 (M + H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35 - 7.13 (m, 10 H), 7.13 - 7.06 (m, 1 H), 6.87 (br d, 1 H), 5.22 (br s, 1 H), 4.28 (d, 1 H), 4.20 - 4.05 (m, 1 H), 3.95 (d, 2 H), 3.65 - 3.56 (m, 1 H), 3.37 (d, 2 H), 3.12 - 2.89 (m, 5 H), 2.83 - 2.53 (m, 4 H), 2.23 - 2.08 (m, 1 H), 1.74 - 1.40 (m, 4 H), 0.87 - 0.75 (m, 6 H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ170.0, 156.6, 140.2, 139.1, 138.4, 129.3, 129.1, 128.9, 128.4, 128.3, 128.0, 127.1, 126.0, 125.8, 69.1, 64.0, 63.1 (br), 54.2, 49.2, 41.2, 40.5, 40.0, 39.7, 31.5, 25.4, 21.6, 19.5, 18.6.
(2S,3S,5S)−2−N,N−ジベンジルアミノ−3−ヒドロキシ−5−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン(約180ミリモル;参照により本明細書に含めるものとする1996年2月13日に発行された米国特許第5,491,253)およびイミダゾール(38.1g、560ミリモル)を、酢酸エチル(675mL、KF<0.1%)に溶解し、1℃に冷却した。実施例38A−2のスラリー化生成物を30分にわたって徐々に加え(発熱、最大温度は6℃であった)、続いて酢酸エチルですすいだ(225mL)。反応物を、低温で1.5時間攪拌し、次いで、徐々に約27℃に温め、約20時間攪拌した。
実施例38Bの粗生成物(約83ミリモル)を、メタノール(260mL)に溶解した。Pd/C(50%湿潤パールマン(Pearleman)の触媒、10.4g湿潤重量)および蟻酸アンモニウム(15.1g、239ミリモル)を加え、混合物を50℃に温めた。2.5時間後、TLCにより反応は完了した。混合物を35℃に冷まし、珪藻土を介した濾過続いてメタノール(250mL)ですすぐことにより触媒を除去した。合わせた濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮した。温めながら残分をジオキサン(150mL)に溶解した。ロータリーエバポレーターによりジオキサンを除去して60gの黄色油状物質を得た。HPLC純度約88.2%(ピーク領域)。異性体含量≧7.9%(しかしながら、1つの異性体は、主たるピークから分離せず)。
CIMS (NH3) m/z 467 (M + H)+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.35 - 7.10 (m, 10 H), 4.40 - 4.20 (m, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 3.68 - 3.57 (m, 1 H), 3.20 - 3.09 (m, 2 H), 3.08 - 2.90 (m, 3 H), 2.90 - 2.74 (m, 2 H), 2.65 - 2.49 (m, 2 H), 2.20 - 2.04 (m, 1 H), 1.92 - 1.78 (m, 1 H), 1.78 - 1.60 (m, 2 H), 1.60 - 1.45 (m, 1 H), 0.88 - 0.77 (m, 6 H)
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ171.3, 158.4, 140.5, 139.8, 130.6, 130.4, 129.5, 129.3, 127.3, 127.0, 71.5, 63.9, 57.1, 49.1, 41.8, 41.6, 41.4, 40.7, 40.5, 26.9, 22.5, 20.0, 18.9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35 - 7.13 (m, 10 H), 5.35 (s, 1 H), 4.40 - 4.23 (m, 2 H), 3.60 - 3.52 (m, 1 H), 3.25 - 2.65 (m, 8 H), 2.58 - 2.45 (dd, 1 H), 2.30 - 2.10 (m, 1 H), 1.90 - 1.65 (m, 3 H), 1.65 - 1.50 (m, 1 H), 0.91 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ171.2, 156.6, 139.1, 138.5, 129.3, 129.2, 128.5, 128.2, 126.3, 126.0, 71.6, 63.1 (br), 56.3, 48.7, 41.6, 41.0, 40.6, 40.0, 39.6, 25.5, 21.7, 19.7, 18.7
実施例38Cの粗生成物をジオキサン(370mL、KF=0.07%水分)に溶解した。S−ピログルタミン酸(10.3g、80ミリモル)を加え、懸濁液を50℃に温めて透明な溶液を得た。1時間攪拌後、生成物塩の少量の結晶を溶液に入れた。塩は徐々に沈殿した。スラリーを徐々に冷まし、一晩室温で攪拌した。生成物を濾過により単離し、ジオキサン(100mL)で洗浄した。湿ったケーキの重量は、120gであった。窒素置換した真空オーブン内で60℃で生成物を乾燥した。収量35.2gのオフホワイトの粉末。HPLC純度:>98%(ピログルタミン酸を含むピーク領域)。異性体含量約1%(しかしながら、1つの異性体は、主たるピークから分離せず)。
融点=135−141℃
[a]D25 = -21.9° (c = 2.5, CH3OH)
CIMS (NH3) m/z 467 (塩基のM + H)+, 147 (ピログルタミン酸のM + NH4)+ , 130 (ピログルタミン酸のM + H)+
IR (KBr) 1586, 1655, 1682 cm-1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.62 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.32 - 7.06 (m, 10 H), 6.33 (s, 1 H), 4.26 (d, 1 H), 4.11 - 3.99 (m, 1 H), 3.82 (dd, 1 H), 3.57 - 3.48 (m, 1 H), 3.27 - 3.19 (m, 1 H), 3.08 - 2.95 (m, 2 H), 2.92 - 2.70 (m, 5 H), 2.53 - 2.43 (m, 1 H), 2.26 - 2.14 (m, 1 H), 2.13 - 1.99 (m, 2 H), 1.99 - 1.87 (m, 2 H), 1.72 - 1.61 (m, 2 H), 1.61 - 1.49 (m, 1 H), 1.46 - 1.35 (m, 1 H), 0.70 (d, 3 H), 0.64 (d, 3 H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ176.9, 176.1, 169.2, 155.5, 138.8, 137.7, 129.3, 129.3, 128.3, 127.8, 126.4, 125.5, 66.9, 61.5, 56.9, 55.3, 46.8, 40.2, 39.6, 39.4, 38.8, 37.4, 29.8, 25.4, 25.3, 21.6, 19.6, 18.7.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.32 - 7.03 (m, 10 H), 4.23 - 4.12 (m, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 3.98 (dd, 1 H), 3.71 - 3.63 (m, 1 H), 3.46 - 3.37 (m, 1 H), 3.11 - 2.98 (m, 2 H), 2.97 - 2.80 (m, 4 H), 2.70 - 2.59 (m, 1 H), 2.49 - 2.38 (m, 1 H), 2.38 - 2.12 (m, 3 H), 2.07 - 1.92 (m, 2 H), 1.75 - 1.63 (m, 2 H), 1.63 - 1.50 (m, 1 H), 1.45 - 1.32 (m, 1 H), 0.74 - 0.65 (m, 6 H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ181.0, 179.6, 171.6, 158.4, 139.5, 137.3, 130.5, 130.0, 129.4, 128.3, 127.2, 68.1, 64.0, 59.6, 57.7, 48.8, 41.7, 41.1, 40.7, 40.6, 37.9, 31.1, 26.9, 26.9, 22.5, 20.1, 18.9.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ7.30 - 6.97 (m, 10 H), 4.16 - 4.03 (m, 1 H), 3.99 - 3.91 (m, 2 H), 3.71 - 3.63 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.00 - 2.68 (m, 6 H), 2.40 - 2.13 (m, 5 H), 1.88 - 1.72 (m, 3 H), 1.68 - 1.56 (m, 1 H), 1.52 - 1.37 (m, 1 H), 1.32 - 1.18 (m, 1 H), 0.60 - 0.52 (m, 6 H).
13C NMR (75 MHz, D2O) δ181.6, 180.1, 171.0, 157.3, 137.9, 135.2, 129.3, 129.2, 129.1, 128.4, 127.6, 126.4, 67.3, 62.6, 58.2, 56.7, 47.5, 40.1, 39.4, 39.2, 38.7, 35.7, 29.6, 25.3, 25.2, 20.5, 18.5, 17.6.
実施例1Hの生成物(7.26g、40.3ミリモル)を、酢酸エチル(22mL)中にスラリー化し、塩化エチオニル(5.75g、48.3ミリモル)、続いて1滴のDMFを加えた。混合物を50℃に温め、5時間攪拌した。その結果できた酸塩化物の溶液を22℃に冷まし、次のカップリング反応に用いた。
無定形(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−テトラヒドロ−ピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンの調製
A. 実施例38Eの生成物(2.5g)を、8mLの無水エタノールに溶解した。この溶液を、9℃で激しく攪拌しながら250mLの冷却水に徐々に滴下した。白色固形物が、直ちに出現した。攪拌を15分間続け、固形物を濾過により集めた。50℃で12時間の真空乾燥により2.32gの所望の生成物を無定形固形物として得た。
N−(3−クロロプロピルアミノカルボニル)−バリン メチルエステル
3−クロロプロピルイソシアナート(0.31mL、3.0ミリモル)を、THF(10mL)中のL−バリン メチルエステル塩酸塩(0.5g、3.0ミリモル)およびトリエチルアミン(0.42mL、3.0ミリモル)のスラリーに加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次いで、水性重炭酸ナトリウムの添加により反応停止した。反応停止した反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発して所望の生成物を得た。
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−ピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
塩化メチレン中の実施例25Eの生成物の溶液と水素化硼素ナトリウムとの反応は、所望の生成物を与える。
(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−ピリミド−2−オニル)−3−メチル ブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
アセチル部分のカルボニル基に14Cで標識(50μM、6.0μCi)した(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−ピリミジ−2−オンイル)−3−メチル ブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンとラット肝臓ミクロソーム(0.5mg/mLミクロソーム蛋白質)およびNADPH−生成系300mLの37℃で60分間のインキュベーションを行った。代謝反応は、300mLのアセトニトリルを加えることにより停止した。3000RPMで10分間の遠心分離後に得られた上澄を真空で蒸発乾固した。残渣を2mLのHPLC移動相中で再構成した。所望の生成物の単離を、アルテック ウルトラスフェア(Alltech Ultrasphere)5μm C18カートリッジ ガード カラムに接続したベックマン ウルトラスフェア(Beckman Ultrasphere)5μm 10×150mm C18カラムを用い常温で達成した。バッファー(25mMの酢酸アンモニウム、蟻酸でpHを4.8に調整)中の25−55%アセトニトリルの直線勾配を、カラム溶出液として2.8mL/分の流速で57分にわたり用いた。
HIVプロテアーゼ阻害物質のスクリーニングのための蛍光源測定法
本発明の化合物の阻害力価は、以下の方法により測定することができる。
本発明の化合物の抗−HIV活性は、以下の手法によりMT4細胞中で測定することができる。MT4細胞を、HIVIIIBの無細胞上澄(予め冷凍した)で既知の50%組織培養物感染量(TCID50)で感染多重度(MOI)0.003で1時間感染した。1時間の感染後、細胞を2回洗浄して残存ウィルスを除去し、培養培地に再懸濁し、種々の半対数希釈の化合物を入れたウェル当たり1×10^4細胞で96ウェルの組織培養プレートに接種した。未感染の細胞を、毒性および細胞の対照として用いる。10%ウシ胎児血清を有するRPMI1640培地(ギブコ(Gibco)社)を、培養培地として用いた。種々の濃度のヒト血清(シグマ(Sigma)社)50%、25%および12.5%を、合計血清60%,35%および22.5%の最終濃度に帰するように培養培地に加えた。全測定プレートを37℃のインキュベーター内で5日間インキュベートした。MTT(シグマ社、PBS中の5mg/mlストック)を、全ウェルにウェル当たり25ulで加え、4時間インキュベートした。水中の0.02NのHClを有する20%SDSをウェル当たり50ulで加えて細胞を溶菌した。完全な溶菌のため一晩インキュベートしたプレートを、マイクロタイター プレート リーダーにより570/650nmの波長で読み取って細胞の光学濃度(O.D.)を測定した。以下の式:
このような組成物の例及びその調製法を下記に提供する。
実施例2Bの化合物(遊離塩基) 30
エタノール(USP、200標準強度) 10
ポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標) EL) 10
オレイン酸、6321、NF 50
ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、NF 0.01
ミキシングタンクを窒素置換した。オレイン酸(499.9g)およびエタノール(100g)を、タンク内で混合した。ブチル化ヒドロキシトルエン(0.1g)を、タンクに加え、溶液が透明になるまで混合した。実施例2Bの化合物(300g)を徐々にタンクに加え、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキシル35ヒマシ油(100g)をタンクに加え、混合した。その結果できた溶液を、軟弾性カプセル剤(0.333gの溶液/SEC)に充填して100mgの実施例2Bの化合物/SECの量を提供するか、又は0.667g/SECで200mgの実施例2Bの化合物/SECの量を提供する。
1993年3月23日発行米国特許第5,196,438号に開示されているN−tert−ブチルデカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−フェニル−3(S)−[[N−(2−キノリルカルボニル)−L−アスパラギニル]アミノ]ブチル]−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキサミド(即ちサキナビル)と関連化合物;参考資料として本明細書の一部とする1993年3月17日公開ヨーロッパ特許出願第EP532466号に開示されている5(S)−Boc−アミノ4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−フェニルメチルヘキサノイル−(L)−Val−(L)−Phe−モルホリン−4−イルアミドと関連化合物;いずれも参考資料として本明細書の一部とする1992年6月17日公開ヨーロッパ特許出願第EP490667号及びChem.Pharm.Bull.40(8)2251(1992)に開示されている1−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ala−(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−ブタノイル−1,3−チアゾリジン−4−t−ブチルアミド(即ち1−ナフトキシアセチル−Mta−(2S,3S)−AHPBA−Thz−NH−tBu)、5−イソキノリンオキシアセチル−β−メチルチオ−Ala−(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−ブタノイル−1,3−チアゾリジン−4−t−ブチルアミド(即ちiQoa−Mta−Apns−Thz−NHtBu)及び関連化合物;いずれも参考資料として本明細書の一部とする1992年5月29日公開PCT特許出願第WO92/08701号及び1993年11月25日公開PCT特許出願第WO93/23368号に開示されている{1S−[1R*(R*),2S*]}−N1[3−[[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[(2−キノリニルカルボニル)アミノ]ブタンジアミン(即ちSC−52151)と関連化合物;参考資料として本明細書の一部とする1994年3月17日公開PCT特許出願第WO94/05639号に開示されている式:
リトナビル(遊離塩基) 20
エタノール(USP,200プルーフ) 10
ポリオキシル35ヒマシ油 5
(Cremophor(登録商標)EL)
オレイン酸、6321,NF 65
ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT),NF 0.01
混合タンクを窒素パージした。オレイン酸(649.9g)とエタノール(100g)をタンクで混合した。この溶液を約33℃(29〜37℃)まで加温し、この温度に維持した。ブチル化ヒドロキシトルエン(0.1g)をタンクに加え、溶液が透明になるまで混合した。リトナビル(200g)をタンクにゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキシル35ヒマシ油(50g)をタンクに加え、混合した。加熱を停止し、溶液を周囲温度(20〜30℃)まで放冷させた。得られた溶液を軟質弾性カプセルに充填(溶液0.5g/SEC)してリトナビル100mg/SECの用量、又は1.0g/SECを充填してリトナビル200mg/SECの用量に調製した。
リトナビル(遊離塩基) 20
エタノール(USP,200プルーフ) 10
ポリオキシル35ヒマシ油 10
(Cremophor(登録商標)EL)
オレイン酸、6321,NF 60
ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT),NF 0.01
混合タンクを窒素パージした。オレイン酸(599.9g)とエタノール(100g)をタンクで混合した。この溶液を約33℃(29〜37℃)まで加温し、この温度に維持した。ブチル化ヒドロキシトルエン(0.1g)をタンクに加え、溶液が透明になるまで混合した。リトナビル(200g)をタンクにゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキシル35ヒマシ油(100g)をタンクに加え、混合した。加熱を停止し、溶液を周囲温度(20〜30℃)まで放冷させた。得られた溶液を軟質弾性カプセルに充填(溶液0.5g/SEC)してリトナビル100mg/SECの用量、又は1.0g/SECを充填してリトナビル200mg/SECの用量に調製した。
リトナビル(遊離塩基) 5
実施例2Bの化合物(遊離塩基) 30
エタノール(USP,200プルーフ) 10
ポリオキシル35ヒマシ油 10
(Cremophor(登録商標)EL)
オレイン酸、6321,NF 45
ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT),NF 0.01
リトナビル(遊離塩基) 15
実施例2Bの化合物(遊離塩基) 15
エタノール(USP,200プルーフ) 10
ポリオキシル35ヒマシ油 10
(Cremophor(登録商標)EL)
オレイン酸、6321,NF 50
ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT),NF 0.01
リトナビル(遊離塩基) 15
実施例2Bの化合物(遊離塩基) 15
エタノール(USP,200プルーフ) 10
ポリオキシル35ヒマシ油 5
(Cremophor(登録商標)EL)
オレイン酸、6321,NF 55
ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT),NF 0.01
混合タンクを窒素パージした。オレイン酸(549.9g)とエタノール(100g)をタンクで混合した。ブチル化ヒドロキシトルエン(0.1g)をタンクに加え、溶液が透明になるまで混合した。リトナビル(150g)をタンクにゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合した。実施例2Bの化合物(150g)をタンクにゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキシル35ヒマシ油(100g)をタンクに加え、混合した。得られた溶液を軟質弾性カプセルに充填(溶液1.0g/SEC)し、リトナビルと実施例2Bの化合物各150mg/SECの用量に調製した。
リトナビル(遊離塩基) 15
実施例2Bの化合物(遊離塩基) 5
エタノール(USP,200プルーフ) 10
ポリオキシル35ヒマシ油 10
(Cremophor(登録商標)EL)
オレイン酸、6321,NF 60
ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT),NF 0.01
Claims (28)
- 式:
R3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
R5は
1)R3がヒドロキシ−C1〜C6−アルキルである時は、R5は、
2)R3がC1〜C6アルキルの時は、R5は、
- 2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチルブタン酸又はその塩もしくは活性化エステル誘導体である請求項1に記載の化合物。
- 式:
P3及びP4は独立して水素又はN保護基から選択され、
R1及びR2は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
R3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
R5は
- (2S,3S,5S)−2−N,N−ジベンジルアミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン及び(2S,3S,5S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン又はその塩から構成される群から選択される請求項8に記載の化合物。
- (2S,3S,5S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン(S)−ピログルタミン酸塩である請求項14に記載の化合物。
- R3が低級アルキルである請求項16に記載の方法。
- R3がイソプロピルであり、Qがクロロである請求項16に記載の方法。
- R3が低級アルキルであり、カルボニル等価物がQ’−C(O)−Q”(式中、Q’及びQ”はCl、Br、I、−O−低級アルキル、−O−アリール又はイミダゾリルである)である請求項16に記載の方法。
- R3がイソプロピルである請求項19に記載の方法。
- R3が低級アルキルであり、R30が低級アルキルである請求項16に記載の方法。
- R3がイソプロピルであり、R30がメチルである請求項21に記載の方法。
- 式:
R1及びR2は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
R3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
R4はアリール又は複素環であり、
R5は
L1は
a)−O−、
b)−S−、
c)−N(R7)−(式中、R6は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである」
d)−O−アルキレニル−、
e)−S−アルキレニル−、
f)−S(O)−アルキレニル−、
g)−S(O)2−アルキレニル−、
h)−N(R7)−アルキレニル−(式中、R7は上記と同義である)、
i)−アルキレニル−O−、
j)−アルキレニル−S−、
k)アルキレニル−N(R7)−(式中、R7は上記と同義である)、
l)アルキレニル、又は
m)アルケニレニルである]の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法。 - (a)式:
(b)段階(a)の生成物をN脱保護し、式:
(c)段階(b)の生成物を式:
R1及びR2は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
R3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
R4はアリール又は複素環であり、
R5は
L1は
a)−O−、
b)−S−、
c)−N(R7)−(式中、R6は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである」
d)−O−アルキレニル−、
e)−S−アルキレニル−、
f)−S(O)−アルキレニル−、
g)−S(O)2−アルキレニル−、
h)−N(R7)−アルキレニル−(式中、R7は上記と同義である)、
i)−アルキレニル−O−、
j)−アルキレニル−S−、
k)アルキレニル−N(R7)−(式中、R7は上記と同義である)、
l)アルキレニル、又は
m)アルケニレニルである]の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法。 - (2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1,6−ジフェニルヘキサンを塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸、アセトニトリル中で塩酸水溶液又は酢酸中で塩酸水溶液と反応させることを特徴とする(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン又はその塩の製造方法。
- R3が低級アルキルであり、Qがクロロである請求項26に記載の方法。
- R3がイソプロピルであり、Qがクロロである請求項26に記載の方法。
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