CN106380412A - 一种合成利托那韦中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成利托那韦中间体的方法,该方法所述的中间体为(S,Z)‑5‑氨基‑2‑(二苄基氨基)‑1,6‑二苯基己‑4‑烯‑3‑酮,采用将L‑苯丙氨酸,水,氢氧化钠混合,加入氯化苄,加入庚烷,用甲醇水溶液洗涤,减压蒸干得到黄色油状物2‑二苄胺基‑3‑苯基丙酸苄酯;在氮气保护下溶于甲基叔丁基醚,在低温条件下与无水乙腈反应,加入氢化钠搅拌,再缓慢滴加格氏试剂,降温,加入无水甲醇水解多余的氨基钠,静置分层,用甲基叔丁基醚提取水层,合并油层浓缩,蒸干得到油状物后,加无水乙醇,过滤,真空干燥,得到白色粉末利托那韦中间体(S,Z)‑5‑氨基‑2‑(二苄基氨基)‑1,6‑二苯基己‑4‑烯‑3‑酮。本发明所述方法与传统工艺相比,简化反应步骤,降低反应成本,减少有毒试剂的使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成利托那韦中间体的方法,具体涉及合成(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮的方法。
背景技术
(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮(RIT-III,化合物4)是合成抗爱滋病类药物重要的中间体,其传统工艺合成路线为:
根据相关报道,传统的合成方法是:从化合物1(L-苯丙氨酸)到化合物2(2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯)过程中通常需要加入无水乙醇(CH3CH2OH)作为相转移催化剂,弱碱性条件是碳酸盐(碳酸钠Na2CO3或者碳酸钾K2CO3)提供的。
从化合物2(2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯)合成化合物3(4-S-N,N-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈)过程中,选用氨基钠(NaNH2)。
从化合物3(4-S-N,N-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈)到目标产物化合物4(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮,加入的试剂是四氢呋喃(THF)。
本发明与传统工艺相比较有以下不同点:
本发明化合物1(L-苯丙氨酸)到化合物2(2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯)的过程中不再需要无水乙醇(CH3CH2OH)作为相转移催化剂;用氢氧化钠(NaOH)代替碳酸盐(碳酸钠Na2CO3或者碳酸钾K2CO3),后处理不会析出大量固体,投料量减少,降低成本。
本发明化合物2(2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯)直接生成目标产物化合物4(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮步骤中,用溶剂甲基叔丁基醚(MTBE)替代四氢呋喃(THF),大幅度降低成本。并用氢化钠(NaH)取代氨基钠(NaNH2)参与反应,不会产生氨气,继而省略掉蒸馏后化合物3(4-S-N,N-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈)又加溶剂溶解的步骤。
发明内容
本发明的目的在于,提供合成利托那韦中间体的方法,该方法中涉及的中间体为(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮,采用将L-苯丙氨酸,水,氢氧化钠混合,加入氯化苄,加热搅拌反应,冷却去水层,油层加入庚烷,用甲醇水溶液洗涤,减压蒸干得到黄色油状物2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯;在氮气保护下溶于甲基叔丁基醚,在低温条件下与无水乙腈反应,加入氢化钠搅拌,再缓慢滴加格氏试剂,降温,加入无水甲醇水解多余的氨基钠,过量的格氏试剂用柠檬酸水溶液25%,pH6-7淬灭水解,静置分层,用甲基叔丁基醚提取水层,合并油层浓缩,蒸干得到油状物后,加无水乙醇,过滤,真空干燥,得到白色粉末利托那韦中间体(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮。本发明所述方法与传统工艺相比,简化反应步骤,降低反应成本,减少有毒试剂的使用。
本发明所述的一种合成利托那韦中间体的方法,该方法所述的中间体为(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮,具体操作按下列步骤进行:
a、将L-苯丙氨酸94.2mmol,60g水,21g氢氧化钠混合,加入氯化苄0.442mol,加热温度85℃搅拌反应16小时,冷却去水层,油层加入67g庚烷后,用体积比甲醇:水=25:75的甲醇水溶液30ml洗涤,减压蒸干得到黄色油状物2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯;
b、将步骤a得到的2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯94.2mmol在氮气保护下溶于甲基叔丁基醚120g后,在温度-5-0℃条件下与无水乙腈94.3mmol反应,加入体积浓度为50%氢化钠0.296mol搅拌4小时,停止氮气保护,容器内生成4-S-N,N-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈,再缓慢滴加格氏试剂,维持反应体系温度在0-15℃,确定反应完全后,降温至-5-0℃,加入15g无水甲醇水解多余的氨基钠,过量的格氏试剂用柠檬酸水溶液25%,pH6-7淬灭水解,静置分层,用60g甲基叔丁基醚提取水层,合并油层浓缩,蒸干得到油状物后,加50g无水乙醇,温度60℃搅拌至溶液澄清后降温至0℃,过滤,温度45℃真空干燥,得到白色粉末利托那韦中间体(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮。
具体实施方式
下面通过实例对本发明进行进一步说明。
实施例
a、将L-苯丙氨酸(25g,94.2mmol),60g水,21g氢氧化钠混合,加入氯化苄(56g,0.442mol)加热温度85℃搅拌反应16小时,冷却去水层,油层加入67g庚烷后,用体积比为甲醇:水=25:75的甲醇水溶液30ml洗涤,减压浓缩蒸干得到64-68g黄色油状物2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯,回收率98%,含量92%-96%(HPLC)[C18,4.6×250mm,5μm,215nm,乙腈:水(9:1v/v)],
b、将步骤a得到的2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯(25g,94.2mmol)在氮气保护下溶于甲基叔丁基醚(120g,MTBE)后,在温度-5-0℃条件下与无水乙腈(3.87g,94.3mmol)反应,加入体积浓度为50%氢化钠(7.1g,0.296mol)搅拌4小时,停止氮气保护,容器内生成4-S-N,N-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈,接下来开始缓慢滴加格氏试剂,维持反应体系温度在0-15℃,确定反应完全后,降温至-5-0℃,加入15g无水甲醇水解多余的氨基钠,过量的格氏试剂用柠檬酸水溶液25%,pH6-7淬灭水解,静置分层,用60g甲基叔丁基醚提取水层,合并油层浓缩,蒸干得到油状物后,加50g无水乙醇,温度60℃搅拌至溶液澄清后降温至0℃,过滤,温度45℃真空干燥,得到18g白色粉末利托那韦中间体(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮,回收率80%,纯度99%(HPLC), IR(KBr)λ-1:3442.8,3336.3,3177.2,3059.5,3027.4,1599.5,1522.8,1494.07,1451.9,697.1cm-1.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.76(br,1H,NHC),7.36~7.08(m,20H,ArH),5.05(s,1H,COCH=CNH2),4.97(br,1H,NHC),3.79(d,2H,NCH 2Ar),3.63(d,2H,NCH 2Ar),3.47(m,1H,HCCH2Ar),3.40(d,2H,CHCH 2Ar),3.13(dd,1H,CHCHAr),2.96(dd,1H,CHCHAr).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:32.35(1C),42.14(1C),54.25(2C),66.45(1C),96.73(1C),125.56(1C),126.61(2C),127.20(1C),127.92(2C),127.99(4C),128.59(4C),128.75(2C),129.21(2C),129.46(2C),135.74(1C),139.91(2C),140.10(1C),162.99(1C),197.88(1C)。
Claims (1)
1.一种合成利托那韦中间体的方法,其特征在于该方法所述的中间体为(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮,具体操作按下列步骤进行:
a、将L-苯丙氨酸94.2mmol,60g水,21g氢氧化钠混合,加入氯化苄0.442mol,加热温度85℃搅拌反应16小时,冷却去水层,油层加入67g庚烷后,用体积比甲醇:水=25:75的甲醇水溶液30ml洗涤,减压蒸干得到黄色油状物2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯;
b、将步骤a得到的2-二苄胺基-3-苯基丙酸苄酯94.2mmol在氮气保护下溶于甲基叔丁基醚120g后,在温度-5-0℃条件下与无水乙腈94.3mmol反应,加入体积浓度为50%氢化钠0.296mol搅拌4小时,停止氮气保护,容器内生成4-S-N,N-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈,再缓慢滴加格氏试剂,维持反应体系温度在0-15℃,确定反应完全后,降温至-5-0℃,加入15g无水甲醇水解多余的氨基钠,过量的格氏试剂用柠檬酸水溶液25%,pH6-7淬灭水解,静置分层,用60g甲基叔丁基醚提取水层,合并油层浓缩,蒸干得到油状物后,加50g无水乙醇,温度60℃搅拌至溶液澄清后降温至0℃,过滤,温度45℃真空干燥,得到白色粉末利托那韦中间体(S,Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基己-4-烯-3-酮。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111393329A (zh) * | 2020-04-16 | 2020-07-10 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09323960A (ja) * | 1996-06-05 | 1997-12-16 | Ajinomoto Co Inc | 3−アミノ−1,2−オキシランの製造方法 |
CN1208405A (zh) * | 1995-12-13 | 1999-02-17 | 艾博特公司 | 逆病毒蛋白酶抑制化合物 |
US5902887A (en) * | 1995-11-17 | 1999-05-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives |
CN101037403A (zh) * | 2007-03-30 | 2007-09-19 | 厦门大学 | 一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法 |
-
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5902887A (en) * | 1995-11-17 | 1999-05-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives |
CN1208405A (zh) * | 1995-12-13 | 1999-02-17 | 艾博特公司 | 逆病毒蛋白酶抑制化合物 |
JPH09323960A (ja) * | 1996-06-05 | 1997-12-16 | Ajinomoto Co Inc | 3−アミノ−1,2−オキシランの製造方法 |
CN101037403A (zh) * | 2007-03-30 | 2007-09-19 | 厦门大学 | 一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
LI, HONGMIN ETAL: "Synthesis of (S,Z)-5-amino-2- (dibenzylamino)-1,6-diphenylhex-4-en-3-one", 《INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111393329A (zh) * | 2020-04-16 | 2020-07-10 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法 |
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