CN101037403A - 一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法 - Google Patents

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郑剑峰
石国宗
苏贞夏
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Abstract

一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，涉及一种化合物的合成方法，尤其是合成4－氨基－N－((2R，3S)－3－氨基－2－羟基－4－苯丁基)－N－异丁基苯硫酰胺(安普那韦中间体)的方法。以L－苯丙氨酸为原料，采用苄基保护并酯化、CuBr2/DMF溴代、钯炭还原等条件合成安普那韦中间体。合成路线选用较经济的苄基保护氨基，免除了氯甲酸苄酯的使用；卤代用溴化铜在常温下就可反应，避免了使用了氯溴甲烷和氯碘甲烷等昂贵试剂，且对空气没有污染，操作安全；脱苄氢化用Pd/C完成，避免使用昂贵的氢氧化钯，原料更便宜，并且整条路线产率较高，适合工业化生产的应用。

Description

一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，尤其是合成4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基)-N-异丁基苯硫酰胺(安普那韦中间体)的方法。
背景技术
(2S，3S)-3-(二苄氨基)-3-苄基环氧丙烷7和4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基)-N-异丁基苯硫酰胺10都是抗艾滋病药物安普那韦的合成中间体，其分子式如下：
Figure A20071000876700051
已经报道的有工业应用价值的合成化合物7的方法主要有以下几种：
(1)以(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙醛为原料，经过两步反应得到化合物7(J.Org.Chem.1997，62，8902)，合成路线如下：
Figure A20071000876700052
(2)以(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙醛为原料，经过两步反应得到化合物7(J.Org.Chem.1996，61，3635)，合成路线如下：
Figure A20071000876700053
(3)以(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸乙酯为原料，经过5步反应得到产物7(J.Org.Chem.1995，60，6696)合成路线如下：
(4)以(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸乙酯为原料，经过多步反应得到产物7(J.Org.Chem.1999，64，5048)合成路线如下：
Figure A20071000876700062
方法1和2的路线较为简单，但工业生产上一般不将醛做为起始原料，而且以L-苯丙氨酸为原料合成醛本身就需要几个步骤，最简单的操作步骤如下：
方法3和4相似，但反应中用到了比较昂贵的试剂二卤代甲烷和LiAlH4，其中LiAlH4操作过程比NaBH4危险很多，且反应的温度都很低，不是大规模工业化生产的理想条件。
已经报道的化合物10的合成是由氢氧化钯在氢气条件下得到(.Angew.Chem.Int.Ed.1999，38，1931)，合成路线如下：
Figure A20071000876700071
所用的催化剂Pd(OH)2比较昂贵。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以L-苯丙氨酸为原料，采用苄基保护、CuBr2/DMF溴代、钯炭还原等条件合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法。
本发明的合成路线如下所示：
Figure A20071000876700072
具体的反应过程如下：
1)L-苯丙氨酸1与3～5当量的卤化苄在乙醇和水中回流，加入与卤化苄等当量的碱吸收反应生成的酸。反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得无色液体的二苄基保护的L-苯丙氨酸苄酯((S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯)2。所述的卤化苄为氯苄、溴苄；所述的碱为无机碱，如K2CO3、NaOH，KOH等。
2)L-苯丙氨酸苄酯2在二异丙基氨基锂(LDA)的存在下，于-45～-78℃下与乙酸叔丁酯进行claisen缩合，反应结束后经萃取，干燥，过滤减压浓缩，得淡黄色液体，异丙醇重结晶得白色固体β-酮酯((S)-4-(二苄基氨基)-3-氧代-5-苯基戊酸叔丁酯)3。
3)β-酮酯3在CuBr2的催化体系中于常温下进行反应，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色固体，异丙醇重结晶得白色固体一溴代物((S)-4-(二苄基氨基)-2-溴-3-氧代-5-苯基戊酸叔丁酯)4。所述的CuBr2的催化体系为CuBr2/DMF、CuBr2/DMF/rt、CuBr2/EtOAc/Et3N/rt或CuBr2/EtOAc/CHCl3/reflux等。
4)溴代物4与大于20～25当量的酸常温下反应水解后脱羧，经萃取，干燥，过滤减压浓缩可得到产物溴甲基酮((S)-1-溴-3-(二苄基氨基)-4-苯基-2-丁酮)5。所述的酸为有机酸或无机酸，所述的有机酸为甲酸或三氟乙酸；所述的无机酸为盐酸或稀硫酸。
5)溴甲基酮5溶解于溶剂中，-10～0℃下加入等当量的还原剂中，反应结束后萃取，干燥过滤，减压浓缩得溴乙醇类似物((2S，3S)-1-溴-3-(二苄基氨基)-4-苯基-2-丁醇)6。所述的还原剂为NaBH4或KBH4；所述的溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇中的至少一种。
6)将溴乙醇类似物6溶解于低级醇中，加入3～4当量的碱环合反应，反应结束后萃取，干燥过滤，减压浓缩得无色液体环氧化物((2S，3S)-3-(二苄氨基)-3-苄基-环氧丙烷)7。所述的低级醇为甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇等，所用的碱除了是KOH外，还可以是NaOH、Na2CO3、K2CO3等无机碱。
7)将环氧化物7溶于醇中，加入20～25当量的异丁胺，60～80℃下搅拌3～5h结束反应，减压旋干得到浅黄色油状液体的胺羟基化合物((2S，3S)-3-(二苄氨基)-1-(异丁胺)-4-苯丁基-2-醇)8。所述的醇为乙醇或异丙醇。
8)将胺羟基化合物8溶于二氯甲烷中，在碱存在下，-10～0℃下加入1～2当量的溶于二氯甲烷的对硝基苯磺酰氯，室温下反应2～3h结束反应。经萃取，干燥旋干，得浅黄色的固体(N-((2R，3S)-3-(二苄胺基)-2-羟基-N-异丁基-4-硝基-苯硫酰胺)9。所述的碱为三乙胺或无机碱Na2CO3等。
9)将产物9溶于甲醇中，用Pd/C和甲酸铵体系或Pd(OH)2/H2体系脱苄还原，反应结束后过滤，旋干甲醇，加稀盐酸后用乙酸乙酯萃取，再调节水层的PH＝8～10，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干，最后用甲醇重结晶得无色晶体(4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基)-N-异丁基苯硫酰胺)10。
本发明以L-苯丙氨酸为原料，用便宜的苄基保护氨基，免除了氯甲酸酯的使用；卤代用溴化铜在常温下就可反应，对空气没有污染，操作安全；脱苄氢化用Pd/C完成，原料更便宜，并且整条路线产率较高，适合工业化生产的应用。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
步骤1(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯2
将L-苯丙氨酸1(20.0g，122.7mmol)、K2CO3(60.0g，606mmol)、H2O(90mL)、EtOH(45mL)、BnCl(50.0g，393.7mmol)混合液加热到90℃，15h后停止反应。反应结束后除去水层，向有机层中加入100mL正己烷并用500mL水洗涤，干燥、过滤、旋干得淡黄色液体化合物2(51.2g，96％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ3.20(dd，J＝8.4，14.4Hz，2H，PhCH2C)，3.60(d，J＝15.0Hz，2H，2PhCHaHbN)，3.80(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H，NCH)，4.00(d，J＝15.0Hz，2H，2PhCHaHbN)，5.20(d，J＝13.5Hz，1H，PhCHaHbO)，5.30(d，J＝13.5Hz，1H，PhCHaHbO)，7.50～7.00(m，20H，4PhH)ppm.13C-NMR(CDCl3，125MHz)：δ35.6.54.3，62.3，66.0，126.2，126.9，128.1，128.2，128.4，128.5，128.6，129.4，135.9，138.0，139.2，172.0ppm.MS(ESI，m/z)：436.0(MH+)。
步骤2(S)-4-(二苄基氨基)-3-氧代-5-苯基戊酸叔丁酯3
-45℃下，向LDA溶液(30mmol，新制备)中加入乙酸叔丁酯(4mL，10mmol)。0.5h后向体系中加入化合物2(4.35g，10mmol，in 15mL THF中)，1h后结束反应。水层用EtOAc(2×40mL)萃取，合并有机层，干燥，过滤、旋干得淡黄色液体，异丙醇重结晶得到白色固体化合物3(4.04g，91％)。m.p.：67.0～68.5℃(isopropanol).1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.24(s，9H，C(CH3)3)，2.95(dd，J＝3.5，14.0Hz，1H，PhCHaHb)，3.22(dd，J＝9.0，13.5Hz，1H，PhCHaHb)，3.39(d，J＝15.5Hz，1H，CHaHbCO2t-Bu)，3.55(d，J＝13.5Hz，2H，2PhCHaHbN)，3.57(d，J＝15.5Hz，1H，CHaHbCO2t-Bu)，3.80(dd，J＝3.5，9.0Hz，1H，CHN)，3.83(d，J＝13.5Hz，2H，2PhCHaHbN)，7.14～7.34(m，15H，PhH)ppm.MS(ESI，m/z)：454.5(MH+)，476.7(MNa+)。
步骤3(S)-4-(二苄基氨基)-2-溴-3-氧代-5-苯基戊酸叔丁酯4
将溴化铜(0.9g，4.0mmol)溶解于DMF中(4mL)中，室温下，向体系中逐滴加入化合物3溶液(0.44g，1.0mmol，in 1.5mLDMF)搅拌2.5h后停止反应。反应结束后，向体系中加入水(10mL)，所得溶液用Et2O(5×10mL)萃取，合并有机层，干燥、过滤、旋干得淡黄色固体，异丙醇重结晶得白色固体化合物4(0.44g，90％)。m.p.；146-151℃(isopropanol).1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.90(s，7.5H，5/6C(CH3)3)，1.44(s，1.5H，1/6C(CH3)3)，2.99(dd，J＝3.2，13.2Hz，1H，PhCHaHb*C)，3.16-3.24(m，1H，，PhCHaHb*C)，3.47-3.53(m，2H，(PhCHaHb)2N)，3.79-3.85(m，14/5H，(PhCHaHb)2N，4/5PhCH2 *CH)，4.03(dd，J＝3.2，9.6Hz，1/5PhCH2 *CH)，5.42(s，1/5H，1/5*CHBr)，5.51(s，4/5H，4/5*CHBr)，7.12-7.37(m，15H，PhH)ppm.MS(ESI，m/z)：522.0，523.9(MH+)。
步骤4(S)-1-溴-3-(二苄基氨基)-4-苯基-2-丁酮5
将化合物4(0.522g，1mmol)溶解于甲酸中(2mL，90％)，常温下搅拌15h后停止反应。反应结束后，直接旋干得淡黄色固体化合物5(0.36g，86％)。m.p.：67.0～68.5℃.1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.99(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H，PhCHaHb*C)，3.21，(dd，J＝9.6，13.2Hz，1H，PhCHaHb*C)，3.58(d，J＝13.6Hz，2H，2PhCHaHbN)，3.71-3.81(m，1H，N*CH)，3.81(d，J＝13.2Hz，CHaHbBr)，3.83(d，J＝14.0Hz，2H，2PhCHaHbN)，4.09(d，J＝13.2Hz，1H，CHaHbBr)，7.00-7.50(m，15H，PhH)ppm MS(ESI，m/z)：422.0，424.1(MH+)。
步骤5(2S，3S)-1-溴-3-(二苄基氨基)-4-苯基-2-丁醇6
将化合物5溶液(4.22g，10mmol，in 20mL EtOH)置于-3℃下的冰浴中，向体系中分批加入NaBH4(0.37g，10mmol)，加毕继续反应0.5h后停止反应。将所得的溶液旋干后用20mLCH2Cl2溶解，并用水(2×10mL)洗涤，干燥、过滤、旋干得粗产物化合物6。
步骤6(2S，3S)-3-(二苄氨基)-3-苄基-环氧丙烷7
将步骤5中所得的粗产物化合物6用甲醇(100mL)溶解，向体系中加入KOH(0.78g，20mmol)，室温下搅拌1h停止反应。将所得溶液旋干后用CH2Cl2(30mL)和盐酸溶液(20mL，0.5M)溶解，水层再用CH2Cl2(30mL)萃取，合并有机层，干燥、过滤、旋干得无色液体化合物7(2.70g，7.87mmol)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.19(dd，J＝2.8Hz，5.2Hz，1H，*CCHaHbO)，2.583(dd，J＝4.4，4.8Hz，1H*CCHaHbO)，2.70-2.78(m，2H，PhCH2 *C)，2.93-3.01(m，1H，*CHO)，3.12-3.15(m，1H，*CHN)，3.82(d，J＝14.0Hz，2PhCHaHbN)，3.87(d，2H，J＝13.6Hz，2PhCHaHbN)，6.99-7.33(m，15H，PhH)ppm.13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ35.07，44.44，52.14，54.35，61.29，126.04，126.72，128.09，128018，128.64，129.28，139.20，139.87ppm.MS(ESI，m/z)：344.0(MH+)。
步骤7(2S，3S)-3-(二苄氨基)-1-(异丁胺)-4-苯丁基-2-醇8
将化合物7(1.03g，3.0mmol)用乙醇20ml溶解，向里面加入异丁胺(6.97ml，72mmol)，加热到80℃下，搅拌回流2.5h，所得产物在65℃下减压旋干，然后在油泵下抽16h得浅黄色油状液化合物8(1.17g，2.81mmol)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.81(dd，J＝2.0，2.2Hz，3H，CH(CH3)a(CH3)b)，0.83(dd，J＝2.0，2.2Hz，3H，CH(CH3)a(CH3)b)，1.59(ddd，J＝6.4，12.0，19.2Hz，1H，CH(CH3)2)，2.17(ddd，J＝1.6，7.0，11.6Hz，1H，CHaHbCH(CH3)2)，2.18(ddd，J＝1.6，7.0，11.6Hz，1H，CHaHbCH(CH3)2)，2.39(ddd，J＝1.2，3.6，11.2Hz，1H，NHCHaCHb)，2.48(m，1H，NHCHaCHb)，2.79(dd，J＝7.6，13.6Hz，1H，CHaHbPh)，2.95(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H，CHOH)，3.10(dd，J＝7.2，11.6Hz，CHaHbPh)，3.42(d，J＝13.2Hz，2H，PhCH2N)，3.65(m，1H，NCH)，4.00(d，J＝13.6Hz，2H，PhCH2N)，7.23-7.31(m，15H，Ar-H)ppm.MS(ESI，m/z)：417.1(MH+)。
步骤8N-((2R，3S)-3-(二苄胺基)-2-羟基-N-异丁基-4-硝基-苯硫酰胺9
将化合物8(1.10g，2.81mmol)溶于10ml的CH2Cl2中，置于-10℃的冰盐里，往里面逐滴加入0.47ml的Et3N，搅拌10分钟。向体系中逐滴加入溶解在15ml的CH2Cl2的0.64g的对硝基苯硫酰氯，加完后温度慢慢上升到室温。反应3h后结束，加入20ml的水和10ml的CH2Cl2，分离出有机相后，用无水NaSO4干燥，减压旋干得到黄色油状液化合物9(1.62g，2.70mmol)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.71(m，6H，CH(CH3)2)，1.65(ddd，J＝6.8，13.6，6.8Hz，1H，CH(CH3)2)，2.71(ddd，J＝5.2，4.9，8.0Hz，1H，NCHaHb CH(CH3)2)，2.84-2.89(m，1H，NCHaHbCH(CH3)2)，2.81-2.93(m，2H，NHCH2CH)，2.90(dd，J＝4.8，13.6Hz，1H，PhCHaHb)，3.02(dd，J＝8.8，15.2Hz，1H，CHOH)，3.17(dd，J＝4.8，14.0Hz，1H，PhCHaHb)，3.42(d，J＝13.6Hz，2H，PhCH2N)，3.65(m，1H，NCH)，3.87(s，1H，OH)，4.00(d，J＝13.6Hz，2H，PhCH2N)，7.22-7.35(m，15H，CH2Ar-H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H，NO2-Ar-Ha)，8.25(d，J＝8.8Hz，2H，NO2-Ar-Hb)ppm.MS(ESI，m/z)：602.1(M+1)。
步骤9 4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基)-N-异丁基苯硫酰胺10
将甲酸铵(0.94g，15mmol)和Pd/C(75mg)混合后，将化合物9(1.50g，2.50mmol)溶于20ml的甲醇中并在氮气的保护下加入到上述体系中，80℃下搅拌3h结束反应，硅藻土过滤后旋干里面的甲醇，加入2mol/L的稀盐酸32ml至PH＝3，加入(2×20ml)的乙酸乙酯萃取，水相用2mol/L的NaOH调至PH＝10，再用(2×20ml)的乙酸乙酯萃取，有机相用(2×20ml)饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，用甲醇重结晶得到无色针状晶体化合物10(0.71g，47％from 4)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80(dd，J＝4.0，6.4Hz，6H，CH(CH3)2)，1.69(ddd，J＝6.4，14.0，7.2Hz，1H，CH(CH3)2)，2.63-2.69(m，1H，NHCHaHbCH)，2.66(dd，J＝6.8，13.2Hz，1H，NCHaHb CH(CH3)2)，2.85-2.93(m，1H，NHCHaHbCH)，2.90(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H，PhCHaHb)，3.22(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H，PhCHaHb)，3.29(m，1H，H2NCH)，3.58(ddd，J＝1.6，8.8，10.8Hz，1H，CHOH)，4.12(s，2H，Ar-NH2)，6.67(dd，2.0，6.8Hz，2H，NH2-Ar-Ha)，7.21-7.33(m，5H，CH2-Ar-H)，7.55(dd，2，6.8Hz，2H，NH2-Ar-Hb)ppm.MS(ESI，m/z)：392.6(MH+)。
实施例2
步骤1(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯2
将L-苯丙氨酸(50.0g，302.1mmol)、NaOH(24.2g，605.0mmol)和K2CO3溶解于500ml的水中，加热到97℃，将BnBr(219.0ml，1210mmol)慢慢滴加到上述溶液中，氮气保护下在此温度下反应10h，待反应结束后加入甲苯(2×250ml)，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干得淡黄色液体化合物2(124.8g，95％)。
步骤2(S)-4-(二苄基氨基)-3-氧代-5-苯基戊酸叔丁酯3
同实施例1。
步骤3(S)-4-(二苄基氨基)-2-溴-3-氧代-5-苯基戊酸叔丁酯4
将溴化铜(0.9g，4.0mmol)、化合物3(0.44g，1.0mmol)和Et3N(1.7mL，1.2g，12mmol)溶解于乙酸乙酯(4mL)中，室温下，搅拌40h后停止反应。反应结束后，向体系中加入水(10mL)，所得溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机层，干燥、过滤、旋干得淡黄色固体。柱层析得0.23g白色固体4(48％)。
步骤4(S)-1-溴-3-(二苄基氨基)-4-苯基-2-丁酮5
化合物4(0.522g，1mmol)溶解于盐酸中(2mL，37％)，室温下搅拌2-3h后停止反应。反应结束后，向体系中加入10mL水，并用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机层，干燥、过滤、旋干得淡黄色固体，柱层析得0.28g白色固体5(68％)。
步骤5(2S，3S)-1-溴-3-(二苄基氨基)-4-苯基-2-丁醇6
同实施例1。
步骤6(2S，3S)-3-(二苄氨基)-3-苄基环氧丙烷7
将步骤5中所得的粗产物用MeOH(100mL)溶解，向体系中加入Na2CO3(2.12g，20mmol).室温下搅拌2-3h停止反应。将所得溶液旋干后用CH2Cl2(30mL)和盐酸溶液(20mL，0.5M)溶解，水层再用CH2Cl2(30mL)萃取，合并有机层，干燥、过滤、旋干的无色液体7(1.31g，39％两步)。
步骤7(2S，3S)-3-(二苄氨基)-1-(异丁胺)-4-苯丁基-2-醇8
将步骤6所得的粗产物7(1.12g，3.26mmol)用异丙醇20ml溶解，向里面加入异丁胺(7.00ml，72mmol)，加热到80℃下，搅拌回流2.5h，所得产物在65℃下减压旋干，然后在油泵下抽16h得浅黄色油状液8(1.05g，77％)。
步骤8 N-((2R，3S)-3-(二苄胺基)-2-羟基-N-异丁基-4-硝基-苯硫酰胺9
将步骤7所得的粗产物8(1.10g，2.81mmol)溶于10ml的CH2Cl2中，降至0℃，往里面逐滴加入5ml的15％的Na2CO3，搅拌10分钟。向体系中逐滴加入溶解在15ml的CH2Cl2的(0.93g，4.21mmol)的对硝基苯硫酰氯，加完后温度慢慢上升到室温。反应3h后结束，加入20ml的水和10ml的CH2Cl2，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，减压旋干得到黄色油状液9(1.20g，71.0％)。
步骤9 4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基)-N-异丁基苯硫酰胺10
同实施例1。
实施例3
步骤1(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯2
同实施例1。
步骤2(S)-4-(二苄基氨基)-3-氧代-5-苯基戊酸叔丁酯3
同实施例1。
步骤3(S)-4-(二苄基氨基)-2-溴-3-氧代-5-苯基戊酸叔丁酯4
同实施例1。
步骤4(S)-1-溴-3-(二苄基氨基)-4-苯基-2-丁酮5
将(S)-4-(二苄基氨基)-2-溴-3-氧代-5-苯基戊酸叔丁酯4溶液(0.522g，1mmol)溶解于稀硫酸中(4mL，15％)，常温下搅拌15h后停止反应。反应结束后，向体系中加入10mL水并用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机层，干燥、过滤、旋干得白色固体5(0.23g，56％)。
步骤5(2S，3S)-1-溴-3-(二苄基氨基)-4-苯基-2-丁醇6
将(S)-1-溴-3-(二苄基氨基)-4-苯基-2-丁酮5溶液(4.22g，10mmol，in 20mL EtOH)置于-3℃下得冰盐浴中，向体系中分批加入KBH4(1.06g，20mmol)，加毕继续反应0.5h后停止反应。将所得的溶液旋干后用20mLCH2Cl2溶解，并用水(2×10mL)洗涤，干燥、过滤、旋干得粗产物6。
步骤6(2S，3S)-3-(二苄氨基)-3-苄基环氧丙烷7
将步骤5中所得的粗产物6用甲醇(100mL)溶解，向体系中加入KOH(0.78g，20mmol).室温下搅拌1h停止反应。将所得溶液旋干后用CH2Cl2(30mL)和盐酸溶液(20mL，0.5M)溶解，水层再用CH2Cl2(30mL)萃取，合并有机层，干燥、过滤、旋干的无色液体7(2.43g，72％，two steps)。
步骤7(2S，3S)3-(二苄氨基)-1-(异丁胺)-4-苯丁基-2-醇8
将步骤6所得的粗产物7(1.03g，3.00mmol)用乙醇18ml溶解，向里面加入异丁胺(6.00ml，61.7mmol)，加热到65℃下，搅拌回流5.0h，所得产物在65℃下减压旋干，然后在油泵下抽16h得浅黄色油状液8(0.95g，76％)。
步骤8 N-((2R，3S)-3-(二苄胺基)-2-羟基-N-异丁基-4-硝基-苯硫酰胺9
同实施例1。
步骤9 4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基)-N-异丁基苯硫酰胺10
将Pd(OH)2/C(70mg)加入两颈瓶中，抽干空气后通1atm H2，将化合物9(1.50g，2.00mmol)溶于15ml的甲醇中并在氮气的保护下加入到上述体系中，室温下搅拌4h结束反应，硅藻土过滤后旋掉里面部分的甲醇，置于低温下重结晶得到无色晶体10(0.73g，94％从9)。

Claims (10)

1.一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于合成路线如下所示：
具体的反应过程如下：
1)L-苯丙氨酸1与3～5当量的卤化苄在乙醇和水中回流，加入与卤化苄等当量的碱吸收反应生成的酸，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得无色液体的二苄基保护的(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯2；
2)化合物2在二异丙基氨基锂的存在下，于-45～-78℃下与乙酸叔丁酯进行claisen缩合，反应结束后经萃取，干燥，过滤减压浓缩，得淡黄色液体，异丙醇重结晶得白色固体(S)-4-(二苄基氨基)-3-氧代-5-苯基戊酸叔丁酯3；
3)化合物3在CuBr2的催化体系中于常温下进行反应，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色固体，异丙醇重结晶得白色固体(S)-4-(二苄基氨基)-2-溴-3-氧代-5苯基戊酸叔丁酯4；
4)化合物4与大于20～25当量的酸常温下反应水解后脱羧，经萃取，干燥，过滤减压浓缩可得到产物(S)-1-溴-3-(二苄基氨基)-4-苯基-2-丁酮5；
5)化合物5溶解于溶剂中，-10～0℃下加入等当量的还原剂中，反应结束后萃取，干燥过滤，减压浓缩得(2S，3S)-1-溴-3-(二苄基氨基)-4-苯基-2-丁醇6；
6)将化合物6溶解于低级醇中，加入3～4当量的碱环合反应，反应结束后萃取，干燥过滤，减压浓缩得无色液体(2S，3S)-3-(二苄氨基)-3-苄基-环氧丙烷7；
7)将化合物7溶于醇中，加入20～25当量的异丁胺，60～80℃下搅拌3～5h结束反应，减压旋干得到浅黄色油状液体的(2S，3S)-3-(二苄氨基)-1-(异丁胺)-4-苯丁基-2-醇8；
8)将化合物8溶于二氯甲烷中，在碱存在下，-10～0℃下加入1～2当量的溶于二氯甲烷的对硝基苯磺酰氯，室温下反应2～3h结束反应，经萃取，干燥旋干，得浅黄色的固体N-((2R，3S)-3-(二苄胺基)-2-羟基-N-异丁基-4-硝基-苯硫酰胺9；
9)将产物9溶于甲醇中，用Pd/C和甲酸铵体系或Pd(OH)2/H2体系脱苄还原，反应结束后过滤，旋干甲醇，加稀盐酸后用乙酸乙酯萃取，再调节水层的PH＝8～10，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干，最后用甲醇重结晶得无色晶体4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基)-N-异丁基苯硫酰胺10。
2.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于步骤1所述的卤化苄为氯苄、溴苄；所述的碱为无机碱。
3.如权利要求2所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于所述的无机碱为K2CO3、NaOH或KOH。
4.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于步骤3所述的CuBr2的催化体系为CuBr2/DMF、CuBr2/DMF/rt、CuBr2/EtOAc/Et3N/rt或CuBr2/EtOAc/CHCl3/reflux。
5.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于步骤4所述的酸为有机酸或无机酸。
6.如权利要求5所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于所述的有机酸为甲酸或三氟乙酸；所述的无机酸为盐酸或稀硫酸。
7.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于步骤5所述的还原剂为NaBH4或KBH4；所述的溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇中的至少一种。
8.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于步骤6所述的低级醇为甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇；所述的碱是KOH、NaOH、Na2CO3或K2CO3。
9.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于步骤7所述的醇为乙醇或异丙醇。
10.如权利要求1所述的一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于步骤8所述的碱为三乙胺或Na2CO3。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104387299A (zh) * 2014-10-23 2015-03-04 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法
CN105175364A (zh) * 2015-09-22 2015-12-23 上海应用技术学院 一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法
CN105461496A (zh) * 2015-12-14 2016-04-06 江苏强盛功能化学股份有限公司 一种2-卤代-1,3-二羰基衍生物的制备方法
CN105523874A (zh) * 2015-12-14 2016-04-27 苏州大学张家港工业技术研究院 一种2,2-二卤代-1,3-二羰基衍生物的制备方法
CN106380412A (zh) * 2016-08-31 2017-02-08 中国科学院新疆生态与地理研究所 一种合成利托那韦中间体的方法
CN110256228A (zh) * 2019-07-10 2019-09-20 江苏颖盛化工有限公司 新型dl-萘普生的合成方法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104387299A (zh) * 2014-10-23 2015-03-04 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法
CN104387299B (zh) * 2014-10-23 2016-08-17 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法
CN105175364A (zh) * 2015-09-22 2015-12-23 上海应用技术学院 一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法
CN105175364B (zh) * 2015-09-22 2018-05-22 上海应用技术学院 一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法
CN105461496A (zh) * 2015-12-14 2016-04-06 江苏强盛功能化学股份有限公司 一种2-卤代-1,3-二羰基衍生物的制备方法
CN105523874A (zh) * 2015-12-14 2016-04-27 苏州大学张家港工业技术研究院 一种2,2-二卤代-1,3-二羰基衍生物的制备方法
CN106380412A (zh) * 2016-08-31 2017-02-08 中国科学院新疆生态与地理研究所 一种合成利托那韦中间体的方法
CN110256228A (zh) * 2019-07-10 2019-09-20 江苏颖盛化工有限公司 新型dl-萘普生的合成方法

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