CN1903833A

CN1903833A - 一种制备托特罗定及其l－酒石酸盐的方法

Info

Publication number: CN1903833A
Application number: CNA2006100294922A
Authority: CN
Inventors: 潘仙华; 毛海舫
Original assignee: Shanghai Institute of Technology
Current assignee: Shanghai Institute of Technology
Priority date: 2006-07-28
Filing date: 2006-07-28
Publication date: 2007-01-31
Anticipated expiration: 2026-07-28
Also published as: CN100500642C

Abstract

本发明公开了一种托特罗定及其L－酒石酸盐的制备方法，其步骤是：由对甲酚和肉桂酸制备出6－甲基－4－苯基－3，4－二氢香豆素，进一步制得3－(2－羟基－5－甲基苯基)－3－苯基丙醇，进一步制得3－(2－羟基－5－甲基苯基)－3－苯基卤代丙烷进一步制得3－(2－羟基保护基－5－甲基苯基)－3－苯基卤代丙烷，进一步制得N，N－二异丙胺－3－(2－羟基保护基－5－甲基苯基)－3－苯基丙胺，最后得到消旋的托特罗定(I)。用L－(+)－酒石酸拆分消旋托特罗定I，制得L－(+)－酒石酸－R－托特罗定。本发明操作简便，无需使用四氢铝锂或DIBAL－H等还原试剂，反应产率高，成本低，工艺稳定，适合工业化生产。

Description

一种制备托特罗定及其L-酒石酸盐的方法

技术领域

本发明涉及一种制备通式(I)所示托特罗定，及其L-酒石酸盐的方法。

背景技术

膀胱过度活动(Overactive Bladder)是引起尿失禁的主要原因，通常表现为伴或不伴紧迫性尿失禁的尿频和尿急。膀胱过度活动是成年人膀胱控制不良的一种常见原因，是一种普遍而又令人痛苦的问题，并影响到人们的生活质量。这种病在妇女和老年人中发病率较高。毒覃碱受体被认为是调节逼尿肌收缩的初始载体，故最常使用的治疗药物作用机理是阻滞毒覃碱受体，达到降低非随意性逼尿肌收缩的目的(如抗毒覃碱类药物)。L-酒石酸托特罗定是一种新型强效毒覃碱受体，可以竞争性地阻止卡巴胆碱引起的膀胱收缩。经过大量的药理实验和临床应用表明，L-酒石酸托特罗定对尿失禁具有疗效高，不良反应少的特点，因此近年来已经广泛用于治疗尿失禁。

在美国专利No.5,382,600中，首先公开了托特罗定的化学结构信息，其化学名为(+)-R-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺，其结构式为(I)：

同时在该专利中描述了L-酒石酸托特罗定的制备方法，所述方法涉及以反式肉桂酸和对甲酚为原料经缩合环化，得到3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并呋喃-2-酮后用碘甲烷进行甲基化和甲酯化，接着在醚类溶剂中用四氢铝锂将甲酯还原为相应的取代丙醇，利用对甲苯磺酰氯活化羟基，然后活化酯和二异丙胺反应得到相应的胺化物，并利用三溴化硼脱除甲基，最后用L-酒石酸拆分成盐。此合成路线中用到的试剂，如四氢铝锂、三溴化硼及吡啶等价格昂贵，且反应条件苛刻，反应危险性高操作难度大，造成工业化生产的困难。美国专利No.5922514报道了一条合成步骤较短的路线，该路线涉及以反式肉桂酸和对甲酚为原料经缩合环化，得到3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并呋喃-2-酮后，直接用DIBAL-H还原酯基成为缩醛，接着在钯碳催化下和二异丙胺发生还原胺化反应后得到外消旋的托特罗定，最后用L-酒石酸进行拆分并成盐。但是，在该路线中使用到的DIBAL-H和钯碳价格都比较昂贵，且使用DIBAL-H时，操作难度也较大，比较危险，难于实现工业化。Andersson，Pher G.等人在美国化学会杂志J.Org.Chem.1998，63，P8067～8070页，公开一种不对称合成托特罗定的方法，避免了拆分。该方法涉及利用Evans辅基作为手性源，在发生Michael加成反应时，诱导反应98％的ee值得到几乎单一的对映异构体。但是该方法所使用的手性辅基价格昂贵，同时，还涉及到四氢铝锂、钯碳和溴化亚铜二甲硫醚等昂贵试剂，而且合成路线同样没有解决合成工艺条件苛刻，难以操作的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备托特罗定及其L-酒石酸盐的新方法，该方法成本低，反应条件易于实现，且反应收率高、产品质量稳定，便于工业化生产。

本发明采用的技术方案：一种制备化学式为(I)的托特罗定的方法，包括下列步骤：

a.对甲酚和肉桂酸在硫酸催化下发生加成缩合反应得到化学式为(II)的6-甲基-4-苯基-3，4-二氢香豆素；

b.化学式为(II)的6-甲基-4-苯基-3，4-二氢香豆素在溶剂中、在还原剂和催化剂存在下，经开环反应制得化学式为(III)的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或异丙醚中的一种或一种以上的混合溶剂，所述还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾，所述催化剂选自碘、氯化锌、三氯化铝或三氟化硼乙醚；

c.化学式为(III)的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇与卤代试剂发生卤代反应，得到化学式为(IV)的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷，其中所述卤代试剂选自三溴化磷、四溴化碳、三氯化磷、三氯氧磷或氯化亚砜；

d.化学式为(IV)的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷与羟基保护基反应，制得化学式为(V)的3-(2-羟基保护基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷，其中所述的羟基保护基选自酯类、硅醚类或苄醚类，化学式(IV)中R代表羟基保护基；

e.化学式为(V)的3-(2-羟基保护基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷在溶剂中与二异丙胺发生偶联反应，制得化学式为(VI)的N，N’-二异丙胺-3-(2-羟基保护基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，其中所述的溶剂选自乙腈、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯或二甲基甲酰胺；

f.化学式为(VI)的N，N’-二异丙胺-3-(2-羟基保护基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺脱除羟基保护基后，制得所述化学式为(I)的托特罗定。

步骤(d)中所述的酯类羟基保护基选自乙酰基、丙酰基或苯甲酰基。

步骤(d)中所述的硅醚类羟基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或三异丙基硅基。

步骤(d)中所述的苄醚类羟基保护基选自苄基或4-甲氧基苄基。

步骤(e)中偶联反应的温度控制为80～100℃。

一种制备托特罗定L-酒石酸盐的方法，包括下列步骤：将化学式为(I)的托特罗定与L-(+)-酒石酸进行拆分消旋反应，制得化学式为(VII)的L-(+)-酒石酸-R-托特罗定。

本发明的有益效果，本发明原料价廉易得，操作简便，无需使用四氢铝锂或DIBAL-H等试剂。本发明反应产率高，成本低，产生的三废少。本发明工艺稳定，成品质量高，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进一步详细描述，托特罗定的制备方法如下：

(a)以对甲酚和肉桂酸为原料在硫酸催化下发生加成缩合反应，得到6-甲基-4-苯基-3，4-二氢香豆素(II)。

(b)化合物II在还原剂存在下，经开环反应制得3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(III)。

(c)在卤代试剂的作用下，使化合物III发生卤代反应，得到3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷(IV)。

(d)用各种羟基保护基对化合物IV的酚羟基实现保护，制得3-(2-羟基保护基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷(V)。

(e)化合物V与二异丙胺偶联制得N，N-二异丙胺-3-(2-羟基保护基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(VI)。

(f)化合物VI脱除羟基保护基后，制得消旋的托特罗定(I)。

用L-(+)-酒石酸拆分消旋托特罗定I，可进一步制得L-(+)-酒石酸-R-托特罗定(VII)及副产物L-(+)-酒石酸-S-托特罗定(VIII)。

上述的反应路线为：

其中，本发明的步骤(a)中反应的溶剂可以选用甲苯、二甲苯或无溶剂；优选为无溶剂反应。步骤(a)中反应可以在110～150℃进行；优选反应温度为140～150℃。步骤(b)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、异丙醚等或四氢呋喃和醇类溶剂的混合溶剂。步骤(b)中反应的溶剂优选为甲醇、乙醇。步骤(b)中反应的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，并以路易斯酸作催化剂。可用作催化剂的有碘、氯化锌、三氯化铝、三氟化硼乙醚溶液等。步骤(b)中反应的还原剂优选为硼氢化钠和碘。步骤(c)中卤化试剂可以选自三溴化磷、四溴化碳和三苯基磷、三氯化磷、三氯氧磷或氯化亚砜等。步骤(d)中反应的卤化试剂优选为三溴化磷、三氯化磷。步骤(d)中酯类保护基选自乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等任意一种。步骤(d)中酯类保护基优选为乙酰基。步骤(d)中硅醚类保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基等任意一种。步骤(d)中反应硅醚类保护基优选为三甲基硅基。步骤(d)中苄醚保护基选自苄基、4-甲氧基苄基等任意一种。步骤(d)中苄醚类保护基优选为苄基。步骤(e)中反应溶剂选自乙腈、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯或二甲基甲酰胺等任意一种。步骤(e)中反应溶剂优选为乙二醇二甲醚、甲苯。步骤(e)中反应可以在75～110℃进行，优选反应温度为85～100℃。步骤(f)中，脱除酯类保护基反应中使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠等。步骤(f)中碱优选为氢氧化钠、碳酸钾。步骤(f)中皂化反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水等任意一种或其混合物。步骤(f)中皂化反应的溶剂优选为乙醇、水。步骤(f)中，脱除硅醚类保护基反应中使用的路易斯酸选自氢氟酸，四丁基氟化胺，三氟化硼乙醚、醋酸溶液等。步骤(f)中脱除硅醚类保护基使用的路易斯酸优选为三氟化硼乙醚或醋酸。步骤(f)中，脱除苄醚类保护基反应中的溶液选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等。步骤(f)中氢化反应的溶剂优选为甲醇、乙醇。步骤(f)中，脱除苄醚类保护基反应中使用的催化剂选自雷尼镍、钯碳、氢氧化钯碳等。步骤(f)中氢化反应的催化剂优选为雷尼镍和钯碳。

实施例一

6-甲基-4-苯基-3，4-二氢香豆素(II)的制备

在500ml的三口瓶中，加入肉桂酸(100g，0.675mol)与对甲酚(76g，0.704)，搅拌下加热至100℃，并维持在此温度下搅拌30min后，慢慢滴加浓硫酸(16ml，0.27mol)，滴毕，慢慢加热至140～150℃，并维持在该反应下反应6h，冷却后，分去硫酸层，加入500mL二氯甲烷，有机层用10％碳酸钠水溶液中和到弱碱性，分出有机层，常压蒸馏，并回收二氯甲烷后，得到的残留物用乙醇-水(250ml∶20ml)重结晶，得白色结晶约150g以上，收率：93％，熔点：81～83℃。

实施例二

3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(III)的制备

在1000mL装有回流装置的三口瓶中，加入6-甲基-4-苯基-3，4-二氢香豆素(119g，0.5mol)，用500mL的乙醇溶解，再加入碘(12.65g，50mmol)，搅拌均匀后，分批加入NaBH₄(19g，0.5mol)，加毕，加热至回流，保持至TLC检测无原料为止，约需要5小时，将反应体系冷却到常温，慢慢滴加200mL水和200mL的饱和氯化铵溶液，至反应体系无气泡逸出为止，减压蒸除部分乙醇后，加入500mL的乙酸乙酯，搅拌半小时后，静置分层，有机层用水洗涤，干燥浓缩得粗产品，收率95％。

实施例三

3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(III)的制备

在1000mL装有回流装置的三口瓶中，加入6-甲基-4-苯基-3，4-二氢香豆素(119g，0.5mol)，用500mL的四氢呋喃溶解，再加入三氯化铝(6.67g，0.05mol)，搅拌均匀后，分批加入KBH₄(27g，0.5mol)，加毕，加热至回流，保持至TLC检测无原料为止，约需要5小时，将反应体系冷却到常温，慢慢滴加200mL水和200mL的饱和氯化铵溶液，至反应体系无气泡逸出为止，减压蒸除部分乙醇后，加入500mL的乙酸乙酯，搅拌半小时后，静置分层，有机层用水洗涤，干燥浓缩得粗产品，收率94％。

实施例四

3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(III)的制备

在1000mL装有回流装置的三口瓶中，加入6-甲基-4-苯基-3，4-二氢香豆素(119g，0.5mol)，用500mL的异丙醚溶解，再加入三氟化硼乙醚溶液5mL，，搅拌均匀后，分批加入KBH₄(27g，0.5mol)，加毕，加热至回流，保持至TLC检测无原料为止，约需要5小时，将反应体系冷却到常温，慢慢滴加200mL水和200mL的饱和氯化铵溶液，至反应体系无气泡逸出为止，减压蒸除部分乙醇后，加入200mL的异丙醚，搅拌半小时后，静置分层，有机层用水洗涤，干燥浓缩得粗产品，收率92％。

实施例五

3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基氯丙烷(IV)的制备

在1000mL装有回流装置的三口瓶中，加入3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(96.8g，0.4mol)，用500mL的无水乙醚溶解，并将反应体系冷却到0℃，慢慢滴加三氯化磷(21.9g，0.16mol)的乙醚溶液150mL，滴毕升温至室温，搅拌至TLC检测无原料为止，加入800mL的饱和碳酸氢钠溶液，静置分层，水层用500mL的乙醚萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和水洗涤，干燥后浓缩，粗产品直接用于下一步反应。

实施例六

3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基氯丙烷(IV)的制备

在1000mL装有回流装置的三口瓶中，加入3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(96.8g，0.4mol)，用500mL的异丙醚溶解，并将反应体系冷却到0℃，慢慢滴加氯化亚砜(57g，0.48mol)的异丙醚溶液150mL，滴毕升温至室温，搅拌至TLC检测无原料为止，加入800mL的饱和碳酸氢钠溶液，静置分层，水层用500mL的异丙醚萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和水洗涤，干燥后浓缩，粗产品直接用于下一步反应。

实施例七

3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基溴丙烷(IV)的制备

在1000mL装有回流装置的三口瓶中，加入3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(96.8g，0.4mol)，用500mL的异丙醚溶解，并将反应体系冷却到0℃，慢慢滴加三溴化磷(43g，0.16mol)的异丙醚溶液150mL，滴毕升温至室温，搅拌至TLC检测无原料为止，加入800mL的饱和碳酸氢钠溶液，静置分层，水层用500mL的异丙醚萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和水洗涤，干燥后浓缩，粗产品直接用于下一步反应。

实施例八

3-(2-乙酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基氯丙烷的制备

在500mL的三口瓶中，加入3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基氯丙烷(15.6g，60mmol)溶解在200mL的二氯甲烷中，并将反应体系冷却到0℃，加入三乙胺(16.7mL，0.12mol)，慢慢滴加乙酰氯(4.7mL，66mmol)的100mL二氯甲烷溶液，滴毕自然升到室温，并搅拌反应6h后，将反应物加到300mL的冰水中，分层萃取，加入100mL的二氯甲烷萃取无机层，合并有机相，水洗，干燥并浓缩，得到粗产品。

实施例九

3-(2-苯甲酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基氯丙烷的制备

在500mL的三口瓶中，加入3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基氯丙烷(15.6g，60mmol)溶解在200mL的二氯甲烷中，并将反应体系冷却到0℃，加入三乙胺(16.7mL，0.12mol)，慢慢滴加苯甲酰氯(7.6mL，66mmol)的100mL二氯甲烷溶液，滴毕自然升到室温，并搅拌反应6h后，将反应物加到300mL的冰水中，分层萃取，加入100mL的二氯甲烷萃取无机层，合并有机相，水洗，干燥并浓缩，得到粗产品。

实施例十

3-(2-乙酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基溴丙烷的制备

在500mL的三口瓶中，加入3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基溴丙烷(18.3g，60mmol)溶解在200mL的二氯甲烷中，并将反应体系冷却到0℃，加入三乙胺(16.7mL，0.12mol)，慢慢滴加乙酰氯(4.7mL，66mmol)的100mL二氯甲烷溶液，滴毕自然升到室温，并搅拌反应6h后，将反应物加到300mL的冰水中，分层萃取，加入100mL的二氯甲烷萃取无机层，合并有机相，水洗，干燥并浓缩，得到粗产品。

实施例十一

3-(2-苯甲酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基溴丙烷的制备

在500mL的三口瓶中，加入3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基氯丙烷(18.3g，60mmol)溶解在200mL的二氯甲烷中，并将反应体系冷却到0℃，加入三乙胺(16.7mL，0.12mol)，慢慢滴加苯甲酰氯(7.6mL，66mmol)的100mL二氯甲烷溶液，滴毕自然升到室温，并搅拌反应6h后，将反应物加到300mL的冰水中，分层萃取，加入100mL的二氯甲烷萃取无机层，合并有机相，水洗，干燥并浓缩，得到粗产品。

实施例十二

3-(2-三甲基硅氧基-5-甲基苯基)-3-苯基氯丙烷的制备

在500mL的三口瓶中，加入3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基氯丙烷(15.6g，60mmol)溶解在200mL的二氯甲烷中，并将反应体系冷却到0℃，加入三乙胺(16.7mL，0.12mol)，慢慢滴加三甲基氯硅烷(7.1mL，66mmol)的100mL二氯甲烷溶液，滴毕自然升到室温，并搅拌反应6h后，将反应物加到300mL的冰水中，分层萃取，加入100mL的二氯甲烷萃取无机层，合并有机相，水洗，干燥并浓缩，得到粗产品。

实施例十三

3-(2-三甲基硅氧基-5-甲基苯基)-3-苯基溴丙烷的制备

在500mL的三口瓶中，加入3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基氯丙烷(18.3g，60mmol)溶解在200mL的二氯甲烷中，并将反应体系冷却到0℃，加入三乙胺(16.7mL，0.12mol)，慢慢滴加三甲基氯硅烷(7.1mL，66mmol)的100mL二氯甲烷溶液，滴毕自然升到室温，并搅拌反应6h后，将反应物加到300mL的冰水中，分层萃取，加入100mL的二氯甲烷萃取无机层，合并有机相，水洗，干燥并浓缩，得到粗产品。

实施例十四

3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基氯丙烷的制备

在500mL的三口瓶中，加入3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基氯丙烷(15.6g，60mmol)溶解在200mL的N，N’-二甲基甲酰胺中，并将反应体系冷却到0℃，加入碳酸钾(16.6g，0.12mol)，慢慢滴加氯化苄(7.6mL，66mmol)的20mL N，N’-二甲基甲酰胺溶液，滴毕自然升到室温，并搅拌反应12h后，将反应物加到300mL的冰水中，分层萃取，加入300mL的二氯甲烷萃取无机层，合并有机相，水洗，干燥并浓缩，得到粗产品。

实施例十五

3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基溴丙烷的制备

在500mL的三口瓶中，加入3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基溴丙烷(18.3g，60mmol)溶解在200mL的N，N’-二甲基甲酰胺中，并将反应体系冷却到0℃，加入碳酸钾(16.6g，0.12mol)，慢慢滴加氯化苄(7.6mL，66mmol)的20mL N，N’-二甲基甲酰胺溶液，滴毕自然升到室温，并搅拌反应12h后，将反应物加到300mL的冰水中，分层萃取，加入300mL的二氯甲烷萃取无机层，合并有机相，水洗，干燥并浓缩，得到粗产品。

实施例十六

N，N’-二异丙胺-3-(2-乙酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的制备

在500mL的三口瓶中，加入3-(2-乙酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基氯丙烷(15.1g，50mmol)溶解在100mL的乙二醇二甲醚中，加入二异丙胺(15.1g，0.15mol)，将反应体系加热回流6h后，冷却，将反应物加到200mL的水中，加入100mL的乙酸乙酯萃取，有机相水洗涤后干燥，减压脱除溶剂后，得到粗产品。

实施例十七

N，N’-二异丙胺-3-(2-三甲基硅氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的制备

在500mL的三口瓶中，加入3-(2-三甲基硅氧基-5-甲基苯基)-3-苯基溴丙烷(18.9g，50mmol)溶解在150mL的N，N’-二甲基甲酰胺中，加入二异丙胺(15.1g，0.15mol)，将反应体系加热回流6h后，冷却，将反应物加到200mL的水中，加入200mL的乙酸乙酯萃取，有机相水洗涤后干燥，减压脱除溶剂后，得到粗产品。

实施例十八

N，N’-二异丙胺-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的制备

在500mL的三口瓶中，加入3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基溴丙烷(19.7g，50mmol)溶解在150mL的乙腈中，加入二异丙胺(15.1g，0.15mol)，将反应体系加热回流6h后，冷却，将反应物加到200mL的水中，加入200mL的乙酸乙酯萃取，有机相水洗涤后干燥，减压脱除溶剂后，得到粗产品。

实施例十九

N，N’-二异丙胺-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺

在250mL的三口瓶中，加入N，N’-二异丙胺-3-(2-乙酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(7.34g，20mmol)溶解在50mL的乙醇中，搅拌下加入碳酸钾(2.8g，20mmol)，保持反应在常温下搅拌12h后，减压下除去乙醇，加入100mL的水和200mL的乙酸乙酯，有机层干燥后浓缩得到粗产物。

实施例二十

N，N’-二异丙胺-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺

在250mL的三口瓶中，加入N，N’-二异丙胺-3-(2-三甲基硅氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(7.94g，20mmol)溶解在50mL的四氢呋喃中，搅拌下3mL的三氟化硼乙醚溶液，保持反应在常温下搅拌6h后，加入100mL的水和200mL的乙酸乙酯，有机层干燥后浓缩得到粗产物。

实施例二十一

N，N’-二异丙胺-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺

在250mL的三口瓶中，加入N，N’-二异丙胺-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(8.3g，20mmol)溶解在50mL的乙醇中，搅拌下加入0.42g10％的钯碳，常压下氢化反应6h后，过滤出去钯碳，减压下除去乙醇得到粗产物。

实施例二十二

L-酒石酸托特罗定的制备

将N，N’-二异丙胺-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(3.25g，10mmol)溶解在100mL的无水乙醇中，加入L-酒石酸(1.35g，10mmol)的无水乙醇溶液25mL，在4℃下搅拌过夜，抽滤，得到白色固体为粗品，该粗品用乙醇重结晶两次，得到白色针状晶体，熔点为209～210℃，旋光为

{[α]}_{D}^{25} = 27.2

(1％，MeOH)【文献熔点为210～211℃，旋光

{[α]}_{D}^{25} = 27.6

。】

以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种制备化学式为(I)的托特罗定的方法，包括下列步骤：

c.化学式为(III)的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇与卤代试剂发生卤代反应，得到化学式为(IV)的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷，其中所述卤代试剂选自三溴化磷、四溴化碳、三苯基磷、三氯化磷、三氯氧磷或氯化亚砜；

f.化学式为(VI)的N，N’-二异丙胺-3-(2-羟基保护基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺脱除羟基保护基后，制得所述化学式为(I)的托特罗定

2.根据权利要求1所述的托特罗定的制备方法，其特征在于：步骤(d)中所述的酯类羟基保护基选自乙酰基、丙酰基或苯甲酰基。

3.根据权利要求1所述的托特罗定的制备方法，其特征在于：步骤(d)中所述的硅醚类羟基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或三异丙基硅基。

4.根据权利要求1所述的托特罗定的制备方法，其特征在于：步骤(d)中所述的苄醚类羟基保护基选自苄基或4-甲氧基苄基。

5.根据权利要求1所述的托特罗定的制备方法，其特征在于：步骤(e)中偶联反应的温度控制为80～100℃。

6.一种制备托特罗定L-酒石酸盐的方法，包括下列步骤：将化学式为(I)的托特罗定与L-(+)-酒石酸进行拆分消旋反应，制得化学式为(VII)的L-(+)-酒石酸-R-托特罗定。