CN101088991B - (s)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-甲基丁酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸的制备方法，该方法(S)-2-胺基-3-甲基丁酸为原料经过缩合、还原和环化反应得到(S)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸，该方法采用W2～W7的Raney-Ni作为还原催化剂，具有收率高、成本低、工艺简单、对环境友好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及(S)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸的制备方法。
背景技术
(S)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸是制备抗艾滋病药物洛匹那韦的重要中间体，其结构式如下：
现有技术采用L-缬氨酸(化合物I)为初始原料与丙烯腈反应生成化合物N—(2-氰乙基)—L—缬氨酸(化合物II)后加入氯甲酸酯发生酰化反应得到N-(2-氰乙基)—N-烷氧羰基—L—缬氨酸(化合物III)，在化学剂量的铝镍合金催化下化合物III经还原反应得到(S)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸(化合物IV)(美国专利申请，公开号US5914332)，其反应线路如下：
上述方法存在着选择性差，产物收率低等缺点，其总收率低于45％，此外，上述方法采用化学剂量的铝镍合金作为还原反应的催化剂，成本高、环境污染严重。
发明内容
本发明的目的是提供一种(S)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸的制备方法，该方法工艺简单、收率高，采用Raney Ni作为催化剂，从而克服现有技术中存在的缺陷。
本发明方法的反应路线如下：
本发明以(S)-2-胺基-3-甲基丁酸为原料经过缩合、还原和环化反应得到(S)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸，具体包括以下步骤：
(1)在碱的存在下，(S)-2-胺基-3-甲基丁酸(L-缬氨酸，化合物I)与丙烯腈在水中于0～50℃反应6～24小时，经过酸化和后处理得到(S)—2—(2—氰基乙胺基)—3—甲基丁酸(N—(2-氰乙基)—L—缬氨酸，化合物II)，所述丙烯腈与(S)-2-胺基-3-甲基丁酸的当量比为1：1；
(2)在碱的存在和Raney Ni催化条件下，在含有(S)—2—(2—氰基乙胺基)—3—甲基丁酸的溶剂中通入氨气至压力为0.1MPa～0.8MPa，然后通入氢气至总压力为0.2～4.0MPa，在20～100℃反应24～48小时，经过酸化和后处理得到(S)—2—(3—胺基丙胺基)—3—甲基丁酸(N—(3-胺基丙基)—L—缬氨酸，化合物V)，所述溶剂为水或C1—C8醇溶剂或其混合物；
(3)在碱的存在下，(S)—2—(3—胺基丙胺基)—3—甲基丁酸与三光气或二光气在溶剂中于0～40℃反应1小时，经过酸化和后处理得到(S)-3-甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)，所述(S)—2—(3—胺基丙胺基)—3—甲基丁酸与三光气或二光气的当量比为1～3：3，所述溶剂为水或有机溶剂或其混合物。
上述方法中，步骤(1)和(2)也可以不进行酸化处理，不进行酸化处理时，步骤(1)和步骤(2)分别得到化合物II和化合物V的盐。
步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或它们的混合物，碱与(S)-2-胺基-3-甲基丁酸的当量比为1～3：1；(S)-2-胺基-3-甲基丁酸和水的用量比为1g：1～5mL。此反应步骤的收率达到91％以上。
步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氨水或它们的混合物，碱与(S)—2—(2—氰基乙胺基)—3—甲基丁酸的当量比为1～3：1；所述C1—C8醇溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正丙醇或它们的混合物，(S)—2—(2—氰基乙胺基)—3—甲基丁酸和溶剂的用量比为1g：1～5mL；所述催化剂为W2～W7的Raney Ni，其用量为(S)—2—(2—氰基乙胺基)—3—甲基丁酸的2～10重量％，优选为4～7重量％；优选的反应温度为30～60℃。此反应步骤的收率可达到80％。
步骤(3)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或它们的混合物，碱与(S)—2—(3—胺基丙胺基)—3—甲基丁酸的当量比为2～6：1；所述有机溶剂优选四氢呋喃、二氯甲烷、氯苯、甲苯、丙酮或它们的混合物，(S)—2—(3—胺基丙胺基)—3—甲基丁酸与溶剂的用量比为1g：1～5mL。此反应步骤的收率可达到95％。
有益效果
1、利用本发明方法制备(S)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸具有收率高(三步总收率达到60％以上)，产品纯度高等优点。
2、本发明方法操作工艺简单，所采用的催化剂价廉、选择性好，且对环境友好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明方法作进一步阐述，但不限制本发明：
实施例1 (S)—2—(2—氰基乙胺基)—3—甲基丁酸(化合物II)的合成
在100mL三口瓶中加入11.7gL-缬氨酸，40ml水，6.0gNaOH。控制体系温度低于20℃条件下向体系中缓慢滴加5.3g丙烯腈，于30min内滴加完毕。滴加完毕后控制体系在5～20℃反应20hr。反应完毕后用浓盐酸调体系PH至6～7，搅拌30min后抽滤。所得固体用40mL水洗。烘干得15.2g白色固体化合物II，收率：90％。
1HNMR(300MHz，D2O)：δ0.87(m，6H，C(CH3)2)，1.78(m，1H，CH)，2.57(m，2H，CH2)，2.69(m，1H，N-CH)，2.81(m，2H，CH2).
实施例2 (S)—2—(2—氰基乙胺基)—3—甲基丁酸(化合物II)的合成
在100mL三口瓶中加入11.7g L-缬氨酸，58ml水，13.8gK2CO3。控制体系温度低于20℃条件下向体系中缓慢滴加5.3g丙烯腈，于30min内滴加完毕。滴加完毕后控制体系在5～20℃反应10hr。反应完毕后用浓盐酸调体系PH至6～7，搅拌30min后抽滤。所得固体用40mL水洗。烘干得15.2g白色固体化合物II，收率：90％。
1HNMR(300MHz，D2O)：δ0.87(m，6H，C(CH3)2)，1.78(m，1H，CH)，2.57(m，2H，CH2)，2.69(m，1H，N-CH)，2.81(m，2H，CH2).
实施例3 (S)—2—(2—氰基乙胺基)—3—甲基丁酸(化合物II)的合成
在100mL三口瓶中加入11.7g L-缬氨酸，35ml水，4.0gNaOH。控制体系温度于50℃条件下向体系中缓慢滴加5.3g丙烯腈，于30min内滴加完毕。滴加完毕后控制体系在50℃反应5hr。反应完毕后用浓盐酸调体系PH至6～7，搅拌30min后抽滤。所得固体用40mL水洗。烘干得14.6g白色固体化合物II，收率：86％。
1HNMR(300MHz，D2O)：δ0.87(m，6H，C(CH3)2)，1.78(m，1H，CH)，2.57(m，2H，CH2)，2.69(m，1H，N-CH)，2.81(m，2H，CH2).
实施例4 (S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)的合成
在500mL反应釜中加入17.0g化合物II、90mL异丙醇、1.2g W2型Raney Ni催化剂。向体系中通入氨气至0.2MPa，后通入氢气至总压为0.6MPa。反应在30℃，反应29hr后，抽滤，回收催化剂。浓缩滤液，得17.4g蓝色油状物。将所得油状物转入250mL三口瓶中，加入24.0gNaOH的90mL水溶液，冰浴条件下向反应体系中滴加29.7g三光气的50mL四氢呋喃溶液。滴加完毕后，控制温度低于5℃反应1hr，后用氢氧化钠溶液调体系PH至8～9，水液用3×20mL二氯甲烷萃取分液。所得水液用浓盐酸调至PH＝2～3，用4×30mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得13.3g油状物。向所得油状物中加入乙酸乙酯，体系中有白色固体析出。抽滤，减压烘干后得11.7g白色固体化合物IV，收率：58％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H，J＝6.65)，1.01(d，3H，J＝6.65)，1.91(m，2H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，3.30(m，4H，(CH2)2)，4.18(d，1H，J＝10.4)，6.4(s，1H，NH)
实施例5 (S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)的合成
在500mL反应釜中加入17.0g化合物II、90mL甲醇、1.2g W2型Raney Ni催化剂。向体系中通入至0.2MPa，后通氢气至总压为1.2MPa。反应于30℃反应24hr后，抽滤，回收催化剂。浓缩滤液，得17.4g蓝色油状物。将所得油状物转入250mL三口瓶中，加入24.0gNaOH的90mL水溶液，冰浴条件下向反应体系中滴加29.7g三光气的50mL四氢呋喃溶液。滴加完毕后，控制温度低于5℃反应1hr，后用氢氧化钠溶液调体系PH至8～9，水液用3×20mL二氯甲烷萃取分液。所得水液用浓盐酸调至PH＝2～3，用4×30mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得14.0g油状物。向所得油状物中加入乙酸乙酯，体系中有白色固体析出。抽滤，减压烘干后得11.4g白色固体化合物IV，收率：57％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H，J＝6.65)，1.01(d，3H，J＝6.65)，1.91(m，2H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，3.30(m，4H，(CH2)2)，4.18(d，1H，J＝10.4)，6.4(s，1H，NH)
实施例6 (S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)的合成
在500mL反应釜中加入17.0g化合物II、60mL异丙醇、30mL水、1.0g W3型Raney Ni催化剂。向体系中通入氨气至0.2MPa，后通氢气至总压为2.0MPa。反应于30℃反应24hr后，抽滤，回收催化剂。浓缩滤液，得10.4g蓝色油状物。将所得油状物转入250mL三口瓶中，加入24.0gNaOH的90mL水溶液，冰浴条件下向反应体系中滴加29.7g三光气的50mL丙酮溶液。滴加完毕后，控制温度低于5℃反应1hr，后用氢氧化钠溶液调体系PH至8～9，水液用3×20mL二氯甲烷萃取分液。所得水液用浓盐酸调至PH＝2～3，用4×30mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得10.3g油状物。向所得油状物中加入乙酸乙酯，体系中有白色固体析出。抽滤，减压烘干后得7.6g白色固体化合物IV，收率：38％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H，J＝6.65)，1.01(d，3H，J＝6.65)，1.91(m，2H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，3.30(m，4H，(CH2)2)，4.18(d，1H，J＝10.4)，6.4(s，1H，NH)
实施例7 (S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)的合成
在90mL甲醇中加入4.0gNaOH、17.0g化合物II、1.0g W4型Raney Ni催化剂。向体系中通入氨气至0.5MPa，后通氢气至总压为3.0MPa。反应于100℃反应24hr后，抽滤，回收催化剂。浓缩滤液，得21.2g淡黄色油状物。将所得油状物转入250mL三口瓶中，加入24.0gNaOH的90mL水溶液，冰浴条件下向反应体系中滴加29.7g三光气的50mL四氢呋喃溶液。滴加完毕后，控制反应温度低于10℃反应1hr，后用氢氧化钠溶液调体系PH至8～9，水液用3×20mL二氯甲烷萃取分液。所得水液用浓盐酸调至PH＝2～3，用4×30mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得20.0g油状物。向所得油状物中加入乙酸乙酯，体系中有白色固体析出。抽滤，减压烘干后得15g白色固体化合物IV，收率：75％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H，J＝6.65)，1.01(d，3H，J＝6.65)，1.91(m，2H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，3.30(m，4H，(CH2)2)，4.18(d，1H，J＝10.4)，6.4(s，1H，NH)
实施例8 (S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)的合成
在90mL甲醇中加入8.0gNaOH、17.0g化合物II、1.0g W7型Raney Ni催化剂。向体系中通入氨气至0.4MPa，后通氢气至总压为0.8MPa。反因于60℃反应24hr毕后，抽滤，回收催化剂。浓缩滤液，得25.2g淡黄色油状物。将所得油状物转入250mL三口瓶中，加入20.0gNaOH的90mL水溶液，冰浴条件下向反应体系中滴加29.7g三光气的50mL四氢呋喃溶液。滴加完毕后，控制反应温度低于10℃反应1hr，后用氢氧化钠溶液调体系PH至8～9，水液用3×20mL二氯甲烷萃取分液。所得水液用浓盐酸调至PH＝2～3，用4×30mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得10.3g油状物。向所得油状物中加入乙酸乙酯，体系中有白色固体析出。抽滤，减压烘干后得14g白色固体化合物IV，收率：70％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H，J＝6.65)，1.01(d，3H，J＝6.65)，1.91(m，2H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，3.30(m，4H，(CH2)2)，4.18(d，1H，J＝10.4)，6.4(s，1H，NH)
实施例9 (S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)的合成
在90mL甲醇中加入4.0gNaOH、17.0g化合物II、1.0g W5型Raney Ni催化剂。向体系中通入氨气至0.8MPa，后通氢气至总压为1.2MPa。反应于30℃反应32hr后，抽滤，回收催化剂。浓缩滤液，得22.2g淡黄色油状物。将所得油状物转入250mL三口瓶中，加入24.0gNaOH的90mL水溶液，冰浴条件下向反应体系中滴加29.7g三光气的50mL四氢呋喃溶液。滴加完毕后，控制反应温度低于10℃反应1hr，后用氢氧化钠溶液调体系PH至8～9，水液用3×20mL二氯甲烷萃取分液。所得水液用浓盐酸调至PH＝2～3，用4×30mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得20.3g油状物。向所得油状物中加入乙酸乙酯，体系中有白色固体析出。抽滤，减压烘干后得16.0g白色固体化合物IV，收率：80％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H，J＝6.65)，1.01(d，3H，J＝6.65)，1.91(m，2H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，3.30(m，4H，(CH2)2)，4.18(d，1H，J＝10.4)，6.4(s，1H，NH)
实施例10 (S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)的合成
在90mL甲醇中加入4.0gNaOH、17.0g化合物II、1.0g W3型Raney Ni催化剂。向体系中通入氨气至0.6MPa，后通氢气至总压为1.2MPa。反应于80℃反应24hr后，抽滤，回收催化剂。浓缩滤液，得22.2g淡黄色油状物。所得油状物经液相色谱检测化合物V的含量为73％，将所得油状物转入250mL三口瓶中，加入24.0gNaOH的90mL水溶液，冰浴条件下向反应体系中滴加29.7g三光气的50mL四氢呋喃溶液。滴加完毕后，控制反应温度低于10℃反应1hr，后用氢氧化钠溶液调体系PH至8～9，水液用3×20mL二氯甲烷萃取分液。所得水液用浓盐酸调至PH＝2～3，用4×30mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得16.3g油状物。向所得油状物中加入乙酸乙酯，体系中有白色固体析出。抽滤，减压烘干后得13.6g白色固体化合物IV，收率：68％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H，J＝6.65)，1.01(d，3H，J＝6.65)，1.91(m，2H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，3.30(m，4H，(CH2)2)，4.18(d，1H，J＝10.4)，6.4(s，1H，NH)
实施例11 (S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)的合成
在90mL水中加入4.0gNaOH、17.0g化合物II、1.0g W2型Raney Ni催化剂。向体系中通入氨气至0.4MPa，后通氢气至总压为1.0MPa。反应于30℃反应48hr后，抽滤，回收催化剂。滤液转入250mL三口瓶中，加入20.0gNaOH。冰浴条件下向反应体系中滴加29.7g三光气的50mL四氢呋喃溶液。滴加完毕后，控制反应温度低于10℃反应1hr，后用氢氧化钠溶液调体系PH至8～9，水液用3×20mL二氯甲烷萃取分液。所得水液用浓盐酸调至PH＝2～3，用4×30mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得14.3g油状物。向所得油状物中加入乙酸乙酯，体系中有白色固体析出。抽滤，减压烘干后得12g白色固体化合物IV，收率：60％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H，J＝6.65)，1.01(d，3H，J＝6.65)，1.91(m，2H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，3.30(m，4H，(CH2)2)，4.18(d，1H，J＝10.4)，6.4(s，1H，NH)
实施例12 (S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)的合成
在90mL甲醇中加入4.0gNaOH、17.0g化合物II、1.0g W4型Raney Ni催化剂。向体系中通入氨气至0.2MPa，后通氢气至总压为0.6MPa。反应于60℃反应48hr后，抽滤，回收催化剂。浓缩滤液，得18.2g淡黄色油状物。将所得油状物转入250mL三口瓶中，加入24.0gNaOH的90mL水溶液，冰浴条件下向反应体系中滴加29.7g三光气的50mL四氢呋喃溶液。滴加完毕后，控制反应温度低于10℃反应1hr，后用氢氧化钠溶液调体系PH至8～9，水液用3×20mL二氯甲烷萃取分液。所得水液用浓盐酸调至PH＝2～3，用4×30mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得21.3g油状物。向所得油状物中加入乙酸乙酯，体系中有白色固体析出。抽滤，减压烘干后得14.6g白色固体化合物IV，收率：73％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H，J＝6.65)，1.01(d，3H，J＝6.65)，1.91(m，2H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，3.30(m，4H，(CH2)2)，4.18(d，1H，J＝10.4)，6.4(s，1H，NH)
实施例13 (S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)的合成
在90mL甲醇中加入4.0gNaOH、17.0g化合物II、0.5g W7型Raney Ni催化剂。向体系中通入氨气至0.2MPa，后通氢气至总压为0.6MPa。反应于30℃反应48hr后，抽滤，回收催化剂。浓缩滤液，得18.2g淡黄色油状物，所得油状物转入250mL三口瓶中，加入90mL水，8.0gNaOH，向反应体系中滴入9.9g光气的四氢呋喃溶液。滴加完毕后，控制反应温度低于10℃反应1hr，后用氢氧化钠溶液调体系PH至8～9，水液用3×20mL二氯甲烷萃取分液。所得水液用浓盐酸调至PH＝2～3，用4×30mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得10.3g油状物。向所得油状物中加入乙酸乙酯，体系中有白色固体析出。抽滤，减压烘干后得6g白色固体(收率：30％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H，J＝6.65)，1.01(d，3H，J＝6.65)，1.91(m，2H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，3.30(m，4H，(CH2)2)，4.18(d，1H，J＝10.4)，6.4(s，1H，NH)
实施例14 (S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)的合成
在90mL甲醇中加入4.0gNaOH，17.0g化合物II、1.0gW2型Raney Ni催化剂。通入0.2MPa氨气，待升温至30℃后连续通入氢气至总压0.6MPa。反应48hr后，抽滤，催化剂回收。滤液浓缩，得18.2g淡黄色油状物。所得油状物转入250mL三口瓶中，加入90mL水，12.0gNaOH，向反应体系中滴入14.9g二光气的四氢呋喃溶液。滴加完毕后，控制反应温度低于10℃反应1hr，后用氢氧化钠溶液调体系PH至8～9，水液用3×20mL二氯甲烷萃取分液。所得水液用浓盐酸调至PH＝2～3，用4×30mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得13.3g油状物。向所得油状物中加入乙酸乙酯，体系中有白色固体析出。抽滤，减压烘干后得10g白色固体(收率：50％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H，J＝6.65)，1.01(d，3H，J＝6.65)，1.91(m，2H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，3.30(m，4H，(CH2)2)，4.18(d，1H，J＝10.4)，6.4(s，1H，NH)
实施例15 (S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)的合成
在90mL甲醇中加入4.0gNaOH，17.0g化合物II、1.0gW3型Raney Ni催化剂。通入0.5MPa氨气，待升温至30℃后连续通入氢气至总压1.3MPa。反应28hr后，抽滤，催回收化剂。缩滤液浓得21.2g淡黄色油状物。所得油状物转入250mL三口瓶中，加入90mL水，12.0gNaOH，向反应体系中滴入29.7g光气。滴加完毕后，控制反应温度低于10℃反应1hr，后用氢氧化钠溶液调体系PH至8～9，水液用3×20mL二氯甲烷萃取分液。所得水液用浓盐酸调至PH＝2～3，用4×30mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得16.3g油状物。向所得油状物中加入乙酸乙酯，体系中有白色固体析出。抽滤，减压烘干后得14g白色固体(收率：70％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H，J＝6.65)，1.01(d，3H，J＝6.65)，1.91(m，2H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，3.30(m，4H，(CH2)2)，4.18(d，1H，J＝10.4)，6.4(s，1H，NH)
实施例16 (S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)的合成
在90mL甲醇中加入4.0gNaOH，17.0g化合物II、1.0gW2型Raney Ni催化剂。通入0.2MPa氨气，待升温至30℃后连续通入氢气至总压0.6MPa。反应48hr后，抽滤，催回收化剂。缩滤液浓得18.2g淡黄色油状物。所得油状物转入250mL三口瓶中，加入90mL水，20.0gNaOH，冰浴条件下，向反应体系中滴入29.7g光气的二氯甲烷溶液。滴加完毕后，控制反应温度低于10℃反应1hr，后用氢氧化钠溶液调体系PH至8～9，分液，水液用3×20mL二氯甲烷萃取分液。所得水液用浓盐酸调至PH＝2～3，用4×30mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得16.3g油状物。向所得油状物中加入乙酸乙酯，体系中有白色固体析出。抽滤，减压烘干后得13g白色固体(收率：65％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H，J＝6.65)，1.01(d，3H，J＝6.65)，1.91(m，2H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，3.30(m，4H，(CH2)2)，4.18(d，1H，J＝10.4)，6.4(s，1H，NH)
实施例17 (S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸(化合物IV)的合成
在90mL甲醇中加入4.0gNaOH，17.0g化合物II、0.6gW7型Raney Ni催化剂。通入0.2MPa氨气，待升温至60℃后连续通入氢气至总压0.6MPa。反应48hr后，抽滤，催回收化剂。滤液浓缩得18.2g淡黄色油状物。所得油状物转入250mL三口瓶中，加入40mL四氢呋喃，8.0gNaOH，冰浴条件下，向反应体系中滴入9.9g光气的四氢呋喃溶液。滴加完毕后，控制反应温度低于10℃反应1hr，后用氢氧化钠溶液调体系PH至8～9，水液用3×20mL二氯甲烷萃取分液。所得水液用浓盐酸调至PH＝2～3，用4×30mL二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得8.3g油状物。向所得油状物中加入乙酸乙酯，体系中有白色固体析出。抽滤，减压烘干后得5g白色固体(收率：25％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H，J＝6.65)，1.01(d，3H，J＝6.65)，1.91(m，2H，CH2)，2.31(m，1H，CH)，3.30(m，4H，(CH2)2)，4.18(d，1H，J＝10.4)，6.4(s，1H，NH)
Claims (6)
1.一种(S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)在碱的存在下，(S)-2-胺基-3-甲基丁酸与丙烯腈在水中于0～50℃反应6～24小时，经过酸化和后处理得到(S)-2-(2-氰基乙胺基)-3-甲基丁酸；所述丙烯腈与(S)-2-胺基-3-甲基丁酸的当量比为1∶1；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或它们的混合物，碱与(S)-2-胺基-3-甲基丁酸的当量比为1～3∶1；
(2)在碱的存在和Raney Ni催化条件下，在含有(S)-2-(2-氰基乙胺基)-3-甲基丁酸的溶剂中通入氨气至压力为0.1MPa～0.8MPa，然后通入氢气至总压力为0.2～4.0MPa，在20～100℃反应24～80小时，经过酸化和后处理得到(S)-2-(3-胺基丙胺基)-3-甲基丁酸；
其中，所述溶剂为水或C1-C8醇溶剂或其混合物；所述Raney Ni催化剂为W2、W3、W4，或W5的Raney Ni，其用量为(S)-2-(2-氰基乙胺基)-3-甲基丁酸的2～10重量％；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水或它们的混合物，碱与(S)-2-(2-氰基乙胺基)-3-甲基丁酸的当量比为1～3∶1；
(3)在碱的存在下，(S)-2-(3-胺基丙胺基)-3-甲基丁酸与三光气或二光气在溶剂中于0～40℃反应1小时，经过酸化和后处理得到(S)-3-甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸，所述(S)-2-(3-胺基丙胺基)-3-甲基丁酸与三光气或二光气的当量比为1～3∶3，所述溶剂为水或有机溶剂或其混合物；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或它们的混合物，碱与(S)-2-(3-胺基丙胺基)-3-甲基丁酸的当量比为2～6∶1。
2.根据权利要求1所述的(S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)和(2)也可以不进行酸化处理。
3.根据权利要求1所述的(S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸的制备方法，其特征在于，所述(S)-2-胺基-3-甲基丁酸和水的用量比为1g∶1～5mL。
4.根据权利要求1所述的(S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸的制备方法，其特征在于所述C1-C8醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正丙醇或它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的(S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸的制备方法，其特征在于，(S)-2-(2-氰基乙胺基)-3-甲基丁酸和溶剂的用量比为1g∶1～5mL。
6.根据权利要求1所述的(S)-3甲基-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯苯、甲苯、丙酮或它们的混合物，(S)-2-(3-胺基丙胺基)-3-甲基丁酸与溶剂的用量比为1g∶1～5mL。
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