CN103936679B

CN103936679B - 一种2s—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法

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Publication number: CN103936679B
Application number: CN201410073518.8A
Authority: CN
Inventors: 侯鹏翼; 纪毅东
Original assignee: XIAMEN HENRY BIOLOGICAL CHEMISTRY CO Ltd
Current assignee: Xiamen Weijia Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2014-03-03
Filing date: 2014-03-03
Publication date: 2016-05-11
Anticipated expiration: 2034-03-03
Also published as: CN103936679A

Abstract

本发明公开一种2S—（1—四氢嘧啶—2—酮）—3—甲基丁酸的制备方法，包括以下步骤：1）将L—缬氨酸与丙烯腈在碱溶液中于0～5℃反应至L—缬氨酸的浓度小于或等于2.0%；调节溶液PH值至9.5～10.5，再加入氯甲酸甲酯，于10～15℃反应至氯甲酸甲酯的浓度小于5.0%；萃取产物I；2）将产物I溶于浓度5%～20%的碱溶液中；在Raney？Ni的催化条件下，通入氢气，维持压强4.0～4.5kg/cm²，？于95～100℃反应至产物I的浓度小于1%；析晶处理获得产品。本发明的制备方法可避免在氢化和闭环过程中产生粘稠物质，极大提高产物收率，而且，节省过滤和萃取等繁杂的工序，降低了生产成本。另外，本发明的制备方法不使用氨水，有利于维护良好的生产环境及操作人员的健康。

Description

一种2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法

技术领域

本发明涉及2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法。

背景技术

2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸是抗艾滋病药物洛匹那韦的重要中间体，其结构式如下：

专利文献US5914332A中揭示了2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的一种合成方法。其反应线路如下：

使化合物11(或者为游离羧酸，或者为羧酸酯)与丙烯腈反应产生氨基腈18，采用标准条件(例如使胺与适当的无水氯甲酸甲酯)或在无机碱(例如NaOH，KOH，K₂CO₃等)或有机碱(例如，烷基胺或二烷基胺等)存在的情况下，直接或于惰性溶剂(例如，水或THF等)中产生化合物19。在催化剂(例如镍—铝合金(碱性)或Raney镍(中性或碱性))存在时，使化合物19在惰性溶液(例如，水或甲醇或乙醇或THF等)中氢化以提供环脲10。然而，根据其实施例计算可得，其产物收率仅有25％。

专利文献WO2006100552A1中揭示了一种与前者相似的合成方法。其反应线路和具体操作步骤如下所示：

1)由L—缬氨酸(化合物I)为初始原料与丙烯腈反应生成化合物N—(2—氰乙基)—L—缬氨酸(化合物II)，反应线路如下：

具体操作步骤如下：

将L—缬氨酸(50g)加入氢氧化钾水溶液，在20℃～25℃温度下，搅拌30min至澄清。在澄清溶液中加入丙烯腈，在0℃～5℃温度下搅拌，反应5h，之后加入水(125ml。)

2)由化合物N—(2—氰乙基)—L—缬氨酸(化合物II)与氯甲酸酯发生酰化反应生成化合物N—(2—氰乙基)—N—(2—烷氧羰基)—L—缬氨酸(化合物III)，反应线路如下：

具体操作步骤如下：

在20℃～25℃温度下，缓慢加入氯甲酸酯，其间，添加30％的氢氧化钠溶液维持pH值处于9.5～10.5，过程1h。混合溶液在20℃～25℃温度下搅拌，反应15h。之后进行萃取，获得油脂状产物。

3)将化合物N—(2—氰乙基)—N—(2—烷氧羰基)—L—缬氨酸(化合物III)溶解在溶剂中，在化学剂量的雷尼镍催化下，对其进行氢化，获得化合物IV，反应线路如下：

具体操作步骤如下：

将化合物III(20.5g)溶入甲醇(70ml)，添加雷尼镍(湿度50％，16g)和氨水(70ml)。混合溶液在4kg/cm²的压力、50℃的温度下，反应约4～5h。

4)在碱性溶液中，使化合物IV闭环获得化合物2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸(化合物V)，反应线路如下：

具体操作步骤如下：

将步骤3)反应后的溶液冷却至室温，滤出物溶入甲醇(80ml)，以不超过50℃的温度下，浓缩至原体积的1/4。残留液添加水(100ml)和氢氧化钠(6.6g)，混合液回流7～8h，至反应完成。

根据其实施例计算可知，该方法的产物收率提高至65％。然而，该方法在步骤3)中使用氨水，导致步骤4)中的溶液反应时产生一种黏度很大的无机物沉淀，需进行过滤。由于其属于粘稠状物质，在目前的工业化生产条件下，难以进行有效的过滤。因此，后续过程易混入不溶物，需要增加萃取步骤。从而使上述方法的步骤3)和步骤4)的工序异常复杂和繁琐。另外，所使用的工业氨水易挥发出对眼、鼻、皮肤具有刺激性和腐蚀性的氨气，既影响生产人员的身体健康又会污染环境。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的新制备方法，具有比现有技术更高的产物收率，且工序简单，污染小。

本发明采用的技术方案如下：

2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法，包括以下步骤：

1)将L—缬氨酸与丙烯腈在碱溶液中于0～5℃反应至L—缬氨酸的浓度小于2.0％；调节溶液pH值至9.5～10.5，再加入氯甲酸甲酯，完成加料后，于10～15℃反应1～2小时至氯甲酸甲酯的浓度小于5.0％；萃取获得N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸；其中，L—缬氨酸与丙烯腈的摩尔比为1:1，L—缬氨酸与氯甲酸甲酯的摩尔比为1:1，碱为氢氧化钠、氢氧化钾或它们的混合物；

2)将N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸溶于浓度5％～20％的碱溶液中；在兰尼镍(RaneyNi)的催化条件下，通入氢气，维持压强4.0～4.5kg/cm²，于95～100℃反应至N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸的浓度小于1％；析晶处理获得2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸；其中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，兰尼镍(RaneyNi)的用量为N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸的3～4重量％。

本发明的制备方法将现有技术中的氢化过程和闭环过程合并为一个步骤。该步骤中，N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸溶于碱溶液中，形成盐，与水形成均相，从而省略添加溶剂；且碱性条件可抑制副反应的发生，从而无需再添加氨水；因此，本发明的制备方法在氢化和闭环过程中不会产生粘稠物质，直接对溶液调酸即可获得粗品。其中，碱溶液的浓度适宜在5％～20％的范围内选取，优选的范围为8％～12％。若浓度低于5％或浓度高于20％，都会不利于脂肪腈向脂肪伯胺转化的顺利进行。

在某优选的实施例中，对于步骤1)，L—缬氨酸与丙烯腈在碱溶液中的反应时间为5～7小时。

在某优选的实施例中，对于步骤1)，加入氯甲酸甲酯的反应时间为1～2小时。

在某优选的实施例中，对于步骤2)，反应的温度为95～100℃。

在某优选的实施例中，对于步骤2)，反应的时间为5～7小时。

在某优选的实施例中，对于步骤1)，先将L—缬氨酸投入水中，加入浓度50％的氢氧化钠溶液，于20～25℃搅拌至L—缬氨酸完全溶解；其中，水与L—缬氨酸的摩尔比是2:1。

在某优选的实施例中，对于步骤1)，萃取包括以下步骤：先加入二氯甲烷，升温至20～25℃，分层获得第一有机层和第一水层；在第一水层中加入乙酸乙酯，调酸使pH值至1.5～2.5，分层获得第二有机层和第二水层；将第一有机层和第二有机层合并，加入浓度10％的氯化钠溶液，分层获得第三有机层；将第三有机层水浴加热，减压蒸干获得N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸。

在某优选的实施例中，萃取还包括以下步骤：在第二水层中加入乙酸乙酯，分层获得第四有机层；将第一有机层、第二有机层和第四有机层合并，加入浓度10％的氯化钠溶液，分层获得第五有机层；将第五有机层水浴加热，减压蒸干获得N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸。

在某优选的实施例中，对于步骤2)，析晶处理包括以下步骤：降温至5～10℃，调酸使pH值至2～3，经过滤和烘干获得粗品；将粗品溶解于乙酸乙酯和异丙醇的混合溶剂中，降温至0℃，进行抽滤；将滤饼用乙酸乙酯洗涤，于45～50℃烘干，获得2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸。

本发明的制备方法的产物收率高于现有技术，而且，节省了过滤和萃取等繁杂的工序，降低了生产成本，也节约了操作时间。另外，本发明的制备方法由于不使用氨水，有利于维护良好的生产环境及操作人员的健康。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的制备方法作进一步阐述，但不限制本发明。

实施例1

1)在反应罐中注入纯化水(200kg)，一边搅拌一边加入L-缬氨酸(100kg)，完成加料后降温至20～25℃，继续搅拌15分钟。2)滴加氢氧化钾水溶液(57kgKOH与57kg水混合)，完成加料后降温至20～25℃，继续搅拌30分钟至澄清。3)将溶液冷却至0～5℃，滴加丙烯腈(50kg)，完成加料后，维持温度0～5℃，反应5小时。通过TLC检测L-缬氨酸的浓度为2.0％。4)加入纯化水(250kg)，完成加料后，升温至10～15℃，用浓盐酸调节pH值至10.0。5)缓慢滴加氯甲酸甲酯(161kg)，同时加入浓度30％氢氧化钠溶液保持pH值10.0，完成加料后，维持温度10～15℃，且保持pH值为10.0，反应1小时。检测氯甲酸甲酯的浓度为4.5％。6)加入二氯甲烷(66kg)，升温至20～25℃，保温30分钟，静置30分钟，分层，分离并收集有机层，之后往水层加入乙酸乙酯(450kg)，缓慢滴加盐酸调节pH值至2.0。保持30分钟，静置30分钟，分层，分离并收集有机层，之后使用乙酸乙酯(225kg)对水层再萃取一次。7)将收集到的所有有机层合并，加入氯化钠水溶液(30kg氯化钠与300kg水混合)，搅拌30分钟，静置45分钟，分层，分离并收集有机层，之后将有机层水浴加热，减压蒸干，获得N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸(165kg)。8)将N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸投入高压釜，加入浓度10％氢氧化钾水溶液(480kg)与催化剂兰尼镍(RaneyNi)(74kg)，将高压釜内的环境置换为氢气氛围，注入氢气维持气压至4.0～4.5kg/cm²，水浴加热至95℃，反应6小时。检测N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸浓度为1％。9)降温至25～35℃，泄压，静置，取上层清液，过滤至另一反应釜。之后将溶液降温至5～10℃，缓慢滴加盐酸调节pH值至2，析出固体，过滤并烘干，获得粗品。10)将粗品加入乙酸乙酯(245kg)与异丙醇(25kg)的混合溶液，先加热至50～55℃，搅拌1小时，然后降温至5～10℃，搅拌2小时，最后降温至0℃，搅拌1小时。对溶液进行抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，以45～50℃的温度烘干，获得产物(120kg)。本实施例的产物收率为(70.2％)，HPLC含量99.3％。

实施例2

1)在反应罐中注入纯化水(200kg)，一边搅拌一边加入L-缬氨酸(100kg)，完成加料后降温至20～25℃，继续搅拌15分钟。2)滴加氢氧化钾水溶液(57kgKOH与57kg水混合)，完成加料后降温至20～25℃，继续搅拌30分钟至澄清。3)将溶液冷却至0～5℃，滴加丙烯腈(50kg)，完成加料后，维持温度0～5℃，反应7小时。通过TLC检测L-缬氨酸的浓度为1.0％。4)加入纯化水(250kg)，完成加料后，升温至10～15℃，用浓盐酸调节pH值至10.0。5)缓慢滴加氯甲酸甲酯(161kg)，同时加入浓度30％氢氧化钠溶液保持pH值10.0，完成加料后，维持温度10～15℃，且保持pH值为10.0，反应2小时。检测氯甲酸甲酯的浓度为4％。6)对溶液进行萃取，获得N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸。进行5次制备，样例编号a～e，获得的N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸的质量依次为：169.5kg(a)，169.8kg(b)，169.3kg(c)，169.7kg(d)，169.6kg(e)。7)将N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸投入高压釜，加入氢氧化钠水溶液(480kg)与催化剂兰尼镍(RaneyNi)(80kg)。其中，样例a～e所加入的氢氧化钠水溶液的浓度如表1所示。将高压釜内的环境置换为氢气氛围，注入氢气维持气压至4.0～4.5kg/cm²，水浴加热至100℃，反应5小时。检测N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸浓度为0.8％。8)对溶液进行析晶处理，获得产物。样例a～e的产量检测结果如表2所示。

表1样例a～e所加入的氢氧化钠水溶液的浓度

表2样例a～e的产量检测结果

实施例3

1)在反应罐中注入纯化水(200kg)，一边搅拌一边加入L-缬氨酸(100kg)，完成加料后降温至20～25℃，继续搅拌15分钟。2)滴加氢氧化钾水溶液(57kgKOH与57kg水混合)，完成加料后降温至20～25℃，继续搅拌30分钟至澄清。3)将溶液冷却至0～5℃，滴加丙烯腈(50kg)，完成加料后，维持温度0～5℃，反应6小时。通过TLC检测L-缬氨酸的浓度为1.6％。4)加入纯化水(250kg)，完成加料后，升温至10～15℃，用浓盐酸调节pH值至10.0。5)缓慢滴加氯甲酸甲酯(161kg)，同时加入浓度30％氢氧化钠溶液保持pH值10.0，完成加料后，维持温度10～15℃，且保持pH值为10.0，反应1.5小时。检测氯甲酸甲酯的浓度为4.8％。6)对溶液进行萃取，获得N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸(167kg)。7)将N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸投入高压釜，加入浓度9％氢氧化锂水溶液(480kg)与催化剂兰尼镍(RaneyNi)(83kg)，将高压釜内的环境置换为氢气氛围，注入氢气维持气压至4.0～4.5kg/cm²，水浴加热至90℃，反应7小时。检测N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸浓度为0.9％。8)对溶液进行析晶处理，获得产物(117.4kg)。本实施例的产物收率为(68.7％)。HPLC含量99.5％。

Claims

1.一种2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法，包括以下步骤：

1)将L—缬氨酸与丙烯腈在碱溶液中于0～5℃反应至L—缬氨酸的浓度小于或等于2.0％；调节溶液pH值至9.5～10.5，再加入氯甲酸甲酯，完成加料后，于10～15℃反应1～2小时至氯甲酸甲酯的浓度小于5.0％；萃取获得N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸；其中，所述L—缬氨酸与所述丙烯腈的摩尔比为1:1，所述L—缬氨酸与所述氯甲酸甲酯的摩尔比为1:1，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或它们的混合物；

2)将N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸溶于浓度5％～20％的碱溶液中；在兰尼镍(RaneyNi)的催化条件下，通入氢气，维持压强4.0～4.5kg/cm²，于90～100℃反应至N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸的浓度小于1％；析晶处理获得2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸；其中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，兰尼镍(RaneyNi)的用量为N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸的45～50重量％。

2.如权利要求1所述的2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中，L—缬氨酸与丙烯腈在碱溶液中的反应时间为5～7小时。

3.如权利要求1所述的2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述碱溶液的浓度为8％～12％。

4.如权利要求1所述的2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述反应的温度为95～100℃。

5.如权利要求1所述的2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述反应的时间为5～7小时。

6.如权利要求1所述的2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中，先将L—缬氨酸投入水中，加入浓度50％的氢氧化钠溶液，于20～25℃搅拌至L—缬氨酸完全溶解；其中，水与L—缬氨酸的摩尔比是2:1。

7.如权利要求1所述的2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法，其特征在于，所述萃取包括以下步骤：先加入二氯甲烷，升温至20～25℃，分层获得第一有机层和第一水层；在第一水层中加入乙酸乙酯，调酸使pH值至1.5～2.5，分层获得第二有机层和第二水层；将第一有机层和第二有机层合并，加入浓度10％的氯化钠溶液，分层获得第三有机层；将第三有机层水浴加热，减压蒸干获得N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸。

8.如权利要求7所述的2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法，其特征在于，所述萃取还包括以下步骤：在第二水层中加入乙酸乙酯，分层获得第四有机层；将第一有机层、第二有机层和第四有机层合并，加入浓度10％的氯化钠溶液，分层获得第五有机层；将第五有机层水浴加热，减压蒸干获得N—(2—氰乙基)—N—(2—甲氧羰基)—L—缬氨酸。

9.如权利要求1所述的2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法，其特征在于，所述析晶处理包括以下步骤：降温至5～10℃，调酸使pH值至2～3，经过滤和烘干获得粗品；将粗品溶解于乙酸乙酯和异丙醇的混合溶剂中，降温至0℃，进行抽滤；将滤饼用乙酸乙酯洗涤，于45～50℃烘干，获得2S—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸。