CZ293650B6 - Inhibitor HIV proteázy - Google Patents

Inhibitor HIV proteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ293650B6
CZ293650B6 CZ20002210A CZ20002210A CZ293650B6 CZ 293650 B6 CZ293650 B6 CZ 293650B6 CZ 20002210 A CZ20002210 A CZ 20002210A CZ 20002210 A CZ20002210 A CZ 20002210A CZ 293650 B6 CZ293650 B6 CZ 293650B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
diphenylhexane
hydroxy
tetrahydropyrimid
onyl
Prior art date
Application number
CZ20002210A
Other languages
English (en)
Inventor
Hing Leung Sham
Daniel W. Norbeck
Arthur J. Cooper
Jieh-Heh J. Tien
Jih-Hua Liu
Ketan M. Patel
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27075785&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ293650(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ293650B6 publication Critical patent/CZ293650B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

(2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ester jako inhibitor HIV proteázy a infekce HIV. Přípravky a použití pro inhibici infekce HIV a způsob přípravy uvedených sloučenin.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin a přípravků a použití pro inhibici proteáz retrovirů, zejména inhibice proteázy viru lidské imunodeficience (HIV), a pro inhibici retrovirové infekce, zejména infekce HIV a způsobu přípravy uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Retroviry jsou takové viry, které využívají během životního cyklu jako meziprodukty ribonukleové kyseliny (RNA), reversní transkriptázu a polymerázu řízenou RNA-závislou deoxyribonukleovou kyselinou (DNA). Mezi retroviry patří, ne však výlučně, RNA viry z rodiny retrovirů, dále také DNA viry z rodiny hepadnavirů a ceulimovirů. Retroviry jsou původci mnoha nemocí, kterými mohou onemocnět jak lidé, tak zvířata a rostliny. Mezi významnější retroviry v oblasti pathologie patří viry lidské imunodeficience (HIV-1 a HIV-2), které způsobují syndrom imunitní deficience (AIDS) u lidí, lidské T-buněčné lymfotrofické viry I, II, IV a V, které způsobují lidskou akutní buněčnou leukémii a viiy hovězí a kočičí leukémie, které způsobují leukémii domácích zvířat.
Proteázy jsou enzymy, které štěpí určité peptidické vazby proteinů. Proteázy ajejich komplementární inhibitory řídí četné biologické funkce nebo zprostředkují jejich řízení. Tak například proteáza renin štěpí peptid angiotensinogen, čímž se vytváří peptid angiotensin I. Antiotensin I se dále štěpí působením konvertujícího enzymu proteázy antiotensinu (zkratka ACE podle anglického „angiotensin converting enzyme“), čímž se tvoří hypotensní peptid angiotensin II. Je známo, že inhibitory reninu a ACE redukují in vivo vysoký krevní tlak. Lze tedy předpokládat, že inhibitor proteázy retrovirů bude použitelný jako terapeutikum pro léčení nemocí způsobených tímto retrovirem.
Genomy retrovirů kódují proteázu, která je odpovědná za proteolýzu jednoho nebo více polyproteinových prekurzoru jako například produktů genů pol nebo gag. Podrobně je v tom pojednáno v publikaci Welling, Arch. Virol. 98, 1 (1988). Nejčastěji proteázy retrovirů rozkládají prekurzor gag na základní proteiny ale také rozkládají prekurzor pol na reversní transkriptázu a retrovirovou proteázu. Je třeba uvést, že proteázy retrovirů mají konkrétní specifické sekvence. Viz Pearl, Nátuře 328,482 (1987).
Pro shromáždění infekčních virionů je třeba, aby retrovirové proteázy správně štěpily prekurzor polyproteinů. Bylo zjištěno, že mutagenese in vitro, kterou se získá virus s defektní proteázou, vede k vytváření nezralých jader, která nejsou infekční. Viz Crawford, J. Virol. 53 899 (1985); Katon et al., Virology 145 280 (1985). Z těchto důvodů představuje inhibice retrovirových proteáz významný postupný cíl pro řešení antivirové terapii. Viz Mitsuya, Nátuře 325 775 (1987).
Současné způsoby léčení virových onemocnění obvykle spočívají v podávání sloučenin, které inhibují syntézu virové DNA. Při léčení AIDS se v současné době podávají sloučeniny jako 3'azido-3'-deoxythymidin (AZT), 2',3'-dideoxycytidin (DDC), 2',3'-dideoxyinosin (DDI), d4T a 3TC a sloučeniny, které léčí příležitostné infekce, způsobené snížením imunity následkem infekce HIV. Žádný ze současných způsobů léčení dosud nevyřešil úplné vyléčení HIV infekce ani se nedosáhlo zásadního obratu v průběhu této nemoci. Navíc mnohé ze sloučenin, používaných v současné době pro léčení AIDS, mají škodlivé vedlejší účinky, mezi které patří snížení počtu krevních destiček, poškozování ledvin a cytopenie kostní dřeně.
V současné době byly v USA schváleny pro léčení infekcí HIV proteázové inhibitory ritonavir, saquinavir a indinavir, nicméně stále přetrvává potřeba najít lepší inhibitory proteázy viru HIV.
-1 CZ 293650 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je sloučenina (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyI)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester.
Zvlášť výhodná je sloučenina (2S,3S,5S)-2-(2?6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan.
Jako estery připadají v úvahu estery vybrané ze skupiny zahrnující estery, kde acylovým zbytkem je zbytek vzorce
a) R*C (O)- nebo R*C(S)-, kde R* je vodík Ci-Cfí-alkyl, halogen-C]-C6-alkyl, C|-C6alkyloxy, Ci-Cé-thioalkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-C6-thioalkoxy-C|-C6-alkyl nebo halogen-C]-C6-alkoxy,
b) RaC(Rb)(Rd)-C-O- nebo Ra-C(Rb)(Rd)-C(S)-, kde významy Rb a Rj jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a Ci-C6-alkyl a Ra je -N(Re)(Rf), -ORe nebo -SRe, kde význam Re a Rf je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, Ci-Ce-alkyl a halogen-Ci-Ce-alkyl,
c) Ri80NH(CH2)2NHC2HC(O)- nebo Ri80NH(CH2)2OCH2C(O)-, kde Rl80 je vodík, Ci-C6-alkyl, aryl-C)-C6-alkyl,
Cj-Cg-cykloalkyl-Ci-Cé-alkyl, Ci-Có-alkyl-C(O)- nebo benzoyl,
d) -C(0)CH2NR2ooR2oi> kde význam R200 a R201 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík a Ci-C6-alkyl nebo skupina -NR200R201 tvoří dusíkatý heterocyklus, vybraný z 3- až 7-členných dusíkatých heterocyklů,
e) H2O3P-
f) -C(O)CH2CH2COOH nebo
g) -C(O)CH(CH2)((CH2)4)NH2.
Sloučeniny podle vynálezu lze připravovat způsobem, který zahrnuje
a) reakci (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexanu s kyselinou 2S-(l-tetrahydropyrimÍd-2-onyl)-3-methylbutanovou nebo její soli nebo jejich aktivovaných esterovým derivátem, čímž se získá (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-(2S(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan;
b) debenzylaci produktu ze stupně (a), kterou se získá (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-(2S(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan; a
c) reakci produktu ze stupně (b) s kyselinou 2,6-dimethylfenoxyoctovou, její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem.
Výhodně se
a) (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-l,6-fenylhexan uvede do reakce s 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoylchloridem, čímž vznikne (2S,3S,5S)-2N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan;
-2 CZ 293650 B6
b) produkt ze stupně (a) se hydrogenuje na (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-(2S-(ltetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan;
c) produkt ze stupně (b) se uvede do reakce s 2,6-dimethylfenoxyacetylchloridem.
Za určitých okolností je výhodné mít možnost připravit (2S,3S,5S)-2-(2,6-<iimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6difenylhexan (nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo prodrogu) ve formě amorfní pevné látky. Tato amorfní pevná látka se dá připravit rozpuštěním (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexanu v organickém rozpouštědle (například ethanolu, isopropanolu, acetonu, acetonitrilu a podobně) a následným přidáním vzniklého roztoku do vody. Výhodně se při tom rozpouští (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan v ethanolu (v koncentraci asi 2 až asi 4 ml/g) a ethanolický roztok se za stálého míchání přidá do vody (v množství asi 10 až lOOmg/g), čímž vznikne amorfní (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethyIfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan.
Následující příklady slouží k ilustraci přípravy nových sloučenin podle vynálezu. Použité zkratky mají tento význam:
Cbz benzyloxykarbonyl
EDAC N-ethyl-N'-dimethylaminopropylkarbodiimido
THF tetrahydrofuran
DMSO dimethylsulfoxid
HOBT 1 -hydroxybenzotriazol
EtOAc ethylacetát
DMF dimethylformamid
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1 (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylfenoxyacetyl)ammo-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2onyl)-3-methyIbutanoyl]amino-I,6-di-fenylhexan
A. Kyselina 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová
K roztoku 1,45 ml DMSO v 20 ml CH2CI2 při -78 °C bylo přidáno po kapkách 1,34 ml oxalylchloridu. Po 15 minutách při -78 °C byl přidán roztok N-Cbz-3-aminopropanolu v 40 ml CH2CI2. Po 15 minutách při -78 °C a 2 minutách při 0 °C byl roztok ochlazen na -78 °C a po kapkách byl přidán triethylamin (6,14 ml). Roztok byl míchán při -78 °C 30 minut, nalit na 50 ml studeného 10% vodného roztoku kyseliny citrónové a extrahován éterem (150 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a sušeny bezvodým NaiSO^ dále byl získaný roztok filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelové koloně sloupcovou chromatografií (10 % EtOAc/CfLCF).
K roztoku aldehydu získaného v prvním stupni (0,829 g, 4,29 mmol) v 17 ml methanolu byl přidán hydrochlorid methylesteru val inu (0,72 g, 4,29 mmol), octan sodný (0,7 g, 8,58 mmol)
-3CZ 293650 B6 a kyanoborohydrid sodný (0,54 g, 8,58 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn ethylacetátem (100 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (10 ml) a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojená organická fáze byla promyta solankou, sušena bezvodým síranem sodným, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na silikagelové koloně chromatografií (20 % EtOAc/CH2CI2).
Cbz-chránicí skupina ze sloučeniny z předchozího stupně byla odstraněna hydrogenolýzou a surový produkt byl uveden do reakce s jedním ekvivalentem 1,1-karbonyldiimidazolu v CH2C12.
K roztoku získané sloučeniny (151 mg, 0,75 mmol) v 2,5 ml vody a 5 ml dioxanu byl přidán při 0°C monohydrát hydroxidu lithného (2,0 ekv.). Roztok byl míchán při 0 °C po 1,5 h a při pokojové teplotě po dobu 1 h. Okyselení 1 N HC1, extrakce EtOAc (100 ml + 2x50 ml), sušení síranem sodným a odpařování zfiltrovaného roztoku za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz !H NMR (DMSO-d6) δ 0,82 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,77 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 3,10-3,23 (m, 4H), 4,42 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,37 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 201.
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylfenoxyacetylamino-3-hydroxy-5-[2S-l-tetrahydropyrimid-2onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan
K míchanému roztoku [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-terc-butyloxykarbonylamino-l,6-difenylhexanu (12 g, 21,3 mmol) v methanolu (350 ml) byl přidán mravenčan amonný (8,05 g, 128 mmol, 6,0 ekv.) a 10 % palladia na uhlíku (2,4 g). Roztok byl míchán pod dusíkem při 60 °C tři hodiny a pak při 75 °C dalších 12 hodin, načež byl přidán další podíl mravenčanu amonného (6 g), 10% palladium na uhlíku (1,5 g) a 1 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs byla míchána do ukončení reakce (2 hodiny) při teplotě refluxu. Reakční směs byla pak ochlazena na pokojovou teplotu a filtrována přes celitové lože. Filtrační koláč byl promyt methanolem (75 ml) a spojené filtráty byly zahuštěny za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn IN NaOH (300 ml) a extrahován do methylenchloridu (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou (250 ml) a sušeny nad síranem sodným. Zahuštění roztoku za sníženého tlaku poskytlo světlo zbarvený olej, který při ponechání bez pohybu pozvolna krystaloval (5g). Další čištění produktu, (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-(tóz,c-butyloxykarbonylamino)-l ,6-difenylhexanu, bylo možno provést mžikovou chromatografií (silikagel, 5 % methanol v methylenchloridu). 300 MHz 'H NMR (CDC13) 8 1,42 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,20 (s, široký, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,76-2,95 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,80 (d, široký, 1H), 7,157,30 (m, 1OH).
Sukcinátová sůl [2S,3S,5S]-2-amino-3-hydroxy-5-terc-butoxykarbonylamino-l,6-difenylhexanu byla připravena takto: K roztoku [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-tercbutyloxykarbonylamino-l,6-difenylhexanu (asi 127 kg, 225 molů) v methanolu (4371) byl přidána methanolická (285 1) kaše 5% palladia na uhlíku (24 kg). K získání směsi byl dále přidán roztok mravenčanu amonného (84 kg, 1333 molů) v methanolu (361 1). Roztok byl zahříván na 75 °C po 6 až 12 hodin a pak ochlazen na pokojovou teplotu. Pevný podíl byl odfiltrován od reakční směsi s použitím filtru pokiytého filtrační přísadou (celit) a methanol byl odstripován od reakční směsi odpařením za sníženého tlaku (při 70 °C). Zbytek byl rozpuštěn v isopropylacetátu (4400 kg), zahřát na teplotu 40 °C a pak promyt 10% roztokem sody (725 kg) a posléze vodou (665 1). Obě promytí byla provedena při 40 °C, aby se udržel produkt v roztoku. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku (pří 70 °C). Poté byl přidán isopropylalkohol (475 1) a opět odstripován po odstranění zbytků rozpouštědla. Ke zbytku byl přidán isopropanol (12001) a roztok byl míchán dokud nebyl homogenní. Na tento roztok byl nalit roztok kyseliny jantarové (15 až 40 kg) v isopropanolu (1200 1). Roztok byl pláštěm zahříván na 70 °C, až došlo k rozpuštění všech pevných látek a pak ponechán pozvolna zchladnout na pokojovou teplotu a byl míchán
-4CZ 293650 B6 hodin. Roztok byl pak filtrován, čímž vznikl požadovaný produkt jako bílá pevná látka (55 až 80 kg). t.t.: 145 až 146 °C. *H NMR: (Me2SO-d6, 300 MHz) δ 0,97 (d, 3H, IPA), 1,20 (s, 9H), ,57 (t, 2H), 2,20 (s, 2H, kyselina jantarová), 2,55 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,72 (m, 1H, IPA), 6,60 (d, 1H, amid NH), 7,0-7,3 (m, 10H). *H NMR: (CD3OD, 300 MHz) δ 1,11 (d, 3H, J=7 Hz, IPA), 1,29 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,47 (s, 2H, kyselina jantarová), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 7,057,35 (m, 10H).
K roztoku 2,6-dimethylfenolu (8,0 g, 66 mmol) v dioxanu (600 ml) byl přidán ethylbromacetát (18,2 ml, 164 mmol) a uhličitan česný (58 g, 176 mmol). Reakční směs byla zahřívána při refluxu 18 h, ochlazena na pokojovou teplotu, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Čištění na silikagelu kolonovou chromatografíí (5% na 20% éter v hexanu) poskytlo ethyl 2,6-dimethylfenoxyacetát (80 %). 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 1,35 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,30 (s, 6H), 4,31 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,0 (m, 3H).
K roztoku této sloučeniny (5,15 g, 24,7 mmol) v methanolu (170 ml) a vodě (56 ml) byl přidán v množství 5,3 g hydroxid lithný při 0°C, roztok byl míchán po 1,5 h při pokojové teplotě a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl okyselen 0,5M HCI a extrahován ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva byla sušena a zahuštěna, čímž vznikl bílý pevný produkt kyselina
2.6- dimethylfenoxyoctová (4,05 g, 91 %). 300 MHz *H NMR (CDCI3) δ 2,30 (s, 6H), 4,48 (s, 2H), 7,0 (m, 3H).
Kondenzací této kyseliny s aminem připraveným v prvním stupni příkladu 1B s použitím standardní metody EDAC byl získán (2S,3S,5S)-2-Ť2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5(fórc-butyloxykarbonylamino)-l,6-difenylhexan (78 %). 300 MHz ‘H NMR (CDCI3) δ 1,40 (s, 9H), 1,65 (m, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,78 (m, 2H), 2,98 (d, J=9 Hz, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M = H)+ = 547.
Ke 4,5 g této sloučeniny bylo přidáno 40 ml CH2C12 a 40 ml kyseliny trifluoroctové. Roztok byl ponechán při pokojové teplotě 1 h a pak zahuštěn za sníženého tlaku, což poskytlo (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan (100 %). 300 MHz ’H NMR (CDCI3) δ 1,48 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,24 (s, 6H), 2,50 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,0-3,10 (m, 4H), 3,90 (d, >10 Hz, IH), 4,17 (m, 1H), 4,26 (ABq, >13,5 Hz, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,41 (d, J = 10 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M+H)+ = 447.
Kondenzace této aminosloučeniny s kyselinou z příkladu 1A s použitím standardního postupu (EDAC v DMF) poskytla požadovanou sloučeninu (70 %). 300 MHz ’H NMR (CDCI3) δ 0,80 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 0,83 (d, J=4,5 Hz, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,65-1,72 (m, 6H), 2,20 (s, 6H), 2,68 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,0 (d, >7,5 Hz, 1H), 3,05 (m, 4H), 3,77 (m, 1H), 4,07 (d, J=4,5 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,50 (br s, 1H), 6,78 (br d, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (m, 10H).
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 629.
PŘÍKLAD 2
Alternativní postup pro přípravu (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5[2S-l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyI]amino-l,6-difenylhexanu
A. Kyselina 2,6-dimethylfenoxyoctová
2.6- dimethylfenol (102,8 g 0,842 mol) a kyselina chloroctová (159,6 g, 1,68 mol) v 1000 ml H2O byly předloženy do 31 tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem
-5CZ 293650 B6 a vodním chladičem. Roztok NaOH (134,9 g, 3,37 mol) v 500 ml vody byl poté pozvolna přidán k výše uvedené směsi dávkovači nálevkou a směs byla zahřívána na teplotu refluxu. Po 2 hodinách byla přidána další chloroctová kyselina (79,4 g, 0,84 mol) a také byl přidán další roztok NaOH (67,2 g, 1,68 mol ve 200 ml vody). Po 19 hodinách byla přidána další kyselina chloroctová (39,8 g, 0,42 mol) a do reakční směsi byl přidán další roztok NaOH (33,6 g, 0,84 mol ve 100 ml vody) a v refluxování se pokračovalo dokud nebyl výchozí fenol spotřebován. Reakční baňka byla ochlazena na ledové lázni a směs okyselena na pH=l konc. HCI, přičemž se začala tvořit sraženina. Vzniklá kaše byla míchána na ledové lázni po dobu 1 hodiny a pak zfiltrována. Pevný produkt byl rozpuštěn v horké (100 °C) vodě a ochlazen za účelem krystalizace produktu ve formě jako bílých plátků, t.t. = 136 až 137 °C, výtěžek = 78,8 g, 52 %.
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(terc-butoxykarbonylamino)-
1,6-difenylhexan
Oxalylchlorid (36,3 ml, 0,42 mol) byl přidán ke kaši, vytvořené z kyseliny 2,6-dimethylfenoxyoctové (50 g, 0,28 mol) v 500 ml toluenu, potom bylo přidáno 5 kapek DMF a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut a pak při 55 °C po dobu 1,5 hodiny. Pak byl odstraněn na rotační odparce toluen a zbývající těkavé složky byly odstraněny za sníženého tlaku, čímž vznikl 2,6-dimethyl-fenoxyacetylchlorid jak jantarově zbarvený olej, 55 g, 100 %.
[2S,3S,5S]-2-amino-3-hydroxy-5-(terc-butyloxykarbonylamino)-l,6-difenylhexan x 0,5 sukcinát (111,9 g, 0,25 mol) byl předložen do 21, 3-hrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým mícháním. Poté byly přidány NaHCO3 (106 g, 1,26 mol) 600 ml H2O a 600 ml EtOAc směs byla živě míchána, dokud nebyly všechny pevné složky rozpuštěny (15 minut). Míchání bylo zpomaleno a byl přidán roztok 2,6-dimethylfenoxy-acetylchloridu s EtOAc (100 ml), což se provádělo pomocí dávkovači nálevky. Po 30 minutách míchání, byly výchozí látky zreagovány (HPLC rozbor) a tak byly vrstvy odděleny. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc, organické vrstvy byly spojeny a promyty 200 ml 1M NaOH, 200 ml 1% HCI, 200 ml solanky, získaná směs byla sušena mg MgSO4, filtrována a zahuštěna, což poskytlo požadovanou sloučeninu jako bílý pevný produkt.
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan (175,1 g, 0,32 mol) (2S,3S,5S)-2-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(terc-butyloxykarbonylamino)-1,6-difenylhexanu a 500 ml CH2C12 bylo smíseno a mícháno. K směsi byla přidána CF3CO2H (249 ml, 3,2 mol) a bylo mícháno 20 až 25 minut, pak byla reakční směs nalita do dělicí nálevky obsahující 1000 ml vody a 200 ml CH2Cl2. Vzniklá směs byla opatrně protřepána a vzniklé vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla opakovaně protřepána s 500 ml vody, pak 3 x 500 ml NaHCO3 a na závěr 500 ml solanky. Organický roztok byl pak sušen MgSO4, zfíltrován a zahuštěn na zlatavý olej, který přešel do pěny. K surovému produktu bylo přidáno 300 ml diethyleteru a intenzivně třepáno do rozpuštění. V několika minutách začal pevný produkt krystalovat a směs začala schnout. V tomto okamžiku byl přidán další diethyleter, aby bylo možno směs míchat, načež byla takto získaná směs míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Pevný podíl byl pak odfiltrován a vysušen na vzduchu, což poskytlo 115 g požadované sloučeniny ve formě bílých jehliček, což odpovídalo výtěžku 81 %.
K filtrátu byl přidán roztok HCl/diethyleter, aby se dosáhlo vykrystalování zbývajícího podílu produktu ve formě HCI adiční soli. Nahnědlá pevná látka, která se při tom vytvořila, byla izolována filtrací, přičemž se pracovalo pod dusíkem, jehož atmosféra byla použita až do vyschnutí produktu od eteru. Po vyschnutí byla aminová sůl přenesena do dělicí nálevky a extrahována CH2C12 a vodným NaHCO3. Organická fáze byla promyta solankou, sušena MgSO4, zahuštěna a dále zpracována stejně, jak je shora uvedeno při izolaci hlavního podílu produktu. Tím bylo získáno dalších 15 g požadované sloučeniny (celkový výtěžek 91 %).
-6CZ 293650 B6
D. N-Karbonylbenzyloxy-3-aminopropanol
Do 121 trojhrdlé baňky byl předložen ethylacetát (6,5 I). Toto samotné rozpouštědlo bylo ochlazeno na 0 °C pomocí ledové lázně a pak byl přidán 3-amino-l-propanol (1,14 kg,
15,1 mol, 2,15 ekvivalentu), a to v jediném podílu. K takto získanému, intenzivně míchanému roztoku byl po kapkách v průběhu 2 hodin přidáván benzylchlorformiát (1,20 kg, 7,03 mol, 1,0 ekvivalentu), přičemž byla udržována teplota uvnitř baňky mezi 10 °C a 15 °C. Po ukončení přidávání, byla po dobu dalších 0,3 hodiny směs míchána opět ve stejném teplotním rozmezí a poté byla přidána voda (3,5 1). Poté byl roztok dělen a promýván další vodou (2x3,5 1). Organická vrstva byla vysušena uhličitanem draselným a zahuštěna, což poskytlo pevný produkt, který byl rozpuštěn v přebytku isopropylacetátu a vysrážen přidáním do heptanu. Pevný podíl byl oddělen filtrací pod dusíkem, čímž se získalo 1,2 kg (82 %) požadovaného produktu ve fonně bezbarvé pevné látky.
E. N-Karbonylbenzyloxy-3-aminopropanal
Bylo smíseno 335 ml dimethylsulfoxidu a 9 1 methylenchloridu a získaná směs byla ochlazena na -48 °C. Během 25 minut bylo přidáno 313 ml oxalylchloridu, aby teplota zůstala pod -40 °C. Ke směsi vychlazené na -48 °C byl přidán roztok 500 gramů N-Cbz-3-amino-l-propanolu v 1 1 methylenchloridu, vychlazený na -48 °C, přičemž byla teplota směsi udržována pod -40 °C. Směs pak byla dále míchána 1 hodinu při -45 °C. Pak bylo přidáno 1325 ml triethylaminu takovou rychlostí, aby teplota nevystoupila nad -40 °C a po dalším míchání po dobu 15 minut při -40 °C byla směs ponechána ohřát na -30 °C, načež k ní bylo přidáno 2,5 ml 20% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného. Po dalším hodinovém míchání byly odděleny vrstvy, organická fáze byla protřepána se solankou a sušena síranem hořečnatým. Získaný aldehyd byl ponechán v roztoku při -20 °C od dalšího upotřebení.
F. Methylester N-(N-(benzyloxykarbonyl-3-amino)propyl)valinu
Do 51 tříhrdlé baňky s kulatým dnem byl předložen surový (nechromatografovaný) produkt z příkladu 2E (115 g, 0,555 mol, 1,0 ekv.) s následným přidáním vody (400 ml) a methanolu (1600 ml). V průběhu celé reakce byla udržována teplota reakční směsi 25 °C. Po homogenizaci roztoku byl přidán hydrochlorid methylesteru (S)-valinu (90,2 g, 0,538 mol, 0,97 ekv.), celé množství najednou, a poté rychle octan sodný trihydrát (151 g, 1,11 mol, 2,0 ekv.) a kyanborohydrid sodný (73,2 g, 1,17 mol, 2,1 ekv.) v uvedeném pořadí. Reakční směs byla ponechána při míchání při pokojové teplotě po dobu 0,5 hodiny a pak byla zahuštěna za sníženého tlaku, čímž byl odstraněn veškerý přítomný alkohol. K takto získanému roztoku byl přidán hydrogenuhličitan sodný v nasyceném vodném roztoku (400 ml) a směs byla poté extrahována isopropylacetátem (1 1). Organický extrakt byl promyt vodou (2x400 ml), sušen síranem sodným a zahuštěn, čímž se získalo 150 g surového produktu, který byl opět rozpuštěn v isopropylacetátu (300 ml) a heptanu (2400 ml), načež byl tímto roztokem proháněn suchý HC1, což způsobilo vznikl olejovité sraženiny v roztoku. Kapalný podíl byl poté dekantován a pevný podíl byl rozpuštěn v dichlormethanu (3 1). Roztok byl promyt vodou (600 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (600 ml) a sušen síranem sodným. Vysušený roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku, načež bylo 105 g (59 %) požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje.
G. Methylester N-(3-amino)propyl)valinu
Do 31 nádoby byl předložen produkt z příkladu 2F (120 g, 0,372 mol) a methanol (1 1). Tento roztok byl 1 h míchán za přítomnosti Raneyova niklu (180 g). Pak byl Raneyův nikl odstraněn filtrací, byl přidán Pd(OH)2 (24 g) a roztok byl míchán pod vodíkovou atmosférou při tlaku vodíku 414 kPa po dobu 12 hodin. Roztok byl poté probublán dusíkem a opět podroben tlaku 414 kPa pod vodíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny. Poté byl roztok zfiltrován a zahuštěn, což
-7CZ 293650 B6 poskytlo 63 g (90 %) oleje. K tomuto oleji byl přidán toluen (120 ml) a roztok byl opět zahuštěn za sníženého tlaku, což poskytlo požadovaný produkt.
H. Methylester kyseliny 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové
Do 51 tříhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené míchadlem byl předložen surový produkt z příkladu 2G (150 g, 0,8 mol) a dichlormethan (3,2 1). K této směsi byl během 25 minut pomalu přidán v několika podílech karbonyldiimidazol (232 g, 1,44 mol, 1,8 ekv.). Roztok byl dále míchán 40 hodin při teplotě okolí a pak byla v průběhu 1 hodiny přidána voda (200 ml), což bylo doprovázeno mícháním. V míchání se pokračovalo dokud neustal vývin plynu z roztoku, načež byl pomalu za stálého míchání přidán 35% roztok HCl v množství, které způsobilo, že roztok se stal kyselý. Roztok pak byl rozdělen a promyt vodou (2 x 300 ml). Promytá organická fáze byla sušena síranem sodným a zahuštěna, čímž bylo získáno 126 g (74 %) požadovaného produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
I. Methylester kyseliny 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové
Do 121 tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené míchadlem, byl předložen produkt z příkladu 2H (126 g, 0,588 mol), voda (1,3 1) a THF (3,9 1). Roztok byl pak ochlazen na 0 °C na ledové lázni a byl k němu přidán hydroxid lithný monohydrát (74 g, 1,76 mol, 3,0 ekv.), přičemž celé množství bylo přidáno najednou a roztok byl intenzivně přitom míchán. Poté byl roztok ještě 14 hodin míchán při 0 °C a pak okyselen na pH 11 pomalým přidáváním 50% kyseliny fosforečné a THF byl přidělen za sníženého tlaku. Vodná fáze pak byla promyta isopropylacetátem (2 1) a následně okyselena pomalým přidáním 35% HCl na kyselé pH. Poté byla vodná vrstva extrahována ethylacetátem (5x2,2 1). Spojené organické vrstvy byly pak zahuštěny na požadovaný produkt (105 g), který zbyl po odpaření v podobě bílé pevné látky. Tato sloučenina pak byla čištěna přidáním isopropylacetátu (500 ml) a ethanolu (15 ml) a uvedením vzniklého roztoku do varu za doprovodu silného míchání, při kterém se odpařilo 50 ml rozpouštědla. Roztok byl pak ochlazen na 0 °C a zfiltrován, což poskytlo 92 g (75 %) čistého požadovaného produktu.
J. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethyIfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan
Ve 21 tříhrdlé baňce s kulatým dnem byl smísen produkt z příkladu 2C (100 g, 0,22 mol) s produktem z příkladu 21 (44,8 g, 0,22 mol) a s 750 ml DMF a směs byla ochlazena na lázni vody s ledem. Poté byly přidány HOBT (90,9 g, 0,67 mol) EDAC (86 g, 0,45 mol) a triethylamin (62,5 ml, 0,45 mol) a ledová lázeň byla odstraněna, načež byla reakční směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána po dobu 5 hodin. Reakční směs byla zředěna 1000 ml IPAC a rychle zředěna 1000 ml vody. Získaná směs byla protřepána a rozdělena, vodná fáze byla extrahována 1x400 ml IPAC, organická vrstva byla spolu s extraktem promyta . 1x400 ml 10% HCl, 1x500 ml NaHCO3, roztok byl zředěn 100 ml hexanů, poté promyt 4x500 ml vody a 1x500 ml solanky, sušen MgSO4, zfiltrován a zahuštěn, což poskytlo požadovaný produkt ve formě bílé pěny.
PŘÍKLAD 3
A. Alternativní příprava (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-
1,6-difenylhexanu
Do 1 litrové tříhrdlé baňky, vybavené mechanický míchadlem, teplotní sondou J-KemR, přikapávající byretou a přívodem suchého dusíku, bylo předloženo 30,0 g (54,87 mmol) produktu z příkladu II a 120 ml acetonitirlu. Vytvořená směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a bylo kní pomalu přidáno 54,1 (549 mmol) 37% vodné kyseliny chlorovodíkové, přičemž teplota byla během přidávání udržována na teplotě pod + 5 °C. Reakční směs byla poté při 0 až 5 °C míchána
-8CZ 293650 B6 a periodicky byly odebírány vzorky k analýze stupně konverze výchozího materiálu pomocí
HPLC (Zorbax, kolona C-8, mobilní fáze = aceton itril/0,1 % vodná kyselina fosforečná v poměru
1:1, průtok = 1,5 ml/minut, detekce při 205 nm).
Po 3-hodinovém míchání byla reakce ukončena. Poté byla reakční směs ochlazena pomalým přidáním 105 ml 20% vodného hydroxidu sodného, přičemž opět byla teplota směsi v průběhu přidávání udržována pod +5 °C. Jakmile bylo ověřeno, že pH reakční směsi je zásadité, byl roztok zahřát na pokojovou teplotu. Za stálého míchání byl přidán ethylacetát (180 ml) a po rozdělení byla spodní vodná fáze oddělena a odstraněna. Organická fáze pak byla jednou promyta 105 ml 10% vodného chloridu sodného.
Titulní sloučenina pak byla rekrystalována z 12 ml/g směsi ethylacetát/heptan 1:2, (výtěžek 80 až 85 %).
B. Alternativní příprava (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-
1,6-difenylhexanu
Do 1 1 tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a teploměrem byl vložen produkt z prvního stupně příkladu IB, (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-(tórc-butyloxykarbonylamino)-l,6-difenylhexan (51,6 g, 0,095 mol) a 100 ml ledové kyseliny octové. K takto získané suspenzi byla v jediném podílu přidána 35% vodná HC1 (10,5 ml, 0,103 mol). Roztok pak byl 3 hodiny míchán pod atmosférou N2 a v průběhu tohoto míchání bylo přidáno dalších 10,5 ml 35% HC1. Po další 1,5 h byla nádoba s reakční směsi ponořena do ledové lázně ke směsi byl přidán roztok NaOH (16 ml, 0,198 mol) takovou rychlostí, aby teplota směsi byla extrahována 4x200 ml isopropylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 2,5 ml NaOH (2x200 ml), 100 ml H2O, solankou, získaná směs byla sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 39,7 g (94 %) výtěžku surového produktu v podobě bezbarvé pevné látky s čistotou větší než 95 % pod HPLC. Produkt se může dále přečistit rozpuštěním v isopropanolu, zahřátím na parní lázni a ochlazením na 0 až 5 °C což vynese 32,3 g (76 %) požadovaného produktu, t.t. = 131 °C.
PŘÍKLAD 4
Alternativní způsob přípravy kyseliny 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové
A. N-fenoxykarbonyl-L-valin
N-fenoxykarbonyi-L-valin se dá připravit podle patentové přihlášky US 8 671 893, podané 28. června 1996.
Do reaktoru vybaveného horním míchadlem, chlazením pH sondou a vyhříváním byly předloženy chlorid lithný (15,6 kg, 368 mol), L-valin (26,0 kg, 222 mol), neutrální alumina (8,1 kg, 150mesh, Aldrich) a bylo přidáno 156 kg destilované vody. Heterogenní směs byla míchána a chlazena na -14 °C ± 5 °C a pH této směsi bylo upraveno na 10,1 10% vodným roztokem hydroxidu iithného.
Reakční směs pak byla míchána 2 hodiny při asi -14 °C, pak zfiltrována přes celit a filtrační koláč byl promyt 42 kg destilované vody. Vodný filtrát byl extrahován methyl-terc-butyleterem (65 kg) pro odstranění zbytku fenolu. Vodná fáze pak byla ochlazena na 0 až 5 °C a smísena s 200 kg toluenu. Míchaný dvoufázový roztok byl upraven na pH 1,8 až 2,0 přidáním 25% (hmotnostně) kyseliny sírové. Toluenová vrstva byla zahuštěna při teplotě na vyšší než 40 °C na zhruba 120 1, zfiltrována (promytí 30 kg toluenu) a pak opět zahuštěna při teplotě ne vyšší než 40 °C na cca 120 1.
-9CZ 293650 B6
K výslednému roztoku bylo přidáno 44,2 kg heptanu a roztok byl zahřát na 40 °C ± 10 °C po dobu 15 minut. Poté bylo zahřívání ukončeno a roztok byl naočkován a míchán přes noc. Produkt, který vykrystaloval na stěnách reaktoru, byl resuspendován v 80 kg toluenu, znovu zahuštěn při teplotě ne vyšší než 50 °C na přibližně 130 1, pak bylo přidáno 45,2 kg heptanu a výsledný roztok byl pak zahřát na 40 °C ± 10 °C po dobu ne delší než 15 minut a pak ochlazen rychlostí pod 20 °C/hodinu na 18 °C + 5 °C. Po alespoň 12 hodinách byla získaná výsledná bílá kaše ochlazena na 14 °C ± 5 °C a míchána alespoň 3 hodiny. Bílá kaše byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt 41 kg směsi toluenu/heptan 1:1. Pevný produkt byl sušen při teplotě do 50 °C, což poskytlo požadovaný produkt (47,8 kg) ve formě bílého prášku.
B. Kyselina 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová
Směs N-fenylkarbonyl-L-valinu (25 g, 0,106 mol) a hydrochloridu 3-chlorpropylaminu (15,2 g, 0,116 mol) v THF (250 ml) byla ochlazena na 2 °C. K této promíchávané suspenzi byl přidán hydroxid sodný (12,7 g, 0,318 mol) a po cca 35 minutách se směs zahřála pomalu exotermní reakcí na 10 °C. Poté byla reakční směs 2 hodiny míchána při teplotě pod 10 °C, načež k ní byl v průběhu intervalu 10 minut přidán terc.butoxid draselný (29,6 g, 0,265 mol) v 125 ml THF a následně 20 ml THF výplachu. Teplota reakční směsi byla v průběhu tohoto přidávání ponechána stoupnout na 20 °C a reakční směs pak byla 19 hodin míchána při pokojové teplotě.
Reakční směs byla rychle zředěna 200 ml destilované vody a pak okyselena na pH 9 s použitím
26.2 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž byla teplota udržována pod 30 °C. Vodná vrstva pak byla oddělena a promyta dalšími 125 ml THF. Poté byl k oddělené vodné vrstvě přidán ethanol 3 A (75 ml) a směs byla okyselena na pH < 3 přidáním 12,3 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž byla teplota udržována pod 25 °C. Okyselená směs pak byla dvakrát extrahována ethylacetátem (250 ml a 150 ml). Spojené organické vrstvy byly odpařeny do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Pevný zbytek byl omyt 250 ml ethanolacetátu a rozpuštěn v 150 ml ethanolu 3A při teplotě refluxu a zfiltrován přes filtrační lože, vytvořené z 5 g filtrační přísady Darco-G60, přičemž filtrační koláč byl poté promyt 50 ml horkého ethanolu. Filtrát byl odpařen do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a roztok byl refluxován 30 minut. Suspenze pak byla 2 hodiny chlazena na teplotu pod 10 °C. Pevný podíl byl oddělen filtrací a promyt 20 ml studeného ethylacetátu (5 až 8 °C). Po vysušení při 40 °C, které trvalo 72 hodin, byl získán produkt ve formě bílé pevné látky (15,6 g, 74 %).
PŘÍKLAD 5
Alternativní způsob přípravy kyseliny 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové
Směs fenoxykarbonyl-L-valinu (250 g, 1,05 mol; připraven podle patentové přihlášky US 8 671 893, podané 28,6 1996, a 3-chlorpropylamin hydrochloridu (151 g, 1,16 mol) v THF (2,5 1) se ochladí na 2°C a za míchání se k vzniklé suspenzi přidá hydroxid sodný (127 g,
3.2 mol). Po asi 45 minutách dojde k rychlé exotermní reakci, což se projeví zahřátím směsi a 10 °C. Reakční směs se pak míchá při teplotě 1 až 5 °C po dobu 2 hodin, přidá se další 3chlorpropylamin (10 g, 0,08 mol) a v míchání se pokračuje další hodinu. Poté se přidá v průběhu 30 minut roztok fórc-butoxidu sodného (296 g, 2,6 mol) v 1,25 ml THF a následně 100 ml THF výplachu. Teplota reakční směsi se v průběhu přidávání nechá stoupnout na 20 °C a reakční směs se pak ještě míchá 12 až 16 hodin.
Reakční směs se rychle zředí 2 1 destilované vody a ochladí se na 12 °C a poté se okyselí na pH 9 pomocí 258 g (2,6 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Vodná vrstva se pak oddělí, přidá se k ní ethanol 3A (625 ml) a směs se okyselí ne pH <3 přídavkem 116 g (1,2 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové za udržování teploty pod 25 °C. Okyselená směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem (2,5 1 a 1,5 1). Spojené organické
-10CZ 293650 B6 vrstvy se odpaří do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Pevný zbytek se suší opakovanou destilací s ethylacetátem (4 x 1 1). Takto upravený pevný zbytek se rozpustí v 750 ml methanolu a odbarví aktivním uhlím (10 g Darco-G60) při pokojové teplotě přes noc. Aktivní uhlí se pak odstraní filtrací na diatomické zeleně. Filtrát se odpaří do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Poté se přidá ke zbytku ethylacetát (1,5 1) a přibližně 500 ml se odpaří na rotační odparce. Suspenze se pak ochladí na teplotu pod 10 °C po dobu > 1 hodina. Pevný produkt se oddělí filtrací a promyje 2 x 100 ml studeným ethylcetátem (5 na 8 °C). Po vysušení při 50 °C po 72 hodin se získá požadovaný produkt.
PŘÍKLAD 6
Alternativní příprava kyseliny 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové
A. (S)-(-)-N-karboxymethyl-N(p)kyanoethylvalin
Do 51 tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem byl přidán (S)-valin (170,1 g, 1,45 mol) a voda (145 mol), roztok byl ochlazen na 0 °C na lázni vody s ledem a byl přidán po kapkách roztok 1,0 kevivalentu KOH (93 g, 88% pevný KOH) v 180 ml vody v průběhu doby delší než 20 minut. Po skončení přidávání byl po kapkách přidán 1 ekvivalent akiylonitrilu (95,5 ml) s prudkým mícháním, přičemž byla udržována vnitřní teplota v baňce pod 5 °C. Roztok byl ponechán míchat při teplotě mezi 0 až 5 °C po dobu 4,5 h. Poté byla přidána voda (600 ml) a do roztoku byla umístěna pH sonda měřidla. Poté byl po kapkách přidán methylchlorformiát v množství 1,0 ekvivalentu (112 ml) při udržování pH roztoku mezi 9,5 a 10,5 pomocí 10% vodného roztoku KOH. Přidávání trvalo nad 0,5 h. Roztok byl pak okyselen koncentrovanou HC1 a kyselinou fosforečnou na pH 2 a pak byl extrahován 2 1 isopropylacetátu. Organická vrstva byla zahuštěna za sníženého tlaku, čímž vzniklo 201 g (60 %) bezbarvého oleje, který při ponechání v klidu ztuhl, T.t. 65 až 66 °C, optická otáčivost čáry sodíku D při 25 C -0,44 (c=4,3, ethanol). IR (cm'1, CDC13) 2960, 1740, 1710, 1470, ’H NMR (300 MHz, CDC13); (5 TMS, 0,00) ppm 0,93 (d, 3H, J=7Hz); 1,07 (d, 3H, J=6Hz); 2,16-2,36 (m, 1H); 2,62-2,86 (m, 2H); 3,62 (t, 2H, J=7,5 Hz); 3,77 (s, 1,2H rotamer); 3,82 (s, 1,8H rotamer); 4,15-4,30 (m, 1H); 9,76-9,96 (brs, 1H), ms (CD1/NH3) 246, 185, 146, 125, FAB hrms: vypočteno pro (M+H*): 229, 1188; nalezeno: 229,1185.
B. Kyselina 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová
Do 21 tlakové nádobky byl přidán produkt získaný podle příkladu 6A (190 g, 0,833 mol), voda (900 ml) a KOH (3 ekv., 140 g). K tomuto roztoku byla při teplotě okolí přidána slitina hliníku a niklu (Raneyova typu), 75 g. Je třeba upřesnit, že se jedná o neaktivovanou formu. Roztok byl v autoklávu uzavřen a byl do něho napuštěn vodík pod tlakem 414 kPa. Vzniklý roztok byl zahříván na 100 °C po 4 h. Po ochlazení roztoku na teplotu okolí byl filtrován, promyt 900 ml dichlormethanu a pak okyselen na pH 1. Vodný roztok byl extrahován 2 x 900 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny, čímž vzniklo 120 g surového produktu, který byl přečištěn v isopropylacetátu, čímž vzniklo 70 g titulní sloučeniny.
PŘÍKLAD 7
Alternativní způsob přípravy (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan
A-1. Tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoylchlorid
Kyselina 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová (17,6 g, 87,9 mmol) byl rozmíchán v THF (240 ml) a směs byla ochlazena na < 5 °C. Poté byl přidán trionylchloríd (14,3 g,
-11 CZ 293650 B6
120 mmol) po dobu nad 5 minut (exotermická reakce). Směs byla míchána při 20 °C po 70 min, dokud nebyla reakce ukončena podle analýzy pomocí HPCL (vzorky byly rychle ochlazeny v methanolu). THF byl poté odstraněn na rotační odparce, ke zbytku byl přidán heptan (90 ml), načež byl opět odstraněn na rotační odparce, čímž vznikl vlhký pevný produkt, který byl rozmíchán v DMF (85 ml).
A-2. Alternativní způsob přípravy 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-ony!)-3-methylbutanoylchloridu
Kyselina 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyI)~3-methylbutanová (39,6 ml, 198 mmol) byl rozmíchán v THF (590 ml) a směs byla ochlazena na teplotu 1 °C. Poté byl přidán thionylchlorid (28,3 g, 238 mmol) po dobu nad 5 minut (exotermická reakce). Směs byla míchána při 20 °C po 2 hodiny. THF byl poté odstraněn na rotační odparce, byl přidán THF (200 ml), načež byl opět odstraněn na rotační odparce, čímž vznikl vlhký pevný produkt, který byl rozmíchán v DMF (225 ml).
B-l. (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan (cca 83 mmol; Patentu US 5 491 253, vydán 13. 2.1996) a imidazol (8,2 g, 120 mmol) byly rozpuštěny v ethylacetátu (350 ml, KF < 0,1 %) a vzniklý roztok byl ochlazen na 2 °C a byl k němu přidán kašovitý produkt z příkladu 7A-1 (exotermická reakce, maximum teploty byla 10 °C), načež se přidal DMF výplach (15 ml). Reakční směs byla zpočátku míchána za studená a pak ponechána pozvolna ohřát na pokojovou teplotu a dále míchána přes noc. Reakční směs byla pak rychle ochlazena 100 ml vody a míchána 30 minut. Organická vrstva byla oddělena a promyta s 3 x 125 ml 5% NaCl. Organický roztok byl zfiltrován a zahuštěn na rotační odparce na hustý sirup, 62 g. HPLC čistota byla asi 85 % (plocha píku). Obsah izomeru byl asi 11,2 %. CIMS (NHg) m/z 647 (M + H)+.
’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,13 (m, 10H), 7,13-7,06 (m, 1H), 6,87 (br d, 1H), 5,22 (br s, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,37 (d, 2H), 3,12-2,89 (m, 5H), 2. 83-2, (m, 4H), 2,23-2,08 (m, 1H), 1,74-1,40 (m, 4H), 0,87-0,75 (m, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 170,0, 156,6, 140,2, 139,1, 138,4, 129,3, 129,1, 128,9, 128,4, 128,3, 128,0, 127,1, 126,0, 125,8, 69,1, 64,0, 63,1 (br), 54,2, 49,2, 41,2, 40,5, 40,0, 39,7, 31,5,
25.4,21,6, 19,5, 18,6.
B-2. Alternativní způsob přípravy (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-[2S-(ltetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexanu (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan (cca 180 mmol; Patent US 5 491 253, vydán 13. 2. 1996), a imidazol (38,1 g, 560 mmol) byly rozpuštěny v ethylacetátu (675 ml, KF < 0,1 %), vzniklý roztok byl ochlazen na 1 °C a byl k němu přidán v průběhu 30 minut kašovitý produkt z příkladu 7A-2 (exotermická reakce, maximum teploty bylo 6 °C), načež se přidal ethylacetátový výplach (225 ml). Reakční směs byla míchána 1,5 h za studená a pak ponechána pozvolna ohřát na asi 27 °C a dále míchána asi 20 h.
Reakční směs byla pak rychle ochlazena zředěným roztokem HC1 (36,75 g koncentrované HC1 v 225 ml vody) a míchána 20 minut, dvojfázová směs byla zfiltrována a promyta 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena a promyta 3 x 125 ml 5% NaCI. Organická vrstva byla oddělena a promyta 3 x 125 ml 5% NaCl a 2 x 225 ml 5% NaHCO3. Organický roztok byl zfiltrován a zahuštěn na rotační odparce na hustý sirup.
- 12CZ 293650 B6
C. (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenyIhexan
Surový produkt z příkladu 7B (cca 83 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (260 ml). Byl přidán katalyzátor Pd/C (Pearleman, vlhkost 50%, 10,4g za vlhka) a mravenčan amonný (15,1 g, 239 mmol) a směs byla ohřátá na 50 °C. Po 2,5 h byla reakce podle TLC kompletní. Směs byla ochlazena na 35 °C a katalyzátor byl odfiltrován přes rozsivkovou zeminu s promytím methanolem (250 ml). Spojené filtráty byly zahuštěny na rotační odparce. Zbytek byl za zahřívání rozpuštěn v dioxanu (150 ml). Odpařením dioxanu na rotační odparce bylo získáno 60 g žlutého oleje. Čistota podle HPLC přibližně 88,2 % (plochu píku). Obsah izomeru > 7,9 % (jeden izomer se však od hlavního píku neodděluje).
CIMS (NH3) m/z 467 (M + H)+
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 6 7,35-7,10 (m, 10H), 4,4(M,20 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,68-3,57 (m, 1H), 3,20-3,09 (m, 2H), 3,08-2,90 (m, 3H), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,65-2,49 (m, 2H), 2,202,04 (m, 1H), 1,92-1,78 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 2H), 1,60-1,45 (m, 1H), 0,88-0,77 (m, 6H) ,3C NMR (75 MHz CD3OD) δ 171,3, 158,4, 140,5, 139,8, 130,6, 130,4, 129,5, 129,3, 127,3, 127,0, 71,5, 63,9, 57,1,49,1,41,8, 41,6, 41,4,40,7,40,5,26,9, 22,5, 20,0,18,9 ’Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35-7,13 (m, 10H), 5,35 (s, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,25-2,65 (m, 8H), 2,58-2,45 (dd, 1H), 2,30-2,10 (m, 1H), 1,90-1,65 (m, 3H), 1,651,50 (m, 1H), 0,91 (d, 3H), 0,84 (d, 3H) l3C NMR (75 MHz, CDC13) δ 171,2, 156,6, 139,1, 138,5, 129,3, 129,2, 128,5, 128,2, 126,3, 126,0, 71,6, 63,1 (br), 56,3, 48,7, 41,6, 41,0, 40,6, 40,0, 39,6, 25,5, 21,5, 19,7,18,7
D. (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan, sůl s kyselinou (S)-pyroglutamovou
Surový produkt z příkladu 7C byl rozpuštěn v dioxanu (370 ml, KF=0,07% vlhkost), byla přidána S-pyroglutamová kyselina (10,3 g, 80 mmol) a suspenze byla zahřáta na 50 °C, čímž vznikl čirý roztok. Po míchání 1 h byl roztok naočkován několika kiystaly soli produktu. Sůl pak pozvolna precipitovala. Směs byla pozvolna ochlazena a míchání přes noc při pokojové teplotě. Produkt byl isolován filtrací a promyt dioxanem (100 ml). Vlhký koláč měl hmotnost 120 g. Produkt byl sušen při 60 °C za sníženého tlaku v proudu dusíku. Výtěžek 35,2 g jako skoro bílý prášek. HPLC čistota: > 98 % (plocha píku včetně pyroglutamové kyseliny). Obsah izomeru asi 1 % (nicméně jeden izomer se neprojevoval jako samostatný pík).
t.t. = 135 až 141 °C [a]D 25 = -21,9° (c=2,5, CH3OH)
CIMS (NH3) m/z 467 (Μ + H pro bázi)+, 147 (M + NH4 pro pyroglutamovou kyselinu)+ 130 (M + H pyroglutamové kyseliny)+
IR(KBr) 1586, 1655, 1682 cm’’ 'H NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 7,62 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,32-7,06 (m, 10 H), 6,33 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,11-3,99 (m, 1H), 3,B2 (dd, 1H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,082,98 (m, 2H), 2,92-2,70 (m, 5H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,26-2,14 (m, 1H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,61-1,49 (m, 1H), 1,46-1,35 (m, 1H), 0,70 (d, 3H), 0,64 (d, 3H).
- 13 CZ 293650 B6 13C NMR (100 MHz, DMSO-dé) δ 176,9, 176,1, 169,2, 155,5, 138,8, 137,7, 129,3, 129,3, 128,3,
127,8, 126,4, 125,5, 66,9, 61,5, 56,9, 55,3, 46,8, 40,2, 39,6, 39,4, 38,8, 37,4, 29,8, 25,4, 25,3, 21,6,19,6,18,7 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,32-7,03 (m, 10H), 4,23-4,12 (m, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,71-3,63 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,11-2,98 (m, 2H), 2,97-2,80 (m, 4H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,38-2,12 (m, 3H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,631,50 (m, 1H), 1,45-1,32 (m, 1H), 0,74-0,65 (m, 6H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 181,0, 179,6, 171,6, 158,4, 139,5, 137,3, 130,5, 130,0, 129,4, 128,3, 127,2, 68,1, 64,0, 59,6, 57,7, 48,8, 41,7, 41,1, 40,7, 40,6, 37,9, 31,1,26,9, 26,9,22,5, 20,1, 18,9.
'H NMR (300 MHz, D2O) δ 7,30-6,97 (m, 10H), 4,16-4,03 (m, 1H), 3,99-3,91 (m, 2H), 3,713,63 (m, 1H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,00-2,68 (m, 6H), 2,40-2,13 (m, 5H),1,88-1,72 (m, 3H), 1,681,56 (m, 1H), 1,52-1,37 (m, 1H), 1,32-1,18 (m, 1H), 0,60-0,52 (m, 6H).
,3C NMR (75 MHz, D2O) δ 181,6, 180,1, 171,0, 157,3, 137,9, 135,2, 129,3, 129,2, 129,1, 128,4,
127.6, 126,4, 67,3, 62,6, 58,2, 56,7, 47,5, 40,1, 39,4, 39,2, 38,7, 35,7, 29,6, 25,3,25,2, 20,5, 18,5,
17.6.
E. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan
Produkt, kyselina 2,6-dimethyIfenoxyoctová, ze čtvrtého stupně postupu podle příkladu IB (7,26 g, 40,3 mmol) byl rozmíchán v ethylacetátu (22 ml) a thionylchloridu (5,75g, 48,3 mmol) a potom byla přidána 1 kapka DMF. Směs byla zahřáta na 50 °C a míchána 5 hodin. Roztok vzniklého chloridu kyseliny byl ochlazen na 22 °C a uložen pro další syntézu.
Produkt podle příkladu 7D (20 g, 31,7 mmol, opraveno na obsah dioxanu), hydrogenuhličitan sodný (16,5 g, 197 mmol), ethylacetát (150 ml) a voda (150 ml) byly smíseny v baňce a míchány dokud nebyl produkt podle příkladu 7D rozpuštěn (trocha soli zůstává nerozpuštěna). Poté byl ke směsi v průběhu alespoň 5 minut přidán roztok chloridu kyseliny, připravený výše, a ethylacetátový výplach (5 ml). Přidávání bylo exotermické (maximum teploty 23 °C). Směs byla míchána přes nic.
Organická vrstva byla oddělena a promyta 5% hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a vodou (100 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml), filtrován a promyt ethylacetátem (50 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno ze složených filtrátů na rotační odparce. Zbytek byl rozpouštěn v horkém ethylacetátu (105 ml) a byl přidán heptan (105 ml); produkt pak začal rychle krystalovat. Směs byla ochlazena a míchána při 20 až 23 °C 5 hodin. Produkt byl oddělen filtrací a promyt směsí 1/1 (obj.) ethylacetát/heptan (30 ml). Produkt byl sušen pod vakuum při 70 °C, což poskytlo 18,8 g požadované látky jako bílý prášek.
PŘÍKLAD 8
Příprava amorfního (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino]-l,6-difenylhexanu
A. Produkt z příkladu 7E (2,5 g) byl rozpuštěn v 8 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 250 ml vychlazené vody při 9 °C s prudkým mícháním. Ihned se objevil bílý pevný produkt. V míchání se pokračovalo 15 minut a pevné složky byly odděleny
- 14CZ 293650 B6 filtrací, sušeny za sníženého tlaku při 50 °C po 12 hodin, což poskytlo 2,32 g požadovaného produktu jak amorfní pevný produkt.
B. Produkt z příkladu 7E (2,5 g) byl rozpuštěn v 6 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 31 ml vychlazené vody při 7 až 9 °C s prudkým mícháním. Objevil se bílý pevný produkt a v míchání se pokračovalo po 20 minut, načež byly pevné složky odděleny filtrací. Sušení za sníženého tlaku při 50 °C po 12 hodin poskytlo 2,24 g požadovaného produktu v pevné amorfní formě.
C. Produkt podle příkladu 7E (0,5 g) byl rozpuštěn v 8 ml ísopropanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 100 ml vychlazené vody při 10 až 15 °C s prudkým mícháním. Vznikl bílý pevný produkt, načež se v míchání pokračovalo po 20 minut a pevné složky byly odděleny filtrací. Sušení na vzduchu poskytlo 0,48 g požadovaného produktu jako amorfní pevný produkt.
D. Produkt podle příkladu 7E (0,5 g) byl rozpuštěn v 8 ml acetonu a 0,2 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 100 ml vychlazené vody při 10 až 15 °C s prudkým mícháním. Objevil se bílý pevný produkt, v míchání se pokračovalo 10 minut a pevný podíl byl oddělen filtrací. Sušení na vzduchu poskytlo 0,46 g požadovaného produktu jako amorfní pevný produkt.
E. Produkt podle příkladu 7E (0,5 g) byl rozpuštěn v 2 ml acetonitrilu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách k 100 ml chlazené vody při 10 až 15 °C za intenzivního míchání. Vytvořila se bílý pevná látka. V míchání se pokračovalo ještě 20 minut a pak byl pevný podíl oddělen filtrací. Sušení na vzduchu poskytlo 0,46 g požadovaného produktu ve formě amorfní pevné látky.
Fluorescenční test pro hledání inhibitorů HIV proteázy
Inhibiční schopnost sloučenin podle vynálezu se dá stanovit následující metodou.
Sloučenina podle vynálezu se rozpustí v DMSO a z tohoto zásobního roztoku se odebere malý alikvotní podíl, který se dál rozpustí v DMSO na 100-násobek finální koncentrace, požadované pro testování. Test se provádí v trubicí 6 x 50 mm v celkovém objemu 300 mikrolitrů. Finální koncentrace složek testovacího pufru jsou: 125 mM octanu sodného, 1 M chloridu sodného, 5 mM dithiothreitolu, 0,5 mg/ml albuminu hovězího séra, 1,3 μΜ fluorogenního substrátu, 2 % (obj.) dimethylsulfoxidu, pH 4,5. Po přidání inhibitoru se testovací směs umístí na několik minut pomocí drážek do fluorometrické komory a inkubuje se při 30 °C. Reakce se iniciuje přidáním malého alikvotního množství studeno HIV proteázy. pak se zaznamenává intenzita fluorescence (excitace 340 mM, emise 490 nM) jako funkce času. Inhibiční účinnost se pak vyhodnotí z hodnot, získaných v prvních šesti až osmi minutách. Zjištěná hodnota účinnosti je přímo úměrná počtu molů substrátu, který se štěpí za jednotku času.
Procenta inhibice jsou:
100 x(1(účinnost za přítomnosti testované látky)/(ůčinnost v nepřítomnosti testované látky).
Fluorogenní substrát: Dalcyl-Gaba-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS, kde DABCYL = kyselina 4-(4-dimethylaminofenyl)azobenzoová, gaba = kyselina γ-aminomáselná a EDANS = kyselina 5-((2-aminoethyl)amino)naftalen-l-sulfonová.
-15CZ 293650 B6
Tabulka 1
sloučenina z příkladu procento inhibice koncentrace inhibitoru (nM)
IB 93,2 0,5
Antivirová účinnost
Anti-HTV aktivita sloučenin podle vynálezu se dá stanovit v buňkách MT4 následujícím postupem. Buňky MT4 byly infikovány bezbuněčným supematantem HTVUIB (před tím zmrazeným) z tkáňové kultury se známou 50% infekční dávko (TCID50) s použitím 0,003 násobku infekce („multiplicity of infection“, zkratka MOI) po dobu 1 hodiny. Po hodinové infekci byly buňky dvakrát promyty, aby se odstranily residuální viry, resuspendovány v kultivačním roztoku a očkovány na 96-jamkové kultivační destičky v množství 1 x 104 buněk na jednu jamku při různém, semilogaritmicky se zvyšujícím, zředění testovaných sloučenin. Jako kontrola toxicity a přítomnosti buněk se použijí neinfíkované buňky. Jako kultivační médium byla použita půda RPMI 1640 (Gibco) s 10 % fetálního hovězího séra. Do kultivačního média bylo také přidáno lidské séru (Sigma) v koncentracích 50 %, 25 % a 12,5 %, přičemž celkové koncentrace obou sér dohromady byla 60 %, 35 %, a 22,5 %.
Všechny testovací destičky byly inkubovány v inkubátoru s teplotou 37 °C po dobu 5 dní, pak byl do všech jamek přidán MTT (Sigma, zásobní roztok 5 mg/ml v PBS) při inkubaci 4 hodiny. Poté bylo za účelem lýzy buněk přidáno ke každé jamce 50 μΐ 20% SDS s 0,02 N HCI ve vodě. Destičky byly inkubovány přes noc, aby byly buňky dokonale lýzovány, načež byla zjištěna optická hustota (dále jen zkratka O.D. z anglického „optical density“) při 570/650 nm. Získané absolutní hodnoty byly přepočteny na procenta inhibice podle následujícího vzorce:
O.D. testovací jamky - O.D. kontr. s viry -------------------------------------x ioo O.D. kontr. s buňkami - O.D. kontr. s viry
Kontr. = kontrola
Koncentrace, při které je účinnost 50 % (EC50), byla vypočtena podle „medián effect equation“, viz publikace Chou, 1975, Proč. Int. Cong. Pharmacol. 6th str. 619. Tímto způsobem byla posouzena účinnost jednotlivých sloučenin. 50% letální koncentrace (LC50) byla vypočtena s použitím neinfikovaných buněk MT4:
Za těchto podmínek byla získána následující data (počet opakování n = 4):
Tabulka 2
sloučenina z příkladu IC50 (μΜ, 0 % plazmy) LC50 (μΜ)
IB 0,016 17,78
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné ve formě solí, odvozených od anorganických či organických kyselin. Mezi tyto soli patří, nikoli však výlučně, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensíran, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (isethionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, peroxosíran, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vinan, thiokyanát, p-toluensulfonát a undekanoát. Také mohou být sloučeniny, které obsahují zásaditý dusík, kvartemizovaný tako
-16CZ 293650 B6 vými činidly jako jsou halogenidy nižších alkylů jako je methyl,-, ethyl-, propyl-a butylchlorid, -bromid, -jodid: dialkylsulfáty jako dimethyl- diethyl—, dibutyl— a diamylsulfát, halogenidy s dlouhým řetězcem jako je decyl-, lauryl-, myristyi- a stearylchlorid, -bromid a -jodid, aralkylhalogenidy jako je benzyl- a fenylethylbromid a další. Tak se mohou získat ve vodě nebo v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty. Příklady kyselin, které se mohou použít pro získání farmaceuticky přijatelných solí, například adičních solí, jsou anorganické kyseliny jako kyselina chlorovodíková, sírová a fosforečná a takové organické kyseliny jako je kyseliny šťavelová, maleinová, jantarová a citrónová. Mezi soli patří i soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je sodík, draslík, vápník nebo hořčík nebo soli s organickými bázemi.
Mezi výhodné soli sloučenin podle vynálezu patří hydrochlorid, methansulfonát, sulfonát, fosfonát a isethionát.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou také použít ve formě esterů. Příklady těchto esterů jsou sloučeniny, ve kterých hydroxylová skupina je acylovaná N-chráněným nebo nechráněný aminokyselinovým zbytkem, fosfátovým zbytkem hemisukcinátovým zbytkem, acylovým zbytkem vzorce R*C(O)- nebo R*C(S)~ kde R* je vodík, nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, thioalkoxy, alkoxyalkyl, thioalkoxyalkyl nebo halogenalkoxy, nebo acylovým zbytkem vzorce RaC(Rb)(Rd)-C(O)- nebo Ra-QRbXRdd-CCS)-, kde Rb a R^ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík nebo nižší alkyl a Ra je -N(Re)(Rf), -ORe nebo -SRe, kde Re a Rf jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl a halogenalkyl, nebo aminoacylovým zbytkem vzorce RI8oNH(CH2)2NCH2C(0)- nebo Ri8oNH(CH2)20CH2C(0)-, kde R180 je vodík, nižší alkyl, arylalkyl, cyloalkylalkyl, alkanoyl, benzoyl nebo α-amino acylová skupina. Zejména zajímavé jsou estery aminokyselin glycinu a lysinu, nicméně se mohou používat i jiné aminokyselinové zbytky, včetně takových, kde amino acylovou skupinou je -C(0)CH2NR2ooR20b kde R2oo a R2oi jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík a nižší alkyl nebo skupina -NR200R201 tvoří heterocyklický kruh obsahující dusík. Tyto estery slouží jako prodrogy sloučenin podle vynálezu a slouží ke zvýšení rozpustnosti těchto sloučenin v zažívacím traktu. Tyto estery také slouží ke zvýšení rozpustnosti pro intravenózní podávání těchto sloučenin. Mezi další prodrogy patří sloučeniny, kde hydroxylová skupina ve sloučenině podle vynálezu je funkčně přeměněna substituentem vzorce -CH(Rg)OC(O)Rui nebo -CH(Rg)OC(S)Rlg], kde R18i je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyskupina, thioalkoxy nebo haloalkoxyskupina a Rg je vodík, nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl. Tyto prodrogy se mohou připravit postupem podle Schreibera (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2363) ozonolýzou odpovídajících methallyletherů v methanolu a následnou reakcí s acetanhydridem.
Tyto prodrogy podle vynálezu se metabolizují in vivo za vzniku sloučenin podle vynálezu. Příprava prodrog na bázi esterů se provádí reakcí sloučenin podle vynálezu s aktivovaným aminoacyl-, fosforyl-, hemisukcinyl- nebo acylderivátem, jako je shora uvedeno. Ve výsledném produktu se pak odstraní chránící skupina a tak se získá požadovaná prodroga, v daném případě ester. Prodrogy podle vynálezu se také mohou připravit alkylací hydroxylové skupiny (halogenalkyl)estery, transacetalizací bis(alkanoyl)acetalů nebo kondenzací hydroxylové skupiny aktivovaným aldehydem, následovanou acylací hemiacetalového meziproduktu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro inhibici retrovirových proteáz, zejména HTV proteáz, in vitro nebo in vivo (zejména u savců a zejména u lidí). Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro inhibici retrovirů in vivo, zejména viru lidské immunodeficience (HIV). Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro léčení nebo prevenci nemocí způsobených retroviry, zejména syndromu získané imunitní nedostatečnosti nebo HIV infekce u lidí nebo jiných savců.
Celková denní dávka podávaná člověku nebo jinému savci jednotlivě nebo v několika dílčích dávkách, například od 0,001 do 300 mg/kg tělesné hmotnosti denně, ještě častěji 0,1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Denní dávka může být ve formě prostředku rozdělena na více podávek, které dohromady obsahují požadované množství účinné sloučeniny podle vynálezu.
- 17CZ 293650 B6
Množství aktivní složky, která může být smísena nebo jinak kombinována s nosným materiálem, obsažené v jednotlivé dávce, je proměnlivé v závislosti na pacientovi a zejména na způsobu podávání.
Je pochopitelné, že konkrétní dávkování u jednotlivého pacienta závisí na různých dalších faktorech včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, obecného zdravotního stavu, pohlaví, dietě, době podávání, cestě podávání, vylučovaném množství, kombinaci léků a nebezpečí léčené choroby.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně, parenterálně, sublinguálně, inhalačním sprejem, rektálně nebo topicky ve formulacích dávkových jednotek obsahujících obvyklé netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula podle potřeby. Topické podávání také zahrnuje transdermální způsoby podávání prostřednictvím transdermálních náplastí nebo iontoforézních zařízení. Výraz „parenterální“ jak je zde používán, zahrnuje i subkutánní injekce, intravenosní, intramuskulámí a intrastemální injekce nebo infuze.
Prostředky vhodné pro injekce, například sterilní vodní nebo olejové suspenze, se mohou připravovat podle známého stavu techniky s použitím vhodných dispergačních, nebo emulgačních přísad nebo přísad zvyšujících smáčitelnost. Může jít také o sterilní injekční roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných rozpouštědlech nebo ředidlech, například může to být roztok v 1,3-propandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která se mohou použít, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako rozpouštědlo nebo suspenzní prostředí obvykle používá sterilní, stabilní oleje. Pro tyto účely se mohou použít jakékoliv směsné stabilní oleje včetně syntetických mono či diglyceridů. Dále se mohou v přípravcích pro injekce použít mastné kyseliny jako je například kyselina olejová.
Čípky pro rektální aplikaci mohou být připravovány míšením účinné látky s vhodným nedráždivým excipientem, který je za normální teploty pevný, ale kapalný při rektální teplotě, a proto se v konečníku taví a uvolňuje účinnou látku. Takovými expienty jsou například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pevné dávkové formy pro orální podávání mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných dávkových formách může být účinná látka přimíšena ve směsi a alespoň jedním ředidlem jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto dávkové formy mohou také obsahovat, jak je v praxi obvyklé, kromě ředidel další látky, například mazadla jako je stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávková forma také obsahovat pufr. Tablety a pilulky mohou být také obaleny enterickými povlaky.
Kapalné lékové formy sloučenin podle vynálezu pro orální podávání mohou obsahovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury, obsahující inertní ředidla, která se v oboru běžně používají, jako například vodu. Tyto kompozice mohou také obsahovat adjuvanty jako smáčedla, emulgátory a suspendační přísady a sladidla, ochucovadla a vonné přísady.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat ve formě liposomů. Jak je známo v oboru, obecně jsou liposomy odvozeny od fosfolipidů a dalších látek povahy tuků. Liposomy tvoří mono nebo multilamelámí hydratované kapalné krystaly, dispergované ve vodném prostředí. Lze použít. Lze použít jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný tuk, schopný vytvořit liposom. Kompozice, přidávaná v liposomové formě, může kromě účinné látky podle vynálezu obsahovat také stabilizátoiy, konzervační přísady excipienty a podobně. Výhodnými tuky jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitiny), a to obojí jak přírodní, tak i syntetické.
Způsob přípravy liposomů jsou v oboru známé. Viz například Prescott. Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), str. 33 a dále.
-18CZ 293650 B6
Některé výhodné dávkované formy sloučenin podle vynálezu jsou popsány v patentové přihlášce
US 8 754 390, podané 21,11,1996, jejíž autoři jsou J. Lipari, L.A. Al-Razzak, S. ghosh a R. gao a která má název „Farmaceutická kompozice“.
Výhodnou dávkovou formou pro sloučeniny podle vynálezu je taková, která obsahuje v roztoku: (a) sloučeninu podle vynálezu v množství od asi 1 % do asi 50 % (výhodně od asi 5 % do asi 30 %) hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost roztoku a (b) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně asi 5 % až asi 10 %) hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost roztoku ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle, které obsahuje kolem: (i) kyselinu olejovou v množství 20 % až 99 % (výhodně 30 % až 70 %, ještě výhodněji 40 až 65 %) hmotnostně, počítáno na celkovou hmotnost roztoku nebo (ii) směs (1) kyseliny olejové v množství 20 % až asi 99 % (výhodně asi 30 až asi 70 %, ještě výhodněji asi 40 až 65 %) hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost roztoku a (2) ethanol nebo propylenglykol nebo jejich směs v množství asi 0% až asi 12% (výhodně asi 10%) hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost roztoku. V ještě výhodnějším provedení podle vynálezu je roztok zapouzdřen v měkkých pružných želatinových kapslích (SEC), nebo ve tvrdých želatínových kapslí.
Nejvýhodnější kompozice podle vynálezu zahrnuje roztok (a) sloučeniny vzorce I v množství asi 30 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost roztoku a (b) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost roztoku, ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které zahrnuje směs (1) kyseliny olejové v množství 50% hmotn. kolem 10% hmotn. vztažena na celkovou hmotnost roztoku. Nejvýhodnější je zapouzdřený roztok v měkkých pružných želatinových kapslích (SEC) nebo ve tvrdých želatinových kapslích a obsahuje antioxidant (výhodně BHT - butylovaný hydroxytoluen) v množství 0,01 % až asi 0,08 % (výhodně asi 0,01 % až asi 0,05 %) hmotnostně, počítáno na celkovou hmotnost roztoku.
Příklad složení takového prostředku a jeho přípravy je uveden níže.
složka % hmotnostní
sloučenina z příkladu 1B (volná báze) 30
ethanol (USP, 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
kyselina olejová, 6321, NF 50
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Způsob přípravy shora uvedené kompozice:
Do míchací nádrže byl napuštěn dusík. V této nádrži byla smísena kyselina olejová (499,9 g) s ethanolem (100 g). Ke směsi byl přidán butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a směs byla míchána, dokud nevznikl čirý roztok. Pak byla do nádrže pomalu přidána sloučenina z příkladu 1B (300 g) a obsah nádrže byl míchán, dokud nedošlo k vyčeření roztoku. Pak byl do nádrže přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a roztok byl míchán. Výsledný roztok byl plněn do měkkých pružných kapslí (SEC) v dávkách 0,333 g roztoku/SEC, aby byla v jedné kapsli dávka 100 mg sloučeniny podle příkladu 1B nebo 0,667 g/SEC aby byla v jedné SEC kapsli dávka 200 mg sloučeniny podle příkladu 1B.
Sloučenina podle vynálezu se dá podávat sice samostatně, ale lze ji také použít v kombinaci s jedním nebo více imunomodulátory, antivirálně účinnými látkami a dalšími antinfekčními prostředky nebo vakcinami. V kombinaci se sloučeninou podle vynálezu tak mohou být jako antivirální prostředky podávány například inhibitory retrovirové proteázy (například inhibitory HIV proteázy jako je ritonavir).
V nej výhodnějších kombinacích se podává sloučenina podle vynálezu spolu s ritonavirem. Tato kombinace je zejména užitečná pro inhibici HTV proteázy u lidí. Tato kombinace je také zejména
- 19CZ 293650 B6 užitečná pro inhibici nebo léčení infekce HIV u lidí. Při použití v této kombinaci se sloučenina podle vynálezu a ritonavir může podávat jako oddělené přípravky současně nebo s časovým odstupem nebo mohou být pohromadě v jediném přípravku, který obsahuje obě sloučeniny.
Při podávání v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu způsobuje ritonavir zlepšení farmakokinetických hodnot sloučeniny podle vynálezu (tj. zvyšuje poloviční dobu života, zvyšuje dobu, která uplyne od podání do maxima koncentrace v plazmě, zvyšuje koncentraci v krvi).
Mezi výhodné dávkové formy pro ritonavir patří (a) kapalná dávková forma pro orální podávání io jako je popsána v patentu US 5 484 801, uděleném 19.1. 1996, který se tímto zahrnuje do popisu formou odkazu (b) zapouzdřená pevná nebo polopevná dávková forma, jak je popsána v PCT patentové přihlášce č. WO 95/09614, zveřejněné 13.4. 1995 a patentu US 5 559 158, uděleném 24.9. 1996, které jsou oba tímto začleněny do popisu formou odkazu.
Další příklady výhodných dávkových forem pro ritonavir jsou uvedeny v patentové přihlášce US 8 754 390, podané 21. 11. 1996, jejíž autoři jsou J. Lipari, L.A. Al-Razzak, S. ghosh a R. gao a jejíž název je „Pharmaceutical Composition“.
Výhodná kompozice pro ritonavir obsahuje v roztoku:
(a) ritonavir v množství asi 1 % až asi 30 % (výhodně asi 5 % až asi 25 %) hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost roztoku a (b) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 0% až asi 20% (výhodně asi 5 % až asi 10%) 25 hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost roztoku, ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle, které obsahuje: (i) kyselinu olejovou v množství asi 15 % až asi 99 % (výhodně asi 30 % až asi 70 %, ještě výhodněji asi 40 % až asi 65 %) hmotnostně, počítáno na celkovou hmotnost roztoku nebo (ii) směs (1) kyseliny olejové v množství 15 % až asi 99 % (výhodně asi 30 až asi 70 %, ještě výhodněji asi 40 až 65 %) hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost 30 roztoku a (2) ethanol nebo propylenglykol nebo jejich směsi v množství asi 0 % až asi 12 % (výhodně asi 10 %) hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost roztoku. V ještě výhodnějším provedení podle vynálezu je roztok zapouzdřen v měkkých pružných želatinových kapslích (SEC) nebo ve tvrdých želatinových kapslích a obsahuje také antioxidant (výhodně BHT butylovaný hydroxytoluen) v množství asi 0,01 % až asi 0,08% (výhodně asi 0,01 % až asi 35 0,05 %) hmotnostně, počítáno na celkovou hmotnost roztoku.
Příklady takové kompozice a její přípravy jsou uvedeny níže:
složka % hmotnostní
ritonavir (volná báze) 20
ethanol (USP, 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 5
kyselina olejová, 6321, NF 65
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Způsob přípravy shora uvedené kompozice:
Do míchací nádrže byl napuštěn dusík. V této nádrži byla smísena kyselina olejová (649,9 g) sethanolem (100 g). Tento roztok byl zahřát na cca 33 °C (29 až 37 °C) a tato teplota byla udržována. Ke směsi byl přidán butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a směs byla míchána, dokud 45 nevznikl čirý roztok. Pak byl do nádrže pomalu přidán ritonavir (300 g) a obsah nádrže byl míchán, dokud nedošlo kvyčiření roztoku. Pak byl do nádrže přidán polyoxyl 35 ricinový olej (50 g) a roztok byl míchán. Zahřívání pak bylo přerušeno a roztok byl ponechán volně vychladnout na teplotu okolí. Výsledný roztok byl plněn do měkkých pružných kapslí (SEC) v dávkách
-20CZ 293650 B6
0,5 g roztoku/SEC aby byla v jedné kapsli dávka 100 mg ritonaviru nebo l,0g/SEC, aby byla v jedné kapsli dávka 200 mg ritonaviru.
složka % hmotnostní
ritonavir (volná báze) 20
ethanol (USP, 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
kyselina olejová, 6321, NF 60
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Způsob přípravy shora uvedené kompozice:
Do míchací nádrže byl napuštěn dusík. V této nádrži byla smísena kyselina olejová (649,9 g) s ethanolem (lOOg). Tento roztok byl zahřát na cca 33 °C (29 až 37 °C) a tato teplota byla udržována. Ke směsi byl přidán butylovaný hydroxytoluen (0,01 g) a směs byla míchána, dokud nevznikl čirý roztok. Pak byl do nádrže pomalu přidán ritonavir (300 g) a obsah nádrže byl míchán, dokud nedošlo k vyčiření roztoku. Pak byl do nádrže přidán polyoxyl 35 ricinový olej (50 g) a roztok byl míchán. Zahřívání pak bylo přerušeno a roztok byl ponechán volně vychladnout na teplotu okolí. Výsledný roztok byl plněn do měkkých pružných kapslí (SEC) v dávkách 0,5 g roztoku/SEC aby byla v jedné kapsli dávka 100 mg ritonaviru nebo 1,0 g/SEC, aby byla v jedné kapsli dávka 200 mg ritonaviru.
Příklady výhodných dávkových forem pro ritonavir i sloučeninu vzorce I jsou také uvedeny v patentové přihlášce US 8 754 390 podané 21.11. 1996, jejíž autoři jsou J. Lipari, L.A. Al Razzak, S. ghosh a R. gao a jejíž název je „Pharmaceutical Composition“.
Výhodná kompozice pro jednotlivou dávku obsahující ritonavir i sloučeninu vzorce I obsahuje v roztoku: (a) směs ritonaviru v množství asi 1 % až asi 30 % (výhodně asi 5 % až asi 25 %) hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost roztoku a sloučeniny vzorce I v množství asi 1 % až asi 50 % (výhodně asi 5 % až asi 40 %) hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost roztoku (b) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost roztoku, ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle, které obsahuje: (i) kyselinu olejovou v množství asi 15 % až asi 99 % (výhodně asi 30 % až asi 70 %, ještě výhodněji asi 40 % až asi 65 %) hmotnostně, počítáno na celkovou hmotnost roztoku nebo (ii) směs: (1) kyseliny olejové v množství 10 % až asi 88 % (výhodně asi 40 až asi 65 %) hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost roztoku. V nejvýhodnějším provedení podle vynálezu je roztok zapouzdřen v měkkých pružných želatinových kapslích (SEC) nebo ve tvrdých želatinových kapslích a obsahuje také antioxidant (výhodně BHT - butylovaný hydroxytoluen) v množství asi 0,01 % až asi 0,08 % (výhodně asi 0,01 % až asi 0,05 %) hmotnostně, počítáno na celkovou hmotnost roztoku.
Příklady takových kompozic a jejich způsobu přípravy jsou uvedeny níže:
složka % hmotnostní
ritonavir (volná báze) 5
sloučenina z příkladu IB (volná báze) 30
ethanol (USP, 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
kyselina olejová, 6321, NF 45
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
složka % hmotnostní
ritonavir (volná báze) 15
sloučenina z příkladu IB (volná báze) 15
-21 CZ 293650 B6
ethanol (USP, 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
kyselina olejová, 6321, NF 50
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
složka % hmotnostní
ritonavir (volná báze) 15
sloučenina z příkladu IB (volná báze) 15
ethanol (USP, 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 5
kyselina olejová, 6321, NF 55
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Způsob přípravy shora uvedené kompozice:
Do míchací nádrže byl napuštěn dusík. V této nádrži byla smísena kyselina olejová (549,9 g) sethanolem (100 g). Ke směsi byl poté přidán butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a směs byla míchána, dokud nevznikl čirý roztok. Pak byl do nádrže pomalu přidán ritonavir (150 g) a obsah nádrže byl míchán, pokud nedošlo k vyčiření roztoku. Poté byla do nádrže pomalu přidána sloučenina vyrobená z příkladu IB (150 g) a směs byla míchána, až vznikl čirý roztok. Pak byl do io nádrže přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a roztok byl míchán. Výsledný roztok byl plněn do měkkých pružných kapslí (SEC) v dávkách 1,0 g roztoku/SEC, aby byla v jedné kapsli dávka 150 mg ritonaviru a 150 mg sloučeniny připravené podle příkladu IB.
složka % hmotnostní
ritonavir (volná báze) 15
sloučenina z příkladu IB (volná báze) 5
ethanol (USP, 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
kyselina olejová, 6321, NF 60
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Celková denní dávka ritonaviru (podávaného v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu) pro člověka nebo pro jiné savce, najednou nebo rozdělená na několik dávek, může být například 0,001 až 300 mg/kg tělesné hmotnosti, obvykleji však se pohybuje v rozmezí 0,1 až 10 mg ritonaviru. Kompozice pro jednotkovou dávku může toto množství obsahovat jako podsoubor menších dávkových forem, které dohromady tvoří denní dávku.
Je pochopitelné, že léčiva, která se mohou kombinovat se sloučeninou podle vynálezu pro inhibici, léčení nebo prevenci AIDS nebo HIV infekce nejsou omezena na výše jmenovaná, ale patří mezi ně principiálně každý prostředek, použitelný pro léčení nebo prevenci AIDS nebo infekci HIV.
Pokud se používá kombinace, mohou být terapeutické prostředky formulovány jako samostatné kombinace, které se podávají současně nebo s časovým odstupem nebo mohou být účinné látky podávány v jediné kompozici. V předcházejícím textu jsou příklady míněny pouze ilustrativně a neznamenají omezení rozsahu vynálezu na uvedené sloučeniny. V rámci rozsahu vynálezu a 30 jeho podstaty jsou možné obměny a úpravy, které jsou odborníkům zřejmé, a které nevybočují z ochrany, dané následujícími patentovými nároky.
-22CZ 293650 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina, kterou je (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyI)amino-3-hydroxy-5-[2S(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metliylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan.
  3. 3. Farmaceutický přípravek pro inhibici HTV proteázy, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 1.
  4. 4. Farmaceutický přípravek pro inhibici infekce HIV, vyznačující se t í m, že obsahuje farmaceutický nosič a jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 1.
  5. 5. Farmaceutický přípravek pro inhibici HIV proteázy, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 2.
  6. 6. Farmaceutický přípravek pro inhibici infekce HIV, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 2.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 2 pro použití jako léčivo.
  9. 9. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro inhibici HTV proteázy.
  10. 10. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro inhibici infekce HIV.
  11. 11. Použití sloučeniny podle nároku 2 pro výrobu léčiva pro inhibici HIV proteázy.
  12. 12. Použití sloučeniny podle nároku 2 pro výrobu léčiva pro inhibici infekce HIV.
  13. 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a jako účinnou složku kombinaci sloučeniny podle nároku 1 a rítonaviru.
  14. 14. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a jako účinnou složku kombinaci sloučeniny podle nároku 1 a rítonaviru.
  15. 15. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a jako účinnou složku kombinaci sloučeniny podle nároku 2 a rítonaviru.
  16. 16. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a jako účinnou složku kombinaci sloučeniny podle nároku 2 a rítonaviru.
  17. 17. Použití sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s ritonavirem pro výrobu léčiva pro inhibici HIV proteázy.
  18. 18. Použití sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s ritonavirem pro výrobu léčiva pro inhibici infekce HTV.
  19. 19. Použití sloučeniny podle nároku 2 v kombinaci s ritonavirem pro výrobu léčiva pro inhibici HTV proteázy.
    -23CZ 293650 B6
  20. 20. Použití sloučeniny podle nároku 2 v kombinaci s ritonavirem pro výrobu léčiva pro inhibici infekce HTV.
    5
  21. 21. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    a) se (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-l ,6-difenylhexan uvede do reakce s kyselinou 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanovou nebo její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem, čímž se získá (2S,3S,5Sý-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5- io (2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan;
    b) produkt ze stupně (a) se debenzyluje na (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan; a
    15 c) produkt ze stupně (b) se uvede do reakce s kyselinou 2,6-dimethylfenoxyoctovou, její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem.
  22. 22. Způsob podle nároku 21, vy z n a č uj í c í se tím, že se
    20 a) (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-l ,6-difenylhexan uvede do reakce s
    2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl}-3-methylbutanoylchloridem, čímž vznikne (2S,3S,5S)-2N,N-dibenzyIamíno-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan;
    25 b) produkt ze stupně (a) se hydrogenuje na (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan; a
    c) produkt ze stupně (b) se uvede do reakce s 2,6-dimethylfenoxyacetyIchloridem.
    30
  23. 23. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že
    a) se (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan uvede do reakce s kyselinou 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanovou nebo její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem, čímž se získá (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-
    35 hydroxy-5-(2S-( l-tetrahydropyrimid-2-ony l)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan;
    b) produkt ze stupně (a) se debenzyluje na (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan; a
    40 c) produkt ze stupně (b) se uvede do reakce s kyselinou 2,6-dimethylfenoxyoctovou, její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem.
  24. 24. Způsob podle nároku 23, vy z n a č uj i c í se tím, že se
    45 a) (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylammo-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan uvede do reakce s 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoylchloridem, čímž vznikne (2S,3S,5S)-2N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3methy lbutanoy l)amino-1,6-difenylhexan;
    50 b) produkt ze stupně (a) se hydrogenuje na (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan; a
    c) produkt ze stupně (b) se uvede do reakce s 2,6-dimethylfenoxyacetylchloridem.
    -24CZ 293650 B6
  25. 25. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce (2S,3S,5S)-2-ammo-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan s kyselinou 2,6-dimethylfenoxyoctovou nebo její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem.
  26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že se nechá reagovat (2S,3S,5S)— 2-amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6difenylhexan s 2,6-dimethylfenoxyacetylchloridem.
    10
  27. 27. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 2, vyznačující se t í m , že se uvede do reakce (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-(2S-( 1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan s kyselinou 2,6-dimethylfenoxyoctovou nebo její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem.
    15
  28. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že se nechá reagovat (2S, 3 S,5S)—
    2-amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6difenylhexan s 2,6-dimethylfenoxyacetylchloridem.
  29. 29. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 2 ve formě amorfní látky, vyznačující se
    20 tím, že se rozpustí (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(ltetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan v organickém rozpouštědle, načež se získaný roztok přidá do vody.
  30. 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethyl25 fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)- amino-l,6-difenylhexan se rozpustí v ethanolu v množství 2 až 4 ml/g a tento ethanolický roztok se přidá do vody v množství 10 až 100 ml/g.
CZ20002210A 1995-12-13 1996-12-06 Inhibitor HIV proteázy CZ293650B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57222695A 1995-12-13 1995-12-13
US08/753,201 US5914332A (en) 1995-12-13 1996-11-21 Retroviral protease inhibiting compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ293650B6 true CZ293650B6 (cs) 2004-06-16

Family

ID=27075785

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014528A CZ300131B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
CZ19981762A CZ294246B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Substituované 1,4-diamino-2-hydroxybutanamidy
CZ20040762A CZ296915B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Slouceniny inhibující proteázy retroviru
CZ20002210A CZ293650B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Inhibitor HIV proteázy
CZ20014529A CZ300127B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014528A CZ300131B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
CZ19981762A CZ294246B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Substituované 1,4-diamino-2-hydroxybutanamidy
CZ20040762A CZ296915B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Slouceniny inhibující proteázy retroviru

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014529A CZ300127B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru

Country Status (20)

Country Link
US (6) US5914332A (cs)
EP (2) EP1170289A3 (cs)
JP (4) JP3170292B2 (cs)
KR (2) KR100418316B1 (cs)
CN (1) CN1207288C (cs)
AR (2) AR005053A1 (cs)
AT (1) ATE212986T1 (cs)
AU (1) AU725369C (cs)
CA (3) CA2285119C (cs)
CO (1) CO5070655A1 (cs)
CZ (5) CZ300131B6 (cs)
DE (1) DE69619140T2 (cs)
DK (1) DK0882024T3 (cs)
ES (1) ES2173341T3 (cs)
HK (1) HK1045303A1 (cs)
HU (2) HU222731B1 (cs)
IL (6) IL156237A (cs)
NZ (4) NZ510329A (cs)
PT (1) PT882024E (cs)
WO (1) WO1997021685A1 (cs)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) * 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
JP2002518452A (ja) * 1998-06-24 2002-06-25 エモリ ユニバーシティ Ｈｉｖの治療薬物の製造のための他の抗ｈｉｖ薬と組み合わせた３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジンの使用
US6613764B1 (en) 1999-01-06 2003-09-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Aspartic protease inhibitors
DE60042092D1 (de) * 1999-06-04 2009-06-04 Abbott Lab Arzneizubereitungen enthaltend mindestens einen HIV Preoteaseinhibitor
US7141593B1 (en) * 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
US7364752B1 (en) * 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
JP5767429B2 (ja) * 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 固体分散剤中の結晶化阻害剤
DE60038899D1 (de) 2000-01-19 2008-06-26 Abbott Lab Hiv-proteasehemmern
US6608198B2 (en) * 2000-03-30 2003-08-19 Abbott Laboratories Crystalline pharmaceutical
MY128296A (en) * 2000-03-30 2007-01-31 Abbott Lab Crystalline pharmaceutical
IL151475A0 (en) 2000-03-30 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Co Beadlets containing stavudine
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US6372905B1 (en) 2000-08-31 2002-04-16 Abbott Laboratories Processes and intermediates for preparing retroviral protease inhibitors
CA2731273C (en) * 2000-08-31 2013-10-15 Abbott Laboratories Processes and intermediates for preparing retroviral protease inhibitors
US6911214B2 (en) * 2000-09-05 2005-06-28 Abbott Laboratories Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
MXPA03010054A (es) * 2001-05-01 2004-04-02 Abbott Lab Composiciones que comprenden lopinavir y metodos para aumentar la biodisponibilidad de agentes farmaceuticos.
US20030138483A1 (en) * 2001-05-25 2003-07-24 Sergio Petriconi Soft elastic capsules and compositions thereof
US6866875B2 (en) * 2001-09-26 2005-03-15 Tampa Bay Research Institute Pine cone extracts and uses thereof
US7838046B2 (en) * 2001-09-26 2010-11-23 Tampa Bay Research Institute Plant extracts and uses thereof
US20040197321A1 (en) * 2002-03-19 2004-10-07 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20030180279A1 (en) * 2002-03-19 2003-09-25 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
AU2003231765B9 (en) * 2002-04-26 2010-01-28 Gilead Sciences, Inc. Cellular accumulation of phosphonate analogs of HIV protease inhibitor compounds and the compounds as such
US7205413B2 (en) * 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
ITMI20021168A1 (it) * 2002-05-30 2003-12-01 Clariant Lsm Italia Spa Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-tetraidro-a-(1-metiletil)-2-osso-1(2h)-piridinacetico
US7300924B2 (en) * 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
MXPA05011296A (es) * 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Conjugados de fosfonato inhibidores de la cinasa.
EP1628685B1 (en) * 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096287A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
JP2007521277A (ja) * 2003-06-27 2007-08-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物の製造
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US7432273B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
AU2004290298A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005061487A1 (en) * 2003-12-11 2005-07-07 Abbott Laboratories Hiv protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131017A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Degoey David A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
ATE539074T1 (de) * 2003-12-11 2012-01-15 Abbott Lab Die hiv-protease hemmende verbindungen
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
US7432272B2 (en) * 2003-12-22 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral analogs
ME01059B (me) 2003-12-23 2012-10-20 Janssen Sciences Ireland Uc Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata
US20050142124A1 (en) * 2003-12-31 2005-06-30 Kaiser Jon D. Nutrient compositions and methods for enhanced effectiveness of the immune system
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
NZ552276A (en) 2004-07-06 2011-03-31 Abbott Lab Prodrugs of HIV protease inhibitors
US7871991B2 (en) 2004-07-27 2011-01-18 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
WO2006025882A2 (en) * 2004-08-25 2006-03-09 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
WO2006090264A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the synthesis of 2-amino-5-protected amino-3-hydroxy-1, 6-diphenylhexane or a salt thereof - an intermediate for antiviral drugs
WO2006100552A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-28 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of lopinavir and its intermediate - (s)-tetrahydro-alpha-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2h)-pyrimidineacetic acid
CN101088991B (zh) * 2006-06-12 2013-05-22 浙江普洛医药科技有限公司 (s)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-甲基丁酸的制备方法
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
AU2007283196A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Cipla Limited Antiretroviral solid oral composition
US20080181948A1 (en) * 2006-11-15 2008-07-31 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
JP5448854B2 (ja) 2007-03-12 2014-03-19 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤複合体
FR2914920B1 (fr) * 2007-04-11 2011-09-09 Clariant Specialty Fine Chem F Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals.
US20100331331A1 (en) * 2007-06-29 2010-12-30 Therapeutic Compositons And Use Thereof Therapeutic compositions and the use thereof
JP5547067B2 (ja) * 2007-06-29 2014-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療組成物およびその使用
WO2009004653A2 (en) * 2007-07-04 2009-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for preparing an amorphous form of (2s,3s,5s)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-only)-3-methylbutanoyl)-amino-1,6-diphenyl hexane and product thereof
WO2009019661A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of amorphous lopinavir
CN103585127A (zh) * 2008-02-28 2014-02-19 Abbvie公司 片剂和其制备方法
US9095620B2 (en) 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
CA2729769C (en) 2008-07-08 2017-09-05 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
US20100021505A1 (en) * 2008-07-28 2010-01-28 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20100137235A1 (en) * 2008-10-15 2010-06-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for Concomitant Administration of Colchicine and Macrolide Antibiotics
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US7820681B1 (en) 2009-01-14 2010-10-26 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
EP2393786B1 (en) 2009-02-06 2014-01-22 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of lopinavir
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
EP2279728A1 (en) 2009-07-31 2011-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of HIV protease inhibitors
WO2011013110A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dosage forms of hiv protease inhibitors
EP3127542B1 (en) 2010-01-27 2018-08-22 VIIV Healthcare Company Antiviral therapy
CN101967130B (zh) * 2010-07-02 2012-12-26 厦门市亨瑞生化有限公司 利托那韦中间体的合成方法
CN101967092A (zh) * 2010-07-02 2011-02-09 厦门市亨瑞生化有限公司 2,6-二甲基苯氧乙酸的合成方法
US9174944B1 (en) 2010-12-17 2015-11-03 Abbvie Inc. Crystalline lopinavir/surfactant adducts
WO2012120541A2 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Hetero Research Foundation Amorphous form of lopinavir and ritonavir mixture
US9096556B2 (en) 2011-05-27 2015-08-04 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
US9040082B2 (en) 2011-06-24 2015-05-26 K-Pax Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of chronic fatigue
US20140288108A1 (en) 2011-11-28 2014-09-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dispersion of lopinavir and ritonavir
KR20150021510A (ko) 2012-05-03 2015-03-02 시플라 리미티드 항레트로바이러스 조성물
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
EP2952096B1 (en) 2013-01-30 2018-04-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Amide compound, an arthropod pest control agent and a method for controlling arthropod pest
CN103936679B (zh) * 2014-03-03 2016-05-11 厦门市亨瑞生化有限公司 一种2s—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法
US9738664B2 (en) 2014-10-29 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of HIV protease
RU2573991C1 (ru) * 2015-04-29 2016-01-27 Закрытое акционерное общество "ПЕПТЕК" Способ получения n-ацетилглюкозаминил-n-ацетилмурамил-l-аланил-d-глутаминовой кислоты
US11285142B2 (en) 2015-09-29 2022-03-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for identifying and treating dystonia disorders
UA118192C2 (uk) * 2015-10-22 2018-12-10 Юрій Захарович Толчеєв Противірусна фармацевтична композиція
WO2017141104A2 (en) * 2016-02-18 2017-08-24 Immune Therapeutics, Inc. Method for inducing a sustained immune response
CN106117148B (zh) * 2016-06-17 2019-04-12 厦门市蔚嘉化学科技有限公司 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺
CN106380412A (zh) * 2016-08-31 2017-02-08 中国科学院新疆生态与地理研究所 一种合成利托那韦中间体的方法
WO2018235103A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Cipla Limited Method of treatment of cancer
ES2892402T3 (es) 2017-08-01 2022-02-04 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
CN107602454B (zh) * 2017-09-19 2020-12-01 佛山科学技术学院 磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
JP2020031151A (ja) * 2018-08-23 2020-02-27 キオクシア株式会社 半導体記憶装置およびその製造方法
KR102783030B1 (ko) * 2019-02-01 2025-03-18 재단법인 경기도경제과학진흥원 중동호흡기증후군 치료 또는 예방용 약학 조성물
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN111393329A (zh) * 2020-04-16 2020-07-10 安徽一帆香料有限公司 一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法
CN112574027A (zh) * 2020-12-17 2021-03-30 盐城迪赛诺制药有限公司 一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺
AU2022422584A1 (en) 2021-12-23 2024-05-30 Subintro Limited Novel antiviral compositions comprising oleic acid
CN115784936B (zh) * 2022-12-19 2023-12-26 启东东岳药业有限公司 一种利托那韦关键中间体bdh的制备方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3751262A (en) * 1970-06-30 1973-08-07 Allied Chem Ruminant feed supplement
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams
DE2960194D1 (en) * 1978-05-08 1981-04-16 Ucb Sa Lactam-n-acetic acids, their amides, process for their preparation and therapeutic compositions containing them
JPS54157586A (en) * 1978-05-30 1979-12-12 Toyama Chem Co Ltd Penicillin and cephalosporin
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4448816A (en) 1983-08-04 1984-05-15 The Upjohn Company Compounds, compositions and process
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US5472946A (en) * 1988-04-08 1995-12-05 Peck; James V. Transdermal penetration enhancers
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
US5164388A (en) 1988-10-19 1992-11-17 Abbott Laboratories Heterocyclic peptide renin inhibitors
IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5354866A (en) 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5696270A (en) 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
WO1992008688A1 (en) 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
CA2056911C (en) 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
GB9111902D0 (en) 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
US5643878A (en) 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
JP3208140B2 (ja) * 1991-10-11 2001-09-10 デュポン・ファーマシュウティカルズ・カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用な置換された環状カルボニルおよびその誘導体
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
DE69300043T2 (de) 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
DE4213659C2 (de) * 1992-04-25 1995-06-08 Koenig & Bauer Ag Kurzfarbwerk für eine Rotationsdruckmaschine
DK0641333T3 (da) 1992-05-20 1996-09-02 Monsanto Co Fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukter, som er anvendelige ved syntese af retrovirus- protease-inhibitorer
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
AU4859593A (en) 1992-09-15 1994-04-12 Southern Research Institute 5,5-disubstituted hydantoins
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DK0674513T3 (da) 1992-12-29 1997-03-17 Abbott Lab Retroviral protease-inhiberende forbindelser
DE4318550A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5750648A (en) 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5468733A (en) * 1993-09-30 1995-11-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
JPH08151364A (ja) 1994-02-18 1996-06-11 Nissan Chem Ind Ltd 含窒素環状化合物および除草剤
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
WO1996005180A1 (en) * 1994-08-09 1996-02-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
EP0859692A4 (en) 1995-11-07 1999-02-03 Lonza Ag HALOHYDANTOIN-BASED FORMS AND THEIR PROCESS FOR THE PRODUCTION BY EXTRUSION OF MOLTEN MATERIAL
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
FR2773994B1 (fr) 1998-01-23 2002-10-11 Univ Nice Sophia Antipolis Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central
US6613764B1 (en) * 1999-01-06 2003-09-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Aspartic protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE69619140T2 (de) 2002-10-31
IL136661A0 (en) 2001-06-14
US6313296B1 (en) 2001-11-06
DE69619140D1 (de) 2002-03-21
IL173966A (en) 2012-02-29
HU222731B1 (hu) 2003-09-29
KR100418316B1 (ko) 2004-02-11
HUP9901079A2 (hu) 1999-09-28
NZ326132A (en) 1999-11-29
KR100404993B1 (ko) 2004-06-04
US20080139811A1 (en) 2008-06-12
JP5264160B2 (ja) 2013-08-14
JP4181291B2 (ja) 2008-11-12
AU725369B2 (en) 2000-10-12
EP0882024A1 (en) 1998-12-09
US7968707B2 (en) 2011-06-28
DK0882024T3 (da) 2002-05-21
PT882024E (pt) 2002-07-31
CA2238978A1 (en) 1997-06-19
IL156237A0 (en) 2004-01-04
NZ510328A (en) 2005-01-28
US7279582B2 (en) 2007-10-09
US6472529B2 (en) 2002-10-29
CZ300127B6 (cs) 2009-02-18
CZ176298A3 (cs) 1998-11-11
CA2285119A1 (en) 1997-06-19
CO5070655A1 (es) 2001-08-28
JP2008115189A (ja) 2008-05-22
IL124607A0 (en) 1998-12-06
CA2238978C (en) 2001-05-15
EP1170289A2 (en) 2002-01-09
MX9804734A (es) 1998-10-31
CZ296915B6 (cs) 2006-07-12
CZ300131B6 (cs) 2009-02-18
US5914332A (en) 1999-06-22
IL156237A (en) 2005-05-17
HUP9901079A3 (en) 2000-08-28
IL156236A (en) 2006-10-31
AR025352A1 (es) 2002-11-20
HK1016585A1 (en) 1999-11-05
HUP0003305A3 (en) 2000-12-28
CA2285119C (en) 2005-09-20
ATE212986T1 (de) 2002-02-15
US6284767B1 (en) 2001-09-04
US20030100755A1 (en) 2003-05-29
NZ338003A (en) 2005-08-26
EP0882024B1 (en) 2002-02-06
AR005053A1 (es) 1999-04-07
HU223782B1 (hu) 2005-01-28
JP3170292B2 (ja) 2001-05-28
EP1170289A3 (en) 2002-11-13
KR19990072195A (ko) 1999-09-27
ES2173341T3 (es) 2002-10-16
JP2013047266A (ja) 2013-03-07
JP2000502085A (ja) 2000-02-22
IL156236A0 (en) 2004-01-04
CN1208405A (zh) 1999-02-17
CN1207288C (zh) 2005-06-22
AU725369C (en) 2003-04-10
HK1045303A1 (en) 2002-11-22
CZ294246B6 (cs) 2004-11-10
NZ510329A (en) 2004-02-27
JP5597689B2 (ja) 2014-10-01
CA2509505A1 (en) 1997-06-19
US20020004503A1 (en) 2002-01-10
WO1997021685A1 (en) 1997-06-19
IL173966A0 (en) 2006-07-05
JP2001058979A (ja) 2001-03-06
AU1342297A (en) 1997-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293650B6 (cs) Inhibitor HIV proteázy
WO1995029892A1 (en) Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
CZ298080B6 (cs) Inhibitory bunecné adheze, zpusob jejich prípravya farmaceutické prostredky s jejich obsahem
WO1992017176A1 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
CZ20023227A3 (cs) Karbamátové inhibitory kaspázy a jejich pouľití
EP0174162A2 (en) Pharmaceutically active dipeptide derivatives
JP3198416B2 (ja) 抗ウイルス化合物類
JP2000502997A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物
TWI330638B (en) Process for the preparation of retroviral protease inhibiting compounds
AU2007231810B2 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
JP4799408B2 (ja) 新規な２−オキソ複素環化合物およびそれを含有する薬剤組成物の使用
EP0234946A2 (en) New compounds
HK1016585B (en) Retroviral protease inhibiting compounds
MXPA98004734A (en) Retrovi protease inhibitor compounds
MXPA98004741A (en) Retrovira protease inhibitors compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20161206