CZ176298A3 - Sloučeniny inhibující proteázy retrovirů - Google Patents

Sloučeniny inhibující proteázy retrovirů Download PDF

Info

Publication number
CZ176298A3
CZ176298A3 CZ981762A CZ176298A CZ176298A3 CZ 176298 A3 CZ176298 A3 CZ 176298A3 CZ 981762 A CZ981762 A CZ 981762A CZ 176298 A CZ176298 A CZ 176298A CZ 176298 A3 CZ176298 A3 CZ 176298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
compound
hydroxy
lower alkyl
diphenylhexane
Prior art date
Application number
CZ981762A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294246B6 (cs
Inventor
Hing Leung Sham
Daniel W. Norbeck
Xiaogi Chen
David A. Betebenner
Dale J. Kempf
Thomas R. Herrin
Gondi N. Kumar
Stephen L Condon
Arthur J. Cooper
Daniel A. Dickman
Steven M. Hannick
Lawrence Kolaczkowski
Patricia A. Oliver
Daniel J. Plata
Peter J. Stengel
Eric J. Stoner
Jieh-Heh J. Tien
Jih-Hua Liu
Ketan M. Patel
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27075785&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ176298(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ176298A3 publication Critical patent/CZ176298A3/cs
Publication of CZ294246B6 publication Critical patent/CZ294246B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin a směsí a způsobu inhibice proteáz retrovirů, zejména inhibice proteázy viru lidské imunodeficience (HIV), dále se vynález a způsobu pro inhibici retrovirové infekce, HIV, způsobu výroby uvedených sloučenin meziproduktů používaných při této výrobě.
týká prostředku zejména infekce a syntetických
Dosavadní stav techniky
Retroviry jsou životního cyklu jako (RNA), reversní transkriptázu
RNA-závislou deoxyribonukleovou retroviry patří, ne ’ retrovirů, dále také a caulimovirů. Retroviry mohou onemocnět jak významnější retroviry v imunodeficience (HIV-1 imunitní deficience lymfotrofické viry I, akutní buněčnou leukémii které způsobuj i takové viry, meziprodukty a kyselinou však výlučně, RNA DNA jsou původci mnoha lidé, tak zvířata oblasti pathologie a HIV-2), (AIDS) u II, IV a V, a viry využívají během které ribonukleové kyseliny polymerázu řízenou (DNA). Mezi viry z rodiny viry z rodiny hepadnavirů nemocí, kterými a rostliny. Mezi patří viry lidské způsobují syndrom lidské T-buněčné způsobují lidskou kočičí leukémie, které lidí, které hovězí a leukémii domácích zvířat.
Proteázy vazby proteinů, řídí četné biologické řízení. Tak například angiotensinogen, čímž se Angiotensin I proteázy určité peptidické jsou enzymy, které štěpí
Proteázy a jejich komplementární inhibitory funkce nebo zprostředkují jejich proteáza renin štěpí peptid vytváří peptid angiotensin I. se dále štěpí působením konvertujícího enzymu angiotensinu (zkratka ACE podle anglického i
• · angiotensin converting enzyme), čímž se tvoří hypotensní peptid angiotensin II. Je známo, že inhibitory reninu a ACE redukují in vivo vysoký krevní tlak. Lze tedy předpokládat, že inhibitor proteázy retroviru bude použitelný jako terapeutikum pro léčení nemocí způsobených tímto retrovirem.
Genomy retrovirů kódují proteázu, která je odpovědná za proteolýzu jednoho nebo více polyproteinových prekursorů jako například produktů genů pol nebo gag. Podrobně je o tom pojednáno v publikaci Wellink, Arch. Virol. 98, 1 (1988). Nejčastěji proteázy retrovirů rozkládají prekursor gag na základní proteiny ale také rozkládají prekursor pol na reversní transkriptázu a retrovirovou proteázu. Je třeba uvést, že proteázy retrovirů mají konkrétní specifické sekvence. Viz Pearl, Nátuře 328, 482 (1987).
Pro shromáždění infekčních virionů je třeba, aby retrovirové proteázy správně štěpily prekursor polyproteinů. Bylo zjištěno, že mutagenese in vitro, kterou se získá virus s defektní proteázou, vede k vytváření nezralých jader, která nejsou infekční. Viz Crawford, J.Virol. 53 899 (1985); Katoh et al., Virology 145 280 (1985). Z těchto důvodů představuje inhibice retrovirových proteáz významný postupný cíl pro řešení antivirové terapie. Viz Mitsuya, Nátuře 325 775 (1987).
Současné způsoby léčení virových onemocnění obvykle spočívají v podávání sloučenin, které inhibují syntézu virové DNA. Při léčení AIDS se v současné době podávají sloučeniny jako 3'-azido-3'-deoxythymidin (AZT), 2 ' ,3'-dideoxycytidin (DDC), 2',3'-dideoxyinosin (DDI), d4T a 3TC a sloučeniny, které léčí příležitostné infekce, způsobené snížením imunity následkem infekce HIV. Žádný ze současných způsobů léčení dosud nevyřešil úplné vyléčení HIV infekce ani se nedosáhlo zásadního obratu v průběhu této nemoci. Navíc mnohé ze e · • · •0 sloučenin, používaných v současné době pro léčení AIDS, mají škodlivé vedlejší účinky, mezi které patří snížení počtu krevních destiček, poškozování ledvin a cytopenie kostní dřeně.
V současné době byly v USA schváleny pro léčení infekcí HIV proteázové inhibitory ritonavir, saquinavir a indinavir, nicméně stále přetrvává potřeba najít lepší inhibitory proteázy viru HIV.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny vzorce I
ve kterém a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, cykloalkylu a arylalkylu,
R3 je nižší alkyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkyl,
R4 je aryl nebo heterocyklický zbytek,
R5 je
a)
b)
(CH2)n
Z (CH2)m
(
(CH2)m·
í)
OH
h) ·«· • · • ·
- 5 O
kde n je 1,2 nebo 3, m je 1, 2 nebo 3, m' je 1 nebo 2, X je 0, S nebo NH, Y je -CH2~, -0-, -S- nebo N(Rg)- kde Rg je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y’' je -CH2- nebo -N(Rg'')- kde -Rg''- je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y' je -N(Rg')- kde -Rg'- je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl a Z je 0,S nebo NH, a je
a) -0-
b) -S
c) -N(R7)- kde R7 cykloalkylalkyl, je vodík,
d) je -0-alkenyl-, e) -S-alkylenyl- f) -S(O)-alkylenyl- g) -S(O)2-alkylenyl-
h) -N(R7)-alkylenyl- i) -alkylenyl-O- j) -alkylenyl-S- kde R7 je
k) -alkylenyl-N(R7)- l) -alkylenyl nebo m) -alkenylenyl; kde R7 je
definováno shora, definováno shora, nižší alkyl, cykloalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo jejich prodrogy.
• ·
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I kde Ra R2 jsou arylalkyl, R3 je nižší alkyl, R4 je aryl, R5 je
(CH2)n-/
L λ,
C) (ČH2)tn· 2
θ)
Ί
• · * ♦· · ··· • · · · · · · • · ♦ · «· · · kde X, Υ, Υ', Υ'', Ζ, R6' ' , η, mam' majί význam uvedený shora a je -O-alkylenyl.
Výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I kde R1 a r2 3SOU benzyl nebo Rj je benzyl a R2 je nižší alkyl, R3 je nižší alkyl, R4 je (a) fenyl, který je substituovaný dvěma nižšími alkylovými skupinami, a který je popřípadě substituován třetím zbytkem vybraným ze skupiny obsahující nižší alkyl, hodroxy, amino a halogenovou skupinu nebo (b) pyridyl nebo pyrimidinyl, přičemž kterýkoliv z nich je substituován dvěma nižšími alkylovými skupinami, a který je popřípadě substituován třetím substituentem vybraným ze skupiny obsahující nižší alkyl, hydroxy, amino a halogenovou skupinu, R5 je
a)
kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2~ nebo -NH-,
N Y :H2)m
b) kde m je 1 nebo 2
X je O, Y je -CH2- a Z je O
C) kde m' je 1, X je O
Z je O a Y je -NH• ·
kde m'
(CH2)m· je 1, X je O, Y'' je -NH- a Y' je -NH- nebo kde X je O a R6''
Lj je -O-CH2~.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, kde Rj a R2 jsou benzyl nebo R·^ je benzyl a R2 je izopropyl, R3 je nižší alkyl, R4 je 2,6-dimethylfenyl, který je popřípadě substituovaný třetím zbytkem, zvoleným ze skupiny obsahující nižší alkyl a halogenovou skupinu, R5 je
kde n j e 1 nebo 2, X j e nebo S a Y je -CH2- nebo
-NH-,
« · • · kde m je 1 nebo 2,
Z je O a Y je -NH-, kde m' je 1, X je O,
d) <cH2)rn· kde m' je 1, X je O, Y'' je -NH- a Y' je -NH- nebo
kde X je O a Rg'' je vodík a
L-l je —O—CH2~.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I, kde Rx a R2 jsou benzyl nebo je benzyl a R2 je izopropyl, R3 je nižší alkyl, R4 je 2,6-dimethylfenyl, který je popřípadě substituovaný třetím zbytkem, zvoleným ze skupiny obsahující nižší alkyl a halogenovou skupinu, R5 je
a)
kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH« · · · • · • ·
b) kde m' jel, X je O, Z je O a Y je -NH-,
kde m' je 1, X je O, Y'' je -NH- a Y' je -NH- nebo
kde X je O a Rg je vodík a
L·^ je —O—CH2~.
Nejvíce výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde R-^ a R2 jsou benzyl nebo R1 je benzyl a R2 je isopropyl, R3 je nižší alkyl, R4 je 2,6-dimethylfenyl, který je popřípadě substituovaný třetím zbytkem, zvoleným ze skupiny obsahující nižší alkyl a halogenovou skupinu a R5 je
kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2 nebo -NH- a « · • ·
L·^ je -O-CH2“.
Příklady vysoce výhodných a nejvýhodnějších sloučenin vzorce I jsou uvedeny v následující skupině:
(25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan;
(25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3,3-dimethylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan;
(25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-thionyl)-3-methylbutanoyl )amino-1,6-difenylhexan;
(25.35.55) -2-(2,4,6-trimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan;
(25.35.55) -2-(4-fluor-2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)-amino-1,6-difenylhexan;
(25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-pyrrolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl )amino-1,6-difenylhexan;
(25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-pyrrolidin-2,5-dionyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan;
(25.35.55) -2-(trans-3-(2,6-dimethylfenyl)propenoyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-l-tetrahydropyrimidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan;
(25.35.55) -2-(3-(2,6-dimethylfenyl)propanoyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan;
(25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2,4-dionyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(4-aza-l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan;
4 4 · 4 4· ··· · ·**.
* 4 4 4 · ·· · ·· ··· *
- 12 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacety1)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l-fenyl-6-methylheptan;
(25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacety1)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2,4-dionyl)-3-methylbutanoyl)amino-l-fenyl-6-methylheptan; a (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(4-aza-4,5-dehydro-l-pyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo jejich prodrogy.
Nejvýhodnější sloučeninou vzorce I je (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo prodroga.
Za určitých okolností je výhodné připravit (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan (nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo prodrogu) ve formě amorfní pevné látky. Tato amorfní pevná látka se dá připravit rozpuštěním (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-di- fenylhexan v organickém rozpouštědle (například ethanol, isopropanol, aceton, acetonitril a podobně) a následným přidáním vzniklého roztoku do vody. Výhodně se při tom rozpouští (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl ] amino-1 , 6-dif enylhexan v ethanolu (v koncentraci asi 2 až asi 4 ml/g) a ethanolický roztok se za stálého míchání do vody (v množství asi 10 až 100 ml/g), čímž vznikne (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]-amino-1,6-difenylhexan.
• ·
Dalším provedením vynálezu jsou sloučeniny inhibující HIV proteázy, přičemž tyto sloučeniny obsahují zbytek II
O (II) kde R3 je nižší alkyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkylalkyl a
R5 je
a)
Á \ / (CH2)n-/
b)
• ·
h)
kde n je 1, 2 nebo 3, m je 1, 2 nebo 3, m' je 1 nebo 2, X je
O, S nebo NH, Y je -CH2-, -0-, -S- nebo -N(R6)- kde Rg je • · • · vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo alkylaryl, Y'' je -CH2“ nebo -N(Rg'')- kde Rg' ' je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y' je -N(Rg')- kde Rg' je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl a Z je 0, S nebo NH.
Výhodnými sloučeninami, inhibujícími HIV proteázy jsou sloučeniny obsahující substituent vzorce II, kde R3 je nižší alkyl a Rg je
a)
c)
d)
• · • ·
θ) kde χ, Υ, Υ', Υ'·, Z, R6'', η, mam' mají význam v předchozím textu.
Výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny
HIV proteázy, obsahující substituent vzorce II, definovaný inhibující kde R3 je nižší alkyl a R5 je kde n j e 1 nebo 2,
X je 0 nebo S a Y je -CH2- nebo
-NH-,
kde m j e 1 nebo 2,
X je O, Y je -CH2- a Z je O
kde m' je 1, X je O, Z je O a Y je -NH-
kde m' je 1, X je O, Y'' je -NH- a Y' je -NH- nebo
kde X je O a R6 je vodík.
Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny inhibující HIV proteázy, obsahující substituent vzorce II, kde R3 je isopropyl a Rg je
kde n j e 1 nebo 2,
X je O nebo S a Y je -CH2~ nebo -NH-,
kde m je 1 nebo 2, XjeO, Yje -CH2- a Z je 0, • · • ·
• ♦
kde m' je 1, X je O, Z je O a Y je -NH-,
d) (CH2)m' kde m' je 1, X je O, Y1' je -NH- a Y' je -NH- nebo
kde X je O a Rg je vodík.
jsou
Nejvýhodnějšími sloučeninami inhibující HIV proteázy, obsahující substituent kde R3 je isopropyl a R5 je sloučeniny vzorce II,
kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo
-NH-,
-NH- nebo vodík.
je -NH- a
Nejvíce nejvýhodnější jsou sloučeniny inhibující HIV
proteázy, obsahující substituent vzorce II, kde R3 je
isopropyl a R5 je X II
\ /
kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2 nebo -NH-.
Mezi příklady těchto sloučenin, inhibujících HIV proteázy patří:
cis-N-terc.butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)aminobutyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid;
cis-N-terc.butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-thiofenyl-3(S) — - (2S- (l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)aminobutyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid;
• to • to
- 20 4-amino-N-((2syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoylamino) butyl) -N-isobutylbenzensulfonamid a podobně, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny, inhibující HIV proteázy, obsahující substituent vzorce II, jsou připravitelné tak, že se na vhodný meziprodukt nebo prekursor, který má v molekule aminoskupinu (~NH2 nebo -NHR* kde R* je nižší alkyl), hydroxyskupinu (-OH) nebo thioskupinu ' (-SH) působí sloučeninou vzorce III nebo její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem:
(III) kde Rj je nižší alkyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkylalkyl a
R5 je
a)
- 21 • a
• · • ·
kde n je 1,2 nebo 3, m je 1,2 nebo 3, m' je 1 nebo 2, X je O,S nebo NH, Y je -CH2-, -0-, -S- nebo -N(Rg)- kde Rg je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo alkylaryl, Y'' je -CH2- nebo -N(Rg'’)- kde Rg' ' je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y' je -N(Rg')- kde Rg' je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl a Z je 0, S nebo NH.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce III nebo jejich aktivované esterové deriváty, kde R3 je nižší alkyl a R5 je
a)
(CH2)m
b)
• ·
kde X, Y, Y', Υ'', Z, R6'', η, mam’ mají význam definovaný shora.
Výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny vzorce III nebo jejich aktivované esterové deriváty, kde R3 je nižší alkyl a R5 je
a)
kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH-,
b) kde m je 1 nebo 2, X je O,
Y je -CH2- a Z je O
kde m' jel, XjeO, ZjeOaYje -NH-,
X
''A,..
L ζγ·
d) (cH2)m·
kde m' je 1, X je O, Y'' je -NH- a Y' je -NH- nebo
kde X je O a Rg je vodík.
Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny vzorce III nebo jejich aktivované esterové deriváty, kde R3 je isopropyl a R5 je *1 ···· m je 1 nebo 2 kde /
kde n je 1 nebo
(Cn2)m' nebo -NH-, (CH2)n
• ·
- 26 Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny vzorce
III nebo jejich aktivované esterové deriváty, kde R3 je isopropyl a R5 je
a) (CH2)„V kde n j e 1 nebo 2,
X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH-,
kde m' jel, XjeO, Z je O a Y je -NH-,
C) (CH2)m‘ kde m' je 1, X je O, Y' ' je -NH- a Y' je -NH- nebo kde X je O a Rg''
Nejvíce výhodnými jsou sloučeniny vzorce III, kde R3 je isopropyl a R5 je • · • ·
kde n j e 1 nebo 2, X j e 0 nebo S a Y j e -CH2 nebo -NH-.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít v molekule asymetricky substituované uhlíkové atomy. V takovém případě jsou všechny stereoisomery sloučenin podle vynálezu zahrnuty v rozsahu vynálezu jako jeho předmět, včetně racemických směsí, směsí diastereomerů samostatných diastereomerů sloučenin podle vynálezu.
Termíny S a R označující konfiguraci, jsou definovány IUPAC 1974 Recommendations, část E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13 - 30.
Termín N-chránící skupina nebo N-chráněná, jak je zde používán, označuje ty skupiny, které mají chránit N-zakončení amino kyseliny nebo peptidů nebo mají chránit aminoskupinu proti nežádoucím reakcím během syntézy. Obecně používané N-chránící skupiny jsou uvedeny v Greene a Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1991)), což je publikace, která se tímto začleňuje do popisu formou odkazu. Mezi N-chránící acylové skupiny patří například formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2-chloracetyl, 2-bromacetyl, trifluoroacetyl, trichloracetyl, ftalyl, o-nitrofenoxyacetyl, α-chlorbutyryl,
4-nitrobenzoyl, benzensulfonyl, benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-brombenzoyl, apod.; sulfonyl skupiny jako například p-toluensulfonyl apod.; substituované karbamátové skupiny jako například benzyloxykarbonyl, « · p-chlorbenzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, p-brombenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxykarbonyl, 1-(p-bifenylyl)-1-methylethoxykarbonyl, α,a-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, terč.butyloxykarbonyl, diisopropylmethoxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4-nitrofenoxykarbonyl, fluorenyl-9-methoxykarbonyl, cyklopentyfoxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, fenylthiokarbonyl apod.; alkyl skupiny jako například benzyl, trifenylmethyl, benzyloxymethyl apod. a silyl skupiny jako například trimethylsilyl apod. Výhodný N-chránící skupiny jsou formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, terč.butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, terč.butyloxykarbonyl (Boc) a benzyloxykarbonyl (Cbz).
Termín aktivovaný esterový derivát”, jak je zde používán, znamená zejména halogenidy kyselin jako například chloridy, včetně, ne však výlučně, aktivovaných esterů kyseliny mravenčí a kyseliny octové, od nich odvozených anhydridú, anhydridů odvozených od alkoxykarbonylhalogenidů jako například isobutyloxykarbonylchlorid apod., estery odvozené od N-hydroxysukcinimidu, N-hydroxyfthalimidu, N-hydroxybenzotriazolu, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxamidu, 2,4,5-trichlorfenolu, thiofenolu, kyseliny propylfosfonové apod.
Termín alkanoyl, jak je zde používán, znamená R19C(O)- kde R19 je nižší alkylskupina.
Termín alkenylenyl, jak použit zde, znamená
dvojvaznou skupinu odvozenou od rovného nebo rozvětveného uhlovodíkového řetězce, obsahujícího od 2 do 10 uhlíkových atomů, a také obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma uhlíkovými atomy. Příklady alkenylenů jsou -CH=CH-,
-ch2ch=ch-, -c(ch3)=ch-, -ch2ch=chch2-, a pod.
Termíny alkoxy a thioalkoxy, jak jsou zde používány, znamenají R150- a R15S-, kde R15 3e nižší alkylová skupina.
Termín alkoxyalkoxy jak použit zde znamená R22O-R23O- kde R22 je nižší alkyl definovaný shora a R23 je alkylenylová skupina. Příklady alkoxyalkoxyskupiny jsou methoxymethoxy, ethoxymethoxy, terč.butoxymethoxy a pod.
Termín alkoxyskupinu alkoxyalkyl, jak je zde používán, navázanou na nižší alkylový radikál.
Termín na R2qC (O)- kde R2Q alkoxykarbonyl, jak je zde používán, je alkoxyskupina.
znamená znamená
Termín
-NHRlg kde Rlg alkylamino, jak je zde používán, je nižší alkylová skupina.
znamená
Termín alkylaminokarbonyl jak znamená na R21C(O)- kde R21 isolkylamino je zde používán, skupina.
Termín dvojvaznou nasyceného odstranění používán, znamená na jak je zde od rovného nebo rozvětveného má 1 až 10 uhlíkových atomů například methylen (-CH2~), (=CH-CH3), 1,3-propylen alkylenyl, skupinu odvozenou uhlovodíku, který dva vodík atomu, (-CH2CH2-), 1,1-ethylen
2,2-dimethylpropylen (-CH2C(CH3)2CH2-) a pod.
1,2-ethylen (-ch2ch2ch2-),
Termín aminokarbonyl”, jak je zde používán, znamená • ·
-c(o)nh2.
Termín aryl, jak je zde používán, znamená mono- nebo bicyklický karbocyklický systém, obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů a má jeden nebo dva aromatické kruhy včetně, ne však výlučně, fenylu, naftylu, tetrahydronaftylu, indanylu, indenylu apod. Arylové skupiny mohou být nesubstituovaná nebo substituované jedním dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, alkoxykarbonyl, thioalkoxy, aminokarbonyl, merkapto, a hydroxyskupina.
amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, karboxaldehyd, karboxy
Termín arylalkyl, jak je zde používán, znamená arylovou skupinu, jak je definována shora, připojenou k nižšímu alkylovému radikálu, například, benzyl a pod..
Termín cykloalkyl, jak je zde používán, znamená alifatický cyklický systém, který má 3 až 8 uhlíkových atomů včetně, ne však výlučně, cyklopropylu, cyklopentylu, cyklohexylu a pod.
Termín cykloalkylalkyl, jak použit zde, znamená cykloalkylovou skupinu připojenou k nižšímu alkylovému radikálu, včetně, ne však výlučně, cyklohexylmethylu.
Termín dialkylamino, jak je zde používán, znamená _NR16R17' kde r16 a r17 jsou nezávisle vybrány z nižších alkylových skupin.
Termín dialkylaminokarbonyl, jak je použit zde, znamená na R22C(O)- kde R22 je a dialkylamino skupina.
Termín halogen nebo halo, jak je zde používán, • · • ·
znamená -Cl, -Br, -I nebo -F.
Termín haloalkoxy, jak je zde používán, znamená Rlg0- kde Rlg je halogenalkylová skupina.
Termín halogenalkyl”, jak je zde používán, znamená nižší alkylovou skupinu, ve které je nejméně jeden vodíkový atom nahrazen halogenem, například chlormethyl, chlorethyl, trifluoromethyl apod.
Termíny heterocyklický kruh nebo heterocyklický nebo heterocyklus kterýkoliv 3- nebo vybrané ze skupiny jak jsou zde používány, znamenají
4-členný kruh, obsahující heteroatomy, zahrnující kyslík, dusík a síru nebo a 5-, 6- nebo 7-členný kruh, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru nebo 5-členný kruh, obsahující 4 dusíkové atomy, dále znamenají 5-, 6- nebo 7-členný kruh, obsahující tyto kombinace: jeden, dva nebo tři dusíkové atomy; jeden
kyslíkový atom; jeden atom síry; jeden dusík a jeden atom;
jeden dusík a jeden kyslík; dva navzájem nespojené kyslíkové atomy; jeden kyslík a jeden sulfur v polohách, v nichž nejsou vedle sebe; dva sulfur atomu v polohách, kdy nejsou vedle sebe; dva atomy síry vedle sebe a jeden dusíkový atom; dva přiléhající dusíkové atomy a jeden atom síry; dva nepřiléhájící dusíkové atomy a jeden atom síry; dva nepřiléhající dusíkové atomy a jeden kyslíkový atom. Uvedený 5-členný kruh má 0-2 dvojné vazby a uvedené 6- a 7-členné kruhy mají 0-3 dvojné vazby. Dusíkové heteroatomy mohou být kvarternizovány. Termín bicyklické skupiny, v heterocyklický kruh je cyklohexanovým nebo j iným heterocyklický také zahrnuje nichž kterýkoliv výše uvedený kondenzován s benzenovým nebo heterocyklickým kruhem (například může jít o indolyl, chinolyl, isoquinolyl, tetrahydro chinolyl, benzofuryl, bistetrahydorfuranyl nebo benzothienyl • 4 • · apod.). Heterocykly mohou být: azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl,pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, thienyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrimidyl a benzothienyl.
Heterocykly mohou také být sloučeniny vzorce:
kde X* je -CH2-, -NH- nebo -Ο-, Y* je -C(0)- nebo [-C(R)2~] kde R je vodík nebo C1-C4-alkyl a v je 1, 2 nebo 3 a Z* je -0- nebo -NH-; jako například 1,3-benzodioxolyl,
1,4-benzodioxanyl apod.
Heterocykly mohou být nesubstituovaná nebo substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybrané od skupina obsahující hydroxy, halogen, oxo (=0), alkylimino (R*N= kde R* je nižší alkylová skupina), amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, haloalkyl, cykloalkyl,aryl, arylalkyl, -COOH, -SO3H a nižší alkyl. Kromě toho může být dusík v heterocyklu N-chráněný.
Termín hydroxyalkyl, jak je zde používán, znamená nižší alkylový radikál, ke kterému je navázána hydroxyskupina.
Termín nižší alkyl”, jak je zde používán, znamená
- 33 alkylový radikál s obsahující od 1 do výlučné, zbytků ze rovným nebo rozvětveným řetězcem, 6 uhlíkových atomů včetně, ne však skupiny zahrnující methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl,
2,2-dimethylpropyl, n-hexyl a pod.
Termín thioalkoxyalkyl”, jak je zde používán, znamená thioalkoxyskupinu, připojenou na nižší alkylový radikál.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit způsoby znázorněnými na schématech I-IV. Jak vyplývá ze schématu I, meziprodukty 1 a 2 (kde P je N-chránící skupina, Tak například, t-butyloxykarbonyl) mohou být uvedeny spojeny s použitím známých činidel a způsobů pro syntézu peptidů, například reakcí sloučeniny 1 se sloučeninou 2 za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu a diimidu, jako je například dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo N-ethyl-N'-dimethylaminopropylkarbodiimid (EDAC) apod., čímž vznikne sloučenina 3. Alternativně se může sůl nebo aktivovaný esterový derivát meziproduktu 1 (například chlorid kyseliny připravený reakcí karboxylové kyseliny s thionylchloridem), uvést do reakce s meziproduktem 2.
Ze sloučeniny 3 se může odstranit N-chránící skupina, přičemž vznikne sloučenina 4. Odstranění N-chránící skupiny ze sloučeniny 3, kde P-^ je N-chránící skupina labilní vůči kyselině (zvláště kde P-^ je t-butyloxykarbonyl), může vést ke vzniku nečistot vzniklých v důsledku migrace acylové skupiny R4-L1-C(O)- z aminoskupiny na hydroxylovou skupinu. Vznik těchto nečistot může být minimalizován nebo eliminován odstraněním chránící skupiny s použitím (1) trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu nebo (2) konc. chlorovodíkovou • · • ·
kyselinou (od asi 2 molárních ekvivalentů do asi 6 molárních ekvivalentů, výhodně, od asi 2 molárních ekvivalentů do asi 4 molárních ekvivalentů) v kyselině octové při teplotě rovné zhruba pokojové teplotě. Výhodný způsob odstranění N-chránící skupiny je reakce sloučeniny 3 (kde P-l je terč.butyloxykarbonyl) s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (od asi 10 na asi 20 molárních ekvivalentů) v acetonitrilu (od asi 2 do asi 10 litrů/kilogram sloučeniny 3) při a teplotě od asi O °C do asi 5 °C. Sloučenina 5 nebo její aktivovaný esterový derivát může pak být uvedena do reakce se sloučeninou 4 čímž vznikne sloučenina vzorce I (t.j. 6).
Alternativní způsob je znázorněn schématem IIA. Sloučenina 7 (kde P2 je N-chránící skupina, například benzyloxykarbonyl) může být uvedena do reakce se sloučeninou 5 nebo její solí nebo aktivovaným esterovým derivátem (například chloridem kyseliny, připraveným reakcí kařboxylové kyseliny s
Sloučenina 8 sloučenina 9 thionylchloridem) může být Sloučenina 9 , čímž vznikne sloučenina 8 N-nechráněná, čímž vznikne může být uvedena do aktivovaným esterovým čímž vznikne sloučenina vzorce I (t.j. 6).
sloučeninou 1 nebo jejím reakce se derivátem,
Schéma IIB ukazuje výhodný alternativní způsob, kde N-chráněný aminoalkohol 7a (P3 je vodík a P4 je N-chránící skupina nebo oba P3 a P4 jsou N-chránící skupiny, výhodně P3 a P4 jsou benzyl) se uvede do reakce s asi 1 do asi 1,3 molárními ekvivalenty kařboxylové kyseliny 5 nebo její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem (například chlorid kyseliny se připraví reakcí kařboxylové kyseliny s thionylchloridem v ethylacetátu nebo THF nebo oxalylchlorid v toluen/DMF apod.) za přítomnosti asi 1,0 do asi 4,0 molárních ekvivalentů (výhodně od asi 2,5 do asi 3,5 molárních ekvivalentů) organické aminové báze (například • · • · • · · • · • · ·
- 35 imidazolu, 1-methylimidazolu, 2-methylimidazolu,
2- isopropylimidazolu, 4-methylimidazolu, 4-nitroimidazolu, pyridinu, N,N-dimethylaminopyridinu, 1,2,4-triazole, pyrrolu,
3- methylpyrolu, triethylaminu nebo N-methylmorfolinu a podobně) nebo za přítomnosti asi 1 až 20 molárních ekvivalentů anorganické báze (například uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného a podobně) v inertním rozpouštědle (například ethylacetátu, dimethylformamidu, THF, acetonitrilu, isopropylacetátu nebo toluenu a podobně) při teplotě asi 0 °C až 50 °C , čímž se připraví sloučenina 8a. Vhodnou organickou aminovou bází je například imidazol a
1,2,4-triazol.
N-debenzylací sloučeniny 8a (například s použitím vodíku a hydrogenačního katalyzátoru nebo Pd/C a soli kyseliny šřavelové (například šťavelanu amonného a podobně) nebo Pd/C a kyseliny šťavelové a podobně) se získá sloučenina 9. Tato sloučenina 9 se výhodně může přečistit krystalizací s organickou karboxylovou kyselinou (například kyselinou S-pyroglutamovou, jantarovou nebo fumarovou a podobně). Výhodnou organickou karboxylovou kyselinou je kyseliny S-pyroglutamová.
Sloučenina 9 (nebo sůl sloučeniny 9 s organVekou karboxylovou kyselinou) se nechá reagovat s asi 1,0 až 1,3 molárními ekvivalenty kyrboxylové kyseliny 1 nebo její soli, nebo jejího aktivovaného esterového derivátu (například s chloridem kyseliny) v přítomnosti:
(1) cca 4 až 8 molárních ekvivalentů (výhodně asi 5 až asi 7 molárních ekvivalentů) anorganické báze (například NaHCO3, a podobně) v
Na2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOH nebo KOH inertním rozpouštědle (například ethylacetát/voda nebo isopropylacetát/voda nebo toluen/voda nebo THF/voda a podobně, výhodně vždy v poměru 1:1) při zhruba pokojové teplotě.
• · • · ·· ··.
• · · • · · • ·
(2) cca 1,0 až 4,0 molárních ekvivalentů (výhodně asi 2,5 až asi 3,5 molárních ekvivalentů) organické aminové báze (například imidazolu, 1-methylimidazolu, 2-methylimidazolu, 2-isopropylimidazolu, 4-methylimidazolu,
4-nitroimidazolu, pyridinu, N,N-dimethylaminopyridinu,
1,2,4-triazole, pyrrolu, 3-methylpyrolu, triethylaminu nebo N-methylmorfolinu a podobně) v inertním rozpouštědle (například ethylacetátu, isopropylacetátu, THF, toluenu, acetonitrilu, dimethylformamidu a podobně) při teplotě asi 0 °C až 50 °C, čímž se připraví sloučenina 6.
Ve výhodném provedení podle vynálezu (znázorněno na schématu III), má meziprodukt 5 vzorec 10 (R3 je stejné, jak je definováno pro sloučeninu vzorce I a výhodně isopropyl). Sloučenina 10 se dá připravit více cestami, což ukazuje schéma III. Při jednom ze způsobů se aminokyselina 11 (jako kyselina nebo jako ester (t.j. nižší alkylester)) převede reakcí s vhodným esterem kyseliny chlormravenčí na karbamát 12 (R·' je fenyl, fenyl substituovaný nižším alkylem, halogenfenyl, nitrofenyl, trifluormethylfenyl a podobně). Reakcí karbamátu 12 s asi 1,0 až asi 1,5 molárního ekvivalentu aminu 13 nebo jeho adiční soli (Q je odštěpitelná skupina, například Cl, Br nebo I nebo se sulfonátem jako je methylsulfonát, triflat, p-toluensulfonát, benzensulfonát a podobně) v inertním rozpouštědle (například v THF, methylterc.butyléteru, dimethoxyethanu, směsi THF/voda, směsi dimethoxyethan/voda, toluenu nebo heptanu a podobně) za přítomnosti báze (například LiOH, NaOH, Li2CO3, Na2CO3, fenoxidu lithného nebo sodného a podobně) v množství asi
2,5 až asi 3,5 molárních ekvivalentů se dá připravit derivát 14 močoviny. Tento derivát 14 močoviny se dá izolovat a použít pro další reakce nebo se může převést in šitu reakcí s bází (například terc.butoxidem sodným, hydridem sodným, hydridem draselným nebo dimethylaminopyridinem a podobně) v množství asi 2,0 až 5,0 molárních ekvivalentů, za • ·
přítomnosti inertního rozpouštědla (například v THF, methylterc.butyléteru, dimethoxyethanu, toluenu nebo heptanu a podobně) na cyklický derivát 10 močoviny. Pokud se vychází z esteru aminokyseliny 11, získaný ester se na závěr hydrolyzuje a získá se tak karbocyklická kyselina 10.
Alternativně se může aminokyselina 11 (jako volná kyselina nebo jako ester) převést reakcí s asi 1,0 až asi 1,5 molárními ekvivalenty isokyanátu 15 (Q je odštěpitelná skupina, například Cl, Br nebo I, nebo sulfonatová skupina jako methansulfonatová, triflatová, p-toluensulfonatová, benzensulfonatová a podobně) na derivát 14 močoviny, přičemž se výhodně (například v toluenu nebo používá prostředí inertního rozpouštědla THF, methylterc.butyléteru, dimethoxyethanu, heptanu a podobně) a reakce se provádí zapřítomnosti báze.
Podle další alternativy se aminokyselina 11 (jako volná kyselina nebo jako ester) může převést reakcí s asi 1,0 až asi 1,5 molárními ekvivalenty aminu 13 nebo jeho N-chráněného derivátu (Q je odštěpitelná skupina, například Cl, Br nebo I, nebo sulfonatová skupina jako methansulfonatová, triflatová, p-toluensulfonatová, benzensulfonatová a podobně) na diamin 16, přičemž se výhodně používá prostředí inertního rozpouštědla (například THF, methylterc.butyléteru, dimethoxyethanu, toluenu nebo heptanu a podobně) a reakce se provádí zapřítomnosti báze (například NaH nebo terc.butoxidu draselného a pod.) v množství asi 1,0 až asi 4,0 molárních ekvivalentů. Pokud se používá N-chráněné výchozí sloučeniny, je nutno chránící skupinu z dusíkového atomu odstranit. Reakcí diaminu 16 s karbonylovou nebo ekvivalentní sloučeninou 17 (například fosgen, karbonyldiimidazol a podobně, kde Q'a Q' ' jsou odštěpitelné skupiny jako Cl, Br, -O-(nižší alkyl), -O-aryl nebo imidazolyl a podobně) v inertním rozpouštědle (například • v • · • · v THF, methylterc.butyléteru, toluenu nebo heptanu a podobně) za přítomnosti báze (například NaH, terč.butoxidu draselného a podobně) v množství asi 2,0 až asi 4,0 molárních ekvivalentů se dá připravit cyklický derivát 10 močoviny. Pokud je výchozí sloučeninou ester aminokyseliny 11, získá se kyselina 10 na závěr hydrolýzou.
alternativy, znázorněné na 11 (jako volná kyselina nebo akrylonitrilem podle J. Am. na aminonitril 18. Místo sloučeniny 18 použít N-ochrany aminonitrilu
Podle ještě další schématu IV, se může sloučenina jako ester) převést reakcí s Chem. Soc. 72, 2599 (1950) akrylonitrilu lze také k
3-chloropropionitril. Pro přípravě zajištění ve formě karbamátu (R3q je nižší alkyl nebo fenyl nebo halogenalkyl (například 2-chlorethyl, 2-bromethyl a podobně) a podobně) se použije známá metoda (například reakce aminu s vhodným esterem kyseliny chlormravenčí (ClC(O)OR30 kde R30 je nižší alkyl , fenyl, halogenalkyl a pod.) bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle (například voda, THF a pod.) za přítomnosti anorganické báze (například NaOH, KOH nebo K2CO3 a podobně) nebo organické báze (například alkylaminu, dialkylaminu a podobně), kterou se získá sloučenina 19. Hydrogenací sloučeniny 19 v přítomnosti katalyzátoru (například slitiny Ni-Al (zásadité) nebo Raneyova niklu (neutrálního nebo zásaditého) nebo PtO2 (kyselého) a podobně) se získá cyklický derivát 10 močoviny. Ve výhodném provedení se sloučenina 19 hydrogenuje v inertním rozpouštědle (například voda, methenol, ethanol nebo THF a pod.) s použitím slitiny Ni-Al jako katalyzátoru za přítomnosti báze (například KOH, NaOH nebo LiOH nebo organického aminu v podobě volné báze a podobně) v množství asi 1,1 až asi 5 molárních ekvivalentů, čímž se získá karboxylová kyselina 10.
Alternativně se hydrogenací sloučeniny 18 (analogicky postupu, popsanému pro sloučeninu 19) získá diamin 16, který
- 39 se dá převést na sloučeninu 10, jak bylo v předešlém textu uvedeno. Pokud je výchozí sloučeninou ester aminokyseliny 11, získá se kyselina 10 na závěr hydrolýzou.
- 40 Sdnemei T • · • ·
• · · ·
Schéma Ha • ·
- 42 IIB
nh2
Rs
- 43 Schéma III • ·
• ·
Schéma iv
• · • · • ·
- 45 Klíčovými meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce III uvedeného shora a sloučeniny vzorce IV:
(IV) nebo jejich soli, kde P3 a P4 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny, zahrnující vodík a N-chránící skupinu;
R1 a R2 Ďsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, cykloalkylu a arylalkylu,
R3 je nižší alkyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkyl a
R5 je
X
\ / (CHzín-7 (CH2)m
b) « ·
d) (cH2)nť 2
OH • · • ·
kde n je 1, 2 nebo 3, m je 1, 2 nebo 3, m' je 1 nebo 2, X je O, S nebo NH, Y je -CH2~, -0-, -S- nebo N(Rg)- kde Rg je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y'' je -CH2- nebo -N(Rg'')- kde -Rg''- je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y' je -N(Rg')- kde -Rg'- je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl a Z je 0,S nebo NH.
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce IV, v nichž P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl, a R2 jsou arylalkyl, R3 je nižší alkyl a R5 je
\ / (CHzh-7
Z
b) • ·
-A, £ h
c) (CH2)m· z
kde X, Υ, Υ', Y'' , Z, Rg'' a n, mam' jsou definovány stejně jako shora.
Výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny vzorce IV kde a R2 jsou benzyl nebo Rj je benzyl a R2 je nižší alkyl, R3 je nižší alkyl a R5 je
kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2~ nebo -NH-, • · • ·
kde m je 1 nebo 2,
X je O, Y je -CH2 - a Z je O
kde m' jel, XjeO, ZjeOaYje -NH-,
k y
d) (cH2)m' kde in' je 1, X je O, Y' 1 je -NH- a Y' je -NH- nebo
kde X je O a Rg je vodík.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce IV, kde Ra R2 jsou benzyl nebo R^ je benzyl a R2 je izopropyl, R3 je nižší alkyl a R5 je
• · · ·
a) kde n je 1 nebo 2,
X je o nebo S a Y je -CH2- nebo -NH-, kde m je 1 nebo 2, ty
X je
a
Z je O,
kde m' je 1, X je O, Z je O a Y je -NH-, kde m'
je 1, X je O, Y' je -NH- a ¥' je -NH- nebo
kde X je O a r6·· je vodík.
• · • ·
sloučeniny je sloučeninami jsou kde Rj a R2 jsou benzyl nebo R·^ je benzyl a R2 R3 je nižší alkyl a Rg je
X
Nejvýhodnějšími vzorce IV, izopropyl,
\ / (CH2)n-/
a) kde n je 1 nebo 2, X nebo S a Y je -CH2- nebo -NH-, kde m' je 1,
X je je O
O,
/
ft
I kde m' je 1,
X je
O,
C)
Y' ' (CH2)m· je -NH- a Y' je -NH- nebo kde je O a je
Nejvíce výhodné jsou sloučeniny vzorce IV, kde a R2 jsou benzyl nebo R^ je benzyl a R2 je isopropyl, R3 je nižší alkyl a R5 je
• « kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH-.
Výhodnými solemi sloučenin vzorce IV jsou soli s karboxylovými kyselinami, zejména soli s kyselinou (S)pyroglutamovou.
Následující příklady slouží k ilustraci přípravy nových sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan.
A. N,N-Dibenzyl-(L)-fenylalanin, benzylester
Roztok obsahující L-fenylalanin (161 kg, 975 molů), uhličitan draselný (445 kg, 3220 molů), vodu (675 1), ethanol (340
1) a benzylchlorid (415 kg, 3275 molů) byl zahříván na 90 ±15 °C po 10-24 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na 60 °C a nižší vodná vrstva byla odstraněna. Heptan (850 1) a voda (385 1) byly přidány do organické vrstvy, získaná směs byla míchána a vzniklé vrstvy odděleny. Organická část byla pak jednou promyta směsí voda/methanol (150 1/150 1) a stripována, čímž vznikl požadovaný produkt jako olej, který byl použit v dalším stupni bez čištění. IR (čistá látka) 3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 1450, 1160 cm“1, XH NMR (300
MHz, CDC13) δ 7,5-7,0 (m, 20H), 5,3 (d, 1H, J=13,5 Hz), 5,2 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,0 (d, 2H, J=15 Hz), 3,8 (t, 2H, J=8,4 Hz), 3,6 (d, 2H, J=15 Hz), 3,2 (dd, 1H, J=8,4, 14,4 Hz), 13C
NMR (300 MHZ, CDC13) δ 172,0, 139,2, 138,0, 135,98,2, 128,1, 128,1, 126,9, 126,2, 66,0, 62,3, 54,3, 35,6.
[a]D -79 °C (c=0.9, DMF).
> · · ·
B. (4S)-4-(N,N-dibenzylamino)-3-oxo-5-fenyl-pentanonnitril.
Roztok obsahující produkt z příkladu IA (t.j., benzylester) (asi 0,45 molů) v 520 ml tetrahydrofuranu a 420 ml acetonitrilu byl ochlazen na -40 °C pod dusíkem. Druhý roztok obsahující amid sodný (48,7g, 1,25 molů) v 850 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na -40 °C. K roztoku amidu sodného bylo pozvolna přidáno 75 ml acetonitrilu a vzniklý roztok byl míchán při -40 °C po dobu více než 15 minut. Acetonitrilový roztok amidu sodného byl pak pozvolna přidán k roztoku benzylesteru při -40 °C. Spojené roztoky byly míchány při -40 °C po jednu hodinu a pak ochlazen přidáním 1150 ml 25% (hmot./obj.) roztoku kyseliny citrónové. Vzniklá suspenze byla ohřátá na teplotu okolí a organická fáze byla oddělena. Organická fáze byla pak promyta 350 ml 25% (hmot./obj.) roztokem chloridu sodného a pak zředěna 900 ml heptanem. Organická fáze byla pak promyta třikrát 900 ml 5% (hmot./obj.) methanolickým methanolickým methanolickým stripována a ethanolu. Při chloridu sodného, dvakrát roztokem, jednou 900 roztokem, a pak jedn ou roztokem. Organická fáze 700
900 ml ml
900 ml
10%
15%
20% roztokem vodným vodným vodným výsledná látka rozpuštěna v prudkém ochlazení na pokojovou teplotu došlo byla ml horkého pak k vysrážení požadovaného produktu. Filtrace poskytla požadovaný produkt v 59 % výtěžku na L-fenylalanin.
IR (CHC13) 3090, 3050, 3030, 2250, 1735, 1600, 1490, 1450,
1370, 1300, 1215 cm“1, ΣΗ NMR (CDC13) δ 7,3 (m, 15H), 3,9 (d, IH, J=19,5 Hz), 3,8 (d, 2H,J=13,5 Hz), 3,6 (d, 2H, J=13,5
Hz), 3,5 (dd, IH, J=4,0, 10,5 Hz), 3,2 (dd, IH, J=10,5,
13,5 Hz), 3,0 (dd, IH, J=.4,0, 13,5 Hz), 3,0 (d, IH, J= 19,5
Hz), 13C NMR (300MHz, CDC13) δ 197,0, 138,4, 138,0, 129,5,
129,0, 128,8, 128,6, 127,8, 126,4, 68,6, 54,8, 30,0, 28,4, [a]D -95° (c=0,5,DMF).
C. (5S)-2-amino-5-(N,N-dibenzylamino)-4-oxo-l,6-difenylhex• ·
Při -5 °C byl k roztoku nitrilu produktu podle příkladu 1B (90 kg, 244 molů) v tetrahydrofuranu (288 1)
• ·
-2-en.
přidán benzylmagnesiumchlorid Roztok byl ohřát na teplotu neukázal nulový obsah výchozí na 5 °C a pozvolna přenesen do (378 kg, 2M v THF, 708 molů), okolí a míchán, dokud rozbor látky. Roztok byl pak ochlazen roztoku 15% kyseliny citrónové (465 kg). Dodatečný tetrahydrofuran (85 1) byl použit k vypláchnutí transportní nádoby a výplach byl přidán do nádoby s chladícím roztokem kyseliny citrónové. Organická fáze byla oddělena a promyta 10% chloridem sodným (235 kg) a stripována na pevný produkt. Tento pevný produkt byl znovu stripován z ethanolu (289 1) a pak rozpuštěn 80 °C ethanol (581 1)). Po chlazení na pokojovou teplotu a míchání po 12 hodiny, vzniklá produkt byl filtrován a sušen v a vakuum pec při 30 °C čímž vznikl v množství asi 95 kg požadovaný produkt, t.t. 101-102 °C, IR (CDC13) 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 1450 cm-1, 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 9,8 (br s, 1H), 7,2 (m, 20H), 5,1 (s,lH), 4,9 (br s, 1H), 3,8 ( d, 2H, J=14,7 Hz), 3,6 (d, 2H, J=14,7Hz),
3,5 (m, 3H), 3,2 (dd, 1H, J=7,5, 14,4 Hz), 3,0 (dd,l H, J=6,6, 14,4 Hz), 13C NMR (CDC13) δ 198,0, 162,8, 140,2, 140,1, 136,0, 129,5, 129,3, 128,9, 128,7, 128,1, 128,0, 127,3, 126,7, 125,6, 96,9, 66,5, 54,3, 42,3, 32,4, [α]β -147° (c=0,5, DMF).
D. (2S,3S,5S)-5-amino-2-(Ν,Ν-dibenzylamino)-3-hydroxy-1,6-
-difenylhexan
i) Suspenze borohydridu sodného (6,6 kg, 175 molů) v tetrahydrofuranu (157 1) byla ochlazena na teplotu menší -10 ± 5 °C. Poté byla pozvolna přidána methansulfonová kyselina (41,6 kg, 433 molů) přičemž teplota byla v průběhu přidávání udržována pod 0 °C. Když bylo přidávání ukončeno, • · • ·
- 55 • ·
byl pozvolna přidán roztok vody (6 1, 333 molů), produktu podle příkladu ÍC (20 kg, 43 molů) a tetrahydrofuranu (61 1) přičemž teplota byla během přidávání udržována pod 0 °C. Směs byla míchána po dobu přes 19 h při 0 ± 5 °C.
ii) Do zvláštní baňky byl přidán borohydrid sodný (6,6 kg, 175 molů) a tetrahydrofuran (157 1). Po ochlazení na -5 ± 5 °C byla přidána trifluoroctová kyselina (24,8 kg, 218 molů) přičemž byla teplota udržována pod 15 °C. Roztok byl míchán 30 min při 15 ± 5 °C a byl pak přidán k reakční směsi vzniklé ze stupně i), při udržování teploty pod 20 °C. Směs byla míchána při 20 ±5 °C dokud nebyla reakce ukončena. Roztok byl pak ochlazen na 10 + 5 °C a rychle zředěn 3N NaOH (195 kg). Po míchání v terč.butylmethyléteru (162 1), byla organická vrstva oddělena a promyta jednou 0,5N NaOH (200 kg)» jednou 20% hmot./obj. vodným chloridem amonným (195 kg), a dvakrát 25% vodným roztokem chloridu sodného (160 kg). Organická fáze byla stripována, čímž vznikl požadovaný produkt jako olej, který byl použit přímo v dalším stupni.
IR (CHCI3) 3510, 3400, 3110, 3060, 3030, 1630, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,2 (m, 20H), 4,1 (d, 2H, J=13,5 Hz), 3,65 (m, 1H), 3,5 (d, 2H, J=13,5 Hz), 3,1 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 13C NMR (300 MHz, CDC13) δ 140,8, 140,1, 138,2, 129,4, 129,4, 128,6, 128,4, 128,3, 128,2, 126,8, 126,3, 125,7, 72,0, 63,6, 54,9, 53,3, 46,2, 40,1, 30,2,
E. (2S,3S,5S)-2-(N,N-Dibenzyl)mino)-3-hydroxy-5-t.butyl)karboylamino)-1,6-difenylhexan.
Do roztoku [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexanu (asi 105 kg, 226 molů) v MTBE (1096 1) byl přidán BOC anhydrid (65 kg, 373 molů) a 10 % uhličitan draselný (550 kg). Tato směs byla míchána dokud nebyla reakce ukončena (asi 1 hodinu). Spodní vrstva byla odstraněna a organická fáze byla promyta vodou (665 1). roztok byl pak stripován, čímž vznikl požadovaný produkt jako Olej. 300 MHz ΣΗ NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H), 1,58 (s, 2H), 2,45-2,85 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,87 (d, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,85 (s, široký, 1H), 7,0-7,38 (m, 20H).
F-l. (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(t.butyloxykarbonylamino)-1,6-difenylhexan.
K míchanému roztoku [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-t.butyloxykarbonylamino-l,6-difenylhexanu (12 g, 21,3 mmol) v methanol (350 ml ) byl přidán mravenčan amonný (8,05 g, 128 mmol, 6,0 ekv.) a 10 % palladia na uhlíku (2,4
g). Rztok byl míchán pod dusíkem při 60 °C tři hodiny a pak při 75 °C dalších 12 hodin, načež byl přidán další podíl mravenčanu ammonného (6 g), 10% palladium na uhlíku (1,5 g) a 1 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs byla míchána do ukončení reakce (2 hodiny) při teplotě refluxu. Reakční směs byla pak ochlazena na pokojovou teplotu a filtrována přes celitové lože. Filtrační koláč byl promyt methanolem (75 ml) a spojené filtráty byly zahuštěny za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn IN NaOH (300 ml) a extrahován do methylenchloridu (2 X 200 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou (250 ml) a sušeny nad síranem sodným. Zahuštění roztoku za sníženého tlaku poskytlo požadovaný produkt jako světle zbarvený olej, který při ponechání bez pohybu pozvolna krystaloval (5 g). Dále se čištění produktu provádělo mžikovou chromatografií (silikagel, 5 % methanol v methylenchloridu). 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 1,42 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,20 (s, široký, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,76-2,95 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,80 (d, Široký, 1H), 7,15-7,30 (m, 1OH).
• · • ·
- 57 F-2. [2S,3S,5S]-2-amino-3-hydroxy-5-t.bytyloxykarbonylamino-1,6-difenylhexan, sukcinátová sůl
K roztoku [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzylainino-3-hydroxy-5-t.butyloxykarbonylamino-l,6-difenylhexanu (asi 127 kg, 225 molů) v methanolu (437 1), byla přidána methanolická (285 1) kaše 5% palladia na uhlíku (24 kg). K získané směsi byl dále přidán roztok mravenčanu amonného (84 kg, 1332 molů) v methanolu (361 1). Roztok byl zahříván na 75 °C po 6-12 hodin a pak ochlazen na pokojovou teplotu. Pevný podíl byl odfiltrován od reakční směsi s použitím filtru pokrytého filtrační přísadou (celit) a methanol byl odstripován od reakční směsi odpařením za sníženého tlaku (při 70 °C). Zbytek byl rozpuštěn v isopropylacetátu (4400 kg) zahřát na teplotu 40 °C, a pak promyt 10% roztokem sody (725 kg), a posléze vodou (665 1). Obě promytí byla provedena při 40 °C aby se udržel produkt v roztoku. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku (při 70 °C). Poté byl přidán isopropylalkohol (475 1) a opět odstripován pro odstranění zbytků rozpouštědla. Ke zbytku byl přidán isopropanol (1200 1) a roztok byl míchán dokud nebyl homogenní. Na tento roztok byl nalit roztok kyseliny jantarové (15-40 kg) v isopropanolu (1200 1). Roztok byl pláštěm zahříván na 70 °C, až došlo k rozpuštění všech pevných látek a pak ponechán pozvolna zchladnout na pokojovou teplotu a byl míchán 6 hodin. Roztok byl pak filtrován, čímž vznikl požadovaný produkt jako bílá pevná látka (55-80 kg) t.t.: 145-146 °C. XH NMR: (Me2S0-d6, 300 MHz) δ 0,97 (d, 3H, IPA), 1,20 (s, 9H ), 1,57 (t, 2H), 2,20 (s, 2H, kyselina jantarová), 2,55 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,98 (m, IH), 3,42 (m, IH), 3,70 (m, IH), 3,72 (m, IH, IPA), 6,60 (d, IH, amid NH) , 7,0-7,3 (m, 10H). 1H NMR: (CD3OD, 300 MHz) δ 1,11 (d, 3H, J=7 Hz, IPA), 1,29 (s, 9H) , 1,70 (m, 2H), 2,47 (s, 2H, kyselina jantarová), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H),3,22 (m, IH), 3,64 (m, IH), 3,84 (m, IH) , 7,05-7,35 (m, 10H).
♦ · ·
• · * ·
G. Ethyl 2,6-dimethylfenoxyacetát.
K roztoku 2,6-dimethylfenolu (8,0 g, 66 mmolu) v dioxanu (600 ml) byl přidán ethylbromacetát (18,2 ml, 164 mmol) a uhličitan česný (58 g, 176 mmol). Reakční směs byla zahřívána při refluxu 18 h, ochlazena na pokojovou teplotu, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Čištění na silikagelu kolonovou chromatografií (5% na 20% éter v hexanu) η poskytlo požadovanou sloučeninu (80 %). 300 MHz H NMR (CDC13) δ 1,35 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,30 (s, 6H), 4,31(q, J 8
7,5 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,0 (m, 3H) .
H. Kyselina 2,6-dimethylfenoxyoctová.
K roztoku sloučeniny podle příkladu IG (5,15 g, 24,7 mmolu) v methanol (170 ml) a voda (56 ml) byl přidán v množství 5,3 g hydroxid lithný při O °C, roztok byl míchán po 1,5 h při pokojové teplotě a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl okyselen s 0,5M HC1 a extrahován ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva byla sušena a zahuštěna, čímž vznikl bílý pevný produkt (4,05 g, 91 %). 300 MHz ·*·Η NMR (CDC13) S 2,30 (s, 6H), 4,48 (s, 2H), 7,0 (m, 3H).
I. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-
5-(t.butyloxykarbonylamino)-1,6-difenylhexan.
Spojení aminu podle příkladu 1F s kyselinou podle příkladu 1H s použitím normálního EDAC způsobu syntézy peptidů poskytlo požadovanou sloučeninu (78 %). 300 MHz ^H
NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H) , 1,65 (m, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,78 (m, 2H), 2,98 (d, J=9 Hz, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,90 (m ,1H), 4,15 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 7,0 (m,3H), 7,25 (m, 1OH). Hmotnostní spektrum: (M = H)+= 547.
• * • ·
J. 2-N-(Benzyloxykarbonyl)aminoacetaldehyd.
K roztoku 1,45 ml DMSO v 20 ml CH2C12 při -78 °C byl přidán po kapkách 1,34 ml oxalyl chlorid. Po 15 minut při -78 °C byl přidán roztok N-Cbz-aminoethanolu v 40 ml CH2C12· Po 15 minutách při -78 °C a 2 minutách při O °C byl roztok ochlazen na -78 °C a po kapkách byl přidán triethylamin (6,14 ml). Roztok byl míchán při -78 °C 30 minut, nalit na 50 ml studeného 10 % vodné kyseliny citrónové a extrahován éterem (150 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a sušeny bezvodým Na2S04; dále byl získaný roztok filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Čištění surového produktu na silikagelové koloně sloupcovou chromatografií (10 % EtOAc/CH2Cl2) poskytlo požadovanou sloučeninu (42 %). 300 MHz XH NMR (CDC13) δ 4,17 (d, J=6 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,40(br s, 1H), 7,36 (m, 5H), 9,66 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + NH4)+ = 211.
K. N-(Benzyloxykarbonylamino)ethylvalin, methylester.
K roztoku aldehydu podle příkladu 1J (0,829 g, 4,29 mmol) v 17 ml methanolu byl přidán valin methyl ester hydrochlorid (0,72 g, 4,29 mmol), octan sodný (0,7 g, 8,58 mmol) a kyanoborohydrid sodný (0,54 g, 8,58 mmol. Směs byla míchána při přes noc a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn ethylacetátem (100 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (10 ml) a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojená organická fáze bylaq promyta solankou, sušen bezvodým síranem sodným, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na silikagelové koloně chromatografií (20 % EtOAc/CH2Cl2) což poskytlo požadovanou sloučeninu (60 %). 300 MHz XH NMR (CDC13) δ 0,91 (d, J =3 Hz, 3H), 0,94 (d, J=3 Hz,3H), 1,90 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (m, 1H). 2,98 (d, J=6 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3 . 71 (s, 3H), φ φ φ φ • ·
5,10 (s, 2Η), 5,27 (br s, 1Η), 7;.37 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+= 309,
L. Methylester kyseliny 2S-(l-Imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanové.
Cbz-chránící skupina ze sloučeniny z příkladu 1K byla odstraněna hydrogenolýzou a surový produkt byl uveden do reakce s jedním ekvivalentem 1,1-karbonyldiimidazolu v CH2C12, což poskytlo požadovanou sloučeninu (64 %), 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,95 (d, J=7,5 Hz, 3H),0,98 (d, J=7,5 Hz,
3H), 2,15 (m, IH), 3,47 (m, 3H), 3,71 (s,3H), 3,73 (m, IH),
4,23 (d, J=10,5 Hz, IH), 4,81 (br s, IH), Hmotnostní spektrum: (M + H)+= 201,
M. Kyselina 2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methyl)butanová.
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1L (151 mg, 0,75 mmol) v 2,5 ml vody a 5 ml dioxanu byl přidán při 0 °C lithium hydroxide monohydrát (2,0 ekv.). roztok byl míchán při O °C po 1,5 ha při pokojové teplotě po dobu 1 h. Okyselení s 1 N HCI, extrakce EtOAc (100 ml + 2 x 50 ml), sušení síranem sodným a odpařování zfiltrovaného roztoku za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu (88 %). 300 MHz 1H NMR (DMSO-dg) δ 0,85 (d, J=12 Hz, 3H), 0,92 (d, J=12 Hz,3H), 2,05 (m, IH), 3,25 (m, 2H), 3,30 (m, IH), 3,50 (m, IH), 3,90 (d, J=15 Hz, IH), 6,40 (br s, IH), 12,60 (br s ,1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 187,
N. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan.
Ke 4,5 g sloučeniny podle příkladu 11 bylo přidáno 40 ml CH2C12 a 40 ml kyseliny trifluoroctové. Roztok byl ponechán při pokojové teplotě lha pak zahuštěn za sníženého • ·
- 61 tlaku, což poskytlo požadovanou sloučeninu (100 %).
300 MHz 1H NMR (CDC13) 8 1,48 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 2,05 (m,
1H), 2,24 (s, 6H), 2,50 (m, 1H), 2,80 (m, 1 H) , 3,0-3,10 (m,4H), 3,90 (d, J=10 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,26 (ABq,
J=13,5 HZ, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,30 (m, 7H),
7,41 (d,J=10 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 447,
0. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethyl)fenylacetyl)amino-3-hydroxy-
-5-[2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan.
Spojení sloučeniny z příkladu IN s kyselinou z příkladu 1M byla provedena použitím běžného způsobu syntézy peptidů (1- -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (80 %). 300 MHz 7H NMR (CDC13) 8 0,83 (d, J=6 Hz, 3H), 0,86 (d, J=6 Hz,3H), 1,75 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 2,76 (m, 2H), 2,97 (d,
J=7,5 Hz, 2H), 3,14 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H), 3,70 (d,J=l- Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,50 (br S, 1H), 6,70 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (m, 10H).
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 615,
PŘÍKLAD 2 (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethyl)fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5- [ 2S-(l-tetrahyro-5-pyrimid-2-onyl)-3-methyl]amino-1,6-difenylexan.
A. Kyselina 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová
S použitím postupů popsaných v příkladech 1J a 1M, ale nahrazením N-Cbz-aminoethanolu v příkladu 1J N-Cbz-3-aminopropanolem byla připravena požadovaná sloučenina. 300 MHz TH NMR (DMSO-dg) 8 0,82 (d, 3=1 Hz, 3H), 0,93 (d, J - 7
Hz,3H), 1,77 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 3,10-3,23 (m, 4H), 4,42 • ·
- 62 (d, J =10,5 Hz, 1H), 6,37 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum:
(M + H)+ = 201,
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimthylfenoxyacetylamino-3-hydroxy-5-[2S-l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6difenylhexan.
Spojení aminosloučeniny podle příkladu IN s kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (70 %). 300 MHz ^-H NMR (CDC13) δ 0,80 (d, J=4,5 Hz, 3H) ,
0,83 (d, J=4,5 Hz,3H), 1,50 (m, 1H), 1,65-1,72 (m, 6H), 2,20 (s, 6H), 2,68 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,0 (d, J=7,5 Hz, 1H), 3,05 (m, 4H),3,77 (m, 1H), 4,07 (d, J=4,5 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,50(br s, 1H), 6,78 (br d, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (m,
10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 629,
PŘÍKLAD 3 (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5[2S-(3-oxazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan.
A. Methylester kysleiny 2S-(3-Oxazoldin-2-onyl)-3-methylbutanové.
K roztoku L-valinu methyl ester hydrochloride (7,6 mmol) byl přidán roztok ethylenoxidu v ethanolu (1,5 ekvivalentu). Roztok byl držen při O °C po 0,5 h a pak při pokojové teplotě po dobu 18 h, přičemž v průběhu této doby bylo přidáno 0,01 ekvivalentu BF3.Et2O. Přímo do tohoto získaného roztoku pak byl vháněn po dobu 3 na 4 minut nový ethylenoxid. Po 8 h byl roztok zahuštěn do sucha a zbytek byl rozpuštěn v CH2C12 a ochlazen na O °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 1,2 ekvivalentu triethylaminu a 1,0 ekvivalentu • · • 9 • · trifosgenu.
Po 1 h bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl promyt vodou (30 ml) a extrahován CH2C12 (3x50 ml). Extrakt byl sušen a zahuštěn. Čištění surového produktu na silikagelu kolonovou chromatografií (5 % EtOAc/CH2Cl2) poskytlo požadovanou sloučeninu (42 %, 2 stupně). 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,98 (d, J=4,0 Hz, 3H), 1,0 (d, J=4,0 HZ,3H), 2,16 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,20 (d, J =10 Hz, 1H), 4,37 (m, 2H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 202,
B. Kyselina 2S-(3-oxazolidin-2-onyl)-3-methylbutanová.
Hydrolýza methyl ester z příkladu 3A s použitím způsobu syntézy peptidů jak byl popsán v příkladu 1M poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz NMR (DMSO-dg) δ 0,90 (d, J=6 Hz, 3H), 0,95 (d, J=6 Hz,3H), 2,1 (m, 1H), 3,55 (m, 1H) ,
3,70 (m, 1H), 3,88 (d,J=9 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 13,0 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + NH4)+ = 205,
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethyl)fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(3-oxazolidin-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexan.
Spojení aminu z příkladu IN s kyselinou z příkladu 3B s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 1H NMR (CDC13) S 0,83 (d, J=4,5 Hz, 3H), 0,87 (d, J= 4,5 Hz,3H), 1,75 (m;lH), 2,10 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,85 (m,lH), 3,0 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,77 (m,lH), 4,20 (m, 4H), 6,25 (br d, J= 6 Hz, 1 Η), 7,0 (m,
3H), 7,25 (m, 1OH). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 616,
PŘÍKLAD 4 • ·
(2S,3S,5S)-2-[(3R,3a,6aR)-Bis-tetrahydrofuranyloxy]amino-3hydroxy-5-[2S-(-3-methyl-l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan.
A. Methylester kyseliny 2S-(3-Methyl-l-imidazolidin-2- onyl)-3-methyl)butanové.
K suspenzi 45 mg (60 % olej disperze) hydridu sodného v 0,5 ml DMF byl přidán a roztok 150 mg sloučeniny z příkladu IL v 4,5 ml DMF. Po 20 minutách při pokojové teplotě byl přidán methyljodid (1,5 ekvivalentu, 0,07 ml). Reakce byla ukončena za 1 h. Reakční směs byla ochlazena nasyceným roztokem NH^Cl a extrahována éterem (100 ml + 50 ml x 2), sušena a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu kolonovou chromatografií (20 % EtOAc/CH2Cl2) což poskytlo požadovanou sloučeninu (61 %). 300 MHz TH NMR (CDC13) δ 0,95 (d, J=6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6 HZ, 3H, 2,15 (m, IH), 2,80 (s, 3H), 3,32 (m, 3H), 3,60 (m,
IH), 3,70 (s, 3H), 4,25 (d, J=10,5 Hz, IH). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 215,
B. Kyselina 2S-(3-methyl-l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanová.
Hydrolýza methylesteru podle příkladu 4A s použitím způsobu syntézy peptidů, jak byl popsán v příkladu 1M poskytla požadovanou sloučenina. 300 MHz -^H NMR (DMSO-dg) δ 0,85 (d, J=6 Hz, 3H), 0,92 (d, J=6 Hz,3H), 2,05 (m, IH), 2,65 (s, 3H), 3,25 (m, 3H), 3,42 (m, IH), 3,90 (d, J=10 Hz, IH) .
Hmotnostní spektrum: (M+H)+=201,
C. (3R, 3aS, 6aR) -Bis-tetrahydrofuranyl-4-nitrofenyl)karbonát.
• · • ·
- 65 K roztoku 3R-hydroxy-(3aS,6aR)-bis-tetrahydrofuranu [J.Med.Chem. 37, 2506-2508 (1994)] (200 mg, 1,54 mmol) v 10 ml CH2C12 byl přidán triethylamin (0,26 ml, 1,85 mmol) a p-nitrofenylchlorformiát (341 mg, 1,69 mmol). Roztok byl držen při pokojové teplotě po 3 dny, zředěn CH2C12 (100 ml) a promyt nasyceným NaHCO3 (15 ml). Organická vrstva byla sušena a zahuštěna za sníženého tlaku. Čištění na silikagelu kolonovou chromatografií (5 % EtOAc/CH2Cl2) poskytlo požadovanou sloučeninu (42 %). 300 MHz XH NMR (CDC13) δ 2,0 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 4,0 (m, 3H), 4,17 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,80 (d,J=6 Hz), 7,40 (d, J=7,5 Hz, 2H),
8,30 (d, J=7,5 Hz, 2H). Hmotnostní spektrum: (M + NH4) + = 313,
D. (2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-Bis-tetrahydrofuranyloxy]amino-3-hydroxy-5-t. butyl) karbonyl) amino-1,6-dif enylhexan.
K roztoku uhličitanu zpříkladu 4C (100 mg, 0,34 mmol) v 3,4 ml DMF byla přidána sloučenina z příkladu 1F (130 mg, 0,34 mmol). Roztok byl udržován při pokojové teplotě přes noc a pak zahuštěn za sníženého tlaku. Čištění surového produktu na silikagelu kolonovou chromatografií (2 % na 5 %
MeOH/CH2Cl2) poskytlo požadovanou sloučeninu (93 %). 300 MHz ΧΗ NMR (CDC13, δ 1,40 (s, 9H), 1,64 (m, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,66-4,0 (m, 7H), 4,53 (m, 1H), 5,06 (m, 2H),
5,68 (d, J=6Hz, 1H), 7,10-7,28 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + NH4)+ = 558,
E. (2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR]-Bis-tetrahydrofuranyloxy]amino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan.
K roztoku sloučeniny z příkladu 4D (170 mg, 0,31 mmol) v 5 ml CH2C12 bylo přidáno 5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 0,25 h bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 100 ml EtOAc a promyt nasyceným NaHCOj a pak solankou, sušen a zahuštěn, což poskytlo • ·
- 66 požadovanou sloučeninu (91 %). 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ
1,27-1,60 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,47 (m, IH), 2,80 (m, IH),
2,88 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 4,0 (m, IH), 5,10 (m, IH), 5,30 (d, J=10,5 HZ, IH), 5 } 70 (d, J=6 Hz, IH),
7,05- 7,25 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 441,
F. (2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-Bis-tetrahydrofurayloxy]amino-3-hydroxy-5- [ 2S-3-methyl-l-imidazolidin-2-onyl) -3methyl)butanoyl)amino-l-difenylhexan.
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 4B s amino sloučeninou z příkladu 4E s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,82 (d, J=3H, 3H), 0,85 (d, J=Hz,
3H), 1,65 (m, IH) , 2,77 (s, 3H), 2,85 (m, 3H), 3,17 (m, 2H)
3,47 (m, IH), 3,60 (m, 2H), 3,75 (m, IH) , 3,87 (m, 1H),4,O
(m, IH), 4,20 (m, IH), 5,0 (m, 2H), 5, 68 (d, J=6Hz, IH),
6,45 (br d, J=7, 5 HZ , IH), 7,20 (m, 10H) . , Hmotnostní
spektrum: (N + H) + = 623
PŘÍKLAD 5 (2S,3S,5S)-2-[(3R,3a,6aR)-Bis-tetrahydrofuranyloxy]amino-3hydroxy-5- [ 2S- (l-imidazolidin-2-onyl) -3-methylbutanoyl ] amino-1,6-difenylhexan.
Spojení aminosloučeniny z příkladu 4E s karboxylovou kyselinou podle příkladu 1M s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,85 (d,
J=7 Hz, 3H), 0,88 (d, J=Hz, 3H), 1,70 (m, 2H, 2,18 (m, IH),
2,80 (m, 3H), 2,95 (m, 1H),3,2O (m, 4H), 3,60 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,0 (m, IH), 4,20 (m, IH), 4,45 (s, IH), 5,10 (m,
2H), 5,67 (d, J=6 Hz, IH) 6,60 (d, J=7,5 Hz, IH), 7,20 (m,
10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 609, • *
- 67 PŘÍKLAD 6 (2S,3S,5S)-2-(-N-((5-Thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-5-((2S(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)-amino)-3-hydroxy-1,6-difenylhexan.
A. Ethyl 2-chlor-2-formylacetát.
Do tříhrdlé 21 baňky s kulatým dnem byl předložen t-butoxid draselný (0,5 mol, 500 ml 1M roztoku v THF) a po kapkách byl, ve formě roztoku v 500 ml suchého THF, ochlazeného na 0°C z nálevky, přidán ethylchloracetát (0,5 mol, 53,5 ml) a ve 200 ml THF ethylformiát (0,5 mol,40,4 ml), což se provádělo 3 hodiny. Po dokončení přidávání byla reakční směs míchána po dobu 1 hodiny a ponechána na místě přes noc. Vzniklý pevný produkt byl zředěna diethyléterem a ochlazen v ledové lázni. Pak bylo pH bylo sníženo na přibližně 3 s použitím 6N HC1. Organická fáze byla oddělena, a vodná vrstva byla promyta 3 krát diethyléterem. Spojené éterické podíly byly sušeny nad NaSO4 a získaná směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Surová požadovaná sloučenina byla uskladněna při -30°C a použita bez dalšího čištění.
B. Ethylester kyseliny thiazol-5-karboxylové.
Do baňky s kulatým dnem bylo přidáno 250 ml suchého acetonu, 7,5 g (0,123 mol) thioformamidu, a 18,54 g (0,123 mol) ethyl 2-chlor-2-formylacetátu. Reakční směs byla zahřívána při refluxu 2 hodiny, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, 6 cm průměr kolony, 100 % CHC13, Rf=0,25) poskytlo 11,6 g (60 %) požadovanou sloučeninu jako světle žlutý olej. NMR (CDC13 5 1,39 (t, J=7HZ, 3H), 4,38 (q, J=7Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
• · • · • ·
C. 5-(Hydroxymethyl)thiazol.
Do předem ochlazené (ledová lázeň) trojhrdlé 500 ml baňky obsahující lithiumaluminiumhydrid (2,89 g, 76 mmol) v 250 ml THF byl přidán ethylthiazol-5-karboxylát (11,82 g,
75,68 mmol) v 100 ml THF po kapkách po dobu přes 1,5 hodiny, přičemž bylo postupováno tak, aby nedošlo k nadměrnému pěnění. Reakční směs byla pak míchána po další hodinu a opatrně bylo přidáno 2,9 ml vody, 2,9 ml 15% NaOH a 8,7 ml vody. Pevné soli byly filtrovány a filtrát dán stranou. Zbylá směs byla zahřívána při refluxu v 100 ml ethylacetátu 30 minut, zfiltrována a dva filtráty byly spojeny a sušeny nad Na2SO4 a směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn na silikagelu chromatografií gradientovou elucí s použitím 0% - 2% - 4% methanolu v chlorformu, což poskytlo požadovanou sloučeninu, Rf = 0,3 (4% methanol v chlorformu), která při ponechání v klidu ztuhla, v 75% výtěžku. NMR (CDC13) δ 4,92 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 116,
D. ((5-Thiazolyl)methyl)-(4-nitrofenyl)karbonát
Roztok 3,11 g (27 mmol) 5-(hydroxymethyl)thiazolu a přebytek N-methylmorfolinu ve 100 ml methylenchloridu byl ochlazen na O°C a bylo k němu přidáno 8,2 g (41 mmol)
4-nitrofenylchlorformiátu. Po hodině míchání byla reakční směs zředěna CHC13, protřepána postupně s IN HC1 a s nasyceným vodným NaHCO3 a nasycenou solankou, sušena nad NaSO4 a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na silikagelu chromatografií (SiO2, 1-2% MeOH/CHCl3, Rf=0,5 v 4% MeOH/CHCl3) a ve výtěžku 5,9 g (78 %) byla získána požadovaná sloučenina jako žlutý pevný produkt. NMR (CDC13) δ 5,53 (s, 2H), 7,39 (dt, J=9,3 Hz, 2H), 8,01 (s,lH), 8,29 (dt, J=9,3 Hz, 2H), 8,90 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+
- 69 « · • ·
= 281,
E. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)-methoxykarbonyl)- amino)-3-hydroxy-l,6-difenylhexan.
Byla spojena aminosloučenina z příkladu 1F s uhličitanem z příkladu 6D s použitím způsobu syntézy peptidů z příkladu 4D a potom byla odstraněna Boc-chránící skupina s použitím TFA/CH2C12, čímž byla připravena požadovaná sloučenina. 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 1,3-1,6 (m, 2H), 2,40 (dd, J=14, 8 Hz, 1H) , 2,78 (dd, J=5 Hz, 1H), 2,88 (d, J=7 Hz, 2H), 3,01 (m,lH), 3,72 (br q, 1H), 3,81 (br d,
J=10 Hz, 1H), 5,28 (s,2H), 5,34 (br d, J=9 Hz, 1H), 7,07 (br d, J=7 Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 8H), 7,87 (s, 1 H), 8,80 (s,
1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 42
F. (2S,3S,5S)-2—(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-5-((2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)-amino)-3hydroxy-1,6-difenylhexan příkladu 6E s použitím normálního poskytlo požadovanou
Spojení aminosloučeniny z s karboxylovou kyselinou z příkladu 1M způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF)
slou čenir iu (52 %). 300 : MHz 1H NMR (CDC13) δ 0 ,82 (d, J =7,5
Hz, 3H), 0,85 (d, J=7,5 Hz,3H), 1,65 (m, 2H), 2,15 (m, 1H) ,
2,70 (m, 3H) , 2,85 (d, 7 5 Hz, 2H), 3,08 (m, 1H) , 3,18 (m,
1H) , 3,30 ' (M, 2H), 3,60 (m, 3H), 3,80 (m, 1H) , 4,16 (m, 1H) ,
4,40 (s, 1H) , 5 . 16 (d, J=9 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H) , 6,60 (d,
J=9 Hz, 1H) . 7,20 (m, 10H), 7,83 (s, 1H ), 8,80 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 594,
PŘÍKLAD 7 (2S,3S,5S)-2-(-N-((5-Thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-3hydroxy-5-(2S(l-imidazolidin-2-onyl)-3,3-dimethylbutano• · • · • · yl)amino)-1,6-difenylhexan.
A. Kyselina 2S-(l-Imidazolidin-2-onyl)-3,3-dimethylbutanová.
Použiti způsobu syntézy peptidů, jak byl popsán v příkladu 1J až 1M, ale nahrazením L-valinu methylesterem L-t.butyl-leucinu poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 1H NMR (DMSO-dg) S 1,0 (s, 9H), 3,22 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,55 (q, J=7,5 Hz, 1H), 3,65 (q, J=7,5 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H),
6,40 (s, 1H), 12,62 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 201,
B. (2S,3S,5S)-2-(N-((5-Thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-3hydroxy-5-(2S-l-imidazolidin-2-on)-3,3-dimethylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan.
Spojení aminosloučeniny z příkladu 6E s karboxylovou kyselinou z příkladu 7A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (77 % ). 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 1,0 (s, 9H) ,
1,68 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H),2,85 (d, J=7,5Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3 . 50 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 5,15 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,25(ABq, 1H), 6,50 (d, J=7 Hz, 1H), 7,20 (m, 10H), 7,83 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M +
H)+ = 609,
PŘÍKLAD 8 (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3,3-dimethylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
Spojení aminosloučeniny z příkladu IN s karboxylovou kyselinou z příkladu 7A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo kondenzací požadovanou • · • ·
Sloučeninu (80 %). 300 MHz TH NMR (CDClg) S 1,0 (s, 9H),
2,18 (s, 6H), 2,68 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,98 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,27 (q, J=7 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,0 (s, 1H), 4,20 (m, 4H), 6,72 (m, 1H), 7,0 (m, 3H),
7,10-7,25 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 629,
PŘÍKLAD 9 (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-thionyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
A. Kyselina 2S-(l-imidazolidin-2-thionyl)-butanová
S použitím stejného způsobu syntézy peptidů, jak byl popsán v příkladu 1J až 1M, ale záměnou 1,1-karbonyl-diimidazolu za 1,1- thiokarbonyldiimidazol se připraví požadovaná sloučenina. 300 MHz ^H NMR (DMSO-dg) δ 0,87 (d, J=6 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6 Hz,3H), 2,11 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,80 (q,J=9 Hz, 1H), 4,80 (d, J=10 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H),12,75 (br s, 1H).
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-thionyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
Spojení amino sloučeniny z příkladu IN s karboxylovou kyselinou z příkladu 9A s použitím normálního postup (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučenin (53 % ). 300 MHz TH NMR (CDC13) S 0,82 (d, J=6 Hz, 3H), 0,93 (d, J=6 Hz,3H), 1,75 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,84 (m,lH), 3,0 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,54 (d,J=Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,22 (m, 4H), 4,56 (d, J=10 . 5
Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,60 (d, J=Hz, 1H), 7,0 (m,3H),
7,25 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ =631.
• ·
PŘÍKLAD 10
A. Ethylester kyseliny 2,6-dimethyl-4-nitro-fenoxyoctové.
K roztoku 10,5
6-dimethylfenoxy acetát a v 100 ml methylenchloridu kyselina pozvolna. Reakční g (54,6 mmol) ethyl 2,
7,5 g (109 mmol) dusitan sodný byl přidán 50 ml trifluoroacetic po přidání celého podílu ztuhla.
Poté bylo přidáno dalších 35 ml trifluoroctové kyseliny. Poté byla reakční směs míchána při pokojové teplotě 3 ha potom byla co nejpřesněji rozdělena na fázi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a fázi methylenchloridu. Spojené organické extrakty byly promyty solankou a získaná směs byla sušena nad bezvodým síranem sodným, filtrována a zahuštěna odpařením do sucha za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalizován z 30 % ethylacetátu a hexanů, čímž vzniklo 4,75 g (36 %) ethyl-2,6-dimethyl-4-nitrofenoxyacetátu jako světle žluté krystaly. 300 MHz 1H NMR (CDC13) 5 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,39 (6H, s), 4,31(2H. q, J=7,5 Hz), 7,93 (2H, s).
B. Kyselina 2,6-dimethyl-4-nitrofenoxyoctová.
K roztoku 0,962 g (4,06 mmol) ethyl 2,6-dimethyl-4-nitrofenoxyacetátu v 10 ml methanolu byl přidán 1 ml 3N roztoku hydroxidu sodného. Poté byla reakční směs míchána při pokojové teplotě po 30 minut, okyselena s 3 N HC1 a rozdělena mezi vodu a methylenchlorid. Spojené organické extrakty byly promyty solankou a sušeny nad bezvodým síranem sodným, získaná směs byla zfiltrována a zahuštěna odpařením do sucha za sníženého tlaku, čímž vzniklo 0,82 g (97 %) kyseliny 2,6-dimethyl-4-nitrofenoxyoctové jako světle žlutý pevný produkt. 300 MHz 1H NMR (d3-DMSO) 8 2,35 (6H, s), 4,55 (2H, s) 7,97 (2H, s), 13,02 (IH, bs).
• 4 • ·
C. (2S,3S,5S)-2-(butoxykarbonyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-
- (l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
Spojeni (2S,3S,5S)-2-(t.butyloxykarbonyl)amino-3hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexanu s karboxylovou kyselinou z příkladu 1M s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (100 %). 300 MHz XH NMR (CDC13) δ 0,83 (d, J=6 Hz, 8H), 0,87 (d, J=6 Hz, 3H),
1,40 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,16 (m, IH), 2,58-2,80 (m, 4H),
3,10-3,30 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 4,38 (s, IH), 4, 83 (d, J=Hz, IH), 6,53 (d, J=9 Hz, IH), 7,20(m, 10H).
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 553,
D. (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-butanoyl) amino-1,6-difenylhexan
Odstranění Boc-chránící skupiny ze sloučeniny z příkladu 10C normálním postupem (TFA/CH2C12) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ^H NMR (CDC13) δ 0,87 (d, J=6Hz, 3H), 0,90 (d, J=6 Hz,3H), 1,33 (dd, J =4,5, 9,0 Hz, IH) 2,18 (m, IH), 2,50 (m, IH), 2,80 (m, 5H), 3,20 (m, 4H) 3,72 (d, J=10 Hz, IH), 4,30 (m, IH), 4,50 (s, IH), 6,67 (d, J=7 Hz, IH), 7,20(m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ - 453,
E. (2S,3S,5S)—2—(4-nitro-2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
Spojení amino sloučeniny z příkladu 10D s karboxylovou kyselinou z příkladu 10B s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz TH NMR (CDC13) δ 0,83 (d, 7=Hz, 3H),
0,86 (d, J =7 Hz, 3H), 1,70 (m, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,28 (s,
6H) 2,75 (m, 3H), 2,95-3,30(m, 6H), 3,67 (d, J=10,5 Hz, IH), • β
3,75 (m, 1Η), 3,82 (d,J=4 Hz, 1H), 4,25 (m, 5H), 6,55 (d,
J=7 Hz, 1H), 7,20 (m, 10H), 7,92 (s, 2H). Hmotnostní spektrum:
(M + H)+ = 660,
F. (2S,3S,5S)-2-(4-Amino-2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
K suspenzi 7 mg 10 % Pd/C v 5 ml methanolu byl přidán roztok 69 mg sloučeniny z příkladu 10E. Reakční směs byla míchána ve vodíkové atmosféře (balón naplněný vodíkem byl připojen na trojčestný ventil). Po lh byla reakce ukončena, což bylo potvrzeno TLC analýzou, katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografii (2 % na 5 % MeOH/CH2Cl2) což poskytlo požadovanou sloučeninu (65 %). 300 MHz TH NMR (CDC13) 0,82 (d, J=Hz, 3H), 0,87 (d, J=6 Hz,
3H), 1,70 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,72 (m, 2H),
2,97 (d, J=7,5 HZ, 2H), 3,08 (m, 1 Η), 3,15 (m, 1H), 3,30 (m,2H), 3,45 (br s, 2H), 3,66 (d, J=10 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,90 (d, J=3 Hz, 1H), 4,10-4,20 (m, 4H), 4,30 (s, 1H), 6,33 (s, 2H), 6,57 (d, J=9 Hz, 1H), 7,20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 630,
PŘÍKLAD 11 (2S,3S,5S)-2-(2,4,6-trimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S—(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
A. Kyseliny 2,4,6-trimethylfenoxyoctová
Použití postupů z příkladu IG a 1H, ale záměnou
2,6-dimethylfenolu za 2,4,6-trimethylfenol poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ΧΗ NMR (CDC13) S 2,25 (s,
9H), 4,43 (s, 2H), 6,84 (s, 2H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 195,
B. (2S,3S,5S)-2-(2,4,6-trimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
Spojení aminosloučeniny z příkladu 10D s karboxylovou kyselinou z příkladu 11A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu ( 51 %). 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,82 (d, J=6 Hz, 3H), 0,85 (d, J=6 Hz,3H), 1,70 (m, 4H), 2,13 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (d. J=7 Hz, 1H), 3,13 (m,2H),
3,28 (m, 2H), 9,68 (d, J= 10 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,16 (m,
4H), 4,40 (br s, 1H), 6,67 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,80 (s,2H),
7,20 ( t. 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ =629.
PŘÍKLAD 12 (2S,3S,5S)-2-(4-Fluoro-2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
A. Kyselina 4-fluor-2,6-dimethylfenoxyoctová.
Použitím způsobu syntézy peptidů z příkladu 1G a 1H, ale nahrazením 2,6-dimethylfenolu 4-fluor-2,6-dimethylfenolem byla získána požadovaná sloučenina. 300 MHz XH NMR (CD3OD) δ 2,26 (s, 6H), 4,37 (s, 2H), 6,73 (d, J= 9
Hz, 2H). Hmotnostní spektrum: (M+H)+ = 198,
B. (2S,3S,5S)-2-(4-Fluor-2,6-dimethylfenoxyacetylamino-3hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan.
• · · ·
Spojení aminosloučeniny z příkladu 10D s karboxylovou kyselinou z příkladu 12A poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz XH NMR (CDC13) S 0,83 (d, J=6 Hz, 3H), 0,86 (d, J=6 Hz,3H), 1,72 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,20 (m, IH), 2,76 (m, 2H), 2,98 (d, J=7 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,67 (d,J=10 Hz, IH), 3,72 (m, IH), 4,13 (AB q, J=8, 9 Hz, 2H),
4,20 (m, 2H), 4,37 (s, IH), 6,64 (d, J=9 Hz, IH), 6,70 (d,
J=Hz, 2H), 7,20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ =
633,
PŘÍKLAD 13 ( 2S,3S,5S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-5-oxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
A. Kyselina 4,6-dimethylpyrimidin-5-oxyoctová.
Požadovaná sloučenina se připraví s použitím postupů z příkladu 1G a IH, ale nahrazením 2,6-dimethylfenolu
5-hydroxy-4,6-dimethylpyrimidinem (připraven podle Chem.Ber. 93 str. 1998, 1960). 300 MHz XH NMR (DMSO-dg) b 2,45 (s,
6H), 4,55 (s, 2H), 8,50 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 183,
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylpyridin-3-oxyacetyl)amino-3-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3,3-dimethylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
Spojení aminosloučeniny z příkladu 10D s karboxylovou kyselinou z příkladu 13A poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz XH NMR (CDC13) 8 0,82 (d, J=6 Hz, 3H),
0,85 (d, J=6 Hz,3H), 1,70 (m, 2H), 2,15 (m, IH), 2,40 (s, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (d, J=7 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H), 3,66 (d,J=10 Hz, IH), 3,74 (m, IH), 3,88 (d, J=Hz, • «
1H), 4 . 20 (m, 4H, 6,62 (d, J =9 Hz, 1 H), 7,0 (d, J=9 Hz,
1H), 7,20 (m, 10H), 8,70 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M +
H)+ = 617,
PŘÍKLAD 14
D. (2S,3S,5S)-2-(2,4-Dimethylpyridin-3-oxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3,3-dimethylbutanoyl)-amino-1,6-difenylhexan
A. Kyselina 2,4-dimethyl-pyridin-3-oxyoctová.
S použitím postupů z příkladů 1G a 1H, ale nahrazením
2,6-dimethylfenolu 2,4-dimethyl-3-hydroxypyridinem (připraven podle J. Med. Chem. 35, pg. 3667-3671, 1992) byla připravena požadovaná sloučenina. 300 MHz XH NMR (DMSO-dg) S 2,26 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 4,44 (s, 2H),7,08 (d, J=5 Hz, 1H), 8,07 (d, J=5 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 182,
B. (2S,3S,5S)-2-(2,4-dimethylpyridin-3-oxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2 S-(1-imida zo1idin-2-ony1)-3,3-dimethylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
Spojení aminosloučeniny z příkladu IF s karboxylovou kyselinou z příkladu 14A s použitím normálního postupu (EDAC
v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHZ 1H NMR
(cdci3) δ 1,40 (S, 9H) , 1,70 (m, 2H), 2, 18 (s, 3H), 2,40 (s,
3H), 2, 77 (m, 2H) , 2,98 (d, J=7 Hz, 2H) , 3,75-3,95 (m,9H),
4,20 (s t 2H), 4,22 (m, 1H) , 4,60 (br d, 1H), 7,0 (d,J=5H,
1H), 7,10 (m, 3H), 7,25 (m, 7H), 8,16 (d, J=5 Ηζ,ΙΗ). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 548,
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylpyridin-3-oxyacetyl)amino-3hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan • · ·
Odstranění Boc-skupiny ve sloučenině z příkladu 14B s použitím normálního způsobu pro odstraňování těchto skupin (TFA/CH2C12) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz NMR (CDC13)881,45 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,25 (ABq, J =9, 12 Hz, 2H),
6,98 (d, J=5 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 7 . 30 (m, 8H), 8,17 (d,
J=5 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 448,
D. Spojení aminosloučeniny z příkladu 14C s kárboxylovou kyselinou z příkladu 7A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz TH NMR (CDC13) δ 1,0 (s, 9H), 1,70 (m, 3H), 2,18 (s,
3H),2,42 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), j 55 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,20 (m,
4H),4,60 (s, 1H), 6,70 (d, J=7 Hz, 1H), 6,97 (d, J =5
Ηζ,ΙΗ), 7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 7H), 8,17 (d, J=HZ, 1H),
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 630,
PŘÍKLAD 15 (2S, 3S, 5S) -2- (2,4-Dimethylpyridin-3-oxyacetyl) amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
Spojení amino sloučeniny z příkladu 14C s kárboxylovou kyselinou z příkladu 1 M s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,82 (d, J=6 Hz, 3H) , 0,86 (d, J=6 Hz,3H), 1,75 (m, 3H), 2,15 (m, 1 H), 2,18 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (d, J=7,5 Hz, 2H),
3,20 (m, 4H), 3,70 (d,J -10 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,20 (m, 6H), 4,52 (S, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,20 (m, 6H), 4,52 (s, 1H), 6,80 (d, J - 7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 10
H), 8,17(d, J=4,5 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = • · * · · · * · ·
616,
PŘÍKLAD 16 (25.35.55) -2-(2,6-dimethylthiofenoxyacetyl) amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl) — 3,3-dimethylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
A. Kyselina 2,6-dimethylthiofenoxyoctová.
Použití postupů z příkladů 1G a 1H, ale nahrazením
2,6-dimethylfenolu 2,6-dimethylthiofenolem poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ·*·Η NMR (CDC13) δ 2,56 (s, 6H), 3,40 (s, 2H), 7,10 (m, 3H). Hmotnostní spektrum: (M +
H)+ = 197,
B. (2S, 3S, 5S) -2- (2,6-dimethylthiofenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-( 2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl) amino-1,6-difenylhexan
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 16A s aminosloučeninou z příkladu 10D poskytlo požadovanou Sloučeninu. 300 MHz 1H NMR (CDC13) S 0,82 (d, J=6 Hz, 3H) , 0,86 (d, J=6 Hz,3H), 2,15 (m, 1H), 2,52 (s, 6H), 2,70 (m,
4H), 3,10 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 6,39 (d, J=7 Hz, 1H), 6,58 (d, J=9 Ηζ,ΙΗ), 7,20 (m, 13H). Hmotnostní spektrum:(M + H)+ =
631,
PŘÍKLAD 17 (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5- ( 2S- (l-pyrrolidin-2-onyl) -3-methylbutanoyl) amino-1,6-difenylhexan
A. 4-Brombutanoyl-L-valin , methylester.
K roztoku 1,08 g (8,4 mmol) methylesteru L-valinu v 30 ml CH2C12 bylo přidáno 1,36 ml (16,8 mmol) pyridinu, směs byla ochlazena na 0°C a bylo přidáno 1,55 g (8,4 mmol) 4-brombutanoylchloridu. Roztok byl míchán při 0°C 40 minut a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHC03, solankou a sušen bezvodým Na2SO4; filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (5 % EtOAc/CH2Cl2) což poskytlo 1,82 g (77 %) požadovaný produkt. 300 MHz ΣΗ NMR (CDC13) S 0,92 (d, J=6 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6 Hz,3H) 2,20 (m, 3H), 2,46 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,58 (dd, J=4,7Hz, 1H), 5,97 (br d, J=7 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) + = 297,
B. Kyselina 2S-(l-pyrolidin-2-onyl)-3-methylbutanová.
K roztoku 1,49 g (5,3 mmol) sloučeniny z příkladu 17A ve směsi DMF/CH2C12 ochlazen na O°C byl přidán 0,234 g (1,1 ekvivalentu) 60% hydrid sodný v minerálním oleji. Směs byla pozvolna ohřátá na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Poté byla směs nalita na nasycený roztok chloridu amonného a extrahován ethylacetátem, sušen a zahuštěn za sníženého tlaku. Surový proukt byl hydrolyzován s použitím hydroxidu lithného jako v příkladu 1H což poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz NMR (CDC13) δ 0,96 (d, J=7 Hz, 3H) , 1,06 (d, J=7 HZ,3H), 2,10 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,50 (t, J=7 Hz, 2H),3,56 (m, 2H), 4,14 (d, J=10 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 186,
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-pyrroclidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan • · • · · ·
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 17B s aminem z příkladu IN s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,77 (d, J=7 Hz, 3H), 0,83 (d, J=7 Hz,3H),
1,75 (m, 3H), 2,10 (m, IH), 2,20 (s, 6H) , 2,25 (m, IH),
2,65 (m, IH), 2,85 (m, IH), 3,0 (d, J=7 Hz, 2H), 3,20 (m,
IH), 3,77 (m, 2H), 3,88 (d, J=10 Hz, IH), 4 . 20 (m, 3H),
6,30 (d, J=7 Hz, IH), 6,98 (m, 9H),7,20 (m,10 H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 614,
PŘÍKLAD 18 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5(2S-(l-pyrrolidin-2,5-dionyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-di-fenylhexan
A. Benzylester kyseliny 2S-(l-Pyrolidin-2,5-dionyl)-3-methylbutanové.
K roztoku 700 mg (3,38 mmol) benzylesteru L-valinu v 6 ml chlorformu byl přidán 1 ekvivalent anhydridu kyseliny jantarové. Po 1 h při pokojové teplotě bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 20 ml DMF. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,52 g N-hydroxybenzotriazolu, 0,68 g EDAC a 0,52 ml triethylaminu. Po 24 h při pokojové teplotě bylo přidáno 20 mg 4-dimethylaminopyridinu. Roztok byl ponechán 3 dny při pokojové teplotě. Po normálním zpracování byl surový produkt čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií, což poskytlo 0,25 g požadovaného produktu (26 %). 300 MHz ^H NMR (CDC13) δ 0,84 (d, J=7 Hz, 3H), 1,12 (d, J=7 Hz,3H), 2,70 (m, IH), 2,71 (s, 4H), 4,45 (d, J=9 Hz, IH), 5,15 (s, 2H), 7,30 (m, 5H) .
B. Kyselina 2S-(l-pyrrolidin-2,5-dionyl)-3-methylbutanová.
» • ·
Směs 0,245 produktu z příkladu 18A, 30 mg 10 % palladia na aktivním uhlí a 50 ml methanol byla živě míchána pod vodíkovou atmosférou (balón naplněný vodíkem) po dobu 1 h. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno pod vakuem, což poskytlo 168 mg požadované sloučeniny. 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,84 (d, J=6 Hz, 3H), 1,13 (d, J=6Hz, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,80 (s, 4H), 4,45 (d, J=8 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 200,
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5(2S-(l-pyrolidin-2,5-dionyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 18B s aminem z příkladu IN s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovaný produkt (75 %). 300 MHz -^H
NMR (CDC13) δ 0,70 (d, J=4 Hz, 9H), 0,72 (d, J=4 Hz, 3H), 1,70 (m, 1H), 2,20 (s, 6H) , 2,45 (m, 2H), 2,60 (s, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 4,20 (m, 6H),7,0 (m,
3H), 7,20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 628.
PŘÍKLAD 19 (2S,3S,5S)-2-(Trans-3-(2,6-dimethylfenyl)propenoyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-l-tetrahydropyrimidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl )amino-1,6-difenylhexan
A. 2,6-Dimethylbenzaldehyd.
Oxidace 2,6-dimethylbenzylalkoholu známou Swernovou oxidační reakcí (oxalyl chlorid/DMSO) poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 2,62 (s, 6H), 7,10 (m,
2H), 7,33 (t, J=7 Hz, 1H), 10,63 (s, 1H), Hmotnostní • · • ·
- 83 spektrum: (Μ + H)+ = 135,
B. Kyselina trans-3-(2,6-dimethylfenylJpropenová
K roztoku trimethylfosfonoacetátu (149 mg, 0,82 mmol) v 15 ml THF bylo přidáno 36 mg hydridu sodného (60% v oleji). V průběhu 15 minut bylo pak přidáno 100 mg sloučeniny z příkladu 19A v 2 ml THF. Po 2 h byla reakční směs rychle ochlazena vodou a extrahována ethylacetátem (70 ml), sušena a zahuštěna.
Čištění surového produktu na silikagelu sloupcovou chromatografií (hexanu/EtOAc 95:5) poskytlo požadovanou sloučeninu (75 %). 300 MHz ^H NMR (CDC13) δ 2,35 (s, 6 H), 3,82 (s, 3H), 6,07 (d, J=16 Hz, 1 H). 7,10 (m,
3H), 7,85 (d, J=16 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + NH4)+ =
191,
C. Kyselina trans-3-(2,6-dimethylfenylJpropenová.
Hydrolýza methylesteru z příkladu 19B s použitím hydroxidu lithného a směsi methanol/voda poskytla požadovanou Sloučeninu (84 %). 300 MHz TH NMR (CDC13) δ 2,38 (s, 6H) ,
6,13 (d, J=16 Hz, 1 H), 7 f 10 (m, 3H), 7,96 (d, J=16 Hz,
1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 194,
D. (2S,3S,5S)-2-(Trans-3-(2,6-dimethylfenyl)propenoyl)amino-3-hydroxy-5-(t.butyloxykarbonyl)amino-1,6-difenylhexan.
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 19C s aminem z příkladu 1F s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (84 % ). 300 MHz XH NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H), 1,68 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,88 (d, J=10 Hz, 1H), 5 . 94 (d, J=16 Hz, 1 H), 7,10 (m, 5H), 7,25 (m, 8H), 7,72 (d,J=16 Hz,
1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 543 • · • * · · · · · · · ·
E. (2S,3S,5S)-2-(Trans-3-(2,6-dimethylfenyl)amino-3-hydroxy-5- (2S- (l-tetrahydropyrimidin-2-onyl) -3-methylbutanoyl) amino-1,6-difenylhexan.
Boc-chránící skupina byla ze sloučeniny z přikladu 19D (TFA/CH2CI2) odstraněna, a poté spojení vzniklého aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (73 %). 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,82 (d, J=6 Hz, 3H), 0,87 (d, J =6 Hz,3H), 1,50 (m, IH), 1,70 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 2,33 (s,6H), 2,68 (m, IH), 2,78 (m, IH), 2,85 ( t.
IH), 3,05 (m, 5H), 3,73 (m, IH), 4,17 (m, IH), 4,30 (d,J=
Hz, IH), 4,60 (s, IH), 5,95 (d, J=15 Hz, 1H),6,O (d, J=9
Hz, IH), 6,80 (d, J= 7 Hz, IH), 7,25 (m,13H), 7,70 (d, J=15
Hz, IH). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 625,
PŘÍKLAD 20 (2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-dimethylfenyl)propanoyl)amino-3-hydroxy-5- (2S- (l-tetrahydropyrimidin-2-onyl) -3-methylbutanoyl) amino-1,6-difenylhexan
A. Methylester kyseliny 3-(2,6-dimethylfenyl)propanové
Roztok 400 mg sloučeniny z příkladu 19B v 25 ml methanolu a 40 mg 10% Pd/C byl živě míchán pod vodíkovou atmosférou (tlak balónku) a po 3 hodinách byl katalyzátor odfiltrován a zahuštění filtrátu za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu (98 %). 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 2,35 (s, 6H), 2,45 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 7,02 (s,
3H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 210,
B. Kyselina 3-(2,6-dimethylfenyl)propanová ···· ···· · * · β • · ' · * *·· · · · • ·«· ♦· ·· ·· · · ♦ • ·· β ♦ * · · · · ···· «4 ·· ·· ·· *·
- 85 Hydrolýze methylesteru z příkladu 20A s použitím hydroxidu lithného v methanolu a vodě poskytla požadovanou sloučeninu (93 %). 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 2,36 (s, 6H),
2,50 (m, 2H), 3,0 (m, 2H),7,03 (s, 3H). Hmotnostní spektrum:
(M + NH4)+ = 196
C. (2S, 3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenylJpropanoyl)amino-3-hydroxy-5- (t. butyloxykarbonyl) amino-1,6-dif enylhexan.
Spojení karboxylové kyselina z příkladu 20B s aminem z příkladu IF s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ^H NMR (CDC13) S 1,40 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 2,20 (m, 2H),2,30 (s, 6H), 2,74 (m, 2H), 2,85 (m, 4H) , 3,66 (m, IH), 3 . 82 (m, IH), 3,95 (m, 2H), 4,57 (br d, 1 H), 5,66 (d, J= 9 Hz, IH),
7,0 (s, 3H), 7,22 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ =
545,
D. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylfenyl)porpanoyl)amino-3-hydroxy-5- (2S- (l-tetrahydropyrimidin-2-onyl) -3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
Odstraněním Boc-chránící skupiny ze sloučeniny z příkladu 20C s použitím kyseliny trifluoroctové v CH2C12 a kondenzací vzniklého aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) byla získána požadovaná sloučenina. 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,82 (d, J=6 Hz, 3H), 0,86 (d, J=6 Hz,3H), 1,55 (m, 2H), 1,65 (m, IH), 1,70 (s, 3H), 2,20 (m, 3H), 2,30 (s, 6H),
2,65 (m, IH), 2,75 (m, IH) , 2,86 (m, 5H), 3,10 (m, 3H), 3,68 (m, IH), 4,10 (m, 4H), 4,63 (s, IH), 5,75 (d, J=7 Hz, IH),
6,76 (d, J=7 Hz, IH), 7,0 (m,3H), 7,20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 627,
PŘÍKLAD 21 • ·
K roztoku 2,5 g (14,7 mmol) 2,6-dimethylchinonu v 5 ml methanolu bylo přidáno 200 mg Pd/C (20%). Reakční směs byla míchána pod atmosférou vodíku přes noc. Pd/C byl odstraněn na celitovém filtru a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením do sucha za sníženého tlaku, čímž vzniklo 2,0 g (100 %)
2,6-dimethyldihydrochinonu jako světle žlutý olej.
K roztoku 2,0 g (14,7 mmol) 2, 6-dimethyldihydrochinonu v 10 ml methylenchloridu bylo poté přidáno
1,2 g (17,6 mmol) imidazolu a 2,2 g (14,7 mmol) terc.butyldimethylsilylchloridu při 0°C. Po ukončení reakce, což bylo indikováno pomocí TLC, byla získaná směs rozdělena mezi methylen chlorid a směs 3N chlorovodíku se solankou v poměru 1:1, Organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna odpařením do sucha za sníženého tlaku. Silikagelová chromatografie s použitím 5% směsi ethylacetát:hexany poskytla 1,8 g (49 %) 2,
6-dimethyl-4-terc.butyldimethylsilyloxyfenol jako bílý pevný produkt. 300 MHz 1H NMR (CDC13) 8 0,16 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 2,19 (s, 6H),4,22 (s, 1H), 6,48 (s, 2H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) + = 253,
B. Ethylester kyseliny 2,6-dimethyl-terc.butyldimethylsilyloxy-f enoxyoctové
K roztoku 1,8 g (7,1 mmol) 2,6-dimethyl-4-tert-butyldimethylsilyloxyfenolu v 5 ml dimethylformamidu bylo přidáno 2,0 g (1,43 mmol) uhličitanu draselného a 830 μΐ (7,5 mmol) ethylbromacetatu. Vzniklý roztok byl zahříván na 70°C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a 3N kyselinu chlorovodíkovou. Spojené organické vrstvy byly promyty zředěnou solankou, sušeny nad síranem horečnatým, filtrovány, a získaný roztok byl zahuštěn odpařením za sníženého tlaku. Silikagelovou • · • ·
chromatografií s použitím 5 % ethylacetát:hexany sezískalo 2,03 g (85 %) ethyl 2, 6-dimethyl-4-tert.butyldimethylsilyloxyfenoxyacetát jako světle žlutý olej. 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,17 (s, 6H), 0,97 s, 9H), 1,33 (t, 3H, J=
6,3 Hz), 2,22 (s, 6H), 4,30 (q, 2H, J=6,3 Hz), 4,35 (s, 2H),6,57 (s, 2H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 356,
C. Kyselina 2,6-dimethyl-4-hydroxy-fenoxyoctová.
K roztoku 2,03 g (6,0 mmol) ethyl 2,6-dimethyl-4-tert.butyldimethysilyloxyfenoxyacetátu v 10 ml methanol byly přidány 4 ml 3N hydroxidu sodného. Poté byla reakční směs míchána při pokojové teplotě 30 minut, okyselena 3N HC1. Reakční směs byla ponechána na hýbat po dodatečný 1 h, a pak rozdělen mezi voda a methylen chlorid. Spojené organické extrakty byli promyt solankou a sušen nad bezvodým sodík sulfáte, filtrován, a zahuštěn odpařením na sucho za sníženého tlaku. Roztírání s hexanů poskytlo 910 mg (77 %) 2, 6-dimethyl-4-hydroxyl fenoxyacetic kyselina jako bílý pevný produkt. 300 MHz XH NMR (CD3OD) δ 2,18 (s, 6H), 4,31 (s, 2H), 6,41 (s, 2H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 214,
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 21C s aminem z příkladu 1F s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,07 (s, 6H),2,77 (d, J=6 Hz, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,90 (m,lH), 4,10 (m, 3H), 4,58 (m, 1H) , 5,20 (m, 1H), 6,44 (s,2H), 7,10-7,30 (m, 10H).
D. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethyl-4-hydroxyfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(t.butyloxykarbonyl)amino-1,6-difenylhexan
Odstraněním Boc-chránící skupiny ze sloučeniny z příkladu 21C s použitím TFA/CH2C12 a kondenzací vzniklého • ·
- 88 aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) byla připravena požadovaná sloučenina. 300 MHz ^H NMR (CDC13) δ 0,78 (d, J=5 Hz, 3H), 0,81 (d, J=5 Hz,3H), 1,47 (m, 1H), 2,03 (s, 6H),
2,18 (m, 1H), 2,62 (m,lH), 2,80 (m, 2H), 3,05 (m, 6H), 3,78 (m, 1H), 4,12 (M,6H), 4,37 (Μ, 1H), 4,71 (s, 1H), 6,47 (s,
2H), 6,94 (br d,lH), 7,20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum:
(M + H)+ = 645.
PŘÍKLAD 22 (2S,3S,5S)-2-(cis(±)-1,l-dioxo-2-isopropyl-3-tetrahydrothiofenoxy)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
K roztoku ethyl-3-merkaptopropionátu (27,25 ml, 0,246 mmol) v 200 ml ethanol byl přidán opatrně po částech ethoxid sodný (16,75 g, 0,246 mol). Vzniklá suspenze byla pak ochlazena na -20°C a byl v průběhu doby delší než 2 hodiny po kapkách přidán ethyl-2-bromisovalerát (50 g, 0,239 mol) v 50 ml ethanolu. Po ukončení přidávání byla zvýšena teplota na teplotu okolí a směs byla míchána 3 hodiny. Směs byla nalita na 600 ml ethylacetátu 600 ml nasyceného roztoku NH4C1. Ethylacetátová vrstva byla odstraněna a vodná vrstva extrahována (2 x 200 ml) ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným, získaný roztok byl přefiltrován a zahuštěn za sníženého tlaku, čímž vznikl oranžový olej. Tento olej byl rozpuštěn v 500 ml toluenu a byl přidán ethoxid sodný (16,75 g, 0,246 ). Reakční směs byla zahřívána při refluxu 6 h, ochlazena na pokojovou teplotu a pak nalita do ledem chlazeného IN roztoku HC1 (235 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny síranem sodným, zfiltrována a zahuštěna na olej, který byl přímo použit v dalším stupni bez dalšího čištění.
• · r*·
Surový produkt z předešlého stupně byl přidán k 500 ml vodné 10% kyseliny sírové a vzniklá směs byla zahřívána při refluxu po několik hodin, pak byla ochlazena na pokojovou teplotu a neutralizována 6N hydroxidem sodným. Po neutralizaci byla směs extraována ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny, filtrovány a sískaná směs zahuštěna za sníženého tlaku, čímž vznikl tmavý těmně nachový olej. Surový produkt (ketone) byl čištěný vakuum destilace při 75°- 80°C. 300 MHz XH NMR (CDC13) δ 0,93 (d, J=9 Hz, 3H), 1,03 (d, J=9 Hz,3H), 2,32 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,93 (t, J=7,5 Hz, 2H),3,38 (d, J=4 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 145.
K míchanému roztoku ketonu z předchozího stupně v 125 ml CH2C12 při 0 °C byl přidán diisobutylaluminumhydrid (86 ml, 1M v THF) (po kapkách v průběhu více než 20 minut). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a pak byla rychle ochlazena opatrným přidáním IN HC1 (255 ml). Reakční směs byla extrahován éterem (3x150 ml) a spojený éterický roztok byl promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a sušen nad síranem hořečnatým. Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a vzniklý olej byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (10 % EtOAc/hexan). 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 1,03 (d, J=7Hz, 3H), 1,08 (d, J=7Hz, 3H), 1,80 (d, J=9Hz, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,24 (t, 1H) , 2,90-3,10 (m, 3H), 4,36 (m, 1H).
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 147.
B. Cis(±)-(2-isopropyl-3-thiofenyl)-2-(2-pyridyl)karbonát
K produktu z příkladu 22A (2,29 g, 15,7 mmol) v 40 ml CH2C12 byl přidán diisopropylethylamin (4,65 ml, 26,7 mmol) a di-(2-pyridyl)karbonát (5,42 g, 25,1 mmol). Po 18 h při pokojové teplotě byla reakční směs zředěna chlorformem a promyta postupně 10 % kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a pak sušena síranem
sodným; získaný produkt byl filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Čištění chromatografií sloučeninu. 300 surového produktu na silikagelu sloupcovou (20 % EtOAc/hexan) poskytlo požadovanou MHZ ·χΗ NMR (CDC13) δ 1,05 (d, J=7 Hz, 3H),
1,08 (d, J=7 Hz, 3H), 1,90 (m, IH), 2,05 (m, 2H), 2,58 (dd, J=6, 15 Hz, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,28 (dd, J=3, 12 Hz, IH), 5,47 (m, IH), 7,12 (m, IH) , 7,27 (m, 1 Η), 7,80 (m, 1 Η),
8,41 (m, IH) . Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 268,
c. (2S, 3S,5S)-2-(cis(±)-2-isopropyltetrahydrothiofenoxy)amino-3-hydroxy-5- (t. butyloxykarbonyl) amino-1,6-dif enylhexan .
K roztoku sloučeniny z příkladu 22B (500 mg, 1,87 mmol) v 5 ml CH2C12 byl přidán amin z příkladu IF (791 mg, 2,06 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě dokud nebyla spotřebována veškerá sloučenina z příkladu 22B. Reakční směs pak byla zředěna chlorformem a promyta 10% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a pak sušen síranem swodným; poté filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Čištění surový produktu silikagelovou sloupcovou chromatografií (2% MeOH/CH2Cl2) poskytlo požadovanou sloučeninu (73 %). 300 MHz XH NMR (CDC13) δ 0,83-1,05 (m, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,90 (m, 3H),2,20 (m,
IH), 2,75 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,95-3,15 (m, 3H), 3 . 67-3, (m, 4H), 4,55 (m, IH) , 5,10 (m, IH) , 5,30 (m, IH),7,10-7,26 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 557,
D. (2S,3S,5S)-2-(cis(±)-1,l-Dioxo-2-isopropyltetrahydrothiof enoxy) amino-3-hydroxy-5- (t. butyloxykarbonyl) amino-1,6-dif enylhexan.
Ke sloučenině z příkladu 22C (523 mg, 0,91 mmol) v 10 e-9 ml acetonu a 0,5 ml vody byl přidán oxon (839 mg, 1,37 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (152 mg, 1,82 mmol). Vzniklý roztok byl míchán 2 h, přičemž se objevila bílá sraženina. Reakční směs byla rychle ochlazena vodným hydrogensiřičitanem sodným a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml), dále sušena síranem sodným, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (2 % MeOH/CH2Cl2) poskytlo 422 mg produkt. 300 MHz XH NMR (CDC13) δ 1,20 (m, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,60 (m, 4H),2,10-2,32 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,15(m, 2H), 3,70-3,90 (m, 3H) , 4,56 (m, IH), 5,30 (m, 2H), 7,10-7,30 (m,l OH).
E. (2S,3S,5S)-2-(cis(±)-1,l-Dioxo-2-isopropyltetrahydrothiofenoxy)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl)amino-1,6-difenylhexan.
Odstranění z příkladu 22D aminu s karboxylovou kyselinou požadovanou sloučeninu (82 %). 300 (m, 6H), 1,0-1,20 (m, 6H), 1,60 (, (m, 2H), 2,65-3,20 (m, 12H), 3,70 (m, 2H), 5,07 (m, 1 H) ;
6,95-7,05 (m, IH), (M + H)+ = 671,
4,10-4,20 (m, 1H), spektrum:
Boc-chránící skupiny ze sloučeniny s použitím TFA/CH2C12 a spojení vzniklého z příkladu 2A poskytlo MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,82 2H), 2 .
(m, 1 H),
5,37 (m,
7,20 (m,
10H) (m, IH), 2,25 . 90 (m, IH), H), 5,87-5,98 Hmotnostní
PŘÍKLAD 23 (2S, 3S, 5S )-2-( 2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-dihydropyrimid-2,4-dionyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
A. N-(2-Ethoxyaryloyl)-N'-(lS-karbomethoxy-2-methylpropyl)močovina
- 92 K 1,74 g (0,013 mol) 2-ethoxyakryloylchloridu v 18 ml toluenu byl přidán 3,90 g (0,026 mol) Kyanátu stříbrného. Směs byl zahřívána při refluxu po 0,75 h. Směs byl ponechána chladnout při pokojové teplotě sraženina byla ponechána usadit. Supernatant (9,6 ml) byl poté odebrán a přidán k 18 ml suchého DMF a 5 ml Et2O, ochlazen na -15°C v průběhu 45 minut a ponechán přes noc v mrazícím boxu. Rozpouštědlo bylo zahuštěno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (2 % MeOH/CH2Cl2), což poskytlo v množství 1,59 g požadovanou sloučeninu (90,2 %). 300 MHz XH NMR (CDCl-j) δ 0,96 (d, J=7 Hz, 3H) , 1,0 (d, J=7
Hz,3H), 1,37 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,25 (m, 1H), 3,74 (s,
3H),3,97 (q, J =7,5 Hz, 2H), 4,42 (dd, J=4,5, 8,0 Hz, 1H),
5,25 (d, J=12 Ηζ,ΙΗ), 7,68 (d, J= 12 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1H),
9,10 (d, J =8 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 273,
B. Kyselina 2S-(l-dihydropyrimid-2,4-dionyl)-3-methylbutanová
Roztok 174 mg (0,64 mmol) sloučeniny z příkladu 23A v 10 ml 2N kyselině sírové byl refluxován 2 h, ochlazen na pokojovou teplotu a ponechán v mrazícím boxu přes noc. Směs byla zahuštěna a zbytek byl extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml), sušen a zahuštěn za sníženého tlaku, čímž vzniklo 122 mg požadované sloučeniny. 300 MHz XH NMR (CDC13) δ 1,06 (d, J=7 Hz, 3H), 1,13 (d, J=7 Hz,3H), 2,25 (m, 1H), 5,04 (d,
J=10 Hz, 1H), 5,74 (d, J=7 Hz, 1H), 7,50 (d, J=10 Hz, 1H),
8,43 (s, 1H).
C. (2S,3S,5S)-2—(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-dihydropyrimid-2,4-dionyl)-3-methylbutanoyl)amino-
-1,6-difenylhexan
Spojení kyseliny z příkladu 23B s aminem z příkladu • · • · • ·
IN s použitím normálního postupu (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,81 (d, J=7 HZ, 3H), 0,92 (d, J=7 Hz,3H), 2,18 (s, 6H), 2,23 (m, 1 H), 2,63 (m, 1H), 2,8, 5(m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,58(d, J=10 Hz, 1H), 5,68 (dd, J=l,5, 7,5 Hz, 1H), 7,0-7,25 (m,13H), 7,50 (d, J=7,5 Hz, 1H), 9,50 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 640,
PŘÍKLAD 24
Alternativní postup pro přípravu (2S,3S,5S)-2-(Trans-3-(2,6-dimethylfenyl)propenoyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-l-tetrahydropyrimidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexanu
A. Kyselina 2,6-dimethylfenoxyoctová.
2,6-dimethylfenol (102,8 g 0,842 mol) a kyselina chloroctová (159,6 g, 1,68 mol) v 1000 ml H20 byly předloženy do 31 tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a vodním chladičem. Roztok NaOH (134,9 g, 3,37 mol) v 500 ml vody byl poté pozvolna přidán k výše uvedené směsi dávkovači nálevkou směs byla zahřívána na teplotu refluxu. Po 2 hodinách byla přidána další chloroctová kyselina (79,4 g, 0,84 mol) a také byl přidán další roztok NaOH (67,2 g, 1,68 mol ve 200 ml vody). Po 19 hodinách byla pidána další kyseliny chloroctová (39,8 g, 0,42 mol) a další roztok NaOH (33,6 g,.84 mol ve 100 ml vody) byl přidán do reakční směs a v refluxování se pokračovalo dokud nebyl výchozí fenol spotřebován. Reakční baňka byla ochlazena na ledové vodní lázni a směs okyselena na pH=l konc. HC1, přičemž se začala tvořit sraženina. Vzniklá kaše byla míchána na ledové lázni po dobu 1 hodiny a pak zfiltrována. Pevný produkt byl rozpuštěn v horké (100°c) vodě a ochlazen za účelem krystalizace produktu ve formě jak bílých plátků, t.t. = 136-137°C, výtěžek = 78,8 g, 52 %.
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(t.butyloxykarbonylamino) -1,6-difenylhexan.
Oxalylchlorid (36,3 ml, 0,42 mol) byl přidán ke kaši, vytvořené z kyseliny 2,6-dimethylfenoxyoctové (50 g, 0,28 mol) v 500 ml toluenu, potom bylo přidáno 5 kapek DMF a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut a pak při 55°C po dobu 1,5 hodiny. Pak byl odstraněn na a rotačním odpařováku toluen a zbývající těkavé složky byly odstraněny za sníženého tlaku, čímž vznikl 2,6-dimethylfenoxyacetylchlorid jak jantarově zbarvený olej, 55 g, 100 %.
[ 2S, 3S,5S]-2-amino-3-hydroxy-5-(t.butyloxykarbonylamino)-!, 6-dif enylhexan x 0,5 sukcinát (111,9 g, 0,25 mol) byl předložen do 2L, 3-hrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým mícháním. Poté byly přidány NaHCO3 (106 g, 1,26 mol), 600 ml H20 a 600 ml EtOAc směs byla živě míchána, dokud nebyly všechny pevné složky rozpuštěny (15 minut). Míchání byl zpomaleno a byl přidán roztok 2,6-dimethylfenoxyacetylchloridu s EtOAc (100 ml), což se provádělo pomocí dávkovači nálevky. Po 30 minutách míchání, byly výchozí látky zreagovány (HPLC rozbor) a tak byly vrstvy odděleny. Vodná vrstva byl extrahována EtOAc, organické vrstvy byly spojeny a promyty 200 ml 1M NaOH, 200 ml 1% HC1, 200 ml solanky, získaná směs byla sušena nad MgSO4, filtrována a zahuštěna, což poskytlo požadovanou sloučeninu jako bílý pevný produkt.
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylfenoxyacetyl) amino-3-hydroxy5-(terč.butyloxykarbonylamino)-1,6-difenylhexan (175,1 g, 0,32 mol) a 500 ml CH2C12 bylo smíseno a mícháno. K směsi byl přidán CF3CO2H (249 ml, 3,2 mol) byl a mícháno 20-25 minut, pak bylo k reakční směsi přidáno přes dělící nálevku obsahující 1000 ml vody a 200 ml CH2C12.
• ·
- 95 Vzniklá směs byla opatrně protřepána a vzniklé vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla opakovaně protřepána s 500 ml vody, pak 3 x 500 ml NaHCO3 a na závěr 500 ml solanky. Organický roztok byl pak sušen MgSO4, zfiltrován a zahuštěn na zlatavý olej, který byl intenzivní třepáním převeden do pěny 300 ml diethyleteru. V několika minutách začal pevný produkt krystalovat a směs začala schnout. V tomto okamžiku byl přidán další diethyleter, aby bylo možno směs míchat, načež byla taktozískaná směs míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Pevný podíl byl pak odfiltrován a vysušen na vzduchu, což poskytlo 115 g požadované sloučeniny ve formě bílých jehliček, což odpovídá výtěžku 81 %.
K filtrátu byl přidán roztok HCl/diethyleter, aby se dosáhlo vykrystalování zbývajícího podílu produktu ve formě HC1 adiční soli. Nahnědlá pevná látka, která se při tom vytvořila, byla izolována filtrací, přičemž se pracovalo pod dusíkem, jehož atmosféra byla použita až do vyschnutí produktu od eteru. Po vyschnutí byla aminová sůl přenesena do dělící nálevky a extrahována CI^Clj a vodným NaHC03. Organická fáze byla promyta solankou, sušena MgSO4, zahuštěna a dále zpracována stejně, jak je shora uvedeno při izolaci hlavního podílu produktu. Tím bylo získáno dalších 15 g požadované sloučeniny (celkový výtěžek 91 %).
D. N-Karbonylbenzyloxy-3-aminopropanol.
Do 121 trojhrdlé baňky byl předložen ethylacetát. Toto samotné rozpouštědlo bylo ochlazeno na 0 °C pomocí ledové lázně a pak byl přidán 3-amino-l-propanol (1,14 kg, 15,1 mol, 2,15 ekvivalentu) a to v jediném podílu. K takto získanému, intenzivně míchanému roztoku byl po kapkách v průběhu 2 hodin přidáván benzylchlorformiát (1,20 kg, 7,03 mol, 1,0 ekvivalentu), přičemž byla udržována teplota uvnitř baňky mezi 10°C a 15°C. Po ukončení přidávání, byla po dobu dalších • ·
- 96 0,3 hodiny směs míchána opět ve stejném teplotním rozmezí a poté byla přidána voda (3,5 1). Poté byl roztok dělen a promýván další vodou (2x3,51).Organická vrstva byla vysušena uhličitanem draselným a zahuštěna, což poskytlo pevný rodukt, který byl rozpuštěn v přebytku isopropylacetátu a vysrážen přidáním do heptanu. Pevný podíl byl oddělen filtrací pod dusíkem, čímž sezískalo 1,2 kg (82 %) požadovaného produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
E. N-Karbonylbenzyloxy-3-aminopropana1.
Bylo smíseno 335 ml dimethylsulfoxidu a 91 methylenchloridu a získaná směs byla ochlazena na -40 °C. K této vychlazené směsi byl přidán roztok 500 gramů N-Cbz-3-amino-l-propanolu vil methylenchloridu, vychlazený na -48 °C, přičemž byla teplota směsi udržována pod -40 °C. Směs pak byla dále míchána 1 hodinu při -45 °C. Pak bylo přidáno
1325 ml triethylaminu takovou rychlostí, aby teplota nevystoupila nad -40 °C a po dalším míchání po dobu 15 minut při -40 °C byla směs ohřátá na -30 °C, načež k ní bylo přidáno 2,5 1 20% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného. Po dalším hodinovém mícháni byly odděleny vrstvy, organická fáze byla protřepána se solankou a sušena síranem hořečnatým. Získaný aldehyd byl ponechán v roztoku při -20 °C do dalšího upotřebení.
F. Methylester N-(N-(benzyloxykarbonyl-3-amino)propylJvalinu
Do 51 tříhrdlé baňky s kulatým dnem byl předložen surový produkt z příkladu 24 E (115 g, 0,555 mol, 1,0 ekv.) s následným přidáním vody (400 ml) a methanolu (1600 ml). V průběhu celé reakce byla udržována teplota reakční směsi 25 °C. Po homogenizaci roztoku byl přidán hydrochlorid methylesteru (S)-valinu (90,2 g, 0,538 mol, 0,97 ekv.), celé množství najednou, a poté rychle octan sodný trihydrát (151
g, 1,11 mol, 2,0 ekv.) a kyanborohydrid sodný (73,2 g, 1,17 mol, 2,1 ekv.) v uvedeném popřadí. Reakčni směs byla ponechána při míchání při pokojové teplotě po dobu 0,5 hodiny a pak byla zahuštěna za sníženého tlaku, čímž byl odstraněn veškerý přítomný alkohol. K takto přidán hydrogenuhličitan sodný (400 extrahována isopropylacetátem (11).
získanému roztoku byl ml) a směs byla poté Organický extrakt byl promyt vodou (2x400 ml), sušen síranem sodným a zahuštěn, čímž se získalo 150 g surového produktu, který byl opět rozpuštěn v isopropylacetátu (300 ml) a heptanu (2400 ml), načež byl tímto roztokem proháněn suchý HC1, což způsobilo vznik olejovité sraženiny v roztoku. Kapalný podíl byl poté dekantován a pevný podíl byl rozpuštěn v dichlormethanu (31). Roztok byl promyt vodou (600 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodnému (600 ml) a sušen síranem sodným.
Vysušený roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku, načež zbylo 105 g (59 %) požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje.
G. Methylester N-(3-amino)propyl)valinu.
Do 31 nádoby byl předložen produkt z příkladu 24F (120 g, 0,372 mol) a methanol (11). Tento roztok byl 1 h míchán za přítomnosti Raneyova niklu (180 g). Pak byl Raneyův nikl odstraněn filtrací, byl přidán Pd(OH)2 (24g) a roztok byl míchán pod vodíkovou atmosférou při tlaku vodíku 414 kPa po dobu 12 hodin. Roztok byl poté probublán dusíkem a opět podroben tlaku 414 kPa pod vodíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny. Poté byl roztok zfiltrován a zahuštěn, což poskytlo 63 g (90%) oleje. K tomuto oleji byl přidán toluen (120 ml) a roztok byl opět zahuštěn za sníženého tlaku, což poskytlo požadovaný produkt.
H. Methylester kyseliny 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové.
- 98 Do 51 tříhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené míchadlem byl předložen surový produkt z příkladu 24G (150g, 0,8mol) a dichlormethan (3,2 1). K této směsi byl během 25 minut pomalu přidán v několika podílech karbonyldiimidazol (232 g, 1,44 mol, 1,8 ekv.). Roztok byl dále míchán 40 hodin při teplotě okolí a pak byla v průběhu 1 hodiny přidána voda (200 ml), což bylo doprovázeno mícháním. V míchání se pokračovalo dokud neustal vývin plynu z roztoku, načež byl pomalu za stálého míchání přidán 35% roztok HC1 v množství, které způsobilo, že roztok se stal kyselý. Roztok pak byl rozdělen a promyt vodou (2x300 ml). Promytá organická fáze byla sušena síranem sodným a zahuštěna, čímž bylo získáno 126g (74%) požadovaného produktu.
I. Methylester kyseliny 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové
Do 12 1 tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené míchadlem, byl předložen produkt z příkladu 24H (126g, 0,588mol), voda (1,31) a THF(3,91). Roztok byl pak ochlazen na 0 °C na ledové lázni a byl k němu přidán hydroxid lithný monohydrát (74g, 1,76 mol, 3,0 ekv.), přičemž celé množství bylo přidáno najednou a roztok byl intenzivně přitom míchán. Poté byl roztok ještě 14 hodin míchán při 0 °C a pak okyselen na pH 11 pomalým přidáváním 50% kyseliny fosforečné a THF byl oddělen za sníženého tlaku. Vodná fáze pak byla promyta isopropylacetátem (2 1) a následně okyselena pomalým přidáním 35% HC1 na kyselé pH. Poté byla vodná vrstva extrahována ethylacetátem (5x2,21). Spojené organické vrstvy byly pak zahuštěny na požadovaný produkt (105 g), který zbyl po odpaření v podobě bílé pevné látky. Tato sloučenina pak byla čištěna přidáním isopropylacetátu (500 ml) a ethanolu (15 ml) a uvedením vzniklého roztoku do varu za doprovodu silného míchání, při kterém se odpařilo 50 ml rozpouštědla. Roztok • · • ·
- 99 byl pak ochlazen na 0 °C a zfiltrován, což poskytlo 92 g (75%) čistého požadovaného produktu.
J. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6difenylhexan
Ve 2 1 tříhrdlé baňce s kulatým dnem byl smísen produkt z příkladu 24C (100 g, 0,22 mol) s produktem z příkladu 241 (44,8 g, 0,22 mol) a s 750 ml DMF a směs byla ochlazena na lázni vody s ledem. Poté byly přidány HOBT (90,9 g, 0,67 mol), EDAC (86 g, 0,45 mol) a triethylamin (62,5 ml, 0,45 mol) a ledová lázeň byla odstraněna, načež byla reakčni směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána po dobu 5 hodin. Reakčni směs byla zředěna 1000 ml IPAC a rychle zředěna 1000 ml vody. Získaná směs byla protřepána a rozdělena, vodná fáze byla extrahována 1x400 ml IPAC, organická vrstva byla spolu s extraktem promyta 1x400 ml 10% HC1, 1x500 ml NaHC03, roztok byl zředěn 100 ml hexanů, poté promyt 4x500 ml vody a 1x500 ml solanky, sušen MgSO4, zfiltrován a zahuštěn, což poskytlo požadovaný produkt ve formě bílé pěny.
PŘÍKLAD 25 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5(2S-(l-tetrahydropyrimid-2,4-dionyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
A. Terc.butylester N-(2-karbomethoxy)ethyl-L-Valinu.
K roztoku 1,73 g terč.butylesteru L-Valinu ester v 10 ml methanolu bylo přidáno 9,0 ml methylakrylátu. Roztok byl zahříván při refluxu přes noc. Pak bylo přidáno dalších 9,0 ml methylakrylátu a pokračovalo se v refluxování po 24 h.
• ·
- 100 Rozpouštědlo byl pak odstraněno odpařením za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (20 % ethyl acetát v hexanu) což poskytlo 2,495 g požadované sloučeniny (93,9 %). 300 MHz 1H NMR (CHC13) δ 0,91 (d , J=3,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J=3,5 Hz,3H), 1,47 (s, 9H), 1,85 (m, 1 H), 2,47 (t, J=7 Hz, 2H),2,68 (m, 1H), 2,81 (d, J=6 HZ, 1H), 2,95 (m, 1H), 3 . 68 (s, 3H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 260,
B. Terč.butylester N-(2-karboxamido)ethyl-L-valinu
K roztoku 1,86 g produktu z příkladu 25A v 5 ml THF byl přidán 0,415 g hydroxid lithný monohydrát v 10,8 ml vody. Po 40 min bylo přidáno 10,8 ml IN HC1. Reakční směs byla zahuštěn odpařením do sucha a byl přidán suchý pyridin. Poté byl roztok zahuštěn dvojím odpařením do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v 25 ml acetonitrilu a přidáno 0,62 ml suchého pyridinu. K tomuto roztoku bylo přidáno 2,02 g Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonátu. Reakční směs byla míchána
3,5 h., rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a bylo přidáno 90 ml THF a 1,43 ml konc. hydroxidu amonného. Reakční směs byla ponechána stát přes noc, pak byla zfiltrována a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt hydrogenuhličitanem sodným, solankou a sušen bezvodým síranem sodným. Po filtraci sušíícího činidla byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (5 % MeOH v CH2C12) čímž vznikla v množství
1,19 g (68 %) požadovaná sloučenina. 300 MHz ^H NMR (CDC13) δ 0,95 (d, J=7 Hz, 3H), 0,97 (d, J=7 Hz,3H), 1,48 (s, 9H), 1,93 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,65 (m, 1 H), 2,95 (m, 2H),
5,30 (br s, 1 H), 7,85 (br s.lH). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 245,
C. Terč.butylester 2S-(l-tetrahydropyrimid-2,4~dionyl)-3- 101 methylbutanové kyseliny
Roztok 0,92 g produktu z příkladu 25B v 10 ml THF a 1,83 g karbonyldiimidazol (CDI) byla refluxován 26 h. Pak bylo přidáno dalších 1,83 g CDI a roztok byla refluxován přes 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou, nasyc. hydrogenuhličitanem sodným, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nakonec solankou. Organická vrstva byla sušena, filtrována a zahuštěn za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografii (2 % na 5 % MeOH v CH2C12) čímž vzniklo 0,54 g (52 %) požadované sloučeniny. 300 MHz ^H NMR (CDC13) δ 0,96 (d, J=7 Hz, 3H), 1,05 (d, J=7 HZ,3H), 1,48 (s, 9H), 2,20 (m, 1H) ,
2,66 (m, 2H), 3,43 (m, 1H) , 3,75 (m, 1 Η), 4,63 (d, J=9 Hz,
Η), 7,35 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 271,
D. Kyselina 2S-(l-tetrahydropyrimid-2,4-dionyl)-3-methylbutanová
Roztok 0,53 g sloučeniny z příkladu 25C v 5 ml trifluorooctové kyselině byl míchán při 0 °C 1,25 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku, produkt byl sušen a čištěn na silikagelu sloupcovou chromátografií (2 % MeOH/4 % HOAc v CH2C12) čímž vzniklo 0,36 g požadované sloučeniny. 300 MHz ^H NMR (DMSO-d6) δ 0,86 (d, J=7 Hz, 3H), 0,97 (d, J=7 Hz,3H), 2,15 (m, 1H),
3,40 (m, 4H), 4,39 (d, J=10 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M +
H)+ = 215,
E. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2,4-dionyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan.
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu IN s kyselinou • · • ·
z příkladu 25D s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC v DMF) poskytla požadovanou sloučenina (68 %). 300 MHZ 1H NMR (CDC13) δ 0,83 (d, J=7Hz, 3H), 0,88 (d, J=7HZ, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,40 (m, 1 H),
2,58 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 3,65 (d, J=5HZ, 1H), 3,83 (m, 1 H), 4,20 (m, 5H), 6,18 (d, J=9Hz, 1H), 7,0-7,38 (m, 14H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 643,
PŘÍKLAD 26 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5[ 2S-(4-aza-l-tetrahydropyrimid-2-onyl]-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
A. N(l)-terc.butyloxykarbonyl-N(2)-allyl hydrazin.
K roztoku 18,18 g hydrazinu, chráněného terč.butyloxykarbonylovou skupinou v 50 ml acetonitrilu bylo přidáno 19,0 g uhličitanu draselného a potom 11,9 ml allylbromidu. Reakční směs byla zahřívána při refluxu po celkovou dobu 3 hodiny, filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodnýmk a sušen bezvodým a filtrován. Po koncentrace za sníženého tlaku, surový produkt byl čištěn silikagelu sloupcovou chromatografií (20 % EtOAc/hexany), čímž vzniklo 4,47 g požadované sloučeniny. 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 1,45 (s, 9H), 3,46 (m, 2H), 4,0 (br S, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 6,0 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 173,
B. N(1)-terč.butyloxykarbonyl-N(2)-allyl-N(2)-benzyloxykarbonyl hydrazin.
K roztok 4,8 g sloučeniny z příkladu 26A v 15 ml DMF byl přidán 4,69 g ot benzyloxykarbonyloxy-sukcinimid. Reakční
- 103 směs byla míchána při pokojové teplotě po 72 ha rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a sušen bezvodým síranem sodným. Surový produkt, získaný po zahuštění, byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (20 % na 50 % EtOAc v hexanu) což poskytlo 5,27 g požadované sloučeniny. 300 MHz NMR (CDC13) δ 1,43 (br s, 9H), 4,15 (br s, 2H), 5,18 (s, 2H ),
5,20 (m, 2H), 5,82 (m, 1H) , 6,39 (br S, 1H), 7,36 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 307,
C. N(1)-terč.butyloxykarbonyl-N(2)-formylmethyl-N(2)-benzyloxykarbonyl hydrazin.
Roztok 6,5 g sloučeniny z příkladu 26B ve 100 ml methanolu byl ochlazen na lázni suchý led/aceton. Poté byl vháněn ozón 1,75 h dokud nevzniklo trvale bledě modré zbarvení. Poté byl roztokem 10 min proháněn vzduch a pak bylo přidáno 15,6 ml dimethylsulfidu a reakční směs byla ponechána ohřát postupně až na pokojovou teplotu přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a pak solankou (několikrát). Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem sodným, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku na 7,2 g požadované sloučeniny. 300 MHz ^H NMR (CDC13) δ 1,40 (br s, 9H), 4,35 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,65 (br s, 1 H), 7,36 (s, 5H), 9,70 (br s, 1H).
Hmotnostní spektrum: (M + NH4) + = 326,
D. Methylester N-[2-(N-(2)-benzyloxykarbonyl-N-(l)terc.butyloxykarbonylhydrazinyl]ethyl-L-valinu
K roztoku 7,2 g sloučeniny z příkladu 26C v 100 ml methanolu bylo přidáno 3,55 g hydrochloridu methylesteru L-valinu a potom 3,48 g octanu sodného a 1,33 g
- 104 kyanoborohydridu sodného. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Směs byla zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (2 % MeOH v CH2C12), což poskytlo 5,8 g požadované sloučeniny. 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,90 (d, J=6HZ, 6H), 1,43 (br S, 9H), 1,87 (m, 1 H), 2,60-3,0 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,37 (m,5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 424,
E. Methylester kyseliny 2S-(4-benzyloxykarbonylaza-l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové.
Roztok 2,4 g sloučeniny z příkladu 26D v 20 ml HC1 v dioxanu byl míchán při pokojové teplotě pod argonem po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo zahuštěn odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla sušena, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl rozpuštěn ve 28 ml CH2C12 a poté bylo přidáno 0,56 g karbonyldiimidazolu. Roztok byl ponechán při pokojové teplotě 48 hodin, načež bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (10 % na 30 % EtOAc v CH2C12) čímž vzniklo 0,78 g požadované sloučeniny. 300 MHz XH NMR (CDC13) δ 0,90 (d, J=7Hz, 3H), 0,98 (d, J=7Hz, 3H), 2,17 (m, IH), 3,34 (m, IH), 3,61 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,98 (m, IH), 4,71 (d, J=10Hz, IH), 5,20 (s, 2H), 6,72 (br s, IH), 7,38 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 350.
F. Kyselina 2S-(4-benzyloxykarbonylaza-l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová.
Hydrolýza 0,78 g sloučeniny z příkladu 26E s použitím hydroxidu lithného ve vodném dioxanu poskytla v množství 0,35 g požadovanou sloučeninu. 300 MHz ^H NMR (CDC13) δ 0,85 • · ·
- 105 -
(d, J=7Hz, 3H), 1,04 (d, J=7HZ, 3H) , 2,40 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,95 (d, J=1 OHz, 1 Η),
5.20 (s, 2H), 7,30 (s, 1 Η), 7,36 (s, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 336,
G. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5(2 S-(ben zyloxykarbonyla za-1-tetrahydropyrimid-2-onyl) - 3 -methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan.
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu IN s kyselinou z příkladu 26F s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC/DMF) poskytla požadovanou sloučeninu (36 % ). 300 MHz XH NMR (CDC13) δ 0,72 (d, J=7Hz, 3H), 0,83 (d, J=7Hz, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,83 (m, 1H),
3,0-3,10 (m, 4H), 3,90 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,0-7,35 (m,
18H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 764,
H. (2S,3S,5S)-2—(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5[2S-(4-aza-l-tetrahydropyrimid-2-oxyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan.
Odstranění benzyloxykarbonylové chránící skupiny ze sloučeniny z příkladu 26G hydrogenolýzou s použitím 10% paladia na uhlíku jako katalyzátoru poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz ^H NMR (CDC13) δ 0,83 (d, J=4,5Hz, 3H),
0,86 (d, J=4,5Hz, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,58 (m,
1H), 2,67 (m, 1 H), 2,90 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,80 (m, 1H),
4.20 (m, 3H),6,72 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,20 (m, 11H).
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 630,
PŘÍKLAD 27 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1-fenyl-6-methylheptan.
• · • ·
106
A. (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-(terč.butylkarbonylamino)-1-fenyl-6-methylheptan.
Opakování postupů uvedených v příkladech 1A až 1F-1, ale nahrazením isopropylmagnesiumchloridu benzylmagnesiumchloridem z příkladu 1C poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ^H NMR (CDC13) δ 0,88 (d, J=7Hz, 3H), 0,92 (d, J=7Hz,
3H), 1,43 (s, 9H), 1,50-1,80 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 7,30 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (Μ + H) + = 337,
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5(terč.butylkarbonylamino)-1-fenyl-6-methylheptan
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu 27A s kyselinou z příkladu 1H s použitím normálního EDAC postupu ke spojování aminokyselin poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz XH NMR (CDC13) δ 0,85 (d, J=7HZ, 3H), 0,90 (d, J=7HZ, 3H), 1,43 (s,
9H), 1,70 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 3,03 (d, J=BHz,2H), 3,42 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,22 (s,2H), 4,55 (m, 1H),
7,0 (m, 3H), '7,30 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ =
499,
c. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5amino-l-fenyl-6-methylheptan
Odstranění terč.butyloxykarbonylové chránící skupiny ze sloučeniny z příkladu 27B s použitím postupu podle příkladu IN poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ^H NMR (CDC13) δ 0,90 (d, J=3HZ, 3H) , 0,94 (d, J=3Hz, 3H), 1,60 (m,
4H), 2,20 (s, 6H), 2,85 (m, 2H), 3,0 (m, 1H),3,85 (m, 1H),
4,20 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,35 (m, 6H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 399,
- 107 -
D. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1-feny1-6-methylheptan.
Kondenzace amino sloučeniny z příkladu 27C s kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC/DMF) poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz XH NMR (CDC13) 8 0,88 (m, 12H), 1,67 (m, 2H), 1,90 (m,
1 H), 2, 20 (s, 6H) , 3,0 (d, J=BHz, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,67
(m,lH), 3,77 (m, 1H), 4,20 (S, 2H}, 4,40 (m, 1H), 4,76
(m,lH), 7,0 (m, 3H) , 7,30 (m, 5H). Hmotnostní spektrum:
(M + H)+ = 581,
PŘÍKLAD 28
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5[2S-(l-tetrahydropyrimid-2,4-dionyl)-3-methylbutanoyl]amino-l-fenyl-6-methylheptan.
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu 27C s kyselinou z příkladu 25D s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin peptidickou vazbou (EDAC/DMF) poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz NMR (CDC13) 8 0,83 (d,
J=7Hz, 6H), 0,92 (t, J=7Hz, 6H), 1,73 (m, 2H), 2,18 (s, 6H),
2,30 (m, 1 H), 2,62 (m, 2H),3,03 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,72 (m, 2H),4,20 (m, 4H), 6,40 (br d, J=9Hz, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,30 (m,5H), 7,62 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 595,
PŘÍKLAD 29, (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5[2S-(l-piperazin-2,3-dionyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan • ·
- 108 A. Methyl ester kyseliny (2S-(4-benzyloxykarbonyl-l-piperazin-2,3-dionyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan.
Do roztoku 0,77 g methylesteru N-(benzyloxykarbonylamino)ethyl-L-valinu v 20 ml toluenu a 10 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,79 g oxalyldiimidazolu. Reakční směs byla držena při teplotě 50°C 24 ha bylo přidáno 0,2 g oxalyldiimidazolu. Teplota 50°C byla pak uidržována 72 h. Rozpouštědlo bylo pak odpařeno za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (10 % EtOAc V CH2C12), COŽ
300 MHZ XH NMR (CDC13) δ J=7Hz, 3H), 2,20 (m, 1 Η), poskytlo požadovanou sloučeninu.
0,95 (d, J=7
3,60 (m, IH),
Hz, 3H),
1,03 (d,
3,73 (s, 3H), 3,85 (m, IH), 4,0 (m, IH), 4,10 (m, IH),
4,90 (d, J=10 HZ,
1H),5,36 (s, 2H), 7,20 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (M +
NH4)+ = 380,
B. Methylester kyseliny 2S-(l-piperazin-2,3-dionyl)-3-methylbutanové.
Odstranění benzyloxykarbonylové ochranné skupiny ze sloučeniny z příkladu 29A hydrogenolýzou s použitím 10% Pd/C jako katalyzátoru poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz XH NMR (CDC13) δ 0,95 (d, J=7 Hz, 3H), 1,03 (d, J=7 Hz,3H),
2,20 (m, IH), 3,50 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,83 (m, 1 Η), 5,0 (d, J=10 Jz, IH), 7,30 (br s, IH). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 229,
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-piperazin-2,3-dionyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan
Methyl ester z příkladu 29B byl hydrolyzován s použitím postupu podle příkladu 1M a vzniklá kyselina byla • ·
spojena s aminosloučeninou z příkladu IN s použitím normálního EDAC postupu pro přípravu peptidů, což poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,82 (d, J=6 Hz, 3H), 0,85 (d, J=6 Hz,3H), 1,80 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,82-3,0 (m, 4H), 3,30 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,82 (m, 1 Η), 4,22 (m, 3H), 4,54 (d,
J=10 HZ, 1H), 6,30 (br s, 1H), 6,65 (br d, 1H), 7,0-7,30 (m, 13H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 643.
PŘÍKLAD 30 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5[2S-(4-aza-4,5-dehydro-l-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan
A. Kyselina 2S-(4-aza-4,5-dehydro-l-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová
Z produktu hydrolýzy směsi z příkladu 26F byl izolován požadovaný produkt sloupcovou chromatografií (5 % MeOH/5 %
AcOH v CH2C12) V 12,5% výtěžku. 300 MHz TH NMR (CD3OD) δ 0,93 (d, J=7Hz, 3H), 1,04 (d, J=7Hz, 3H), 2,20 (m, 1H), 9,92 (dd, J=15,3 Hz 1H), 4,09 (dd, J=15, 3 Hz, 1H), 4,50 (d, J=10 Hz, 1H), 6,95 (t, J=3Hz, 1H). Hmotnostní spektrum:
(M + H)+ = 334,
B. ( 2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5[4-aza-4,5-dehydro-l-pyrimid-2-oxy)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan
Spojení sloučeniny příkladu IN s kyselinou z příkladu 30A s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu.
(70 %). 300 MHz 1H NMR (CDC13) δ 0,80 (d, J=7Hz, 3H), 0,85 (d, J=7Hz, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), • ·
2,62 (m, IH), 2,85 (m, IH), 3,02 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,80 (m, IH), 4,20 (m, 4H), 6,38 (br d, IH), 6,72 (t, J=3 Hz, IH), 7,0 (m, 3H), 7,22(m, 10H), 7,63 (s, 1 H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 628,
PŘÍKLAD 31 cis-N-terc.butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-(ltetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)aminobutanoyl](4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid.
Titulní sloučenina se může připravit spojením produktu z příkladu 2A s cis-N-tert-butyl-dekahydro-2-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-aminobutyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidem (popsán v PCT patentové přihlášce WO9426749 a US Patentu č. 5 196 438 z 23,3,1993, což jsou dokumenty, začleněné formou tohoto odkazu do popisu) s použitím normálního postupu (EDAC v DMF).
PŘÍKLAD 32 cis-N-terc.butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)aminobutanoyl ]-(4aS,8aS) isochinolin-3(S)-karboxamid.
Titulní sloučenina se může připravit spojením produktu podle příkladu 2A s cis-N-terc.butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-thiofenyl-3(S)-aminobutyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid (uveden v PCT patentové přihlášce č. W095/09843, vydané 13,4,1995 a US patentu č. 5 484 926, vydaný 16,1,1996, které oba jsou tímto odkazem začleněny do popisu) s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC v DMF).
PŘÍKLAD 33
- 111 -
Titulní sloučenina se může připravit spojením produktu podle příkladu 2A s 4-Amino-N-((2syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-amino)-butyl)-N-isobutylbenzensulfonamid (uveden v PCT WO 94/05639, zveřejněné 17.3.1994, který je zde tímto odkazem začleněn do popisu) s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC v DMF).
PŘÍKLAD 34
A. Alternativní příprava (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexanu.
Do 1 litrové tříhrdlé baňky, vybavené mechanickým míchadlem, teplotní sondou J-KemR, přikapávací byretou a přívodem suchého dusíku bylo předloženo 30,0 g (54,87 mmol) produktu z příkladu II a 120 ml acetonitrilu. Vytvořená směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a bylo k ní pomalu přidáno 54,1 g (549 mmol) 37% vodné kyselony chlorovodíkové, přičemž teplota byla během přidávání udržována na teplotě pod + 5°C. Reakčni směs byla poté při 0 až 5 °C míchána a periodicky byly odebírány vzorky k analýze stupně konverze výchozího materiálu pomocí HPLC (Zorbax, kolona C-8, mobilní fáze = acetonitril/0,1% vodná kyselina fosforitá v poměru 1:1, průtok = 1,5 ml/minutu, detekce při 205 nm).
Po 3-hodinovém míchání byla reakce ukončena. Poté byla reakčni směs ochlazena pomalým přidáním 105 ml 20% vodného hydroxidu sodného, přičemž opět byla teplota směsi v průběhu přidávání udržována pod +5°C. Dále bylo ještě ověřeno, že pH reakčni směsi je zásadité a poté byl roztok zahřát na pokojovou teplotu. Za stálého míchání byl přidán ethylacetát (180 ml) a po rozdělení byla spodní vodná fáze oddělena a odstraněna. Organická fáze pak byla jednou promyta 105 ml 10% vodným chloridem sodným.
112
Titulní sloučenina pak byla rekrystalována z 12 ml/g směsi ethylacetát/heptan 1:2, (výtěžek 80 až 85 %).
B. Alternativní příprava (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexanu.
Do 1 1 tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a teploměrem byl vložen produkt z příkladu 11 (51,6 g, 0,095 mol) a 100 ml ledové kyseliny octové. K takto získané suspenzi byla v jediném podílu přidána 35% vodná HC1 (10,5 ml, 0,103 mol). Roztok pak byl 3 hodiny míchán pod atmosférou N2 a v průběhu tohoto míchání bylo přidáno dalších 10,5 ml 35% HC1. Po další 1,5 h byla nádoba s reakčni směsí ponořena do ledové lázně a ke směsi byl přidán roztok NaOH (16 ml, 0,198 mol) takovou rychlostí, aby teplota směsi byla udržena pod 30 °C. Dále bylo přidáno 200 ml vody a směs byla extrahována 4x200 ml isopropylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 2,5 M NaOH (2x200 ml), 100 ml H2O, solankou, získaná směs byla sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 39,7 g (94 %) výtěžku surového produktu v podobě bezbarvé pevné látky s čistotou větší než 95% podle HPLC. Produkt se může dále přečistit rozpuštěním v isopropanolu, zahřátím na parní lázni a ochlazením na 0 až 5 °C což vynese 32,2 g (76 %) požadovaného produktu, t.t. = 131 °C.
PŘÍKLAD 35
Alternativní způsob přípravy kyseliny 2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové
A. N-fenoxykarbonyl-L-valin
N-fenoxykarbonyl-L-valin se dá připravit podle US • · • · ♦ ·
patentové přihlášky č. 08/08/671 893, podané 28, června
1996, která se tímto odkazem zahrnuje do popisu.
Do reaktoru vybaveného horním míchadlem, chlazením, pH sondou a vyhříváním byly předloženy chlorid lithný (15,6 kg, 368 mol), L-valin (26,0 kg, 222 mol), neutrální alumina (8,1 kg, 150 mesh, Aldrich) a bylo přidáno 156 kg destilované vody. Heterogenní směs byla míchána a chlazena na -14°C ±5°C a pH této směsi bylo upraveno na 10,1 10% vodným roztokem hydroxidu lithného.
Reakční směs pak byla míchána 2 hodiny při asi -14 °C, pak zfiltrována přes celit a filtrační koláč byl promyt 42 kg destilované vody. Vodný filtrát byl extrahován methylterc.butyleterem (65 kg) pro odstranění zbytku fenolu. Vodná fáze pak byla ochlazena na 0 až 5 °C a smísena s 200 kg toluenu. Míchaný dvoufázový roztok byl upraven na pH 1,8 až 2,0 přidáním 25% (hmotnostně) kyseliny sírové. Toluenová vrstva byla zahuštěna při teplotě ne vyšší než 40°C na zhruba 120 1, zfiltrována (promytí 30 kg toluenu) a pak opět zahuštěna při teplotě ne vyšší než 40 °C na cca 120 1.
K výslednému roztoku bylo přidáno 44,2 kg heptanu a roztok byl zahřát na 40 °C ±10 °C po dobu 15 minut. Poté bylo zahřívání ukončeno a roztok byl naočkován a míchán přes noc. Produkt, který vykrystaloval na stěnách reaktoru, byl resuspendován v 80 kg toluenu, znovu zahuštěn při teplotě ne vyšší než 50 °C na přibližně 130 1, pak bylo přidáno 45,2 kg heptanu a výsledný roztok byl pak zahřát na 40 °C ±10°C po dobu ne delší než 15 minut a pak ochlazen rychlostí pod 20 °C/hodinu na 18 °C ±5°C. Po alespoň 12 hodinách byla získaná výsledný bílá kaše ochlazena na 14 °C ±5°C a míchán alespoň 3 hodiny. Bílá kaše byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt 41 kg směsi toluen/heptan 1:1, Pevný produkt byl sušen při teplotě do 50 °C, což poskytlo požadovaný produkt (47,8 kg) • ·
- 114 -
ve formě bílého prášku.
B. Kyselina 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová.
Směs N-fenylkarbonyl-L-valinu (25 g, 0,106 mol) a hydrochloridu 3-chlorpropylaminu (15,2 g, 0,116 mol) v THF (250 ml) byla ochlazena na 2 °C. K této promíchávané suspenzi byl přidán hydroxid sodný (12,7 g, 0,318 mol) a po cca 35 minutách se směs zahřála pomalou exotnermní reakcí na 10 °C. Poté byla reakční směs 2 hodiny míchána při teplotě pod 10 °C, nyčež k ní byl v průběhu intervalu 10 minut přidán terc.butoxid draselný (29,6 g, 0,265 mol) v 125 ml THF a následně 20 ml THF výplachu. Teplota reakční směsi byla v průběhu tohoto přidávání ponechána stoupnout na 20 °C a reakční směs pak byla 19 hodin míchána při pokojové teplotě.
Reakční směs byla rychle zředěna 200 ml destilované vody a pak okyselena na pH 9 s použitím 26,2 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž byla teplota udržována pod 30 °C. Vodná vrstva pak byla oddělena a promyta dalšími 125 přidán ethanol 3A okyselena na pH <3 přidáním 12,3 chlorovodíkové, přičemž byla Okyselená směs ethylacetátem ml THF. Poté vyl k oddělené vodné vrstvě (75 ml) a směs byla g koncentrované kyseliny udržována pod 25 °C.
extrahována ethylacetátem (250 organické vrstvy byly odpařeny do při teplotě pod 50 °C. Pevný ethylacetátu a rozpuštěn v 150 ml a sucha pak byla
150 ml), na rotační zbytek ml ethanolu byl omyt
3A při teplota dvakrát
Spojené odparce 250 ml teplotě refluxu a zfiltrován přes filtrační lože, vytvořené z 5 g filtrační přísady Darco-G60 přičemž filtrační koláč byl poté promyt 50 ml horkého ethanolu. Filtrát byl odpařen do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. e zbytku byl přidán ethylacetát a roztok byl refluxován 30 minut. Suspenze pak byla 2 hodiny chlazena na teplotu pod 10 °C. Pevný podíl byl • ·
- 115 ·· ·· • Φ · ·· • · ·· • · · ·· • · ·· • · · · · · • Φ Φ Φ·
Φ Φ-Φ
Φ ΦΦ
Φ Φ·
Φ Φ oddělen filtrací a promyt 20 ml studeného ethylcetátu (5 až 8 °C). Po vysušení při 40 °C, které trvalo 72 hodin, byl získán produkt ve formě bílé pevné látky (15,6 g, 74 %).
PŘÍKLAD 36
Alternativní způsob přípravy kyseliny 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové.
Směs fenoxykarbonyl-L-valinu (250 g, 1,05 mol; připraven podle US patentové přihlášky č. 08/671 893, podané
28,6,1996, která se tímto začleňuje do popisu formou odkazu) a 3-chlorpropylamin hydrochlorid (151 g, 1,16 mol) v THF (2,5 1) se ochladí na 2 °C a za míchání se k vzniklé suspenzi přidá hydroxid sodný (127 g, 3,2 mol). Po asi 45 minutách dojde k rychlé exothermní reakci, což se projeví zahřátím směsi na 10 °C. Reakční směs se pak míchá při teplotě 1 až 5 °C po dobu 2 hodin, přidá se další 3-chlorpropylamin (10 g, 0,08 mol) a v míchání se pokračuje další hodinu. Poté se přidá v průběhu 30 minut roztok terč.butoxidu sodného (296 g,
2,6 mol) v 1,25 1 THF a následně 100 ml THF výplachu. Teplota reakční směsi se v průběhu přidávání nechá stoupnout na 20°C a reakční směs se pak ještě míchá 12 až 16 hodin.
Reakční směs se rychle zředí 2 1 destilované vody a ochladí se na 12 °C a poté se okyselí na pH 9 pomocí 258 g (2,6 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Vodná vrstva se pak oddělí, přidá se k ní ethanol 3A (625 ml) a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem (2,5 1 a 1,5 1). Spojené organické vrstvy se odpaří do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Pevný zbytek se suší opakovanou destilací s ethalacetátem (4 x 1 1). Takto upravený pevný zbytek se rozpustí v 750 ml methanolu a odbarven aktivním uhlím (10 g Darco-G60) při pokojové teplotě přes noc. Aktivní uhlí se pak odstraní • · • ·
- 116 -
filtrací na diatomické hornině. Filtrát se odpaří do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50°C. Poté se přidá ke zbytku ethylacetát (1,5 L) a přibližně 500 ml se odpaří na rotačním odpařováku. Suspenze se pak ochladí na teplotu pod 1O°C po dobu > 1 hodina. Pevný produkt se oddělí filtrací a promyje 2 x 100 ml studeným ethylacetátem (5-8°C). Po vysušení při 50°C po 72 hodin sezíská požadovaný produkt.
PŘÍKLAD 37
Alternativní příprava kyseliny 2S-(l-Tetrahydropyrimid-2onyl)-3-methylbutanové
A. (S)-(-)-N-kyrboxymethyl-N(β Jkyanoethylvalin
Do 5^, tříhrdle baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem byl přidán (S)-valin (170,1 g,l,45mol) a voda 145ml, roztok byl ochlazen na O°C na lázni vody s ledem byl přidán po kapkách roztok 1,0 ekvivalentu Κ0Η (93g, 88% pevný KOH) v 180ml vody v průběhu doby delší než 20 minut. Po skončení přidávání byl po kapkách přidán 1 ekvivalent akrylonitrilu (95,5ml) s prudkým mícháním, přičemž byla udržována vnitřní teplota v baňce pod 5°C. Roztok byl ponechán míchat při teplotě mezi 0-5°C po dobu 4,5 h. Poté byla přidána voda (600ml) a do roztoku byla umístěna pH sonda měřidla. Poté byl po kapkách přidán methylchlorformiát v množství 1.0 ekvivalentu (112ml) při udržování pH roztoku mezi 9,5 a 10,5 pomocí 10% vodného roztoku KOH. Přidávání trvalo nad 0,5h. Roztok byl pak okyselen koncentrovanou HC1 a kyselinou fosforečnou na pH 2 a pak byl extrahován 2L isopropylacetátu. Organická vrstva byl zahuštěna za sníženého tlaku, čímž vzniklo 201 g (60 %) bezbarvého oleje, který při ponechání v klidu ztuhl. T.t. 65-66°Cz optická otáčivost čáry sodíku D při 25°C -0,44 (c=4,3, ethanol). IR (cm-1, CDC13) 2960, 1740, 1710, 1470, TH NMR (300 MHz, CDC13); (S TMS, • · • ·
- 117 -
0,00) ppm 0,93 (d, 3H J=7Hz);l,07 (d, 3H J=6Hz); 2,16-2,36 (m, 1 H); 2,62-2,86 (m, 2H); 3,62 (t, 2H, J=7,5Hz); 3,77 (s, 1,2H rotamer); 3,82 (s, 1,8H rotamer); 4,15-4,30 (m, 1H);
9,76-9,96 (brs, 1H). ms (DC1/NH3) 246, 185, 146, 125, FAB ms: vypočteno pro (M + H+): 229,1188; nalezeno: 229,1185,
B. Kyseliny 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová
Do 21 tlakové nádobky byl přidán produkt získaný podle příkladu 37A (190g, 0,833 mol), voda (900ml) a KOH (3ekv.,
140g). K tomuto roztoku byl a při teplotě okolí přidána slitina hliníku a niklu (Raneyova typu) 75g. Je třeba upřesnit, že se jedná o neaktivovanou formu. Roztok byl v autoklávu uzavřen a byl do něho napuštěn vodík pod tlakem 414 kPa. Vzniklý roztok byl zahříván na 100°C po 4h. Po ochlazení roztoku na teplotu okolí byl filtrován, promyt 900ml dichlormethanu a postupně okyselen na pH 1, Vodný roztok byl extrahován 2 X 900 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny, čímž vzniklo 120g surového produktu, který byl přečištěn v isopropylacetátu, čímž vzniklo 70g titulní sloučeniny.
PŘÍKLAD 38
Alternativní způsob přípravy (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(-l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexanu
A-l. Tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoylchlorid
Kyselina 2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová (17,6 g, 87,9 mmol) byl rozmíchána v THF (240 ml) a směs byla ochlazena na < 5 °C. Poté byl přidán thionylchlorid (14,3 g, 120 mmol) po dobu nad 5 minut (exothermická reakce). Směs byla míchána při 20 °C po 70 • ·
- 118 -
min., dokud nebyla reakce ukončena podle analýzy pomocí HPLC (vzorky byly rychle ochlazeny v methanolu). THF byl poté odstraněn na rotační odparce, ke zbytku byl přidán heptan (90 ml), načež byl opět odstraněn na rotační odparce, čímž vznikl vlhký pevný produkt, který byl rozmíchán v DMF (85 ml).
A-2. Alternativní způsob přípravy 2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoylchloridu
Kyselina 2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová (39,6 g, 198 mmol) byl rozmíchána v THF (590 ml) a směs byla ochlazena na teplotu <1 °C. Poté byl přidán thionylchlorid (28,3 g, 238 mmol) po dobu nad 5 minut (exothermická reakce). Směs byla míchána při 20 °C po 2 hodin. THF byl poté odstraněn na rotační odparce, byl přidán THF (200 ml), načež byl opět odstraněn na rotační odparce, čímž vznikl vlhký pevný produkt, který byl rozmíchán v DMF (225 ml).
B-l. (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan
N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan (cca 83 mmol; U.S. Patent č. 5 491 253, 13.2.1996, který je zde citován jako součást popisu) a imidazol (8,2 g, 120 mmol) byly rozpuštěny v ethylacetátu (350 ml, KF < 0,1 %) a vzniklý roztok byl ochlazen na 2 °C a byl k němu přidán kašovitý produkt z příkladu 38A-1 (exothermická reakce, maximum teploty bylo 10 °C), načež se přidal DMF výplach (15 ml). Reakčni směs byla zpočátku míchána za studená a pak ponechána pozvolna ohřát na pokojovou teplotu a dále míchána přes noc. Reakčni směs byla pak rychle ochlazena 100 ml vody a míchána 30 minut. Organická vrstva byla oddělena a promyta s 3 x 125 ml 5% NaCl. Organický roztok byl zfiltrován a zahuštěn na • ·
- 119 rotačním odpařováku na hustý sirup, 62 g. HPLC čistota byla asi 85 % (plocha peaku). Obsah isomeru byl asi 11,2 %. C1MS (NH3) m/z 647 (M + H)+.
XH NMR (300 MHz, CDC13) S 7,35-7,13 (m, 10H), 7,13-7,06 (m,
1H), 6,87 (br d, 1H), 5,22 (br s, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,37, (d, 2H), 3,12-2,89 (m, 5H), 2,83-2,53, (m, 4H), 2,23-2,08 (m, 1H), 1,74-1,40 (m, 4H), 0,87-0,75 (m, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) S 170,0, 156,6, 140,2, 139,1, 138,4, 129,3, 129,1, 128,9, 128,4, 128,3, 1280,127,1, 126,0, 125,8,
69,1, 64,0, 63,1 (br), 54,2, 49,2, 41,2, 40,5, 40,0, 39,7,
31,5, 25,4, 21,6, 19,5, 18,6,
B-2. Alternativní způsob přípravy (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexanu
N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan (cca 180 mmol; U.S. Patent č. 5 491 253, 13,2,1996, který je zde citován jako součást popisu) a imidazol (38,1 g, 560 mmol) byly rozpuštěny v ethylacetátu (675 ml, KF < 0,1 %), vzniklý roztok byl ochlazen na 1 °C a byl k němu přidán v průběhu 30 minut kašovitý produkt z příkladu 38A-2 (exothermická reakce, maximum teploty bylo 6 °C), načež se přidal ethylacetátový výplach (15 ml). Reakční směs byla zpočátku míchána za studená a pak ponechána pozvolna ohřát na pokojovou teplotu a dále míchána přes noc. Reakční směs byla pak rychle ochlazena 100 ml vody a míchána 30 minut. Organická vrstva byla oddělena a promyta s 3 x 125 ml 5% NaCl. Organický roztok byl zfiltrován a zahuštěn na rotačním odpařováku na hustý sirup.
C1MS (NH3) m/z 467 (M + H)+ 1H NMR (300 MHz, CD3OD) S 7,35-7,10 (m, 10H), 4,40-4,20 (m,
120
1H) ,
4,25 (d,
1H), 3,68-3,57 (m, 1H),
3,08-2,90 (m, 3H), 2,90-2,74 (m, 2H),
2,20-2,04 (m, 1 Η) , 1,92-1,78 (m, 1H),
3,20-3,09 (m, 2H),
2,65-2,49 (m, 2H),
1,78-1,60 (m, 2H),
1,60-1,45 (m, 1 H), 0,88-0,77 (m, 6H) 13C NMR (75 MHz CD-jOD) δ 171,3, 158,4, 140,5, 139,8, 130,6, 130,4, 129,5, 129,3, 127,3, 127,0, 71,5, 63,9, 57,1, 49,1, 41,8, 41,6, 41,4, 40,7, 40,5, 26,9, 22,5, 20,0, 18,9 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35-7,13 (m, 10H), 5,35 (s, 1 Η), 4,40-4,23 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,25-2,65 (m, 8H), 2,58-2,45 (dd, 1H), 2,30-2,10 (m, 1H), 1,90-1,65 (m, 3H), 1,65-1,50 (m, 1H), 0, 91 (d, 3H), 0,84 (d ,3H) 13C NMR (75 MHZ, CDC13) δ 171,2, 156,6, 139,1, 138,5, 129,3, 129,2, 128,5, 128,2, 126,3, 126,0, 71,6, 63,1 (br), 56,3, 48,7, 41,6, 41,0, 40,6, 40,0, 39,6, 25,5, 21,7, 19,7, 18,7
D. (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-[2S-(-1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl] amino-1,6-dif enylhexan, sůl s kyselinou (S)-pyroglutamovou
Surový produkt z příkladu 38C byl rozpuštěn v dioxanu (370 ml. KF=0,07% vlhkost), byla přidána s-pyroglutamová kyselina (10,3 g, 80 mmol) a suspenze byla zahřáta na 50 °C, čímž vznikl čirý roztok. Po míchání 1 hod byl roztok naočkován několika krystaly soli produktu. Sůl pak pozvolna precipitovala. Směs byla pozvolna ochlazena a míchána přes noc při pokojové teplotě. Produkt byl isolován filtrací a promyt dioxanem (100 ml). Vlhký koláč měl hmotnost 120 g. Produkt byla sušen při 60 °C za sníženého tlaku v proudu dusíku. Výtěžek 35,2 g jako skoro bílý prášek. HPLC čistota: >98 % (plocha peaku včetně pyroglutamové kyseliny). Obsah isomeru asi 1 % (nicméně isomer se neprojevovaljako samostatný peak). t.t.=135-141 °C [a]D 25 = -21.9°C (c=2,5,
- 121 -
CH3OH)
C1MS (NH3) m/z 467 (Μ + H pro bázi) + , 147 (M + NH4 pro pyroglutamovou kyselinu) 130 (Μ + H pyroglutamové kyseliny)+
IR (KBr) 1586, 1655, 1682 011' 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,62 (s, IH), 7,54 (d, IH), 7,32-7,06 (m, 10 H), 6,33 (s, 1 Η), 4,26 (d, IH), 4,11-3,99 (m, IH), 3,B2(dd, 1 Η), 3,57-3,48 (m, 1 Η), 3,27-3,19 (m, IH), 3,08-2,95 (itl, 2H) , 2,92-2,(m, 5H) , 2,53-2,43 (m, IH) , 2,26-2,14 (m, 1 H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1 . 99-1,(m, 2H), 1,72-1,61 (t. 2H), 1,61-1,49 (m, IH), 1,46-1,35 (m, IH), 0,70 (d, 3H), 0,64 (d,3H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) δ 176,9, 176,1, 169,2, 155,5,
138.8, 137,7, 129,3, 129,3, 128,3, 127,8, 126,4, 125,5,
66,9, 61,5, 56,9, 55,3, 46,8, 40,2, 39,6, 39,4, 38,8, 37,4,
29.8, 25,4, 25,3, 21,6,19,6, 18,7, TH NMR (300
IH), 4,12
MHz, CD3OD) δ 7,32-7,03 (m, (d, IH), 3,98 (dd, IH),
10H), 4,23-4,12 (m,
3,71-3,63 (m, IH),
3,46-3,37 (m, IH), 3,11-2,98
2,70-2,59 (m, IH), 2,49-2,38
2,07-1,92 (m, 2H), 1,75-1,63
1,45-1,32 (m,2H), 2,97-2,80 (m, 4H), (m, IH), 2,38-2,12 (m,3H), (m, 2H), 1,63-1,50 (m, IH),
0,74-0,65 (m, 6H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) 137,3, 130,5, 130,0, 129 δ ,4 40 181,0, 179,6, 171,6, 158,4, 139,5 , 128,3, 127,2, 68,1, 64,0, 59,6
57,7, 22,5, 48,8, 41,7, 41,1, 20,1,18,9, ,7, 40,6, 37,9, 31, 1, 26,9, 26,9
1H NMR (300 MHz, D20) δ 7,30-6,97 (m, 10H), 4,16-4,03 (m
IH), 3,99-3,91 (m, 2H), 3,71-3,63 (m, IH), 3,43-3,35 (m
IH) , 3,00-2,68 (m, 6H), 2,40-2,13 (m, 5H), 1,88-1,72 (m
• · • · • · • · • · • · • · · • ·
- 122 3H), 1,68-1,56 (m, 1 Η), 1,52-1,37 (m, IH), 1,32-1,18 (m,
IH), 0,60-0,52 (m, 6H).
13C NMR (75 MHz, D20) δ 181,6, 180,1, 171,0, 157,3, 137,9,
135.2, 129,3, 129,2, 129,1, 128,4, 127,6, 126,4, 67,3, 62,6,
58.2, 56,7, 47,5, 40,1, 39,4, 39,2, 38,7, 35,7, 29,6, 25,3,
25.2, 20,5, 18,5, 17,6,
E. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-
5-[2S-(-l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyljamino-1,6-difenylhexan
Produkt z říkladu IH (7,26 g, 40,3 mmol) byl rozmíchán v ethylacetátu(22 ml) a thionylchloridu 5,75 g,48,3 mmol) a potom byla přidána 1 kapka DMF. Směs byla zahřáta na 50 °C a míchána 5 hodin. Roztok vzniklého chloridu kyseliny byl ochlazen na 22 °C a uložen pro další syntézu.
Produkt podle příkladu 38D (20 g, 31,7 mmol, opraveno na obsah dioxanu), hydrogenuhličitan sodný (16,5 g, 197 mmol), ethylacetát (150 ml) a voda (150 ml) byly smíseny v baňce a míchány dokud nebyl produkt podle příkladu 38D rozpuštěn (trocha soli zůstává nerozpuštěna). Poté byl ke směsi v průběhu alespoň 5 minut přidán roztok chloridu kyseliny, připravený výše, a ethylacetátový výplach (5 ml). Přidávání bylo exothermické (maximum teploty 23 °C). Směs byla míchána a promyta 5% (100 ml), odpařováku. filtrován a odstraněno Zbytek byl přes noc. Organická vrstva byl oddělena hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a vodou Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml), promyt ethylacetátem (50 ml). Rozpouštědlo bylo ze složených filtrátů na rotačním odpařováku. rozpuštěn v horkém ethylacetátu (105 ml) a byl přidán heptan (105 ml); produkt pak začal rychle krystalovat . Směs byla ochlazena a míchána při 20-23 °C 5 hodin.
• ·
- 123 -
Produkt byl oddělen filtrací a promyt směsí 1/1 (obj.) ethylacetát/heptan (30 ml). Produkt byl sušen pod vakuum při 70 °C což poskytlo 18,8 g požadované látky jako bílý prášek.
PŘÍKLAD 39
A. Produkt z příkladu 38E (2,5 g) byl rozpuštěn v 8 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 250 ml vychlazené vody při 9°C s prudkým mícháním. Ihned se objevil bílý pevný produkt. V míchání se pokračovalo 15 minut a pevné složky byly odděleny filtrací, sušena za sníženého tlaku při 50°C po 12 hodin což poskytlo 2,32 g požadovaného produktu jak amorfní pevný produkt.
B. Produkt z příkladu 38E (2,5 g) byl rozpuštěn v 6 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 31 ml vychlazené vody při 7-9°C s prudkým mícháním. Objevil se bílý pevný produkt a v míchání se pokračovalo po 20 minut, načež byly pevné složky odděleny filtrací. Sušení za sníženého tlaku při 50°C po 12 hodin poskytlo 2,24 g požadovaného produktu v pevné amorfní formě.
C. Produkt podle příkladu 38E (0,5 g) byl rozpuštěn v 8 ml isopropanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 100 ml vychlazené vody při 10-15°C s prudkým mícháním. Vznikl bílý pevný produkt, načež se v míchání pokračovalo po 20 minut a pevné složky byly odděleny filtrací. Sušení na vzduchu poskytlo 0,48 g požadovaného produktu jako amorfní pevný produkt.
D. produkt podle přikladu 38E (0,5 g) byl rozpuštěn v 8 ml acetonu a 0,2 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 100 ml vychlazené vody při 10-15°C s prudkým mícháním. Objevil se bílý pevný produkt, v míchání se pokračovalo 10 minut a pevný podíl byl oddělen • · • ·
- 124 -
filtrací. Sušení na vzduchu poskytlo 0,46 g požadovaného produktu jako amorfní pevný produkt.
E. produkt podle přikladu 38E (0,5 g) byl rozpuštěn v 2 ml acetonitrilu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách k 100 ml chlazené vody při míchání. Vytvořila se bílá pokračovalo ještě 20 minut a filtrací. Sušení na vzduchu až 15 °C za intenzivního pevná látka. V míchání se pak byl pevný podíl oddělen poskytlo 0,46 g požadovaného produktu ve formě amorfní pevné látky.
PŘÍKLAD 40
Methylester N-(3-chlorpropylaminokarbonyl)valinu
Ke kaši hydrochloridu methylesteru L-valinu (0,5 g, 3,0 mmol) byl přidán 3-chlorpropylisokyanát (0,31 ml, 3,0 mmol) a triethylamin (0,42 ml, 3,0 mmol) v THF (10 ml). Raekční směs byla míchána 4 hodiny při pokojové teplotě a pak byla erakčnísměs ryczhle zředěna přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zředěna reakční směs pak byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, sušena a odpařena, což poskytlo požadovaný produkt.
PŘÍKLAD 41 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(-l-tetrahydro~4-hydroxypyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl ]amino-1,6-difenylhexan
Požadovaný produkt sezíská reakcí methylenchloridového roztoku produktu z příkladu 25E.
PŘÍKLAD 42
125 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(-l-tetrahydro-6-hydroxypyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan
Byla provedena inkubace 300 ml (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(-l-tetrahydro-6-hydroxypyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexanu se značeným 14C karbonylovým uhlíkem v acetylové skupině (50 μΜ, 6,0 μϋί) s mikrosomy krysích jater (0,5 mg/ml mikrosomálního proteinu) a NADPH-generujícího systému po dobu 60 minut při 37 °C. Metabolická reakce byla zastavena přidáním 300 ml acetonitrilu. Supernatant, získaný odstředěním při 3000 ot./min po dobu 10 minut, byl vakuově odpařen. Zbytek byl rekonstituován v 2 ml HPLC mobilní fáze. Produkt byl izolován při teplotě okolí na koloně C18 10 x 150 mm s Beckman Ultrasphere 5 μιη napojené na cartridge se souborem kolon C18 s Alltech Ultrasphere 5 μπι. Jako eluent byl použit acetonitril v pufru (25 mM octanu amonného, pH upraveno na 4,8 kyselinou mravenčí) s lineárním gradientem koncentrace acetonitrilu od 25 % do 55 % v průběhu 57 minut při průtoku 2,8 ml/minutu.
Fluorescenční test pro hledání inhibitorů HIV proteázy
Inhibiční schopnost sloučenin podle vynálezu se dá stanovit následující metodou.
Sloučenina podle vynálezu se rozpustí v DMSO a z tohoto zásobního zoztoku se odebere malý alikvotní podíl, který se dál rozpustí v DMSO na 100-násobek finální koncentrace, požadované pro testování. Test se provádí v trubici 6 x 50 mm v celkovém objemu 300 mikrolitrů. Finální koncentrace složek testovacího pufru jsou: 125 mM octanu sodného, 1 M chloridu sodného, 5 mM dithiothreitol, 0,5 mg/ml albuminu hovězího séra, 1,3 μΜ fluorogenniho substrátu, • · • ·
- 126 • ·
2% (obj.) dimethylsulfoxidu, pH 4,5, Po přidání inhibitoru se testovací směs umístí na několik minut pomocí držáku do fluorometrické komory a inkubuje se při 30 °C. Reakce se iniciuje přidáním malého alkvotního množství studené HIV proteázy. Pak se zaznamenává intenzita fluorescence (excitace 340 mM, emise 490 nM) jako funkce času. Inhibiční účinnost se pak vyhodnotí z hodnot, získaných v prvních šesti až osmi minutách. Zjištěná hodnota účinnosti je přímo úměrná počtu molů substrátu, který se štěpí za jednotku času.
Procenta inhibice jsou:
100 χ (1 - (účinnost za přítomnosti testované látky)) / (účinnost v nepřítomnosti testované látky).
Fluorogenní substrát: Dabcyl-Gaba-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS, kde DABCYL = kyselina 4-(4-dimethylaminofenyl)azobenzoová, Gaba - kyselina τ-aminomáselná a EDANS = kyselina 5-((2-aminoethyl)amino)naftalen-l-sulfonová.
• ·
- 127 -
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu Procenta inhibice Koncentrace inhibitoru ív nanomolech)
IP 92,6 0,5
2B 93,2 0,5
3C 86,9 0,5
4F 49,7 0,5
5 80,8 0,5
6F 61,4 0,5
7B 67,1 0,5
8 55,6 0,5
9B 62,6 0,5
10F 81,0 0,5
11B 91,1 0,5
12B 76,8 0,5
13B 56,2 1/0
14D 52,7 0,5
15 48 0,5
17C 87,2 0,5
18C 57,8 0,5
19E 68,5 0,5
22E 71,8 0,5
23C 86,0 0,5
25E 100 0,5
26H 94,6 0,5
27D 92,9 0,5
28 86,6 0,5
29C 72,6 0,5
30B 91,0 0,5
• ·
- 128 Antivirová účinnost
Anti-HIV aktivita sloučenin podle vynálezu se dá stanovit v buňkách MT4 následujícím postupem. Buňky MT4 byly infikovány bezbuněčným supernatantem HIVIIIB (před tím zmrazeným) z tkáňové kultury se známou 50% infekční dávkou (TCID50) s použitím 0,003 násobku infekce (multiplicity of infection, zkratka MOI) po dobu 1 hodiny. Po hodinové infekci byly buňky dvakrát promyty, aby se odstranily residuální viry, resuspendovány v kultivačním roztoku a očkovány na 96-jamkové kultivační destičky v množství 1 x 104 buněk na jednu jamku při různém, semilogaritmicky se zvyšujícím, zředění testovaných sloučenin. Jako kontrola toxicity a přítomnosti buněk se použijí neinfikované buňky. Jako kultivační medium byla použita půda RPMI 1640 (Gibco) s 10 % fetálního hovězího séra. Do kultivačního media bylo také přidáno lidské sérum (Sigma) v koncentracích 50 %, 25 % a 12,5 % přičemž celkové koncentrace obou sér dohromady byla 60 %, 35 % a 22,5 %. Všechny testovací destičky byly inkubovány v inkubátoru s teplotou 37 °C po dobu 5 dní, pak byl do všech jamek přidán MTT (Sigma, zásobní roztok 5mg/ml v PBS) při inkubaci 4 hodiny. Poté bylo za účelem lýzy buněk přidáno ke každé jamce 50 μΐ 20%SDS s 0,02N HC1 ve vodě. Destičky byly inkubovány přes noc, aby byly buňky dokonale lýzovány, načež byla zjištěna optická hustota (dále jen zkratka O.D. z anglického optical density při 570/650 nm. Získané absolutní hodnoty byly přepočtena na procenta inhibice podle následujícího vzorce:
O.D.testovací jamky - O.D.kontr. s viry —-------------------------- x íoo
O.D.kontr.s buňkami - O.D.kontr. s viry kontr. = kontrola
Koncentrace, při které je účinnost 50% (EC50) byla vypočtena podle medián effect equation, viz publikace Chou, 1975, Proc.Int.Cong.Pharmacol. 6th p. 619, Tímto způsobem • · • ·
- 129 -
byla posouzena účinnost jednotlivých sloučenin. 50% letální koncentrace (LC50 byla vypočtena s použitím neinfikovaných buněk MT4,
Za těchto podmínek byla získána následující data (počet opakování n = 4):
Tabulka 2
Sloučenina z přikladu IC50 (nM. 0% plasma) LC50 (ulM)
IP 0,01 41,32
2B 0,016 17,78
3C 0,025 49,5
4F 0,101 >100
5 0,368 >100
6F 0,163 >100
7B 0,204 >100
8 0,019 17,78
9B 0,272 19,33
10F 0,047 91,97
11B 0,19 18,16
12B 0,093 19,11
14D 0,053 >100
15 0,119 >100
17C 0,051 18,96
18C 0,329 19,1
19E 0,395 17,95
20D 0,283 24,08
25E 0,012 22,88
26H 0,015 33,0
27D 0,03 56,23
28 0,011 72,2
29C 0,427 56
30B 0,003 18
• ·
- 130 -
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné ve formě solí, odvozených od anorganických či organických kyselin. Mezi tyto soli patří, nikoli však výlučně, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, hydrogensíran, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid,
2-hydroxyethansulfonát (isothionát), laktát, maleát, methanesulfonát, nikotinát, 2-nafthalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, peroxosíran, 3-phenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vinan, thiokyanát, p-toluensulfonát a undekanoát. Také mohou být sloučeniny, které obsahují zásaditý dusík, kvarternizovány takovými činidly jako jsou halogenidy nižších alkylů jako je methyl, ethyl, propyl a butylchlorid, bromidy, jodidy: dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem jako je decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy jako je benzyl a fenylethylbromidy a další. Tak se mohou získat ve vodě nebo v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty. Příklady kyselin, které se mohou použít pro získání farmaceuticky přijatelných solí, například adičních solí, jsou anorganické kyseliny jako kyselina chlorovodíková, sírová a fosforečná a takové organické kyseliny jako je kyseliny šfavelová, maleinová, jantarová a citrónová. Mezi soli patří i soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je sodík, draslík, vápník nebo hořčík nebo soli s organickými bázemi. Mezi výhodné soli sloučenin podle vynálezu patří hydrochlorid, methansulfonát, sulfonát, fosfonát a isothionát. Sloučeninami podle vynálezu se mohou také použít ve formě esterů. Příklady těchto esterů jsou sloučeniny, ve kterých hydroxylová skupina je acylovaná N-chráněným nebo nechráněným aminokyselinovým zbytkem, • · • ·
- 131 fosfonátovým zbytkem, hemisukcinátovým zbytkem, acylovým zbytkem vzorce R*C(O)- nebo R*C(S)- kde R* je vodík, nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, thioalkoxy, alkoxyalkyl, thioalkoxyalkyl nebo halogenalkoxy, nebo acylový zbytek vzorce Ra-C(Rb)(Rd)-C(O)- nebo Ra-C(Rb)(Rdd-C(S)- kde Rb a Rd jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík nebo nižší alkyl a Ra je -N(Re)(Rf), -0Re nebo -SRe kde Re a Rf jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl a halogenalkyl nebo aminoacylový zbytek vzorce R180NH(CH2)2NHCH2C(O)~ nebo R18QNH(CH2)2OCH2C(O)- kde R18Q je vodík, nižší alkyl, arylalkyl, cykloalkylalkyl, alkanoyl, benzoyl nebo α-amino acylová skupina. Zejména zejímavé estery aminokyselin jsou glycin a lysin, nicméně se mohou používat i jiné estery, včetně takových, kde amino acylovou skupinou je -C(O)CH2NR200R201 kde R2oo a R201 Ísou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík a nižší alkyl nebo skupina -NR20qR2qi tvoří heterocyklický kruh obsahující dusík. Tyto estery slouží jako prodrogy sloučenin podle vynálezu a slouží ke zvýšení rozpustnosti těchto sloučenin v zažívacím traktu. Tyto estery také slouží ke zvýšení rozpustnosti pro intravenozní podávání těchto sloučenin. Mezi další prodrogy patří sloučeniny, kde hydroxylová skupina ve sloučenině podle vynálezu je funkčně přeměněna substituentem vzorce -CH(Rg)OC(O)R181 nebo -CH(Rg)OC(S)R181 kde R181 je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyskupina, thioalkoxy nebo haloalkoxyskupina a R je vodík, nižší alkyl, halogenalkyl, y alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl. Tyto prodrogy se mohou připravit postupem podle Schreibera (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2363) ozonolýzou odpovídajících methallyletherů v methanolu a následnou reakcí s acetanhydridem.
Tyto prodrogy podle vynálezu se metabolizují in vivo za vzniku sloučenin podle vynálezu. Příprava prodrog na bázi esterů se provádí reakcí sloučenin podle vynálezu
132
s aktivovaným aminoacyl-, fosforyl-, hemisukcinyl- nebo acylderivátem, jak je shora uvedeno. Ve výsledném produktu se pak odstraní chránící skupina a tak se získá požadovaná prodroga, v daném případě ester. Prodrogy podle vynálezu se také mohou připravovat alkylacíe hydroxylové skupiny s (halogenalkyl)estery, transacetalizací bis-(alkanoyl)acetalů nebo kondenzací hydroxylové skupiny aktivovaným aldehydem, následovanou acylací hemiacetalového meziproduktu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitalné pro inhibici retrovirových proteáz, zejména HIV proteáz, in vitro nebo in vivo (zejména u savců a zejména u lidí). Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro inhibici retrovirů in vivo, zejména viru lidské immunodeficience (HIV). Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro léčení nebo prevenci nemocí způsobených retroviry, zejména syndromu získané imunitní nedostatečnosti nebo HIV infekce u lidí nebo jiných savců.
Celková denní dávka podávaná člověku nebo jinému savci jednotlivě nebo v několika dílčích dávkách, například od 0,001 do 300 mg/kg tělesné hmotnosti denně, ještě častěji 0,1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Denní dávka může být ve formě prostředku rozdělena na více poddávek, které dohromady obsahují požadované množství účinné sloučeniny podle vynálezu.
Množství aktivní složky, která může být smísena nebo jinak kombinována s nosným materiálem, obsažené v jednotlivé dávce, je proměnlivé v závislosti na pacietovi a zejména na způsobu podávání.
Je pochopitelné, že konkrétní dávkování u jednotlivého pacienta závisí na různých dalších faktorech včetně aktivity konrétní použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, obecného zdravotního stavu, pohlaví, dietě, dob podávání,
- 133 -
cestě podávání, vylučovaném množství, kombinaci léků a nebezpečnosti léčené choroby.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou pdávat orálně, paretnerálně, sublinguálné, inhalačním sprejem, rektálně nebo topicky ve formulacích dávkových jednotek obsahujících obvyklé netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula podle potřeby. Topické podávání také zahrnuje transdermální způsoby podávání prostřednictvím transdermálních náplastí nebo iontoforézních zařízení. Výraz parenterální jak je zde používán, zahrnuje i subkutánní injekce, intravenosní, intramuskulární a intrasternální injekce nebo infuze.
Prostředky vhodné pro injekce, například sterilní vodní nebo olejové suspenze, se mohou připravovat podle známého stavu techniky s použitím vhodných dispergačních, nebo emulgačních přísad nebo přísad zvyšujících smáčitelnost. Může jít také o sterilní injekční roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných rozpouštědlech nebo ředidlech, například může to být roztok v 1,3-propandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která se mohou použít, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako rozpouštědlo nebo suspenzní prostředí obvykle používá sterilní, stabilní oleje. Pro tyto účely se mohou použít jakékoliv směsné stabilní oleje včetně syntzetických mono- či diglyceridů. Dále se mohou v přípravcích pro injekce použít mastné kyseliny jako je například kyselina olejová.
Smísením účinné látky s vhodným nedráždivým excipientem, který je za normální teploty pevný ale kapalný při rektální teplotě, a proto se v konečníku taví a uvolňují účinnou látku. Takovými excipienty jsou například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
• «
- 134 Pevné dávkové formy pro orální podávání mohou zahrnovat kypsule, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných dávkových formách může být účinná látka přimíšena ve směsi a alespoň jedním ředidlem jako je sacharoza, laktoza nebo škrob. Tyto dávkové formy mohou také obsahuvat, jak je v praxi obvyklé, kromě ředidel další látky, například mazadla jako je stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávková forma také obsahovat pufr. Tablety a pilulky mohou být také obaleny enterickými povlaky.
Kapalné lékové formy sloučenin podle vynálezu pro orální podávání mohou obsahovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury, obsahující inertní ředidla, která se v oboru běžně používají, jako například vodu. Tyto kompozice mohou také obsahovat adjuvanty jako smáčedla, emulgátory a suspendační přísady přísady a sladidla, ochucovadla a vonné přísady.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat ve formě liposomů. Jak je známo v oboru, obecně jsou liposomy odvozeny od fosfolipidů a dalších látech povahy tuků. Liposomy tvoří mono- nebo multilamelární hydratované kapalné krystaly, dispergované ve vodném prostředí. Lze použít jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný tuk, schopný vytvořit liposom. Kompozice, přidávaná v liposomové formě, může kromě účinné látky podle vynálezu obsahovat také stabilizátory, konzervační přísady, excipienty a podobně. Výhodnými tuky jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitiny), a to obojí jak přírodní, tak i syntetické.
Způsoby přípravy liposomů jsou v oboru známé. Viz například Prescott.Ed., Methods in Cell Biology. Volume XIV, ♦ * • ·
- 135 Academie Press, Mew York, N.Y. (1976), str. 33 a dále.
Některé výhodné dávkové formy sloučenin podle vynálezu jsou popsány v US patentové přihlášce č. 08/___________, podané 21,11,1996, jejíž autoři jsou J.Lipari,
L.A.Al-Razzak, S.Ghosh a R.Gao a která má název Farmaceutická kompozice, která se tímto odkazem včleňuje do popisu.
Výhodnou dávkovou formou pro sloučeniny podle vynálezu je taková, která obsahuje v roztoku:
(a) sloučeninu podle vynálezu I v množství od asi 1 % do asi % (výhodně od asi 5 % do asi 30 %) hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost roztoku a (b) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi % (výhodně asi 5 % až asi 10 %) hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost roztoku ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle, které obsahuje kolem:
(i) kyselinu olejovou v množství 20 % až 90 % (výhodně % až 70 %, ještě výhodněji 40 až 65 %) hmotnostně, počítáno na celkovou hmotnost roztoku nebo (ii) směs (1) kyseliny olejové v množství 20 % až asi 99 % (výhodně asi 30 až asi 70 %, ještě výhodněji asi 40 až 65 %) hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost roztoku a (2) ethanol nebo propylenglykol nebo jejich směs v množství asi 0 % až asi 12 % (výhodně asi 10 %) hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost roztoku.
V ještě výhodnějším provedení podle vynálezu je roztok zapouzdřen v měkkých pružných želatinových kapslích (SEC), nebo ve tvrdých želatinových kapslích.
Nejvýhodnější kompozice podle vynálezu zahrnuje roztok (a) sloučeniny vzorce I v množství asi 30 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost roztoku a • ·
- 136 -
(b) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost roztoku, ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které zahrnuje směs (1) kyseliny olejové v množství kolem 50 % hmot, vztaženo na celkovou hmotnost roztoku a (2) ethanol v množství kolem 10 % hmot, vztažena na celkovou hmotnost roztoku. Nejvýhodnější je zapouzdřený roztok v měkkých pružných želatinových kapslích (SEC) nebo ve tvrdých želatinových kapslích a obsahuje antioxidant (výhodně BHT - butylovaný hydroxytoluen) v množství asi 0,01 % až asi 0,08 % (výhodně asi 0,01 % až asi 0,05 %) hmotnostně, počítáno na celkovou hmotnost roztoku.
Příklad složení takového prostředku a jeho přípravy je uveden níže.
Složka % hmotnostních
Sloučenina z příkladu 2B (volná báze) Ethanol (USP, 100%) Polyoxyl 35 ricinový olej (CremophorR EL) Kyselina olejová, 6321, NF Butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 30 10 10 50 0,01
Způsob přípravy shora uvedené kompozice:
Do míchací nádrže byl napuštěn dusík. V této nádrži byla smísena kyselina olejová (499,9 g) s ethanolem (100 g). Ke směsi byl přidán butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a směs byla míchána, dokud nevznikl čirý roztok. Pak byla do nádrže pomalu přidána sloučenina z příkladu 2B (300 g) a obsah nádrže byl míchán, dokud nedošlo k vyčeření roztoku. Pak byl do nádrže přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a roztok byl míchán. Výsledný roztok byl plněn do měkkých pružných kapslí (SEC) v dávkách 0,333 g roztoku/SEC aby byla v jedné • · « ·
- 137 -
kapsli dávka 100 mg sloučeniny podle příkladu 2B nebo 0,667 g/SEC aby byla v jedné SEC kapsli dávka 200 mg sloučeniny podle příkladu 2B.
Sloučenina podle vynálezu se dá podávat sice samostatně, ale lze ji také použít v kombinaci s jedním nebo více imunomodulátory, antivirálně účinnými látkami a dalšími antinfekčními prostředky nebo vakcinami. Také mohou být podávány antivirální prostředky v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu, přičemž mezi tyto látky patří AL-721, beta interferon, polymannoacetát, reversní transcriptáza inhibitory (například dideoxycytidin (ddC; zalcitabin), dideoxyinosin (ddl; didanosin), BCH-189, AzdU, karbovir, ddA, d4C, d4T (stavudin), 3TC (lamivudin), DP-AZT, FLT (fluorothymidin), BCH-189, 5-halogen-3'-thia-dideoxycytidin,
PMEA, bis-POMPMEA, zidovudin (AZT), nevirapin, delviridin, MSA-300, trovirdin a podobně), inhibitory nenukleosidové reversní transkriptázy (například R82193, L-697,661,
BI-RG-587 (nevirapin), inhibitory retrovirové proteázy (například inhibitory HIV proteázy jako je ritonavir, Ro 31-8959 (saquinavir), SC-52151, VX-478, AG1343 (nelfinavir),
BMS 186,318, SC-55389a, BILA 1096 BS, DMP-323, DMP-450,
KNI-227, KNI-272, U-140690, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(terč.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid (MK—699; indinavir), 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid, 1-nafthoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-
3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-l,3-thiazolidin-4-terc.butylamid (t.j. l-naphthoxyacetyl-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-isoquinolinoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoy1-1,3-thia zolidin-4-terč.butylamid (i.e., iOoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) a podobně), sloučeniny HEPT, L,697,639, R82150, U-87201 E and the like), inhibitory HIV integrázy (Zintevir a podobně), TAT inhibitory (například • ·
- 138 -
RO-24-7429 a podobně), fosfonoformiát sodný, HPA-23, eflonithin, peptid T, retikuloza (nucleofosfoprotein), ansamycin LM 427, trimetrexat, UA001, ribavirin, alfa interferon, oxetanocin, oxetanocin-G, cylobut-G, cyklobut-A. ara-M, 8W882C87, foscarnet, BW256U87, 8W348U87, L-693,989, BV ara-U, CMV triklonální protilátky, FIAC, HOE-602, HPMPC,
MSL-109, TI-23, trifluridin, vidarabin, famcyklovir, pencyklovir, rCD4/CD4-IgG, oxamyristová, acyklovir, gancyklovir, castanospermin,
CD4-PE4O, butyl-DNJ, hypericin, kyselina dextran sulfát a pentosan polysulfát. Dále mohou být v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu použity imunomodulátory, mezi které anti-human alfa interferonové factor, CL246,738, Imreg-1, patří bropirimin, ampligen, protilátky, colony stimulting Imreg-2, diethydithiokarbamát, interleukin-2, alfa-interferon, inosin pranobex, methionin enkefalin, muramyl-tripeptid, TP-5, naltrexon, faktor nádorové nekrózy (tumor beta-interferon, gamma-interferon, erythropoietin, necrosis factor), interleukin-3, interleukin-4, imunoglobulin, autologní
IGF-1,
CD8+ infúze, alfa-interferonový anti-Leu-3A, autovakcinace, biostimulace, extrakorporeální fotoforéza, cyklosporin, rapamycin, FK-565, FK-506, G-CSF, GM-CSF, hyperthermia, isopinosin, IVIG, HIVIG, pasivní imunotherapie a polio vakcinová hyperimunizace. Dalším antiinfekčním prostředkem, který se dá podávat v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu je pentamidinisothionát.
Dále se mohou v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu používat jakékoliv druhy HIV nebo AIDS vakcin (např. gpl20 (rekombinační), Env 2-3 (gpl20), HIVAC-le (gpl20), gp 160 (rekombinační), VaxSyn HIV-1 (gpl60), Immuno-Ag (gpl60), HGP-30, HlV-Imunogen, p24 (rekombinantní) a VaxSyn HIV-1 (p24).
Dále se v kombinaci se sloučeninou podle tohoto • ·
- 139 vynálezu se dají použít i jiná činidla, jako jsou ansamycin LM 427, kyseliny apurinová, ABPP, AI-721, carrisyn, AS-101, avarol, azimexon, colchicin, sloučenina G7, CS-85, N-acetyl cysteine, (2-oxothiazolidin-4-karboxylát), D-penicilamin, diphenylhydantoin, EL-10, erythropoietin, kyseliny fusidová, glukan, HPA-23, lidský růstový hormon, hydroxchlorochin, iscador, L-ofloxacin nebo jiná chinolonová antibiotika, lentinan, uhličitan lithný. MM-1, monolaurin, MTP-PE, naltrexon, neurotropin, ozón, PAI, panax ginseng, pentofyllin, pentoxifylin, peptid T, extrakt šišek borovice, polymannoacetát, retikuloza, retrogen, ribavirin, ribozymy, RS-47, Sdc-28, křemičitowolframan, THA, lidský brzlíkový hormon, thymopentin, thymosin frakce 5, thymosin alfa jedna, thymostimulin, UA001, uridin, vitamín B12 a wobemugos.
Dále se mohou použít v kombinaci se sloučeninou podle tohoto vynálezu činidla, mezi která patří antifungální látky jako například amfotericin B, clotrimazol, flucytosin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol a nystatin apod.
Dále se mohou použít v kombinaci se sloučeninou podle tohoto vynálezu antibafeteriální činidla jako například amikacin sulfát, azithromycin, ciprofloxacin, tosufloxacin, clarithromycin, clofazimin, ethambutol, isoniazid, pyrazinamid, rifabutin, rifampin, streptomycin a TLC G-65 apod.
Další činidla, která mohou být použita v kombinaci se sloučeninou podle tohoto vynálezu jsou antineoplastika jako například alfa interferon, COMP (cyklofosfamid, vinkristin, methotrexat a prednison), etoposid, mBACOD (methotrexat, bleomycin, doxorubicin, cyklofosfamid vinkristin a dexamethasone), PRO-MACE/MOPP (prednison, methotrexat (w/leucovin), doxorubicin, cyklofosphamid, taxol, etoposid /mechlorethamin, vinkristin, prednison
140
a prokarbazin), vinkristin, vinblastin, angioinhibiny, pentosan polysulfát, platelet faktor 4 a SP-PG apod.
Jinými činidly, která se mohou použít v kombinaci se sloučeninou podle tohoto vynálezu jsou látky pro léčení neurologických chorob jako například peptid T, ritalin, lithium, elavil, fenytoin. karbamazipin, mexitetin, heparin a cytosine arabinosid apod.
Jinými činidly, která se mohou použít v kombinaci se sloučeninou podle tohoto vynálezu jsou anti-protozoální účinné látky jako například albendazol, azithromycin, clarithromycin, clindamycin, kortikosteroidy, dapson, DIMP, eflornithin, 566C80, fansidar, furazolidon, L,671,329, (etrazuril, metronidazol, paromycin, pefloxacin, pentamidin, piritrexim, primaquin, pyrimethamin, somatostatin, spiramycin, sulfadiazin, trimethoprim, TMP/SMX, trimetrexat a WR 6026 apod.
Mezi výhodná činidla pro inhibicí nebo léčbu HIV nebo AIDS v kombinaci se sloučeninou podle tohoto vynálezu jsou inhibitory inverzní transcriptázy, zvláště AZT (zidovudin), ddl (didanosin), ddC (zalcitabin), d4T (stavudin), 3TC (lamivudin), nevirapin, delviridin, trovirdin, PMEA, bis-POMPMEA a MSA-300,
Jinými výhodnými činidly pro inhibicí nebo léčení HIV, nebo AIDS v kombinaci se sloučeninou podle tohoto vynálezu jsou inhibitory HIV proteázy, zvláště, ABT-538 (ritonavir) a příbuzné sloučeniny, popsané v US patentu č. 5 541 206, z 30.7.1996 a US patent č. 5 491 253 z 13.2.1996, které jsou oba zde začleněny formou odkazu, N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentanamid (t.j. indinavir) a příbuzné sloučeniny, popsané v patentové
- 141 přihlášce EP 541168 z 12.5.1993 a US patentu č. 5 413 999 z 9.5.1995 které jsou zde oba tímto začleněny; N-terc.butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-9(S) - [ [N- (2-chinolylkrbonyl)-L-asparaginyl]-amino]-butyl]-(4aS.BaS)-isochinolin-3(S)-karboxamid (t.j. saquinavir) a příbuzné sloučeniny, uvedené v US patentu č. 5 196 438 z 23,3,1993, který je zde začleněn formou odkazu 5(S)-Boc-amino-4(S)hydroxy-6-phenyl-2(R)-fenylmethylhexa-noyl-(L)-Val-(L)Phe-morfolin-4-ylamid a příbuzné sloučeniny, uvedené v patentové přihlášce EP 532466 z 17,3,1993, který je zde začleněn formou odkazu; 1-Nafthoxyacetyl-beta-methylthio-Afa-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-l,3-thiazolidin-4-terc.butylamid (neboli l-nafthoxyacetyl-Mta-(2S,3S)AHPBA-Thz-NH-t.Bu), 5-isoquinolinoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-l,3-thiazolidin-4-terc.butylamid (t.j. iQoa-Mta-Apns-Thz-NH-t.Bu) a příbuzné sloučeniny, popsané v patentové přihlášce EP 490667 ze 17.6.1992 a Chem. Pharm. Bull. 40 (8) str. 2251 (1992), které se zde tímto začleňují formou odkazu do popisu. (1S-[1R*(R*) ,2S*]}-ΝΈ[ 3-[ [ [ (1,1-dimethylethyl) amino ]karbony 1](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(fenylmethyl)propyl]-2-[(2-chinolinylkarbonyl)amino]-butandiamid (t.j. SC-52151) a příbuzné sloučeniny, popsané v PCT přihlášce W092/08701, vydané 29.5.1992 a PCT přihlášce W093/23368, vydané 25.11.1993, které oba jsou tímto zahrnuty do popisu formou odkazu;
- 142 • ·
• · (t.j. VX-478) a příbuzné sloučeniny, uvedené v PCT přihlášce WO 94/05639, vydané 17.3.1994, která je zde uvedena formou odkazu do popisu;
(t.j., DMP-323) nebo
a příbuzné sloučeniny, uvedené v PCT patentové přihlášce č. WO 93/07128, zveřejněné 15,4,1993, která se zde začleňuje do popisu formou odkazu;
(t.j. AG1343, (nelfinavir)) • · · · • ·
143
Popsaná v PCT patentové přihlášce č. WO 95/09843, zveřejněné 13.4.1995 a US patentu 5 484 926, uděleném
16,1.1996, které se tímto zahrnují do popisu formou odkazu;
popsaná v patentové
26,1,1994, která se tímto přihlášce začleňuje (t.j. BMS 186 318)
EP 580402, zveřejněné do popisu formou odkazu;
(t.j. SC-55389) popsaná na 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infection, (Washington, D.C., Jan.29-Feb.2,1995), Session 88 a
O
O
Λ
H
144 • · · · • ·
(t.j. BILA 1096 BS) a příbuzné sloučeniny, popsané v patentové přihlášce EP 560268, zveřejněné 15.9.1993, která je zde zahrnuta odkazem a
a příbuzné sloučeniny popsané v patentové přihlášce PCT č. WO 95/30670, zveřejněné 16.11.1995, která je zde zahrnuta odkazem nebo farmaceuticky účinné soli shora uvedených sloučenin.
V nejvýhodnějších kombinacích se podává sloučenina podle vynálezu spolu s ritonavirem. Tato kombinace je zejména užitečná pro inhibici HIV proteázy u lidí. Tato kombinace je také zejména užitečná pro inhibici nebo léčení infekce HIV u lidí. Při použití v této kombinaci se sloučenina podle vynálezu a ritonavir může podávat jako oddělené přípravky současně nebo s časovým odstupem nebo mohou být pohromadě v jediném přípravku, který obsahuje obě sloučeniny.
Při podávání v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu způsobuje ritonavir zlepšení farmakokinetických hodnot sloučeniny podle vynálezu (t.j. zvyšuje poloviční dobu života, zvyšuje dobu, která uplyne od podání do maxima koncentrace v plasmě, zvyšuje koncentraci v krvi).
Mezi výhodné dávkové formy pro ritonavir patří (a) kapalná dávková forma pro orální podávání jak je popsána v US • · • · • · • ·
- 145 patentu č. 5 484 801, uděleném 19.1.1996, který se tímto zahrnuje do popisu formou odkazu (b) zapouzdřená pevná nebo polopevná dávková forma, jak je popsána v PCT patentové přihlášce č. WO 95/09614, zveřejněné 13.4.1995 a US patentu č. 5 559 158, uděleném 24.9.1996, které jsou oba tímto začleněny do popisu formou odkazu.
Další příklady výhodných dávkových forem pro ritonavir jsou uvedeny v US patentové přihlášce č. 08/_________ podané
21.11.1996, jejíž autoři jsou J.Lipari, L.A.Al-Razzak, S.Ghosh a R.Gao a jejíž název je Pharmaceutical Composition a která je v popisu zahrnuta formou odkazu.
Výhodná kompozice pro ritonavir obsahuje v roztoku:
(a) ritonavir v množství asi 1 % až asi 30 % (výhodně asi 5 % až asi 25 %) hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost roztoku a (b) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 0 % až asi 20 % (výhodné asi 5 % až asi 10 %) hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost roztoku, ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle, které obsahuje:
(i) kyselinu olejovou v množství asi 15 % až asi 99 % (výhodně asi 30 % až asi 70 %, ještě výhodněji asi 40 % až asi 65 %) hmotnostně, počítáno na celkovou hmotnost roztoku nebo (ii) směs:
(1) kyseliny olejové v množství 15 % až asi 99 % (výhodně asi 30 až asi 70 %, ještě výhodněji asi 40 až 65 %) hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost roztoku a (2) ethanol nebo propylenglykol nebo jejich směs v množství asi 0 % až asi 12 % (výhodně asi 10 %) hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost roztoku.
V ještě výhodnějším provedení podle vynálezu je roztok zapouzdřen v měkkých pružných želatinových kapslích (SEC).
• «
- 146 nebo ve tvrdých želatinových kapslích a obsahuje také antioxidant (výhodně BHT - butylovaný hydroxytoluen) v množství asi 0,01 % až asi 0,08 % (výhodně asi 0,01 % až asi 0,05 %) hmotnostně, počítáno na celkovou hmotnost roztoku.
Příklady takové kompozice a jjí přípravy jsou uvedeny níže:
Složka % hmotnostních
Ritonavir (volná báze) Ethanol (USP, 100%) Polyoxyl 35 ricinový olej (CremophorR EL) Kyselina olejová, 6321, NF Butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 20 10 5 65 0,01
Způsob přípravy shora uvedené kompozice:
Do míchací nádrže byl napuštěn dusík. V této nádrži byla smísena kyselina olejová (649,9 g) s ethanolem (100 g). Tento roztok byl zahřáta na cca 33 °C (29 až 37 °C) a tato teplota byla udržována. Ke směsi byl přidán butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a směs byla míchána, dokud nevznikl čirý roztok, g) a obsah
Pak byl do nádrže pomalu přidán ritonavir (300 nádrže byl míchán, dokud nedošlo k vyčiření roztoku. Pak byl do nádrže přidán polyoxyl 35 ricinový olej (50 g) a roztok byl míchán. Zahřívání pak bylo přerušeno a roztok byl ponechán volně vychladnout na teplotu okolí. Výsledný roztok byl plněn do měkkých pružných kapslí (SEC) v dávkách 0,5 g roztoku/SEC aby byla v jedné kapsli dávka
100 mg ritonaviru nebo 1,0 g/SEC, aby byla v jedné kapsli dávka 200 mg ritonaviru.
• · • · ♦
- 147 • * · ·
Složka % hmotnostních
Ritonavir (volná báze) Ethanol (USP, 100%) Polyoxyl 35 ricinový olej (CremophorR EL) Kyselina olejová, 6321, NF Butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 20 10 5 65 0,01
Způsob přípravy shora uvedené kompozice:
Do míchací nádrže byl napuštěn dusík. V této nádrži byla smísena kyselina olejová (649,9 g) s ethanolem (100 g). Tento roztok byl zahřáta na cca 33 °C (29 až 37 °C) a tato teplota byla udržována. Ke směsi byl přidán butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a směs byla míchána, dokud nevznikl čirý roztok, g) a obsah roztoku. Pak
Pak byl do nádrže pomalu přidán ritonavir (300 nádrže byl míchán, dokud nedošlo k vyčiření byl do nádrže přidán polyoxyl 35 ricinový olej (50 g) a roztok byl míchán. Zahřívání pak bylo přerušeno a roztok byl ponechán volně vychladnout na teplotu okolí. Výsledný roztok byl plněn do měkkých pružných kapslí (SEC) v dávkách 0,5 g roztoku/SEC aby byla v jedné kapsli dávka
100 mg ritonaviru nebo 1,0 g/SEC, aby byla v jedné kapsli dávka 200 mg ritonaviru.
Příklady výhodných dávkových forem pro ritonavir i sloučeninu vzorce I jsou také uvedeny v US patentové přihlášce č. 08/_________ podané 21.11.1996, jejíž autoři jsou J.Lipari, L.A.Al-Razzak, S.Ghosh a R.Gao a jejíž název je Pharmaceutical Composition a která je v popisu zahrnuta formou odkazu.
Výhodná kompozice pro jednotlivou dávku obsahující ritonavir i sloučeninu vzorce I obsahuje v roztoku:
(a) směs ritonaviru v množství asi 1 % až asi 30 % (výhodně asi 5 % až asi 25 %) hmotnostních počítáno na celkovou
- 148 • · • · • · « ·
hmotnost roztoku a sloučeniny vzorce I v množství asi 1 % až asi 50 % (výhodně asi 5 % až asi 40 %) hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost roztoku (b) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost roztoku, ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle, které obsahuj e:
(i) kyselinu olejovou v množství asi 15 % až asi 99 % (výhodně asi 30 % až asi 70 %, ještě výhodněji asi 40 % až asi 65 %) hmotnostně, počítáno na celkovou hmotnost roztoku nebo (ii) směs:
(1) kyseliny olejové v množství 10 % až asi 88 % (výhodně asi 40 až asi 65 %) hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost roztoku.
V nejvýhodnějším provedení podle vynálezu je roztok zapouzdřen v měkkých pružných želatinových kapslích (SEC), nebo ve tvrdých želatinových kapslích a obsahuje také antioxidant (výhodně BHT - butylovaný hydroxytoluen) v množství asi 0,01 % až asi 0,08 % (výhodně asi 0,01 % až asi 0,05 %) hmotnostně, počítáno na celkovou hmotnost roztoku.
Příklady takových kompozic a jejich způsobu přípravy jsou uvedeny níže:
Složka % hmotnostních
Ritonavir (volná báze)
Sloučenina z příkladu 2B (volná báze)
Ethanol (USP, 100%)
Polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor1* EL)
Kyselina olejová, 6321, NF
Butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF
0,01
- 149 -
Složka % hmotnostních
Ritonavir (volná báze) 15
Sloučenina z příkladu 2B (volná báze) 15
Ethanol (USP, 100%) 10
Polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor11 EL) 10
Kyselina olejová, 6321, NF 50
Butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Složka % hmotnostních
Ritonavir (volná báze) 15
Sloučenina z příkladu 2B (volná báze) 15
Ethanol (USP, 100%) 10
Polyoxyl 35 ricinový olej (CremophorR EL) 5
Kyselina olejová, 6321, NF 55
Butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Způsob přípravy shora uvedené kompozice:
Do míchací nádrže byl napuštěn dusík. V této nádrži byla smísena kyselina olejová (549,9 g) s ethanolem (100 g). Ke směsi byl poté přidán butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a směs byla míchána, dokud nevznikl čirý roztok. Pak byl do nádrže pomalu přidán ritonavir (150 g) a obsah nádrže byl míchán, dokud nedošlo k vyčiření roztoku. Poté byla do nádrže pomalu přidána sloučenina vyrobená v příkladu 2B (150 g) a směs byla míchána až vznikl čirý roztok. Pak byl do nádrže přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a roztok byl míchán. Výsledný roztok byl plněn do měkkých pružných kapslí (SEC) v dávkách 1,0 g roztoku/SEC, aby byla v jedné kapsli dávka 150 mg ritonaviru a 150 mg sloučeniny připravené podle příkladu 2B.
• ·
- 150 Složka % hmotnostních
Ritonavir (volná báze)
Sloučenina z příkladu 2B (volná báze)
Ethanol (USP, 100%)
Polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor1* EL)
Kyselina olejová, 6321, NF
Butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF
0,01
Celková denní dávka ritonaviru (podávaného v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu) pro člověka nebo pro jiného savce, najednou nebo rozdělená na několik dávek, může být například 0,001 až 300 mg/kg tělesné hmotnosti, obvykleji však se pohybuje v rozmezí 0,1 až 10 mg ritonaviru. Kompozice pro jednotkovou dávku může toto množství obsahovat jako podsoubor menších dávkových forem, které dohromady tvoří denní dávku.
V prostředcích, které obsahují směs ritonaviru a sloučeniny vyrobené podle příkladu 2B se hmotnostní poměr ritonaviru ku sloučenině z příkladu 2B pohybuje v rozmezí asi 1:16 až asi 5:1 (výhodně od asi 1:6 do asi 3:1).
V další nejvýhodnější vynálezu podává spolu s inhibitorem reversní transkriptázy sloučeninami, (zidovudin), (stavudin) a zejména vhodné Při použití ritanovirem a vybranými ddl
3TC pro sloučeniny kombinaci se ritonavirem a (výhodně skupiny ddC Takovéto sloučenina podle alespoň jedním jednou nebo zahrnuj ící (zalcitabin), kombinace ze (didanosin), (lamivudin)).
inhibici nebo léčení HIV podle vynálezu nebo více jedním více
AZT d4T jsou lidí.
infekce u v kombinaci s inhibitory reversní trankriptázy je možné podávat tyto účinné látky odděleně jako jednotlivé prostředky současně nebo v různých časech nebo mohou být obsaženy v kompozici, která obsahuje dvě nebo více • ·
- 151 sloučenin. Zejména je výhodná terapeutická kombinace, která obsahuje sloučeninu vzorce I (výhodná je sloučenina z příkladu 2B) v kombinaci s ritanovirem, AZT a 3TC.
Je pochopitelné, že léčiva, která se mohou kombinovat se sloučeninou podle vynálezu pro inhibici, léčení nebo prevenci AIDS nebo HIV infekce nejsou omezena na výše jmenovaná, ale patř mezi ně principiálně každý prostředek, použitelný pro léčení nebo prevenci AIDS nebo infekci HIV.
Pokud se používá kombinace, mohou být terapeutické prostředky formulovány jako samostatné kompozice, které se podávají současně nebo s časovým odstupem nebo mohou být účinné látky podávány v jediné kopmozici.
V předcházejícím textu jsou příklady míněny pouze ilustrativně a neznamenají omezení rozsahu vynálezu na uvedené sloučeniny. V rámci rozsahu vynálezu a jeho podstaty jsou možné obměny a úpravy, které jsou odborníkům zřejmé, a které nevybočují z ochrany, dané následujícími patentovými nároky.
- 152 -
PATENTOV^

Claims (63)

  1. NÁROKY
    V
    1. Sloučenina vzorce I ve kterém R^ a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, cykloalkylu a arylalkylu,
    Rg je nižší alkyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkyl,
    R4 je aryl nebo heterocyklický zbytek, r5 Ďe
    Y /
    (CH2)m
    b)
    153 · » ·
    154 kde n je 1, 2 nebo 3, m je 1, 2 nebo 3, m’ je 1 nebo 2, X je
    O, S nebo NH, Y je -CH2-, -0-, -S- nebo N(Rg)- kde Rg je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y'' je -CH2- nebo -N(Rg'')- kde -Rg''- je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y' je -N(Rg')- kde -Rg'- je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl a Z je O, S nebo NH,
    Li je
    a) —O—
    b) -S-
    c) -N(Ry)- kde R? je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl,
    d) -0-alkenyl-,
    e) -S-alkylenyl-
    f) -S(O)-alkylenyl-
    g) -S(0)2-alkylenyl-
    h) -N(R7)-alkylenyl- kde R? je definováno shora,
    i) -alkylenyl-O155
    j) -alkylenyl-S-
    k) -alkylenyl-N(R7)- kde R? je definováno shora,
    l) -alkylenyl nebo
    m) -alkenylenyl;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo jejich prodrogy.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 ve které R·^ a R2 jsou arylalkyl, R3 je nižší alkyl, R4 je aryl, R5 je
    a) • ·
    - 156 - kde X, Y, Y', Υ ’ ' , Ζ, Rg'', η, mam' jsou definovány stejně jako shora a je -O-alkylenyl.
    Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I, kde a R2 jsou benzyl nebo je benzyl a R2 je izopropyl, R3 je nižší alkyl, R4 je 2,6-dimethylfenyl, který je popřípadě substituovaný třetím zbytkem, zvoleným ze skupiny obsahující nižší alkyl a halogenovou skupinu, R5 je
    X \ / (CHsJn-7 kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NHa L 1 je -O-CH2-.
  3. 3. Sloučeniny vzorce I, kde R3 a R2 jsou benzyl nebo
    R-L je benzyl a R2 je nižší alkyl,
    R3 je nižší alkyl, R4 je (a) fenyl, který je substituovaný dvěma nižšími alkylovými skupinami, a který je popřípadě substituován třetím zbytkem vybraným ze skupiny obsahující nižší alkyl, hodroxy, amino a halogenovou skupinu nebo (b) pyridyl nebo pyrimidinyl, přičemž kterýkoliv z nich je substituován dvěma nižšími alkylovými skupinami, a který je popřípadě substituován
    157 třetím substituentem vybraným ze skupiny obsahující nižší alkyl, hydroxy, amino a halogenovou skupinu, R5 je kde n j e 1 nebo 2, kde m j e 1 nebo 2,
    X je 0 nebo S a Y je -CH2- nebo -NH-,
    X je O, Y je -CH2- a Z je O kde m' je 1, X je O, Y'' je -NH- a Y' je -NH- nebo
    158 kde X je O a Rg'' je vodík a je —O—CH2—.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, v které R^ a R2 jsou benzyl nebo R^ je benzyl a R2 je izopropyl, R3 je nižší alkyl, R4 je 2,6-dimethylfenyl, který je popřípadě substituovaný třetím zbytkem, zvoleným ze skupiny obsahující nižší alkyl a halogenovou skupinu, R5 je
    a) kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH-, kde m je 1 nebo 2, X je O, Y je -CH2- a Z je O,
    c)
    159 kde m' je 1, X je O,
    Z je O a Y je -NH-, kde m' je 1, X je O,
    d)
    Y'' je -NH- a Y' je
    -NH- nebo kde X je O a Rg je vodík a je —O—CH2—.
  5. 5. Sloučeniny vzorce I, kde Rj a R2 jsou benzyl nebo Rx je benzyl a R2 je isopropyl, R3 je nižší alkyl, R4 je
    2,6-dimethylfenyl, který je popřípadě substituovaný třetím zbytkem, zvoleným ze skupiny obsahující nižší alkyl a halogenovou skupinu a R5 je \ / (CH^n7 kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2 nebo -NH- a Lx je -O-CH2-.
    • ·
  6. 6. Sloučenina, vybraná ze skupiny, zahrnující:
    * · (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-
    1,6-difenylhexan;
    (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3,3-dimethylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan;
    (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-thionyl)-3-methylbutanoyl )amino-1,6-difenylhexan;
    (25.35.55) -2-(2,4,6-trimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)-amino-1,6-difenylhexan;
    (25.35.55) -2-(4-fluor-2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)-amino-1,6-difenylhexan;
    (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-pyrrolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl )-amino-1,6-difenylhexan;
    (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-pyrrolidin-2,5-dionyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan;
    (25.35.55) -2-(trans-3-(2,6-dimethylfenyl)propenoyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-l-tetrahydropyrimidin-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan;
    (25.35.55) -2-(3-(2,6-dimethylfenyl)propanoyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimidin-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan;
    (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2,4-dionyl)-3-methylbutanoy1)-amino-1,6-difenylhexan;
    (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(4-aza-l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)-amino-1,6-difenylhexan;
    (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoy1)amino-1-fenyl-6-methylheptan;
    (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2,4-dionyl)• ·
    - 161 -3-methylbutanoyl)amino-1-feny1-6-methylheptan; a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(4-aza-4,5-dehydro-l-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo jejich prodrogy.
  7. 7. Sloučenina (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl )amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan nebo její farmaceuticky přijatelná sul, ester nebo prodroga.
  8. 8. Farmaceutická kompozice pro inhibici HIV proteázy vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  9. 9. Farmaceutická kompozice pro inhibici HIV proteázy vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 7.
  10. 10. Způsob inhibice HIV proteázy, vyznačující se tím, že se podává člověku, který toto ošetřování potřebuje, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  11. 11. Způsob inhibice HIV proteázy, vyznačující se tím, že se podává člověku, který toto ošetřování potřebuje, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 7.
  12. 12. Způsob inhibice infekce HIV, vyznačuj ící se t i m , že se podává člověku, který toto ošetřování potřebuje, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
    - 162 -
  13. 13. Způsob inhibice infekce HIV, vyznačuj ící se t í m , že se podává člověku, který toto ošetřování potřebuje, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 7.
  14. 14. Způsob inhibice infekce HIV, vyznačuj ící se tím, že se podává člověku, který toto ošetřování potřebuje, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím inhibitoru reversní transkriptázy nebo v kombinaci s inhibitory reversní transkriptázy.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t í m , že inhibitor reversní transkriptázy je vybrán ze skupiny zahrnující AZT (zidovudin), ddl (didanosin), ddC (zalcitabin), d4T (stavudin), 3TC (lamivudin), nevirapin, delviridin, trovirdin, PMEA, bis-POMPMEA a MSA-300 nebo jejich kombinace.
  16. 16. Způsob inhibice infekce HIV, vyznačuj ící se tím, že se podává člověku, který toto ošetřování potřebuje, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 7 v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím inhibitoru reversní transkriptázy nebo v kombinaci s inhibitory reversní transkriptázy.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m , že inhibitor reversní transkriptázy je vybrán ze skupiny zahrnující AZT (zidovudin), ddl (didanosin), ddC (zalcitabin), d4T (stavudin), 3TC (lamivudin), nevirapin, delviridin, trovirdin, PMEA, bis-POMPMEA a MSA-300 nebo jejich kombinace.
  18. 18. Způsob inhibice infekce HIV, vyznačuj ící se tím, že se podává člověku, který toto ošetřování
    163 • · · · • · účinné množství sloučeniny podle s terapeuticky účinným množstvím nebo v kombinaci s inhibitory HIV potřebuj e, terapeuticky nároku 1 v kombinaci inhibitoru HIV proteázy proteázy.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se t i m , že další inhibitor HIV proteázy je vybrán ze skupiny zahrnující ritonavir, saquinavir, indinavir, 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,
    1-naftoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-l,3-thiazolidin-4-terc.butylamid,
    5-isochinolinoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-l,3-thiazolidin-4-terc.butylamid, (1S—[1R*(R*),2S*J}-N1[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbony 1 ](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(fenylmethyl)propyl]-2-[(2-chinolinylkarbonyl)amino]-butandiamid;
    164 • · o
    Ph'
    165 • · nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo kombinaci dvou nebo více těchno inhibitorů HIV proteázy.
  20. 20. Způsob inhibice infekce HIV, vyznačuj ící se t i m , že se podává člověku, který toto ošetřování potřebuj e, terapeuticky nároku 7 v kombinaci inhibitoru HIV proteázy účinné množství sloučeniny podle s terapeuticky účinným množstvím nebo v kombinaci s inhibitory HIV proteázy.
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se t í m , že další inhibitor HIV proteázy je vybrán ze skupiny zahrnující ritonavir, saquinavir, indinavir, 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,
    1-naftoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-l,3-thiazolidin-4-terc.butylamid,
    5-isoquinolinoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino166
    -2-hydroxy-4-butanoyl-l,3-thiazolidin-4-terc.butylamid, (1S-[1R*(R*),2S*]}—N^C 3—[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbony 1](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-2-[(2-chinolinylkarbonyl)amino]-butandiamid;
    O • 1· · · · * · * · » · «> » · · · « · · β ·
    - 167 ··· · · · « ·« • · · · · · *« »· · · · ·
    Ν
    168 ·»·· ·· nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo kombinace dvou nebo více těchto inhibitorů HIV proteázy.
  22. 22. Způsob inhibice infekce HIV, vyznačuj ící se tím, že se podává člověku, který toto ošetřování potřebuje, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 7 v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím ritonaviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  23. 23. Sloučenina inhibující HIV proteázu, obsahující substituent vzorce II:
    (II) kde Rg je nižší alkyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkylalkyl a r5
    a)
    Z
    b) • ·
    - 169 - n-r6
    h)
    OH • · • ·
    - 170 - kde n je 1, 2 nebo 3, m je 1, 2 nebo 3, m' je 1 nebo 2, X je O, S nebo NH, Y je -CH2~, -0-, -S- nebo -N(Rg)- kde Rg je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo alkylaryl, Y'1 je -CH2- nebo -N(Rg'')- kde Rg'' je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y' je -N(Rg')- kde Rg' je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl a Z je O, S nebo NH.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 23, kde R3 je nižší alkyl a R5 je 1
    a) z
    (CH2)m
    b)
    - 171 - (CH2)nť
    d) kde X, Y, Y' , Y·', Z, Rg'', v v nároku 23.
    n, mam' mají význam definovaný
  25. 25. Sloučeniny podle a R5 je nároku 23, kde R3 je nižší alkyl (CHzJn-7
    a) kde n je 1 nebo 2, X je 0 nebo S a Y je -CH2- nebo -NH-, • · • ·
    - 172 -
    b) kde m je 1 nebo 2,
    X je O, Y je -CH2- a Z je O kde m' je 1, X je O, Z je O a Y je -NH-,
    L z'
    d) (CH2)m* kde m' je 1, X je O, Y' je -NH- a Y' je -NH- nebo kde X je O a R6 '1 je vodík.
    • · • ·
    - 173 • · · ·
  26. 26. Sloučeniny podle nároku 23, kde R3 je a R5 je isopropyl kde n je 1 nebo 2, kde m je 1 nebo 2,
    a)
    X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH-,
    X je O, Y je -CH2- a Z je O, kde m' jel, X je O, Z je O a Y je -NH-, kde m' je 1, X je O, Y'· je -NH- a Y' je -NH- nebo
    174 kde X je O a Rg je vodík.
  27. 27. Sloučenina a R5 je podle nároku 23, kde R3 je isopropyl kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2“ nebo -NH-, kde m1 jel, XjeO, Z je O a Y je -NH-, kde m' je 1, X je O, Y'' je -NH- a Y' je -NH- nebo
    d) • ·
    23, kde R3 je isopropyl
    - 175 kde X je O a Rg je vodík.
  28. 28. Sloučenina podle nároku a R5 je kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2 nebo -NH-.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 23, vybraná ze skupiny zahrnující:
    cis-N-terc.butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S) -(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)aminobutyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid;
    cis-N-terc.butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-thiofenyl-3(S)-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)aminobutyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid;
    4-amino-N-((2syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoylamino)-butyl)-N-isobutylbenzensulfonamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  30. 30. Sloučenina vzorce III
    O kde R3 je nižší alkyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkylalkyl a • · • ·
    - 176 R5 je
    b) • ·
    - 177 - (CH2)m.
    kde n je 1,2 nebo 3, m je 1,2 nebo 3, m' je 1 nebo 2, X je O,S nebo NH, Y je -CH2~, -0-, -S- nebo -N(Rg)- kde Rg je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo alkylaryl, Y'' je -CH2- nebo -N(Rg'')- kde Rg'' je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y' je -N(Rg')- kde Rg' je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl a Z je O, S nebo NH, nebo její soli nebo její aktivované esterové deriváty.
    - 178 • ·
  31. 31. Sloučenina podle nároku 30, kde Rg je nižší alkyl a R5 je
    b)
    d)
    e) • · • · • · kde X, Υ, Υ', Υ'', Z, Rg''/ η, mam' mají význam definovaný v nároku 30.
    - 179 -
  32. 32. Sloučenina podle nároku 30, kde R3 je nižší alkyl a R5 je kde n je 1 nebo 2, X je 0 nebo S a Y je -CH2- nebo -NH-, kde m je 1 nebo 2, X kde m' je 1, X je O, je O kde m' je 1, X je O, Y je -NH- a Y' je -NH- nebo • ·
    - 180 - kde X je O a Rg je vodík.
  33. 33. Sloučenina podle nároku 30, kde R3 je isopropyl a R5 je
    a) kde n je 1 nebo 2,
    X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH-, kde m je 1 nebo 2,
    X je O, Y je -CH2- a Z je O, kde m' jel, XjeO, Z je O a Y je -NH-,
    d) kde m* je 1, X je O, Y'' je -NH- a Y' je -NH- nebo
    - 181 - kde X je O a R6” je vodík.
  34. 34.
    a R5 je
    Sloučenina podle nároku 30, kde
    R3 je isopropyl kde n je 1 nebo 2
    a)
    X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH-, kde m' jel, XjeO, Z je O a Y je -NH-, kde m' je 1, X je O, Y'’ je -NH- a Y' je -NH- nebo • φ
    182
    d) kde X je O a Rg je vodík.
  35. 35. Sloučenina podle nároku 30, kde R3 je isopropyl a R5 je (CH2)n-/ kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2 nebo -NH-.
  36. 36. Sloučenina podle nároku 30, kterou je kyselina 2S-(tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová nebo její sůl nebo její aktivovaný ester.
  37. 37. Sloučenina vzorce IV:
    (IV) kde P3 a P4 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny, zahrnující vodík a N-chránící skupinu;
    R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, cykloalkylu a arylalkylu,
    183 • · · · • · r3 nižší alkyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkyl a r5 Íe
    X • · • ·
    - 184 -
    f) (CH2)m- kde n je 1, 2 nebo 3, m je 1, 2 nebo 3, m' je 1 nebo 2, X je O, S nebo NH, Y je -CH2~, -0-, -S- nebo N(Rg)- kde Rg je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y'' je -CH2~ nebo -N(Rg'')- kde -Rg''- je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y' je -N(Rg')- kde -Rg’- je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl a Z je O, S nebo NH, nebo jejich soli.
  38. 38. Sloučenina podle nároku 37, kde P3 a P4 nebo benzyl, R1 a R2 jsou arylalkyl, R3 je nižší je
    - 185 4 • ·· 4 • 44 jsou vodík alkyl a R5
    a)
    θ)
    - 186 kde X, Y, γ', γ·', Z, , η, mam' jsou definovány stejně jako shora a je -O-alkylenyl.
  39. 39. Sloučenina podle nároku 37, kde P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl, Rj a R2 jsou benzyl nebo R1 je benzyl a R2 je nižší alkyl, R3 je nižší alkyl a R5 je (CH2)n-7
    a) kde n je 1 nebo 2,
    X je O nebo S a Y je -CH2~ nebo -NH-,
    b) kde m je 1 nebo 2, XjeO, Yje -CH2- a Z je O
    X kde m' jel, XjeO, ZjeOaYje -NH-, kde m* je 1, X je O, Y'' je -NH- a Y' je -NH- nebo • · • ·
    - 187 - kde X je O a Rg je vodík.
  40. 40. Sloučenina podle nároku 37, kde P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl, R^ a R2 jsou benzyl nebo Rj je benzyl a R2 je izopropyl, R3 je nižší alkyl a R5 je kde n je 1 nebo 2,
    X je O nebo S a Y je -CH2~ nebo -NH-, kde m je 1 nebo 2,
    b) kde m' jel, XjeO, Z je O a Y je -NH• · • ·
    - 188 -
    d) (CH2)m· kde m' je 1, X je O, Y1' je -NH- a Y' je -NH- nebo kde X je O a Rg je vodík.
  41. 41. Sloučenina podle nároku 37, kde P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl a R^ a R2 jsou benzyl nebo Rj^ je benzyl a R2 je izopropyl, R3 je nižší alkyl a R5 je
    a) kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2~ nebo -NH-, kde m' je 1, X je 0, Z je O a Y je -NH• · • · • ·
    - 189 -
    L z*·
    O) (CH2)m’ kde m’ je 1, kde X je O a Rg je vodík.
  42. 42. Sloučenina podle nároku 37, kde P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl a a R2 jsou benzyl nebo R^ je benzyl a R2 je isopropyl, R3 je nižší alkyl a R5 je kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2 nebo -NH-.
  43. 43. Sloučenina podle nároku 37, vybraná ze skupina zahrnuj ící:
    (25.35.55) -2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan a (25.35.55) -2-N-amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan nebo její sůl.
  44. 44. Sloučenina podle nároku 43, která je (S)-pyroglutamovou solí (2S,3S,5S)-2-N-amino-3-hydroxy-5-(2S-(l• · • ·
    - 190 -
    -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexanu.
  45. 45. Způsob přípravy sloučeniny vzorce nebo její soli nebo jejího esteru, kde R3 je nižší alkyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkyl, zahrnující (a) reakci sloučeniny vzorce:
    nebo její soli nebo jejího esteru, kde R3 má shora uvedený význam a Q je odštěpitelná skupiny s bází; nebo (b) reakcí sloučeniny vzorce:
    nebo její soli nebo jejího esteru, kde R3 má význam definovaný shora s ekvivalentem karbonylové sloučeniny; nebo • · (c) hydrogenací sloučeniny vzorce:
    kde R3 má význam uvedený shora a R3Q je nižší alkyl, fenyl nebo halogenalkyl.
  46. 46. Způsob podle nároku 45, vyznačující se t i m , že R3 je nižší alkyl.
  47. 47. Způsob podle nároku 45, vyznačující se t i m , že R3 je isopropyl a Q je chlor.
  48. 48. Způsob podle nároku 45, vyznačující se tím, že R3 je nižší alkyl a ekvivalentem karbonylové sloučeniny je Q'-C(O)-Q'' kde Q' a Q'' jsou Cl, Br, I, -O-nižší alkyl, -O-aryl nebo imidazolyl.
  49. 49. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že R3 je isopropyl.
  50. 50. Způsob podle nároku 45, vyznačující se t i m , že R3 je nižší alkyl a R3Q je nižší alkyl.
  51. 51. Způsob podle nároku 50, vyznačující se t i m , že R3 je isopropyl a R3Q je methyl.
  52. 52. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce:
    • · kde Rlz R2, R3 a R5 mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou vzorce:
    nebo její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem, kde R4 a mají význam definovaný v nároku 1.
  53. 53. Způsob přípravy (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-( 2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexan;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo prodrogy, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexanu s kyselinou 2,6-dimethylfenoxyoctovou nebo její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem.
  54. 54. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že se nechá reagovat (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-( 2S- (l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan s 2,6-dimethylphenoxyacetylchloridem.
    • · • · • ·
    - 193 í c í s e
  55. 55. Způsob podle nároku 1, vyznačuj tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny vzorce:
    NH2 kde P3 je vodík a P4 je N-chránící skupina nebo P N-chránící skupiny a R-^ a R2 mají význam uvedený v se sloučeninou vzorce:
    a P4 jsou nároku 1,
    Rs nebo její solí nebo jejím aktivovaným esterovým kde R3 a R5 mají význam uvedený v nároku 1, čímž sloučenina vzorce:
    derivátem, se vytvoří kde, P3 P4, Rlr R2, R3 a R5 jsou uvedeny shora, (b) Odstranění N-chránící skupiny z produktu ze stopne (a) čímž se získá sloučenina vzorce:
    • · · · • · · • · kde Rlr R2, R3 a R5 jsou uvedeny shora; a (c) reakci produktu ze stupně (b) se sloučeninou vzorce:
    O nebo její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem, kde R4 a L-^ mají význam definovaný v nároku 1
  56. 56. Způsob přípravy (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo prodrogy, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5- amino-1,6-difenylhexanu s kyselinou 2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanovou nebo její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem, čímž se získá (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan;
    (b) debenzylaci produktu ze stupně (a), kterou se získá (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan; a • ·
    195 (c) reakci the product of step (b) with kyselinou 2,6-dimethylfenoxyoctovou, její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem.
  57. 57. Způsob podle nároku 56, vyznačující se t í m , že se (a) (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan uvede do reakce s 2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoylchloridem, čímž vznikne (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan;
    (b) produkt ze stupně (a) se hydrogenuje na (2S,3S,5S)2-amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan; a (c) produkt ze stupně (b) se uvede do reakce 2,6-dimethyl-fenoxyacetylchloridem.
  58. 58. Způsob přípravy (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethyl- fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan nebo jeho soli, vyznačující se tím, že se uvede do reakce (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-t-butyloxycarbonylamino-l,6-diphenylhexan s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu, vodné kyseliny chlorovodíkové v acetonitrilu nebo vodné kyseliny chlorovodíkové v kyselině octové.
  59. 59. Způsob přípravy sloučeniny vzorce:
    Q
    - 196 - nebo její soli nebo jejího esteru, kde R3 je nižší alkyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkylalkyl a Q je odštěpitelná skupina, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) reakci sloučeniny vzorce:
    nebo její soli nebo jejího esteru, kde R3 má význam uvedený shora se sloučeninou vzorce:
    O=C=N kde Q má význam uvedený shora; nebo (b) reakci sloučeniny vzorce:
    RO-(O)C-HN
    CO2H r3 nebo její soli nebo jejího esteru, kde R3 má význam uvedený shora a R je fenyl, nižším alkylem substituovaný fenyl, halogenem substituovaný fenyl, nitroskupinou substituovaný fenyl nebo trifluormethylfenyl se sloučeninou vzorce: kde Q má význam uvedený shora.
    • ·
    - 197 -
  60. 60. Způsob podle nároku 59, vyznačující se t í m , že R3 je nižší alkyl a Q je chlor.
  61. 61. Způsob podle nároku 59, vyznačuj ícíse tím, že R3 je isoalkyl a Q je chlor.
  62. 62. Způsob přípravy (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethyl- fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jeho esteru nebo jeho prodrogy, v podobě amorfní pevné látky, vyznačující se tím, že se rozpustí (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan v organickém rozpouštědle a získaný roztok se přidá do vody.
  63. 63. Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl-)amino-1,6-difenylhexan se rozpustí v ethanolu (asi 2 až asi 4 ml/g) a tento ethanolický roztok se přidá do vody (asi 10 až asi 100 ml/g).
CZ19981762A 1995-12-13 1996-12-06 Substituované 1,4-diamino-2-hydroxybutanamidy CZ294246B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57222695A 1995-12-13 1995-12-13
US08/753,201 US5914332A (en) 1995-12-13 1996-11-21 Retroviral protease inhibiting compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ176298A3 true CZ176298A3 (cs) 1998-11-11
CZ294246B6 CZ294246B6 (cs) 2004-11-10

Family

ID=27075785

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014528A CZ300131B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
CZ20014529A CZ300127B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
CZ20002210A CZ293650B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Inhibitor HIV proteázy
CZ19981762A CZ294246B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Substituované 1,4-diamino-2-hydroxybutanamidy
CZ20040762A CZ296915B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Slouceniny inhibující proteázy retroviru

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014528A CZ300131B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
CZ20014529A CZ300127B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
CZ20002210A CZ293650B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Inhibitor HIV proteázy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20040762A CZ296915B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Slouceniny inhibující proteázy retroviru

Country Status (20)

Country Link
US (6) US5914332A (cs)
EP (2) EP1170289A3 (cs)
JP (4) JP3170292B2 (cs)
KR (2) KR100404993B1 (cs)
CN (1) CN1207288C (cs)
AR (2) AR005053A1 (cs)
AT (1) ATE212986T1 (cs)
AU (1) AU725369C (cs)
CA (3) CA2238978C (cs)
CO (1) CO5070655A1 (cs)
CZ (5) CZ300131B6 (cs)
DE (1) DE69619140T2 (cs)
DK (1) DK0882024T3 (cs)
ES (1) ES2173341T3 (cs)
HK (1) HK1045303A1 (cs)
HU (2) HU222731B1 (cs)
IL (6) IL156237A (cs)
NZ (4) NZ326132A (cs)
PT (1) PT882024E (cs)
WO (1) WO1997021685A1 (cs)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
WO1999066936A1 (en) * 1998-06-24 1999-12-29 Emory University Use of 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine in combination with further anti-hiv drugs for the manufacture of a medicament for the treatment of hiv
DE60027131D1 (de) 1999-01-06 2006-05-18 Us Gov Health & Human Serv Inhibitoren für asparagin-proteasen
US7141593B1 (en) * 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
CN101361723B (zh) * 1999-06-04 2013-11-06 Abbvie公司 改进的药物制剂
ATE329579T1 (de) * 1999-11-12 2006-07-15 Abbott Lab Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
US7364752B1 (en) * 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
NZ519724A (en) * 2000-01-19 2004-07-30 Abbott Lab Chad 0377 Ap6D 2 A combination solubilised HIV protease inhibiting compound, a medium and or long clain fatty acid and an alcohol that has improved solubility properties
US6608198B2 (en) * 2000-03-30 2003-08-19 Abbott Laboratories Crystalline pharmaceutical
MY128296A (en) * 2000-03-30 2007-01-31 Abbott Lab Crystalline pharmaceutical
EP1267879A2 (en) 2000-03-30 2003-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release beadlets containing stavudine
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US6372905B1 (en) 2000-08-31 2002-04-16 Abbott Laboratories Processes and intermediates for preparing retroviral protease inhibitors
KR100806533B1 (ko) * 2000-08-31 2008-02-25 아보트 러보러터리즈 레트로바이러스성 프로테아제 억제제를 제조하기 위한방법 및 중간체
US6911214B2 (en) 2000-09-05 2005-06-28 Abbott Laboratories Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
EP1387684A1 (en) * 2001-05-01 2004-02-11 Abbott Laboratories Compositions comprising lopinavir and methods for enhancing the bioavailability of pharmaceutical agents
US20030138483A1 (en) * 2001-05-25 2003-07-24 Sergio Petriconi Soft elastic capsules and compositions thereof
US7838046B2 (en) * 2001-09-26 2010-11-23 Tampa Bay Research Institute Plant extracts and uses thereof
US6866875B2 (en) * 2001-09-26 2005-03-15 Tampa Bay Research Institute Pine cone extracts and uses thereof
US20030180279A1 (en) * 2002-03-19 2003-09-25 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20040197321A1 (en) * 2002-03-19 2004-10-07 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20070010489A1 (en) * 2002-04-26 2007-01-11 Arimilli Murty N Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
US7205413B2 (en) * 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
ITMI20021168A1 (it) * 2002-05-30 2003-12-01 Clariant Lsm Italia Spa Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-tetraidro-a-(1-metiletil)-2-osso-1(2h)-piridinacetico
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
WO2004096286A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7427636B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
EP1620109A2 (en) * 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US20060148865A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-06 Martin Michael T Preparation of chemical compounds
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
WO2005042772A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
US7432273B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
CA2549228C (en) * 2003-12-11 2013-03-19 Abbott Laboratories Hiv protease inhibiting compounds
ES2378669T3 (es) * 2003-12-11 2012-04-16 Abbott Laboratories Compuestos inhibidores de proteasa de VIH
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131017A1 (en) 2003-12-11 2005-06-16 Degoey David A. HIV protease inhibiting compounds
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
US20080287471A1 (en) * 2003-12-22 2008-11-20 Maria Fardis 4'-Substituted Carbovir And Abacavir-Derivatives As Well As Related Compounds With Hiv And Hcv Antiviral Activity
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
UA85567C2 (en) 2003-12-23 2009-02-10 Тиботек Фармасьютикелз Лтд. Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
US20050142124A1 (en) 2003-12-31 2005-06-30 Kaiser Jon D. Nutrient compositions and methods for enhanced effectiveness of the immune system
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
AU2005270124B2 (en) * 2004-07-06 2011-09-08 Abbvie Inc. Prodrugs of HIV protease inhibitors
ES2363160T3 (es) 2004-07-27 2011-07-22 Gilead Sciences, Inc. Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih.
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
EP2457580A1 (en) * 2004-08-25 2012-05-30 The UAB Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
WO2006100552A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-28 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of lopinavir and its intermediate - (s)-tetrahydro-alpha-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2h)-pyrimidineacetic acid
WO2006090264A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the synthesis of 2-amino-5-protected amino-3-hydroxy-1, 6-diphenylhexane or a salt thereof - an intermediate for antiviral drugs
CN101088991B (zh) * 2006-06-12 2013-05-22 浙江普洛医药科技有限公司 (s)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-甲基丁酸的制备方法
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US20100173921A1 (en) * 2006-08-10 2010-07-08 Cipla Limited Antiretroviral Solid Oral Composition
EP2112925A4 (en) * 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
MX2009009850A (es) 2007-03-12 2009-09-24 Nektar Therapeutics Conjugados de inhibidor de oligomero-proteasa.
FR2914920B1 (fr) * 2007-04-11 2011-09-09 Clariant Specialty Fine Chem F Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals.
AU2008270630B2 (en) * 2007-06-29 2014-01-16 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
MX2009013828A (es) * 2007-06-29 2010-03-10 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y su uso.
WO2009004653A2 (en) * 2007-07-04 2009-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for preparing an amorphous form of (2s,3s,5s)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-only)-3-methylbutanoyl)-amino-1,6-diphenyl hexane and product thereof
EP2188265A1 (en) * 2007-08-07 2010-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of amorphous lopinavir
EP3272337A3 (en) * 2008-02-28 2018-02-14 AbbVie Inc. Tablets
US9095620B2 (en) 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
DK2307435T3 (da) 2008-07-08 2012-09-10 Gilead Sciences Inc Salte af HIV-inhibitorforbindelser
US20100021505A1 (en) * 2008-07-28 2010-01-28 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20100137235A1 (en) * 2008-10-15 2010-06-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for Concomitant Administration of Colchicine and Macrolide Antibiotics
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US7820681B1 (en) * 2009-01-14 2010-10-26 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
ES2459301T3 (es) 2009-02-06 2014-05-08 Hetero Research Foundation Nuevos polimorfos de lopinavir
JP2012530069A (ja) 2009-06-12 2012-11-29 ネクター セラピューティックス プロテアーゼ阻害剤、水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分を含む共有結合体
WO2011013110A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dosage forms of hiv protease inhibitors
US20110034489A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of hiv protease inhibitors
SG10201707183TA (en) 2010-01-27 2017-10-30 Viiv Healthcare Co Antiviral therapy
CN101967130B (zh) * 2010-07-02 2012-12-26 厦门市亨瑞生化有限公司 利托那韦中间体的合成方法
CN101967092A (zh) * 2010-07-02 2011-02-09 厦门市亨瑞生化有限公司 2,6-二甲基苯氧乙酸的合成方法
US9174944B1 (en) 2010-12-17 2015-11-03 Abbvie Inc. Crystalline lopinavir/surfactant adducts
CA2829186A1 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Bandi Parthasaradhi Reddy Amorphous form of lopinavir and ritonavir mixture
WO2012164575A2 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
PL3415139T3 (pl) 2011-06-14 2022-07-11 Neurelis, Inc. Podawanie benzodiazepiny
US9040082B2 (en) 2011-06-24 2015-05-26 K-Pax Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of chronic fatigue
EP2785332A1 (en) 2011-11-28 2014-10-08 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of solid dispersion of lopinavir and ritonavir
MX2014013326A (es) 2012-05-03 2015-08-10 Cipla Ltd Composición antirretroviral.
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
MY182716A (en) 2013-01-30 2021-02-03 Sumitomo Chemical Co Method for controlling arthropod pest
CN103936679B (zh) * 2014-03-03 2016-05-11 厦门市亨瑞生化有限公司 一种2s—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法
US9738664B2 (en) 2014-10-29 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of HIV protease
RU2573991C1 (ru) * 2015-04-29 2016-01-27 Закрытое акционерное общество "ПЕПТЕК" Способ получения n-ацетилглюкозаминил-n-ацетилмурамил-l-аланил-d-глутаминовой кислоты
WO2017059113A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 Duke University Compositions and methods for identifying and treating dystonia disorders
UA118192C2 (uk) * 2015-10-22 2018-12-10 Юрій Захарович Толчеєв Противірусна фармацевтична композиція
EP3939570A1 (en) * 2016-02-18 2022-01-19 Immune Therapeutics, Inc. Naltrexone for treating or preventing autoimmune and inflammatory diseases
CN106117148B (zh) * 2016-06-17 2019-04-12 厦门市蔚嘉化学科技有限公司 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺
CN106380412A (zh) * 2016-08-31 2017-02-08 中国科学院新疆生态与地理研究所 一种合成利托那韦中间体的方法
CN111065385A (zh) 2017-06-22 2020-04-24 希普拉有限公司 癌症的治疗方法
SI3661937T1 (sl) 2017-08-01 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Kristalinične oblike etil((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-IL)-4- fluoro-2,5-dihidrofuran-2-IL)oksi)metil)(fenoksi)fosforil)-L-alaninata (GS-9131) za zdravljenje virusnih okužb
CN107602454B (zh) * 2017-09-19 2020-12-01 佛山科学技术学院 磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
JP2020031151A (ja) * 2018-08-23 2020-02-27 キオクシア株式会社 半導体記憶装置およびその製造方法
KR102783030B1 (ko) * 2019-02-01 2025-03-18 재단법인 경기도경제과학진흥원 중동호흡기증후군 치료 또는 예방용 약학 조성물
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN111393329A (zh) * 2020-04-16 2020-07-10 安徽一帆香料有限公司 一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法
CN112574027A (zh) * 2020-12-17 2021-03-30 盐城迪赛诺制药有限公司 一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺
CN118488831A (zh) 2021-12-23 2024-08-13 苏宾特罗有限公司 包含油酸的新抗病毒组合物
CN115784936B (zh) * 2022-12-19 2023-12-26 启东东岳药业有限公司 一种利托那韦关键中间体bdh的制备方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3751262A (en) * 1970-06-30 1973-08-07 Allied Chem Ruminant feed supplement
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams
DE2960194D1 (en) * 1978-05-08 1981-04-16 Ucb Sa Lactam-n-acetic acids, their amides, process for their preparation and therapeutic compositions containing them
JPS54157586A (en) * 1978-05-30 1979-12-12 Toyama Chem Co Ltd Penicillin and cephalosporin
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4448816A (en) 1983-08-04 1984-05-15 The Upjohn Company Compounds, compositions and process
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US5472946A (en) * 1988-04-08 1995-12-05 Peck; James V. Transdermal penetration enhancers
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
US5164388A (en) 1988-10-19 1992-11-17 Abbott Laboratories Heterocyclic peptide renin inhibitors
IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5354866A (en) 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5696270A (en) 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
ES2059295T3 (es) 1990-11-19 1998-06-01 Monsanto Co Inhibidores de las proteasas retrovirales.
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
CA2056911C (en) 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
GB9111902D0 (en) 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5643878A (en) 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
HU221816B1 (hu) * 1991-10-11 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Gyűrűs karbonil vegyületek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
ATE116640T1 (de) 1992-03-13 1995-01-15 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte pipecoline-säurederivate als hiv- protease-hemmer.
DE4213659C2 (de) * 1992-04-25 1995-06-08 Koenig & Bauer Ag Kurzfarbwerk für eine Rotationsdruckmaschine
DK0641333T3 (da) 1992-05-20 1996-09-02 Monsanto Co Fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukter, som er anvendelige ved syntese af retrovirus- protease-inhibitorer
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
AU4859593A (en) 1992-09-15 1994-04-12 Southern Research Institute 5,5-disubstituted hydantoins
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
ATE143262T1 (de) 1992-12-29 1996-10-15 Abbott Lab Inhibitoren der retroviralen protease
DE4318550A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5750648A (en) 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5468733A (en) * 1993-09-30 1995-11-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
JPH08151364A (ja) 1994-02-18 1996-06-11 Nissan Chem Ind Ltd 含窒素環状化合物および除草剤
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
AU3150395A (en) * 1994-08-09 1996-03-07 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
WO1997017180A1 (en) 1995-11-07 1997-05-15 Lonza Inc. Halohydantoin forms and method by melt extrusion
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
FR2773994B1 (fr) 1998-01-23 2002-10-11 Univ Nice Sophia Antipolis Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central
DE60027131D1 (de) * 1999-01-06 2006-05-18 Us Gov Health & Human Serv Inhibitoren für asparagin-proteasen

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013047266A (ja) 2013-03-07
US5914332A (en) 1999-06-22
JP5597689B2 (ja) 2014-10-01
AR005053A1 (es) 1999-04-07
IL156236A0 (en) 2004-01-04
AR025352A1 (es) 2002-11-20
NZ326132A (en) 1999-11-29
CA2238978A1 (en) 1997-06-19
CN1207288C (zh) 2005-06-22
IL156237A0 (en) 2004-01-04
HUP9901079A3 (en) 2000-08-28
EP0882024B1 (en) 2002-02-06
HU223782B1 (hu) 2005-01-28
IL136661A0 (en) 2001-06-14
NZ338003A (en) 2005-08-26
NZ510329A (en) 2004-02-27
CZ293650B6 (cs) 2004-06-16
CA2285119A1 (en) 1997-06-19
IL156237A (en) 2005-05-17
US20030100755A1 (en) 2003-05-29
US6284767B1 (en) 2001-09-04
KR19990072195A (ko) 1999-09-27
US7968707B2 (en) 2011-06-28
CA2285119C (en) 2005-09-20
JP5264160B2 (ja) 2013-08-14
US20080139811A1 (en) 2008-06-12
ATE212986T1 (de) 2002-02-15
HUP9901079A2 (hu) 1999-09-28
IL156236A (en) 2006-10-31
PT882024E (pt) 2002-07-31
US6313296B1 (en) 2001-11-06
KR100418316B1 (ko) 2004-02-11
JP4181291B2 (ja) 2008-11-12
HK1016585A1 (en) 1999-11-05
EP0882024A1 (en) 1998-12-09
CA2509505A1 (en) 1997-06-19
CZ300127B6 (cs) 2009-02-18
HUP0003305A3 (en) 2000-12-28
JP2001058979A (ja) 2001-03-06
CO5070655A1 (es) 2001-08-28
EP1170289A3 (en) 2002-11-13
AU725369B2 (en) 2000-10-12
DE69619140D1 (de) 2002-03-21
CZ294246B6 (cs) 2004-11-10
HU222731B1 (hu) 2003-09-29
EP1170289A2 (en) 2002-01-09
CZ296915B6 (cs) 2006-07-12
US7279582B2 (en) 2007-10-09
JP2000502085A (ja) 2000-02-22
JP2008115189A (ja) 2008-05-22
ES2173341T3 (es) 2002-10-16
CZ300131B6 (cs) 2009-02-18
IL173966A (en) 2012-02-29
NZ510328A (en) 2005-01-28
WO1997021685A1 (en) 1997-06-19
AU725369C (en) 2003-04-10
IL124607A0 (en) 1998-12-06
DK0882024T3 (da) 2002-05-21
KR100404993B1 (ko) 2004-06-04
JP3170292B2 (ja) 2001-05-28
IL173966A0 (en) 2006-07-05
CA2238978C (en) 2001-05-15
US6472529B2 (en) 2002-10-29
CN1208405A (zh) 1999-02-17
MX9804734A (es) 1998-10-31
AU1342297A (en) 1997-07-03
HK1045303A1 (en) 2002-11-22
DE69619140T2 (de) 2002-10-31
US20020004503A1 (en) 2002-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ176298A3 (cs) Sloučeniny inhibující proteázy retrovirů
US6251906B1 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
EP1295874A2 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
AU2007231810B2 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
HK1016585B (en) Retroviral protease inhibiting compounds
JP2002515501A (ja) レトロウイルスプロテアーゼの阻害化合物
MXPA98004741A (en) Retrovira protease inhibitors compounds
MXPA98004734A (en) Retrovi protease inhibitor compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20161206