DE60029219T2 - Verbesserte arzneizubereitungen enthaltend ritonavir - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft verbesserte pharmazeutische Formulierungen, die Ritonavir oder Ritonavir und eine andere HIV Protease-hemmende Verbindung in einer pharmazeutisch verträglichen Lösung aus einer langkettigen Fettsäure, Ethanol, und Wasser umfassen, worin Ritonavir verbesserte Lösungseigenschaften hat.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Inhibitoren (Hemmer) der menschlichen Immunschwächevirus-(HIV) Protease wurden für die Verwendung in der Behandlung der HIV-Infektion für mehrere Jahre bestätigt. Ein besonders wirksamer HIV-Proteasehemmer ist (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)amino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Ritonavir), welcher als NORVIR® vertrieben wird. Ritonavir ist bekanntlich nützlich für die Hemmung der HIV-Protease, die Hemmung der HIV-Infektion und für die Verbesserung der Pharmakokinetiken von Verbindungen, welche durch Cytochrom P450 Monooxygenase methabolisiert werden. Ritonavir ist insbesondere wirksam für die Hemmung der HIV-Infektion, wenn es alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren reverse-Transkriptaseinhibitoren und/oder einem oder mehreren anderen HIV-Proteaseinhibitoren verwendet wird.
  • HIV-Protease hemmende Verbindungen sind typischerweise dadurch charakterisiert, daß sie eine geringe orale Bioverfügbarkeit haben, und es besteht ein andauerndes Bedürfnis nach der Entwicklung von verbesserten oralen Dosierformen für HIV-Proteaseinhibitoren, welche eine geeignete orale Bioverfügbarkeit, Stabilität und Nebenwirkungsprofile haben.
  • Ritonavir und Verfahren für seine Herstellung sind in U.S. Patent Nr. 5,541,206, erteilt am 30. Juli, 1996, offenbart. Dieses Patent offenbart Verfahren zur Herstellung von Ritonavir, welche ein kristallines Polymorph von Ritonavir erzeugen, das bekannt ist als kristalline Form I.
  • Ein anderes Verfahren für die Herstellung von Ritonavir ist in U.S. Patent Nr. 5,567,823, erteilt am 22. Oktober, 1996, offenbart. Das Verfahren, das in diesem Patent offenbart ist, erzeugt ebenfalls Ritonavir als kristalline Form I.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Ritonavir oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassen, sind in U.S. Patent Nrn. 5,541,206, erteilt am 30. Juli, 1996; 5,484,801, erteilt am 16. Januar, 1996; 5,725,878, erteilt am 10. März, 1998; und 5,559,158, erteilt am 24. September, 1996, und in der internationalen Anmeldung Nr. WO 98/22106, veröffentlicht am 28. Mai, 1998 (entsprechend der U.S. Seriennummer 08/966,495, eingereicht am 7. November, 1997) offenbart.
  • Die Verwendung von Ritonavir zur Hemmung einer HIV-Infektion ist offenbart in U.S. Patent Nr. 5,541,206, erteilt am 30. Juli, 1996. Die Verwendung von Ritonavir in Verbindung mit einem oder mehreren reverse Transkriptaseinhibitoren, um eine HIV-Infektion zu hemmen, ist offenbart in U.S. Patent Nr. 5,635,523, erteilt am 3. Juni, 1997. Die Verwendung von Ritonavir in Kombination mit einem oder mehreren HIV-Proteaseinhibitoren, um eine HIV-Infektion zu hemmen, ist in U.S. Patent Nr. 5,674,882, erteilt am 7. Oktober, 1997, offenbart. Die Verwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetiken von Verbindungen, die durch Cytochrom P450 Monooxygenase metabolisiert werden, ist in WO 97/01349, veröffentlicht am 16. Januar, 1997 (entsprechend der U.S. Seriennummer 08/687,774, eingereicht am 26. Juni, 1996) offenbart.
  • Beispiele für HIV-Protease-hemmende Verbindungen schließen N-(2-(R)-Hydroxy-1-(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydoxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentaneamid (zum Beispiel, Indinavir) und verwandte Verbindungen ein, offenbart in der europäischen Patentanmeldung Nr. EP 541168 , veröffentlicht am 12. Mai, 1993, und U.S. Patent Nr. 5,413,999, erteilt am 9. Mai, 1995. N-tert-Butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid (zum Beispiel, Saquinavir) und verwandte Verbindungen, offenbart in U.S. Patent Nr. 5,196,438, erteilt am 23. März, 1993.
  • 5(S)-Boc-Amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-phenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morpholin-4-ylamid und verwandte Verbindungen, offenbart in europäischer Patentanmeldung Nr. EP532466 , veröffentlicht 17. März, 1993. 1-Naphthoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl 1,3-Thiazolidin-4-t-butylamid (zum Beispiel 1-Naphthoxyacetyl-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-Isochinolinoxyacetyl-beta-nethylthio-ala-(2S,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3-thiazolidin-4-t-butylamid (zum Beispiel iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) und verwandte Verbindungen, offenbart in europäischer Patentanmeldung Nr. EP490667 , veröffentlicht am 17. Juni, 1992, und Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 1992); [1S-[1R-(R-),2S*])-N1[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]-butandiamid (zum Beispiel, SC-52151) und verwandte Verbindungen, offenbart in PCT Patentanmeldung Nr. WO 92/08701, veröffentlicht am 29. Mai, 1992 und PCT Patentanmeldung Nr. WO 93/23368, veröffentlicht am 25. November, 1993.
    Figure 00030001
    (zum Beispiel, VX-478) und verwandte Verbindungen, offenbart in PCT Patentanmeldung Nr. WO 94/05639, veröffentlicht am 17. März, 1994.
    Figure 00040001
    (zum Beispiel, DMP-323) oder
    Figure 00040002
    (zum Beispiel, DMP-450) und verwandte Verbindungen, offenbart in PCT Patentanmeldung Nr. WO 93/07128, veröffentlicht am 15. April, 1993.
    Figure 00040003
    zum Beispiel, AG1343 (Nelfinavir)), offenbart in PCT Patentanmeldung Nr. WO 95/09843, veröffentlicht am 13. April 1995 und U.S. Patent Nr. 5,484,926, veröffentlicht am 16. Januar, 1996;
    Figure 00050001
    (zum Beispiel, BMS 186,318) offenbart in europäischer Patentanmeldung Nr. EP580402 , veröffentlicht am 26. Januar, 1994;
    Figure 00050002
    (zum Beispiel SC-55389a) und verwandte Verbindungen, offenbart in PCT-Patent-Anmeldung Nr. WO 9506061, veröffentlicht am 2. März 1995, und bei der zweiten nationalen Konferenz über menschliche Retroviren und verwandte Infektionen, (Washington, D.C., 29. Januar–2. Februar 1995), Sitzung 88; und
    Figure 00060001
    (zum Beispiel BILA 1096 BS) und verwandte Verbindungen, offenbart in Europäischer Patentanmeldung Nr. EP560268 , veröffentlicht am 15. September 1993; und
    Figure 00060002
    (zum Beispiel U-140690) und verwandte Verbindungen, offenbart in PCT-Patent-Anmeldung Nr. WO 9530670, veröffentlicht am 16. November 1995; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von irgendeinem der obigen.
  • Andere Beispiele für HIV-Protease hemmende Verbindungen schließen Verbindungen der Formel I ein:
    Figure 00070001
    worin R1 Niederalkyl ist, und R2 und R3 sind Phenyl, und verwandte Verbindungen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, offenbart in PCT-Patent-Anmeldung Nr. WO94/14436, veröffentlicht am 7. Juli 1994 und US-Patent Nr. 5,541,206, erteilt am 30. Juli 1996. Die Verbindungen der Formel I sind nützlich, um HIV-Infektionen zu hemmen, und sind somit nützlich für die Behandlung von Aids.
  • Insbesondere wurde die Verbindung der Formel II als besonders wirksam als Inhibitor der HIV-Protease befunden.
  • Figure 00070002
  • Die bevorzugteste Verbindung der Formel II ist (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl-methoxycarbonyl)amino)-1 6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Ritonavir; eine Verbindung der Formel III) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Andere Beispiele für HIV-Protease hemmende Verbindungen schließen auch Verbindungen der Formel IV ein:
    Figure 00080001
    worin R1 Benzyl ist, R2 ist Benzyl oder Niederalkyl, R3 ist Niederalkyl und R5 ist
    Figure 00080002
    und verwandte Verbindungen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, offenbart in US-Patent-Anmeldung Nr. 08/572,226, eingereicht am 13. Dezember 1996, und US-Patent-Anmeldung Nr. 08/753,201, eingereicht am 21. November 1996, und internationale Patentanmeldung Nr. WO97/21685, veröffentlicht am 19. Juni 1997.
  • Eine bevorzugte Verbindung ist die Verbindung der Formel IV, worin R1 und R2 Benzyl sind, R3 ist Isopropyl und R5 ist
  • Figure 00080003
  • Eine am meisten bevorzugte Verbindung der Formel IV ist (2S,2S,5S)-2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl] amino-11,6-diphenylhexan (eine Verbindung der Formel V) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Die Herstellung einer Verbindung der Formel V ist in US-Patentanmeldung Nr. 08/572,226, eingereicht am 13. Dezember 1996, und US-Patentanmeldung Nr. 08/753,201, eingereicht am 21. November 1996, und internationale Patentanmeldung Nr. WO97/21685, veröffentlicht am 19. Juni 1997, offenbart.
  • Eine Verbindung der Formel III hat eine Wasserlöslichkeit von ungefähr 6 Mikrogramm pro Milliliter bei pH > 2. Dies wird als eine extrem geringe Wasserlöslichkeit betrachtet und deshalb würde von einer Verbindung der Formel III in der freien Basenform erwartet werden, dass sie eine sehr geringe orale Bioverfügbarkeit liefert. Tatsächlich ist die freie Basenform einer Verbindung der Formel III, verabreicht als ein unformulierter Feststoff in einer Kaspel-Dosierform, gekennzeichnet durch eine Bioverfügbarkeit von weniger als 2% nach einer 5 mg/kg oralen Dosierung in Hunden.
  • Säure-Additionssalze einer Verbindung der Formel III (zum Beispiel bis-Hydrochlorid, Bistosylat und bis-Methansulfonat) haben Wasserlöslichkeiten von kleiner 0,1 Milligramm/Milliliter. Dies ist nur eine geringe Verbesserung gegenüber der Löslichkeit der freien Base. Diese niedrige Wasserlöslichkeit würde die Verabreichung von therapeutischen Mengen eines Säure-Additionssalzes einer Verbindung der Formel III als eine wässerige Lösung nicht praktikabel machen. Des Weiteren ist es hinsichtlich dieser geringen Wasserlöslichkeit nicht überraschend, dass das bis-Tosylat der Verbindung III, verabreicht als ein unformulierter Feststoff in einer Kapsel-Dosierform, durch eine Bioverfügbarkeit von weniger als 2% nach einer 5 mg/kg oralen Dosierung in Hunden gekennzeichnet ist.
  • Um eine geeignete orale Dosierform einer Verbindung der Formel III zu haben, sollte die orale Bioverfügbarkeit einer Verbindung der Formel III mindestens 20% sein. Vorzugsweise sollte die orale Bioverfügbarkeit einer Verbindung der Formel III aus der Dosierform größer als ungefähr 40% und, bevorzugter, größer als ungefähr 50% sein.
  • Ein Maß für die potenzielle Nützlichkeit einer oralen Dosierform eines pharmazeutischen Wirkstoffes ist die Bioverfügbarkeit, die nach oraler Verabreichung der Dosierform beobachtet wird. Verschiedene Faktoren können die Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffs beeinflussen, wenn er oral verabreicht wird. Diese Faktoren schließen die Wasserlöslichkeit, die Arzneistoff-Absorption durch den Gastrointestinaltrakt, die Dosierstärke und den First-Pass-Effekt ein. Die Wasserlöslichkeit ist einer der wichtigsten von diesen Faktoren. Wenn ein Arzneistoff eine geringe Wasserlöslichkeit hat, werden oft Versuche unternommen, Salze oder andere Derivate des Arzneistoffs zu identifizieren, welche eine verbesserte Wasserlöslichkeit haben. Wenn ein Salz oder ein anderes Derivat des Arzneistoffs identifiziert wird, welches eine gute Wasserlöslichkeit hat, wird im Allgemeinen angenommen, dass eine wässerige Lösungsformulierung dieses Salzes oder Derivats die optimale orale Bioverfügbarkeit bereitstellen wird. Die Bioverfügbarkeit der oralen Lösungsformulierung eines Arzneistoffs wird dann im Allgemeinen als der Standard oder die ideale Bioverfügbarkeit verwendet, gegen welche andere orale Dosierformen gemessen werden.
  • Aus einer Vielzahl von Gründen, wie zum Beispiel der Patienten-Compliance und der Geschmacks-Maskierung, ist eine feste Dosierform, wie zum Beispiel Kapseln, üblicherweise gegenüber einer flüssigen Dosierform bevorzugt. Jedoch liefern orale feste Dosierformen eines Arzneistoffs, wie zum Beispiel eine Tablette oder ein Pulver, im Allgemeinen eine geringere Bioverfügbarkeit als orale Lösungen des Arzneistoffs. Ein Ziel der Entwicklung einer geeigneten Kapsel-Dosierform ist eine Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs zu erhalten, die so nah wie möglich an der idealen Bioverfügbarkeit liegt, welche durch die orale Lösungs-Formulierung des Arzneistoffs gezeigt wird.
  • Während von einigen Arzneistoffen erwartet werden würde, dass sie eine gute Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln haben, würde daraus nicht notwendigerweise folgen, dass die orale Verabreichung einer solchen Lösung eine gute Bioverfügbarkeit für den Arzneistoff geben würde. Es wurde herausgefunden, dass eine Verbindung der Formel III eine gute Löslichkeit in pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmitteln hat, und dass die Löslichkeit in solchen Lösungsmitteln in der Anwesenheit einer pharmazeutisch verträglichen langkettigen Fettsäure verbessert wird. Die Verabreichung der Lösung als eine verkapselte Dosierform (weiche elastische Kapseln oder harte Gelatinekapseln) liefert eine orale Bioverfügbarkeit von so viel wie ungefähr 60% oder mehr.
  • Die Löslichkeit ist daher ein wichtiger Faktor in der Formulierung von HIV-Protease hemmenden Verbindungen.
  • Es wäre somit ein wichtiger Beitrag zum Fachgebiet, eine verbesserte pharmazeutische Formulierung bereitzustellen, die mindestens eine HIV-Protease hemmende Verbindung umfasst, mit verbesserten Auflösungs-Eigenschaften.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 veranschaulicht das Röntgen-Beugungs-Diagramm des im Wesentlichen reinen Form I kristallinen Polymorphs von Ritonavir.
  • 2 veranschaulicht das Röntgen-Beugungs-Diagramm des im Wesentlichen reinen Form II kristallinen Polymorphs von Ritonavir.
  • 3 veranschaulicht die Gleichgewichts-Löslichkeit von Ritonavir Form II.
  • 4 veranschaulicht die Gleichgewichts-Löslichkeit von Ritonavir Form I.
  • 5 veranschaulicht den Effekt von hinzugefügtem Wasser auf die Löslichkeit von Ritonavir Form II.
  • 6 veranschaulicht das Auflösungs-Profil von Ritonavir Form II Kristallen.
  • 7 veranschaulicht die 3D-Plots für die Löslichkeit von Ritonavir Form I und II als eine Funktion von Temperatur, Wasser, und Ethanol.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die Ritonavir oder Ritonavir zusammen mit einer anderen HIV-Protease hemmenden Verbindung in einer pharmazeutisch verträglichen Lösung aus einer langkettigen Fettsäure, Ethanol, und Wasser umfasst, worin Ritonavir verbesserte Löslichkeits-Eigenschaften hat.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung umfasst eine Lösung aus Ritonavir oder einer Kombination aus Ritonavir und einer anderen HIV-Protease hemmenden Verbindung oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, in einem pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmittel, das eine Mischung aus mindestens einer pharmazeutisch verträglichen langkettigen Fettsäure, Ethanol, und Wasser umfasst.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung stellen eine in großem Maße verbesserte Löslichkeit bereit für Ritonavir, das darin enthalten ist, verglichen mit analogen Zusammensetzungen ohne hinzugefügtes Wasser.
  • Eine bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfasst: (a) Ritonavir oder eine Kombination aus Ritonavir und einer anderen HIV-Protease hemmenden Verbindung (vorzugsweise eine Verbindung der Formel II oder IV oder Saquinavir oder Nelfinavir oder Indinavir oder, bevorzugter, eine Verbindung der Formel III oder V oder Saquinavir oder Nelfinavir oder Indinavir, oder am bevorzugtesten, eine Verbindung der Formel III oder V umfasst; oder am bevorzugtesten eine Kombination aus einer Verbindung der Formel III und einer Verbindung der Formel V) in der Menge von ungefähr 1% bis ungefähr 50% (vorzugsweise von ungefähr 1% bis ungefähr 41%; bevorzugter von ungefähr 10% bis ungefähr 40% bezogen auf das Gewicht der Gesamt-Lösung, (b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches folgendes umfasst: (i) eine pharmazeutisch verträgliche langkettige Fettsäure in der Menge von ungefähr 20% bis ungefähr 99% (vorzugsweise von ungefähr 30% bis ungefähr 75% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung) oder (ii) eine Mischung aus (1) einer pharmazeutisch verträglichen langkettigen Fettsäure in der Menge von ungefähr 20% bis ungefähr 99% (vorzugsweise von ungefähr 30% bis ungefähr 75% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung; (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 1% bis ungefähr 15% (vorzugsweise von ungefähr 3% bis ungefähr 12%) bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung; (c) Wasser in der Menge von ungefähr 0,4% bis ungefähr 3,5%; und (d) einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff in der Menge von ungefähr 0% bis ungefähr 40% (vorzugsweise von ungefähr 2% bis ungefähr 20%, und am bevorzugtesten von ungefähr 2,5% bis ungefähr 15%) bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Lösung in einer weichen elastischen Gelatinekapsel (SEC) oder einer harten Gelatinekapsel eingekapselt.
  • Vorzugsweise umfasst das pharmazeutisch verträgliche organische Lösungsmittel von ungefähr 50% bis ungefähr 99% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung. Bevorzugter umfasst das pharmazeutisch verträgliche organische Lösungsmittel oder die Mischung aus pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmitteln von ungefähr 50% bis ungefähr 75% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung.
  • Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel umfassen (1) eine pharmazeutisch verträgliche langkettige Fettsäure in der Menge von ungefähr 40% bis ungefähr 75% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung; (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 1% bis ungefähr 15% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung; und (3) Wasser in der Menge von ungefähr 0,4% bis ungefähr 3,5% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung. Bevorzugtere pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel umfassen (1) eine pharmazeutisch verträgliche langkettige Fettsäure in der Menge von ungefähr 40% bis ungefähr 75% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung, und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 3% bis ungefähr 12% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung. Noch bevorzugtere pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel umfassen (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 40% bis ungefähr 75% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 3% bis ungefähr 12% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist eine bevorzugtere Zusammensetzung der Erfindung eine Lösung, die folgendes umfasst: (a) Ritonavir in der Menge von ungefähr 1% bis ungefähr 30% (vorzugsweise von ungefähr 5% bis ungefähr 25%) bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung, (b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches folgendes umfasst: (i) eine pharmazeutisch verträgliche langkettige Fettsäure in der Menge von ungefähr 40% bis ungefähr 99% (vorzugsweise von ungefähr 30% bis ungefähr 75% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung, oder (ii) eine Mischung aus (1) einer pharmazeutisch verträglichen langkettigen Fettsäure in der Menge von ungefähr 40% bis ungefähr 99% (vorzugsweise von ungefähr 30% bis ungefähr 75% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung, und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 1% bis ungefähr 15% (vorzugsweise von ungefähr 3% bis ungefähr 12%) bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung, (c) Wasser in der Menge von ungefähr 0,4% bis ungefähr 3,5% und (d) einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff in der Menge von ungefähr 0% bis ungefähr 20% (vorzugsweise von ungefähr 2,5% bis ungefähr 10%) bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in einer weichen elastischen Gelatinekapsel (SEC) oder einer harten Gelatinekapsel eingekapselt.
  • Eine noch bevorzugtere Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfasst: (a) Ritonavir in der Menge von ungefähr 1% bis ungefähr 30% (vorzugsweise von ungefähr 5% bis ungefähr 25%) bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung, (b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches folgendes umfasst: (i) Ölsäure in der Menge von ungefähr 15% bis ungefähr 99% (vorzugsweise von ungefähr 30% bis ungefähr 75% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung oder (ii) eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 15% bis ungefähr 99% (vorzugsweise von ungefähr 30% bis ungefähr 75% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 1% bis ungefähr 15% (vorzugsweise von ungefähr 3% bis ungefähr 12%) bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung, (c) Wasser in der Menge von ungefähr 0,4% bis ungefähr 3,5%, und (d) Polyoxyl 35 Rizinussöl in der Menge von ungefähr 0% bis ungefähr 20% (vorzugsweise von ungefähr 2,5% bis ungefähr 10%) bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung.
  • In einer noch bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt.
  • Eine am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfasst: (a) Ritonavir in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung, (b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 70% bis ungefähr 75% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung, und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 3% bis ungefähr 12%, vorzugsweise ungefähr 12%m bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung umfasst, (c) Wasser in der Menge von ungefähr 0,4% bis ungefähr 1,5% und (d) Polyoxyl 35 Rizinussöl in der Menge von ungefähr 6% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfasst auch ein Antioxidanz (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,025% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche langkettige Fettsäure", wie hierin verwendet, bezieht sich auf gesättigte, mono- oder di-ungesättigte C12 bis C18 Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind. Bevorzugte langkettige Fettsäuren sind mono-ungesättigte C16 bis C20 Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind. Eine am meisten bevorzugte langkettige Fettsäure ist Ölsäure.
  • Die Menge an Wasser, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst von ungefähr 0,4% bis ungefähr 3,5% bezogen auf das Gewicht der Gesamtlösung an Wasser. Vorzugsweise ist das Gewicht der Gesamtlösung an Wasser von ungefähr 0,4% bis ungefähr 2,0%; bevorzugter von ungefähr 0,4% bis ungefähr 1,5%; wobei das am meisten bevorzugte ungefähr 1% ist.
  • Zusätzlich kann die Lösungs-Zusammensetzung der Erfindung Antioxidanzien umfassen (zum Beispiel Askorbinsäure, BHA (butyliertes Hydroxyanisol), BHT (butyliertes Hydroxytoluen), Vitamin E, Vitamin E PEG 1000 Succinat und dergleichen) für die chemische Stabilität.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säure", wie hierin verwendet, bezieht sich auf (i) eine anorganische Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, (ii) eine organische mono-, di- oder tri-Karbonsäure (zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Adipinsäure, Alginsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzoesäure, Buttersäure, Camphersäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Galactaronsäure, Glutaminsäure, Heptansäure, Hexansäure, Fumarsäure, Milchsäure, Laktobionsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Nikotinsäure, Oxalsäure, Pamoinsäure, Pektinsäure, 3-Phenylpropionsäure, Picrinsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Undecansäure und der gleichen) oder (iii) eine Sulfonsäure (zum Beispiel Benzensulfonsäure, Natriumbisulfat, Schwefelsäure, Kamphorsulfonsäure, Dodecylsulfonsäure, Ethansulfonsäure, Methansulfonsäure, Isethionsäure, Naphthalensulfonsäure oder p-Toluensulfonsäure).
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher oberflächenaktiver Stoff", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen pharmazeutisch verträglichen nichtionischen oberflächenaktiven Stoff, zum Beispiel Polyoxyethylenrizinussölderivate (zum Beispiel Polyoxyethylenglyceroltriricinoleat oder Polyoxyl 35 Rizinussöl (Cremophor (%EL, BASF Corp.) oder Polyoxyethylenglyceroloxystearat (CremophorVRH 40 (Polyethylenglykol 40 hydriertes Rizinussöl)) oder Cremophor,&RH 60 (Polyethylenglykol 60 hydriertes Rizinussöl), BASF Corp.) oder Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid auch bekannt als Polyoxyethylenpolyoxypropylen Blockcopolymere oder Polyoxyethylenpolypropylenglykol, wie zum Beispiel Poloxamer@124, Poloxamersl 88, Poloxamer8237, Poloxamer'9388, Poloxamer'9407, (BASF Wyandotte Corp.) oder ein Monofettsäureester von Polyoxyethylen (20) Sorbitan (zum Beispiel Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonooleat (Tween 80), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonostearat (Tween 60), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonopalmitat (Tween@ 40), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonolaurat (Tweens 20) oder ein Sorbitanfettsäureester (einschließlich Sorbitanlaurat, Sorbitanoleat, Sorbitanpalmitat und Sorbitanstearat). Ein bevorzugter pharmazeutisch verträglicher Oberflächen-aktiver Stoff ist Polyoxyl 35 Rizinussöl (Cremophor@EL, BASF Corp.), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonolaurat (Tween@) 20), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonooleat (Tween@ 80) oder ein Sorbitanfettsäureester, zum Beispiel Sorbitanoleat. Ein am meisten bevorzugter pharmazeutisch verträglicher Oberflächen-aktiver Stoff ist Polyoxyl 35 Rizinussöl (CremophorsEL, BASF Corp.).
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "im wesentlichen rein", wenn er in Bezug auf ein Polymorph von Ritonavir verwendet wird, auf ein Polymorph von Ritonavir, Form I oder Form II, welches mehr als ungefähr 9ß% rein ist. Dies bedeutet, daß das Polymorph von Ritonavir nicht mehr als ungefähr 10% von irgendeiner anderen Verbindung enthält, und insbesondere nicht mehr als ungefähr 10% von irgendeiner anderen Form von Ritonavir enthält. Bevorzugter bezieht sich der Ausdruck "im wesentlichen rein" auf ein Polymorph von Ritonavir, Form I oder Form II, welches mehr als ungefähr 95% rein ist. Dies bedeutet, daß das Polymorph von Ritonavir nicht mehr als ungefähr 5% von irgendeiner anderen Verbindung enthält, und insbesondere nicht mehr als ungefähr 5% von irgendeiner anderen Form von Ritonavir enthält. Noch bevorzugter bezieht sich der Ausdruck "im wesentlichen rein" auf ein Polymorph von Ritonavir, Form I oder Form II, welches mehr als ungefähr 97% rein ist. Dies bedeutet, daß das Polymorph von Ritonavir nicht mehr als ungefähr 3% von irgendeiner anderen Verbindung enthält und insbesondere nicht mehr als ungefähr 3% von irgendeiner anderen Form von Ritonavir enthält.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "im wesentlichen rein", wenn er in Bezug auf amorphes Ritonavir verwendet wird, auf amorphes Ritonavir, welches mehr als 90% rein ist. Dies bedeutet, daß das amorphe Ritonavir nicht mehr als ungefähr 10% von irgendeiner anderen Verbindung enthält, und insbesondere nicht mehr als ungefähr 10% von irgendeiner anderen Form von Ritonavir enthält. Bevorzugter bezieht sich der Ausdruck "im wesentlichen rein", wenn er in Bezug auf amorphes Ritonavir verwendet wird, auf amorphes Ritonavir, welches mehr als ungefähr 95% rein ist. Dies bedeutet, daß das amorphe Ritonavir nicht mehr als ungefähr 5% von irgendeiner anderen Verbindung enthält, und insbesondere nicht mehr als ungefähr 5% von irgendeiner anderen Form von Ritonavir enthält. Noch bevorzugter bezieht sich der Ausdruck "im wesentlichen rein", wenn er in Bezug auf amorphes Ritonavir verwendet wird, auf amorphes Ritonavir, welches mehr als ungefähr 97% rein ist. Dies bedeutet, daß das amorphe Ritonavir nicht mehr als ungefähr 3% von irgendeiner anderen Verbindung enthält, und insbesondere nicht mehr als ungefähr 3% von irgendeiner anderen Form von Ritonavir enthält.
  • Die Zusammensetzung und Herstellung von weichen elastischen Gelatinekapseln ist im Fachgebiet wohl bekannt. Die Zusammensetzung einer weichen elastischen Gelatinekapsel umfaßt typischerweise von ungefähr 30 Gewichtsprozent bis ungefähr 50 Gewichtsprozent von Gelatine NF, von ungefähr 20 Gewichtsprozent bis ungefähr 30 Gewichtsprozent eines Weichmachers, und von ungefähr 25 Gewichtsprozent bis ungefähr 40 Gewichtsprozent von Wasser. Weichmacher, die in der Herstellung von weichen elastischen Gelatinekapseln nützlich sind, sind Glycerin, Sorbitol oder Propylenglykol oder Kombinationen daraus. Eine bevorzugte weiche elastische Gelatinekapsel hat eine Zusammensetzung, die Gelatine NF (Typ 195) (ungefähr 42,6 Gewichtsprozent), Glycerin (USP) (ungefähr 96% aktiv; ungefähr 13,2 Gewichtsprozent), gereinigtes Wasser (USP) (ungefähr 27,4 Gewichtsprozent), Sorbitol Spezial (ungefähr 16 Gewichtsprozent) und Titandioxid (USP) (ungefähr 0,4% Gewichtsprozent) umfaßt.
  • Das weiche elastische Gelatinekapselmaterial kann auch Zusatzstoffe umfassen, wie zum Beispiel Konservierungsstoffe, Trübungsmittel, Farbstoffe oder Geschmacksstoffe.
  • Verschiedene Verfahren können verwendet werden zur Herstellung und Befüllung der weichen elastischen Gelatinekapseln, zum Beispiel ein nahtloses Kapselverfahren, ein Umlaufverfahren (entwickelt durch Scherer) oder ein Verfahren unter Verwendung einer Liner Maschine oder einer Accogel Maschine. Auch können verschiedene Herstellungsmaschinen für die Herstellung der Kapseln verwendet werden.
  • Harte Gelatinekapseln werden von Capsugel, Greenwood, S. C. erworben. Kapseln werden manuell befüllt oder durch eine Kapselfüllmaschine. Das Ziel-Füllvolumen/Gewicht hängt ab von der Wirkstärke der Füll-Lösung in Kombination mit der gewünschten Dosierstärke.
  • Im allgemeinen können die Zusammensetzungen dieser Erfindung in der folgenden Art und Weise hergestellt werden. Die pharmazeutisch verträgliche langkettige Fettsäure und Ethanol und Wasser werden bei einer Temperatur von 15–30°C gemischt, zusammen mit dem Antioxidans. Ritonavir, oder eine Mischung aus Ritonavir und einem anderen HIV-Proteaseinhibitor, wird hinzugefügt und bis zur Auflösung gerührt. Der pharmazeutisch verträgliche oberflächenaktive Stoff wird unter Mischen hinzugefügt. Das geeignete Volumen der resultierenden Mischung, das erforderlich ist, um die gewünschte Dosis der HIV-Protease-hemmenden Verbindung(en) bereitzustellen, wird in die harten Gelatinekapseln oder in die weichen elastischen Gelatinekapseln gefüllt.
  • Ähnliche Anstiege in der Löslichkeit von Ritonavir in oralen Lösungsformulierungen können erhalten werden durch die Zugabe von Wasser in Bereichen wie hierin offenbart. Orale Lösungsformulierungen sind in U.S. 5,484,801 , erteilt am 16. Januar 1996, offenbart.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele werden dazu dienen, die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen.
  • Pulver-Röntgenbeugungsanalyse von Proben wurde in der folgenden Art und Weise durchgeführt. Proben für die Röntgenbeugungsanalyse wurden hergestellt durch Ausbreiten des Probenpulvers (wobei kein vorheriges Vermahlen erforderlich ist) in einer dünnen Schicht auf den Probenhalter und vorsichtig Flachdrücken der Probe mit einem Objektträger.
  • Ein Nicolet 12/V Röntgenbeugungssystem wurde verwendet, mit den folgenden Parametern: Röntgenquelle: Cu-Kα1; Bereich: 2,00–40,00° zwei Theta; Scangeschwindigkeit: 1,00 Grad/Minute; Schrittgröße: 0,02 Grad; Wellenlänge: 1,540562 Angström.
  • Charakteristische Pulverröntgenbeugungsdiagramm-Peakpositionen sind für Polymorphe als Winkelpositionen (zwei Theta) mit einer erlaubten Variabilität von ±0,1° angegeben. Diese erlaubte Variabilität wird durch die U.S. Pharmacopeia, Seiten 1843–184 (1995) angegeben. Die Variabilität von ±0,1° soll verwendet werden, wenn zwei Pulverröntgenbeugungsdiagramme verglichen werden. In der Praxis: wenn einem Beugungsdiagrammpeak von einem Diagramm ein Bereich von Winkelpositionen (zwei Theta) zugesprochen wird, welcher die gemessene Peakposition ±0,1° ist, und einem Beugungsdiagrammpeak von einem anderen Diagramm wird ein Bereich von Winkelpositionen (zwei Theta) zugeschrieben, welcher die gemessene Peakposition ±0,1° ist, und wenn diese Bereiche von Peakpositionen überlappen, dann werden die beiden Peaks so erachtet als hätten sie dieselbe Winkelposition (zwei Theta). Zum Beispiel, wenn ein Beugungsdiagrammpeak von einem Diagramm bestimmt wird, daß er eine Peakposition von 5,20° hat, erlaubt die erlaubte Variabilität dem Peak für Vergleichszwecke, daß ihm eine Position in dem Bereich von 5,10°–5,30° zugeschrieben wird. Wenn ein Vergleichspeak von dem anderen Beugungsdiagramm bestimmt wird, daß er eine Peakposition von 5,35° hat, erlaubt die erlaubte Variabilität dem Peak für Vergleichszwecke, daß ihm eine Position in dem Bereich von 5,25°–5,45° zugeschrieben wird. Weil es eine Überlappung zwischen den zwei Bereichen von Peakpositionen gibt (zum Beispiel 5,10°–5,30° und 5,25°–5,45°) werden die zwei Peaks, die verglichen werden, so erachtet, als hätten sie dieselbe Winkelposition (zwei Theta).
  • Festphasen-nuklearmagnetische Resonanzanalyse von Proben wurde in der folgenden Art und Weise durchgeführt. Ein Bruker AMX-400 MHz Instrument wurde mit den folgenden Parametern verwendet: CP-MAS (kreuz-polarisierte Rotation um den magischen Winkel); Spektrometerfrequenz für 13C war 100,627952576 MHz; Pulssequenz war cp2lev; Kontaktzeit war 2,5 Millisekunden; Temperatur war 27,0°C; Rotationsgeschwindigkeit war 7000 Hz; Relaxationsverzögerung war 6,000 Sekunden; 1ste Impulsbreite war 3,8 Mikrosekunden; 2te Pulsbreite war 8,6 Mikrosekunden; Dauer des Abspeicherns war 0,034 Sekunden; Sweep Weite war 30303,0 Hz; 2000 Scans.
  • FT nahe Infrarotanalyse von Proben wurde in der folgenden Art und Weise durchgeführt. Proben wurden als reine, unverdünnte Pulver, enthalten in einem klaren Glas 1 Drachmeröhrchen analysiert. Ein Nicolet Magna System 750 FT-IR Spektrometer mit einem Nicolet SabIR nahen Infrarotfaseroptiksondenzubehörteil, wurde verwendet mit den folgenden Parametern: die Quelle war weißes Licht; der Detektor war PbS; der Beamsplitter war CaF2; der Probenabstand war 1,0000; die Digitalisiererbits waren 20; die Spiegelgeschwindigkeit war 0,3165; die Öffnung war 50,00; der Probengewinn war 1,0; der high pass Filter war 200,000; der low pass Filter war 11000,0000; die Anzahl an Probenscans war 64; die Sammellänge war 75,9 Sekunden; die Auflösung war 8,000; die Anzahl an Scanpunkten war 8480; die Anzahl an FFT-Punkten war 8192; die Laserfrequenz war 15798,0 cm–1; die Interferogrammpeakposition war 4096; die Apodisation war Happ-Genzel; die Anzahl an Hintergrundscans war 64 und der Hintergrundgewinn war 1,0.
  • FT mittlere Infrarotanalyse von Proben wurde in der folgenden Art und Weise durchgeführt. Die Proben wurden als reine, unverdünnte Pulver analysiert. Ein Nicolet Magna System 750 FT-IR Spektrometer mit einem Spectra-Tech InspectIR Videomikroanalysezusatzteil und einem Germanium-abgeschwächten total Reflexions-(Ge ATR)Kristall wurde mit den folgenden Parametern verwendet: die Quelle war Infrarot; der Detektor war MCT/A; der Beamsplitter war KBr; der Probenabstand war 2,0000; die Digitalisiererbits waren 20; die Spiegelgeschwindigkeit war 1,8988; die Öffnung war 100,00; der Probengewinn war 1,0; der high pass Filter war 200,0000; der low pass Filter war 20000,0000; die Anzahl an Probenscans war 128; die Sammellänge war 79,9 Sekunden; die Auflösung war 4,000; die Anzahl an Scanpunkten war 8480; die Anzahl an FFT-Punkten war 8192; die Laserfrequenz war 15798,0 cm–1; die Interferogramm-Peakposition war 4096; die Apodisierung war dreiwinkelig; die Anzahl an Hintergrundscans war 128 und der Hintergrundgewinn war 1,0.
  • Differentialscanningkalorimetrie-Analyse von Proben wurde in der folgenden Art und Weise durchgeführt. A T. A. Instruments Thermal Analyzer 3100 mit Differentialscanningkaloriemetriemodul 2910 wurde verwendet, zusammen mit modulierter DSC Software Version 1,1A. Die Analyseparameter waren: Probengewicht: 2,28 mg, platziert in eine abgedeckte, ungebördelte Aluminiumschale; Heizgeschwindigkeit: Raumtemperatur auf 150°C bei 5°C/Minute unter einer Stickstoffspülung.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von amorphem Ritonavir
  • Form I kristallines Polymorph von Ritonavir (100 g) wurde bei 125°C geschmolzen durch Erhitzen von Form I. Die Schmelze wurde bei einer Temperatur von 125°C für 3 Stunden gehalten. Die Schmelze wurde schnell abgekühlt indem der Behälter, der die Schmelze beinhaltete, in einen Dewar Kolben gegeben wurde, welcher flüssigen Stickstoff enthielt. Das resultierende Glas wurde mit einem Mörser und Pistil verrieben, um amorphes Ritonavir bereitzustellen (100 g). Pulver-Röntgenbeugungsanalyse bestätigte, daß das Produkt amorph war. Differentialscanningkaloriemetrie-Analyse bestimmte, daß der Glasübergangspunkt von ungefähr 45°C bis ungefähr 49°C war. (Gemessener Beginn bei 45,4°C und mit einem Ende bei 49,08°C, mit einem mittleren Punkt von 48,99°C).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von kristallinem Ritonavir (Form II)
  • Amorphes Ritonavir (40,0 g) wurde in kochendem wasserfreiem Ethanol (100 ml) aufgelöst. Nachdem man dieser Lösung erlaubte, auf Raumtemperatur abzukühlen, wurde eine gesättigte Lösung erhalten. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur, wurde der resultierende Feststoff aus der Mischung durch Filtration isoliert und luftgetrocknet, um Form II bereitzustellen (ungefähr 24,0 g).
  • Beispiel 3
  • Herstellung von (2S)-N-((1S)-1-Benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)ethyl)-2-((((2-isopropyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl)amino)carbonyl)amino)-3-methylbutanamid
  • Beispiel 3a
  • Herstellung von (4S,5S)-5-((2S)-2-t-Butyloxycarbonylamino-3-phenylpropyl)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on
  • (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-t-butyloxycarbonylamino-1,6-diphenylhexansuccinatsalz (30 g, 63 mmol; U.S. Patent Nr. 5,654,466), ((5-Thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonathydrochlorid (22,2 g; U.S. Patent Nr. 5,597,926) und Natriumbicarbonat (16,2 g) wurden mit 300 ml Wasser und 300 ml Ethylacetat gemischt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für ungefähr 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt und auf ungefähr 60°C für 12 Stunden erhitzt, und dann bei 20–25°C für 6 Stunden gerührt. 3 ml von Ammoniumhydroxid (29% Ammoniak in Wasser) wurden hinzugefügt und die Mischung wurde für 1,5 Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit 4 × 200 ml 10% wässerigem Kaliumcarbonat gewaschen und die organische Schicht wurde abgetrennt und unter Vakuum verdampft, um ein Öl bereitzustellen. Das Öl wurde in ungefähr 250 ml Heptan suspendiert. Das Heptan wurde unter Vakuum verdampft, um einen gelben Feststoff bereitzustellen. Der gelbe Feststoff wurde in 300 ml THF aufgelöst und 25 ml 10% wässeriges Natriumhydroxid wurde hinzugefügt. Nach Rühren für ungefähr 3 Stunden, wurde die Mischung auf pH 7 eingestellt durch Hinzufügen von 4 N HCl (ungefähr 16 ml). Das THF wurde unter Vakuum verdampft, um einen wässerigen Rückstand zu hinterlassen, zu welchem 300 ml destilliertes Wasser hinzugefügt wurde. Nach Rühren dieser Mischung resultierte eine feine Suspension von Feststoffen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und der filtrierte Feststoff wurde mit Wasser (1400 ml) in mehreren Anteilen gewaschen, was zu dem gewünschten Produkt führte.
  • Beispiel 3b
  • Herstellung von (4S,5S)-5-((2S)-2-Amino-3-phenylpropyl)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on
  • Das rohe, nasse Produkt von Beispiel 3a wurde in 1 N HCl (192 ml) aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wurde auf 70°C unter Rühren erhitzt. Nach 1 Stunde wurde THF (100 ml) hinzugefügt, und das Rühren bei 65°C wurde für 4 Stunden fortgesetzt. Man ließ die Mischung dann auf 20–25°C abkühlen, und sie wurde über Nacht bei 20–25°C gerührt. Das THF wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, und die resultierende wässerige Lösung wurde auf ungefähr 5°C abgekühlt, was dazu führte, daß ein wenig Ausfällung auftrat. Die wässerige Mischung wurde auf pH 7 eingestellt durch Hinzufügen von 50% wässerigem Natriumhydroxid (ungefähr 18,3 g). Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) bei ungefähr 15°C extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Natriumsulfat (5 g) und Darco G-60 (3 g) gerührt. Diese Mischung wurde auf einer heißen Platte für 1 Stunde bei 45°C erwärmt. Die heiße Mischung wurde dann durch ein Bett von Diatomeenerde filtriert und das Filterkissen wurde mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum verdampft, um ein Öl bereitzustellen. Das Öl wurde wieder aufgelöst in Methylenchlorid (300 ml) und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft. Das resultierende Öl wurde bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt (18,4 g) als einen glasartigen Sirup bereitzustellen.
  • Beispiel 3c
  • Herstellung von (2S)-N-((1S)-1-Benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)ethyl)-2-((((2-isopropyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl)amino)carbonyl)amino)-3-methylbutanamid
  • N-((N-Methyl-N((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin (10,6 g, 33,9 mmol; U.S. Patent Nr. 5,539,122) und Internationale Patentanmeldung Nr. WO 98/00410), das Produkt von Beispiel 3b (10,0 g, 32,2 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (5,2 g, 34 mmol) wurden in THF (200 ml) aufgelöst. 1,3-Dicyclohexylcabodiimid (DCC, 7,0 g, 34 mmol) wurde dann zu der THF-Mischung hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 22°C für 4 Stunden gerührt. Citronensäure (25 ml einer 10% wässerigen Lösung) wurde hinzugefügt und das Rühren wurde für 30 Minuten fortgesetzt. Das THF wurde dann unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (250 ml) aufgelöst und mit 10% Citronensäurelösung (175 ml) gewaschen. NaCl (5 g) wurde hinzugefügt, um die Trennung der Schichten zu beschleunigen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 10% wässerigem Natriumcarbonat (2 × 200 ml) und Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Natriumsulfat (20 g) getrocknet, filtriert und unter Vakuum verdampft. Das resultierende Produkt (20,7 g eines Schaums) wurde in heißem Ethylacetat (150 ml) aufgelöst, und dann wurde Heptan (75 ml) hinzugefügt. Nach Abkühlen wurden weitere 75 ml Heptan hinzugefügt und die Mischung wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich kein Präzipitat. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in einer Mischung aus 200 ml Ethylacetat/100 ml Heptan wieder aufgelöst. Die kleine Menge an unaufgelöstem Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in einer Mischung aus 100 ml Ethylacetat/50 ml Heptan aufgelöst, was eine klare Lösung ergab. Die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt, und ein weißes Präzipitat bildete sich. Man ließ die Mischung bei –15°C für 24 Stunden stehen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit 1:1 Ethylacetat/Heptan (2 × 24 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 55°C getrocknet, um das gewünschte Produkt als einen beigen Feststoff (16,4 g) bereitzustellen.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von kristallinem Ritonavir (Form II)
  • Zu einer Lösung von 1,595 g von Ritonavir Form I in 10 ml von 200 reinem Ethanol wurden ungefähr 50 Mikrogramm des Produkts von Beispiel 3c hinzufügt. Man ließ diese Mischung bei ungefähr 5°C für 24 Stunden stehen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration durch 0,45 Mikronnylonfilter isoliert und Luft getrocknet, um Ritonavir Form II bereitzustellen.
  • Beispiel 5
  • Alternative Herstellung von kristallinem Ritonavir (Form II)
  • Ethylacetat (6,0 Lösung/kg Ritonavir) wurde zu Ritonavir (Form I oder einer Mischung aus Form I und Form II) in einem Reaktionsgefäß hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührt und auf 70°C erhitzt, bis alle Feststoffe aufgelöst waren. Die Lösung wurde filtriert (unter Verwendung einer Zentrifugenpumpe und 5 × 20 Inch Patronenfiltern mit einer Porosität von 1,2 Mikrons), und man ließ das Filtrat auf 52°C abkühlen bei einer Geschwindigkeit von 2–10°C/Stunde. Zu dieser Lösung wurden Ritonavir Form II Impfkristalle hinzugefügt (ungefähr 1,25 g Form II Impfkristallen/kg von Ritonavir) und die Mischung wurde bei 52°C für nicht weniger als 1 Stunde bei einer Bewegungsgeschwindigkeit von 15 RPM gerührt. Man ließ die Mischung dann auf 40°C abkühlen, bei einer Geschwindigkeit von 10°C/Stunde. Heptan (2,8 l/kg Ritonavir) wurde bei einer Geschwindigkeit von 7 l/Minute unter Mischen hinzugefügt. Man ließ die Mischung auf 25°C abkühlen bei einer Geschwindigkeit von 10°C/Stunde unter Mischen. Dann wurde die Mischung für nicht weniger als 12 Stunden bei 25°C gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration unter Verwendung einer Heinkel Typ Zentrifuge isoliert (Durchgangszeit ungefähr 16 Stunden). Das Produkt wurde bei 55°C unter Vakuum (50 mm Hg) für 16–25 Stunden getrocknet, um Ritonavirkristallform II bereitzustellen.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von amorphem Ritonavir
  • Ritonavir Form I (40 g) wurde in Methylenchlorid (60 ml) aufgelöst. Diese Lösung wurde langsam über 15 Minuten zu einem Rundkolben hinzugefügt, der mit einem Überkopfrührer ausgestattet war und Hexane enthielt (3,5 l). Die resultierende Aufschlämmung ließ man 10 Minuten lang rühren. Das Präzipitat wurde filtriert und bei Raumtemperatur in einem Vakuumofen getrocknet, um amorphes Ritonavir (40 g) bereitzustellen.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von amorphem Ritonavir
  • Ritonavir Form I (5 g) wurde in Methanol (8 ml) aufgelöst. Diese Lösung wurde langsam zu einem Rundkolben hinzugefügt, der mit einem Überkopfrührer ausgestattet war und destilliertes Wasser enthielt (2 l), wobei die innere Temperatur nahe 0°C gehalten wurde. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, um einen klebrige Feststoff zu ergeben, welcher in einem Vakuumofen getrocknet wurde, um amorphes Ritonavir (2,5 g) zu ergeben.
  • Beispiel 8
  • Vergleichende Löslichkeiten
  • Löslichkeitsexperimente wurden an den verschiedenen Formulierungen von Ritonavir Form I und Form II durchgeführt. Daten sind in 3–7 bereitgestellt.
  • Tabelle 1, die hiernach bereitgestellt wird, veranschaulicht die pharmazeutische Zusammensetzung ohne Wasser. Beispiel 9 veranschaulicht die pharmazeutische Zusammensetzung, die Wasser enthält.
  • Tabelle 1 Zusammensetzung von Formulierung T-1 und T-2.
    Figure 00280001
  • Beispiel 9
  • Herstellung von Norvir® weichen Gelatinekapseln, 100 mg
  • Das folgende Protokoll wird in der Herstellung von 1000 weichen Gelatinekapseln verwendet:
  • Figure 00280002
  • Ein Mischgefäß und ein geeigneter Behälter wurden mit Stickstoff gespült. 118,0 g Ethanol werden abgewogen, mit Stickstoff bedeckt und für die spätere Verwendung gehalten. Das zweite Aliquot von Ethanol (2 g) wird dann abgewogen, und mit 0,25 g butyliertem Hydroxytoluen bis zur Klarheit gemischt. Die Mischung wird mit Stickstoff überdeckt und gehalten. Das Hauptmischgefäß wird auf 28°C erhitzt (30°C nicht überschreiten). 704,75 g Ölsäure werden dann in das Mischgefäß geladen. 100,0 g Ritonavir werden dann zu der Ölsäure unter Mischen hinzugefügt. Das Ethanol/butylierte Hydroxytoluen wird dann zu dem Mischgefäß hinzugefügt, gefolgt von den 118,0 g Ethanol, die zuvor abgemessen wurden, und es wurde für mindestens 10 Minuten gemischt. 10 g Wasser werden dann in das Gefäß geladen und gemischt, bis die Lösung klar ist (für nicht weniger als 30 Minuten). Die Seiten des Gefäßes werden für Ritonavir abgeschabt und es wird für nicht weniger als zusätzliche 30 Minuten gemischt. 60,0 g Polyoxyl 35 Rizinussöl werden in das Gefäß geladen und bis zur Gleichförmigkeit gemischt. Die Lösung wird bei 2–8°C bis zur Verkapselung gelagert. 1,0 g der Lösung werden in jede weiche Gelatinekapseln gefüllt (Form: 18 oblong [18BE]; Gel: 005L2DDXHB-EP; Gelfarbstoffe: weiß 920P). Die weichen Gelatinekapseln werden dann getrocknet, und bei 2–8°C gelagert.
  • Beispiel 10
  • Protokoll für die orale Bioverfügbarkeit
  • Hunde (Beagelhunde, gemischte Geschlechter, mit 7–14 kg Gewicht) wurden über Nacht vor der Dosierung fasten gelassen, aber Wasser war ad libitum erlaubt. Jeder Hund erhielt eine 100 μg/kg subkutane Dosis von Histamin ungefähr 30 Minuten vor der Dosierung. Jeder Hund erhielt eine einzelne Dosierform, entsprechend einer 5 mg/kg Dosis des Arzneistoffs. Der Dosis folgten ungefähr 10 ml Wasser. Blutproben wurden von jedem Tier vor der Dosierung und 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden nach der Arzneistoffverarbreichung erhalten. Das Plasma wurde von den roten Blutkörperchen durch Zentrifugation abgetennt und bis zur Analyse gefroren (–30°C)). Die Konzentrationen des Stammarzneistoffs wurden durch reverse Phase HPLC mit niedriger Wellenlänge UV Detektion bestimmt, nach einer Flüssig-Flüssig-Extraktion der Plasmaprobe. Die Fläche unter der Kurve des Hauptarzneistoffs wurde durch das Trapezverfahren über den Zeitverlauf der Studie berechnet. Die absolute Bioverfügbarkeit von jeder Testzusammensetzung wurde berechnet durch Vergleichen der Fläche unter der Kurve nach der oralen Dosierung mit der, die von einer einzelnen intravenösen Dosierung erhalten wurde. Jede Kapsel oder Kapselzusammensetzung wurde in einer Gruppe bewertet, die mindestens sechs Hunde enthielt; die berichteten Werte sind Durchschnittswerte für jede Gruppe von Hunden.

Claims (16)

  1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Lösung ist, die folgendes umfaßt: (a) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)-amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Ritonavir), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; (b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine langkettige Fettsäure in der Menge von 40 Gew.-% bis 75 Gew.-% von der gesamten Lösung und Ethanol in der Menge von 1 Gew.-% bis 15 Gew.-% von der gesamten Lösung umfaßt; (c) Wasser in der Menge von 0,4 Gew.-% bis 3,5 Gew.-% von der gesamten Lösung; und (d) wahlweise einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff.
  2. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die langkettige Fettsäure Ölsäure ist.
  3. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der oberflächenaktive Stoff Polyoxyl 35 Rizinußöl ist.
  4. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die Lösung in eine harte Gelatinekapsel oder eine weiche Gelatinekapsel eingekapselt ist.
  5. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin die Lösung folgendes umfaßt: (b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine langkettige Fettsäure in der Menge von 40 Gew.-% bis 75 Gew.-% von der gesamten Lösung und Ethanol in der Menge von 3 Gew.-% bis 12 Gew.-% von der gesamten Lösung, und (c) Wasser in der Menge von 0,4 Gew.-% bis 1,5 Gew.-% von der gesamten Lösung umfaßt.
  6. Die Zusammensetzung von Anspruch 5, worin die langkettige Fettsäure Ölsäure ist.
  7. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, welche folgendes umfaßt: (a) Ritonavir in der Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% von der gesamten Lösung; (b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches (1) Ölsäure in der Menge von 40 Gew.-% bis 75 Gew.-% von der gesamten Lösung und (2) Ethanol in der Menge von 3 Gew.-% bis 12 Gew.-% von der gesamten Lösung umfaßt; (c) Wasser in der Menge von 0,4 Gew.-% bis 1,5 Gew.-% von der gesamten Lösung; und (d) Polyoxyl 35 Rizinußöl in der Menge von 0 Gew.-% bis 20 Gew.-% von der gesamten Lösung.
  8. Die Zusammensetzung von Anspruch 7, welche folgendes umfaßt: (a) Ritonavir in der Menge von 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% von der gesamten Lösung, (b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches (1) Ölsäure in der Menge von 70 Gew.-% bis 75 Gew.-% von der gesamten Lösung; und (2) Ethanol in der Menge von 3 Gew.-% bis 12 Gew.-% von der gesamten Lösung umfaßt; (c) Wasser in der Menge von 0,4 Gew.-% bis 1,5 Gew.-% von der gesamten Lösung; und (d) Polyoxyl 35 Rizinußöl in der Menge von ungefähr 6 Gew.-% von der gesamten Lösung.
  9. Die Zusammensetzung von Anspruch 8, worin die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) eingekapselt ist.
  10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Lösung ist, die folgendes umfaßt: (a) eine Kombination aus (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)-amino)- 2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Ritonavir) und einer anderen HIV Protease hemmenden Verbindung, oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon; (b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine langkettige Fettsäure in der Menge von 40 Gew.-% bis 75 Gew.-% von der gesamten Lösung und Ethanol in der Menge von 1 Gew.-% bis 15 Gew.-% von der gesamten Lösung umfaßt; (c) Wasser in der Menge von 0,4 Gew.-% bis 3,5 Gew.-% von der gesamten Lösung; und (d) wahlweise einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff.
  11. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin die Kombination aus HIV Protease-hemmenden Verbindungen Ritonavir und (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-diphenylhexan ist.
  12. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin die langkettige Fettsäure Ölsäure ist.
  13. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin der oberflächenaktive Stoff Polyoxyl 35 Rizinußöl ist.
  14. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin die Lösung in eine harte Gelatinekapsel oder eine weiche Gelatinekapsel eingekapselt ist.
  15. Die Zusammensetzung von Anspruch 10, worin die Lösung folgendes umfaßt: (b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine langkettige Fettsäure in der Menge von 40 Gew.-% bis 75 Gew.-% von der gesamten Lösung und Ethanol in der Menge von 3 Gew.-% bis 12 Gew.-% von der gesamten Lösung, und (c) Wasser in der Menge von 0,4 Gew.-% bis 1,5 Gew.-% von der gesamten Lösung umfaßt.
  16. Die Zusammensetzung von Anspruch 15, worin die langkettige Fettsäure Ölsäure ist.
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