KR20020011994A - 개선된 약제학적 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 의해 지방산, 에탄올 및 물의 혼합물 속에서 개선된 용해성을 갖는 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제 화합물을 포함하는 개선된 약제학적 조성물이 제공된다.

Description

개선된 약제학적 제형{Improved pharmaceutical formulations}
수년 동안, 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제는 HIV 감염의 치료에서 사용이 허가되어 왔다. 특히 효능적인 HIV 프로테아제 억제제는 NORVIRR로서 판매되는 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)아미노-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산[리토나비어(ritonavir)]이다. 리토나비어는 HIV 프로테아제 억제, HIV 감염 억제 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 화합물의 약력학 증강을 위한 용도를 갖는 것으로 공지되어 있다. 리토나비어는 단독으로 또는 하나 이상의 역전사효소 억제제 및/또는 하나 이상의 기타 HIV 프로테아제 억제제와의 배합물로서 사용되는 경우 HIV 감염 억제에특히 효능적이다.
통상적으로, HIV 프로테아제 억제 화합물은 낮은 경구 생체이용율을 가지는 것을 특징으로 하며, 적합한 경구 생체이용율, 안정성 및 부작용 프로파일을 갖는 HIV 프로테아제 억제제용의 개선된 경구 투여형에 대한 요구가 지속되어 왔다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산, 에탄올 및 물의 용액 속에 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제 화합물을 포함하는 개선된 약제학적 제형으로서, 상기 용액속에 함유되어 있는 HIV 프로테아제 억제 화합물이 개선된 용해도를 가짐을 특징으로 하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
도 1은 리토나비어의 본질적으로 순수한 Ⅰ형 결정 다형태의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 리토나비어의 본질적으로 순수한 Ⅱ형 결정 다형태의 분말 X선 회절패턴을 도시한 것이다.
도 3은 리토나비어 Ⅱ형의 평형 용해도를 도시한 것이다.
도 4는 리토나비어 Ⅰ형의 평형 용해도를 도시한 것이다.
도 5는 리토나비어 Ⅱ형 결정의 용해도에 미치는 물 첨가량의 효과를 도시한 것이다.
도 6은 리토나비어 Ⅱ형의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 7은 온도, 물 및 에탄올의 함수로서의 리토나비어 Ⅰ형 및 Ⅱ형의 용해도에 대한 3D 플롯을 도시한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산, 에탄올 및 물의 용액 속에 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 용액속에 함유되어 있는 HIV 프로테아제 억제 화합물은 개선된 용해성을 가짐을 특징으로 한다.
본 발명은, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산, 에탄올 및 물의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매 중의 HIV 프로테아제 억제 화합물의 용액 또는 HIV 프로테아제 억제 화합물의 배합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 조성물은 물이 첨가되지 않은 유사 조성물과 비교하는 경우에 조성물중에 함유되어 있는 HIV 프로테아제 억제 화합물에 대해 현저하게 개선된 용해도를 제공한다.
본 발명의 바람직한 조성물은 (a) 전체 용액의 약 1중량% 내지 약 50중량%(바람직하게는 약 1중량% 내지 약 40중량%, 더욱 바람직하게는 약 10중량% 내지 약 40중량%)의 양의 HIV 프로테아제 억제 화합물 또는 HIV 프로테아제 억제 화합물(바람직하게는, 화학식 Ⅱ 또는 Ⅳ의 화합물 또는 사퀴나비어 또는 넬피나비어 또는 인디나비어, 또는 보다 바람직하게는 화학식 Ⅲ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 사퀴나비어 또는 넬피나비어 또는 인디나비어, 또는 가장 바람직하게는 화학식 Ⅲ 또는 Ⅴ의 화합물)의 배합물, 또는 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 넬피나비어 및 또 다른 HIV 프로테아제 억제제(바람직하게는, 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 사퀴나비어 또는 인디나비어 또는 넬피나비어)의 배합물, 또는 보다 바람직하게는 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 넬피나비어 및 또 다른 HIV 프로테아제 억제제(바람직하게는, 화학식 Ⅴ 또는 사퀴나비어 또는 인디나비어 또는 넬피나비어)의 배합물, 또는 가장 바람직하게는 화학식 Ⅲ의 화합물 및 화학식 Ⅴ의 화합물의 배합물, (b) (i) 전체 용액의 약 20중량% 내지 약 99중량%, 바람직하게는 약 30중량% 내지 약 75중량%의 양의 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산 또는 (ii) (1) 전체 용액의 약 20중량% 내지 약 99중량%(바람직하게는 약 30중량% 내지 약 75중량%)의 양의 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산 또는 (2) 전체 용액의 약 1중량% 내지 약 15중량%(바람직하게는 약 3중량% 내지 약 12중량%)의 양의 에탄올의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매, (c) 전체 용액의 약 0.4중량% 내지 약 3.5중량%의 양의 물 및 (d) 전체 용액의 약 0중량% 내지 약 40중량%(바람직하게는 약 2중량% 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는 약 2.5중량% 내지 약 15중량%)의 양의 약제학적으로 허용되는 표면활성제를 포함하는 용액이다. 본 발명의 가장 바람직한 양태에서, 용액은 연질 탄성 젤라틴 캡슐(SEC) 또는 경질 젤라틴 캡슐 내에 봉입된다.
바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 유기 용매는 전체 용액의 약 50중량% 내지 약 99중량%를 포함한다. 가장 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 유기 용매의 혼합물은 전체 용액의 약 50중량% 내지 약 75중량%를 포함한다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 용매는 (1) 전체 용액의 약 40중량% 내지 75중량%의 양의 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산, (2) 전체 용액의 약 1중량% 내지 약 15중량%의 양의 에탄올 및 (3) 전체 용액의 약 0.4중량% 내지 약 3.5중량%의 양의 물을 포함한다. 보다 바람직한 약제학적으로 허용되는 용매는 (1) 전체 용액의 약 40중량% 내지 약 75중량%의 양의 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산 및 (2) 전체 용액의 약 3중량% 내지 12중량%의 양의 에탄올을 포함한다. 보다 더욱 바람직한 약제학적으로 허용되는 용매는 (1) 전체 용액의 약 40중량% 내지 약 75중량%의 양의 올레산 및 (2) 전체 용액의 약 3중량% 내지 약 12중량%의 양의 에탄올을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 보다 바람직한 조성물은 (a) 전체 용액의 약 1중량% 내지 약 30중량%(바람직하게는, 약 5중량% 내지 약 25중량%)의 양의 리토나비어, (b) (i) 전체 용액의 약 40중량% 내지 약 99중량%(바람직하게는, 약 30중량% 내지 약 75중량%)의 양의 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산 또는(ii) (1) 전체 용액의 약 40중량% 내지 99중량%(바람직하게는, 약 30중량% 내지 약 75중량%)의 양의 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산과 (2) 전체 용액의 약 1중량% 내지 약 15중량%(바람직하게는, 약 3중량% 내지 약 12중량%)의 양의 에탄올의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매, (c) 전체 용액의 약 0.4중량% 내지 약 3.5중량%의 양의 물 및 (d) 전체 용액의 약 0중량% 내지 약 20중량%(바람직하게는, 약 2.5중량% 내지 약 10중량%)의 양의 약제학적으로 허용되는 표면활성제를 포함하는 용액이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태에서, 용액은 연질 탄성 젤라틴 캡슐(SEC) 또는 경질 젤라틴 캡슐 내에 봉입된다.
본 발명의 보다 더욱 바람직한 조성물은 (a) 전체 용액의 약 1중량% 내지 약 30중량%(바람직하게는, 약 5중량% 내지 약 25중량%)의 양의 리토나비어, (b) (i) 전체 용액의 약 15중량% 내지 약 99중량%(바람직하게는, 약 30중량% 내지 약 75중량%)의 양의 올레산 또는 (ii) (1) 전체 용액의 약 15중량% 내지 약 99중량%(바람직하게는, 약 30중량% 내지 약 75중량%)의 양의 올레산과 (2) 전체 용액의 약 1중량% 내지 약 15중량%(바람직하게는, 약 3중량% 내지 약 12중량%)의 양의 에탄올의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매, (c) 전체 용액의 약 0.4중량% 내지 약 3.5중량%의 양의 물 및 (d) 전체 용액의 약 0중량% 내지 약 20중량%(바람직하게는, 약 2.5중량% 내지 약 10중량%)의 양의 폴리옥실 35 피마자유를 포함하는 용액이다.
본 발명의 보다 더욱 바람직한 양태에서, 용액은 연질 탄성 젤라틴캡슐(SEC) 또는 경질 젤라틴 캡슐 내에 봉입된다.
본 발명의 가장 바람직한 조성물은 (a) 전체 용액의 약 10중량%의 양의 리토나비어, (b) (1) 전체 용액의 약 70중량% 내지 약 75중량% 양의 올레산 및 (2) 전체 용액의 약 3중량% 내지 약 12중량%, 바람직하게는 약 12중량% 양의 에탄올을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매, (c) 전체 용액 약 0.4중량% 내지 약 1.5중량%의 양의 물 및 (d) 전체 용액의 약 6중량% 양의 폴리옥실 35 피마자유를 포함하는 용액이다.
본 발명의 가장 바람직한 양태에서, 용액은 연질 탄성 젤라틴 캡슐(SEC) 또는 경질 젤라틴 캡슐 내에 봉입되며, 또한 전체 용액의 약 0.025중량%의 양의 항산화제[바람직하게는, BHT(부틸화 하이드록시톨루엔)]를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산"은 실온에서 액체인, 포화되거나 일불포화 또는 이불포화된 C12내지 C18카복실산을 지칭한다. 바람직한 장쇄 지방산은 실온에서 액체인, 일불포화된 C16내지 C20카복실산이다. 가장 바람직한 장쇄 지방산은 올레산이다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용되는 물의 양은 전체 물 용액의 0.4중량% 내지 약 3.5중량%를 포함한다. 바람직하게는 물의 양은 전체 물 용액의 약 0.4중량% 내지 약 2.0중량%, 보다 바람직하게는 약 0.4중량% 내지 약 1.5중량% 및 가장 바람직하게는 약 1중량%를 포함한다.
또한, 본 발명의 용액 조성물은 화학 안정성을 위해 항산화제[예: 아스코르브산, BHA(부틸화 하이드록시아니솔)], BHT(부틸화 하이드록시톨루엔), 비타민 E, 비타민 E PEG 1000 및 석시네이트 등]를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 산"은 (i) 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬산 및 요오드산 등, (ⅱ) 유기 모노-, 디- 또는 트리-카복실산(예: 포름산, 아세트산, 아디프산, 알긴산, 시트르산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 부티르산, 캄포르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 갈락타론산, 글루탐산, 헵탄산, 헥산산, 푸마르산, 락트산, 락토비온산, 말론산, 말레산, 니코틴산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피크린산, 피발산, 프로피온산, 석신산, 타르타르산 및 운데칸산 등) 또는 (ⅲ) 설폰산(예: 벤젠설폰산, 중황산나트륨, 황산, 캄포르설폰산, 도데실폰산, 에탄설폰산, 메탄설폰산, 이세티온산, 나프탈렌설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 표면활성제"는 약제학적으로 허용되는 비이온성 표면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체[예: 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀레이트 또는 폴리옥실 35 피마자유 (Cremophor EL; 제조원: BASF Corp.) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트[Cremophor VRH 40(폴리에틸렌글리콜 40 수소화 피마자유)] 또는 Cremophor, & RH 60(폴리에틸렌글리콜 60 수소화 피마자유; 제조원: BASF Corp. 등), 또는 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌프로필렌 글리콜로서 또한 공지된, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예를 들어, 폴록사머 124, 폴록사머 88, 폴록사머 8237, 폴록사머 9388 및 폴록사머 9407 등(제조원: BASF Wyandotte Corp.), 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄의 단일 지방산 에스테르[예: 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트(트윈 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트(트윈 60), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트(트윈 40) 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트(트윈 20) 등], 또는 소르비탄 지방산 에스테르(소르비탄 라우레이트, 소르비탄 올레이트, 소르비탄 팔미테이트 및 소르비탄 스테아레이트 등을 포함)를 지칭한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 표면활성제는 폴리옥실 35 피마자유(Cremophor EL; 제조원: BASF Corp.), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트(트윈 20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트(트윈 80) 또는 소르비탄 지방산 에스테르(예: 소르비탄 올레이트)이다. 가장 바람직한 약제학적으로 허용되는 표면활성제는 폴리옥실 35 피마자유(Cremophor EL; 제조원: BASF Corp.)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "본질적으로 순수한"은 리토나비어의 다형태에 관하여 사용되는 경우에 약 90% 이상 순수한 리토나비어의 다형태인, Ⅰ형 또는 Ⅱ형에 관한 것이다. 이는 리토나비어의 다형태가 약 10% 이상의 어떠한 기타 화합물도 함유하지 않으며, 특히 약 10% 이상의 어떠한 기타 형태의 리토나비어도 함유하지 않음을 의미한다. 보다 바람직하게는, 용어 "본질적으로 순수한"은 약 95% 이상 순수한 리토나비어의 다형태인, Ⅰ형 또는 Ⅱ형에 관한 것이다. 이는 리토나비어의 다형태가 약 5% 이상의 어떠한 기타 화합물도 함유하지 않으며, 특히 약 5% 이상의 어떠한 기타 형태의 리토나비어도 함유하지 않음을 의미한다. 보다 더욱 바람직하게는, 용어 "본질적으로 순수한"은 약 97% 이상 순수한 리토나비어의다형태인, Ⅰ형 또는 Ⅱ형에 관한 것이다. 이는 리토나비어의 다형태가 약 3% 이상의 어떠한 기타 화합물도 함유하지 않으며, 특히 약 3% 이상의 어떠한 기타 형태의 리토나비어도 함유하지 않음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "본질적으로 순수한"은 무정형 리토나비어에 관하여 사용되는 경우에 약 90% 이상 순수한 무정형 리토나비어를 말한다. 이는 무정형 리토나비어가 약 10% 이상의 어떠한 기타 화합물도 함유하지 않으며, 특히 약 10% 이상의 어떠한 기타 형태의 리토나비어도 함유하지 않음을 의미한다. 보다 바람직하게는, 용어 "본질적으로 순수한"은 무정형 리토나비어에 관하여 사용되는 경우에 약 95% 이상 순수한 무정형 리토나비어를 말한다. 이는 무정형 리토나비어가 약 5% 이상의 어떠한 기타 화합물도 함유하지 않으며, 특히 약 5% 이상의 어떠한 기타 형태의 리토나비어도 함유하지 않음을 의미한다. 보다 더욱 바람직하게는, 용어 "본질적으로 순수한"은 무정형 리토나비어에 관하여 사용되는 경우에 약 97% 이상 순수한 무정형 리토나비어를 말한다. 이는 무정형 리토나비어가 약 3% 이상의 어떠한 기타 화합물도 함유하지 않으며, 특히 약 3% 이상의 어떠한 기타 형태의 리토나비어도 함유하지 않음을 의미한다.
연질 탄성 젤라틴 캡슐의 조성물 및 제조는 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 연질 탄성 젤라틴 캡슐의 조성물은 통상적으로, 젤라틴 NF 약 30중량% 내지 50중량%, 가소제 약 20중량% 내지 약 30중량% 및 물 약 25중량% 내지 40중량%를 포함한다. 연질 탄성 젤라틴 캡슐의 제조에 유용한 가소제는 글리세린, 소르비톨 또는 프로필렌 글리콜 등 또는 이의 배합물이다. 바람직한 연질 탄성 젤라틴 캡슐은젤라틴 NF(타입 195)(약 42.6중량%), 글리세린(USP)(약 96%활성; 약 13.2중량%), 정제수(USP)(약 27.4중량%), 특정 소르비톨(약 16중량%) 및 이산화티탄(USP)(약 0.4중량%)를 포함하는 조성을 갖는다.
연질 탄성 젤라틴 캡슐 재료는 또한 방부제, 유탁제, 염료 또는 풍미제 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
연질 탄성 젤라틴 캡슐을 제조하고 충전시키는 다양한 방법, 예를 들어, 무계목(seamless) 캡슐 방법, 회전 방법(세러(Scherer)에 의해 개발됨), 또는 라이너(Liner) 기기 또는 아코겔(Accogel) 기기 등을 사용하는 방법을 사용할 수 있다. 또한 다양한 제조 기기를 캡슐을 제조하는데 사용할 수 있다.
경질 젤라틴 캡슐은 캡슈겔(Capsugel, Greenwood, S.C.)로부터 구입한다. 캡슐은 수동으로 또는 캡슐 충전 기기를 사용하여 충전시킨다. 목적하는 충전 용적/중량은 충전 용액의 효능과 함께 투여량 농도에 의해 좌우된다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 다음 방식으로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산 및 알콜 및 물을 항산화제와 함께 15 내지 30℃의 온도에서 혼합한다. HIV 프로테아제 억제제 또는 HIV 프로테아제 억제제의 혼합물을 첨가하고 용해될때까지 교반한다. 약제학적으로 허용되는 표면활성제를 혼합하면서 첨가한다. 목적하는 용량의 HIV 프로테아제 억제 화합물(들)을 제공하는데 필요한 바람직한 용적의 수득된 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐중에 충전시킨다.
본원에 기재된 바와 같은 범위의 물을 첨가함으로써 경구 용액 제형중의 HIV프로테아제 억제제의 용해도를 유사하게 증가시킬 수 있다. 경구 용액 제형은 내용이 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,484,801호(1996년 1월 16일)에 기재되어 있다.
리토나비어 및 이의 제조방법은 내용이 본원에 참조로 인용되는 미국 특허 제5,541,206호(1996년 7월 30일)에 기재되어 있다. 상기 특허에는 결정형 Ⅰ으로 공지된 리토나비어의 결정 다형태를 생성시키는, 리토나비어의 제조방법이 기재되어 있다.
리토나비어의 또 다른 제조방법은 내용이 본원에 참조로 인용되는 미국 특허 제5,567,823호(1996년 10월 22일)에 기재되어 있다. 상기 특허에 기재되어 있는 방법도 또한 결정형 Ⅰ로서의 리토나비어를 생성시킨다.
리토나비어 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 미국 특허 제5,541,206호(1996년 7월 30일), 미국 특허 제5,484,801호(1996년 1월 16일), 미국 특허 제5,725,878호(1998년 3월 10일) 및 제5,559,158호(1996년 9월 24일) 및 국제 출원 제WO98/22106호(1998년 5월 28일)(1997년 11월 7일자로 출원된 미국 특허원 제08/966,495호에 상응함)에 기재되어 있으며, 이들 모든 특허의 내용은 본원에 참조로 인용된다.
HIV 감염을 억제하는 리토나비어의 용도는 미국 특허 제5,541,206호(1996년7월 30일)에 기재되어 있다. HIV 감염을 억제하는 하나 이상의 역전사효소 억제제와의 배합물로서의 리토나비어의 용도는 미국 특허 제5,635,523호(1997년 6월 3일)에 기재되어 있다. HIV 감염을 억제하는 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제와의 배합물로서의 리토나비어의 용도는 미국 특허 제5,674,882호(1997년 10월 7일)에 기재되어 있다. 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 화합물의 약력학을 증강시키는 리토나비어의 용도는 제WO 97/01349호(1997년 1월 16일)(1996년 6월 26일자로 출원된 미국 특허 제08/687,774호에 상응함)기재되어 있다. 상기 모든 특허 및 특허 출원의 내용은 본원에서 참조로 인용된다.
HIV 프로테아제 억제 화합물의 예에는, 둘다 본원에서 참조로 인용되는 유럽 특허원 제EP 541168호(1993년 5월 12일) 및 미국 특허 제5,413,999호(1995년 5월 9일)에 기재되어 있는 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(l-(4-(3-(피리딜메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드[예: 인디나비어(indinavir)] 및 관련 화합물; 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,196,438호(1993년 3월 23일)에 기재되어 있는 N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드[예: 사퀴나비어(saquinavir)] 및 관련 화합물; 본원에서 참조로 인용되는 유럽 특허원 제EP532466호(1993년 3월 17일)에 기재되어 있는 5(S)-Boc-아미노-4(S)-하이드록시-6-페닐-2(R)-페닐메틸헥사노일-(L)-Val-(L)-Phe-모르폴린-4-일아미드 및 관련 화합물; 둘다 본원에서 참조로 인용되는 유럽 특허원제EP490667호(1992년 6월 17일) 및 문헌[참조 문헌: Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992)]에 기재되어 있는 1-나프톡시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드(예: 1-나프톡시아세틸-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-이소퀴놀린옥시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드(예: iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) 및 관련 화합물; 둘다 본원에서 참조로 인용되는 PCT 특허원 제WO92/08701호(1992년 5월 29일) 및 PCT 특허원 제WO93/23368호(1993년 11월 25일)에 기재되어 있는 [1S-[1R-(R-),2S*])-Nl[3-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐](2-메틸프로필)아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸)프로필]-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]-부탄디아미드(예: SC-52151) 및 관련 화합물; 본원에서 참조로 인용되는 PCT 특허원 제WO94/05639호(1994년 3월 7일)에 기재되어 있는 화학식의 화합물(예: VX-478) 및 관련 화합물; 본원에서 참조로 인용되는 PCT 특허원 제 WO 93/07128호(1993년 4월 15일)에 기재되어 있는 화학식의 화합물(예:DMP-323) 또는 화학식의 화합물(예: DMP-450) 및 관련 화합물; 둘다 본원에서 참조로 인용되는 PCT 특허원 제WO95/09843호(1995년 4월 13일) 및 미국 특허 제5,484,926호(1996년 1월 16일)에 기재되어 있는 화학식의 화합물[예: AG1343(넬피나비어; nelfinavir)]; 본원에서 참조로 인용되는 유럽 특허원 제EP580402호(1994년 1월 26일)에 기재되어 있는 화학식의 화합물(예: BMS 186,318); 본원에서 참조로 인용되는 PCT 특허원 제WO 9506061호(1995년 3월 2일) 및 88회기 제2차 사람 레트로바이러스 및 관련 감염에 관한 국제 협의회(National Conference on Retroviruses and Related Infections; Washington, D.C., 1995년 1월 29일부터 2월 2일까지)에서 공개된 화학식의 화합물(예: SC-55389a); 및 본원에서 참조로 인용되는 유럽 특허원 제EP560268호(1993년 9월 15일)에 기재되어 있는 화학식의 화합물(예: BILA 1096 BS) 및 관련 화합물; 및 본원에서 참조로 인용되는 PCT 특허원 제WO 9530670호(1995년 11월 16일)에 기재되어 있는 화학식의 화합물(예: U-140690) 및 관련 화합물 또는 상기 화합물들중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
HIV 프로테아제 억제 화합물의 다른 예에는 둘다 본원에서 참조로 인용되는 PCT 특허원 제WO 94/14436호(1994년 7월 7일) 및 미국 특허 제5,541,206호(1996년 7월 30일)에 기재되어 있는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 관련 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 HIV 감염을 억제하는데 유용하기 때문에, AIDS 치료용으로 유용하다.
상기 화학식에서,
R1은 저급 알킬이고,
R2및 R3은 페닐이다.
특히, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물이 HIV 프로테아제의 억제제로서 특히 효능적임이 밝혀졌다.
화학식 Ⅱ의 가장 바람직한 화합물은 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)-아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴 메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(리토나비어; 화학식 Ⅲ의 화합물) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
HIV 프로테아제 억제 화합물의 다른 예에는 모두가 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허원 제08/572,226호(1996년 12월 13일), 미국 특허원 제08/753,201호(1996년 11월 21일) 및 국제 특허원 제WO97/21685호(1997년 6월 19일)에 기재되어 있는 화학식 Ⅳ의 화합물 및 관련 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
상기 화학식에서,
R1은 벤질이고,
R2는 벤질 또는 저급 알킬이며,
R3은 저급 알킬이고,
R5는또는이다.
바람직한 화합물은 R1및 R2가 벤질이고, R3이 이소프로필이며, R5가인 화학식 Ⅳ의 화합물이다.
화학식 Ⅳ의 가장 바람직한 화합물은 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(l-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸 부타노일] 아미노-1,6-디페닐헥산(화학식 Ⅴ의 화합물) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다. 화학식 Ⅴ의 화합물의 제조는 미국 특허원 제08/572,226호(1996년 12월 13일), 미국 특허원 제08/753,201호(1996년 11월 21일) 및 국제 특허원 제WO97/21685호(1997년 6월 19일)에 기재되어 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 2 초과의 pH에서 밀리리터당 약 6마이크로그램의 수용해도를 갖는다. 이는 수용해도가 극히 낮은 것으로 간주되기 때문에, 유리 염기 형태의 화학식 Ⅲ의 화합물은 매우 낮은 경구 생체이용율을 제공할 것으로 예상된다. 사실, 캡슐 투여형중의 비제형화된 고체로서 투여되는 유리 염기 형태의 화학식 Ⅲ의 화합물은 개에서 2% 미만의 생체이용율에 따른 5mg/kg의 경구 투여량을 특징으로 한다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 산 부가 염(예: 비스-하이드로클로라이드, 비스토실레이트 및 비스-메탄 설포네이트 등)은 0.1밀리그램/밀리리터 미만의 수용해도를 갖는다. 이는 유리 염기의 용해도보다 단지 약간만이 개선된 것이다. 이러한 낮은 수용해도는 용액으로서의 화학식 Ⅲ의 화합물의 산 부가 염의 치료량을 투여하는것을 실질적으로 불가능하게 만든다. 또한, 이러한 낮은 수용해도의 측면에서, 캡슐 투여형중의 비제형화된 고체로서 투여된 화학식 Ⅲ의 비스-토실레이트가 개에서 2% 미만의 생체이용율에 따른 5mg/kg의 경구 투여량을 특징으로한다는 사실은 놀라운 것은 아니다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 적합한 경구 투여형을 갖기 위해, 화학식 Ⅲ의 화합물의 경구 생체이용율은 20% 이상이어야 한다. 바람직하게는, 투여형으로부터의 화학식 Ⅲ의 화합물의 경구 생체이용율은 40% 이상, 보다 바람직하게는 50% 이상이어야 한다.
약제의 경구 투여형의 잠재적 유용성의 척도는 투여형의 경구 투여 후에 관찰되는 생체이용율이다. 경구 투여되는 경우에 다양한 인자가 약물의 생체이용율에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 인자에는 수용해도, 위장관을 통한 약물 흡수, 투여량의 농도 및 초회 통과 효과가 포함된다. 이러한 인자중에서 수용해도는 가장 중요한 인자중의 하나이다. 약물이 낮은 수용해도를 갖는 경우, 개선된 수용해도를 갖는 약물 염 또는 기타 유도체를 동정하려고 시도한다. 우수한 수용해도를 갖는 약물의 염 또는 유도체가 동정되는 경우, 일반적으로 이러한 염 또는 유도체의 수용액 제형은 최적의 경구 생체이용율을 제공할 수 있는 것으로 채택한다. 이어서, 약물의 경구 용액 제형의 생체이용율은 기타 경구 투여형을 대조하여 측정하는 표준 또는 이상적인 생체이용율로서 사용한다.
환자 순응도 및 미각 차폐와 같은 다양한 이유로 인해, 통상적으로 액체 투여형보다 캡슐제와 같은 고체 투여형이 선호된다. 그러나, 정제 또는 산제 등과같은 약물의 경구 고체 투여형은 통상적으로 약물의 경구 용액보다 낮은 생체이용율을 제공한다. 적합한 캡슐제 투여형을 개발하는 한가지 목적은 약물의 경구 용액 제형에 의해 입증되는 이상적인 생체이용율에 최대한 근접할 수 있는 약물의 생체이용율을 수득하는 것이다.
일부 약물이 유기 용매속에서 우수한 용해도를 갖는다는 것이 예상된다 해도, 이러한 용액의 경구 투여가 약물에 우수한 생체이용율을 부여한다는 사실이 반드시 수반되지는 않는다. 화학식 Ⅲ의 화합물은 약제학적으로 허용되는 유기 용매 속에서 우수한 용해도를 갖으며 이러한 용매속에서의 용해도는 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산의 존재하에 증강된다는 것이 밝혀졌다. 용액을 캡슐화된 투여형(연질 탄성 캡슐 또는 경질 젤라틴 캡슐)으로서 투여하는 것은 약 60% 이상만큼 높은 경구 생체이용율을 제공한다.
따라서, 용해도는 HIV 프로테아제 억제 화합물의 제형에 있어 중요한 인자이다.
즉, 증강된 용해성을 갖는 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제 화합물을 포함하는 개선된 약제학적 제형을 제공하는 것은 당해 분야에 크게 공헌할 것이다.
다음 실시예를 사용하여 본 발명을 추가로 설명할 것이다.
샘플은 분말 X선 회절 분석을 다음 방식으로 수행한다. 샘플 분말(선행하여 분쇄할 필요가 없음)을 샘플 홀더 상에 박막이 되도록 도포하고 현미경 슬라이드로 샘플을 천천히 편평하게 하여 X선 회절 분석용 샘플을 제조한다.
니콜렛(Nicolet) 12/V X선 회절계를 다음의 파라미터와 함께 사용한다: X선원: Cu-Kα1; 범위: 2.00 내지 40.00° 2 θ; 주사 속도: 1.00도/분; 눈금 크기: 0.02도; 파장: 1.540562옹스트롬.
특징적인 분말 X선 회절 패턴 피크 위치는 ±0.1°의 허용 가변성(allowable variability)을 갖는 각의 위치(2 θ)에 기초하여 다형태를 나타낸다. 이러한 허용 가변성은 문헌[참조 문헌: U.S. Pharmacopeia, pages 1843-1644]에 명시되어 있다. ±0.1°의 가변성은 2개의 분말 X선 회절 패턴을 비교하는 경우에 사용할 것이다. 실질적으로, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 측정된 피크 위치 ±1°인 각의 위치(2 θ)의 범위를 배정받고 나머지 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 측정된 피크 위치±0.1°인 각의 위치(2 θ)의 범위를 배정받는 경우 및 이러한 범위의 피크 위치가 중첩되는 경우, 2개의 피크는 동일한 각의 위치(2 θ)를 갖는 것으로 고려한다. 예를 들어, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 5.20°의 피크 위치를 갖는 것으로 측정된 경우, 비교를 위해 허용 가변성은 피크가 5.10° 내지 5.30°의 범위에서 위치를 배정받도록 한다. 나머지 회절 패턴으로부터의 비교 피크가 5.35°의 피크 위치를 갖는 것으로 측정한 경우, 비교를 위해 허용 가변성은 피크가 5.25° 내지 5.45°의 범위에서 위치를 배정받도록 한다. 피크 위치의 2개의 범위(예: 5.10° 내지 5.30° 및 5.25° 내지 5.45°)가 중첩되기 때문에, 비교하는 2개의 피크는 동일한 각의 위치(2 θ)를 갖는 것으로 간주한다.
샘플은 고체 핵자기공명 분석은 다음 방식으로 실시한다. 브루커(Bruker) AMX-400MHz 기기를 다음의 파라미터와 함께 사용한다: CP-MAS(교차-편극 마법각 회전; cross-polarized magic angle spining); 13C에 대한 분광계 진동수는 100.627952576MHz이다; 펄스 시퀀스는 cp2lev이다; 접촉 시간은 2.5밀리초이다; 온도는 27.0℃이다; 스핀 속도는 7000Hz이다; 완화 지연은 6.000초이다; 제1 펄스의 폭은 3.8마이크로초이다; 제2 펄스의 폭은 8.6마이크로초이다; 획득 시간은 0.034초이다; 스위프 폭은 30303.0Hz이다; 2000회 주사.
샘플은 다음 방식으로 FT 근적외선 분석을 실시한다. 샘플을 1그램들이 투명한 유리 바이얼에 함유되어 있는 희석되지 않은 순 분말로서 분석한다. 니콜렛 SabIR 근거리 적외선 광섬유 프로브 부속품이 장착된 니콜렛 매그나 시스템 750 FT-IR 분광계를 다음 파라미터와 함께 사용한다: 광원은 백색광이다; 검출기는 PbS이다; 빔스플리터(beamsplitter)는 CaF2이다; 샘플 간격은 1.0000이다; 계수기 비트는 20이다; 거울 속도는 0.3165이다; 개구는 50.00이다; 샘플 증폭율은 1.0이다; 고주파통과 필터는 200.0000이다; 저주파통과 필터는 11000.0000이다; 샘플 주사의 수는 64이다; 수집 길이는 75.9초이다; 해상도는 8.000이다; 주사점의 수는 8480개이다; FFT 점의 수는 8192개이다; 레이저 진동수는 15798.0cm-1이다; 인터페로그램(interferogram) 피크 위치는 4096이다; 어포디제이션(apodization)은 하프-겐젤(Happ-Genzel)법이다; 배경 주사의 수는 64이고 배경 증폭율은 1.0이다.
샘플은 다음의 방식으로 FT 중적외선 분석을 실시한다. 샘플은 희석되지 않은 순 분말로서 분석한다. 스펙트라-테크 인스펙트IR(Spectra-Tech InspectIR) 비디오 미세분석 부속품 및 게르마늄 전반사감쇄분광(Germanium attenuated total reflectance; Ge ATR) 결정이 장착된 니콜렛 매그나 시스템 750 FT-IR 분광계를 다음의 매개변수와 함께 사용한다: 광원은 적외선이다; 검출기는 MCT/A이다; 빔스플리터는 KBr이다; 샘플 간격은 2.0000이다; 계수기 비트는 20이다; 거울 속도는 1.8988이다; 개구는 100.00이다; 샘플 증폭율은 1.0이다; 고주파통과 필터는 200.0000이다; 저주파통과 필터는 20000.0000이다; 샘플 주사의 수는 128이다; 수집 길이는 79.9초이다; 해상도는 4.000이다; 주사점의 수는 8480개이다; FFT 점의 수는 8192개이다; 레이저 진동수는 15798.0cm-1이다; 간섭계 피크 위치는 4096이다; 어포디제이션은 삼각형법이다; 배경 주사의 수는 128이고 배경 증폭율은 1.0이다.
샘플은 다음 방식으로 시차주사열량측정 분석을 실시한다. 시차주사 열량계 모듈 2910이 장착된 A T.A. Instruments Thermal Analyzer 3100을 조정된 DSC 소프트웨어 버전 1.1A과 함께 사용한다. 분석 매개변수는 다음과 같다: 샘플 중량: 2.28mg, 피복된 비권축 알루미늄 팬에 넣음; 가열 속도: 질소 퍼지하에 5℃/분에서 실온 내지 150℃.
실시예 1
무정형 리토나비어의 제조
리토나비어의 Ⅰ형 결정 다형태(100g)는 Ⅰ형을 가열함으로써 125℃에서 용융시킨다. 용융물을 125℃의 온도에서 3시간 동안 유지시킨다. 용융물을 보유하는 용기를 액체 질소를 함유하는 Dewar 플라스크내에 넣음으로써 용융물을 빠르게 냉각시킨다. 수득되는 유리는 모타르 및 막자를 사용하여 분쇄하여 무정형 리토나비어(100g)을 수득한다. 분말 X선 회절 분석으로 생성물이 무정형임을 확인한다. 시차주사 열량측정 분석으로 유리 전이 온도가 약 45℃ 내지 49℃임을 측정한다.(중간 온도를 48.99℃로하여, 45.4℃에서 측정을 개시하여 49.08℃에서 종결시킴)
실시예 2
결정 리토나비어(Ⅱ형)의 제조
무정형 리토나비어(40.0g)를 비등 무수 에탄올(100㎖) 속에 용해시킨다. 상기 용액을 실온까지 냉각시켜 포화 용액을 수득한다. 실온에서 밤새 방치한 후, 수득되는 고체를 여과시켜 혼합물로부터 분리하고 공기 건조시켜 Ⅱ형(약 24.0g)을 수득한다.
실시예 3
(2S)-N-((1S)-1-벤질-2-((4S,5S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)에틸)-2-((((2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸)아미노)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미드의 제조
실시예 3a
(4S,5S)-5-((2S)-2-t-부틸옥시카보닐아미노-3-페닐프로필)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온의 제조
(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-t-부틸옥시카보닐아미노-1,6-디페닐헥산 석시네이트 염(30g, 63mmol; 참조: 미국 특허 제5,654,466호), ((5-티아졸릴)메틸)-4-니트로페닐)카보네이트 하이드로클로라이드(22.2g; 참조: 미국 특허 제5,597,926호) 및 중탄산나트륨(16.2g)를 물 300㎖ 및 에틸 아세테이트 300㎖와 혼합하고 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반한다. 이어서 유기 층을 분리하여 약 60℃에서 12시간 동안 가열한 다음, 20 내지 25℃에서 6시간 동안 교반한다. 수산화암모늄 3㎖(수중의 29% 암모니아)를 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. 수득되는 혼합물을 10%의 수성 탄산칼륨 4×200㎖로 세척하고, 유기 층을 분리하고 진공하에 증발시켜 오일을 수득한다. 상기 오일을 헵탄 약 250㎖ 속에 현탁시킨다. 헵탄을 진공하여 증발시켜 황색 고체를 수득한다. 황색 고체를 THF 300㎖속에 용해시키고 10%의 수성 수산화나트륨를 첨가한다. 약 3시간 동안 교반한 후, 혼합물은 4N의 HCl(약 16㎖)을 첨가하여 pH 7로 조정한다. THF는 수성 잔류물이 남도록 진공하에 증발시키고 수성 잔류물에 증류수 300㎖를 첨가한다. 상기 혼합물을 교반한 후, 고체의 순수한 현탁액을 수득한다. 여과시켜 고체를 수집하고 여과된 고체를 수개의 분획으로 나눠 물(1400㎖)로 세척하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 3b
(4S,5S)-5-((2S)-2-아미노-3-페닐프로필)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온의 제조
실시예 3a의 습윤한 조 생성물을 1N의 HCl(192㎖) 속에서 슬러리화시키고 슬러리를 교반하면서 70℃까지 가열한다. 1시간 후, THF(100㎖)를 첨가하고 65℃에서 4시간 동안 지속적으로 교반한다. 이어서 혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각되도록 방치하고 20 내지 25℃에서 밤새 교반한다. THF를 진공하에 증발시켜 제거하고 수득되는 수용액을 약 5℃로 냉각시키는데, 이때 일부 침전이 야기된다. 수성 혼합물은 50%의 수성 수산화나트륨(약 18.3g)을 첨가하여 pH 7로 조정한다. 수득되는 혼합물은 약 15℃에서 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출한다. 결합된 유기 추출물은 염수 100㎖로 세척하고, 유기층은 분리하여 황산나트륨(5g) 및 Darco G-60(3g)과 함께 교반한다. 상기 혼합물을 핫플레이트상에서 45℃에서 1시간 동안 가온한다. 이어서 고온 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과시키고 필터 패드를 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척한다. 여과물을 진공하에 증발시켜 오일을 수득한다.상기 오일을 메틸렌 클로라이드(300㎖)속에 재용해시키고 용매를 진공하여 여과시킨다. 수득되는 오일을 진공하에 실온에서 건조시켜 목적하는 생성물(18.4g)을 유리질 시럽으로서 수득한다.
실시예 3c
(2S)-N-((1S)-1-벤질-2-((4S,5S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)에틸)-2-((((2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸)아미노)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미드의 제조
N-((N-메틸-N((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린(10.6g, 33.9mmol; 참조: 미국 특허 제5,539,112호 및 국제 특허원 제WO98/00410호), 실시예 3b의 생성물(10.0g, 32.2m㏖) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(5.2g, 34mmol)을 THF(200㎖)속에 용해시킨다. 이어서 1,3-디사이클로카보디이미드(DCC, 7.0g, 34mmol)를 상기 THF 혼합물에 첨가하고 혼합물을 22℃에서 4시간 동안 교반한다. 시트르산(10%의 수용액 25㎖)을 첨가하고 30분 동안 지속적으로 교반한다. 이어서 THF를 진공하에 증발시킨다. 잔류물은 에틸 아세테이트(250㎖)속에 용해시키고 10%의 시트르산 수용액(175㎖)으로 세척한다. NaCl(5g)을 첨가하여 층의 분리를 가속화시킨다. 유기층을 후속적으로 10%의 수성 탄산나트륨(2×200㎖) 및 물(200㎖)로 세척한다. 이어서 유기층을 황산나트륨(20g)에서 건조시키고 여과시켜 진공하에 증발시킨다. 수득되는 생성물(20.7g의 기포)을 고온 에틸 아세테이트(150㎖)속에 용해시킨 다음, 헵탄(75㎖)을 첨가한다. 냉각시, 추가의 헵탄 75㎖를 첨가하고 혼합물을 가열하여 환류시킨다. 실온으로 냉각시, 침전은 생성되지 않는다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 200㎖/헵탄 100㎖의 혼합물 속에 재용해시킨다. 용해되지 않은 소량의 고체를 여과시켜 제거한다. 여과물을 진공하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 100㎖/헵탄 50㎖의 혼합물속에 용해시켜 투명한 용액을 수득한다. 상기 용액을 -10℃로 냉각시켜 백색의 침전을 형성시킨다. 혼합물을 -15℃에서 24시간 동안 방치한다. 수득되는 고체를 여과시켜 수집하고, 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2×24㎖)로 세척하고 55℃의 진공 오븐내에서 건조시켜 목적하는 생성물을 담황색 고체(16.4g)로서 수득한다.
실시예 4
결정 리토나비어(Ⅱ형)의 제조
200 프루프 에탄올(proof ethanol) 10㎖중의 리토나비어 Ⅰ형 1.595g의 용액에 실시예 3c의 생성물 약 50마이크로그램을 첨가한다. 상기 혼합물을 약 5℃에서 24시간 동안 방치한다. 수득되는 결정은 0.45마이크론 나일론 필터를 통해 여과시켜 분리하고 공기 건조시켜 리토나비어 Ⅱ형을 수득한다.
실시예 5
결정 리토나비어(Ⅱ형)의 대안적 제조
에틸 아세테이트(리토나비어 1㎏당 6.0ℓ)를 반응 용기내의 리토나비어(Ⅰ형 또는 Ⅰ형과 Ⅱ형의 혼합물)에 첨가한다. 혼합물은 모든 고체가 용해될때까지 교반하고 70℃로 가열한다. 용액을 (원심분리 펌프와 1.2마이크로의 다공을 갖는 5×20인치 카트리지 필터를 사용하여) 여과시키고 여과물을 2 내지 10℃/시간의 속도로 52℃까지 냉각시킨다. 상기 용액에 리토나비어 Ⅱ형 종자 결정(리토나비어 1kg당 Ⅱ형 종자 결정 약 1.25g)을 첨가하고 혼합물을 52℃에서 1시간 이상 15RPM의 교반 속도로 교반한다. 이어서 혼합물을 10℃/시간의 속도로 40℃까지 냉각시킨다. 헵탄(리토나비어 1kg당 2.8ℓ)을 7ℓ/분의 속도로 첨가하면서 혼합한다. 혼합물을 10℃/시간의 속도로 25℃까지 냉각시키면서 혼합한다. 이어서 혼합물을 25℃에서 12시간 이상 교반한다. 생성물은 하인켈(Heinkel)형 원심분리기(작동 시간은 약 16시간)를 사용하여 여과시켜 분리한다. 생성물을 55℃에서 진공(50mmHg)하에 16 내지 25시간 동안 건조시켜 리토나비어 결정형 Ⅱ를 수득한다.
실시예 6
무정형 리토나비어의 제조
리토나비어 Ⅰ형(40g)을 메틸렌 클로라이드(60㎖)속에 용해시킨다. 가공 교반기가 장착되어 있고 헥산(3.5ℓ)을 함유하는 환저 플라스크에 상기 용액을 15분에 걸쳐서 천천히 첨가한다. 수득되는 슬러리를 10분동안 교반한다. 침전물을 여과시키고 실온에서 진공 오븐내에서 건조시켜 무정형 리토나비어(40g)을 수득한다.
실시예 7
무정형 리토나비어의 제조
리토나비어 Ⅰ형(5g)을 메탄올(8㎖)속에 용해시킨다. 상기 용액을 가공 교반기가 장착되어 있고 증류수(2ℓ)를 함유하는 환저 플라스크에 천천히 첨가하면서 내부 온도를 0℃에 가깝게 유지시킨다. 수득되는 고체를 여과시켜 점성의 고체를 수득하고 이를 진공 오븐내에서 건조시켜 무정형 리토나비어(2.5g)을 수득한다.
실시예 8
비교 용해도
리토나비어 Ⅰ형 및 Ⅱ형의 다양한 제형에 대하여 용해도 시험을 수행한다. 데이터는 도 3 내지 7에 기술한다.
하기에 기술되어 있는 표 1은 물을 포함하지 않는 약제학적 조성물을 설명한다. 실시예 9는 물을 함유하는 약제학적 조성물을 설명한다.
제형 T-1 및 T-2의 조성
성분 T-1 T-2
mg/g mg/cap mg/g mg/cap
리토나비어무수 알콜, USP올레산, NF폴리옥시 35 피마자유(Cremophor ELR)BHT 200.0100.0650.050.00.01 200.0100.0650.050.00.01 200.0100.0600.0100.00.01 200.0100.0600.0100.00.01
실시예 9
NorvirR연질 젤라틴 캡슐 100mg의 제조
1000개의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하는데 다음의 프로토콜을 사용한다.
스케일(mg/캡슐) 이름 양(g)
적량118.02.00.25704.75100.010.060.05.000 질소, N.F.에탄올,무수, USP, 200 프루프에탄올,무수, USP, 200 프루프부틸화 하이드록시톨루엔, NF올레산, NF리토나비어물, 정제시킴, USP(증류시킴)폴리옥시 35 피마자유, NF올레산, NF 적량118.02.00.25704.75100.010.060.05.000
혼합 탱크 및 적합한 용기를 질소로 퍼징시킨다. 에탄올 118.0g을 칭량하고 질소로 블랭킷시켜 이후의 사용을 위해 보관한다. 이어서 에탄올의 제2 분취액(2g)을 칭량하고, 투명해질때까지 부틸화 하이드록시톨루엔 0.25g과 함께 혼합한다. 혼합물을 질소로 블랭킷시켜 보관한다. 주 혼합 탱크를 28℃로 가열한다(30℃가 넘지않도록 한다). 이어서 올레산 704.75g을 혼합 탱크속에 충전시킨다. 이어서 리토나비어 100.0g을 올레산에 첨가하면서 혼합한다. 에탄올/부틸화 하이드록시톨루엔을 후속적으로 혼합 탱크에 첨가한 다음, 미리 측정한 에탄올 118.0g을 첨가하고, 10분 이상 동안 혼합한다. 이어서 물 10g을 탱크속에 충전시키고 용액이 투명해질때까지 (30분 이상 동안) 혼합한다. 용기의 측면을 리토나비어에 대해 스크랩하고 추가로 30분 이상 동안 혼합한다. 폴리옥실 35 피마자유 60.0g을 탱크중에 충전시키고 균질화 될때까지 혼합한다. 용액을 봉입할때까지 2 내지 8℃에서 저장한다. 용액 1.0g을 각각의 연질 젤라틴 캡슐(주형: 18개의 타원[18BE]; 겔: 005L2DDXHB-EP; 겔 염료: 백색 920P) 속에 충전시킨다. 이어서연질 젤라틴 캡슐을 건조시키고 2 내지 8℃에서 저장한다.
실시예 10
경구 생체이용율에 대한 프로토콜
개(비글 개, 성이 혼합됨, 중량: 7 내지 14kg)는 투여하기 전에 밤새 절식시키지만, 물은 자유롭게 허용한다. 투여하기 약 30분 전, 각각의 개에게 히스타민 100㎍/㎏를 피하 투여한다. 각각의 개에게 약물 5mg/kg 용량에 상응하는 단일 투여형을 투여한다. 이어서 물 약 10밀리리터를 개에게 투여한다. 투여 전과 약물 투여한지 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 12시간 후, 각각의 개로부터 혈액 샘플을 채취한다. 혈청은 분석될때까지 원심분리에 의해 적혈구로부터 분리하고 냉동(-30℃)시킨다. 모 약물의 농도는 혈청 샘플을 역상 HPLC와 함께 저파장 UV 검출에 이어서 액체-액체 추출에 의해 측정한다. 곡선 아래의 모 약물 면적은 연구 과정 전반에 걸쳐서 사다리꼴 방법(trapezoidal method)을 사용하여 산정한다. 경구 투여후의 곡선 아래의 면적을 단일 정맥 투여량으로부터 수득한 곡선 아래의 면적과 비교함으로써 각각의 시험 조성의 절대 생체이용율을 산정한다. 각각의 캡슐 또는 캡슐 조성은 6마리 이상의 개를 포함하는 그룹 단위로 평가하는데, 보고된 수치는 각각의 개 그룹에 대한 평균이다.

Claims (16)

  1. (a) HIV 프로테아제 억제 화합물 또는 HIV 프로테아제 억제 화합물의 배합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
    (b) 장쇄 지방산 또는 장쇄 지방산과 에탄올의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매,
    (c) 물 및
    (d) 임의로 약제학적으로 허용되는 표면활성제를 포함하는, 용액으로서의 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, HIV 프로테아제 억제 화합물이 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)아미노-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(리토나비어; ritonavir)인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, HIV 프로테아제 억제 화합물의 배합물이 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)아미노-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산)(리토나비어) 및 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(l-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, HIV 프로테아제 억제 화합물 또는 HIV 프로테아제 억제 화합물의 배합물이
    (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)아미노-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(리토나비어),
    (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)아미노-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(리토나비어) 및 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(l-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산,
    N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(l-(4-(3-(피리딜메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드(인디나비어; indinavir)
    N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드(사퀴나비어; saquinavir),
    5(S)-Boc-아미노-4(S)-하이드록시-6-페닐-2(R)-페닐메틸헥사노일-(L)-Val-(L)-Phe-모르폴린-4-일아미드,
    1-나프톡시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드,
    5-이소퀴놀리녹시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드,
    [1S-[1R-(R-),2S*])-Nl[3-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐](2-메틸프로필)아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸)프로필]-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]-부탄디아미드,
    VX-478,
    DMP-323,
    DMP-450,
    AG1343(넬피나비어; nelfinavir),
    BMS 186,318,
    SC-55389a,
    BILA 1096 BS 및
    U-140690 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 장쇄 지방산이 올레산인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 표면활성제가 폴리옥시 35 피마자유(Cremophor ELR)인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 용액이 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐 내에 봉입되어 있는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 용매가 (1) 전체 용액의 약 40중량% 내지 약 75중량% 양의 약제학적으로 허용되는 장쇄 지방산, (2) 전체 용액의 약 3중량% 내지 약 12중량% 양의 에탄올 및 (3) 전체 용액의 약 0.4중량% 내지 약 1.5중량% 양의 물을 포함하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 용매가 (1) 전체 용액의 약 40중량% 내지 75중량%의 양의 올레산, (2) 전체 용액의 약 3중량% 내지 12중량%의 양의 에탄올 및 (3) 전체 용액의 약 0.4중량% 내지 1.5중량%의 양의 물을 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, HIV 프로테아제 억제 화합물이 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)아미노-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(리토나비어),
    (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)아미노-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(리토나비어) 및 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(l-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산,
    N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-피리딜메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드(인디나비어),
    N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드(사퀴나비어),
    5(S)-Boc-아미노-4(S)-하이드록시-6-페닐-2(R)-페닐메틸헥사노일-(L)-Val-(L)-Phe-모르폴린-4-일아미드,
    1-나프톡시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일 1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드,
    5-이소퀴놀린옥시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드,
    [1S-[1R-(R-),2S*])-N1[3-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐](2-메틸프로필)아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸)프로필]-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]-부탄디아미드,
    VX-478,
    DMP-323,
    DMP-450,
    AG1343(넬피나비어),
    BMS 186,318,
    SC-55389a,
    BILA 1096 BS 및
    U-140690 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제9항에 있어서, HIV 프로테아제 억제 화합물이 리토나비어, (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(l-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸 부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산, 인디나비어, 사퀴나비어, 넬피나비어 또는 VX-478인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, HIV 프로테아제 억제 화합물이 리토나비어 또는 리토나비어와 또 다른 HIV 프로테아제 억제 화합물의 배합물인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 용액이 연질 탄성 젤라틴 캡슐(SEC) 내에 봉입되어 있는 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    (a) 전체 용액의 약 1중량% 내지 약 30중량%의 양의 리토나비어,
    (b) (1)전체 용액의 약 15중량% 내지 약 99중량%의 양의 올레산 및 (2) 전체 용액의 약 3중량% 내지 약 12중량%의 양의 에탄올을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매,
    (c) 전체 용액의 약 0.4중량% 내지 약 1.5중량%의 양의 물 및
    (d) 전체 용액의 약 0중량% 내지 약 20중량%의 양의 폴리옥실 35 피마자유를 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    (a) 전체 용액의 약 5중량% 내지 약 10중량%의 양의 리토나비어,
    (b) (1) 전체 용액의 약 70중량% 내지 약 75중량%의 양의 올레산 및 (2) 전체 용액의 약 3중량% 내지 12중량%의 양의 에탄올을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매,
    (c) 전체 용액의 약 0.4중량% 내지 약 1.5중량%의 양의 물 및
    (d) 전체 용액의 약 6중량%의 양의 폴리옥실 35 피마자유를 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 용액이 연질 탄성 젤라틴 캡슐(SEC) 내에 봉입되어 있는 조성물.
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