CZ301308B6 - Vylepšené farmaceutické formulace - Google Patents

Vylepšené farmaceutické formulace Download PDF

Info

Publication number
CZ301308B6
CZ301308B6 CZ20014293A CZ20014293A CZ301308B6 CZ 301308 B6 CZ301308 B6 CZ 301308B6 CZ 20014293 A CZ20014293 A CZ 20014293A CZ 20014293 A CZ20014293 A CZ 20014293A CZ 301308 B6 CZ301308 B6 CZ 301308B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
amount
solution
total solution
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20014293A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20014293A3 (cs
Inventor
A. Alani@Laman
Ghosh@Soumojeet
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23269615&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301308(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ20014293A3 publication Critical patent/CZ20014293A3/cs
Publication of CZ301308B6 publication Critical patent/CZ301308B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Farmaceutická kompozice s vylepšenou rozpustností obsahující ritonavir nebo kombinaci ritonaviru a jiné slouceniny inhibující HIV proteázu, farmaceuticky prijatelné rozpouštedlo obsahující od 40 hmotn. do 75 % hmotn. (vztaženo na celkovou hmotnost roztoku) mastné kyseliny s dlouhým retezcem a od 1 hmotn. do 15 % hmotn (vztaženo na celkovou hmotnost roztoku) ethanolu, vodu v množství 0,4 až 3,5 % hmotn (vztaženo na celkovou hmotnost roztoku) a poprípade farmaceuticky prijatelnou povrchove aktivní látku.

Description

Vylepšené farmaceutické formulace
Oblast techniky
Tento vynález se týká vylepšených farmaceutických formulací zahrnující nejméně jednu sloučeninu inhíbující HIV proteázu, ve farmaceuticky přijatelném roztoku, který se skládá z mastné kyseliny o dlouhém uhlíkatém řetězci, ethanolu a vody, přičemž řečená sloučenina inhíbuj ící HIV proteázu, zde obsažená má vylepšené vlastnosti týkající se její rozpustnosti.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory proteázy viru lidské imunodeficience (HIV) jsou schváleny pro použití při léčbě HIV i5 infekce jíž několik let. Obzvláště účinným inhibitorem HIV proteázy je (2S,3S,5S)-5-(N-(N((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)karbonyl)amino-l56-dÍfenyl-3hydroxyhexan (ritonavir), který má obchodní název NORVIR®.
Ritonavir je znám pro svou schopnost inhibovat HIV proteázu, inhibovat HIV infekci a zvýšit farmakokinetiky sloučenin, které jsou metabolizované monooxygenázou cytochromu P450. Ritonavir je zvláště účinným inhibitorem HIV infekce je-li použit samotný nebo v kombinaci s jedním nebo více inhibitory reverzní transkriptázy a/nebo jedním nebo více inhibitory HIV proteázy.
Sloučeniny inhíbuj ící HFV proteázu jsou typické špatnou orální biologickou dostupností a je tedy nutné vyvinout a vylepšit formy orálního dávkování inhibitorů HIV proteázy, které mají vhodnou orální biologickou dostupnost, stabilitu a profily vedlejších účinků.
Ritonavir a postupy jeho přípravy jsou popsány v americkém patentu US 5 541 206, vydaném 30. července 1996, popis je zde uveden jak odkaz. Tento patent popisuje postup přípravy ritona30 viru, který je produkován jako krystalický polymorf ritonaviru, známý jako krystalická forma I.
Další postup přípravy ritonaviru je popsán v americkém patentu US 5 567 823, vydaném 22. října 1996, popis je zde uveden jako odkaz. Postupem popsaným v tomto patentu se také získá ritonavir jako krystalická forma I.
Farmaceutické kompozice zahrnující ritonavir nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v amerických patentech US 5 541 206, vydaném 30. července 1996; US 5 484 801, vydaném 16. ledna 1996; US 5 725 878, vydaném 10. března 1998; a US 5 559 158, vydaném 24. září 1996 a v mezinárodní patentové přihlášce č. WO98/22106, publikované 28. května 1998 (odpoví40 dající americké patentové přihlášce 08/966 495, podané 7. listopadu 1997), všechny tyto popisy jsou zde uvedeny formou odkazu.
Použití ritonaviru pro inhibici HTV infekce je popsáno v americkém patentu US 5 541 206, vydaném 30. července 1996. Použití ritonaviru v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami inhibito45 ry reverzní transkriptázy za účelem inhibice HIV infekce je popsáno v americkém patentu US 5 635 523, vydaném 3. Června 1997. Použití ritonaviru v kombinaci s jedním nebo více inhibitory proteáz za účelem inhibice HIV infekce je popsáno v americkém patentu 5 674 882, vydaném 7. října 1997. Použití ritonaviru pro vylepšeni farmakokinetiky sloučenin metabolizovaných monooxygenázou cytochromu P450 je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO97/01349, publikované 16. ledna 1997 (odpovídající americké patentové přihlášce 08/687 774, podané 26. června 1996). Popisy všech těchto patentů a patentových přihlášek jsou zde uvedeny formou odkazu.
Příklady sloučenin inhibujících HIV proteázu zahrnují:
N-(2(R)-hydroxy-1-(S)_indanyl)-2-(R)“feny Imethy M-(S)-hydroxy-5-{ 1-(4-(3_pyridy 1methyl)-2-(S)-Nř-(t-butylkarboxamido)-piperazinyl}-pentanamid (např. indinavír) a odvozené sloučeniny, popsány v evropské patentové přihlášce EP 541 168, publikované 12. května 1993, a americkém patentu US 5 413 999, vydaném 9. května 1995, oba jsou zde uvedeny ve formě odkazu;
N_terc-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-Li o asparaginy l]amino]buty l]-(4aS,8aS}-isochinolin-3(S)-karboxamid (napr. saquinavir) a odvozené sloučeniny, popsány v americkém patentu US 5 196 438, vydaném 23. března 1993, který je zde uveden formou odkazu;
5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-ó-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-{L)-Phe15 morfoiin-4-ylamid a odvozené sloučeniny, popsány v evropské patentové přihlášce EP 532 466, publikované 17. března 1993, která je zde uvedena formou odkazu;
l-naftoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-aminO2-hydroxy-4-butanoyI-l,3-thÍazolidin-4-t-butylamid (např. l-naftoxyacetyl-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-iso20 chinolinoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-l,3-thÍazolidin-4_t-butylamid (např. iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) a odvozené sloučeniny, popsány v evropské patentové přihlášce EP 490 667, publikované 17. června 1992 a v Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992), zde uvedeno formou odkazu; [lS-[lR-<R-),2S*])-Nl[3-[[[l,l-dimethylethyl)amino]karbonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-2-[(225 chinolinylkarbonyl)amino]-butandiamid (např. SC—52151) a odvozené sloučeniny, popsány v PCT patentové přihlášce W092/08701, publikované 29. května 1992 a PCT patentové přihlášce WO93/23368, publikované 25. listopadu 1993, obě jsou zde uvedeny formou odkazu;
(např. VX-478) a odvozené sloučeniny, popsány v PCT patentové přihlášce WO 94/05639, 30 publikované 17. března 1994, která je zde uvedena formou odkazu;
HO
N
N
OH (např. DMP-323) nebo
-2JU1UUO DO
(např. DMP-450) a odvozené sloučeniny, popsány v PCT patentové přihlášce WO 93/07128, publikované 15. dubna 1993, která je zde uvedena formou odkazu;
např. AG1343, (nelfinavir), popsaný v PCT patentové přihlášce WO 95/09843, publikované 13. dubna 1995 a americkém patentu US 5 484 926, vydaném 16, ledna 1996, které jsou zde uvedeny formou odkazu;
O (např. BMS 186318) popsaný v evropské patentové přihlášce EP 580 402, publikované io 26. ledna 1994, která je zde uvedena formou odkazu;
-3CZ 301308 B6
(např. SC-55389a) a odvozené sloučeniny popsány v PCT patentové přihlášce WO 9506061, publikované 2. března 1995, která je zde uvedena formou odkazu a v 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, (Washington, D.C., 29. leden - 2. únor, 1995),
Sekce 88; a
(např. BILA 1096 BS) a odvozené sloučeniny popsány v evropské patentové přihlášce EP 560 268, publikované 15. září 1993, která je zde uvedena formou odkazu; a
io (např. U-140690) a odvozené sloučeniny popsány v PCT patentové přihlášce WO 9530670, publikované 16. listopadu 1995, která je zde uvedena formou odkazu; nebo farmaceuticky přijatelné soli jakékoliv výše uvedené sloučeniny.
Další příklady sloučenin inhibujících HIV proteázu zahrnují sloučeniny o vzorci I:
-4LZ OU1OU0 ΒΟ
kde substituent R( je nižší alkyl a substituenty R2 a R3 jsou fenyl a odvozené sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, popsány v PCT patentové přihlášce WO 94/14436, publikované 7. července 1994 a americkém patentu US 5 541 206, vydaném 30. července 1996, oba jsou zde uvedeny formou odkazu. Sloučeniny vzorce I jsou použitelné pro inhíbici HIV infekcí, a tedy jsou použitelné pro léčbu nemoci AIDS.
Zvláště pak sloučenina o vzorci lije velice efektivní jako inhibitor HIV proteázy.
io Nejvíce preferovanou sloučeninou o vzorci II je (2S,3S,5$)-5(N-(N-((N“methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolylmethoxykarbonyl)amíno)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir; sloučenina o vzorci III) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další příklady sloučenin inhibujících HIV proteázu zahrnují také sloučeniny o vzorci IV:
IV kde substituent Ri je benzyl, substituent R2 je benzyl nebo nižší alkyl, substituent R3 je nižší alkyl a substituent R5je
-5CZ 301308 B6
nebo a odvozené sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, popsány v americké patentové přihlášce 08/572 226, podané 13. prosince 1996 a americké patentové přihlášce 08/753 201, podané 21. listopadu 1996 a mezinárodní patentové přihlášce WO97/21685, publikované
19. Června 1997, všechny jsou zde uvedeny formou odkazu.
Preferovanou sloučeninou je sloučenina o vzorci IV kde substituenty Rj a R2 jsou benzyl, substituent R3je isopropyl a substituent R5 je
O
io Nejvíce preferovanou sloučeninu o vzorci IV je (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethyIfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimÍd-2-onyl)-3-methyI-butanoyf]amino-l,6-difenylhexan (sloučenina o vzorci V) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Příprava sloučeniny o vzorci V je popsaná v americké patentové přihlášce 08/572 226, podané 13. prosince 1996 a americké patentové přihlášce 08/753 201, podané 21. listopadu 1996 a mezinárodní patentové přihlášce WO 97/21685, publikované 19. června 1997.
Sloučenina o vzorci III je ve vodě rozpustná zhruba v množství 6 mikrogramů na mililitr pri pH > 2. To je považováno za velice špatnou rozpustnost a tudíž se očekává, že sloučenina o vzorci III ve formě volné báze má velice slabou orální biologickou dostupnost. Fakticky, forma volné báze sloučeniny o vzorci III, aplikovaná jako neformulovaná pevná látka ve formě kapslí, je charakterizována biologickou dostupností menší než 2 %, poté co byla orálně podána psům v množství 5 mg/kg.
Adiční soli sloučeniny o vzorci III s kyselinami (např. bis-hydrochlorid, bistosylát, bis-methan25 sulfonát a tak podobně) mají rozpustnost ve vodě <0,1 miligram/mililitr. To je pouze slabé vylepšení oproti rozpustnosti volné báze. Tato nízká rozpustnost ve vodě by znevýhodňovala aplikaci terapeutického množství soli sloučeniny o vzorci III jako vodného roztoku. Dále pak, díky této malé rozpustností ve vodě není překvapením, že bis-tosylát sloučeniny III aplikovaný jako neformulovaná pevná látka ve formě kapsle, je charakterizovaný biologickou dostupností nižší než 2 %, poté co byl orálně podán psům v množství 5 mg/kg.
Za účelem mít vhodnou formu orálního dávkování sloučeniny o vzorci III, by měla orální biologická dostupnost sloučeniny o vzorci III být nejméně 20 %. Výhodně by orální biologická dostupnost podané sloučeniny o vzorci III měla být vyšší než okolo 40 % a nejlépe vyšší než okolo 50 %.
Jedním z měření potenciální použitelnosti orální dávky farmaceutického činidla je biologická dostupnost pozorována poté, co byla dávka orálně aplikována. Biologickou dostupnost orálně aplikované dávky mohou ovlivňovat různé faktory. Tyto faktory zahrnují rozpustnost ve vodě, absorbovatelnost léčiva v gastrointestinálním traktu, sílu dávky a bezprostřední účinek. Rozpustnost ve vodě je jedním z nejdůležitějších faktorů. Je-li léčivo špatně rozpustné ve vodě, je snaha identifikovat soli nebo deriváty léčiv, které mají vylepšenou rozpustnost ve vodě. Je-li nalezena sůl nebo jiný derivát léčiva s dobrou rozpustností ve vodě, je obecně přijímáno, že vodný roztok
-6V Z. JUIJUO DO formulace této soli nebo derivátu poskytne optimální orální biologickou dostupnost. Biologická dostupnost formulace roztoku jako orálního léčiva je pak obecně používána jako standard nebo ideální biologická dostupnost, proti které jsou měřeny ostatní formy orálních dávek.
Z různých důvodů, jakým je např. pacientova kompliance nebo snaha o maskování chuti léčiva, je před podáváním v tekutém stavu preferováno podávání léčiv v pevné dávkové formě jako např. kapsle. Nicméně, podávání léčiv formou orální pevné dávky, jako jsou např. tablety nebo prášek atd., obecně poskytuje nižší biologickou dostupnost než podávání léčiv orálně ve formě roztoků. Jednou z hlavních snah vývoje vhodné dávky ve formě kapsle je dosáhnout co možná nejbližší ío biologické dostupnosti léčiva k biologické dostupnosti léčiv podávaných formou orálních roztoků.
Ačkoli u některých léčiv se očekává dobrá rozpustnost v organických rozpouštědlech, nemusí toto být důvodem pro dobrou biologickou dostupnost léčiva aplikovaného orálně ve formě rozto15 ku. Bylo zjištěno, že sloučenina o vzorci III vykazuje dobrou rozpustnost ve farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech, a že rozpustnost v těchto rozpouštědlech je zvyšována přítomností farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem.
Aplikace roztoku formou zapouzdřené dávky (měkké elastické kapsle nebo tvrdé želatinové kapsle) poskytuje biologickou dostupnost dosahující hodnoty asi 60 % nebo vyšší.
Rozpustnost je tedy důležitou vlastností formulací sloučenin inhibující HIV proteázu.
Získání vylepšených farmaceutických formulací zahrnujících nejméně jednu sloučeninu s vylep25 šenými vlastnostmi rozpustnosti sloučenin inhibujících HIV proteázu, by tedy bylo důležitým příspěvkem k řešení tohoto problému.
Podstata vynálezu
Tento vynález se zabývá farmaceutickou kompozicí ve formě roztoku obsahující:
(a) (2S,3S,5S)-5-(N(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4»thiazolyl)methyl)amino)karbonyl)valinyl)-amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-l,ó-difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir), nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl;
(b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od 40 do 75 % hmotnosti celkového roztoku a ethanol v množství od 1 do 15 % hmotnosti celkového roztoku;
(c) vodu v množství od 0,4 do 3,5 % hmotnosti celkového roztoku; a (d) popřípadě farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.
Podle alternativního provedení farmaceutická kompozice obsahuje kombinaci ritonaviru a jiné sloučeniny inhibující HIV proteázu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Podle výhodného provedení mastnou kyselinou s dlouhým řetězcem je kyselina olejová a povrchově aktivní látkou je polyoxyl 35 ricínový olej,
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález poskytuje roztok sloučeniny inhibující HIV proteázu nebo kombinací sloučenin 55 inhibujících HIV proteázu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí ve farmaceuticky přijatel-7CZ 301308 B6 ném organickém rozpouštědle obsahujícím směs nejméně jedné farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, ethanol a vodu.
Kompozice tohoto vynálezu poskytují sloučeniny inhibující HIV proteázu, které mají značně vylepšenou rozpustnost v porovnání s analogickými kompozicemi bez přidané vody.
Preferovanou kompozici tohoto vynálezu je roztok zahrnující (a) sloučeninu inhibující HIV proteázu nebo kombinaci sloučenin inhibujících HIV proteázu (přednostně sloučeninu o vzorci II nebo IV nebo saquinavir nebo nelfinavir nebo indinavir nebo, přednostněji, sloučeninu o vzorci ίο III nebo V nebo saquinavir nebo nelfinavir nebo indinavir, nebo nej přednostněji, sloučeninu o vzorci III nebo V); nebo kombinaci sloučeniny o vzorci II nebo nelfmaviru a dalšího inhibitoru
HIV proteázy (přednostně, sloučenina o vzorci IV nebo saquinavir nebo indinavir nebo nelfinavir, nebo přednostněji, kombinaci sloučeniny o vzorci III nebo nelfinaviru a dalších inhibitorů HIV proteázy (přednostně, sloučenina o vzorci V nebo saquinavir nebo indinavir nebo nelfina15 vir), nebo nejpřednostněji, kombinaci sloučeniny o vzorci lil a sloučeniny o vzorci V) v množství od 1 % do 50 % (přednostně, od 1 % do 40 %; přednostněji, od 10 % do 40 % hmotnosti celkového roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (i) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % (přednostně, od asi 30 % do asi 75 % hmotnosti celkového roztoku nebo (ii) směs (1) farmaceuticky přijalo tel né mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od 20 % do 99 % (přednostně, od 30 % do % hmotnosti celkového roztoku; (2) ethanol v množství od 1 % do 15 % (přednostně, od 3 % do 12 %) hmotnosti celkového roztoku; (c) vodu v množství od 0,4 % do 3,5 %; a (d) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od 0 % do 40 % (přednostně, od 2 % do 20% a nejpřednostněji, od 2,5% do 15 %) hmotnosti celkového roztoku. V preferovaném provedení tohoto vynálezu, je roztok zapouzdřen v měkké elastické želatinové kapsli (SEC) nebo tvrdé želatinové kapsli.
Přednostně, farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo obsahuje od 50 % do 99 % hmotnosti celkového roztoku. Přednostněji, farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo nebo směs farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědel obsahuje od 50 % do 75 % hmotnosti celkového roztoku.
Preferovaná farmaceuticky přijatelná rozpouštědla obsahují (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od 40 % do 75 % hmotnosti celkového roztoku; (2) ethanol v množství od 1 % do 15 % hmotnosti celkového roztoku; a (3) vodu v množství od 0,4 % do 3,5 % hmotnosti celkového roztoku. Upřednostňovaná farmaceuticky přijatelná rozpouštědla obsahují (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od 40 % do 75 % hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanol v množství od 3 % do 12 % hmotnosti celkového roztoku. Ještě preferovanější farmaceuticky přijatelná rozpouštědla obsahují (1) olejovou kyselinu v množství od 40 % do 75 % hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanol v množství od 3 % do 12 % hmotnosti celkového roztoku.
V jednom provedení tohoto vynálezu více preferovaná kompozice tohoto vynálezu je roztok zahrnující (a) ritonavir v množství od 1 do 30% (přednostně, od 5 do 25%) hmotnosti celkového roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo obsahující (i) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od 40 do 99 % (přednostně, od 30 do 75 % hmotnosti celkového roztoku nebo (ii) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od 40 do 99 % (přednostně, od 30 do 75 % hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanolu v množství od 1 do 15 % (přednostně, od 3 do 12 %) hmotnosti celkového roztoku, (c) vodu v množství od 0,4 do 3,5 % a (d) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od 0 do 20 % (přednostně, od 2,5 do 10 %) hmotnosti celkového roztoku.
Ve více preferovaném provedení tohoto vynálezu je roztok zapouzdřen v měkké elastické želatinové kapsli (SEC) nebo tvrdé želatinové kapsli.
-8UZ JU1JUO DO
Další ještě více preferovanou kompozicí tohoto vynálezu je roztok obsahující (a) retonavir v množství od 1 do 30 % (přednostně, od 5 do 25 %) hmotnosti celkového roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo obsahující (i) kyselinu olejovou v množství od 15 do 99 % (přednostně, od 30 do 75 % hmotnosti celkového roztoku nebo (ii) směs (1) kyseliny olejo5 vé v množství od 15 do 99 % (přednostně, od 30 do 75 % hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanol v množství od 1 do 15 % (přednostně, od 3 do 12 %) hmotnosti celkového roztoku, (c) vodu v množství od 0,4 do 3,5 % a (d) polyoxyl 35 ricínový olej v množství od 0 do 20 % (přednostně, od 2,5 do 10 %) hmotnosti celkového roztoku.
io Ve více preferovaném provedení tohoto vynálezu je roztok zapouzdřen v měkké elastické želatinové kapsli (SEC) nebo tvrdé želatinové kapsli.
Nejpreferovanější kompozicí tohoto vynálezu je roztok obsahující (a) ritonavir v množství 10 % hmotnosti celkového roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo obsahující směs (1) kyseliny olejové v množství od 70 do 75 % hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanolu v množství od 3 do 12 %, přednostně 12 % hmotnosti celkového roztoku, (c) vodu v množství od 0,4 do 1,5 % a (d) polyoxyl 35 ricínový olej v množství 6 % hmotnosti celkového roztoku.
V nejpreferovanějším provedení tohoto vynálezu je roztok zapouzdřen v měkké elastické želati20 nové kapsli (SEC) nebo tvrdé želatinové kapsli a roztok také obsahuje antioxidant (přednostně, BHT tzn. butylovaný hydroxytoluen) v množství 0,025 % hmotnosti celkového roztoku.
Termín „farmaceuticky přijatelná mastná kyselina s dlouhým řetězcem“ se v tomto vynálezu vztahuje na nasycené, mono- nebo dinenasycené C|2 až Cw karboxylové kyseliny, které jsou tekuté při pokojové teplotě. Preferované kyseliny s dlouhým řetězcem jsou mono-nenasycené C|<rC2o karboxylové kyseliny, které jsou tekuté při pokojové teplotě. Nejpreferovanější mastnou kyselinou s dlouhým řetězcem je kyselina olejová.
Množství vody použité ve farmaceutické kompozici tohoto vynálezu je od 0,4 do 3,5 % z celkově hmotnosti roztoku.
Přednostně, hmotnost konečného roztoku vody je od 0,4 do 2,0 %; přednostněji od 0,4 do 1,5 %; nejlépe pohybuje-li se 1 %.
Dále pak roztok kompozice tohoto vynálezu může za účelem lepší chemické stability obsahovat antioxidanty (např., kyselinu askorbovou, BEIA (butylovaný hydroxyanisol), BHT (butylaty 1 ováný hydroxytoluen), vitamín E, vitamín E PEG 1000 sukcinát atd.).
Termín „farmaceuticky přijatelná kyselina“ se v tomto vynálezu vztahuje na (i) anorganické kyseliny jako jsou chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina atd., (ii) organické mono-, di- nebo tri-karboxylové kyseliny (např. mravenčí kyselina, octová kyselina, adipová kyselina, alginová kyselina, citrónová kyselina, askorbová kyselina, asparagová kyselina, benzoová kyselina, máselná kyselina, kafrová kyselina, glukonová kyselina, glukuronová kyselina, galaktarová kyselina, mléčná kyselina, lactobionová kyselina, malonová kyselina, maleinová kyselina, nikotinová kyselina, šťavelová kyselina, pamoová kyselina, pektinová kyselina, 3-fenylpropionová kyselina, pikrová kyselina, pivalová kyselina, propionová kyselina, jantarová kyselina, vinná kyselina, undekanová kyselina atd.) nebo (iii) sulfonové kyseliny (např., benzensulfonová kyselina, hydrogensíran sodný, sírová kyselina, kafrosulfonová kyselina, dodecylsulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, isethionová kyselina, naftalensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina atd).
Termín „farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní látka“ se v tomto vynálezu vztahuje na farmaceuticky přijatelné neionogenní povrchově aktivní látky např., deriváty polyoxyethylen ricínového oleje (např., polyoxyethylenglyceroltriricinoleát nebo polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor EL, BASF Corp.) nebo polyoxyethylenglyceroloxystearát (Cremophor VRH 40
-9CZ 301308 B6 (polyethylenglykol 40 hydrogenovaný ricínový olej)) nebo Cremophor, RH 60 (polyethylenglykol 60 hydrogenovaný ricínový olej), BASF Corp. nebo blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, také známé jako polyoxyethylen polyoxypropylen blokové kopolymery nebo polyoxyethylenpolypropylenglykol, jako např. Poloxamer 124, Poloxamer 88, Poloxamer 8237,
Poloxamer 9388, Poloxamer 9407 atd. (BASF Wyandotte Corp.) nebo mono estery mastných kyselin polyoxyethylen (20) sorbitanu (např., polyoxyethylen (20) sorbitan monooleát (Tween 80), polyoxyethylen (20) sorbitan monostearát (Tween 60), polyoxyethylen (20) sorbitan monopalmitát (Tween 40), polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát (Tween 20) atd.) nebo sorbitan estery mastných kyselin (zahrnující sorbitanlaurát, sorbitanoleát, sorbitanpalmitát, sorbitanstearát i» atd.). Preferovanou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor EL, BASF Corp.), polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát (Tween 20), polyoxyethylen (20) sorbitan monooleát (Tween 80) nebo sorbitan estery mastných kyselin, např. sorbitanoleát. Nej preferovanější farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor EL, BASF Corp.), tj. směsný produkt, který vzniká reakcí 35 mol ethylenoxidu s i mol ricinového oleje.
Jak zde bude používáno, termín „v podstatě čistý“ se v tomto vynálezu vztahuje je-li použit v odkazu na polymorf ritonaviru, na polymorf ritonaviru formy I nebo formy II, jehož čistota je vyšší než 90 %. To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje více než 10 % jakékoli jiné sloučeniny, a zvláště pak neobsahuje více než asi 10 % jakékoli jiné formy ritonaviru. Přednostněji, termín „podstatně čistý“ se v tomto vynálezu vztahuje na polymorf ritonaviru formy I nebo formy II, jehož čistota je vyšší než 95 %, To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje více než 5 % jakékoli jiné sloučeniny, a zvláště pak neobsahuje více než 5 % jakékoli jiné formy ritonaviru. Nejpřednostněji, termín „podstatně čistý“ se v tomto vynálezu vztahuje na polymorf rito25 naviru formy I nebo formy II, jehož čistota je vyšší než 97 %. To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje více než 3 % jakékoli jiné sloučeniny, a zvláště pak neobsahuje více než 3 % jakékoli jiné formy ritonaviru.
Jak zde bude používáno, termín „v podstatě čistý“ se v tomto vynálezu vztahuje, je-li použit v odkazu na amorfní ritonavir, na amorfní ritonavir, jehož čistota je vyšší než 90 %. To znamená, že amorfní ritonavir neobsahuje více než 10 % jakékoli jiné sloučeniny, a zvláště pak neobsahuje více než 10 % jakékoli jiné formy ritonaviru. Přednostněji, termín „v podstatě čistý“ se v tomto vynálezu vztahuje na amorfní ritonavir, jehož čistota je vyšší než 95 %. To znamená, že amorfní ritonavir neobsahuje více než 5 % jakékoli jiné sloučeniny, a zvláště pak neobsahuje více než
5 % jakékoli jiné formy ritonaviru. Nejpřednostněji, termín „v podstatě čistý“ se v tomto vynálezu vztahuje na amorfní ritonavir, jehož čistota je vyšší než 97 %. To znamená, že amorfní ritonavir neobsahuje více než 3 % jakékoli jiné sloučeniny, a zvláště pak neobsahuje více než 3 % jakékoli jiné formy ritonaviru.
Kompozice a příprava jemných elastických želatinových kapslí je odborníkům v oboru známá. Kompozice měkké elastické želatinové kapsle obvykle obsahuje od asi 30 % do asi 50 % hmotnosti želatiny NF, od asi 20 % do asi 30 % hmotnostních pláštifikátoru a od asi 25 % do asi 40 % hmotnostních vody. Plášti fíkátory používané pro přípravu jemných elastických želatinových kapslí jsou glycerin, sorbitol nebo propylenglykol atd.; nebo jejich kombinace. Preferovaná kompozice měkké elastické želatinové kapsle zahrnuje želatinu NF (Typu 195) (asi 42,6% hmotn.), glycerin (USP) (asi 96% aktivní; asi 13,2% hmotn.), přečištěnou vodu (USP) (asi 27,4 % hmotn.), speciální sorbitol (asi 16 % hmotn.) a oxid titaničitý (USP) (asi 0,4 % hmotn.).
Materiál pro jemnou elastickou želatinovou kapsli může také obsahovat přídavné látky jako jsou konzervační prostředky, zakalovací látky, barviva nebo příchuti atd.
Pro výrobu a plnění jemných elastických želatinových kapslí mohou být použity různé metody, např. metoda bezspárových kapslí, rotační metoda (vyvinutá Schererem) nebo metoda používající „Liner“ stroj nebo „Accogel“ stroj atd. Stejně tak mohou být pro výrobu kapslí použity různé výrobní stroje.
- 10LZ JU1JU0 BO
Tvrdé želatinové kapsle jsou zakoupeny od firmy Capsugel, Greenwood, S, C. Kapsle jsou plněny manuálně nebo pomocí strojů. Cílový program plnění objem/hmotnost závisí na účinnosti plnicího roztoku v kombinaci se sílou požadované dávky.
Obecně, kompozice tohoto vynálezu mohou být připraveny následujícím způsobem. Farmaceuticky přijatelná mastná kyselina s dlouhým řetězcem, ethanol a voda se smísí spolu s antioxidantem při teplotě 15 až 30 °C. Přidá se inhibitor HIV proteázy nebo směs inhibitorů HIV proteázy a míchá se dokud se látky nerozpustí. Za stálého míchání se přidá farmaceuticky přijatelná io povrchově aktivní látka. Přiměřené množství výsledné směsi potřebné pro požadovanou dávku sloučenin(y) inhibuj ící HIV proteázu je poté plněno do tvrdých želatinových kapslí nebo jemných elastických želatinových kapslí.
Podobného vylepšení rozpustnosti inhibitorů HIV proteázy ve formulacích orálního roztoku 15 může být dosaženo přidáním vody v rozmezích, které udává tento vynález. Formulace orálních roztoků jsou popsány v americkém patentu US 5 484 801, vydaném 16. ledna 1996, popis je zde uveden jako odkaz.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 zobrazuje graf práškové rentgenové difrakční analýzy v podstatě čistého krystalického polymorfu ritonaviru formy I,
Obrázek 2 zobrazuje graf práškové rentgenové difrakční analýzy podstatně čistého krystalického polymorfu ritonaviru formy II.
Obrázek 3 zobrazuje křivku rozpustnosti ritonaviru formy ÍI.
Obrázek 4 zobrazuje křivku rozpustnosti ritonaviru formy I.
Obrázek 5 zobrazuje vliv přidané vody na rozpustnost ritonaviru formy II.
Obrázek 6 zobrazuje rozpouštěcí profil krystalů ritonaviru formy II.
Obrázek 7 zobrazuje trojrozměrné grafy rozpustnosti ritonaviru formy I a II jako funkce teploty, vody a ethanolu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady poslouží jako další ilustrace tohoto vynálezu.
Rentgenová difrakční analýza práškových vzorků byla provedena následujícím způsobem, Vzor45 ky pro rentgenovou difrakční analýzu se připraví rozprostřením práškového vzorku (bez nutného předchozího rozdrcení) do tenké vrstvy na držáku vzorků a jemným zarovnáním vzorku mikroskopickým podložním sklíčkem. Byl použit Nicolet 12/V rentgenový difrakční systém s následujícími parametry: zdroj rentgenového záření: Cu-Καΐ; rozsah: 2,00 až 40, 00° dvě theta; snímací rychlost: 1,00 stupeň/minuta; velikost kroku: 0,02 stupně; vlnová délka: 1,540562 angstromů.
Charakteristické pozice píku práškové rentgenové difřakce jsou pro polymorfy uvedeny v termínech úhlové polohy (dvě theta) s přípustnou variabilitou ±0,1°. Tato přípustná variabilita je specifikována v US seznamu léčiv, strany 1843-1844 (1995). Variabilita ±0, 1° má smysl při porovnávání dvou práškových difrakčních rentgenogramů. V praxi, jestliže je difrakční vzorový pík z jednoho vzorku stanoven rozsahem úhlových poloh (dvě theta), tedy měřená poloha píku je
- li CZ 301308 Bó ±0,1° a difrakční vzorový pík z jiného vzorkuje určen rozsahem úhlových poloh (dvě theta), tedy měřená poloha píku je ± 0,1° a pokud se tyto rozsahy poloh plků překrývají, pak se uvažuje, že tyto dva píky mají stejnou úhlovou polohu (dvě theta). Například, jestliže je difrakční vzorový pík zjednoho vzorku určen polohou 5,20°, pro účely srovnání přípustná variabilita dovoluje, aby byl pík určen polohou v rozsahu 5,10° až 5,30°. Jestliže je srovnávací pík z jiného difrakčního vzorku určen polohou píku 5,35°, pro účely srovnání přípustná variabilita dovoluje, aby byl pík určen polohou v rozsahu 5,25° až 5,45V. Protože je zde překrytí mezi dvěma rozsahy poloh píku (tj., 5,10° až 5,30° a 5,25° až 5,45°) tyto dva srovnávané píky jsou uvažovány jako píky se stejnou úhlovou polohou (dvě theta).
Nukleární magnetická rezonanční analýza pevných vzorků byla provedena následujícím způsobem. Byl použit přístroj Broker AMX-400 MHz s následujícími parametry: CP- MAS (příčně polarizovaný magický úhel rotace); frekvence spektrometru pro BC: 100,62795276 MHz; pulzní sekvence: cp21ev; kontaktní doba: 2,5 milisekund; teplota: 27,0 °C; spinový poměr: 7000 Hz;
relaxační doba: 6,000 sekund; šířka 1. impulzu: 3,8 mikrosekund; šířka 2. impulzu: 8,6 mikrosekund; akviziční čas: 0,034 sekund; šířka spektra 30303,0 Hz; 2000 snímků.
FT blízká infračervená analýza vzorků byla provedena následujícím způsobem. Vzorky byly analyzovány jako bez příměsí, naředěné prášky v čisté skleněné lékovce objemu 3,55 cm3. Byl použit Nicolet Magna System 750 FT-IR spektrometr s přístrojem blízké infračervené oblasti Nicolet SablR s optovláknovou sondou mající následující parametry: zdroj: bílé světlo, detektor: PbS; rozdělovač světla: CaF2; rozteč vzorku: 1,0000; rozsah převodníku: 20; rychlost zrcadla: 0,3165; apertura: 50,00; zisk vzorku: 1,0; horní propustný filtr: 200,0000; dolní propustný filtr: 11000,0000; počet měření vzorku: 64; délka snímání 75,9 sekund; rozlišení: 8,000; počet měre25 ných bodů: 8480; počet bodů FFT: 8192; frekvence laseru: 15798,0 cm“1; pozice píku interferogramu: 4096; apodizace: Happ-Genzel; počet měření pozadí: 64 a zisk pozadí: 1,0,
FT střední infračervená analýza vzorků byla provedena následujícím způsobem. Vzorky byly analyzovány jako bez příměsi, naředěné prášky. Byl použit Nicolet Magna System 750 FT-IR spektrometr se Spectra-Tech InspectIR video-mikroanalytickým příslušenstvím a Germaniový krystal s utlumenou totální odrazovostí (Ge ATR) s následujícími parametry: infračervený zdroj; detektor MCT/A; rozmítač svazku KBr; vzdálenost vzorků: 2,0000; digitizér bitů: 20; zrcadlová rychlost: 1,8988; apertura: 100,00; zisk vzorku: 1,0; horní propustný filtr: 200,0000; dolní propustný filtr: 20000,0000; počet snímků vzorku: 128; délka snímání: 79,9 sekund; rozlišení: 4,000;
počet snímaných bodů: 8480; počet FFT bodů: 8192; laserová frekvence: 15798,0 cm“1; pozice píku interferogramu: 4096; apodizace: trojúhelníková; počet snímků pozadí: 128 a zisk pozadí 1,0.
Diferenciálně snímaná kalorimetrická analýza vzorků byla provedena následujícím způsobem:
Byl použit A. T. A. Teplotní Analyzátor 3100 s diferenciálním kalorimetrickým modulem 2910 společně s Modulovaným DSC softwarem verze 1,IA. Parametry analýzy: hmotnost vzorku: 2,28 mg, vzorek umístěn v kryté nezv lněné hliníkové misce; rychlost zahřívání: od pokojové teploty od 150 °C při 5 °C/minutu při dusíkovém zavzdušnění.
Příklad 1
Příprava amorfního ritonavíru
Forma I krystalického polymorfu ritonavíru(100 g) se taví při teplotě 125 °C zahřátím formy I. Tavenina se udržuje při teplotě 125 °C po dobu 3 hodiny. Tavenina se rychle zchladí umístěním do kontejneru, který se vloží do Dewarovy nádoby obsahující tekutý dusík. Získaná sklovitá látka se rozmělní v hmoždíři pomocí tloučku, čímž se získá amorfní ritonavir (100 g). Pomocí práškové rentgenové difrakční analýzy se potvrdí, že produkt byl amorfní. Analýzou pomocí diferen55 ciálního kalorimetro se určí, že teplota přeměny v sklovitou látku byla od okolo 45 do okolo
-12CL JU1JU8 bO °C. (Měřeno od počátku při teplotě 45,4 °C do konce při teplotě 49,08 °C, se střední hodnotou při teplotě 48,99 ŮC),
Příklad 2
Příprava krystalického ritonaviru (Forma II)
Amorfní ritonavir (40,0 g) se rozpustí ve vroucím bezvodém ethanolu (100 ml). Poté co se tento io roztok nechá vychladnout na pokojovou teplotu se získá nasycený roztok. Po stání přes noc při pokojové teplotě se výsledná pevná látka oddělí od směsi filtraci a suší se vzduchem, čímž se získá forma II (přibližně 24,0 g).
Příklad 3
Příprava (2S)-N-(( 1 S)-l-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-l ,3-oxazolídin-5-yl)ethyl)-2((((2-isopropyl-l,3-thiazol-4-yl)methyl)amino)karbonyl)amino)-3-methylbutanamidu
Příklad 3 a
Příprava ((4S,5S)-5-((2S)-2-t-butyloxykarbonylaniino-3-fenylpropyl}-4-benzyl-l,3-oxazolídin-2-onu
Sůl (2S,3S,5S)-2-amino-3_hydroxy-5-t-butyloxykarbonylamino-l ,6-difenylhexan sukcinátu (30 g, 63 mmol; americký patent US 5 654 466), ((5-thiazolyl)methylH4-nÍtrofenyl)karbonát hydrochlorid (22,2 g; americký patent US 5 597 926) a hydrogenuhličitan sodný (16,2 g) se smísí s 300 mL vody a 200 mL ethylacetátu a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu okolo
30 minut. Organická vrstva se oddělí a zahřívá se při teplotě okolo 60 °C po dobu 12 hodin, poté se míchá při teplotě 20 až 25 °C po dobu 6 hodin. Přidají se 3 mL hydroxidu amonného (29% amoniak ve vodě) a směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Výsledná směs se promyje 4 x 200 mL 10% vodného uhličitanu draselného a organická vrstva se oddělí a odpaří se za vakua, čímž se získá olej. Olej se suspenduje v okolo 250 mL heptanu. Heptan se odpaří za vakua, čímž se získá žlutá pevná látka. Žlutá pevná látka se rozpustí v 300 mL THF a přidá se 25 mL 10% vodného hydroxidu sodného. Poté se míchá po dobu okolo 3 hodin, směs se upraví na pH 7 přídavkem 4N HC1 (okolo 16 mL). THF se odpaří pod vakuem za vzniku vodného zbytku, do kterého se přidá 300 mL destilované vody. Poté se směs míchá, čímž vznikne suspenze pevných látek. Pevná látka se shromáždí filtrací a zfiltrovaná pevná látka se promyje vodou (1400 mL) v několika dávkách, získá se požadovaný produkt.
Příklad 3b
Příprava (4S,5S)-5-((2S)-2-amino-3-feny lpropyl)-4-benzyI-l ,3-oxazolidin-2-onu
Surový, vlhký produkt z příkladu 3a se rozmíchá v IN HC1 (192 mL) a vzniklá kaše se zahřívá na teplotu 70 °C za stálého míchání. Po 1 hodině se přidá THF (100 mL) a míchání pokračuje při teplotě 65 °C po dobu 4 hodiny. Směs se ponechá vychladnout na teplotu 20 až 25 °C a míchá se při teplotě 20 až 25 °C přes noc. THF se odstraní odpařením ve vakuu a výsledný vodný roztok se zchladí na teplotu okolo 5 °C, což zapříčiní částečnou preclpitaci. Vodná směs se upraví na pH7 přídavkem 50% vodného hydroxidu sodného (okolo 18,3 g). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 mL) při teplotě okolo 15 °C. Spojené organické extrakty se promyjí 100 mL solanky, organická vrstva se oddělí a míchá se se síranem sodným (5 g) a Darco G-60 (3 g). Tato směs se ohřívá na plotýnce po dobu 1 hodiny při teplotě 45 °C. Horká směs se poté
-13CZ 301308 B6 zfiltruje pres podložku křemeliny a filtrační podložka se promyje ethyíacetátem (100 mL). Filtrát se odpaří pod vakuem, čímž se získá olej. Olej se znovu rozpustí v methylenchloridu (300 mL) a rozpouštědlo se odpaří pod vakuem. Získaný olej se suší při pokojové teplotě pod vakuem, čímž se získá požadovaný produkt (18,4 g) jako sklovitý sirup.
Příklad 3c
Příprava (2S)—N—((1 S)-l-benzy 1-2-((4 S,5 $}-4-benzyl-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl)ethyI)-210 ((((2-i sopropy I-1,3-th iazol-4-y 1 )methy 1 )am i no)karbony 1 )am i no)-3-methy I butanam idu
N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methvl)amino)karbonyl)-L-valin (10,6 g,
33,9 mmol; americký patent US 5 539 122 a mezinárodní patentová přihláška W098/00410), produkt z příkladu 3b (10,0 g, 32,2 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (5,2g, 34 mmol) se rozpustí v THF (200 mL). Poté se do THF směsi přidá l,3-dieyklohexylkarbodiimid (DCC, 7,0 g, 34 mmol) a směs se míchá při teplotě 22 °C po dobu 4 hodiny. Přidá se kyselina citrónová (25 mL 10% vodného roztoku) a míchání pokračuje po dobu 30 minut. THF se poté odpaří pod vakuem a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (250 mL) a promyje se 10% roztokem kyseliny citrónové (175 mL). Pro urychlení separace vrstev se přidá NaCl (5 g). Organická vrstva se postupně
2o promyje 10% vodným uhličitanem sodným (2 x 200 mL) a vodou (200 mL). Organická vrstva se poté suší nad síranem sodným (20 g), filtruje a odpaří ve vakuu. Výsledný produkt (20,7 g pěny) se rozpustí v horkém ethylacetátu (150 mL) a poté se přidá heptan (75 mL). Po zchlazení se přidá dalších 75 mL heptanu a směs se zahřívá pod refluxem. Po zchlazení na pokojovou teplotu se neutvoří žádný přecipitát. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí ve směsi
200 mL ethylacetátu/100 mL heptanu. Malé množství nerozpuštěné pevné látky se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi 100 mL ethylacetátu/50 mL heptanu, získá se čirý roztok. Roztok se zchladí na teplotu -10 °C a utvoří se bílý precipitát. Směs se ponechá stát při teplotě -15 °C po dobu 24 hodin. Výsledná pevná látka se shromáždí filtrací, promyje se směsí 1:1 ethylacetát/heptan (2 x 24 mL) a suší se ve vakuové peci při teplotě 55 °C, čímž se získá požadovaný produkt jako béžová pevná látka (16,4 g).
Příklad 4
Příprava krystalického ritonaviru (forma II)
Do roztoku 1,595 g ritonaviru forma Iv 10 mL 200 „proof4 ethanolu se přidá přibližně 50 mikrogramů produktu z příkladu 3c. Tato směs se nechá stát při teplotě okolo 5 °C po dobu 24 hodin. Utvořené krystaly se izolují filtrací skrz 0,45 mikrometr nylonový filtr a suší se na vzduchu, čímž se získá ritonavir forma 11.
Příklad 5
Alternativní příprava krystalického ritonaviru (forma II)
Do ritonaviru (forma I nebo směs formy I a formy II) v reakční nádobce se přidá ethylacetát (6,0 L/kg ritonaviru). Směs se míchá a zahřívá při teplotě 70 °C dokud se veškerá pevná látka nerozpustí. Roztok se zfiltruje (použitím centrifugační pumpy s kazetou filtrů 5x20 palců a póro50 vitostí 1,2 mikrometrů) a filtrát se ponechá vychladnout na teplotu 52 °C rychlostí 2 až 10 °C/hodinu. Do tohoto roztoku se přidají očkovací krystaly ritonaviru formy II (okolo 1,25 g očkovacích krystalů formy Π/kg ritonaviru) a směs se míchá při teplotě 52 °C po dobu ne méně než 1 hodina při rychlosti míchání 15 otáček za minutu. Směs se poté zchladí na teplotu 40 °C rychlostí 10 °C/hodinu. Rychlostí 7L/minutu za stálého míchání se přidá heptan (2,8 L/kg ritona55 viru). Směs se ponechá vychladnout na teplotu 25 °C rychlostí 10 °C/hodinu za stálého míchání.
-14LZ JUUUa HO
Poté se směs míchá po dobu ne méně než 12 hodin při teplotě 25 °C. Produkt se izoluje filtrací použitím centrifugy Heinkelova typu (čas chodu je přibližně 16 hodin). Produkt se suší při teplotě 55 °C pod vakuem (50 mm Hg) po dobu 16 až 25 hodin, Čímž se získá krystalický ritonavir forma Π.
Příklad 6
Příprava amorfního ritonaviru
Ritonavir forma I (40 g) se rozpustí v methylenchloridu (60 mL). Tento roztok se pomalu přidává přes 15 minut do baňky s kulatým dnem vybavené horním míchadlem a obsahující hexany (3,5 L). Výsledná kaše se míchá po dobu 10 minut. Precipitát se filtruje a suší se při pokojové teplotě ve vakuové peci, čímž se získá amorfní ritonavir (40 g).
Příklad 7
Příprava amorfního ritonaviru
Ritonavir formy I (5 g) se rozpustí v methanolu (8 mL). Tento roztok se pomalu přidá do baňky s kulatým dnem vybavené horním míchadlem a obsahující destilovanou vodu (2 L), v průběhu přidávání se vnitřní teplota udržuje blízko 0 °C. Výsledná pevná látka se filtruje, čímž se získá lepkavá pevná látka, která se suší ve vakuové peci. Získá se amorfní ritonavir (2,5 g).
Příklad 8
Porovnání rozpustnosti
Zkoušky rozpustnosti byly prováděny na různých formulacích ritonaviru formy I a formy II. Data jsou znázorněna v obrázcích 3-7.
Následující tabulka 1 ilustruje farmaceutickou kompozici bez přidáni vody. Příklad 9 ilustruje 35 farmaceutickou kompozici obsahující vodu.
Tabulka 1. Kompozice formulací T-l a T-2.
Komponenty T-1 T-2
mg/g mg/kaps le mg/g mg/kapsle
Ritonavir 200,0 200,0 200,0 200,0
Alkohol, dehydratovaný, USP 100,0 100,0 100,0 100,0
Kyselina olejová, NF 650,0 650,0 600,0 600,0
Polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor 50,0 50,0 100,0 100,0
EL®)
BHT 0,01 0,01 0,01 0,01
- 15CZ 301308 B6
Příklad 9
Příprava Norvir* jemných želatinových kapslí, 100 mg 5 Následující protokol byl použit pro přípravu 1000 měkkých želatinových kapslí:
Váha íma/kapsle) Název Množství (a)
Q. S. Dusík, N. F. Q. S.
118,0 Ethanol, dehydratovaný, USP, 200 Proof 118,0
2,0 Ethanol, dehydratovaný, USP, 200 Proof 2,0
0,25 Butylovaný hydroxytoluen, NF 0,25
704,75 Olejová kyselina, NF 704,75
100,0 Ritonavir 100,0
10,0 Voda, přečištěná, USP (destilovaná) 10,0
60,0 Polyoxyl 35 ricínový olej, NF 60,0
5,000 Olejová kyselina, NF 5,000
Mísící tank a vhodný kontejner se pročistí dusíkem. Naváží se 118,0g ethanolu, pokryje dusíkem a uchová se pro pozdější použití. Poté se naváží druhý podíl ethanolu (2 g) a míchá se s 0,25 g butylovaného hydroxytoluenu dokud se nevyčeří. Směs se uschová pod dusíkem. Hlavní mísící tank se zahřeje na teplotu 28 ŮC (ne více než 30 °C). Do mísícího tanku se poté přilije 704,75 g olejové kyseliny. Do olejové kyseliny se potě přidá 100,0 g ritonaviru a míchá se. Poté se přidá ethanol/butylovaný hydroxytoluen do mísícího tanku a průběžně se přidává navážených 118,0 g ethanolu a míchá se po dobu nejméně 10 minut. Poté se do tanku přileje 10 g vody a míchá se dokud se roztok nevyčeří (ne méně než 30 minut). Z bočních stran nádoby se shme ritonavir a mísí po dobu dalších alespoň 30 minut. Do tanku se přileje 60,0 g Polyoxyl 35 ricínového oleje a míchá se dokud se roztok nesjednotí. Před zapouzdřením se roztok skladuje při teplotě 2 až 8 °C. Do každé měkké želatinové kapsle se plní 1,0 g roztoku (lisovací nástroj: 18 podlouhlý [ 18BE]; gel: 005L2DDXHB-EP; gelová barviva: bílá 920P). Měkké želatinové kapsle se poté suší a skladují při teplotě 2 až 8 °C.
Příklad 10
Protokol orální biologické dostupnosti
Psi (rasa bígl, různého pohlaví, vážící 7 až 14 kg) byli ponecháni přes noc před podáním bez jídla, ale byla jim poskytnuta voda dle libosti. Každému psu byla podána podkožní dávka 100gg/kg histaminu a to přibližně 30 minut před podáním léčiva. Každý pes obdržel jednu dávkovači formu odpovídající 5 mg/kg dávky léčiva. Dávka byla následována zhruba 10 ml vody. Vzorky krve byly od každého zvířete odebrány před podáním a 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, a 12 hodin po podání léčiva. Plazma byla od červených krvinek separována centrifugací a až do analýzy zmrazená (-30 °C). Koncentrace základního léčiva byla určena HPLC s reverzní
- 16LZ JU1JUO DO fází s UV detekcí nízké vlnové délky a následnou extrakcí vzorků plazmy systémem kapal inakapalina. Oblast základního léčiva pod křivkou byla vypočítána lichoběžníkovou metodou. Absolutní biologická dostupnost každé testované kompozice byla stanovena porovnáním oblasti pod křivkou po podání dávky s jednoduchou intravenózní dávkou. Každá kapsle nebo kompozice byla určena ve skupině obsahující nejméně šest psů; uvedené hodnoty jsou průměrné hodnoty pro každou skupinu psů.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že je to roztok obsahující:
    (a) (2S,3 S,5S}-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)karbony 1)valinyl)-amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir), nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl;
    20 (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od 40 do 75 % hmotnosti celkového roztoku a ethanol v množství od 1 do 15 % hmotnosti celkového roztoku;
    (c) vodu v množství od 0,4 do 3,5 % hmotnosti celkového roztoku; a (d) popřípadě farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.
  2. 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že mastnou kyselinou s dlouhým řetězcem je kyselina olejová.
  3. 3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou je polyoxyl 35 ricínový olej.
  4. 4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok je zapouzdřen do tvrdé
    35 želatinové kapsle nebo měkké želatinové kapsle.
  5. 5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený roztok obsahuje (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od 40 do 75 % hmotnosti celkového roztoku a ethanol v množství od 3 do
    40 12 % hmotnosti celkového roztoku a (c) vodu v množství od 0,4 do 1,5 % hmotnosti celkového roztoku.
  6. 6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že mastnou kyselinou s dlouhým řetězcem je kyselina olejová.
  7. 7. Kompozice podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se t í m, že obsahuje (a) ritonavir v množství od 1 do 30 % hmotnosti celkového roztoku;
    50 (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje (I) kyselinu olejovou v množství od 40 do 75 % hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanol v množství od 3 do 12 % hmotnosti celkového roztoku;
    (c) vodu v množství od 0,4 do 1,5 % hmotnosti celkového roztoku; a
    -17CZ 301308 B6 (d) polyoxyl 35 ricínový olej v množství od 0 do 20 % hmotností celkového roztoku.
  8. 8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se t í m , že obsahuje
    5 (a) ritonavir v množství od 5 do 10 % hmotnosti celkového roztoku;
    (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje (1) kyselinu olejovou v množství od 70 do 75 % hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanol v množství od 3 do 12 % hmotnosti celkového roztoku;
    (c) vodu v množství od 0,4 do 1,5 % hmotnosti celkového roztoku; a (d) polyoxyl 35 ricínový olej v množství kolem 6 % hmotnosti celkového roztoku.
    i 5
  9. 9. Kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že roztok je zapouzdřen do měkké želatinové kapsle (SEC).
  10. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že je to roztok obsahující:
    20 (a) kombinaci (2S.3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N4(2-isopropyM-thiazolyl)-methyl)am ino)karbony I) va 1 i ny 1 )-am i no-2-(N-((5“th i azo lyl)methoxy karbony 1 )-am i no)-1,6—d i feny 1-3hydroxyhexan (ritonavir) a jiné sloučeniny inhibující HIV proteázu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
    25 (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od 40 do 75 % hmotnosti celkového roztoku a ethanol v množství od 1 do 15 % hmotnosti celkového roztoku;
    (c) vodu v množství od 0,4 do 3,5 % hmotnosti celkového roztoku; a (d) popřípadě farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.
  11. 11. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedenou kombinací sloučenin inhibujících HIV proteázu je ritonavir a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)35 amino-3-hydroxy-5-[2S-( l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amÍno-l ,6-difenylhexan.
  12. 12. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že mastnou kyselinou sdlouhým řetězcem je kyselina olejová.
  13. 13. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou je polyoxyl 35 ricínový olej.
  14. 14. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že roztok je zapouzdřen do
    45 tvrdé želatinové kapsle nebo měkké želatinové kapsle.
  15. 15. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedený roztok obsahuje (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od 40 do 75 % hmotnosti celkového roztoku a ethanol v množství od 3 do
    50 12 % hmotnosti celkového roztoku a (c) vodu v množství od 0,4 do 1,5 % hmotností celkového roztoku.
    - 18V.Λ, JUIJUO DU
  16. 16. Kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že mastnou kyselinou s dlou hým řetězcem je kyselina olejová.
CZ20014293A 1999-06-04 2000-05-25 Vylepšené farmaceutické formulace CZ301308B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32582699A 1999-06-04 1999-06-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014293A3 CZ20014293A3 (cs) 2002-03-13
CZ301308B6 true CZ301308B6 (cs) 2010-01-06

Family

ID=23269615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014293A CZ301308B6 (cs) 1999-06-04 2000-05-25 Vylepšené farmaceutické formulace

Country Status (33)

Country Link
EP (2) EP1183026B1 (cs)
JP (1) JP4753511B2 (cs)
KR (1) KR100815412B1 (cs)
CN (2) CN100418527C (cs)
AR (2) AR032586A1 (cs)
AT (2) ATE429224T1 (cs)
AU (1) AU778198B2 (cs)
BG (1) BG65445B1 (cs)
BR (1) BR0007294A (cs)
CA (1) CA2371109C (cs)
CL (1) CL2008003491A1 (cs)
CO (1) CO5160323A1 (cs)
CY (2) CY1105237T1 (cs)
CZ (1) CZ301308B6 (cs)
DE (2) DE60029219T2 (cs)
DK (2) DK1733725T4 (cs)
ES (2) ES2324549T5 (cs)
HK (1) HK1045804A1 (cs)
HU (1) HU229501B1 (cs)
IL (3) IL146025A0 (cs)
MX (1) MXPA01012478A (cs)
MY (1) MY127908A (cs)
NO (1) NO328968B1 (cs)
NZ (1) NZ515016A (cs)
PL (1) PL197671B1 (cs)
PT (2) PT1733725E (cs)
SA (1) SA00210237B1 (cs)
SI (2) SI1183026T1 (cs)
SK (2) SK287185B6 (cs)
TR (1) TR200103488T2 (cs)
TW (1) TWI244390B (cs)
WO (1) WO2000074677A2 (cs)
ZA (1) ZA200108641B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5090830A1 (es) * 1998-07-20 2001-10-30 Abbott Lab Poliformo de un agente farmaceutico
CA2371109C (en) * 1999-06-04 2011-04-26 Laman A. Alani Improved pharmaceutical formulations
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
DE60028754T2 (de) 1999-11-12 2007-05-31 Abbott Laboratories, Abbott Park Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
ES2304990T3 (es) * 2000-01-19 2008-11-01 Abbott Laboratories Formulaciones farmaceuticas de inhibidores de la proteasa del vih mejoradas.
MXPA03010771A (es) * 2001-05-25 2004-07-01 Abbott Lab Capsulas elasticas blandas que comprenden ritonavir y/o lopinavir.
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
SG170795A1 (en) * 2005-12-30 2011-05-30 Gilead Sciences Inc Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
AU2015258296B2 (en) * 2006-07-07 2017-08-17 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2013204805C1 (en) * 2006-07-07 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
EP3696171A1 (en) 2006-07-07 2020-08-19 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
NO347119B1 (no) * 2006-07-07 2023-05-15 Gilead Sciences Inc Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika
AU2015234299B2 (en) * 2006-07-07 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
EP2112925A4 (en) 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
AU2015204378B2 (en) * 2007-02-23 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2013204817B2 (en) * 2007-02-23 2015-05-07 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
SI2487162T1 (sl) 2007-02-23 2016-12-30 Gilead Sciences, Inc. Modulatorji farmakokinetičnih lastnosti terapevtskih sredstev
EP3150586B1 (en) * 2007-02-23 2020-01-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
CN101796040A (zh) 2007-07-06 2010-08-04 吉里德科学公司 治疗剂的药代动力学特性调节剂
PT2231628E (pt) 2008-01-04 2015-12-29 Gilead Sciences Inc Inibidores de citocromo p450
UA108738C2 (uk) * 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995009614A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
WO1995025504A1 (en) * 1994-03-18 1995-09-28 Pharmavene, Inc. Emulsified drug delivery systems
WO1996007696A1 (de) * 1994-09-03 1996-03-14 Heidelberger Baustofftechnik Gmbh Zusammensetzung zur herstellung von schnellhärtenden aminosilanevernetzenden silikonmassen
WO1997001349A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Abbott Laboratories Use of ritonavir (abt-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome p450 in a method of treating aids
WO1998022106A1 (en) * 1996-11-21 1998-05-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
CZ294246B6 (cs) * 1995-12-13 2004-11-10 Abbott Laboratories Substituované 1,4-diamino-2-hydroxybutanamidy
CZ298188B6 (cs) * 1998-07-20 2007-07-18 Abbott Laboratories Krystalický polymorf ritonaviru a zpusob jeho prípravy

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5696270A (en) * 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL110752A (en) † 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
IL111991A (en) † 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US5567823A (en) * 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
WO1997021683A1 (en) * 1995-12-13 1997-06-19 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CA2371109C (en) * 1999-06-04 2011-04-26 Laman A. Alani Improved pharmaceutical formulations

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995009614A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
WO1995025504A1 (en) * 1994-03-18 1995-09-28 Pharmavene, Inc. Emulsified drug delivery systems
WO1996007696A1 (de) * 1994-09-03 1996-03-14 Heidelberger Baustofftechnik Gmbh Zusammensetzung zur herstellung von schnellhärtenden aminosilanevernetzenden silikonmassen
WO1997001349A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Abbott Laboratories Use of ritonavir (abt-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome p450 in a method of treating aids
CZ294246B6 (cs) * 1995-12-13 2004-11-10 Abbott Laboratories Substituované 1,4-diamino-2-hydroxybutanamidy
WO1998022106A1 (en) * 1996-11-21 1998-05-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
CZ298188B6 (cs) * 1998-07-20 2007-07-18 Abbott Laboratories Krystalický polymorf ritonaviru a zpusob jeho prípravy

Also Published As

Publication number Publication date
JP4753511B2 (ja) 2011-08-24
ATE429224T1 (de) 2009-05-15
EP1183026B1 (en) 2006-07-05
PL351943A1 (en) 2003-07-14
IL216686A0 (en) 2012-01-31
BG65445B1 (bg) 2008-08-29
CA2371109C (en) 2011-04-26
SA00210237B1 (ar) 2006-11-07
CZ20014293A3 (cs) 2002-03-13
ATE332132T1 (de) 2006-07-15
WO2000074677A3 (en) 2001-02-22
IL146025A (en) 2012-04-30
PT1183026E (pt) 2006-11-30
SK286305B6 (en) 2008-07-07
SK287185B6 (sk) 2010-02-08
TR200103488T2 (tr) 2002-04-22
CL2008003491A1 (es) 2009-03-06
DK1733725T3 (da) 2009-08-03
HUP0201591A3 (en) 2002-10-28
AR032586A1 (es) 2003-11-19
ZA200108641B (en) 2003-01-20
IL146025A0 (en) 2002-07-25
CN101361723B (zh) 2013-11-06
EP1733725A1 (en) 2006-12-20
MY127908A (en) 2006-12-29
PT1733725E (pt) 2009-06-30
AU778198B2 (en) 2004-11-25
EP1733725B2 (en) 2012-08-08
AU5287700A (en) 2000-12-28
NO328968B1 (no) 2010-06-28
EP1733725B1 (en) 2009-04-22
EP1183026A2 (en) 2002-03-06
ES2265946T3 (es) 2007-03-01
SK17202001A3 (sk) 2002-03-05
CY1109135T1 (el) 2014-07-02
DE60042092D1 (de) 2009-06-04
DE60029219D1 (de) 2006-08-17
DE60029219T2 (de) 2007-06-28
ES2324549T5 (es) 2012-10-31
HUP0201591A2 (en) 2002-09-28
AR064309A2 (es) 2009-03-25
NO20015670D0 (no) 2001-11-20
SI1733725T2 (sl) 2012-10-30
BG106239A (en) 2002-08-30
NZ515016A (en) 2004-02-27
CA2371109A1 (en) 2000-12-14
CY1105237T1 (el) 2010-03-03
IL216686A (en) 2014-01-30
CO5160323A1 (es) 2002-05-30
DK1183026T3 (da) 2006-11-06
CN100418527C (zh) 2008-09-17
SI1733725T1 (sl) 2009-08-31
TWI244390B (en) 2005-12-01
HK1045804A1 (en) 2002-12-13
CN101361723A (zh) 2009-02-11
KR20020011994A (ko) 2002-02-09
SI1183026T1 (sl) 2006-10-31
CN1353607A (zh) 2002-06-12
PL197671B1 (pl) 2008-04-30
NO20015670L (no) 2001-11-20
BR0007294A (pt) 2002-08-27
KR100815412B1 (ko) 2008-03-20
ES2324549T3 (es) 2009-08-10
WO2000074677A2 (en) 2000-12-14
HU229501B1 (hu) 2014-01-28
DK1733725T4 (da) 2012-09-17
MXPA01012478A (es) 2003-10-14
JP2003501386A (ja) 2003-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7432294B2 (en) Pharmaceutical formulations
CZ301308B6 (cs) Vylepšené farmaceutické formulace
AU2006235895B2 (en) Improved pharmaceutical formulations
PL203441B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca rozpuszczony zwi azek hamuj acy proteaz e HIV

Legal Events

Date Code Title Description
MA4A Patent surrendered

Effective date: 20200326