JP4753511B2 - 改良された医薬製剤 - Google Patents

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Description

【0001】
技術分野
本発明は、長鎖脂肪酸、エタノールおよび水の医薬として許容し得る溶液中に少なくとも1種のHIVプロテアーゼ阻害化合物を含む改良された医薬製剤であって、その中に含まれる前記HIVプロテアーゼ阻害化合物が改良された溶解性を有する医薬製剤に関する。
【0002】
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼの阻害剤が、数年前よりHIV感染の治療に使用するために認可されている。特に有効なHIVプロテアーゼ阻害剤は(2S,3S,5S)−5−(N−(N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)アミノ−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサン(リトナビル)で、NORVIR(登録商標)の名で市販されている。リトナビルは、HIVプロテアーゼの阻害、HIV感染の阻害、およびシトクロームP450モノオキシゲナーゼによって代謝される化合物の薬物動態を促進するために有用であることが知られている。リトナビルは、単独で使用するとき、あるいは1種または複数の逆転写酵素阻害剤および/または1種または複数の他のHIVプロテアーゼ阻害剤と併用するときに、HIV感染の阻害に特に有効である。
【0003】
HIVプロテアーゼ阻害化合物は普通乏しい経口バイオアベイラビリティーを有することを特徴とするので、HIVプロテアーゼ阻害剤のために、適当な経口バイオアベイラビリティー、安定性および副作用のプロファイルを有する改良された経口投与剤形を開発する必要性が尚続いている。
【0004】
リトナビルおよびその調製方法は、1996年7月30日発行の米国特許第5541206号に開示されており、その開示文書は引用により本明細書の中に組込まれる。この特許は、結晶形Iとして知られるリトナビルの結晶多形を生成するリトナビルの調製方法を開示している。
【0005】
他のリトナビルの調製方法は、1996年10月22日発行の米国特許第5567823号に開示されており、その開示文書は、引用により本明細書の中に組込まれる。この特許で開示された方法も、結晶形Iとしてリトナビルを生成する。
【0006】
リトナビルまたは医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物は、1996年7月30日発行の米国特許第5541206号、1996年1月16日発行の同第5484801号、1998年3月10日発行の同第5725878号および1996年9月24日発行の同第5559158号、および1998年5月28日公表の国際公開第98/22106号(1997年11月7日出願の米国出願第08/966495号に対応する)に開示されており、それらの全ての開示文書は引用により本明細書の中に組込まれる。
【0007】
HIV感染を阻止するためにリトナビルを使用することは、1996年7月30日発行の米国特許第5541206号に開示されている。HIV感染を阻止するために、リトナビルと1種または複数の逆転写酵素阻害剤とを併用することは、1997年6月3日発行の米国特許第5635523号に開示されている。HIV感染を阻止するために、リトナビルと1種または複数のHIVプロテアーゼ阻害剤とを併用することは、1997年10月7日発行の米国特許第5674882号に開示されている。シトクロームP450モノオキシゲナーゼによって代謝される化合物の薬物動態を促進するために、リトナビルを使用することは、1997年1月16日公表の国際公開第97/01349号(1996年6月26日出願の米国出願第08/687774号に対応する)に開示されている。これらの特許および特許出願の全ての開示文書は引用により本明細書の中に組込まれる。
【0008】
HIVプロテアーゼ阻害化合物の例は、引用により共に本明細書に組み込む、1993年5月12日公表の欧州特許出願第EP541168号および1995年5月9日発行の米国特許第5413999号に開示されているN−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−ピリジルメチル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド(例えば、インジナビル)および関連化合物、
引用により本明細書に組み込む、1993年3月23日発行の米国特許第5196438号に開示されているN−tert−ブチル−デカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−フェニル−3(S)−[[N−(2−キノリルカルボニル)−L−アスパラギニル]アミノ]ブチル]−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキサミド(例えば、サキナビル)および関連化合物、
引用により本明細書に組み込む、1993年3月17日公表の欧州特許出願第EP532466号に開示されている5(S)−Boc−アミノ−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−フェニルメチルヘキサノイル−(L)−Val−(L)−Phe−モルホリン−4−イルアミドおよび関連化合物、引用により共に本明細書に組み込む1992年6月17日公表の欧州特許出願第EP490667号およびChem.Pharm.Bull.40(8)2251(1992)に開示されている1−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ala−(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−ブタノイル−1,3−チアゾリジン−4−t−ブチルアミド(例えば、1−ナフトキシアセチル−Mta−(2S,3S)−AHPBA−Thz−NH−tBu)、5−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ala−(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−ブタノイル−1,3−チアゾリジン−4−t−ブチルアミド(例えば、iQoa−Mta−Apns−Thz−NHtBu)および関連化合物、引用により共に本明細書に組み込む、1992年5月29日公表のPCT特許出願国際公開第92/08701号および1993年11月25日公表のPCT特許出願国際公開第93/23368号に開示されている[1S−[1R−(R−),2S])−N1[3−[[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[(2−キノリニルカルボニル)アミノ]−ブタンジアミド(例えば、SC−52151)および関連化合物、
引用により本明細書に組み込む、1994年3月17日公表のPCT特許出願国際公開第94/05639号に開示されている
【0009】
【化1】
Figure 0004753511
(例えば、VX−478)および関連化合物、
引用により本明細書に組み込む、1993年4月15日公表のPCT特許出願国際公開第93/07128号に開示されている
【0010】
【化2】
Figure 0004753511
(例えば、DMP−323)または
【0011】
【化3】
Figure 0004753511
(例えば、DMP−450)および関連化合物、
引用により共に本明細書に組み込む、1995年4月13日公表のPCT特許出願国際公開第95/09843号、および1996年1月16日発行の米国特許第5484926号に開示されている
【0012】
【化4】
Figure 0004753511
(例えば、AG1343(ネルフィナビル))、
引用により本明細書に組み込む1994年1月26日公表の欧州特許出願第EP580402号に開示されている
【0013】
【化5】
Figure 0004753511
(例えば、BMS186318)、
引用により本明細書に組み込む、1995年3月2日公表のPCT特許出願国際公開第9506061号、および2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections(ワシントンDC、1995年1月29日〜2月2日)、セッション88に開示されている
【0014】
【化6】
Figure 0004753511
(例えば、SC−55389a)および関連化合物、
および引用により本明細書に組み込む1993年9月15日公表の欧州特許出願第EP560268号に開示されている
【0015】
【化7】
Figure 0004753511
(例えば、BILA1096BS)および関連化合物、
および引用により本明細書に組み込む、1995年11月16日公表のPCT特許出願国際公開第9530670号に開示されている
【0016】
【化8】
Figure 0004753511
(例えば、U−140690)および関連化合物、
または前記化合物のいずれかの医薬として許容し得る塩を含む。
【0017】
HIVプロテアーゼ阻害化合物の他の例は、引用により共に本明細書に組み込む、1994年7月7日公表のPCT特許出願国際公開第94/14436号、および1996年7月30日発行の米国特許第5541206号に開示されている、式Iの化合物
【0018】
【化9】
Figure 0004753511
(式中、R1は低級アルキル、R2およびR3はフェニルである)および関連化合物、または医薬として許容し得るそれらの塩を含む。式Iの化合物はHIV感染を阻止するのに有用であり、したがってエイズの処置に有用である。
【0019】
特に式IIの化合物は、HIVプロテアーゼ阻害剤として格別有効であることが判明した。
【0020】
【化10】
Figure 0004753511
式IIの最も好ましい化合物は、(2S,3S,5S)−5−(N−(N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチル)−アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)−2−(N−((5−チアゾリルメトキシカルボニル)アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサン(リトナビル、式IIIの化合物)、または医薬として許容し得るその塩である。
【0021】
HIVプロテアーゼ阻害化合物の他の例は、引用により全て本明細書に組み込む、1996年12月13日出願の米国特許出願第08/572226号、1996年11月21日出願の米国特許出願第08/753201号、および1997年6月19日公表の国際特許出願、国際公開第97/21685号に開示されている、式IVの化合物
【0022】
【化11】
Figure 0004753511
(式中、R1はベンジル、R2はベンジルまたは低級アルキル、R3は低級アルキル、R5は次式のものである)
【0023】
【化12】
Figure 0004753511
および関連化合物、または医薬として許容し得るそれらの塩を含む。
【0024】
好ましい化合物は、式IVにおいてR1およびR2がベンジル、R3がイソプロピルで、R5が次式である化合物である。
【0025】
【化13】
Figure 0004753511
【0026】
式IVの最も好ましい化合物は、(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)アミノ−3−ヒドロキシ−5−[2S−(1−テトラヒドロ−ピリミド−2−オニル)−3−メチルブタノイル]アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン(式Vの化合物)または医薬として許容し得るその塩である。式Vの化合物の調製は、1996年12月13日出願の米国特許出願第08/572226号、1996年11月21日出願の米国特許出願第08/753201号、および1997年6月19日公表の国際特許出願、国際公開第97/21685号に開示されている。
【0027】
式IIIの化合物は、pH>2で1ミリリットル当たり約6マイクログラムの水溶性を有する。これは極めて低い水溶性であるとみなされ、したがって、遊離塩基形の式IIIの化合物は、非常に低い経口バイオアベイラビリティーを示すと予想されよう。実際、カプセル投与形態で未製剤固体として投与される式IIIの化合物の遊離塩基形は、イヌに5mg/kgを経口投与した後、バイオアベイラビリティーが2%未満であることを特徴としている。
【0028】
式IIIの化合物の酸付加塩(例えば、二塩酸塩、二トシル酸塩、二メタンスルホン酸塩等)は、<0.1mg/mlの水溶性を有する。これは遊離塩基の溶解性をわずかに改良したに過ぎない。この低い水溶性では、式IIIの化合物の酸付加塩を治療量の水溶液として投与することは、実用的ではないと思われる。その上、この低い水溶性を考慮すると、カプセル投与形態で未製剤固体として投与される化合物IIIの二トシル酸塩が、イヌに5mg/kgを経口投与した後、バイオアベイラビリティーが2%未満であることを特徴とすることは驚くに当たらない。
【0029】
式IIIの化合物の適当な経口投与形態を得るためには、式IIIの化合物の経口バイオアベイラビリティーが少なくとも20%になるべきである。投与形態から得られる式IIIの化合物の経口バイオアベイラビリティーは、好ましくは約40%より大きく、より好ましくは約50%より大きくなるべきである。
【0030】
薬剤の経口投与形態の潜在的有用性を測る1つの尺度は、その投与形態の経口投与後に観察されるバイオアベイラビリティーである。様々な要因が、経口投与時の薬物のバイオアベイラビリティーに影響し得る。これらの要因は、水溶性、胃腸管を介する薬物吸収、投薬強度および初回通過効果を含む。水溶性は、これらの中で最も重要な要因のひとつである。薬物の水溶性が乏しいとき、水溶性の改良された薬物の塩または他の誘導体を特定しようとする試みがしばしばなされる。良好な水溶性を有する薬物の塩または他の誘導体が特定されると、この塩または誘導体の水溶性製剤が最適な経口バイオアベイラビリティーを示すであろうと一般に認められている。それ故、薬物の経口溶液製剤のバイオアベイラビリティーが、測定する他の経口投与形態に対する標準または理想のバイオアベイラビリティーとして一般に用いられる。
【0031】
患者の服用順守や味隠し等の様々な理由のために、カプセル等の固体投薬形態が液体投薬形態より通常好まれる。しかし、錠剤や散剤等の薬物の経口固体投薬形態は、その薬物の経口溶液より一般に低いバイオアベイラビリティーを示す。適当なカプセル投薬形態の開発の一目標は、薬物の経口溶液製剤が示す理想的バイオアベイラビリティーにできる限り近い薬物のバイオアベイラビリティーを得ることである。
【0032】
一部の薬物は有機溶媒中で良好な溶解性を有すると予想されようが、このような溶液の経口投与が、その薬物に良好なバイオアベイラビリティーをもたらすことには必ずしもならないと思われる。式IIIの化合物は医薬として許容し得る有機溶媒中で良好な溶解性を有し、このような溶媒中での溶解性が、医薬として許容し得る長鎖脂肪酸の存在下で増加することが判明した。カプセル化投薬形態(弾性軟カプセルまたはゼラチン硬カプセル)としてその溶液を投与することによって、約60%以上もの経口バイオアベイラビリティーが得られる。
【0033】
したがって、溶解性は、HIVプロテアーゼ阻害化合物の製剤において重要な要因である。
【0034】
したがって、溶解性の増加した少なくとも1種のHIVプロテアーゼ阻害化合物を含む改良された医薬製剤を提供することは、当該技術に対する重要な貢献になると思われる。
【0035】
図面の簡単な説明
図1はリトナビルの実質的に純粋なI形結晶多形の粉末X線回折パターンを示す。
図2はリトナビルの実質的に純粋なII形結晶多形の粉末X線回折パターンを示す。
図3はリトナビルII形の平衡溶解度を示す。
図4はリトナビルI形の平衡溶解度を示す。
図5はリトナビルII形の溶解度に対する添加水の効果を示す。
図6はリトナビルII形結晶の溶解プロファイルを示す。
図7は温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルI形およびII形の溶解度を示す三次元プロットを示す。
【0036】
発明の概要
本発明は、長鎖脂肪酸、エタノールおよび水の医薬として許容し得る溶液中に少なくとも1種のHIVプロテアーゼ阻害化合物を含む医薬組成物であって、その中に含まれる前記HIVプロテアーゼ阻害化合物が改良された溶解性を有する組成物を提供する。
【0037】
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも1種の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、エタノールおよび水の混合物を含む医薬として許容し得る有機溶媒中に、1種のHIVプロテアーゼ阻害化合物、または複数のHIVプロテアーゼ阻害化合物の組合せ、または医薬として許容し得るそれらの塩の溶液を含む。
【0038】
本発明の組成物は、水を添加しない類似の組成物と比較したとき、その中に含まれるHIVプロテアーゼ阻害化合物に対して、著しく改良された溶解性をもたらす。
【0039】
本発明の好ましい組成物は、(a)全溶液に対し約1重量%から約50重量%(好ましくは約1重量%から約40重量%、より好ましくは約10重量%から約40重量%)の量の、1種のHIVプロテアーゼ阻害化合物または複数のHIVプロテアーゼ阻害化合物の組合せ(好ましくは、式IIまたはIVの化合物、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビルのいずれか、より好ましくは、式IIIまたはVの化合物、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビルのいずれか、最も好ましくは、式IIIまたはVの化合物)、あるいは、式IIの化合物またはネルフィナビルと他のHIVプロテアーゼ阻害剤との組合せ(好ましくは、式IVの化合物、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビルのいずれか、または、より好ましくは、式IIIの化合物またはネルフィナビルと他のHIVプロテアーゼ阻害剤との組合せ(好ましくは、式Vの化合物、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビルのいずれか)、または、最も好ましくは、式IIIの化合物と式Vの化合物との組合せ、)(b)(i)全溶液に対し約20重量%から約99重量%(好ましくは約30重量%から約75重量%)の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、または(ii)(1)全溶液に対し約20重量%から約99重量%(好ましくは約30重量%から約75重量%)の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、および(2)全溶液に対し約1重量%から約15重量%(好ましくは約3重量%から約12重量%)の量のエタノールとの混合物を含む医薬として許容し得る有機溶媒、(c)約0.4%から約3.5%の量の水、および(d)全溶液に対し約0重量%から約40重量%(好ましくは約2重量%から約20重量%、最も好ましくは約2.5重量%から約15重量%)の量の医薬として許容し得る界面活性剤、を含む溶液である。本発明の好ましい実施形態では、溶液がゼラチン弾性軟カプセル(SEC)またはゼラチン硬カプセル中に封入される。
【0040】
好ましくは、医薬として許容し得る有機溶媒が、全溶液に対し約50重量%から約99重量%を含む。より好ましくは、医薬として許容し得る有機溶媒、または複数の医薬として許容し得る有機溶媒の混合物が、全溶液に対し約50重量%から約75重量%を含む。
【0041】
好ましい医薬として許容し得る溶媒は、(1)全溶液に対し約40重量%から約75重量%の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、(2)全溶液に対し約1重量%から約15重量%の量のエタノール、および(3)全溶液に対し約0.4重量%から約3.5重量%の量の水を含む。より好ましい医薬として許容し得る溶媒は、(1)全溶液に対し約40重量%から約75重量%の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、および(2)全溶液に対し約3重量%から約12重量%の量のエタノールを含む。更により好ましい医薬として許容し得る溶媒は、(1)全溶液に対し約40重量%から約75重量%の量のオレイン酸、および(2)全溶液に対し約3重量%から約12重量%の量のエタノールを含む。
【0042】
本発明の一実施形態では、本発明のより好ましい組成物は、(a)全溶液に対し約1重量%から約30重量%(好ましくは約5重量%から約25重量%)の量のリトナビル、(b)(i)全溶液に対し約40重量%から約99重量%(好ましくは約30重量%から約75重量%)の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、または(ii)(1)全溶液に対し約40重量%から約99重量%(好ましくは約30重量%から約75重量%)の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、および(2)全溶液に対し約1重量%から約15重量%(好ましくは約3重量%から約12重量%)の量のエタノールとの混合物を含む医薬として許容し得る有機溶媒、(c)約0.4%から約3.5%の量の水、および(d)全溶液に対し約0重量%から約20重量%(好ましくは約2.5重量%から約10重量%)の量の医薬として許容し得る界面活性剤を含む溶液である。
【0043】
本発明のより好ましい実施形態では、溶液がゼラチン弾性軟カプセル(SEC)またはゼラチン硬カプセル中に封入される。
【0044】
本発明のより一層好ましい組成物は、(a)全溶液に対し約1重量%から約30重量%(好ましくは約5重量%から約25重量%)の量のリトナビル、(b)(i)全溶液に対し約15重量%から約99重量%(好ましくは約30重量%から約75重量%)の量のオレイン酸、または(ii)(1)全溶液に対し約15重量%から約99重量%(好ましくは約30重量%から約75重量%)の量のオレイン酸、および(2)全溶液に対し約1重量%から約15重量%(好ましくは約3重量%から約12重量%)の量のエタノールとの混合物を含む医薬として許容し得る有機溶媒、(c)約0.4%から約3.5%の量の水、および(d)全溶液に対し約0重量%から約20重量%(好ましくは約2.5重量%から約10重量%)の量のポリオキシル35ひまし油を含む溶液である。
【0045】
本発明のより一層好ましい実施形態では、溶液がゼラチン弾性軟カプセル(SEC)またはゼラチン硬カプセル中に封入される。
【0046】
本発明の最も好ましい組成物は、(a)全溶液に対し約10重量%の量のリトナビル、(b)(1)全溶液に対し約70重量%から約75重量%の量のオレイン酸、および(2)全溶液に対し約3重量%から約12重量%、好ましくは約12重量%の量のエタノールとの混合物を含む医薬として許容し得る有機溶媒、(c)約0.4%から約1.5%の量の水、および(d)全溶液に対し約6重量%の量のpolyoxyl35ひまし油を含む溶液である。
【0047】
本発明の最も好ましい実施形態では、溶液がゼラチン弾性軟カプセル(SEC)またはゼラチン硬カプセル中に封入され、また溶液は全溶液に対し約0.025重量%の量の抗酸化剤(好ましくはBHT(ブチル化ヒドロキシトルエン))も含む。
【0048】
本明細書で使用する場合の「医薬として許容し得る長鎖脂肪酸」という用語は、室温で液体であるC12からC18の飽和、一不飽和または二不飽和カルボン酸を指す。好ましい長鎖脂肪酸は、室温で液体であるC16〜C20の一不飽和カルボン酸である。最も好ましい長鎖脂肪酸は、オレイン酸である。
【0049】
本発明の医薬組成物中に使用される水の量は、全溶液に対し約0.4重量%から約3.5重量%を含む。全溶液に対する水の重量は、好ましくは約0.4%から約2.0%、より好ましくは約0.4%から約1.5%、最も好ましい重量比は約1%である。
【0050】
その上、本発明の溶液組成物は、化学的安定性のために抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール)、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)、ビタミンE、ビタミンE PEG1000スクシネート等)を含むことができる。
【0051】
本明細書で使用する場合の「医薬として許容し得る酸」という用語は、(i)塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸等の無機酸、(ii)有機モノ、ジまたはトリカルボン酸(例えば、ギ酸、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、クエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、カンファー酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクタロン酸(galactaronic acid)、グルタミン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマール酸、乳酸、ラクトビオン酸、マロン酸、マレイン酸、ニコチン酸、蓚酸、パモイン酸、ペクチン酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバール酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、ウンデカン酸等)、または(iii)スルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、重硫酸ナトリウム、硫酸、カンファースルホン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)を指す。
【0052】
本明細書で使用する場合の「医薬として許容し得る界面活性剤」という用語は、医薬として許容し得る非イオン界面活性剤、例えばポリオキシエチレンひまし油誘導体(例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート)、ポリオキシル35ひまし油(BASF Corp.のCremophor(&EL)、ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート(CremophorVRH40(ポリエチレングリコール40水素化ひまし油))、BASF Corp.のCremophor,&RH60(ポリエチレングリコール60水素化ひまし油)等)、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーやポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとも呼ばれるPoloxamer@124、Poloxamersl88、Poloxamer8237、Poloxamer’9388、Poloxamer’9407等(BASF Wyandotte Corp.)のエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンのモノ脂肪酸エステル(例えば、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween80)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート(Tween60)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート(Tween@40)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Tween20)等)またはソルビタン脂肪酸エステル(ソルビタンラウレート、ソルビタンオレエート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート等を含む)を指す。好ましい医薬として許容し得る界面活性剤は、ポリオキシル35ひまし油(BASF Corp.のCremophor@EL)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Tween@20)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween@80)、またはソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンオレエートである。最も好ましい医薬として許容し得る界面活性剤は、ポリオキシル35ひまし油(BASF Corp.のCremophorsEL)である。
【0053】
本明細書で使用する場合、リトナビルの多形に関して使用するときの「実質的に純粋」という用語は、約90%より大きな純度のリトナビルの多形、I形またはII形を指す。このことは、リトナビルの多形は約10%より多いいずれかの他の化合物を含有せず、とりわけ、約10%より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないことを意味する。より好ましくは、「実質的に純粋」という用語は、約95%より大きな純度のリトナビルの多形、I形またはII形を指す。このことは、リトナビルの多形は約5%より多いいずれかの他の化合物を含有せず、とりわけ、約5%より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないことを意味する。より一層好ましくは、「実質的に純粋」という用語は、約97%より大きな純度のリトナビルの多形、I形またはII形を指す。このことは、リトナビルの多形は約3%より多いいずれかの他の化合物を含有せず、とりわけ、約3%より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないことを意味する。
【0054】
本明細書で使用する場合、非晶質リトナビルに関して使用するときの「実質的に純粋」という用語は、約90%より大きな純度の非晶質リトナビルを指す。このことは、非晶質リトナビルは約10%より多いいずれかの他の化合物を含有せず、とりわけ、約10%より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないことを意味する。より好ましくは、非晶質リトナビルに関して使用するときの「実質的に純粋」という用語は、約95%より大きな純度の非晶質リトナビルを指す。このことは、非晶質リトナビルは約5%より多いいずれかの他の化合物を含有せず、とりわけ、約5%より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないことを意味する。より一層好ましくは、非晶質リトナビルに関して使用するときの「実質的に純粋」という用語は、約97%より大きな純度の非晶質リトナビルを指す。このことは、非晶質リトナビルは約3%より多いいずれかの他の化合物を含有せず、とりわけ、約3%より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないことを意味する。
【0055】
ゼラチン弾性軟カプセルの組成および調製は、当技術分野で良く知られている。ゼラチン弾性軟カプセルの組成物は、普通ゼラチンNFを約30重量%から約50重量%、可塑剤を約20重量%から約30重量%および水を約25重量%から約40重量%含む。ゼラチン弾性軟カプセルの調製に有用な可塑剤は、グリセリン、ソルビトールまたはプロピレングリコール等、またはそれらの組合せである。好ましいゼラチン弾性軟カプセルは、ゼラチンNF(タイプ195)(約42.6重量%)、グリセリン(USP)(活性約96%、約13.2重量%)、純水(USP)(約27.4重量%)、特殊ソルビトール(約16重量%)および二酸化チタン(USP)(約0.4重量%)を含む組成を有する。
【0056】
ゼラチン弾性軟カプセル物質は、保存剤、不透明化剤、染料または薬味等の添加剤も含むことができる。
【0057】
ゼラチン弾性軟カプセルを製造し、充填するために、様々な方法、例えばシームレスカプセル法、(Schererの開発した)回転法、またはLiner機やAccogel機を使用した方法等を使用することができる。カプセルを製造するためにも、様々な製造機械を使用することができる。
【0058】
ゼラチン硬カプセルは、サウスカロライナ州GreenwoodのCapsugelから購入される。カプセルは手作業で、またはカプセル充填機により充填される。目標とする充填体積/重量は、充填溶液の効力ならびに所望の投薬強度に依存する。
【0059】
本発明の組成物を、一般に次のようにして調製することができる。医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、エタノールおよび水を、抗酸化剤と共に15〜30℃の温度で混合する。HIVプロテアーゼ阻害剤、または複数のHIVプロテアーゼ阻害剤の混合物を添加し、溶解するまで撹拌する。医薬として許容し得る界面活性剤を、撹拌しながら添加する。所望投薬量のHIVプロテアーゼ阻害化合物を与えるのに必要な適当な体積の生成混合物を、ゼラチン硬カプセルまたはゼラチン弾性軟カプセルの中に充填する。
【0060】
経口溶液製剤中でのHIVプロテアーゼ阻害剤の溶解度の同様な増加が、本明細書に開示された範囲の水の添加によって得られる。経口溶液製剤は、1996年1月16日発行の米国特許第5484801号に開示されており、その開示文書は引用により本明細書の中に組込まれる。
【0061】
実施例
以下の実施例は、本発明を更に例示するのに役立つものと思われる。
【0062】
試料の粉末X線回折による分析を以下のように行った。試料ホールダー上に試料粉末(予め磨りつぶす必要はない)を薄い層に広げ、顕微鏡スライドで試料を静かに平らにすることによって、X線回折分析用試料を調製した。
【0063】
Nicolet 12/V X線回折システムを次のパラメーターで使用した:X線源:Cu−Kα1;範囲:2θ 2.00〜40.00゜;掃引速度:1.00゜/分;ステップサイズ:0.02゜;波長:1.540562Å。
【0064】
粉末X線回折パターンの特徴的なピーク位置は、多形に対して、許容変動量±0.1゜を有する角位置(2θ)によって報告されている。この許容変動量は、USP1843〜1844ページ(1995年)によって指定されている。2つの粉末X線回折パターンを比較するときに、±0.1゜の許容変動量を用いることを意図している。実際に、1つのパターンから得られる回折パターンピークが測定ピーク位置±0.1゜の範囲の角位置(2θ)に割当てられ、他のパターンから得られる回折パターンピークが測定ピーク位置±0.1゜の範囲の角位置(2θ)に割当てられ、それらのピーク位置範囲が重なる場合、その2つのピークは同じ角位置(2θ)を有するとみなされる。例えば、1つ比較のパターンから得られる回折パターンピークが、5.20゜のピーク位置を有すると決定される場合、比較のために、許容変動量によってそのピークを5.10゜〜5.30゜の範囲の位置に割当てることが可能である。他の回折パターンから得られる比較ピークが5.35゜のピーク位置を有すると決定される場合、許容変動量によってそのピークを5.25゜〜5.45゜の範囲の位置に割当てることが可能である。2つのピーク位置範囲(例えば、5.10゜〜5.30゜と5.25゜〜5.45゜)の間に重なりがあるので、比較される2つのピークが同じ角位置(2θ)を有するとみなされる。
【0065】
試料の固体核磁気共鳴分析を、以下のようにして行った。Bruker AMX−400MHz計器を次のパラメーターで使用した:CP−MAS(cross−polarized magic angle spinning)で、13Cに対する分光計周波数は100.627952576MHz、パルス系列はcp2lev、コンタクト時間は2.5ミリ秒、温度は27.0℃、スピン速度は7000Hz、緩和遅延時間は6.000秒、第1パルス幅は3.8ミリ秒、第2パルス幅は8.6ミリ秒、サンプリング時間は0.034秒、掃引幅は30303.0Hzで、2000スキャンであった。
【0066】
試料のFT近赤外分析を、以下のようにして行った。1ドラムの透明ガラスバイアル中に入れた試料そのままで未希釈の粉末として、試料を分析した。Nicolet SabIR 近赤外光学繊維プローブ附属品の付いたNicolet Magna System 750 FT−IR 分光計を次のパラメーターで使用した:光源は白色光、検出器はPbS、ビームスプリッターはCaF2、試料スペーシングは1.0000、ディジタイザービット数は20、ミラー速度は0.3165、アパーチャは50.00、試料ゲインは1.0、ハイパスフィルターは200.0000、ローパスフィルターは11000.0000、試料スキャン数は64、収集時間は75.9秒、分解能は8.000、スキャンポイント数は8480、FFTポイント数は8192、レーザー周波数は15798.0cm−1、インターフェログラムピーク位置は4096、アポダイゼーションはHapp−Genzel、バックグラウンドスキャン数は64で、バックグラウンドゲインは1.0であった。
【0067】
試料のFT中間赤外分析を、以下のようにして行った。試料そのままで未希釈の粉末として、試料を分析した。Spectra−Tech InspectIR ビデオ微量分析附属品およびゲルマニウム全反射(Ge ATR)結晶の付いたNicolet Magna System 750 FT−IR 分光計を次のパラメーターで使用した:光源は赤外光、検出器はMCT/A、ビームスプリッターはKBr、試料スペーシングは2.0000、ディジタイザービット数は20、ミラー速度は1.8988、アパーチャは100.00、試料ゲインは1.0、ハイパスフィルターは200.0000、ローパスフィルターは20000.0000、試料スキャン数は128、収集時間は79.9秒、分解能は4.000、スキャンポイント数は8480、FFTポイント数は8192、レーザー周波数は15798.0cm−1、インターフェログラムピーク位置は4096、アポダイゼーションは三角形、バックグラウンドスキャン数は128で、バックグラウンドゲインは1.0であった。
【0068】
試料の示差走査熱量分析を、以下のようにして行った。Differential Scanning Calorimetry モジュール2910の付いたAT.A. Instruments Thermal Analyzer 3100を、Modulated DSC ソフトウェアバージョン1.1Aと共に使用した。分析パラメーターとして、試料重量は、蓋付き、ひだ無しのアルミニウムパンの中に入れた2.28mgで、加熱速度は、窒素パージの下で室温から150℃まで5℃/分であった。
【0069】
実施例1
非晶質リトナビルの調製
リトナビルのI形結晶多形(100g)を加熱することによって、125℃で溶融した。溶融物を125℃の温度で3時間維持した。溶融物を保持した容器を液体窒素を含んだデュワーフラスコ中に入れることによって、溶融物を急冷した。生成したガラスを乳鉢と乳棒で磨砕することによって、非晶質リトナビル(100g)を形成した。粉末X線回折による分析で、生成物が非晶質であることを確認した。示差走査熱量分析により、ガラス転移点が約45℃から約49℃であると決定した(測定を45.4℃で開始し、49.08℃で終了し、48.99℃が中点であった)。
【0070】
実施例2
結晶性リトナビル(II形)の調製
非晶質リトナビル(40.0g)を沸騰無水エタノール中(100mL)に溶解した。この溶液を室温まで冷却すると、飽和溶液が得られた。室温に終夜放置した後、生成した固体をろ過によって混合物から単離し、風乾することによってII形を得た(約24.0g)。
【0071】
実施例3
(2S)−N−((1S)−1−ベンジル−2−((4S,5S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)エチル)−2−((((2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)アミノ)カルボニル)アミノ)−3−メチルブタナミドの調製。
【0072】
実施例3a
(4S,5S)−5−((2S)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピル)−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オンの調製
(2S,3S,5S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−5−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1,6−ジフェニルヘキサンコハク酸塩(30g、63mmol;米国特許第5654466号)、((5−チアゾリル)メチル)−(4−ニトロフェニル)カーボネート塩酸(22.2g;米国特許第5597926号)および重炭酸ナトリウム(16.2g)を、300mLの水および300mLの酢酸エチルと混合し、混合物を室温で約30分撹拌した。次いで、有機層を分離し、約60℃で12時間加熱し、次に20〜25℃で6時間撹拌した。水酸化アンモニウム(水中の29%アンモニア)3mLを添加し、混合物を1.5時間撹拌した。生成した混合物を200mLの10%炭酸カリウム水溶液で4回洗浄し、有機層を分離し、真空下で蒸発させることによって油を得た。その油を約250mLのヘプタン中に懸濁させた。ヘプタンを真空下で蒸発させることによって黄色固体を得た。黄色固体を300mLのTHF中に溶解し、25mLの10%水酸化ナトリウム水溶液を添加した。約3時間撹拌した後、4N HCl(約16mL)の添加により混合物をpH7に調節した。THFを真空下で蒸発させることによって水性残存物が得られ、そこに300mLの蒸留水を添加した。この混合物を撹拌した後、固体の微細懸濁液が生成した。ろ過によって固体を集め、ろ過した固体を水(1400mL)を数回に分けて洗浄した結果、所望の生成物を得た。
【0073】
実施例3b
(4S,5S)−5−((2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オンの調製
実施例3aの粗製湿潤生成物を1N HCl(192ml)中でスラリーとし、そのスラリーを撹拌しながら70℃に加熱した。1時間後にTHF(100mL)を添加し、65℃で撹拌を4時間続けた。次いで、混合物を20〜25℃まで冷却し、20〜25℃で終夜撹拌した。THFを真空下の蒸発によって除去し、生成した水溶液を約5℃に冷却することによって、沈殿を起こさせた。50%水酸化ナトリウム水溶液(約18.3g)の添加によって、水性混合物をpH7に調節した。生成した混合物を約15℃で酢酸エチル(100mLを2回)で抽出した。合わせた有機抽出液を100mLのブラインで洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム(5g)およびDarco G−60(3g)と共に撹拌した。この混合物を45℃で1時間ホットプレート上で加温した。次いで、この熱い混合物を珪藻土の床を通してろ過し、そのろ過用パッドを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることによって油を得た。その油を塩化メチレン(300mL)中に再溶解し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成した油を真空下、室温で乾燥することによって、所望の生成物(18.4g)をガラス状シロップとして得た。
【0074】
実施例3c
(2S)−N−((1S)−1−ベンジル−2−((4S,5S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)エチル)−2−((((2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)アミノ)カルボニル)アミノ)−3−メチルブタナミドの調製
N−((N−メチル−N((2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)−L−バリン(10.6g、33.9mmol;米国特許第5539122号および国際特許出願、国際公開第98/00410号)、実施例3bの生成物(10.0g、32.2mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.2g、34mmol)をTHF(200mL)中に溶解した。次いで、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、7.0g、34mmol)をTHF混合物に添加し、混合物を22℃で4時間撹拌した。クエン酸(25mLの10%水溶液)を添加し、撹拌を30分続けた。次いで、THFを真空下で蒸発させた。残存物を酢酸エチル(250mL)中に溶解し、10%クエン酸溶液(175mL)で洗浄した。層の分離を加速するために、NaCl(5g)を添加した。有機層を順次10%炭酸ナトリウム水溶液(200mLを2回)および水(200mL)で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム(20g)上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。生じた生成物(20.7gの発泡物)を熱い酢酸エチル(150mL)中に溶解し、次にヘプタン(75mL)を添加した。冷却したときにヘプタンを更に75mL添加し、混合物を加熱還流した。室温に冷却したとき、沈殿は形成しなかった。真空下で溶媒を蒸発させ、残存物を200mL酢酸エチル/100mLヘプタンの混合物中に再溶解した。少量の未溶解固形物をろ過によって除去した。ろ液を真空下で蒸発させ、残存物を100mL酢酸エチル/50mLヘプタンの混合物中に溶解することによって、透明溶液を得た。その溶液を−10℃に冷却すると、白色沈殿が形成された。混合物を−15℃で24時間放置した。生成した固体をろ過によって集め、1:1酢酸エチル/ヘプタン(24mLを2回)で洗浄し、真空オーブン中55℃で乾燥することによって、所望の生成物をベージュ色の固体として得た(16.4g)。
【0075】
実施例4
結晶性リトナビル(II形)の調製
200プルーフ(100%)のエタノール10ml中のリトナビルI形1.595gの溶液に、実施例3cの生成物約50マイクログラムを添加した。この混合物を約5℃で24時間放置した。0.45ミクロンのナイロンろ布を通すろ過によって、生成した結晶を単離し、風乾することによって、リトナビルII形を得た。
【0076】
実施例5
結晶性リトナビル(II形)の代替調製
反応容器中のリトナビル(I形またはI形とII形との混合物)に、酢酸エチル(6.0L/kgリトナビル)を添加した。混合物を撹拌し、全ての固体が溶解するまで70℃に加熱した。(遠心ポンプおよび1.2ミクロンの孔径を有する5×20インチのカートリッジフィルターを利用して)溶液をろ過し、ろ液を2〜10℃/時間の速度で52℃に冷却した。この溶液にリトナビルII形種晶を添加し(II形種晶約1.25g/kgリトナビル)、15RPMの撹拌速度で1時間以上52℃で混合物を撹拌した。次いで、混合物を10℃/時間の速度で40℃に冷却した。撹拌しながら、ヘプタン(2.8L/kgリトナビル)を7L/分の速度で添加した。混合しながら、混合物を10℃/時間の速度で25℃に冷却した。次いで、25℃で12時間以上混合物を撹拌した。Heinkel型遠心機を用いたろ過(運転時間約16時間)によって、生成物を単離した。生成物を真空下(50mmHg)、55℃で16〜25時間乾燥することによって、リトナビル結晶II形を得た。
【0077】
実施例6
非晶質リトナビルの調製
リトナビルI形(40g)を塩化メチレン(60mL)中に溶解した。オーバーヘッド撹拌機を備え、ヘキサン(3.5L)を含んだ丸底フラスコに、15分掛けてこの溶液をゆっくり添加した。生成したスラリーを10分間撹拌した。沈殿をろ過し、真空オーブン中室温で乾燥することによって、非晶質リトナビル(40g)を得た。
【0078】
実施例7
非晶質リトナビルの調製
リトナビルI形(5g)をメタノール(8mL)中に溶解した。オーバーヘッド撹拌機を備え、蒸留水(2L)を含んだ丸底フラスコに、内温を0℃近くに維持しながら、この溶液をゆっくり添加した。生成した固体をろ過することによって粘着性の固体を得、それを真空オーブン中で乾燥することによって、非晶質リトナビル(2.5g)を得た。
【0079】
実施例8
比較溶解度
リトナビルI形およびII形の様々な製剤に関して、溶解度実験を行った。データを図3〜7に示す。
この下に示す表1は、水を除いた薬剤組成を示す。実施例9は水を含めた医薬組成物を示す。
【0080】
【表1】
Figure 0004753511
【0081】
実施例9
Norvir(登録商標)ゼラチン軟カプセル、100mgの調製
ゼラチン軟カプセル1000個の調製に次の処方を用いる。
【0082】
【表2】
Figure 0004753511
混合タンクおよび適当な容器を窒素でパージする。118.0gのエタノールを秤量し、窒素で蔽い、後で使用するために保持しておく。次いで、第2分割分のエタノール(2g)を秤量し、透明になるまで0.25gのブチル化ヒドロキシトルエンと混合する。その混合物を窒素で蔽い、保持する。主混合タンクを(30℃を超えないように)28℃に加熱する。次いで、オレイン酸704.75gを混合タンク中に充填する。次に、混合しながらリトナビル100.0gをオレイン酸に添加する。次いで、エタノール/ブチル化ヒドロキシトルエンを混合タンクに添加した後、先に秤量した118.0gのエタノールを添加し、少なくとも10分混合する。次いで、10gの水をタンク中に充填し、溶液が透明になるまで混合する(30分間以上)。容器の側面からリトナビルを掻き落とし、更に30分間以上混合する。ポリオキシル35ひまし油60.0gをタンク中に充填し、均一になるまで混合する。カプセルに封入するまで、その溶液を2〜8℃に保存する。1.0gの溶液を各ゼラチン軟カプセル中に充填する(ダイ:18 oblong[18BE];ゲル:005L2DDXHB−EP;ゲル染料:white 920P)。次いで、ゼラチン軟カプセルを乾燥し、2〜8℃に保存する。
【0083】
実施例10
経口バイオアベイラビリティーのための処方
投薬する前にイヌ(雌雄のビーグル犬で、体重が7〜14kg)を終夜絶食させたが、水は自由に摂取させた。投薬の約30分前に、100μg/kgのヒスタミンを各イヌに皮下投与した。単回投与形態の薬物を5mg/kg相当量で各イヌに投与した。薬物投与の後、水約10ミリリットルを摂取させた。各イヌの血液試料を投薬前、および投薬後0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10および12時間に採取した。遠心によって血漿を赤血球から分離し、分析するまで凍結(−30℃)した。血漿試料を液々抽出した後、親薬物の濃度を逆相HPLCによって低波長UV検出で決定した。親薬物の曲線下面積を、試験の時間経過にわたって台形法により計算した。各試験組成物の絶対的バイオアベイラビリティーを、経口投与後の曲線下面積を単回静脈投与量から得た曲線下面積と比較することによって計算した。各カプセルまたはカプセル組成物は、少なくとも6匹のイヌを含む一群において評価された。報告値はイヌの各群に対する平均値である。
【図面の簡単な説明】
【図1】 リトナビルの実質的に純粋なI形結晶多形の粉末X線回折パターンの図である。
【図2】 リトナビルの実質的に純粋なII形結晶多形の粉末X線回折パターンの図である。
【図3A】 リトナビルII形の平衡溶解度の図である。
【図3B】 リトナビルII形の平衡溶解度の図である。
【図3C】 リトナビルII形の平衡溶解度の図である。
【図4A】 リトナビルI形の平衡溶解度の図である。
【図4B】 リトナビルI形の平衡溶解度の図である。
【図4C】 リトナビルI形の平衡溶解度の図である。
【図5】 リトナビルII形の溶解度に対する添加水の効果の図である。
【図6】 リトナビルII形結晶の溶解プロファイルの図である。
【図7A】 温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルI形およびII形の溶解度を示す三次元プロットの図である。
【図7B】 温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルI形およびII形の溶解度を示す三次元プロットの図である。
【図7C】 温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルI形およびII形の溶解度を示す三次元プロットの図である。
【図7D】 温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルI形およびII形の溶解度を示す三次元プロットの図である。
【図7E】 温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルI形およびII形の溶解度を示す三次元プロットの図である。
【図7F】 温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルI形およびII形の溶解度を示す三次元プロットの図である。

Claims (16)

  1. 下記の成分を含む溶液を含有する医薬組成物。
    (a)前記溶液の1重量%から50重量%の量の(2S,3S,5S)−5−(N−(N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチル)−アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)−2−(N−((5−チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサン(リトナビル)、
    (b)(i)前記溶液の30重量%から75重量%の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、または(ii)前記溶液の30重量%から75重量%の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸と前記溶液の1重量%から15重量%の量のエタノールとの混合物を含む医薬として許容し得る有機溶媒、
    (c)前記溶液の0.4重量%から3.5重量%の量の水、および
    (d)前記溶液の0重量%から40重量%の量の医薬として許容し得る界面活性
  2. 前記溶液が(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)−アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン(ABT−378)をさらに含む請求項1に記載の組成物。
  3. 前記溶液が
    (1)(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)−アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、
    (2)N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−ピリジルメチル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド(インジナビル)
    (3)N−tert−ブチル−デカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−フェニル−3(S)−[[N−(2−キノリルカルボニル)−L−アスパラギニル]アミノ]ブチル]−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキサミド(サキナビル)
    (4)5(S)−Boc−アミノ−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−フェニルメチルヘキサノイル−(L)−Val−(L)−Phe−モルホリン−4−イルアミド
    (5)1−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ala−(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−ブタノイル−1,3−チアゾリジン−4−t−ブチルアミド
    (6)5−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ala−(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−ブタノイル−1,3−チアゾリジン−4−t−ブチルアミド
    (7)[1S−[1R−(R−),2S])−N[3−[[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[(2−キノリニルカルボニル)アミノ]−ブタンジアミド
    (8)
    Figure 0004753511
    (9)
    Figure 0004753511
    (10)
    Figure 0004753511
    (11)
    Figure 0004753511
    (12)
    Figure 0004753511
    (13)
    Figure 0004753511
    (14)
    Figure 0004753511
    (15)
    Figure 0004753511
    から成る群、
    または医薬として許容し得るそれらの塩から選択される化合物をさらに含む請求項1に記載の組成物。
  4. 前記溶液が前記溶液の2重量%から20重量%の量の医薬として許容し得る界面活性剤を含む請求項1に記載の組成物。
  5. 前記長鎖脂肪酸がオレイン酸である請求項1に記載の組成物。
  6. 前記界面活性剤がポリオキシル35ひまし油(Cremophor EL(登録商標))である請求項1に記載の組成物。
  7. 前記溶液がゼラチン硬カプセルまたはゼラチン軟カプセル中に封入されている請求項1に記載の組成物。
  8. 前記溶媒が、(1)全溶液に対し40重量%から75重量%の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、(2)全溶液に対し3重量%から12重量%の量のエタノール、および(3)全溶液に対し0.4重量%から1.5重量%の量の水を含む請求項1に記載の組成物。
  9. 前記溶媒が、(1)全溶液に対し40重量%から75重量%の量のオレイン酸、(2)全溶液に対し3重量%から12重量%の量のエタノール、および(3)全溶液に対し0.4重量%から1.5重量%の量の水を含む請求項1に記載の組成物。
  10. 前記溶液が
    (a)前記溶液の1重量%から30重量%の量のリトナビル、
    (b)前記溶液の30重量%から75重量%の量のオレイン酸、および
    (c)前記溶液の0.4重量%から3.5重量%の量の水
    を含む請求項1に記載の組成物。
  11. 前記溶液が
    (a)前記溶液の1重量%から30重量%の量のリトナビル、
    (b)前記溶液の30重量%から75重量%の量のオレイン酸、
    (c)前記溶液の1重量%から15重量%の量のエタノールおよび
    (d)前記溶液の0.4重量%から3.5重量%の量の水
    含む請求項1に記載の組成物。
  12. 前記溶液が前記溶液の0重量%から20重量%の量のポリオキシル35ひまし油を含む請求項10に記載の組成物。
  13. 前記溶液が前記溶液の2.5重量%から10重量%の量のポリオキシル35ひまし油を含む請求項10に記載の組成物。
  14. 前記溶液が
    (a)前記溶液の10重量%の量のリトナビル、
    (b)前記溶液の70重量%から75重量%の量のオレイン酸、
    (c)前記溶液の3重量%から12重量%の量のエタノール
    前記溶液の0.4重量%から1.5重量%の量の水、および
    前記溶液の6重量%の量のポリオキシル35ひまし油
    を含む請求項に記載の組成物。
  15. 前記溶液を封入するゼラチン硬または弾性軟カプセルをさらに含む請求項14に記載の組成物。
  16. 前記溶液がリトナビルとABT−378の組み合わせを前記溶液の1重量%から50重量%の量で含む請求項1に記載の組成物。
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