CN100418527C - 改进的药物制剂 - Google Patents

改进的药物制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN100418527C
CN100418527C CNB008083207A CN00808320A CN100418527C CN 100418527 C CN100418527 C CN 100418527C CN B008083207 A CNB008083207 A CN B008083207A CN 00808320 A CN00808320 A CN 00808320A CN 100418527 C CN100418527 C CN 100418527C
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
methyl
described solution
solution weight
account
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB008083207A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1353607A (zh
Inventor
L·A·阿拉尼
S·戈斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Inc
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23269615&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN100418527(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CN1353607A publication Critical patent/CN1353607A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100418527C publication Critical patent/CN100418527C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

提供了含有一种或多种HIV蛋白酶抑制化合物的改进的药物组合物，该化合物在脂肪酸、醇和水的混合物中具有改进的溶解性能。

Description

改进的药物制剂
技术领域
本发明涉及改进的药物制剂，其中在长链脂肪酸、乙醇和水的可药用溶液中含有至少一种HIV蛋白酶抑制化合物，该HIV蛋白酶抑制化合物具有改进的溶解度性质。
发明背景
人类免疫缺损病毒(HIV)蛋白酶的抑制剂几年前已被批准用于治疗HIV感染。一种特别有效的HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(ritonavir)，它以NORVIR
Figure C0080832000071
的名称销售。已知Ritonavir可用于抑制HIV蛋白酶，抑制HIV感染，和增强被细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药物动力学。Ritonavir在单独使用或与一种或多种逆转录酶抑制剂和/或一种或多种其它的HIV蛋白酶抑制剂组合使用时对于抑制HIV感染特别有效。
HIV蛋白酶抑制化合物通常具有口服生物利用率低的特点，现在仍然需要开发具有合适的口服生物利用率、稳定性及副作用分布的改进的HIV蛋白酶抑制剂口服剂型。
Ritonavir及其制备方法公开于1996年7月30日公布的美国专利5,541,206，该公开内容在本申请中引用作为参考。该专利公开了制备ritonavir的方法，得到称作晶形I的ritonavir的多晶型物。
1996年10月22日公布的美国专利5,567,823公开了制备ritonavir的另一方面，该公开内容在本申请中引用作为参考。该专利中公开的方法也得到晶形I的ritonavir。
在1996年7月30日公布的美国专利5,541,206、1996年1月16日公布的US 5,484,801、1998年3月10日公布的US 5,725,878，1996年9月24日公布的US 5,559,158和1998年5月28日公布的国际专利申请WO 98/22106(相应于美国专利申请08/966,495，1997年11月7日提交)中，公开了含ritonavir或其可药用盐的药物组合物，所有这些公开内容均在本申请中引用作为参考。
1996年7月30日公布的美国专利5,541,206公开了使用ritonavir抑制HIV感染。1997年6月3日公布的美国专利5,635,523公开了ritonavir与一种或多种逆转录酶抑制剂配合使用以抑制HIV感染。1997年10月7日公布的美国专利5,674,882公开了ritonavir与一种或多种HIV蛋白酶抑制剂配合使用以抑制HIV感染。1997年1月16日公布的WO 97/01349(相应于美国专利申请08/687,774，1996年6月26日提交)公开了使用ritonavir增强被细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药物动力学。所有这些专利和专利申请的公开内容都在本申请中引用作为参考。
HIV蛋白酶抑制化合物的实例包括：
N-(2(R)-羟基-1(S)-二氢化茚基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰胺基)哌嗪基))戊酰胺(例如，indinavir)及有关化合物，公开于1993年5月12日公布的欧洲专利申请EP 541168和1995年5月9日公布的美国专利5,413,999，二者均在本申请中引用作为参考；
N-叔丁基十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(例如，Saquinavir)和有关化合物，公开于1993年3月23日公布的美国专利5,196,438，该专利在本申请引用作为参考；
5(S)-丁氧羰基-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己酰-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺及有关化合物，公开于1993年3月17日公布的欧洲专利申请EP 532466，该专利在本申请中引用作为参考；
1-萘氧基乙酰-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(例如，1-萘氧基乙酰-Mta-(2S，3S)-AHPBA-Thz-NH-叔丁基)，5-异喹啉氧基乙酰基-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(例如，iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu)及有关化合物，公开于1992年6月17日公布的欧洲专利申请EP 490667和化学与药学通报(Chem.Pharm.Bull.)，40(8)2251(1992)，上述二文献均在本申请中引用作为参考；
[1S-[1R-(R-)，2S＊])-N]-[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]丁二酰胺(例如，SC-52151)及有关化合物，公开于1992年5月29日公布的PCT专利申请WO 92/08701，和1993年11月25日公布的PCT专利申请WO 93/23368，二者均在本申请中引用作为参考；
Figure C0080832000091
(例如，VX-478)及有关化合物，公开于1994年3月17日公布的PCT专利申请WO 94/05639中，该专利在本申请中引用作为参考；
Figure C0080832000101
(例如，DMP-323)或
(例如，DMP-450)及有关化合物，公开于PCT专利申请WO 93/07128(1993年4月15日公布)，该专利申请在此引用作为参考；
Figure C0080832000111
例如，AG 1343，(nelfinavir)，公开于1995年4月13日公布的PCT专利申请WO 95/09843和1996年1月16日公布的美国专利5,484,926，这两份文献都在本申请中引用作为参考；
Figure C0080832000112
(例如，BMS 186，318)，公开于1994年1月26日公布的欧洲专利申请EP 580402，该文献在本申请中引用作为参考；
Figure C0080832000121
(例如，SC-55389a)及有关的化合物，公开于1995年3月2日公布的PCT专利申请WO 9506061和第二届全国人类逆转录病毒及有关感染会议(Washington，D.C.，1995年1月29日-2月2日)，Session 88；和
Figure C0080832000122
(例如，BILA 1096 BS)和有关化合物，公开于1993年9月15日公布的欧洲专利申请EP 560268，该申请在本文中引用作为参考；和
Figure C0080832000131
(例如，U-140690)和有关化合物，公开于1995年11月16日公布的PCT专利申请WO 9530670，该申请在本文中引用作为参考；或以上任何化合物的可药用的盐。
其它的HIV蛋白酶抑制化合物实例包括式I化合物及相关化合物或其可药用盐：
其中R1是低级烷基，R2和R3是苯基，该化合物公开于1994年7月7日公布的PCT专利申请WO 94/14436和1996年7月30日公布的美国专利5,541,206，该二文献均在本申请中引用作为参考。式I化合物可用于抑制HIV感染，因此可用于治疗艾滋病。
具体地说，已发现式II化合物作为HIV蛋白酶的抑制剂特别有效。
Figure C0080832000141
最优选的式II化合物是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(ritonavir；式III化合物)或其可药用的盐。
HIV蛋白酶抑制化合物的其它实例还包括式IV化合物及有关化合物或其可药用的盐：
其中R1是苄基，R2是苄基或低级烷基，R3是低级烷基，R5是
Figure C0080832000151
该化合物公开于1996年12月13日提交的美国专利申请08/572,226，1996年11月21日提交的美国专利申请08/753,201和1997年6月19日公布的国际专利申请WO 97/21685，上述专利申请均在本申请中引用作为参考。
一种优选的化合物是式IV化合物，其中R1和R2是苄基，R3是异丙基，R5是
Figure C0080832000152
最优选的式IV化合物是(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰]氨基-1，6-二苯基己烷(一种式V化合物)或其可药用的盐。式V化合物的制备公开于1996年12月13日提交的美国专利申请08/572,226和1996年11月21日提交的美国专利申请08/753,201，以及1997年6月19日公布的国际专利申请WO 97/21685。
式III化合物在pH＞2时的水溶解度约为每毫升6微充。这被认为是极差的水溶解度，因此，游离碱形式的式III化合物的口服生物利用率预期会很低。实际上，在以胶囊剂型中的单纯的固体形式施用时，游离碱形式的式III化合物的特点是，狗在口服5mg/kg剂量后的生物利用率低于2％。
式III化合物的酸加成盐(例如，双盐酸盐、双甲苯磺酸盐、双甲磺酸盐等)的水溶解度小于0.1mg/ml。这只是比游离碱的溶解度略有改进。这样低的水溶解度使得以水溶液形式服用治疗量的式III化合物的酸加成盐是不可行的。另外，由于这一低的水溶解度，在以胶囊剂型中单纯的固体形式施用式III化合物的双甲苯磺酸盐时，狗在口服5mg/kg的剂量后生物利用率不到2％就毫不足奇了。
为了拥有式III化合物的合适的口服剂型，式III化合物的口服生物利用率应该至少为20％。该剂型的式III化合物的口服生物利用率优选大于约40，更优选大于约50％。
口服剂型的药剂的潜在应用的一种标志是在该剂型口服后观察到的生物利用率。许多因素会影响药物口服时的生物利用率。这些因素包括水溶解度，药物通过胃肠道的吸收，剂量强度和首过效应。水溶解度是这些因素中最重要者之一。当药物的水溶解度差时，常常会尝试确定水溶解度改善的该药物的盐或其它衍生物。如果确定了药物的某种盐或其它衍生物具有良好的水溶解度，则一般认为该盐或衍生物的水溶液制剂将具有最佳的口服生物利用率。然后通常用药物的这种口服溶液剂的生物利用率作为标准或理想的生物利用率，其它剂型的生物利用率通过与其比较来确定。
由于各式各样的原因，例如患者的顺从性和遮盖味道，固体剂型(例如胶囊)通常优于液体剂型。但是，药物的口服固体剂型，例如片剂或散剂等，一般要比药物的口服溶液剂的生物利用率低。开发合适的胶囊剂型的一个目的是使药物的生物利用率尽可能接近药物口服溶液剂所显示的理想的生物利用率。
虽然预期某些药物在有机溶剂中有良好的溶解度，但口服这种溶液未必就能得到良好的药物生物利用率。已经发现，式III化合物在可药用的有机溶剂中有良好的溶解度，而且在这类溶剂中的溶解度会因可药用的长链脂肪酸存在而提高。以包封的剂型(弹性软胶囊或硬明胶胶囊)的形式服用这种溶液提供了高达约60％或更高的生物利用率。
因此，溶解度是HIV蛋白酶抑制化合物制剂中的重要因素。
于是，提供一种含至少一种溶解性提高的HIV蛋白酶抑制化合物的改进的药物制剂，将是对本领域的重要贡献。
附图简介
图1说明基本上纯的晶形I的ritonavir多晶形物的粉末X-射线衍射图。
图2是基本上纯的ritonavir晶形II多晶型物的粉末X-射线衍射图。
图3表示Ritonavir晶形II的平衡溶解度。
图4表示Ritonavir晶形I的平衡溶解度。
图5表示加水对Ritonavir晶形II的溶解度的影响。
图6表示Ritonavir晶形II晶体的溶解型式。
图7是Ritonavir晶形I和II的溶解度作为温度、水和乙醇函数的三维图。
发明概要
本发明提供了一种药物组合物，其中在长链脂肪酸、乙醇和水的可药用溶液中含有至少一种HIV蛋白酶抑制化合物，该HIV蛋白酶抑制化合物具有改进的溶解度性质。
发明详述
本发明包括一种HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的混合物或其可药用盐在可药用的有机溶剂中的溶液，该溶剂中含有至少一种可药用的长链脂肪酸、乙醇和水的混合物。
本发明的组合物与不加水的类似组合物相比，其中所含的HIV蛋白酶抑制化合物的溶解度大大提高。
一种优选的本发明组合物是含有以下成分的溶液：(a)占溶液总重量约1-50％(优选约1-40％；更优选约10-40)的一种HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的混合物(优选式II或式IV化合物，或沙奎那伟或nelfinavir或indinavir，或者更优选地，式III或式V化合物，或沙奎那伟或nelfinavir或indinavir，或者最优选地，式III或式V化合物)；或式II化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂的组合(优选为式IV化合物或沙奎那伟或indinavir或nelfinavir，或者更优选地，式III化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂(优选式V化合物或沙奎那伟或indinavir或nelfinavir)的组合，或者最优选地，式III化合物和式V化合物的组合)；(b)一种可药用的有机溶剂，其中含有(i)占溶液总重量约20-约99％(优选为约30-约75％)的可药用长链脂肪酸，或(ii)下列物质的混合物：(1)占溶液总重量的约20-约99％(优选约30-约75％)的可药用长链脂肪酸，(2)占溶液总重量约1-约15％(优选约3-约12％)的乙醇；(c)占溶液总重量约0.4-约3.5％的水；和(d)占溶液总重量约0-约40％(优选约2-约20％，最优选2.5-约15％)的可药用表面活性剂。在本发明的一项优选实施方案中，该溶液被包封在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中。
可药用的有机溶剂优选占溶液总重量的约50-约99。更优选的是，可药用的有机溶剂或溶剂混合物占溶液总重量的约50-约75％。
优选的可药用溶剂含有：(1)占溶液总重量约40-约75％的可药用的长链脂肪酸；(2)占溶液总重量约1-约15％的乙醇；和(3)占溶液总重量约0.4-约3.5％的水。更优选的可药用溶剂含有：(1)占溶液总重量约40-约75％的可药用的长链脂肪酸和(2)占溶液总重量约3-约12％的乙醇。更加优选的可药用溶剂含有：(1)占溶液总重量约40-约75％的油酸和(2)占溶液总重量约3-约12％的乙醇。
在本发明的一项实施方案中，一种更优选的本发明组合物是含以下成分的溶液：(a)占溶液总重量约1-约30％(优选约5-约25％)的ritonavir，(b)一种可药用的有机溶剂，其中含有：(i)占溶液总重量约40-约99％(优选约30-约75％)的一种可药用的长链脂肪酸或(ii)由(1)占溶液总重量约40-约99％(优选约30-约75％)的一种可药用的长链脂肪酸和(2)占溶液总重量约1-约15％(优选约3-约12％)的乙醇构成的混合物，(c)占溶液总重量约0.4-约3.5％的水，和(d)占溶液总重量约0-约20％(优选约2.5-约10％)的一种可药用的表面活性剂。
在本发明的一项更优选的实施方案中，溶液是被包封在弹性软明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中。
更为优选的一种本发明组合物是含以下成分的溶液：(a)占溶液总重量约1-约30％(优选约5-约25％)的ritonavir，(b)一种可药用的有机溶剂，其中含有(i)占溶液总重量约15-约99％(优选约30-约75％)的油酸或(ii)由(1)占溶液总重量约15-约99％的(优选约30-约75％)油酸和(2)占溶液总重量约1-约15％(优选约3-约12％)的乙醇构成的混合物，(c)约0.4-约3.5％的水，和(d)占溶液总重量约0-约20％(优选约2.5-约10％)的乙氧基35化蓖麻油。
在一项更为优选的实施方案中，溶液被包封在弹性软明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中。
本发明的一种最优选的组合物是含以下成分的溶液：(a)占溶液总重量约10％的ritonavir，(b)一种可药用的有机溶剂，其中含有由(1)占溶液总重量约70-约75％的油酸和(2)占溶液总重量约3-约12％、优选约12％的乙醇，(c)约0.4-约1.5％的水和(d)占溶液总重量约6％的乙氧基35化蓖麻油。
在最优选的本发明优选实施方案中，溶液被包封在弹性软明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中，溶液中还含有占溶液总重量约0.025％的抗氧化剂(优选丁基化羟基甲苯BHT)。
这里所用的术语“可药用的长链脂肪酸”是指在室温下是液体的饱和的、单不饱和的或二不饱和的C12-C18羧酸。优选的长链脂肪酸是室温下为液体的单不饱和的C16-C20羧酸。一种十分优选的脂肪酸是油酸。
本发明的药物组合物中使用的水量构成溶液总重量的约0.4-约3.5％。优选水量为溶液总重量的约0.4-约2.0％；更优选为约0.4-约1.5％；最优选约1％。
此外，本发明的溶液组合物可以含抗氧化剂(例如，抗坏血酸、BHA(丁基化羟基苯甲醚)、BHT(丁基化羟基甲苯)、维生素E、维生素E PEG 1000琥珀酸酯等)以增加化学稳定性。
这里所用的术语“可药用的酸”是指(i)无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸等，(ii)有机的单、二或三羧酸(例如，甲酸、乙酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸(galactaronic acid)、谷氨酸、庚酸、己酸、富马酸、乳酸、乳糖酸、丙二酸、马来酸、烟酸、草酸、双羟萘酸、果胶脂酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、十一烷酸等)或(iii)一种磺酸(例如，苯磺酸、硫酸氢钠、硫酸、樟脑磺酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、甲磺酸、羟乙基磺酸、萘磺酸、对甲苯磺酸等)。
这里所用的术语“可药用的表面活性剂”是指可药用的非离子表面活性剂，例如，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯或乙氧基35化蓖麻油(Cremophor EL，BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯(Cremophor RH 40(聚乙二醇40氢化蓖麻油)或Cremophor RH 60(聚乙二醇60氢化蓖麻油)，BASF Corp.等)，或环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，也称作聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇，例如Poloxamer124、Poloxamersl88、Poloxamer 8237、Poloxamer 9388、Poloxamer 9407等(BASFWyandotte Corp.)，或聚氧乙烯(20)失水山梨醇的单脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween 80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯(Tween 40)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween20)等)等，或失水山梨酯脂肪酸酯(包括失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇棕榈酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯等)。优选的可药用表面活性剂是乙氧基35化蓖麻油(Cremophor EL，BASFCorp.)，聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween 20)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween 80)或失水山梨醇脂肪酸酯，例如失水山梨醇油酸酯。一种极其优选的可药用表面活性剂是乙氧基35化蓖麻油(Cremophors EL，BASF Corp.)。
这里所用的术语“基本上纯”在涉及ritonavir的多晶型物时是指ritonavir的一种多晶型物(晶形I或II)，其纯度大于约90％。这意味着ritonavir的该种多晶型物含有的任何其它化合物不超过10％，特别是，含有的任何其它形式的ritonavir不超过约10％。更优选的是，术语“基本上纯”是指纯度大于约95％的ritonavir多晶型物(晶形I或II)。这意味着ritonavir的该多晶型物含有的任何其它化合物不超过约5％，特别是，含有的任何其它形式的ritonavir不超过约5％。更加优选的是，术语“基本上纯”指纯度超过97％的ritonavir多晶型物(晶形I或II)。这意味着ritonavir的该多晶型物含有的任何其它化合物不超过约3％，特别是，含有的任何其它形式的ritonavir不超过约3％。
这里所用的术语“基本上纯”在涉及无定形ritonavir时，是指纯度大于约90的无定形的ritonavir。这意味着该无定形ritonavir含有的任何其它化合物不超过约10％，特别是，含有的任何其它形式ritonavir不超过约10％。更优选的是，术语“基本上纯”在涉及无定形ritonavir时，是指纯度大于约95％的无定形ritonavir。这意味着该无定形ritonavir含有的任何其它化合物不超过约5％，特别是，含有的任何其它形式的ritonavir不超过约5％。更加优选的是，术语“基本上纯”在涉及无定形ritonavir时，是指纯度大于约97％的无定形ritonavir。这意味着该ritonavir含有的任何其它化合物不超过约3％，特别是，含有的任何其它形式的ritonavir不超过约3％。
弹性软明胶胶囊的成分和制备是本领域众所周知的。弹性软明胶胶囊的成分中通常含约30-约50％重量的明胶NF，约20-约30％重量的增塑剂和约25-约40％重量的水。可用于制备弹性软明胶胶囊的增塑剂是甘油、山梨醇或丙二醇等；或它们的混合物。一种优选的弹性软明胶胶囊中含明胶NF(195型)(约42.6％重量)、甘油(USP)(浓度约96％；约13.2％重量)、纯化水(USP)(约27.4％重量)、特制山梨醇(约16％重量)和二氧化肽(USP)(约0.4％重量)。
弹性软明胶胶囊材料还可含有诸如防腐剂、遮光剂、染料或矫味剂等添加物。
可以用各种方法制造和填充弹性软明胶胶囊，例如，无缝胶囊法、旋转法(Scherer发明)或使用Liner机或Accogel机的方法等。同样，可以用各种各样的制造机械来制备胶囊。
硬明胶胶囊是由Capsugel，Greenwood，S.C.购买的。以手工方式或用装胶囊机填充胶囊。目标填充体积/重量取决于所填充的溶液的效力及所要求的剂量强度。
一般，本发明组合物可用以下方式制备。将可药用长链脂肪酸和乙醇及水以及抗氧化剂一起在15-30℃的温度下混合。加入HIV蛋白酶抑制剂或其混合物，搅拌到溶解。在搅拌下加入可药用的表面活性剂。将所形成的混合物按照为提供目的剂量HIV蛋白酶抑制剂化合物所需的适当体积填充到硬明胶胶囊或弹性软明胶胶囊中。
通过加入本发明公开的范围之内的水，可以使HIV蛋白酶抑制剂在口服溶液剂中的溶解度有类似的增加。口服溶液制剂公开于1996年1月16日公布的美国专利5,484,801中，该专利的公开内容在本申请中引用作为参考。
实施例
以下实施例用来进一步说明本发明。
样品的粉末X-射线衍射分析按以下方式进行。X射线衍射分析用的样品的制备方法是将样品粉末(事先无需研磨)在样品座上铺展成一薄层，并用显微镜载片压平。
使用参数如下的Nicolet 12/V X射线衍射系统：X射线源：Cu-Kα1；范围：2.00-40.00°2θ；扫描速度：1.00度/分；步进大小：0.02°；波长：1.540562
Figure C0080832000221
根据角度位置(2θ)列出多晶型物的特征粉末X射线衍射图峰位，容许变化值±0.1°。此容许变化值是由美国药典(1995)1843-1844页规定的。±0.1°的变化值是在比较两个粉末X-射线衍射图时使用。事实上，如果一个衍射图上的衍射峰被指定在测定的峰位±0.1°的一定范围角度位置(2θ)内，另一图谱的衍射峰被指定在测定峰值±0.1°的一定范围角度位置(2θ)，若是这些峰位范围有重叠，则这两个峰被认为具有相同的角度位置(2θ)。例如，如果确定某个衍射图的衍射峰的峰位是5.20°，为进行比较，可容许变值允许该峰被指定为5.10°-5.30°范围内的某个位置。如果另一衍射图的对比峰被确定具有峰位5.30°，为进行比较，可容许变值允许该峰被指定在5.25°-5.45°范围内的某个位置。因为这两个峰位范围(如，5.10°-5.30°和5.25°-5.45°)有重叠，所以所比较的这两个峰被认为具有相同的角度位置(2θ)。
样品的固态核磁共振分析按以下方式进行。使用参数如下的一台Bruker AMX-400MHz仪器：CP-MAS(交叉极化魔角旋转)；对于13C，光度计的频率为100.627952576MHz；脉冲序列为cp21ev；接触时间2.5毫秒；温度27.0℃；自旋速度7000Hz；弛豫时间6.000秒；第一脉冲宽度3.8微秒；第二脉冲宽度8.6微秒；取数时间0.034秒；扫描宽度30303.0Hz；2000次扫描。
样品的FT近红外分析按以下方式进行。样品是以装在1英钱的干净玻璃小瓶内的未稀释纯粉的形式进行分析。使用带有Nicolet SabIR近红外光学纤维探头附件的Nicolet Magna系统750FT-IR光度计，其参数如下：光源为白光；检测器为PbS；分束器为CaF2；样品厚度1.0000；数字化转换器位制20；镜速0.3165；孔径50.00；样品增益1.0；高通滤光器为200.0000；低通滤光器为11000.0000；样品扫描数为64；收集长度为75.9秒；分辨率8.000；扫描点的数目为8480；FFT点数为8192；激光频率为15798.0cm-1；干涉图峰位为4096；变迹法为Happ-Genzel；本底扫描数为64，本底增益为1.0。
样品的FT中红外分析按以下方式进行。样品以未稀释的纯粉形式分析。使用装有Spectra-Tech Inspect IR视频微分析附件和锗衰减全反射(Ge ATR)晶体的一台Nicolet Magna系统750FT-IR分光光度计，其参数如下：光源为红外光；检测器为MCT/A；分束器为KBr；样品厚度为2.0000；数字化转换器位制20；镜速1.8988；孔径100.00；样品增益1.0；高通滤光器200.0000；低通滤光器20000.0000；样品扫描数128；收集长度79.9秒；分辨率4.000；扫描点数8480；FFT点数8192；激光频率15798.0cm-1；干涉图峰位4096；变迹法为三角形；本底扫描次数128，本底增益1.0。
样品的示差扫描量热分析按以下方式进行。使用一台带有2910型示差扫描量热仪的T.A.Instruments热分析仪3100以及版本1.1A的调制DCS软件。分析参数如下：样品重量：2.28mg，放在带盖的不打摺铝盘中；加热速率：在氮气吹洗下，室温至150℃，5℃/分。
实施例1
无定形Ritonavir的制备
将晶形I ritonavir多晶型物(100g)在125℃加热熔化。将熔体在125℃保持3小时。随后将装该熔体的容器放入装有液氮的杜瓦瓶中使熔体迅速冷却。用研钵和杵将形成的玻璃体研磨，得到无定形的ritonavir(100g)。粉末X射线衍射分析证实产物是无定形的。示差扫描量热分析确定，玻璃化转变温度为约45-约49℃(测得的发生点为45.4℃，结束点为49.08℃，中点为48.99℃)。
实施例2
晶态Ritonavir(晶形II)的制备
将无定形ritonavir(40.0g)溶于沸腾的无水乙醇(100ml)中。在将溶液冷却到室温时，得到饱和溶液。于室温下放置过夜后，过滤分离混合物中形成的固体，空气干燥，得到晶形(II)(约24.0g)。
实施例3
(2S)-N-((1S)-1-苄基-2-((4S，5S)-4-苄基-2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷-5-基)乙基)-2-((((2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺的制备
实施例3a
(4S，5S)-5-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙基)-4-苄基-1，3-氧氮杂环戊烷-2-酮的制备
将(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷琥珀酸盐(30g，63mmol；美国专利5,654,466)、((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯盐酸盐(22.2g；美国专利5,597,926)和碳酸氢钠(16.2g)与300mL水和300mL乙酸乙酯混合，在室温下搅拌该混合物约30分钟。然后分离出有机层，在约60℃加热12小时，随后在20-25℃搅拌3小时。加入3mL氢氧化铵(29％氨水)，将混合物搅拌1.5小时。形成的混合物用4×200mL的10％碳酸钾水溶液洗，分离出有机层，真空下蒸发，得到油状物。将该油状物悬浮于约250mL庚烷中。减压蒸发掉庚烷，得到黄色固体。将该黄色固体溶于300mL THF中，加入25mL  10％氢氧化钠水溶液。搅拌约3小时后，加入4N HCl(约16mL)将该混合物调节至pH 7。减压蒸发掉THF，留下含水残余物，向其中加入300mL蒸馏水。搅拌此混合物后，形成细小固体的悬浮液。过滤收集固体，滤出的固体用分成几份的水(1400mL)洗，得到所要的产物。
实施例3b
(4S，5S)-5-((2S)-2-氨基-3-苯基丙基)-4-苄基-1，3-氧氮杂环戊烷-2-酮的制备
将实施例3a的粗制的湿产物在1N HCl(192mL)中浆化，将该浆体在搅拌下加热至70℃。1小时后，加入THF(100mL)并在65℃继续搅拌4小时。随后令混合物冷却至20-25℃并在此温度下搅拌过夜。减压蒸除THF，将形成的水溶液冷却至约5℃，引起一些沉淀产生。加入50％氢氧化钠水溶液(约18.3g)将含水混合物调节至pH 7。形成的混合物用乙酸乙酯(2×100mL)在约15℃萃取。合并的有机萃取液用100mL盐水洗，分离出有机层，加硫酸钠(5g)和Darco G-60(3g)一起搅拌。将该混合物在加热板上于45℃温热1小时。随后将该热的混合物经过硅藻土滤床过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗该滤床。将滤液减压蒸发，得到油状物。将该油状物重新溶于二氯甲烷(300mL)中，减压蒸发溶剂。形成的油状物在室温下真空干燥，得到所要的产物(18.4g)，为玻璃状浆体。
实施例3c
(2S)-N-((1S)-1-苄基-2-((4S，5S)-4-苄基-2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷-5-基)乙基)-2-((((2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺的制备
将N-((N-甲基-N((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酸(10.6g，33.9mmol；美国专利5,539,122和国际专利申请WO 98/00410)、实施例3b的产物(10.0g，32.2mmol)和1-羟基苯并三唑(5.2g，34mmol)溶于THF(200mL)中。向THF混合物中加入1，3-二氯己基碳化二亚胺(DCC，7.0g，34mmol)，将该混合物在22℃搅拌4小时。加入柠檬酸(25mL  10％溶液)，继续搅拌30分钟。然后减压蒸发THF。将残余物溶在乙酸乙酯(250mL)中，用10％柠檬酸溶液(175mL)洗。加5g NaCl以加速分层。有机层随后用10％碳酸钠水溶液(2×200mL)和水(200mL)洗。将有机层用硫酸钠(20g)干燥，过滤，减压蒸发。形成的产物(20.7g泡沫状物)溶于热乙酸乙酯(150mL)中，然后加庚烷(75mL)。冷却时再加入75mL庚烷，将该混合物加热回流。冷却至室温时不生成沉淀。减压蒸发溶剂，残余物再溶于200mL乙酸乙酯/100mL庚烷的混合物中。过滤除掉少量不溶的固体。将滤液减压蒸发，残余物溶在100mL乙酸乙酯/50mL庚烷混合物中，形成透明的溶液。将该溶液冷却到-10℃，形成白色沉淀物。将该混合物在-15℃放置24小时，过滤收集形成的固体，用1∶1的乙酸乙酯/庚烷(2×24mL)洗，在真空烤箱中于55℃干燥，得到所要的产物，为棕黄色固体(16.4g)。
实施例4
晶态Ritonavair(晶形II)的制备
向1.595g晶形I ritonavir在10mL的200标准酒精度的乙醇中的溶液加入约50微克实施例3c产物。将此混合物在约5℃放置24小时。经过0.45微米尼龙滤器过滤，分离出形成的固体，将其空气干燥，得到ritonavir晶形II。
实施例5
晶态Ritonavir(晶形II)的另一制备方法
向反应容器中的ritonavir(晶形I或晶形I与II的混合物)加入乙酸乙酯(6.0L/kg ritonavir)。将该混合物于搅拌下加热至70℃，直到所有的固体溶解。将溶液过滤(用离心泵和孔隙度为1.2微米的5×20英寸筒式过滤器)，将滤液以2-10℃/小时的速度冷却到52℃。向此溶液中加入ritonavir晶形II的种晶(每kgritonavir加大约1.25g晶形II种晶)，混合物在52℃以15RPM的搅速搅拌1小时以上。然后将混合物以10℃/小时的速度冷却至40℃。在搅拌下以7L/分的速度加入庚烷(每kg ritonavir加2.8L)。将该混合物以10℃/小时的速度于搅拌下冷却到25℃。然后在25℃搅拌该混合物不少于12小时。用Heinkel型离心机过滤分离产物(运行时间约16小时)。将产物在55℃真空干燥(50mmHg)16-25小时，得到ritonavir晶形II。
实施例6
无定形Ritonavir的制备
将Ritonavir晶形I(40g)溶于二氯甲烷(60mL)中，在15分钟内将该溶液慢慢加到装有顶置搅拌器和3.5L己烷的圆底烧瓶中。将形成的浆体搅拌10分钟。过滤出沉淀，在真空烤箱中于室温下干燥，得到无定形的ritonavir(40g)。
实施例7
无定形Ritonavir的制备
将Ritonavir晶形I(5g)溶于甲醇(8mL)中。将该溶液慢慢加到装有顶置搅拌器和蒸馏水(2L)的圆底烧瓶中，同时保持内部温度接近0℃。滤出形成的固体，得到发粘的固体物，将其在真空烤箱中干燥，得到无定形的ritonavir(2.5g)。
实施例8
对比溶解度
对Ritonavir晶形I和II的各种制剂进行溶解度实验。数据示于图3-7中。
下面列出的表1说明了不含水的药物组合物。实施例9说明了含水的药物组合物。
表1.制剂T-1和T-2的成分
Figure C0080832000271
实施例9
Norvir软明胶胶囊的制备，100mg
采用以下方案制备1000只软明胶胶囊：
大小                                         数量
(mg/胶囊)  名称                              (g)
                                                     
适量       氮气，N.F.                        适量
118.0      乙醇，去水，USP，200标准酒精度    118.0
2.0        乙醇，去水，USP，200标准酒精度    2.0
0.25       丁基化的羟基甲苯，NF              0.25
704.75     油酸，NF                          704.75
100.0      Ritonavir                         100.0
10.0       水，纯化，USP(蒸馏水)             10.0
60.0       乙氧基35化蓖麻油，NF              60.0
5.000      油酸，NF                          5.000
用氮气吹洗混合槽和合适的容器。称量118.0克乙醇，用氮气覆盖并保存以备后用。然后称量第二份乙醇(2g)，与0.25g丁基化羟基甲苯混合直至透明。将该混合物用氮气保护并保存。将主混合槽加热至28℃(不超过30℃)，然后向混合槽内加704.75g油酸，接着在搅拌下向油酸中加100.0g ritonavir。将乙醇/丁基化羟基甲苯加到混合槽中，随后加入先前称好的118.0g乙醇，混合至少10分钟。向槽中加10g水，混合至溶液透明(不少于30分)。到下容器侧面上的ritonavir，再混合不少于30分钟。向槽中加60.0g乙氧基35化蓖麻油，混合均匀。将溶液在2-8℃贮存，直至进行包封。向每只软明胶胶囊中装入1.0g溶液(模具：椭圆形[18BE]；凝胶：005L2DDXHB-EP；凝胶染料：白色920P)。随后将该软明胶胶囊干燥，在2-8℃下贮存。
实施例10
口服生物利用率的实验方案
狗(小猎兔犬，混合性别，重7-14kg)在服药前禁食过夜，但可随意饮水。在用药前约30分钟，每只狗皮下注射剂量为100μg/kg的组胺。每只狗服用相当于5mg/kg剂量的单个剂型药物，随后服用约10mL水。在用药前和用药后的0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10和12小时，抽取各动物的血样。利用离心法将血浆与红血球分离，分析前冷冻保存(-30℃)。母体药物的浓度是在将血浆样品经液-液萃取后用带有低波长UV检测器的逆向HPLC测定。在实验进行过程中，用梯形法计算曲线下母体药物的面积。将口服后曲线下的面积与单次静脉内给药后得到的面积相比较，计算出各试验组合物的绝对生物利用率。各胶囊或胶囊组合物是在有至少6只狗的一组内进行评价；列出的数值是各组狗的平均值。

Claims (11)

1. 一种药物组合物，其包含一种溶液，其中含有：
(a)(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷，其用量为占所述溶液重量的1％-50％；
(b)一种可药用的有机溶剂，其中含有(i)占所述溶液重量30-75％的可药用长链脂肪酸，或(ii)下列物质的混合物：占所述溶液重量的30-75％的可药用长链脂肪酸，和占所述溶液重量1-15％的乙醇；
(c)占所述溶液重量0.4-3.5％的水；和
(d)占所述溶液重量0-40％的可药用表面活性剂。
2. 权利要求1的组合物，其中所述溶液还包含(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰)-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰)氨基-1，6-二苯基己烷。
3. 权利要求1的组合物，其中所述溶液还包含选自下列的化合物：
(1)(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰)-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰)氨基-1，6-二苯基己烷；
(2)N-(2(R)-羟基-1(S)-二氢化茚基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺；
(3)N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺；
(4)5(S)-丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯甲基己酰-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺；
(5)1-萘氧基乙酰-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；
(6)5-异喹啉基氧乙酰-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；
(7)[1S-[1R-(R-)，2S*])-N1[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]丁二酰胺；
Figure C008083200003C1
或它们的可药用的盐。
4. 权利要求1的组合物，其中所述溶液包含占所述溶液重量2-20％的所述可药用表面活性剂。
5. 权利要求1的组合物，其中所述溶液含有：
(a)占所述溶液重量1-30％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷；
(b)占所述溶液重量30-75％的油酸；和
(c)占所述溶液重量0.4-3.5％的水。
6. 权利要求1的组合物，其中所述溶液包含：
(a)占所述溶液重量1-30％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷；
(b)占所述溶液重量30-75％的油酸；
(c)占所述溶液重量1-15％的乙醇；
(d)占所述溶液重量0.4-3.5％的水。
7. 权利要求5的组合物，其中所述溶液包含占所述溶液重量0-20％的乙氧基35化蓖麻油。
8. 权利要求5的组合物，其中所述溶液包含占所述溶液重量2.5-10％的乙氧基35化蓖麻油。
9. 权利要求1的组合物，其中所述溶液包含：
(a)占所述溶液重量10％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷；
(b)占所述溶液重量70-75％的油酸；
(c)占所述溶液重量3-12％的乙醇；
(d)占所述溶液重量0.4-1.5％的水；和
(e)占所述溶液重量6％的乙氧基35化蓖麻油。
10. 权利要求9的组合物，其进一步包含包封所述溶液的硬或软弹性明胶胶囊。
11. 权利要求1的组合物，其中所述溶液包含(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷和(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰)-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰)氨基-1，6-二苯基己烷的组合，其用量为占所述溶液重量的1％-50％。
CNB008083207A 1999-06-04 2000-05-25 改进的药物制剂 Expired - Lifetime CN100418527C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32582699A 1999-06-04 1999-06-04
US09/325,826 1999-06-04

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008101301744A Division CN101361723B (zh) 1999-06-04 2000-05-25 改进的药物制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1353607A CN1353607A (zh) 2002-06-12
CN100418527C true CN100418527C (zh) 2008-09-17

Family

ID=23269615

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008083207A Expired - Lifetime CN100418527C (zh) 1999-06-04 2000-05-25 改进的药物制剂
CN2008101301744A Expired - Lifetime CN101361723B (zh) 1999-06-04 2000-05-25 改进的药物制剂

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008101301744A Expired - Lifetime CN101361723B (zh) 1999-06-04 2000-05-25 改进的药物制剂

Country Status (33)

Country Link
EP (2) EP1733725B2 (zh)
JP (1) JP4753511B2 (zh)
KR (1) KR100815412B1 (zh)
CN (2) CN100418527C (zh)
AR (2) AR032586A1 (zh)
AT (2) ATE429224T1 (zh)
AU (1) AU778198B2 (zh)
BG (1) BG65445B1 (zh)
BR (1) BR0007294A (zh)
CA (1) CA2371109C (zh)
CL (1) CL2008003491A1 (zh)
CO (1) CO5160323A1 (zh)
CY (2) CY1105237T1 (zh)
CZ (1) CZ301308B6 (zh)
DE (2) DE60029219T2 (zh)
DK (2) DK1183026T3 (zh)
ES (2) ES2265946T3 (zh)
HK (1) HK1045804A1 (zh)
HU (1) HU229501B1 (zh)
IL (3) IL146025A0 (zh)
MX (1) MXPA01012478A (zh)
MY (1) MY127908A (zh)
NO (1) NO328968B1 (zh)
NZ (1) NZ515016A (zh)
PL (1) PL197671B1 (zh)
PT (2) PT1733725E (zh)
SA (1) SA00210237B1 (zh)
SI (2) SI1183026T1 (zh)
SK (2) SK287185B6 (zh)
TR (1) TR200103488T2 (zh)
TW (1) TWI244390B (zh)
WO (1) WO2000074677A2 (zh)
ZA (1) ZA200108641B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101361723A (zh) * 1999-06-04 2009-02-11 艾博特公司 改进的药物制剂
CN104876888A (zh) * 2009-04-03 2015-09-02 吉里德科学公司 用于制备药物药剂的方法和中间体

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5090830A1 (es) * 1998-07-20 2001-10-30 Abbott Lab Poliformo de un agente farmaceutico
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
WO2001034119A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
CA2395987C (en) * 2000-01-19 2009-12-22 Abbott Laboratories Improved pharmaceutical formulations
CA2448438A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Abbott Laboratories Soft elastic capsules comprising ritonavir and/or lopinavir
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
JP4676536B2 (ja) * 2005-12-30 2011-04-27 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤の薬物動態の改善方法
NO347119B1 (no) * 2006-07-07 2023-05-15 Gilead Sciences Inc Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika
AU2007275860C1 (en) * 2006-07-07 2014-06-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2013204805C1 (en) * 2006-07-07 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2015234299B2 (en) * 2006-07-07 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2015258296B2 (en) * 2006-07-07 2017-08-17 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
US20080181948A1 (en) 2006-11-15 2008-07-31 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
AU2013204815B2 (en) * 2007-02-23 2015-05-07 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
LT3150586T (lt) 2007-02-23 2020-03-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
AU2015204378B2 (en) * 2007-02-23 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
ME02628B (me) 2007-02-23 2017-06-20 Gilead Sciences Inc Modulatori farmakokinetičkih svojstava lekova
CN101796040A (zh) * 2007-07-06 2010-08-04 吉里德科学公司 治疗剂的药代动力学特性调节剂
PT2231628E (pt) 2008-01-04 2015-12-29 Gilead Sciences Inc Inibidores de citocromo p450

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995025504A1 (en) * 1994-03-18 1995-09-28 Pharmavene, Inc. Emulsified drug delivery systems
WO1997021685A1 (en) * 1995-12-13 1997-06-19 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552558A (en) * 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
DE4431489A1 (de) * 1994-09-03 1996-03-07 Heidelberger Baustofftech Gmbh Schnellhärtende aminosilanvernetzende Silikonmassen
US5567823A (en) * 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
WO1997021683A1 (en) * 1995-12-13 1997-06-19 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
CO5090830A1 (es) * 1998-07-20 2001-10-30 Abbott Lab Poliformo de un agente farmaceutico
CA2371109C (en) * 1999-06-04 2011-04-26 Laman A. Alani Improved pharmaceutical formulations

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995025504A1 (en) * 1994-03-18 1995-09-28 Pharmavene, Inc. Emulsified drug delivery systems
WO1997021685A1 (en) * 1995-12-13 1997-06-19 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101361723A (zh) * 1999-06-04 2009-02-11 艾博特公司 改进的药物制剂
CN104876888A (zh) * 2009-04-03 2015-09-02 吉里德科学公司 用于制备药物药剂的方法和中间体
CN104876888B (zh) * 2009-04-03 2018-06-15 吉利德科学公司 用于制备药物药剂的方法和中间体

Also Published As

Publication number Publication date
HK1045804A1 (en) 2002-12-13
MXPA01012478A (es) 2003-10-14
AR064309A2 (es) 2009-03-25
TWI244390B (en) 2005-12-01
EP1183026B1 (en) 2006-07-05
EP1733725B2 (en) 2012-08-08
CN1353607A (zh) 2002-06-12
CN101361723A (zh) 2009-02-11
AU5287700A (en) 2000-12-28
BG65445B1 (bg) 2008-08-29
WO2000074677A2 (en) 2000-12-14
SI1733725T2 (sl) 2012-10-30
JP4753511B2 (ja) 2011-08-24
PL197671B1 (pl) 2008-04-30
ES2265946T3 (es) 2007-03-01
SK287185B6 (sk) 2010-02-08
JP2003501386A (ja) 2003-01-14
ZA200108641B (en) 2003-01-20
BG106239A (en) 2002-08-30
EP1733725A1 (en) 2006-12-20
IL216686A (en) 2014-01-30
EP1733725B1 (en) 2009-04-22
SK286305B6 (en) 2008-07-07
DK1733725T3 (da) 2009-08-03
DK1733725T4 (da) 2012-09-17
CZ301308B6 (cs) 2010-01-06
HUP0201591A3 (en) 2002-10-28
CZ20014293A3 (cs) 2002-03-13
TR200103488T2 (tr) 2002-04-22
MY127908A (en) 2006-12-29
DE60029219D1 (de) 2006-08-17
AU778198B2 (en) 2004-11-25
IL146025A0 (en) 2002-07-25
DK1183026T3 (da) 2006-11-06
SK17202001A3 (sk) 2002-03-05
ES2324549T5 (es) 2012-10-31
HUP0201591A2 (en) 2002-09-28
SI1183026T1 (sl) 2006-10-31
IL146025A (en) 2012-04-30
PT1733725E (pt) 2009-06-30
HU229501B1 (hu) 2014-01-28
SA00210237B1 (ar) 2006-11-07
ATE429224T1 (de) 2009-05-15
EP1183026A2 (en) 2002-03-06
CL2008003491A1 (es) 2009-03-06
AR032586A1 (es) 2003-11-19
WO2000074677A3 (en) 2001-02-22
IL216686A0 (en) 2012-01-31
CO5160323A1 (es) 2002-05-30
DE60029219T2 (de) 2007-06-28
KR100815412B1 (ko) 2008-03-20
NZ515016A (en) 2004-02-27
CY1109135T1 (el) 2014-07-02
NO20015670D0 (no) 2001-11-20
PL351943A1 (en) 2003-07-14
DE60042092D1 (de) 2009-06-04
ATE332132T1 (de) 2006-07-15
ES2324549T3 (es) 2009-08-10
CY1105237T1 (el) 2010-03-03
PT1183026E (pt) 2006-11-30
NO328968B1 (no) 2010-06-28
KR20020011994A (ko) 2002-02-09
CA2371109A1 (en) 2000-12-14
NO20015670L (no) 2001-11-20
CA2371109C (en) 2011-04-26
SI1733725T1 (sl) 2009-08-31
CN101361723B (zh) 2013-11-06
BR0007294A (pt) 2002-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100418527C (zh) 改进的药物制剂
AU2006235895B2 (en) Improved pharmaceutical formulations

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: ABBOTT PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: ABBOTT LAB

CP03 Change of name, title or address

Address after: Illinois State

Patentee after: Abbott GmbH. & Co. Kg

Address before: Illinois State

Patentee before: ABBOTT LABORATORIES

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ABBVIE COMPANY

Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT GMBH. + CO. KG

Effective date: 20130617

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20130617

Address after: Illinois State

Patentee after: ABBVIE company

Address before: Illinois State

Patentee before: Abbott GmbH. & Co. Kg

AV01 Patent right actively abandoned

Granted publication date: 20080917

Effective date of abandoning: 20200402

AV01 Patent right actively abandoned

Granted publication date: 20080917

Effective date of abandoning: 20200402

AV01 Patent right actively abandoned
AV01 Patent right actively abandoned