NO328968B1 - Forbedrede farmasoytiske formuleringer omfattende ritonavir. - Google Patents

Forbedrede farmasoytiske formuleringer omfattende ritonavir. Download PDF

Info

Publication number
NO328968B1
NO328968B1 NO20015670A NO20015670A NO328968B1 NO 328968 B1 NO328968 B1 NO 328968B1 NO 20015670 A NO20015670 A NO 20015670A NO 20015670 A NO20015670 A NO 20015670A NO 328968 B1 NO328968 B1 NO 328968B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
weight
amount
ritonavir
total solution
solution
Prior art date
Application number
NO20015670A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20015670D0 (no
NO20015670L (no
Inventor
Soumojeet Ghosh
Laman A Al-Razzak
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23269615&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO328968(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of NO20015670D0 publication Critical patent/NO20015670D0/no
Publication of NO20015670L publication Critical patent/NO20015670L/no
Publication of NO328968B1 publication Critical patent/NO328968B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Forbedrede farmasøytiske formuleringer omfattende ritonavir Teknisk felt
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbedrede farmasøytiske formuleringer omfattende minst ritonavir (en HIV-proteasehemmende forbindelse), samt valgfritt en annen HIV-proteasehemmende forbindelse, i en farmasøytisk akseptabel løsning av en langkjedet fettsyre, etanol og vann, hvori den HIV-proteasehemmende forbindelse inneholdt deri har forbedrede løslighetsegenskaper.
Oppfinnelsens bakgrunn
Inhibitorer av humant immunsviktvirus (HlV)-protease har blitt godkjent for anvendelse i behandlingen av HIV-infeksjon i flere år. En spesielt effektiv HIV-protease inhibitor er (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-isopropyl-4-tiazolyl)-metyl)amino)karbonyl)amino-l,6-difenyl-3-hydroksyheksan (ritonavir), som markedsføres som NORVIR®. Ritonavir er kjent for å ha anvendbarhet for hemmingen av HIV-protease, hemmingen av HIV-infeksjon og forbedringen av farmakokinetikken til forbindelser som metaboliseres av cytokrom P450 monooksygenase. Ritonavir er spesielt effektiv for hemmingen av HIV-infeksjon når den anvendes alene eller i kombinasjon med en eller flere reverse transkriptaseinhibitorer og/eller en eller flere andre HIV-protease inhibitorer.
HIV-proteasehemmende forbindelser er typiskkarakterisert vedå ha dårlig oral biotilgjengelighet og det er et kontinuerlig behov for utviklingen av forbedrede orale doseringsformer for HIV-proteaseinhibitorer som har passende oral biotilgjengelighet, stabilitet og bieffektprofiler.
Ritonavir og fremgangsmåter ved dens fremstilling er brakt for dagen i U.S. patent nr. 5,541,206, publisert 30. juli 1996, hvis redegjørelse er innlemmet heri ved referanse. Dette patent beskriver fremgangsmåter ved fremstilling av ritonavir som frembringer en krystallinsk polymorf av ritonavir, kjent som krystallinsk form I.
En annen fremgangsmåte ved fremstillingen av ritonavir er brakt for dagen i U.S. patent nr. 5,567,823, publisert 22. oktober 1996, hvis redegjørelse er innlemmet heri ved referanse. Fremgangsmåten beskrevet i dette patent frembringer også ritonavir som krystallinsk form I.
Farmasøytiske sammensetninger omfattende ritonavir eller et farmasøytisk akseptabel salt derav er brakt for dagen i U.S. patent nr. 5,541,206, publisert 30. juli 1996; 5,484,801, publisert 16. januar 1996; 5,725,878, publisert 10. mars 1998; og 5,559,158, publisert 24. september 1996 og i internasjonal søknad nr. WO98/22106, publisert 28. mai 1998 (som tilsvarer U.S. serienr. 08/966,495, inngitt 7. november 1997), redegjørelsene av alle er innlemmet heri ved referanse.
Farmasøytiske "vann-i-olje"-sammensetninger er kjent fra WO95/25504.
Anvendelsen av ritonavir for å hemme en HIV-infeksjon er beskrevet i U.S. patent nr. 5,541,206, publisert 30. juli 1996. Anvendelsen av ritonavir i kombinasjon med en eller flere reverse transkriptaseinhibitorer for å hemme en HIV-infeksjon er brakt for dagen i U.S. patent nr. 5,635,523, publisert 3. juni 1997. Anvendelsen av ritonavir i kombinasjon med en eller flere HIV-proteaseinhibitorer for å hemme en HIV-infeksjon er brakt for dagen i U.S. patent nr. 5,674,882, publisert 7. oktober 1997. Anvendelsen av ritonavir for å øke farmakokinetikken til forbindelser metabo-lisert av cytokrom P450 monooksygenase er beskrevet i WO 97/01349, publisert 16. januar 1997 (som tilsvarer U.S. serienr. 08/687,774, inngitt 26. juni 1996). Redegjørelser for alle disse patenter og patentsøknader er innlemmet heri ved referanse.
Eksempler på HIV-proteasehemmende forbindelser inkluderer N-(2(R)-hydroksy-l (S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroksy-5-(l-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboksamido)-piperazinyl))-pentanamid (for eksempel, indinavir) og beslektede forbindelser, brakt for dagen i europeisk patentsøknad nr. EP 541168, publisert 12. mai 1993 og U.S. patent nr. 5,413,999, publisert 9. mai 1995, hvorav begge er innlemmet heri ved referanse; N-tert-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroksy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-kinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S)-karboksamid (for eksempel, saquinavir) og beslektede forbindelser, brakt for dagen i U.S. patent nr. 5,196,438, publisert 23. mars 1993, som er innlemmet heri ved referanse; 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroksy-6-fenyl-2(R)-fenylmetylheksanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid og beslektede forbindelser, brakt for dagen i europeisk patentsøknad nr. EP532466, publisert 17. mars 1993, hvilken er innlemmet heri ved referanse; 1-Naftoksyacetyl-beta-metyltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-butanoyl l,3-tiazolidin-4-t-butylamid (for eksempel, l-Naftoksyacetyl-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-isokinolinoksyacetyl-beta-~netyltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-butanoyl-l,3-tiazolidin-4-t-butylamid (for eksempel, iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) og beslektede forbindelser, brakt for dagen i europeisk patentsøknad nr. EP490667, publisert 17. juni 1992 og Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992), som begge innlemmes herved referanse; [1 S-[l R-(R-),2S<*>])-NI-[3-[[[(l,l-dimetyletyl)-amino]karbonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hydroksy-l-(fenylmetyl)propyl]-2-[(2~ kinolinylkarbonyl)amino]-butandiamid (for eksempel, SC-52151) og beslektede forbindelser, brakt for dagen i PCT-patentsøknad nr. W092/08701, publisert 29. mai 1992 og PCT-patentsøknad nr. W093/23368, publisert 25. november 1993, som begge er innlemmet her ved referanse;
(for eksempel, VX-478) og beslektede forbindelser, brakt for dagen i PCT-patentsøknad nr. W0 94/05639, publisert 17. mars 1994, som er innlemmet heri ved referanse; (for eksempel, DMP-323) eller (for eksempel, DMP-450) og beslektede forbindelser, brakt for dagen i PCT-patentsøknad nr. W0 93/07128, publisert 15. april 1993, som er innlemmet heri ved referanse; for eksempel, AG1343, (nelfinavir)), brakt for dagen i PCT-patentsøknad nr. WO 95/09843, publisert 13. april 1995 og U.S. patent nr. 5,484,926, publisert 16. januar 1996, som begge er innlemmet heri ved referanse; (for eksempel, BMS 186,318) brakt for dagen i europeisk patentsøknad nr. EP580402, publisert 26. januar 1994, som er innlemmet heri ved referanse; (for eksempel, SC-55389a) og beslektede forbindelser brakt for dagen i PCT-patentsøknad nr. WO 9506061, publisert 2. mars 1995, som er innlemmet heri ved referanse og ved 2. National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, (Washington, D.C., Jan. 29 - Feb. 2, 1995), Session 88; og (for eksempel, BILA 1096 BS) og beslektede forbindelser brakt for dagen i europeisk patentsøknad nr. EP560268, publisert 15. september 1993, som er innlemmet heri ved referanse; og
(for eksempel, U-140690) og beslektede forbindelser brakt for dagen i PCT-patentsøknad nr. WO 9530670, publisert 16. november 1995, som innlemmes heri ved referanse; eller et farmasøytisk akseptabel salt av enhver av de ovennevnte.
Andre eksempler på HIV-proteasehemmende forbindelser inkluderer forbindelser med formel I:
hvori RI er lavere alkyl og R2 og R3 er fenyl og beslektede forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, brakt for dagen i PCT-patentsøknad nr. WO 94/14436, publisert 7. juli 1994 og U.S. patent nr. 5,541,206, publisert 30. juli 1996, som begge innlemmes heri ved referanse. Forbindelsene med formel I er nyttige for å hemme HIV-infeksjoner og er således nyttige for behandlingen av
AIDS.
Spesielt har forbindelsen med formel II, blitt funnet å være spesielt effektiv som en inhibitor av HIV-protease.
Den mest foretrukne forbindelse med formel II er (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-isopropyl-4-tiazolyl)metyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-tiazolyl metoksykarbonyl)amino)-l 6-difenyl-3-hydroksyheksan (ritonavir; en forbindelse med formel III) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Andre eksempler på HIV-proteasehemmende forbindelser inkluderer også forbindelser med formel IV:
hvori RI er benzyl, R2 er benzyl eller lavere alkyl, R3 er lavere alkyl og R5 er og beslektede forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, brakt for dagen i U.S. patentsøknad nr. 08/572,226, inngitt 13. desember 1996 og U.S. patentsøknad nr. 08/753,201, inngitt 21. november 1996 og internasjonal patentsøknad nr. W097/21685, publisert 19. juni 1997, som alle er innlemmet heri ved referanse. En foretrukket forbindelse er forbindelsen med formel IV hvori RI og R2 er benzyl, R3 er isopropyl og R5 er
En mest foretrukket forbindelse med formel IV er (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl)amino-3-hydroksy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl] amino-l,6-difenylheksan (en forbindelse med formel V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Fremstillingen av en forbindelse med formel V er brakt for dagen i U.S. patentsøknad nr. 08/572,226, inngitt 13. desember 1996 og U.S. patentsøknad nr. 08/753,201, inngitt 21. november 1996 og internasjonal patentsøknad nr. WO 97/21685, publisert 19. juni 1997.
En forbindelse med formel III har en vannløslighet på omtrent 6 mikrogram per milliliter ved pH >2. Dette er ansett for å være ekstremt dårlig vannløslighet, og derfor vil en forbindelse med formel III i den frie baseform være forventet å gi svært lav oral biotilgjengelighet. Faktisk er den frie baseform av en forbindelse med formel III, administrert som et uformulert fast stoff i en kapseldoseringsform,karakterisert veden biotilgjengelighet på mindre enn 2% etter en 5 mg/kg oral dose i hunder.
Syreaddisjonssalter av en forbindelse med formel III (for eksempel bis-hydroklorid, bistosylat, bis-metansulfonat og lignende) har vandige løsligheter på <0,1 milligram/milliliter. Dette er bare en svak forbedring over løsligheten til den frie base. Denne lave vannløslighet ville ikke gjøre administrasjonen av terapeutiske mengder av et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel III som en vandig løsning praktisk. Videre, i lys av denne lave vannløslighet, er det ikke overraskende at bis-tosylatet av forbindelse III, administrert som et uformulert fast stoff i en kapseldoseringsform, erkarakterisert veden biotilgjengelighet på mindre enn 2% etter en 5 mg/kg oral dose i hunder.
For å ha en passende oral doseringsform av en forbindelse med formel III, bør den orale biotilgjengelighet av en forbindelse med formel III være minst 20%. Fortrinnsvis bør den orale biotilgjengelighet av en forbindelse med formel III fra doseringsformen være større enn ca 40% og, mer foretrukket, større enn ca 50%. Et mål på den potensielle nytte av en oral doseringsform av et farmasøytisk middel er biotilgjengeligheten observert etter oral administrasjon av doseringsformen. Forskjellige faktorer kan påvirke biotilgjengeligheten til et legemiddel når det administreres oralt. Disse faktorer inkluderer vannløslighet, legemiddelabsorpsjon gjennom hele det gastrointestinale system, doseringsstyrke og "first-pass" effekt. Vannløslighet er en av de mest viktige av disse faktorer. Når et legemiddel har dårlig vannløslighet, gjøres ofte forsøk på å identifisere salter eller andre derivater av legemidlet som har forbedret vannløslighet. Når et salt eller annet derivat av legemidlet er identifisert som har god vannløslighet, er det generelt akseptert at en vandig løsningsformulering av dette salt eller derivat vil gi den optimale orale biotilgjengelighet. Biotilgjengeligheten av den orale løsningsformulering av et legemiddel anvendes deretter generelt som standarden eller den ideelle biotilgjengelighet som andre orale doseringsformer måles mot.
Av mange forskjellige grunner, slik som pasient medgjørlighet og smaksmaskering, er en fast doseringsform, slik som kapsler, vanligvis foretrukket over en flytende doseringsform. Orale faste doseringsformer, slik som en tablett eller et pulver og lignende, av et legemiddel gir imidlertid generelt en lavere biotilgjengelighet enn orale løsninger av legemidlet. Ett mål for utviklingen av en passende kapseldoseringsform er å oppnå en biotilgjengelighet av legemidlet som er så nær som mulig til den ideelle biotilgjengelighet demonstrert av legemidlets orale løsningsformulering.
Selv om noen legemidler ville bli forventet å ha god løslighet i organiske løsningsmidler, ville det ikke nødvendigvis følge at oral administrasjon av en slik løsning ville gi god biotilgjengelighet for legemidlet. Det har blitt funnet at en forbindelse med formel III har god løslighet i farmasøytisk akseptable organiske løsningsmidler og at løsligheten i slike løsningsmidler økes i nærvær av en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre. Administrasjon av løsningen som en innkapslet doseringsform (myke elastiske kapsler eller harde gelatinkapsler) gir en oral biotilgjengelighet så høy som ca 60% eller mer.
Løslighet er derfor en viktig faktor i formuleringen av HIV-proteasehemmende forbindelser.
Således ville det være et viktig bidrag til faget å tilveiebringe en forbedret farmasøytisk formulering omfattende minst en HIV-proteasehemmende forbindelse med forbedret oppløsningsegenskaper.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1 illustrerer pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret til den vesentlig rene form I krystallinske polymorf av ritonavir. Figur 2 illustrerer pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret til den vesentlig rene form II krystallinske polymorf av ritonavir.
Figur 3 illustrerer likevektsløsligheten av ritonavir form II.
Figur 4 illustrerer likevektsløsligheten av ritonavir form I.
Figur 5 illustrerer effekten av tilsatt vann på løsligheten av ritonavir form II.
Figur 6 illustrerer oppløsningsprofilen av ritonavir form II krystaller.
Figur 7 illustrerer 3D-plottene for løsligheten av ritonavir form I og II som en funksjon av temperatur, vann og etanol.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning omfattende minst ritonavir (en HIV-proteasehemmende forbindelse), samt valgfritt en annen HIV-proteasehemmende forbindelse, i en farmasøytisk akseptabel løsning av en langkjedet fettsyre, etanol og vann, hvori den HIV-proteasehemmende forbindelse inneholdt deri har forbedrede løslighetsegenskaper.
Detaljer beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse omfatter en løsning av ritonavir eller en kombinasjon av ritonavir og andre HIV-proteasehemmende forbindelser eller farmasøytisk akseptable salter derav i et farmasøytisk akseptabelt organisk løsningsmiddel omfattende en blanding av minst en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre, etanol og vann.
Sammensetningene av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer svært forbedret løslighet for HIV-proteasehemmende forbindelser inneholdt deri sammenlignet med analoge sammensetninger uten tilsatt vann.
En foretrukket sammensetning av oppfinnelsen er en løsning omfattende (a) ritonavir (en HIV-proteasehemmende forbindelse) eller en kombinasjon av ritonavir og andre HIV-proteasehemmende forbindelser (fortrinnsvis, en forbindelse med formelen II eller IV eller saquinavir eller nelfinavir eller indinavir eller, mer foretrukket, en forbindelse med formel III eller V eller saquinavir eller nelfinavir eller indinavir, eller, mest foretrukket, en forbindelse med formelen III eller V); eller mer foretrukket, en kombinasjon av ritonavir og en annen HIV-proteaseinhibitor (fortrinnsvis, forbindelsen med formelen V eller saquinavir eller indinavir eller nelfinavir), eller, mest foretrukket, en kombinasjon av ritonavir og en forbindelse med formel V) i mengden fra ca 1% til ca 50% (fortrinnsvis, fra ca 1% til ca 40%; mer foretrukket, fra ca 10% til ca 40 vekt% av den totale løsning, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsningsmiddel som omfatter (i) en farma-søytisk akseptabel langkjedet fettsyre i mengden fra ca 20% til ca 99%
(fortrinnsvis, fra ca 30% til ca 75 vekt% av den totale løsning eller (ii) en blanding av (1) en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre i mengden fra ca 20% til ca 99% (fortrinnsvis, fra ca 30% til ca 75 vekt% av den totale løsning; (2) etanol i mengden fra ca 1% til ca 15% (fortrinnsvis, fra ca 3% til ca 12%) basert på vekt av den totale løsning; (c) vann i mengden fra ca 0,4% til ca 3,5%; og (d) en farmasøytisk akseptabel surfaktant i mengden fra ca 0% til ca 40% (fortrinnsvis, fra ca 2% til ca 20% og mest foretrukket, fra ca 2,5% til ca 15%) basert på vekt av den totale løsning. I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen, er løsningen innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hard gelatinkapsel.
Fortrinnsvis omfatter det farmasøytisk akseptable organiske løsningsmiddel fra ca 50% til ca 99 vekt% av den totale løsning. Mer foretrukket omfatter det farmasøytisk akseptable organiske løsningsmiddel eller blanding av farmasøytisk akseptable organiske løsningsmidler fra ca 50% til ca 75 vekt% av den totale løsning.
Foretrukne farmasøytisk akseptable løsningsmidler omfatter (1) en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre i mengden fra ca 40% til ca 75 vekt% av den totale løsning; (2) etanol i mengden fra ca 1% til ca 15 vekt% av den totale løsning; og (3) vann i mengden fra ca 0,4% til ca 3,5 vekt% av den totale løsning. Mer foretrukne farmasøytisk akseptable løsningsmidler omfatter (1) en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre i mengden fra ca 40% til ca 75 vekt% av den totale løsning og (2) etanol i mengden fra ca 3% til ca 12 vekt% av den totale løsning. Enda mer foretrukne farmasøytisk akseptable løsningsmidler omfatter (1) oleinsyre i mengden fra ca 40% til ca 75 vekt% av den totale løsning og (2) etanol i mengden fra ca 3% til ca 12 vekt% av den totale løsning.
I en utførelse av oppfinnelsen, er en mer foretrukket sammensetning av oppfinnelsen en løsning omfattende (a) ritonavir i mengden fra ca 1% til ca 30%
(fortrinnsvis, fra ca 5% til ca 25%) basert på vekt av den totale løsning, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsningsmiddel som omfatter (i) en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre i mengden fra ca 40% til ca 99% (fortrinnsvis, fra ca 30% til ca 75 vekt% av den totale løsning eller (ii) en blanding av (1) en farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre i mengden fra ca 40% til ca 99%
(fortrinnsvis, fra ca 30% til ca 75 vekt% av den totale løsning og (2) etanol i mengden fra ca 1% til ca 15% (fortrinnsvis, fra ca 3% til ca 12%) basert på vekt av den totale løsning, (c) vann i mengden fra ca 0,4% til ca 3,5% og (d) en farmasøytisk akseptabel surfaktant i mengden fra ca 0% til ca 20% (fortrinnsvis, fra ca 2,5% til ca 10%) basert på vekt av den totale løsning.
I en mer foretrukket utførelse av oppfinnelsen, er løsningen innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hard gelatinkapsel.
En enda mer foretrukket sammensetning av oppfinnelsen er en løsning omfattende (a) ritonavir i mengden fra ca 1 % til ca 30% (fortrinnsvis, fra ca 5% til ca 25%) basert på vekt av den totale løsning, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsningsmiddel som omfatter (i) oleinsyre i mengden fra ca 15% til ca 99%
(fortrinnsvis, fra ca 30% til ca 75 vekt% av den totale løsning eller (ii) en blanding av (1) oleinsyre i mengden fra ca 15% til ca 99% (fortrinnsvis, fra ca 30% til ca 75 vekt% av den totale løsning og (2) etanol i mengden fra ca 1% til ca 15%
(fortrinnsvis, fra ca 3% til ca 12%) basert på vekt av den totale løsning, (c) vann i mengden fra ca 0,4% til ca 3,5%, og (d) polyoksyl-35-ricinusolje i mengden fra ca 0% til ca 20% (fortrinnsvis, fra ca 2,5% til ca 10%) basert på vekt av den totale løsning.
I en enda mer foretrukket utførelse av oppfinnelsen, er løsningen innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hard gelatinkapsel.
En mest foretrukket sammensetning av oppfinnelsen er en løsning omfattende (a) ritonavir i mengden på ca 10 vekt% av den totale løsning, (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsningsmiddel hvilket omfatter en blanding av (1) oleinsyre i mengden fra ca 70% til ca 75vekt% av den totale løsning og (2) etanol i mengden fra ca 3% til ca 12%, fortrinnsvis, ca 12%, basert på vekt av den totale løsning, (c) vann i mengden fra ca 0,4% til ca 1,5% og (d) polyoksyl-35-ricinusolje i mengden på ca 6 vekt% av den totale løsning.
I en mest foretrukket utførelse av oppfinnelsen, er løsningen innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC) eller en hard gelatinkapsel og løsningen omfatter også en antioksidant (fortrinnsvis, BHT (butylert hydroksytoluen)) i mengden på ca 0,025 vekt% av den totale løsning.
Begrepet "farmasøytisk akseptabel langkjedet fettsyre" som anvendt her refererer til mettede, mono- eller di-umettede C12- til Cis-karboksylsyrer som er væsker ved romtemperatur. Foretrukne langkjedede fettsyrer er mono-umettede Ci6-C2o-karboksylsyrer som er væsker ved romtemperatur. En mest foretrukket langkjedet fettsyre er oleinsyre.
Vannmengden anvendt i den farmasøytisk sammensetning av den foreliggende oppfinnelse omfatter fra ca 0,4% til ca 3,5 vekt% av den totale løsning av vann. Fortrinnsvis er vekten av den totale løsning av vann er fra ca 0,4% til ca 2,0%; mer foretrukket fra ca 0,4% til ca 1,5%; og den mest foretrukne er ca 1%.
I tillegg kan løsningssammensetningen av oppfinnelsen omfatte antioksidanter (for eksempel, askorbinsyre, BHA (butylert hydroksyanisol), BHT (butylert hydroksytoluen), vitamin E, vitamin E PEG 1000 succinat og lignende) for kjemisk stabilitet.
Begrepet "farmasøytisk akseptabel syre" som anvendt her refererer til (i) en uorganisk syre slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre og lignende, (ii) en organisk mono-, di- eller tri-karboksylsyre (for eksempel, maursyre, eddiksyre, adipinsyre, alginsyre, sitronsyre, askorbinsyre, asparginsyre, benzosyre, smørsyre, kamfersyre, glukonsyre, glukuronsyre, galaktaronsyre, glutaminsyre, heptansyre, heksansyre, fumarsyre, melkesyre, laktobionsyre, malonsyre, maleinsyre, nikotinsyre, oksalsyre, pamoinsyre, pektinsyre, 3-fenylpropionsyre, pikrinsyre, pivalinsyre, propionsyre, ravsyre, vinsyre, undekansyre og lignende) eller (iii) en sulfonsyre (for eksempel, benzensulfonsyre, natriumbisulfat, svovelsyre, kamforsulfonsyre, dodekylsulfonsyre, etansulfonsyre, metansulfonsyre, isetionsyre, naftalensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende).
Begrepet "farmasøytisk akseptabel surfaktant" som anvendt her refererer til en farmasøytisk akseptabel ikke-ionisk surfaktant for eksempel, polyoksyetylen-ricinusoljederivater (for eksempel, polyoksyetylenglyseroltriricinoleat eller polyoksyl-35-ricinusolje (Cremophor(&EL, BASF Corp.) eller polyoksyetylenglyseroloksystearat (CremophorVRH 40 (polyetylenglykol-40-hydrogenert ricinusolje)) eller Cremophor,&RH 60 (polyetylenglykol-60-hydrogenert ricinusolje), BASF Corp. og lignende) eller blokk-kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid, også kjent som polyoksyetylenpolyoksypropylenblokk-kopolymerer eller polyoksyetylenpolypropylenglykol, slik som Poloxamer@124, Poloxamersl 88, Poloxamer8237, Poloxamer'9388, Poloxamer'9407 og lignende, (BASF Wyandotte Corp.) eller en mono fettsyreester av polyoksyetylen-(20)-sorbitan (for eksempel, polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonooleat (Tween 80), polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonostearat (Tween 60), polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonopalmitat (Tween@ 40), polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonolaurat (Tweens 20) og lignende) og lignende) eller en sorbitanfettsyreester (inklusive sorbitanlaurat, sorbitanoleat, sorbitanpalmitat, sorbitanstearat og lignende). En foretrukket farmasøytisk akseptabel surfaktant er polyoksyl-35-ricinusolje (Cremophor@EL, BASF Corp.), polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonolaurat (Tween@) 20), polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonooleat (Tween@ 80) eller en sorbitanfettsyre-ester, for eksempel sorbitanoleat. En mest foretrukket farmasøytisk akseptabel surfaktant er polyoksyl-35-ricinusolje (CremophorsEL, BASF Corp.).
Som anvendt her, refererer begrepet" vesentlig ren", når det anvendes med referanse til en polymorf av ritonavir, til en polymorf av ritonavir, form I eller form II, som er mer enn ca 90% ren. Dette betyr at polymorfen av ritonavir ikke inneholder mer enn ca 10% av noen annen forbindelse og, spesielt, ikke inneholder mer enn ca 10% av noen annen form av ritonavir. Mer foretrukket refererer begrepet "vesentlig ren" til en polymorf av ritonavir, form I eller form II, som er mer enn ca 95% ren. Dette betyr at polymorfen av ritonavir ikke inneholder mer enn ca 5% av noen annen forbindelse og, spesielt, ikke inneholder mer enn ca 5% av noen annen form av ritonavir. Enda mer foretrukket refererer begrepet "vesentlig ren" til en polymorf av ritonavir, form I eller form II, som er mer enn ca 97% ren. Dette betyr at polymorfen av ritonavir ikke inneholder mer enn ca 3% av noen annen forbindelse og, spesielt, ikke inneholder mer enn ca 3% av noen annen form av ritonavir.
Som anvendt her refererer begrepet" vesentlig ren", når det anvendes med referanse til amorf ritonavir, til amorf ritonavir som er mer enn ca 90% ren. Dette betyr at den amorfe ritonavir ikke inneholder mer enn ca 10% av noen annen forbindelse og, spesielt, ikke inneholder mer enn ca 10% av noen annen form av ritonavir. Mer foretrukket refererer begrepet " vesentlig ren", når det anvendes med referanse til amorf ritonavir, til amorf ritonavir som er mer enn ca 95% ren. Dette betyr at den amorfe ritonavir ikke inneholder mer enn ca 5% av noen annen forbindelse og, spesielt, ikke inneholder mer enn ca 5% av noen annen form av ritonavir. Enda mer foretrukket refererer begrepet "vesentlig ren", når det anvendes med referanse til amorf ritonavir, til amorf ritonavir som er mer enn ca 97% ren. Dette betyr at den amorfe ritonavir ikke inneholder mer enn ca 3% av noen annen forbindelse og, spesielt, ikke inneholder mer enn ca 3% av noen annen form av ritonavir.
Sammensetningen og fremstillingen av myke elastiske gelatinkapsler er velkjent i faget. Sammensetningen av en myk elastisk gelatinkapsel omfatter typisk fra ca 30% til ca 50 vekt% gelatin NF, fra ca 20% til ca 30 vekt% av en mykner og fra ca 25% til ca 40 vekt% vann. Myknere nyttige i fremstillingen av myke elastiske gelatinkapsler er glyserin, sorbitol eller propylenglykol og lignende; eller kombinasjoner derav. En foretrukket myk elastisk gelatinkapsel har en sammensetning omfattende gelatin NF (Type 195) (ca 42,6 vekt%), glyserin (USP)
(ca 96% aktiv; ca 13,2 vekt%), renset vann (USP) (ca 27,4 vekt%), sorbitol spesial (ca 16 vekt%) og titandioksid (USP) (ca 0,4 vekt%).
Det myke elastiske gelatinkapselmateriale kan også omfatte additiver slik som konserveringsmidler, opasifiserende midler, farger eller smaker og lignende.
Forskjellige fremgangsmåter kan anvendes for å fremstille og fylle de myke elastiske gelatinkapsler, for eksempel, en sømløs kapselmetode, en rotasjonsmetode (utviklet av Scherer) eller en metode som anvender en Liner-maskin eller en Accogel-maskin og lignende. Også forskjellige produksjonsmaskiner kan anvendes for fremstillingen av kapslene.
Hard gelatinkapsler kjøpes fra Capsugel, Greenwood, S.C. Kapsler fylles manuelt eller med kapselfyllingsmaskin. Mål-fyllingsvolumet/vekten avhenger av potensen til fyll-løsningen i kombinasjon med den ønskede doseringsstyrke.
Generelt kan sammensetningene av denne oppfinnelse fremstilles på den følgende måte. Den farmasøytisk akseptable langkjedet fettsyre og etanol og vann blandes ved en temperatur fra 15-30°C, sammen med antioksidanten. HIV- proteaseinhibitoren, eller blanding av HIV-proteaseinhibitorer, tilsettes og omrøres inntil løst. Den farmasøytisk akseptable surfaktant tilsettes med omrøring. Det passende volum av den resulterende blanding nødvendig for å gi den ønskede dose av de(n) HIV-proteasehemmende forbindelse(r) fylles i harde gelatinkapsler eller myke elastiske gelatinkapsler.
Lignende økninger i løsligheten til HIV-proteaseinhibitorer i orale løsningsformuleringer kan oppnås ved tilsettingen av vann i områder som beskrevet her. Orale løsningsformuleringer er brakt for dagen i U.S. 5,484,801, publisert 16. januar 1996, hvis redegjørelse er innlemmet her ved referanse.
EKSEMPLER
De følgende eksempler vil tjene til å ytterligere illustrere den foreliggende oppfinnelse.
Pulverrøntgendiffraksjonsanalyse av prøver ble utført på den følgende måte. Prøver for røntgendiffraksjonsanalyse ble preparert ved å spre prøvepulveret (uten at noen forutgående oppmaling var krevet) i et tynt lag på prøveholderen og forsiktig planering av prøven med et mikroskop objektglass.
Et Nicolet 12/V røntgendiffraksjonssystem ble anvendt med de følgende parametere: Røntgenkilde: Cu-Kal; Område: 2,00-40,00° to theta; Skanningshastighet: 1,00 grad/minutt; Tri nn størrelse: 0,02 grader; Bølgelengde: 1,540562 Ångstrom.
Karakteristiske pulverrøntgendiffraksjonsmønstertopp-posisjoner er rapportert for polymorfer uttrykket i de angulære posisjoner (to theta) med en tillatt spredning på ± 0,1°. Denne tillatte spredning er spesifisert i U.S. Pharmacopeia, side 1843-1844
(1995). Spredningen på ± 0,1° er tiltenkt brukt når to pulverrøntgendiffraksjons-mønstere sammenlignes. I praksis, hvis en diffraksjonsmønstertopp fra ett mønster er tildelt en serie med angulære posisjoner (to theta) som er den målte topp-posisjon ± 0,1° og en diffraksjonsmønstertopp fra det andre mønster er tildelt en serie med angulære posisjoner (to theta) som er den målte topp-posisjon ± 0,1° og hvis disse områder med topp-posisjoner overlapper, så ansees de to topper for å ha den sammen angulære posisjon (to theta). For eksempel, hvis en diffraksjonsmønstertopp fra ett mønster er bestemt til å ha en topp-posisjon på 5,20°, tillater for sammenligningsformål den tillatte spredning toppen å være fastsatt en posisjon i området 5,10° - 5,30°. Hvis en sammenligningstopp fra det andre diffraksjonsmønster er bestemt til å ha en topp-posisjon på 5,35°, tillater for sammenligningsformål den tillatte spredning toppen å være fastsatt en posisjon i området 5,25° - 5,45°. Fordi det er overlapp mellom de to områder med topp-posisjoner (for eksempel, 5,10° - 5,30° og 5,25° - 5,45°) ansees de to topper som sammenlignes å ha den samme angulære posisjon (to theta).
Fast fase kjernemagnetisk resonansanalyse av prøver ble utført på den følgende måte. Et Bruker AMX-400 MHz instrument ble anvendt med de følgende parametere: CP-MAS (krysspolarisert magisk vinkel spinning); spektrometer-frekvens for 13C var 100,627952576 MHz; pulssekvens var cp2lev; kontakttid var 2,5 millisekunder; temperatur var 27,0 °C; spinnhastighet var 7000 Hz; relaksasjonsforsinkelse var 6,000 sek; 1. pulsbredde var 3,8 mikrosekunder; 2. pulsbredde var 8,6 mikrosekunder; akvisisjonstid var 0,034 sekunder; søkebredde var 30303,0 Hz; 2000 skann.
FT nær infrarødanalyse av prøver ble utført på den følgende måte. Prøver ble analysert som rene, ufortynnede pulvere inneholdt i et klart glass 1 dramsglass. Et Nicolet Magna System 750 FT-IR spektrometer med et Nicolet SabIR nær infrarød fiberoptisk sensortilbehør ble anvendt med de følgende parametere: kilden var hvitt lys; detektoren var PbS; stråledeleren var CaF2; prøveavstand var 1,0000; digitalisererbits var 20; speilhastighet var 0,3165; aperturen var 50,00; prøveforsterkning var 1,0; høypassfilteret var 200,0000; lavpassfilteret var 11000,0000; antall prøveskann var 64; samlelengden var 75,9 sekunder; oppløsningen var 8,000; antall skannpunkter var 8480; antall FFT-punkter var 8192; laserfrekvensen var 15798,0 cm"<1>; interferogram topp-posisjonen var 4096; apodisasjonen var Happ-Genzel; antall bakgrunns-skann var 64 og bakgrunnsforsterkningen var 1,0.
FT midt infrarød analyse av prøver ble utført på den følgende måte. Prøver ble analysert som rene, ufortynnede pulvere. Et Nicolet Magna System 750 FT-IR spektrometer med en Spectra-Tech InspectIR video mikroanalyse tilleggsutstyr og en Germanium dempet total reflektans (Ge ATR) krystall ble anvendt med de følgende parametere: kilden var infrarød; detektoren var MCT/A; stråledeleren var KBr; prøveavstand var 2,0000; digitalisererbits var 20; speilhastighet var 1,8988; aperturen var 100,00; prøveforsterkningen var 1,0; høypassfilteret var 200,0000; lavpassfilteret var 20000,0000; antall prøveskann var 128; samlelengden var 79,9 sekunder; oppløsningen var 4,000; antall skannpunkter var 8480; antall FFT- punkter var 8192; laserfrekvensen var 15798,0 cm"<1>; interferogram topp-posisjonen var 4096; apodisasjonen var triangulær; antall bakgrunns-skann var 128 og bakgrunnsforsterkningen var 1,0.
Differensial skanning kalorimetrianalyse av prøver ble utført på den følgende måte. En T.A. Instruments Thermal Analyzer 3100 med differensial skanning kalorimetrisk modul 2910 ble anvendt, sammen med Modulated DSC software versjon 1.1A. Analyseparametere var: Prøvevekt: 2,28 mg, plassert i en dekket, ikke-foldet aluminiumpanne; Oppvarmingshastighet: romtemperatur til 150°C ved 5°C/minutt under en nitrogenrens.
Eksempel 1
Fremstilling av amorf ritonavir
Form I krystallinsk polymorf av ritonavir (100 g) ble smeltet ved 125°C ved oppvarming av form I. Smeiten ble holdt ved en temperatur på 125°C i 3 timer. Smeiten ble hurtig avkjølt ved å plassere beholderen som holdt smeiten i en Dewar-kolbe inneholdende flytende nitrogen. Det resulterende glass ble knust med en morter og støter for å gi amorf ritonavir (100 g). Pulverrøntgendiffraksjons-analyse bekreftet at produktet var amorft. Differensial skanning kalorimetrianalyse bestemte at glasstransisjonspunktet var fra ca 45°C til ca 49°C. (Målt begynnelse ved 45,4°C og hvilken slutter ved 49,08oC, med et midtpunkt på 48,99°C).
Eksempel 2
Fremstilling av krystallinsk ritonavir ( form II)
Amorf ritonavir (40,0 g) ble løst i kokende vannfri etanol (100 ml). Ved å tillate denne løsning å avkjøle til romtemperatur, ble en mettet løsning oppnådd. Etter henstand natten over ved romtemperatur, ble det resulterende faste stoff isolert fra blandingen ved filtrering og ble lufttørket for å gi form II (omtrent 24,0 g).
Eksempel 3
Fremstilling av ( 2S)- N-(( lSVl- benzvl- 2-(( 4S. 5S)- 4- benzvl- 2- okso- 1. 3- oksazolidin-5- vl) etvn- 2-(((( 2- isopropyl- 1. 3- tiazol- 4- vnmetvl) amino) karbonvl) amino)- 3-metylbutanamid
Eksempel 3a
Fremstilling av ( 4S. 5S)- 5-(( 2S)- 2- t- butvloksykarbonylamino- 3- fenylpropyl)- 4-benzvl- l, 3- oksazolidin- 2- on
(2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroksy-5-t-butyloksykarbonylamino-l,6-difenylheksan-succinatsalt (30 g, 63 mmol; U.S. Patent nr. 5,654,466), ((5-tiazolyl)metyl)-(4-nitrofenyl)karbonat hydroklorid (22,2 g; U.S. patent nr. 5,597,926) og natrium-bikarbonat (16,2 g) ble blandet med 300 ml vann og 300 ml etylacetat og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca 30 minutter. Den organiske fase ble deretter separert og varmet ved ca 60°C i 12 timer, og så omrørt ved 20-25°C i 6 timer. 3 ml ammoniumhydroksid (29% ammoniakk i vann) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1,5 timer. Den resulterende blanding ble vasket med 4 x 200 ml 10% vandig kaliumkarbonat og den organiske fase ble separert og dampet inn under vakuum for å gi en olje. Oljen ble suspendert i ca 250 ml heptan. Heptanen ble dampet inn under vakuum for å gi et gult fast stoff. Det gule faste stoff ble løst i 300 ml THF og 25 ml 10% vandig natrium hyd roksid ble tilsatt. Etter omrøring i ca 3 timer, ble blandingen justert til pH 7 ved tilsetting av 4 N HCI (ca 16 ml). THFen ble dampet inn under vakuum for å etterlate et vandig residu, til hvilket det ble tilsatt 300 ml destillert vann. Etter omrøring av denne blanding, resulterte en fin suspensjon av fast stoff. Det faste stoff ble samlet ved filtrering og det filtrerte faste stoff ble vasket med vann (1400 ml) i flere porsjoner, som resulterte i det ønskede produkt.
Eksempel 3b
Fremstilling av ( 4S. 5S)- 5-(( 2S)- 2- amino- 3- fenvlpropvl)- 4- benzvl- 1. 3- oksazolidin- 2-on
Det fuktige råprodukt fra eksempel 3a ble slemmet i 1 N HCI (192 ml) og slurryen ble varmet til 70°C med omrøring. Etter 1 time, ble THF (100 ml) tilsatt og omrøring ved 65°C ble fortsatt i 4 timer. Blandingen ble deretter tillatt å kjøle til 20-25°C og ble omrørt natten over ved 20-25°C. THFen ble fjernet ved inndampning under vakuum og den resulterende vandig løsning ble avkjølt til ca 5°C, som forårsaket at noe presipitasjon forekom. Den vandig blanding ble justert til pH 7 ved tilsetting av 50% vandig natriumhydroksid (ca 18,3 g). Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml) ved ca 15°C. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 100 ml saltoppløsning og den organiske fase ble separert og omrørt med natriumsulfat (5 g) og Darco G-60 (3 g). Denne blanding ble varmet på en varmeplate i 1 time ved 45°C. Den varme blanding ble deretter filtrert gjennom et sjikt av diatoméjord og filterputen ble vasket med etylacetat (100 ml). Filtratet ble dampet inn under vakuum for å gi en olje. Oljen ble løst igjen i metylenklorid (300 ml) og løsningsmidlet ble dampet inn under vakuum. Den resulterende olje ble tørket ved romtemperatur under vakuum for å gi det ønskede produkt (18,4 g) som en glassaktig sirup.
Eksempel 3c
Fremstilling av ( 2S)- N-(( lS)- l- benzvl- 2-(( 4S, 5S)- 4- benzyl- 2- okso- l, 3- oksazolidin-5- vl) etvl)- 2-(((( 2- isopropyl- 1. 3- tiazol- 4- vl) metvl) amino) karbonvl) amino)- 3-metvlbutanamid
N-((N-Metyl-N((2-isopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)-L-valin (10,6 g, 33,9 mmol; U.S. patent nr. 5,539,122 og internasjonal patentsøknad nr. WO98/00410), produktet fra eksempel 3b (10,0 g, 32,2 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (5,2 g, 34 mmol) ble løst i THF (200 ml). 1,3-Dicylkoheksylkarbodiimid (DCC, 7,0 g, 34 mmol) ble deretter tilsatt til THF-blandingen og blandingen ble omrørt ved 22°C i 4 timer. Sitronsyre (25 ml 10% vandig løsning) ble tilsatt og omrøring fortsatt i 30 minutter. THFen ble deretter dampet inn under vakuum. Residuet ble løst i etylacetat (250 ml) og vasket med 10% sitronsyreløsning (175 ml). NaCI (5 g) ble tilsatt for å akselerere separasjonen av fasene. Den organiske fase ble sekvensielt vasket med 10% aq. natrium karbonat (2 x 200 ml) og vann (200 ml). Den organiske fase ble deretter tørket over natriumsulfat (20 g), filtrert og dampet inn under vakuum. Det resulterende produkt (20,7 g av et skum) ble løst i varm etylacetat (150 ml) og deretter ble heptan (75 ml) tilsatt. Ved avkjøling ble nye 75 ml heptan tilsatt og blandingen ble varmet til refluks. Ved avkjøling til romtemperatur, ble ikke noe presipitat dannet. Løsningsmidlene ble dampet inn under vakuum og residuet ble løst igjen i en blanding av 200 ml etylacetat/100 ml heptan. Den lille mengde uløst fast stoff ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble dampet inn under vakuum og residuet ble løst i en blanding av 100 ml etylacetat/ 50 ml heptan, som ga en klar løsning. Løsningen ble avkjølt til -10°C og et hvitt presipitat ble dannet. Blandingen ble tillatt å stå ved -15°C i 24 timer. Det resulterende faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket med 1:1 etylacetat/heptan
(2 x 24 ml) og tørket i en vakuumovn ved 55°C for å gi det ønskede produkt som et beige fast stoff (16,4 g).
Eksempel 4
Fremstilling av krystallinsk ritonavir ( form II)
Til en løsning av 1,595 g ritonavir form I i 10 ml 200 "proof" etanol ble det tilsatt omtrent 50 mikrogram av produktet fra eksempel 3c. Denne blanding ble tillatt å stå ved ca 5°C i 24 timer. De resulterende krystaller ble isolert ved filtrering gjennom 0,45 mikron nylonfilter og lufttørket for å gi ritonavir form II.
Eksempel 5
Alternativ fremstilling av krystallinsk ritonavir ( form II)
Etylacetat (6,0 l/kg ritonavir) ble tilsatt til ritonavir (form I eller en blanding av form I og form II) i et reaksjonskar. Blandingen ble omrørt og varmet til 70°C inntil alt fast stoff ble løst. Løsningen ble filtrert (ved å bruke en sentrifugepumpe og 5X20 tommer filterpatroner med en porøsitet på 1,2 mikron) og filtratet ble tillatt å avkjøle til 52°C ved en hastighet på 2-10°C/time. Til denne løsning ble det tilsatt ritonavir form II kimkrystaller (ca 1,25 g av form II kimkrystaller/kg ritonavir) og blandingen ble omrørt ved 52°C i ikke mindre enn 1 time ved en agitasjons-hastighet på 15 RPM. Blandingen ble deretter tillatt å avkjøle til 40°C ved en hastighet på 10°C/time. Heptan (2,8 l/kg ritonavir) ble tilsatt ved en hastighet på 7 l/minutt med blanding. Blandingen ble tillatt å avkjøle til 25°C ved en hastighet på 10°C/time med blanding. Deretter ble blandingen omrørt i ikke mindre enn 12 timer ved 25°C. Produktet ble isolert ved filtrering ved å anvende en Heinkel-sentrifuge (kjøretid omtrent 16 timer). Produktet ble tørket ved 55°C under vakuum (50 mm Hg) i 16-25 timer for å gi ritonavir krystall form II.
Eksempel 6
Fremstilling av amorf ritonavir
Ritonavir form I (40 g) ble løst i metylenklorid (60 ml). Denne løsning ble langsom tilsatt over 15 minutter til en rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører og inneholdende heksaner (3,5 I). Den resulterende slurry ble tillatt å omrøre i 10 minutter. Presipitatet ble filtrert og tørket ved romtemperatur i en vakuumovn for å gi amorf ritonavir (40 g).
Eksempel 7
Fremstilling av amorf Ritonavir
Ritonavir form I (5 g) ble løst i metanol (8 ml). Denne løsning ble langsomt tilsatt til en rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører og inneholdende destillert vann (2 I), mens den indre temperatur ble holdt nær 0°C. Det resulterende faste stoff ble filtrert for å gi et klebrig fast stoff som ble tørket i en vakuumovn for å gi amorf ritonavir (2,5 g).
Eksempel 8
Sammenlignende løsligheter
Løslighetseksperimenter ble utført på de forskjellige formuleringer av ritonavir form I og form II. Data er gitt i figur 3-7.
Tabell 1 gitt under illustrerer den farmasøytiske sammensetning uten vann. Eksempel 9 illustrerer den farmasøytisk sammensetning inneholdende vann.
Eksempel 9
Fremstilling av Norvir® myke gelatinkapsler.100 mg
Den følgende protokoll anvendes i fremstillingen av 1000 myke gelatinkapsler:
En blandetank og passende beholder renses med nitrogen. 118,0 g etanol veies, tildekkes med nitrogen, og holdes for senere bruk. Den andre alikvot etanol (2 g) veies deretter, og blandes med 0,25 g butylert hydroksytoluen inntil klar. Blandingen tildekkes med nitrogen og holdes. Hovedblandetanken varmes til 28°C (skal ikke overskride 30°C). 704,75 g oleinsyre fylles deretter i blandetanken. 100,0 g ritonavir tilsettes deretter til oleinsyren med blanding. Etanolen/den butylert hydroksytoluen tilsettes deretter til blandetanken, etterfulgt av de 118,0 g etanol målt tidligere, og blandes i minst 10 minutter. 10 g vann fylles deretter i tanken og blandes inntil løsningen er klar (i ikke mindre enn 30 minutter). Sidene av karet skrapes for ritonavir, og blandes i ikke mindre enn ytterligere 30 minutter. 60,0 g polyoksyl-35-ricinusolje fylles i tanken og blandes inntil uniform. Løsningen lagre ved 2-8°C inntil innkapsling. 1,0 g av løsningen fylles i hver myke gelatinkapsel (dyse: 18 avlang [18BE]; gel: 005L2DDXHB-EP; gelfarger: hvit 920P). De myke gelatinkapsler tørkes deretter og lagres ved 2-8°C.
Eksempel 10
Protokoll for oral biotilgjengelighet
Hunder (beagle hunder, blandet kjønn, som veier 7-14 kg) ble fastet natten over før dosering, men ble tillatt vann ad libitum. Hver hund mottok en 100 |xg/kg subkutan dose histamin omtrent 30 minutter før dosering. Hver hund mottok en enkelt doseringsform tilsvarende en 5 mg/kg dose av legemidlet. Dosen ble etterfulgt av omtrent 10 milliliter vann. Blodprøver ble tatt fra hvert dyr før dosering og 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer etter legemiddeladministrasjon. Plasmaet ble separert fra de røde celler ved sentrifugenng og frosset (-30°C) inntil analyse. Konsentrasjoner av opphavslegemiddel ble bestemt ved omvendt fase HPLC med lav bølgelengde UV-deteksjon etter væske-væske ekstraksjon av plasmaprøvene. Opphavs-legemiddelarealet under kurven ble beregnet ved den trapesformede metode over studiens tidsforløp. Den absolutte biotilgjengelighet av hver testsammensetning som beregnet ved sammenligning av arealet under kurven etter oral dosering til det oppnådd fra en enkelt intravenøs dose. Hver kapsel eller kapselsammensetning ble evaluert i en gruppe inneholdende minst seks hunder; Verdiene rapportert er gjennomsnitter for hver gruppe med hunder.

Claims (16)

1. Farmasøytisk sammensetning som er en løsning omfattende: (a) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-isopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)-amino-l,6-difenyl-3-hydroksyheksan (ritonavir)eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsningsmiddel som omfatter en langkjedet fettsyre i en mengde fra ca 40 vekt% til ca 75 vekt% av den totale løsning og etanol i mengden fra 1 vekt% til 15 vekt% av den totale løsningen; (c) vann i en mengde fra 0,4 vekt% til 3,5 vekt% av den totale løsningen; og (d) eventuelt en farmasøytisk akseptabel surfaktant.
2. Sammensetning ifølge krav 1, hvori den langkjedede fettsyre er oleinsyre.
3. Sammensetning ifølge krav 1, hvori surfaktanten er Polyoksyl-35-ricinusolje.
4. Sammensetning ifølge krav 1, hvori løsningen er innkapslet i en hard gelatinkapsel eller en myk gelatinkapsel.
5. Sammensetning ifølge krav 1, hvori løsningen omfatter (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsningsmiddel som omfatter en langkjedet fettsyre i mengden fra 40 vekt% til 75 vekt% av den totale løsningen og etanol i mengden fra 3 vekt% til 12 vekt% av den totale løsningen, og (c) vann i mengden fra 0,4 vekt% til 1,5 vekt% av den totale løsningen.
6. Sammensetning ifølge krav 5, hvori den langkjedede fettsyre er oleinsyre.
7. Sammensetning ifølge krav 1 som omfatter: (a) ritonavir i mengden fra 1 vekt% til 30 vekt% av den totale løsningen; (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsningsmiddel som omfatter (i) oleinsyre i mengden fra 40 vekt% til 75 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i mengden fra 3 vekt% til 12 vekt% av den totale løsning; (c) vann i mengden fra 0,4 vekt% til 1,5 vekt% av den totale løsningen; og (d) polyoksyl-35-ricinusolje i mengden fra 0 vekt% til 20 vekt% av den totale løsningen.
8. Sammensetning ifølge krav 7 som omfatter: (a) ritonavir i mengden fra 5 vekt% til 10 vekt% av den totale løsningen; (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsningsmiddel som omfatter (i) oleinsyre i mengden fra 70 vekt% til 75 vekt% av den totale løsningen og (2) etanol i mengden fra 3 vekt% til 12 vekt% av den totale løsning; (c) vann i mengden fra 0,4 vekt% til 1,5 vekt% av den totale løsningen; og (d) polyoksyl-35-ricinusolje i en mengde på ca 6 vekt% av den totale løsningen.
9. Sammensetning ifølge krav 8, hvori løsningen er innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel (SEC).
10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, hvori nevnte løsning omfatter en annen HIV-proteaseinhiberende forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Sammensetning ifølge krav 10 hvori nevnte kombinasjon av HIV-proteaseinhiberende forbindelser er ritonavir og (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl) amino-3hydroksy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metyl butanoyl) amino-l,6difenylheksan.
12. Sammensetning ifølge krav 10, hvori den langkjedede fettsyre er oleinsyre.
13. Sammensetning ifølge krav 10, hvori surfaktanten er Polyoksyl-35-ricinusolje.
14. Sammensetning ifølge krav 10, hvori løsningen er innkapslet i en hard gelatinkapsel eller en myk gelatinkapsel.
15. Sammensetning ifølge krav 10, hvori løsningen omfatter (b) et farmasøytisk akseptabelt organisk løsningsmiddel som omfatter en langkjedet fettsyre i mengden fra 40 vekt% til 75 vekt% av den totale løsningen og etanol i mengden fra 3 vekt% til 12 vekt% av den totale løsningen, og (c) vann i mengden fra 0,4 vekt% til 1,5 vekt% av den totale løsningen.
16. Sammensetning ifølge krav 15, hvori den langkjedede fettsyre er oleinsyre.
NO20015670A 1999-06-04 2001-11-20 Forbedrede farmasoytiske formuleringer omfattende ritonavir. NO328968B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32582699A 1999-06-04 1999-06-04
PCT/US2000/014342 WO2000074677A2 (en) 1999-06-04 2000-05-25 Improved pharmaceutical formulations

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20015670D0 NO20015670D0 (no) 2001-11-20
NO20015670L NO20015670L (no) 2001-11-20
NO328968B1 true NO328968B1 (no) 2010-06-28

Family

ID=23269615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20015670A NO328968B1 (no) 1999-06-04 2001-11-20 Forbedrede farmasoytiske formuleringer omfattende ritonavir.

Country Status (33)

Country Link
EP (2) EP1183026B1 (no)
JP (1) JP4753511B2 (no)
KR (1) KR100815412B1 (no)
CN (2) CN100418527C (no)
AR (2) AR032586A1 (no)
AT (2) ATE332132T1 (no)
AU (1) AU778198B2 (no)
BG (1) BG65445B1 (no)
BR (1) BR0007294A (no)
CA (1) CA2371109C (no)
CL (1) CL2008003491A1 (no)
CO (1) CO5160323A1 (no)
CY (2) CY1105237T1 (no)
CZ (1) CZ301308B6 (no)
DE (2) DE60029219T2 (no)
DK (2) DK1183026T3 (no)
ES (2) ES2265946T3 (no)
HK (1) HK1045804A1 (no)
HU (1) HU229501B1 (no)
IL (3) IL146025A0 (no)
MX (1) MXPA01012478A (no)
MY (1) MY127908A (no)
NO (1) NO328968B1 (no)
NZ (1) NZ515016A (no)
PL (1) PL197671B1 (no)
PT (2) PT1733725E (no)
SA (1) SA00210237B1 (no)
SI (2) SI1733725T2 (no)
SK (2) SK286305B6 (no)
TR (1) TR200103488T2 (no)
TW (1) TWI244390B (no)
WO (1) WO2000074677A2 (no)
ZA (1) ZA200108641B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5090830A1 (es) * 1998-07-20 2001-10-30 Abbott Lab Poliformo de un agente farmaceutico
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
PT1733725E (pt) * 1999-06-04 2009-06-30 Abbott Lab Formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto inibidor da protease de hiv
DE60028754T2 (de) 1999-11-12 2007-05-31 Abbott Laboratories, Abbott Park Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
DK2269591T3 (en) * 2000-01-19 2018-07-16 Abbvie Inc IMPROVED PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
MXPA03010771A (es) * 2001-05-25 2004-07-01 Abbott Lab Capsulas elasticas blandas que comprenden ritonavir y/o lopinavir.
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
SG170796A1 (en) * 2005-12-30 2011-05-30 Gilead Sciences Inc Us Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
NO345893B1 (no) * 2006-07-07 2021-09-27 Gilead Sciences Inc Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika
AU2015234299B2 (en) * 2006-07-07 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2013204805C1 (en) * 2006-07-07 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AP2985A (en) 2006-07-07 2014-09-30 Gilead Sciences Inc Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2015258296B2 (en) * 2006-07-07 2017-08-17 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
EP2112925A4 (en) 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
ES2602784T3 (es) * 2007-02-23 2017-02-22 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de las propiedades farmacocinéticas de los agentes terapéuticos
AU2013204817B2 (en) * 2007-02-23 2015-05-07 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2015204378B2 (en) * 2007-02-23 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
ME02628B (me) 2007-02-23 2017-06-20 Gilead Sciences Inc Modulatori farmakokinetičkih svojstava lekova
WO2009008989A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
EP2231628B1 (en) 2008-01-04 2015-10-28 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome p450
UA108738C2 (uk) * 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552558A (en) * 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) † 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US5952004A (en) * 1994-03-18 1999-09-14 Shire Laboratories Inc. Emulsified drug delivery systems
DE4431489A1 (de) * 1994-09-03 1996-03-07 Heidelberger Baustofftech Gmbh Schnellhärtende aminosilanvernetzende Silikonmassen
US5567823A (en) * 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
WO1997021683A1 (en) * 1995-12-13 1997-06-19 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
CO5090830A1 (es) * 1998-07-20 2001-10-30 Abbott Lab Poliformo de un agente farmaceutico
PT1733725E (pt) * 1999-06-04 2009-06-30 Abbott Lab Formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto inibidor da protease de hiv

Also Published As

Publication number Publication date
HK1045804A1 (en) 2002-12-13
PL351943A1 (en) 2003-07-14
SI1733725T2 (sl) 2012-10-30
JP2003501386A (ja) 2003-01-14
CA2371109A1 (en) 2000-12-14
IL216686A0 (en) 2012-01-31
EP1183026B1 (en) 2006-07-05
ES2324549T3 (es) 2009-08-10
EP1733725A1 (en) 2006-12-20
MXPA01012478A (es) 2003-10-14
DE60042092D1 (de) 2009-06-04
CY1105237T1 (el) 2010-03-03
SK17202001A3 (sk) 2002-03-05
DK1733725T3 (da) 2009-08-03
AR032586A1 (es) 2003-11-19
WO2000074677A3 (en) 2001-02-22
CN100418527C (zh) 2008-09-17
SI1733725T1 (sl) 2009-08-31
IL146025A0 (en) 2002-07-25
CZ301308B6 (cs) 2010-01-06
PL197671B1 (pl) 2008-04-30
CA2371109C (en) 2011-04-26
CY1109135T1 (el) 2014-07-02
HUP0201591A2 (en) 2002-09-28
IL216686A (en) 2014-01-30
DE60029219D1 (de) 2006-08-17
AU778198B2 (en) 2004-11-25
ATE332132T1 (de) 2006-07-15
CZ20014293A3 (cs) 2002-03-13
BR0007294A (pt) 2002-08-27
TWI244390B (en) 2005-12-01
BG106239A (en) 2002-08-30
IL146025A (en) 2012-04-30
SI1183026T1 (sl) 2006-10-31
ATE429224T1 (de) 2009-05-15
ZA200108641B (en) 2003-01-20
CN101361723B (zh) 2013-11-06
CN101361723A (zh) 2009-02-11
CO5160323A1 (es) 2002-05-30
SK287185B6 (sk) 2010-02-08
MY127908A (en) 2006-12-29
SK286305B6 (en) 2008-07-07
DK1733725T4 (da) 2012-09-17
BG65445B1 (bg) 2008-08-29
KR100815412B1 (ko) 2008-03-20
CN1353607A (zh) 2002-06-12
AR064309A2 (es) 2009-03-25
TR200103488T2 (tr) 2002-04-22
JP4753511B2 (ja) 2011-08-24
SA00210237B1 (ar) 2006-11-07
EP1733725B2 (en) 2012-08-08
HUP0201591A3 (en) 2002-10-28
PT1183026E (pt) 2006-11-30
CL2008003491A1 (es) 2009-03-06
DE60029219T2 (de) 2007-06-28
WO2000074677A2 (en) 2000-12-14
DK1183026T3 (da) 2006-11-06
NO20015670D0 (no) 2001-11-20
EP1733725B1 (en) 2009-04-22
KR20020011994A (ko) 2002-02-09
NZ515016A (en) 2004-02-27
NO20015670L (no) 2001-11-20
AU5287700A (en) 2000-12-28
ES2265946T3 (es) 2007-03-01
ES2324549T5 (es) 2012-10-31
EP1183026A2 (en) 2002-03-06
PT1733725E (pt) 2009-06-30
HU229501B1 (hu) 2014-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7432294B2 (en) Pharmaceutical formulations
NO328968B1 (no) Forbedrede farmasoytiske formuleringer omfattende ritonavir.
AU2006235895B2 (en) Improved pharmaceutical formulations

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application