ES2602784T3 - Moduladores de las propiedades farmacocinéticas de los agentes terapéuticos - Google Patents

Moduladores de las propiedades farmacocinéticas de los agentes terapéuticos Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula IIB: **Fórmula** o una sal, solvente, estereosiómero y/o éster , donde: R10a y R10b son cada uno independientemente H o -C1-4 alquil; R12 es H or -CH3; R13 es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22, - (CH2)1-3S(O)2R22 o -(CH2)1-3-R23; R14 y R15 son cada uno independientemente H, -C1-4 alquil o arilalquil; R17 y R18 son cada uno independientemente H o -C1-3 alquil; R19 es H, -C1-4 alquil o arilalquil; R20 y R21 son cada uno independientemente H, -C1-3 alquil, -C(O)R17 o -S(O)2R17; o R20 y R21, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclil no sustituido o sustituido de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente en N y O; R22 es H, -C1-3alquil, -OR19 o -NR20R21; y R23 es un anillo heterociclil no sustituido o sustituido de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente en N y O; donde el anillo heterociclil de 5-6 miembros dicho no sustituido o sustituido de 5-6 miembros formado por R20 y R21 y el anillo heterociclil de 5-6 miembros no sustituido o sustituido de 5-6 miembros de R23 están cada uno independientemente no sustituiodos o sustituidos con un C1-2 alquil, un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo consistente en un inhibidor nucleotídico de la trascriptasa inversa para el VIH.

Description

5 ARCHIVO DE DIVULGACIÓN:
[0001] Esta aplicación se relaciona generalmente con compuestos y composiciones farmacéuticas las cuales modifican, p.ej., mejoran, la farmacocinética de un medicamento coadministrado, y su uso en los métodos de modificación, p.ej., mejoría de la farmacocinética de un medicamento por coadministración de los compuestos con
10 el medicamento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El metabolismo oxidativo por las enzimas del citocromo P450 es uno de los mecanismos primarios de
15 metabolismo del medicamento. Puede ser difícil mantener niveles plasmáticos sanguíneos terapéuticamente efectivos de los medicamentos que son rápidamente metabolizados por las enzimas del citocromo P450. Por consiguiente, los niveles plasmáticos sanguíneos de los medicamentos que son susceptibles de degradación por las enzimas del citocromo P450 pueden mantenerse o aumentarse con la coadministración de inhibidores del citocromo P450, mejorando así la farmacocinética del medicamento.
20 [0003] Aunque se sabe que ciertos medicamentos inhiben las enzimas del citocromo P450, más y/o mejores inhibidores para la monoxigenasa del citocromo P450 son deseables. Particularmente, sería deseable tener inhibidores de la monoxigenasa del citocromo P450 que no tuvieran una actividad biológica apreciable distinta a la inhibición del citocromo P450. Tales inhibidores pueden ser útiles para minimizar la actividad biológica indeseable,
25 p.ej., efectos colaterales. Además, sería deseable tener inhibidores de la monoxigenasa del P450 que carezcan de un nivel significativo o tengan un nivel reducido de actividad del inhibidor de la proteasa. Tales inhibidores podrían ser útiles para aumentar la efectividad de los antirretrovirales, mientras se minimiza la posibilidad de inducir la resistencia viral, especialmente contra los inhibidores de la proteasa.
30 RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0004] Un aspecto de la presente aplicación se dirige a compuestos y composiciones farmacéuticas que modifican, p.ej., mejoran, la farmacocinética de un medicamento coadministrado, p.ej., inhibiendo la monoxigenasa del citocromo P450.
35 [0005] En particular, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IIB como se define en la declaración 1, o una sal, solvente, estereoisómero y/o éster farmacéuticamente aceptable, un portador farmacéuticamente aceptable o excipiente y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo consistente en un inhibidor nucleotídico de la trascriptasa inversa
40 para el VIH.
[0006] La invención es definida por el alcance de las declaraciones incluidas. Los contextos adicionales divulgados a continuación que no estén dentro del alcance de las declaraciones se suministran para referencia. [0007] La presente divulgación generalmente se proporciona para compuestos que tienen una estructura acorde
45 con la Fórmula IV,
o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, de donde cada L3 es independientemente un alquileno
o alquileno sustituido; 60
cada A es independientemente un aril o aril sustituido;
X es un heterociclialquil;
Y es heterociclilalquil o alquil;
G1 y G2 son independientemente CH o N, con la condición que G1 y G2 sean diferentes; G3 es -NR7-o
65 O-;
R1, R3, R5, y R7 son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente en aH, alquil, alquil sustituido, arilalquil, arilalquil, y arilalquil sustituido; R2 se selecciona independientemente del grupo consistente de alquil sustituido, alcoxialquil, hidroxialquil, trialquilsiloxi-alquil, heterociclilalquil, heterociclilalquil sustituido, aminoalquil, aminoalquil sustituido, -alquilenN(Ra)-C(O)-alquil, -alquilen-NRa-C(O)-N(Ra)2, -alquilen-NRa-C(=N-Rb)-N(Ra)2, -alquilen-C(=N-Rb)-N(Ra)2, -alquilen-C(O)-OH, alquilen-C(O)-Oalquil, y -alquilen-C(O)-N(Rc)2; R8 y R9 son sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de H, alquil, alquil sustituido, halógeno, y -CN; cada Ra es seleccionado independientemente del grupo consistente de H, alquil, y alquil sustituido; 5 Rb se selecciona del grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, CN, y-S(O2)-alquil; y cada Rc se selecciona a partir del grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, heterociclil, heterociclil sustituido, -S(O2)-alquil, -S(O2)-aril, y -S(O2)-aril sustituido. 10 DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
[0008] A menos que se establezca otra cosa, los siguientes términos y frases tal como se usan aquí pretenden tener los siguientes significados:
Cuando se usan nombres comerciales aquí, los aplicantes pretenden incluir independientemente el producto del nombre comercial y los ingredientes farmacéuticos activos del producto con nombre comercial.
[0009] Como se usa aquí, "un compuesto de la invención" significa un compuesto de fórmula (IIB) o una sal, solvente, estereoisómero y/o éster farmacéuticamente aceptable, de un derivado fisiológicamente funcional. Similarmente, con respecto a los intermediarios aislables, la frase "un compuesto de fórmula (número)" significa un compuesto de esa fórmula y sales, solventes farmacéuticamente aceptables y sus derivados fisiológicamente funcionales.
[0010] "Alquil" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Por ejemplo, un grupo alquil puede tener 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquil C1-C20), 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquil C1-C10), o 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquil C1-C6). Ejemplos de grupos alquil idóneos incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (i-Bu, ibutil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil ( t-Bu, t-butil, -C(CH3)3), 1pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (-CH2CH2CH(CH3)2), 2metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-me-til-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dime-til-2-butil (CH(CH3)C(CH3)3, y octil (-(CH2)7CH3).
[0011] "Alcoxi" significa un grupo que tiene la ffórmula -O-alquil, en el cual un grupo alquil, como se define antes, se une a la molécula original a través de un átomo de oxígeno. La porción alquil de un grupo alcoxi puede tener 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C20), 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C12), o 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C6). Ejemplos de grupos alcoxi idóneos incluyen, pero no se limitan a, metoxi (-O-CH3 o -OMe), etoxi (-OCH2CH3 o -OEt), t-butoxi (-O-C(CH3)3 o -OtBu), etc.
[0012] "Haloalquil" es un grupo alquil, como se define antes, en el cual uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquil son reemplazados por un átomo de halógeno. La porción alquil de un grupo haloalquil puede tener 1 a 20 átomos de carbono (es decir, haloalquil C1-C20), 1 a 12 átomos de carbono (es decir, haloalquil C1-C12), o 1 a 6 átomos de carbono (es decir, haloalquil C1-C6). Ejemplos de grupos haloalquil idóneos incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, etc.
[0013] "Alquenil" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace carbono-carbono, sp2. Por ejemplo, un grupo alquenil puede tener 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenil C2-C20), 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquenil C2-C12), o 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenil C2-C6). Ejemplos de grupos alquenil idóneos incluyen, pero no se limitan a, etilen o vinil (-CH=CH2), alil (-CH2CH=CH2), ciclopentenil (-C5H7), y 5-hexenil (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
[0014] "Alquinil" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace carbono-carbono, sp. Por ejemplo, un grupo alquinil puede tener 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinil C2-C20), 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquinil C2
C12), o 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinil C2-C6). Ejemplos degrupos alquinil idóneos incluyen, pero no se limitan a, acetilénico (-C≡CH), propargil (-CH2C≡CH), etc.
[0015] ""Alquileno" se refiere a una cadena saturada, ramificada o recta o un radical de hidrocarburo cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la remoción de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alcano original. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono o 1 a 6 átomos de carbono. Los alquilenos típicos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), 1,1-etil (-CH(CH3)-), 1,2-etil (-CH2CH2-), 1,1-propil (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propil (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propil (-CH2CH2CH2-), 1,4-butil (-CH2CH2CH2CH2-), etc.
[0016] "Alquenileno" se refiere a una cadena insaturada, ramificada o recta o un radical de hidrocarburo cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la remoción de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alqueno original. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquenileno típicos incluyen, pero no se limitan a, 1.2-etileno (-CH=CH-).
[0017] "Alquinileno" se refiere a una cadena insaturada, ramificada o recta o un radical de hidrocarburo cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la remoción de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alquino original. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquinileno incluyen, pero no se limitan a, acetileno (-CCH), propargil (-CH2CCH), y 4-pentinil (-CH2CH2CH2CCH-).
[0018] "Amino" significa un grupo -NH2 or a -NR2 en el cual los grupos "R" son independientemente grupos H, alquil, haloalquil, hidroxialquil, carbociclil (sustituido o no sustituido, incluyendo grupos cicloalquil y aril saturados o parcialmente insaturados), heterociclil (sustituidos o no sustituidos, incluyendo grupos heterocicloalquil y heteroaril saturados o insaturados), arilalquil (sustituidos o no sustituidos) o arilalquil (sustituidos o no sustituidos). Ejemplos no limitantes de grupos amino incluyen -NH2, -NH(alquil), NH(haloalquil), -NH(carbociclil), -NH(heterociclil),N(alquil)2, -N(carbociclil)2, -N(het-erociclil)2, -N(alquil)(carbociclil), -N(alquil)(heter ociclil), N(carbociclil)(heterociclil), etc., donde el alquil, carbociclil,y heterociclil pueden estar sustituidos o no tal como se
define y describe aquí. Amino "sustituido" o "protegido" significa un aminoalquil como se describe y define aquí en el cual un H del grupo amino es reemplazado por p.ej., grupos acil, por ejemplo grupos protectores amino convencionales tales como 9-fluorenilmetil carbamato ("Fmoc"), t-Butil carbamato ("Boc"),bencil carbamato ("Cbz"), acetilo, trifluoroacetilo, -C(o)-amino, ftalimidil, trifenilmetil, p-Tolue-nosulfonil ("Tosyl"), metilsulfonil ("mesil"), etc.
[0019] "Aminoalquil" significa un radical alquil acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal or sp3 es reemplazado por un radical amino como se define y describe aquí. Ejemplos no limitantes de aminoalquil incluyen -CH2-NH2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2-NH2, CH2CH2CH2CH2-NH2,-CH2CH(CH3)-NH2,-CH2CH2CH(CH3)-NH2, -CH2-NH(CH3), -CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH(CH3)N(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2C H2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, CH2CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, -CH2CH2C H(CH3)-N(CH2CH3)2, etc. Aminoalquil "sustituido" o "protegido" significa un aminoalquil tal como se describe y define aquí en el cual el H del grupo amino es reemplazado por p.ej., grupos acil, por ejemplo grupos protectores amino convencionales tales como 9-fluorenilmetil carbamato ("Fmoc"), t-Butil carbamato ("Boc"), bencil carbamato ("Cbz"), acetilo, -C(O)-amino, trifluoroacetilo, ftalimidil, trifenilmetil, p-Toluenesulfonil ("Tosil"), metilsulfonil ("mesil"), etc.
[0020] "Aril" significa un radical hidrocarburo aromático derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático original. Por ejemplo, un grupo aril puede tener 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono o 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos aril incluyen, pero no se limitan a, radicales
[0021] derivados del benceno (p.ej., fenil), benceno sustituido, naftaleno, anrtaceno, bifenil, etc.
[0022] "Arilalquil" se refiere a un radical alquil acídico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal or sp3 es reemplazado por un radical aril. Los grupos arilalquil incluyen, pero no se limitan a, bencil, 2-feniletan-1-il, naftilmetil, 2-naftiletan-1-il, naftobencil, 2naftofeniletan-1-il, etc. El grupo arilalquil puede comprender 6 a 20 átomos de carbono, p.ej., la fracción alquil es de 1 a 6 átomos de carbono y la fracción aril es de 6 a 14 átomos de carbono.
[0023] "Arilalquenil" se refiere a un radical alquenil acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal or sp3, pero también un átomo de carbono sp2, es reemplazado por un radical aril. La porción aril del arilquenil puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos
aril mostrados aquí, y la porción alquenil del arilalquenil puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquenil mostrados aquí. El grupo arilalquenil puede comprender 6 a 20 átomos de carbono, p.ej., la fracción alquenil es de 1 a 6 átomos de carbono y la fracción aril es de 6 a 14 átomos de carbono.
[0024] "Arilalquinil" se refiere a un radical alquinil acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal or sp3, pero también un átomo de carbono sp, es reemplazado por un radical aril. La porción aril del arilquinil puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos aril mostrados aquí, y la porción alquinil del arilalquinil puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquinil mostrados aquí. El grupo arilalquinil puede comprender 6 a 20 átomos de carbono, p.ej., la fracción alquinil es de 1 a 6 átomos de carbono y la fracción aril es de 6 a 14 átomos de carbono.
[0025] El término "sustituido" en referencia a alquil, alquilen, aril, arilalquil, heterociclil, heteroaril, carbociclil, etc., por ejemplo, "aril sustituido", "alquilen sustituido", "aril sustituido", "arilalquil sustituido", "heterociclil sustituido"y "carbociclil sustituido" significa alquil, alquilen, aril, arilalquil, heterociclil, carbociclil respectivamente, en los cuales uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con un sustituto no hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3,-NHC(=O)R, -NHS(=O)2R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R,-OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(=O)(O-)2, P(=O)(OH)2, -P(O)(OR)(O-), -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR, donde cada X es un halógeno: F, Cl, Br, o I; y cada R es H, alquil, aril, arilalquil, un grupo heterocíclico, o un grupo protector o fracción prodroga. Los grupos alquilen, alquenilen y alquinilen también pueden ser sustituidos de la misma forma. Cuando el número de átomos de carbono está designado para un grupo sustituido, el número de átomos de carbono se refiere al grupo, no al sustituyente (a menos que se indique otra cosa). Por ejemplo, un alquil C1-4 sustituido se refiere a un alquil C1-4, el cual puede ser sustituido por grupos que tienen más los, p.ej., 4 átomos de carbono.
[0026] El término "prodroga" tal como se usa aquí se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera la sustancia farmacéutica, es decir, el ingrediente activo, como resultado de reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas por enximas, fotolisis y/o reacciones químicas metabólicas. Una prodroga es así un análogo modificado de forma covalente o la forma latente de un compuesto terapéuticamente activo.
[0027] Un experto en la materia reconocerá que los sustituyentes y otras fracciones de los compuestos de Fórmula IIB deben seleccionarse para proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil el cual pueda formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Se contempla que los compuestos de Fórmula IIB que tienen tal estabilidad caen dentro del alcance de la presente invención.
[0028] "Heteroalquil" se refiere a un grupo alquil donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo, como O, N o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquil que está unido a la molécula original es reemplazado por un heteroátomo (p.ej., O, N o S) los grupos heteroalquilos resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (p.ej., -OCH3, etc.), un amino (e.g., -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), o tioalquil (e.g., -SCH3). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquil que no está unido a la molécula original es reemplazado por un heteroátomo (p.ej., O, N o S) los grupos heteroalquilos resultantes son, respectivamente, un éter alquil (p.ej., -CH2CH2-O-CH3, etc.), una amina alquil (p.ej., -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.), o un éter tioalquil (p.ej.,-CH2-S-CH3). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquil es reemplazado por un heteroátomo (p.ej., O, N o S), los grupos heteroalquilos resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquil (p.ej., -CH2CH2-OH), aminoalquil (p.ej., -CH2NH2), o alquil tiol (p.ej., -CH2CH2-SH). Por ejemplo, un grupo heteroalquil puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono o 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroalquil C1-C6 significa un grupo heteroalquil que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
[0029] "Heterociclo" o "heterociclill" tal como se usa aquí incluyendo a modo de ejemplo y no limitante los heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 al presente), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y
J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En un contexto específico de la invención "heterociclo" incluye un "carbocilo" tal como se define aquí, donde uno o más átomos de carbono (p.ej., 1, 2, 3, o 4) han sido reemplazados por un heteroátomo (p.ej., O, N o S). Los términos "heterociclo" o "heterociclil" incluyen anillos saturados (es decir, heterocicloalquilos), anillos parcialmente insaturados y anillos aromáticos (es decir, anillos heteroaromáticos). Los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos heterociclil sustituidos por cualquiera de los sustituyentes mostrados aquí incluyendo grupos carbonil. Un ejemplo no limitante de un heterociclil sustituido por carbonilo es:
[0030] Ejemplos de heterociclos incluyendo a modo de ejemplo y no limitante piridil, dihidroipiridil, tetrahidropiridil (piperidil), tiazolil, tetrahidrotiofenil, sulfuro oxidado tetrahidrotiofenil, pirimidinil, furanil, tienil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, tianaftalenil, indolil, indolenil, quinolinil, isoquinolinil, benzimida-zolil, piperidinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, 2-pirrolidonil, pirrolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroquinolinil, tetrahidr-oisoquinolinil, decahidroquinolinil, octahidroisoquinolinil, azocinil, triazinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 2H,6H-1,5,2-diti-azinil, tienil, tiantrenil, piranil, isobenzofuranil, cromenil, xantenil, fenoxatinil, 2H-pirrolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazinil, pyiidazinil, indolizinil, isoindolil, 3H-indolil, 1H-indazoli, purinil, 4H-quinolizinil, ftalazinil, naftiridinil, quinoxalinil, quinazolinil, cinnolinil, pteridinil, 4aH-carbazolil, carbazolil, -carbolinil, fenantridinil, acridinil, pirimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoxazinil, isocromanil, cromanil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperazinil, indolinil, isoindolinil, quinuclidinil, morfolinil, oxa-zolidinil, benzotriazolil, benzisoxazolil, oxindolil, benzoxazolinil, isatinoil, y bis-tetrahidrofuranil:
[0031] A modo de ejemplo y no limitante, los heterociclos unidos a carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5, o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5, o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5, o 6 de una pyrazina, posición 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofen, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3, o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. Aún más típicamente, los heterociclos unidos a carbono incluyen 2-piridil, 3piridil, 4-piridil, 5-piridil, 6-piridil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 5-piridazinil, 6-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5pirimidinil, 6-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-pirazinil, 5-pirazinil, 6-pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, o 5-tiazolil.
[0032] A modo de ejemplo noi limitante, los heterociclos unidos a nitrógeno están unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina, y posición 9 de un carbazol, o -carbolina. Aún más típicamente, los heterociclos unidos a nitrógeno incluyen 1-aziridil, 1-azetedil, 1-pirrolil, 1-imidazolil, 1-pirazolil, y 1piperidinil.
[0033] "Heterocicloalquil" se refiere a un radical alquil acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal or sp3 es reemplazado por un radical heterociclil (es decir, una fracción heterociclil-alquilen). Los grupos heterociclil alquil incluyen, pero no se limitan a, heterociclil-CH2-, heterociclil-CH(CH3)-, heterociclil-CH2CH2-, 2-(heterociclil)etan-1-il, etc., donde la porción "heterociclil" incluye cualquiera de los grupos heterociclil descritos antes, incluyendo los descritos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Los entendidos en la materia también comprenderán que el grupo heterociclil puede unirse a la porción alquil del heterociclil alquil por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, en tanto el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquil comprende 2 a 20 átomos de carbono, p.ej., la porción alquil del grupo heterociclilalquil es de 1 a 6 átomos de carbono y la fracción heterociclil es de 1 a 14 átomos de carbono. Ejemplos de heterociclilalquilos incluyen a modo de ejemplo no limitante heterociclos que contienen sulfuro de 5 miembros, oxígeno y/o nitrógeno tales como tiazolilmetil, 2-tiazoliletan-1-il, imidazolilmetil, oxazolilmetil, tiadiazolilmetil, etc., heterociclos que contienen sulfuro de 6 miembros, oxígeno y/o nitrógeno tales como piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, piridinilmetil, pirid-izilmetil, pirimidilmetil, pirazinilmetil, etc.
[0034] "Heterociclilalquil" se refiere a un radical alquil acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3 pero también un átomo de carbono sp2 es reemplazado por un radical heterociclil (es decir, una fracción heterociclil-alquenilen). La porción heterociclil del grupo heterociclil alquenil incluye cualquiera de los grupos heterociclil descritos aquí, incluyendo los descritos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, y la porción alquenil del grupo heterociclil alquenil incluye cualquiera de los grupos alquenil descritos aquí. Los expertos en la materia también comprenderán que el grupo heterociclil puede unirse a la porción alquenil del heterociclil alquenil por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, en tanto el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquenil comprende 3 a 20 átomos de carbono, p.ej., la porción alquenil del grupo heterociclil alquenil es de 2 a 6 átomos de carbono y la fracción heterociclil es de 1 a 14 átomos de carbono.
[0035] "Heterociclilalquinil" se refiere a un radical alquinil acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal or sp3, pero también un átomo de carbono sp, es reemplazado por un radical heterociclil (es decir, una fracción heterociclil-alquinilen). La porción heterociclil del grupo heterociclil alquinil incluye cualquiera de los grupos heterociclil descritos aquí, incluyendo los descritos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, y la porción alquinil del grupo heterociclil alquinil incluye cualquiera
de los grupos alquinil descritos aquí. Un experto en la materia también comprenderá que el grupo heterociclil puede estar unido a la porción alquinil del heterociclil alquinil por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, en tanto el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquinil comprende 3 a 20 átomos de carbono, p.ej., la porción alquinil del grupo heterociclilalquinil es de 2 a 6 átomos de carbono y la fracción heterociclil es de 1 a 14 átomos de carbono.
[0036] "Heteroaril" se refiere a un heterociclil aromático que tiene al menos un heteroátomo en el anillo. Ejemplos no limitantes de heteroátomos idóneos que pueden incluirse en el anillo aromático incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos no limitantes de anillos heteroaril incluyen todos los enumerados en la definición de "heterociclil", incluyendo piridinil, pirrolil, oxazolil, indolil, isoindolil, purinil, furanil, tienil, benzofuranil, benzotiofenil, carbazolil, imidazolil, tiazolil, isoxazolil, pirazolil, isotiazolil, quinolil, isoquinolil, piridazil, pirimidil, pirazil, etc.
[0037] "Carbociclo" o "carbociclil" se refiere a un anillo saturado (es decir, cicloalquil), parcialmente insaturado (p.ej., cicloalquenil, cicloaladienil, etc.) o aromático que tiene 3 a 7 átomos de carbono como monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como biciclo y hasta 20 átomos de carbono como policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen 3 a 6 átomos de anillo, aún más típicamente 5 o 6 átomos de anillo. Bicyclic carbocycles have 7 to 12 ring atoms, e.g., arranged as a bicyclo [4,5], [5,5], [5,6] or [6,6] system, or 9 or 10 ring atoms arranged as a bicyclo [5,6] or [6,6] system, or spiro-fused rings. Ejemplos no limitantes de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, 1-ciclopent-1-enil, 1-ciclopent-2-enil, 1-ciclopent-3-enil, ci-clohexil, 1-ciclohex-1-enil, 1-ciclohex-2-enil, 1-ciclohex-3-enil, y fenil. Ejemplos no limitantes de carbociclos biciclo incluye naftil.
[0038] "Arilheteroalquil" se refiere a un heteroalquil tal como se define aquí, en el cual un átomo de hidrógeno (el cual puede estar unido a un átomo de carbono o a un heteroátomo) ha sido reemplazado por un grupo aril tal como se define aquí. Los grupos aril pueden estar unidos a un átomo de carbono del grupo heteroalquil, o a un heteroátomo del grupo heteroalquil, en tanto el grupo arilheteroalquil resultante proporcione una fracción químicamente estable. Por ejemplo, un grupo arilheteroalquil puede tener las fórmulas generales -alquilen-O-aril, alquilen-O-alquilen-aril, -alquilen-NH-aril, -alquilen-NH-alquilen-aril, -alquilen-S-aril, -alquilen-S-alquilen-aril, etc. Además, cualquiera de las fracciones alquile en las fórmulas generales anteriores puede ser sustituida a su vez por cualquiera de los sustituyentes definidos o ejemplificados aquí.
[0039] "Heteroarilalquil" se refiere a un grupo alquil, tal como se define aquí, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo aril tal como se define aquí. Ejemplos no limitantes de heteroarilalquil incluyen CH2-piridinil, -CH2-pirrolil, -CH2-oxazolil, -CH2-indolil, -CH2-isoindol il, -CH2-purinil, -CH2-furanil, -CH2-tienil, CH2-benzofuranil, -CH2-benzotio fenil, -CH2-carbazolil, -CH2-imidazolil, -CH2-tiazolil, -CH2-isoxazolil, -CH2-p irazolil, -CH2-isotiazolil, -CH2-quinolil, -CH2-isoquinolil, -CH2-piridazil, -CH 2-pirimidil, -CH2-pirazil, -CH(CH3)piridinil, -CH(CH3)-pirrolil, -CH(CH3)-ox azolil, -CH(CH3)-indolil, -CH(CH3)-isoindolil, -CH(CH3)-purinil, -CH(CH3)fura nil-CH(CH3)-tienil, -CH(CH3)-benzofuranil, -CH(CH3)-benzotiofenil, -CH( CH3)-carbazolil, -CH(CH3)-imidazolil, -CH(CH3)-tiazolil, -CH(CH3)-isoxazolil, -CH(CH3)-pirazolil, -CH(CH3)-isotiazolil, -CH(CH3)-quinolil, CH(CH3)-isoqui nolil, -CH(CH3)-piridazil, -CH(CH3)-pirimidil, -CH(CH3)-pirazil, etc.
[0040] El término "opcionalmente sustituido" en referencia a una fracción particular del compuesto de Fórmula IIB (p.ej., un grupo aril opcionalmente sustituido) se refiere a una fracción que tiene 0, 1, 2, o más sustituyentes.
"Ac" significa acetil (-C(O)CH3). "Ac2O" significa anhídrido acético. "DCM" significa diclorometano (CH2Cl2). "DIBAL" significa diisobutilaluminio hidruro. "DMAP" significa dimetilaminopiridina. "EDC" significa 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. "Et" significa etil. "EtOAc" significa etilacetato. "HOBt" significa N-hidroxibenzotriazol. "Me" significa metil (-CH3). "MeOH" significa metanol. "MeCN" significa acetonitrilo. "Pr" significa propil. "i-Pr" significa isopropil (-CH(CH3)2). "i-PrOH" significa isopropanol. "rt" significa temperatura ambiente. "TFA" significa ácido trifluoroacético. "THF" significa tetrahidrofurano.
[0041] El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superposición del compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que se superponen sobre su compañero de imagen especular.
[0042] El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto al arreglo de los átomos o grupos en el espacio.
[0043] "Diastereomero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereomeros tienen diferentes propiedades físicas, p.ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereomeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.
[0044] "Enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares que se superponen entre sí.
[0045] Las definiciones estereoquímicas y convenciones usadas aquí generalmente provienen de S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dic-tionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar en el plano de la luz polarizada. Al describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos D y L o R y S para denotar la configuración absoluta de la molécula acerca de sus centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada por el compuesto, significando (-) o l que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con un prefijo (+) o d es dextrorrotario. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero también puede denominarse enantiómero, y una mezcla de tales isómeros a menudo se llama una mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o un racemato, lo cual puede ocurrir donde no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
Grupos Protectores
[0046] En el contexto de la presente invención, los grupos protectores incluyen fracciones prodroga y grupos protectores químicos.
[0047] Los grupos protectores están disponibles, son usados y conocidos comúnmente y se usan opcionalmente para prevenir reacciones colaterales con el grupo protegido durante los procedimientos sintéticos, es decir, rutas o métodos para preparar los compuestos de la invención. En su mayor parte la decisión en cuanto a cuáles grupos proteger, cuándo hacerlo y la naturaleza del grupo protector químico "PG" dependerá de la química de la reacción contra la cual protegerá (p.ej., ácida, alcalina, oxidativa, reductora u otras condiciones) y la dirección pretendida de la síntesis. Los grupos PG no necesitan ser, y generalmente no son, los mismos si el compuesto es sustituido con múltiples PG. En general, los PG se usarán para proteger grupos funcionales tales como grupo carboxil, hidroxil, tio o amino y así prevenir reacciones colaterales o de otra forma facilitar la eficiencia sintética. El orden de desprotección para producir grupos libres desprotegidos depende de la dirección pretendida de la síntesis y las condiciones de la reacción a encontrar, y puede ocurrir en cualquier orden determinado por el artesano.
[0048] Varios grupos funcionales de los compuestos de la invención pueden protegerse. Por ejemplo, los grupos protectores para los grupos -OH (sean hidroxil, ácido carboxílico, ácido fosfórico u otras funciones) incluyen "grupos éter-o éster-formadores". Los grupos éter-o éster-formadores pueden funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas sintéticos descritos aquí. Sin embargo, algunos grupos protectores hidroxil y tio no son éter-ni éster-formadores, como comprenderán los expertos en la materia, y se incluyen con las amidas, discutidas más adelante.
[0049] Un número muy grande de grupos protectores hidroxil y grupos formadores de amidas y reacciones de clivaje químico correspondientes se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Ver también Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994). En particular el Capítulo 1 Protecting Groups: An Overview, pages 1-20, Chapter 2, Hydroxyl Protecting Groups, pages 21-94, Chapter 3, Diol Protecting Groups, pages 95-117, Chapter 4, Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154, Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups, pages 155-184. Para los grupos protectores para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico y otros grupos protectores para ácidos ver Greene como se describe a continuación. Tales grupos incluyen a modo de ejemplo no limitante ésteres, amidas, hidrazidas, etc.
Grupos protectores formadores de éter y éster
[0050] Los grupos formadores de éster incluyen: (1) grupos formadores de éster fosfonato, tales como ésteres de fosfonamidato, ésteres de fos-forotioato, ésteres de fosfonato y fosfon-bis-amidatos; (2) grupos formadores de éster de carboxil y (3) grupos formadores de éster de azufre como sulfonato, sulfato y sulfinato.
Metabolitos de los compuestos de la invención
[0051] También dentro del alcance de esta invención están los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos aquí. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación, etc., del compuesto administrado, principalmente debido a los procesos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye compuestos producidos por un proceso que comprende el contacto de un compuesto de esta invención con un mamífero por un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico. Tales productos se identifican preparando un compuesto radiomarcado (p.ej., C14 o H3) de la
invención, administrándolo por vía parenteral en una dosis detectable (p.ej., mayor de 0.5 mg/kg) a un animal tal como la rata, ratón, conejillo de Indias, mono o al hombre, permitiendo tiempo suficiente para que ocurra el metabolismo (unos 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente debido a que están marcados (otros son aislados con el uso de anticuerpos capaces de unirse a epítopes que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de los metabolitos se determinan de forma convencional, p.ej., por análisis de MS o NMR. En general, el análisis de los metabolitos se hace de la misma forma que los estudios convencionales de metabolismo de fármacos bien conocidos por los expertos en la materia. Los productos de conversión, en tanto no se encuentren in vivo, son útiles en ensayos diagnósticos para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención incluso si no poseen actividad antinfecciosa por sí mismos.
Compuestos de la Fórmula I
[0052] Se describen los compuestos de acuerdo con la Fórmula I,
o una sal, solvente y/o éster, donde,
L1 se selecciona del grupo consistente en -C(R6)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R7)-C(O)-, y -O-C(O)-;
L2 es un enlace covalente, -C(R6)2-or -C(O)-; cada L3 es independientemente un enlace covalente, un alquilen o alqlen sustituido; cada L4 se selecciona independientemente del grupo consistente en un enlace covalente, alquilen, alquilen sustituido, -O-, -CH2-O-, y -NH-; cada A se selecciona independientemente del grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, aril, aril sustituido, heterociclil y heterociclil sustituido,
en tanto que cuando A es H, p es 0;
Z1 and Z2 son independientemente -O-o -N(R7)-; Y y X se selecionan independientemente del grupo consistente en heterociclil y heterociclilalquil;
cada Ar se selecciona independientemente del grupo consistente en aril, aril sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido; R1, R3 y R5 son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, arilalquil, y arilalquil sustituido; cada R2 es seleccionado independientemente del grupo consistente de H, alquil, alquil sustituido, alcoxialquil, hidroxialquil,
arilheteroalquil, arilheteroalquil sustituido, arilalquil, arilalquil sustituido, heterociclilalquil, heterocicli-lalquil sustituido, aminoalquil, aminoalquil sustituido, -alquilen-C(O)-OH,-alquilen-C(O)-Oalquil, -alquilen-C(O)amino, -alquilen-C(O)-alquil; R4 and R6 se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, y heteroalquil; cada R7 ise selecciona independientemente del grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, heteroalquil, carbociclil,
carbociclil sustituido, heterociclil y heterociclil sustituido; R8 y R9 son sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de H, alquil, alquil sustituido, halógeno, aril, aril sustituido, heterociclil, heterociclil sustituido y -CN;
m es 1 o2; n es 0 o1; y cada p es independientemente 0 o 1.
[0053] Los compuestos de la Fórmula I pueden tener una de las siguientes estructuras: 9
y
5
10
los estereoisómeros
o mezclas de estereoisómeros de los compuestos de la presente aplicación incluyen
enantiómeros, diastereomeros y otros estereoisómeros. Por ejemplo, para:
15
los estereoisómeros contemplados incluyen al menos
50
así como mezclas de dos o más de estos estereoisómeros.
55
[0054] En otro contexto, los compuestos de la invención, o sales, solventes, estereoisómeros y/o ésteres, tienen
la siguiente estructura IIB
60
65
R10a y R10b son cada uno independientemente H o -C1-4 alquil; R12 es H o -CH3; R13 es -(CH2)0
5 3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O) NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22, -(CH2)1-3S(O)2R22 or (CH2)1-3-R23; R14 y R15 son cada uno independientemente H. -C1-4 alquill o arilalquil; R17 y R18 son cada uno independientemente H o -C1-3 alquil; R19 es H, -C1-4 alquil o arilalquil; R20 y R21 son cada uno independientemente H, -C1-3 alquil, -C(O)R17 o -S(O)2R17; o R20 y R21, junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos, forman un anillo heterociclil no sustituido o sustituido de 5-6 miembros conteniendo 1-2
10 heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente en N y O; R22 es H, -C1-3 alquil, -OR19 o -NR20R21; y R23 es un anillo heterociclil no sustituido o sustituido de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente en N y O.
[0055] En otro contexto de los compuestos de Fórmula IIB, R13 es-(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0
15 3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, o -(CH2)1-3-R23 donde R20 y R21 forman un anillo heterociclil de 5-6
miembros conteniendo 1-2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente en N y O o R23 es un amillo heterociclil no sustituido o sustituido de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente de N y O, y el anillo heterociclil de 5-6 miembros es sustituido opcionalmente con un alquil C1
2.
20 [0056] En otro contexto, los compuestos de la Fórmula IIB, o sales, solventes, estereoisómeros y/o ésteres farmacéuticamente aceptables, tienen la siguiente estructura IIC:
45 donde: R13 es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22 o -(CH2)1-3-R23; R17 y R18 son cada uno independientemente H o C1-3 alquil; R19 es H, -C1-4 alqui o arilalquil; R20 y R21 son cada uno independientemente H, -C1-3 alquil,-C(O)R17 o -S(O)2R17; o R20 y R21, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclil de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente en N y O; R22 es H, -C1-3alquil,-OR19 o -NR20R21; y
50 R23 es un anillo heterociclil de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente en N y O.
[0057] En otro contexto de los compuestos de Fórmula IIC, R13 es-(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)03CR17R18NR17C(O)-NR20R21, o -(CH2)1-3-R23 donde R20 y R21 forman un anillo heterociclil de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente en N y O o R23 es un anillo
heterociclil de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente de N y O, 5 y el anillo heterociclil de 5-6 miembros es sustituido opcionalmente con un alquil C1-2. [0058] En otro contexto de los compuestos de Fórmula IIC, R13 es-(CH2)0-3CR17R18NR20R21. En un contexto particular, R13 es un grupo C1-4alquilen-NH2, o un grupo C1-4alquilen-N(alqui)2. [0059] En otro contexto de los compuestos de Fórmula IIC, R13 es-(CH2)0-3CR18R20NR20R21. En un contexto particular, R13 es un grupo C1-4alquilen-C(O)NH2 o un grupo C1-4alquilen-C(O)N(alquil)2. 10 [0060] En otro contexto de los compuestos de Fórmula IIC, R13 es-CH2CH2NHC(O)CH3 o
[0061] También se nuestran los compuestos, o sales, solventes, estereoisómeros y/o ésteres farmacéuticamente aceptables, que tienen la siguiente estructura IID:
L1 se selecciona del grupo consistente en -C(R6)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R7)-C(O)-, y -O-C(O)-;
cada L3 es independientemente un enlace covalente, un alquilen o alquilen sustituido; cada L4 se selecciona
40 independientemente del grupo consistente en un enlace covalente, alquilen, alquilen sustituido, -O-, -CH2-O-, y -NH-; cada A se selecciona independientemente del grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, aril, aril sustituido, heterociclil y heterociclil sustitutido,
en tanto que cuando A es H, p es 0; 45
Z1 y Z2 son independientemente -O-o -N(R7)-; Y y X se seleccionan independientemente del grupo consistente en heterociclil y heterociclilalquil; cada Ar se selecciona independientemente del grupo consistente en aril, aril sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido;
50 R1, R3 y R5 son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido,
arilalquil, y arilalquil sustituido; R2 se selecciona independientemente del grupo consistente en H. alquil, alquil sustituiodo, alcoxialquil, hidroxialquil, arilheteroalquil, arilheteroalquil sustituido, arilalquil, arilalquil sustituido, heterociclilalquil, heterociclilalquil sustituido, aminoalquil, aminoalquil sustituido, -alquilen-C(O)-OH,-alquilen-C(O)-Oalquil, -alquilen
55 C(O)amino, -alquilen-C(O)-alquil;
R4 y R6 son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido y heteroalquil; cada R7 se selecciona independientemente del grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, heteroalquil,
carbociclil, carbociclil sustituido, heterociclil y heterociclil sustituido;
R8 y R9 son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de H, alquil, alquil sustituido, halógeno, aril, aril sustituido, heterociclil, heterociclil sustituido y -CN; y
cada p es independientemente 0 o 1.
[0062] También se nuestran los compuestos, o sales, solventes, estereoisómeros y/o ésteres farmacéuticamente aceptables, que tienen la siguiente estructura IV:
donde:
20 cada L3 es independientemente un alquilen o alquilen sustituido; cada A es independientemente un aril o aril sustituido; X es un heterociclialquil; Y es heterociclilalquil o alquil;
25 G1 y G2 son independientemente CH o N, con la condición que G1 y G2 sean diferentes; G3 es -NR7-o -O-;
R1, R3, R5, y R7 son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, arilalquil, o arilalquil sustituido; R2 es seleccionado independientemente del grupo consistente de alquil sustituido, alcoxialquil, hidroxialquil,
trialquilsiloxi-alquil, heterociclilalquil, heterociclilalquil sustituido, aminoalquil, aminoalquil sustituido, -alquilen30 N(Ra)-C(O)-alquil, -alquilen-NRa-C(O)-N(Ra)2, -alquilen-NRa-C(=N-Rb)-N(Ra)2, -alquilen-C(=N-Rb)-N(Ra)2, -alquilen-C(O)-OH,
alquilen-C(O)-Oalquil, y -alquilen-C(O)-N(Rc)2;
R8 y R9 son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, halógeno y -CN; 35 cada Ra es seleccionado independientemente del grupo consistente en H, alquil, y alquil sustituido; Rb se selecciona del grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, CN, y-S(O2)-alquil; y cada Rc es seleccionado independientemente del grupo consistente en H, alquil, alquil sustituido, heterociclil y S(O2)-alquil.
40 [0063] Los compuestos de la fórmula IV pueden tener las siguientes estructuras:
y
[0064] Los compuestos de la fórmula IV pueden tener las siguientes estructuras:
y
[0065] Los compuestos de la fórmula IV pueden tener las siguientes estructuras:
[0066] Los compuestos de la fórmula IV pueden tener las siguientes estructuras:
y
[0067] Los compuestos de la fórmula IV pueden tener las siguientes estructuras:
y
[0068] En otro contexto, el compuesto de la presente nvención tiene una atividad inhibitoria contra P450 a un 65 nivel igual o mejor que la actividad inhibitoria de un compuesto representado por un IC50 menor de 2000 nM, lmenor de 1500 nM, menor de 1000 nM, menor de 900 nM, menor de 800 nM, menor de 700 nM, menor de 650
nM, menor de 600 nM, lmenor de 550 nM, menor de 500 nM, menor de 400 nM, menor de 350 nM, menor de 300 nM, lmenor de 250 nM, lmenor de 200 nM, menor de 100 nM o menor de 50 nM.
[0069] En otro contexto, el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibitoria contra una
isoenzima del P450, p.ej., 3A en un rango representado por un IC50 desde aproximadamente 2000 nM a 200 nM, desde aproximadamente 1000 nM a 100 nM, desde aproximadamente 900 nM a 200 nM, desde aproximadamente 800 nM a 300 nM, desde aproximadamente 700 nM a 200 nM, desde aproximadamente 600 nM a 200 nM, desde aproximadamente 500 nM a 200 nM, desde aproximadamente 700 nM a 300 nM, desde aproximadamente 600 nM a 300 nM, desde aproximadamente 700 nM a 400 nM, desde aproximadamente 600 nM a 400 nM, desde aproximadamente 400 nM a 100 nM, desde aproximadamente 300 nM a 100 nM, o desde aproximadamente 600 nMa 150 nM.
[0070] En otro contexto, el compuesto de la presente invención tiene una atividad inhibitoria contra P450 a un nivel igual o mayor que la actividad inhibitoria de un compuesto representado por un IC50 menor de 2000 nM, menor de 1500 nM, menor de 1000 nM, menor de 900 nM, menor de 800 nM , menor de 700 nM, menor de 650 nM, menor de 600 nM, menor de 550 nM, menor de 500 nM, menor de 400 nM, menor de 350 nM, menor de 300 nM, menor de 250 nM, menor de 200 nM, menor de 100 nM o menor de 50 nM, en tanto tal compuesto tampoco exhiba sustancialmente activiades biológicas distintas a las de su actividad inhibitoria contra P450. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede tener una actividad reducida o no significativa de inhibición de la proteasa, incluyendo sin limitación un nivel de inhibición de la proteasa representado por HIV EC50 mayor de 1000
nM, mayor de 900 nM, mayor de 800 nM, mayor de 700 nM, mayor de 600 nM, mayor de 500 nM, mayor de 400 nM, 300 nM, mayor de 200 nM, mayor de 100 nM, mayor de 50 nM, mayor de 40 nM, mayor de 30 nM, mayor de 20 nM, mayor de 10 nM, mayor de 5 nM o mayor de 1 nM.
[0071] En otro contexto, el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibitoria específicamente contra una o más isoenzimas del P450 incluyendo sin limitación 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, y 3A4, 5, 7, etc.
[0072] En otro contexto, el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibitoria contra una isoenzima del P450 que está implicada en la metabolización de los antvirales, p.ej., indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, etc.
[0073] En otro contexto, el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibitoria específicamente contra una o más isoenzimas del P450 pero no contra las otrs. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibitoria específicamente contra la P450 3A, pero una actividad inhibitoria reducida, inconsistente o mínima contra otra isoenzima del P450, p.ej., P450 2C9.
Formulaciones Farmacéuticas
[0074] Los compuestos de esta invención están formulados con los portadores y excipientes convencionales, los cuales se seleccionarán de acuerdo con la práctica común. Las tabletas contendrán excipientes, deslizantes, rellenos, aglutinantes, etc. Las formulaciones acuosas se preparan estériles, y cuando la intención es la administración por una vía distinta a la oral generalmente serán isotónicas. Todas las formulaciones opcionalmente contendrán excipientes tales como los descritos en el Manual de Excipientes Farmacéuticos (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico, etc. El pH de las formulaciones está entre 3 y 11, pero comúnmente está entre 7 y 10.
[0075] Aunque es posible que los ingredientes activos se administren solos puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la invención, para uso veterinario y en humanos, comprenden al menos un ingrediente activo, p.ej., un compuesto de la presente invención, junto con uno o más portadores aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor.
[0076] Las formulaciones incluyen las que son idóneas para las rutas de administración precedentes. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en el formato de dosis unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica farmacéutica. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Tales métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y entonces, si es necesario, conformar el producto.
[0077] Las formulaciones de la presente invención idóneas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, cachets o tabletas conteniendo cada una una cantidad predeterminada
del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso;
o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede administrarse como bolus, crema o pasta.
[0078] Una tableta se hace por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina idónea el ingrediente activo en un formato de flujo libre como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, preservante, agente activo de superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina idónea una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden opcionalmente estar cubiertas o tener muescas y opcionalmente se formulan para proporcionar una liberación lenta o controlada de ingrediente activo.
[0079] Para la administración en el ojo u otros tejidos externos, p.ej., boca y piel, las formulaciones preferiblemente se aplican como ungüento tópico o crema que contiene el ingrediente activo en una catidad de, por ejemplo, 0.075 a 20% p/p (incluyendo los ingredientes activos en un rango entre 0.1 y 20% en incrementos de 0.1% p/p tales como 0.6% p/p, 0.7% p/p, etc.), preferiblemente 0.2 a 15% p/p y más preferiblemente 0.5 a 10% p/p. Cuando se formula en un ungüento, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de ungüento parafinado o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de aceite en agua.
[0080] Si se desea, la fase acuosa de la crema base puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como proplen glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilen glicol (incluyendo PEG 400) y sus mezclas. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que aumenta la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales aumentadores de penetración dérmica incluyen el dimetil sulfóxido y análogos relacionados.
[0081] La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida por ingredientes conocidos en una forma conocida. Aunque la fase pueden comprender simplemente un emuslificante (conocido también como emulgente), deseablemente comprende una mezcla de al menos un emulsificante con una grasa o un aceite o con ambos, una grasa y un aceite. Preferiblemente, un emulsificante hidrofílico se incluye junto con un emulsificante lipofílico que actúa como estabilizante. También es preferible incluir un aceite y una grasa. Juntos, los emulsificantes con o sin estabilizantes conforman la llamada cera emulsificante, y la cera junto con el aceite o la grasa conforman el llamado ungüento emulsificante base el cual forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones en crema.
[0082] Los emulgentes y estabilizantes de la emulsión idóneos para su uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetosteárico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, gliceril monostearato y lauril sulfato de sodio.
[0083] La elección de los aceites o grasas idóneos para la formulación se basa en alcanzar las propiedades cosméticas deseadas. La crema debe ser preferiblemente un producto no grasoso, que no manche y que sea lavable con consistencia idónea para evitar su fuga de los tubos u otros contenedores. Pueden usarse ésteril de cadena lisa o ramificada, alquil mono o dibásicos tales como di-isoadipato, isocetil estearato, propilen glicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato isopropílico, decil oleato, palmitato isopropílico, butil estearato, 2-etilhexil palmitato o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los últimos tres los ésteres preferidos. Éstos pueden usarse solos o combinados dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se usan lípidos con un alto punto de fusión como parafina suave blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
[0084] Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma idónea para el método pretendido de administración. Cuando se usan por vía oral pueden prepararse por ejemplo, tabletas, trozos, recuadros, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elíxires. Las composiciones para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido por el experto en la materia de la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo endulzantes, saborizantes, colorantes y preservantes, para proporcionar una preparación palatable. Son aceptables las tabletas que contienen el ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable que sea idóneo para la manufactura de las tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio o sodio, lactosa, monohidrato de lactosa, croscarmelosa de sodio, povidona, fosfato de calcio
o sodio; agentes granulantes y desintegrantes, como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes vinculantes como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o acacia; y lubricantes, como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser descubiertas o pueden estar cubiertas por técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y así
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proporcionar una acción sostenida por un largo período. Por ejemplo, puede emplearse un material retardante de tiempo como gliceril monoestearato o gliceril distearato solo o con una cera.
[0085] Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o kaolín, o como cápsulas de gelatina blanda donde el ngrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, como aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
[0086] Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos en mezcla con excipientes idóneos para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como fosfátido natural (p.ej., lecitina), un producto de condensación de un óxido alquilen con un ácido graso (p.ej., estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático e cadena larga (p.ej., heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido hexitol (p.ej., polioxietilen sorbbitan monooleato). La suspensión acuosa también puede contener uno o más preservantes tales como etil o n-propil p-hidroxi-benzoato, uno o más colorantes, uno o más saborizantes y uno o más endulzantes, como sucrosa o sacarina.
[0087] Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente engrosante, como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden agregarse endulazantes, como los descritos aquí, y saborizantes para proporcionar una preparación oral palatable. EStas composiciones pueden preservarse con la adición de un antioidante tal como ácido ascórbico.
[0088] Los polvos dispersibles y gránulos de la invención idóneos para la preparación de una suspensión acuosa con la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más preservantes. los agentes dispersantes o humectantes idóneos y los agentes de suspensión se ejemplifican con los descritos antes. También puede haber excipientes adicionales, por ejemplo endulzantes, saborizantes y colorantes.
[0089] Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como aceite de oliva o aceite araquis, un aceite mineral como parafina líquida, o una mezcla de éstos. Los emulsificantes idóneos incluyen gomas naturales, como goma acacia y goma tragacanto, fosfátidos naturlaes como lecitina de soya, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos hexitol, como el sorbitan monooleato y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, como polioxietilen sorbitan monooleato. La emulsión también puede contener endulzantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires pueden formularse con endulzantes, tales como glicerol, sorbitol
o sucrosa. Tales formulaciones también puede contener un emoliente, un preservante, un saborizante o un colorante.
[0090] Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación inyecatble estéril, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes idóneos que se han mencionado aquí. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o solvente parenteral aceptable no tóxico como una solución en 1,3-butano-diol o preparada como polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente pueden emplearse aceites fijos estériles como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono-o diglicéridos. Además, igualmente pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de los inyectables.
[0091] La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material portador para producir una forma de dosis única variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación modificada para administración oral en humanos puede contener aproximadamente 1 to 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material portador el cual puede variar de 5 a un 95% de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica puede prepararse para proporcionar cantidades fácilmente medibles para su administración. Por ejemplo, una solución acuosa para infusión intravenosa puede contener de 3 to 500 mg del ingrediente activo por mililitro de solución para que pueda darse la infusión de un volumen idóneo a una tasa de 30 mL/h.
[0092] Las formulaciones idóneas para la administración en el ojo incluyen gotas oftálmicas donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador idóneo, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está preferiblemente presente en tales formulaciones en una concentración de 0.5 a 20%, preferiblemente 0.5 a 10%, particularmente 1.5% p/p.
[0093] Las formulaciones idóneas para administración tópica en la boca incluye recuadros que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido idóneo.
[0094] Las formulaciones para administración rectal pueden estar presentes como un supositorio con una base idónea que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
[0095] Las formulaciones idóneas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el rango de 0.1 to 500 mm (incluyendo tamaños de partícula en un rango entre 0.1 to 500 mm en incrementos tales como 0.5 mm, 1 mm, 30 mm, 35 mm, etc.), administrados por inhalación rápida a través de la vía nasal o por inhalación a través de la boca para alcanzar los sacos alveolares. Las formulaciones idóneas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones idóneas para administración en aerosol o polvo seco pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos tales como compuestos hasta aquí usados en el tratamiento o profilaxis de infecciones como las que se describen aquí.
[0096] Las formulaciones idóneas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray que contienen además del ingrediente activo portadores tales como los conocidos como apropiados según la técnica.
[0097] Las formulaciones idóneas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes en suspensión y agentes espesantes.
[0098] Las formulaciones se presentan en contenedores de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, y pueden almacenarse en una condición liofilizada (deshidratada por congelación) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones extemporáneas de inyección y suspensiones se preparan a partir de los polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo previamente descrito. Las formulaciones preferidas de unidad de dosificación son las que contienen una dosis diaria o subdosis de unidad diaria, como las descritas antes, o una fracción apropiada, del ingrediente activo.
[0099] Debe comprenderse que además de los ingredientes suministrados por la presente invención las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplos los idóneos para la administración oral pueden incluir saborizantes. [0100] La invención proporciona composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo, p.ej., un compuesto de la presente invención junto con un portador veterinario.
[0101] Los portadores veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gasesos que son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía oral, parenteral o cualquier otra vía deseada.
[0102] Los compuestos de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación controlada del ingrediente activo para permitir una dosificación menos frecuente o mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad del ingrediente activo. Por consiguiente, las invención también proporcionó composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención formuladas para liberación sostenida o controlada.
[0103] La dosis efectiva de un ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la condición tratada, toxicidad, si el compuesto se está usando profilácticamente (dosis menores) o contra una enfermedad o condición activa, el método de administración y la formulación farmacéutica, y será determinada por el clínico usando estudios convencionales de escalación de dosis. Puede esperarse que la dosis efectiva esté entre 0.0001 y 100 mg/kg de peso corporal por día. Típicamente, de 0.01 a casi 10 mg/kg de peso corporal por día. Más típicamente, de 0.01 a casi 5 mg/kg de peso corporal por día. Más típicamente, de 0.05 a casi 0.5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, el candidato a dosis diaria para un humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal estará entre 1 mg a 1000 mg o entre 5 mg y 500 mg y puede tomar la forma de dosis únicas o múltiples.
[0104] En otro contexto, la presente aplicación muestra composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0105] En otro contexto, la presente aplicación muestra composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0106] De acuerdo con la presente invención, el agente terapéutico usado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente que tenga un efecto terapéutico cuando se usa en combinación con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, el agente terapéutico usado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente que sea accesible al metabolismo oxidativo por las enzimas de citocromo P450, especialmente la monoxigenasa del citocromo P450, p.ej., 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7, etc.
[0107] En otro ejemplo, el agente terapéutico usando en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier antiviral, p.ej., anti-VIH, anti-VHC, etc., antibacterial, antimicótico, inmunomodulador, p.ej., inmunosupresor, antineoplásico, quimioterápico, agentes útiles para tratar condiciones cardiovasculares, condiciones neurológicas, etc.
[0108] En otro ejemplo más, el agente terapéutico usado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier inhibidor de la bomba de protones, antiepiléptico, AINES, hipolgicemiante oral, angiotensina II, sulfonilurea, bloqueante ß, antidepresivo, antipsicótico o anestésico, o una combinación de ellos.
[0109] En otro ejemplo más, el agente terapéutico usado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier 1) antibiótico macrólido, p.ej., claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) antiarrítmico, p.ej., quini-dine=>3-OH, 3) benzodiacepina, p.ej., alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) inmunomoduladores, p.ej., ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antivirales HIV, p.ej., indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinético, p.ej., cisapride, 7) antihistamínico, p.ej., astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueantes del canal de calcio, p.ej., amlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, 9) inhibidores de la HMG CoA reductasa, p.ej., atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina, o 10) esteroide 6beta-OH, p.ej., estradiol, hidrocortisona, progesterona, testosterona.
[0110] En otro ejemplo más, el agente terapéutico usado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser alfentanil, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeína, TMU, cilostazol, cocaína, codeína-N-demetilación, dapsona, dextrometorfano, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanil, finasterida, Gleevec, ha-loperidol, irinotecan, LAAM, lidocaína, metadona, nateglinida, ondansetrón, pimozida, propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoxifeno, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon,
o zolpidem o una combinación de ellos.
[0111] En un contexto, la presente aplicación muestra composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, en combinación al menos con un agente terapéutico adicional seleccionado a partir del grupo consistente en compuestos inhibitorios de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos del VHC, inhibidores CCR5 y sus combinaciones, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0112] En otro contexto, la presente aplicación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo consistente en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivirene), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovu-dina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (6-FTC), D-d4FC, fosfazide, fozivudina tidoxil, apricitibina AVX754, amdoxovir, KP-1461, y fosalvu-dina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), tenofovir disoproxil fumarato, adefovir dipivoxil, GS-9131, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetil de ácido cafeico, derivados del éster fenetil del ácido cafeico, tirfostin, derivados de tirfostin, quercetin, derivados del quercetin, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, immunitin, derivados del benzimidazol derivados del benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de la fenilalanina, aplaviroc, vicriviroc y maraviroc, ciclosporina, FK-506, rapamicina, taxol, taxotere, claritromicina, A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N-dimetilglicil-N-(2-hidroxi-3-(((4-metoxifenil)sulfonil)(2-metilpropil)amino)-1-(fenilmetil)propil)-3-me-tilL-valinamida), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 y U-103017 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0113] En otro contexto más, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, en combinación con dos o tres agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, se combina con dos o tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados a partir de las clases de inhibitorios de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la trascriptasa inversa del VIH e inhibidores de la integrasa del VIH. Los dos o tres agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados a partir de la misma clase de agentes terapéuticos, o pueden ser seleccionados a partir de diferentes clases de agentes terapéuticos. Los compuestos de la presente invención en tales combinaciones ternarias o cuaternarias pueden incluir cualquiera de los compuestos de Fórmula I mostrados aquí, por ejemplo, compuestos de Fórmula IIA-D o Fórmula IV. En un contexto particular, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula IV o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, combinado con dos o tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados a partir de las clases de inhibitorios de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la trascriptasa inversa, inhibidores nucleosídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la trascriptasa inversa del VIH e inhibidores de la integrasa del VIH. En un contexto aún más particular, la composición farmacéutica de la presente invención comprende el Ejemplo P, S o X, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, combinado con dos o tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados a partir de las clases de inhibitorios de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la trascriptasa inversa, inhibidores nucleosídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la trascriptasa inversa del VIH e inhibidores de la integrasa del VIH. Por ejemplo, tales combinaciones pueden comprender Ejemplo P, S o X, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable en combinación con dos
o tres agentes terapéuticos adicionales seleccionado a partir del grupo consistente en tenofovir disoproxil fumarato, GS-9131, emtricitabina, elvite-gravir, efavirenz, atazanavir, darunavir, raltegravir y rilpivirina (o sales, solventes y/o ésteres farmacéuticamente aceptables).
[0114] Los contextos específicos de combinaciones ternarias comprenden, por ejemplo, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fuma-rato/GS-9131, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/elvite-gravir, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/darunavir, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/raltegravir, Ejemplo P/tenofovir dis-oproxil fumarato/rilpivirina, Ejemplo P/GS-9131/emtricitabina, Ejemplo P/GS-9131/elvitegravir, Ejemplo P/GS-9131/efavirenz, Ejemplo P/GS-9131/atazanavir, Ejemplo P/GS9131/darunavir, Ejemplo P/GS-9131/raltegravir, Ej-emplo P/GS-9131/rilpivirina, Ejemplo P/emtricitabina/elvitegravir, Ejemplo P/emtricitabina/efavirenz, Ejemplo P/em-tricitabina/atazanavir, Ejemplo P/emtricitabina/darunavir, Ejemplo P/emtricitabina/raltegravir, Ejemplo P/emtricitab-ina/rilpivirina, Ejemplo P/elvitegravir/efavirenz, Ejemplo P/elvitegravir/atazanavir, Ejemplo P/elvitegravir/darunavir, Ej-emplo P/elvitegravir/raltegravir, Ejemplo P/elvitegravir/rilpivirina, Ejemplo P/efavirenz/atazanavir, Ejemplo P/efavirenz/darunavir, Ejemplo P/efavirenz/raltegravir, Ejemplo P/efavirenz/rilpivirina, Ejemplo P/atazanavir/darunavir, Ej-emplo P/atazanavir/raltegravir, Ejemplo P/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo P/darunavir/raltegravir, Ejemplo P/daruna-vir/rilpivirina, Ejemplo P/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/daru-navir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/raltegravir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/rilpivirina, Ejemplo S/GS-9131/emtricitabina, Ejemplo S/GS-9131/elvitegravir, Ejemplo S/GS9131/efavirenz, Ejemplo S/GS-9131/ata-zanavir, Ejemplo S/GS-9131/darunavir, Ejemplo S/GS-9131/raltegravir, Ejemplo S/GS-9131/rilpivirina, Ejemplo S/em-tricitabina/elvitegravir, Ejemplo S/emtricitabina/efavirenz, Ejemplo S/emtricitabina/atazanavir, Ejemplo S/emtricitab-ina/darunavir, Ejemplo S/emtricitabina/raltegravir, Ejemplo S/emtricitabina/rilpivirina, Ejemplo S/elvitegravir/efavirenz, Ejemplo S/elvitegravir/atazanavir, Ejemplo S/elvitegravir/darunavir, Ejemplo S/elvitegravir/raltegravir, Ejemplo S/elvitegravir/rilpivirina,Ejemplo S/efavirenz/atazanavir,Ejemplo S/efavirenz/darunavir, Ejemplo S/efavirenz/raltegravir, Ejemplo S/efavirenz/rilpivirina, Ejemplo S/atazanavir/darunavir, Ejemplo S/atazanavir/raltegravir, Ejemplo S/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo S/darunavir/raltegravir, Ejemplo S/darunavir/rilpivirina, Ejemplo S/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fu-marato/atazanavir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/darunavir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/ralte-gravir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/rilpivirina, Ejemplo X/GS-9131/emtricitabina, Ejemplo X/GS-9131/elvitegravir, Ejemplo X/GS-9131/efavirenz, Ejemplo X/GS-9131/atazanavir, Ejemplo X/GS9131/darunavir, Ej-emplo X/GS-9131/raltegravir, Ejemplo X/GS-9131/rilpivirina, Ejemplo X/emtricitabina/elvitegravir, Ejemplo X/emtricit-abina/efavirenz, Ejemplo X/emtricitabina/atazanavir, Ejemplo X/emtricitabina/darunavir, Ejemplo X/emtricitabina/ralte-gravir, Ejemplo X/emtricitabina/rilpivirina, Ejemplo X/elvitegravir/efavirenz, Ejemplo X/elvitegravir/atazanavir, Ejemplo X/elvitegravir/darunavir, Ejemplo X/elvitegravir/raltegravir, Ejemplo X/elvitegravir/rilpivirina, Ejemplo X/efavirenz/ata-zanavir, Ejemplo X/efavirenz/darunavir, Ejemplo X/efavirenz/raltegravir, Ejemplo X/efavirenz/rilpivirina, Ejemplo X/atazanavir/darunavir, Ejemplo X/atazanavir/raltegravir, Ejemplo X/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo
X/darunavir/raltegravir, Ejemplo X/darunavir/rilpivirina, y Ejemplo X/raltegravir/rilpivirina (incluyendo sales, solventes y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores).
[0115] Contextos específicos de combinaciones cuaternarias comprenden, por ejemplo, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fu-marato/GS-9131/emtricitabina, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/elvitegravir, Ejemplo P/tenofovir dis-oproxil fumarato/GS-9131/efavirenz, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/atazanavir, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/darunavir, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/GS9131/raltegravir, Ejemplo P/ten-ofovir disoproxil fumarato/GS-9131/rilpivirina, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/elvitegravir, Ejem-plo P/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/efavirenz, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/ata-zanavir, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/darunavir, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/em-tricitabina/raltegravir, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/rilpivirina, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/efavirenz, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/atazanavir, Ejemplo P/tenofovir dis-oproxil fumarato/elvitegravir/darunavir, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/raltegravir, Ejemplo P/ten-ofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/rilpivirina, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/atazanavir, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/darunavir, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/raltegravir, Ejem-plo P/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/rilpivirina, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/darunavir, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/raltegravir, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/rilpi-virina, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/darunavir/raltegravir, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/daruna-vir/rilpivirina, Ejemplo P/tenofovir disoproxil fumarato/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo P/GS-9131/emtricitabina/elvitegra-vir, Ejemplo P/GS9131/emtricitabina/efavirenz, Ejemplo P/GS-9131/emtricitabina/atazanavir, Ejemplo P/GS9131/Emtricitabina/darunavir, Ejemplo P/GS-9131/emtricitabina/raltegravir, Ejemplo P/GS9131/emtricitabina/rilpivir-ina, Ejemplo P/GS-9131/elvitegravir/efavirenz, Ejemplo P/GS9131/elvitegravir/atazanavir, Ejemplo P/GS-9131/elvite-gravir/darunavir, Ejemplo P/GS9131/elvitegravir/raltegravir, Ejemplo P/GS-9131/elvitegravir/rilpivirina, Ejemplo P/GS-9131/efavirenz/atazanavir, Ejemplo P/GS-9131/efavirenz/darunavir, Ejemplo P/GS-9131/efavirenz/raltegravir, Ejemplo P/GS9131/efavirenz/rilpivirina, Ejemplo P/GS-9131/atazanavir/darunavir, Ejemplo P/GS-9131/atazana-vir/raltegravir, Ejemplo P/GS-9131/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo P/GS-9131/darunavir/raltegravir, Ejemplo P/GS9131/darunavir/rilpivirina, Ejemplo P/GS-9131/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo P/emtricitabina/elvitegravir/efavirenz, Ej-emplo P/emtricitabina/elvitegravir/atazanavir, Ejemplo P/emtricitabina/elvitegravir/darunavir, Ejemplo P/emtricitab-ina/elvitegravir/raltegravir, Ejemplo P/emtricitabina/elvitegravir/rilpivirina, Ejemplo P/emtricitabine/efavrenz/atazanavir, Ejemplo P/emtricitabina/efavirenz/darunavir, Ejemplo P/emtricitabina/efavirenz/raltegravir, Ejemplo P/emtricitabina/efavirenz/rilpivirina, Ejemplo P/emtricitabina/atazanavir/darunavir, Ejemplo P/emtricitabina/atazanavir/raltegravir, Ejemplo P/emtricitabina/darunavir/rilpivirina, Ejemplo P/emtricitabina/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo P/elvitegravir/efavirenz/atazanavir, Ejemplo P/elvitegravir/efavirenz/darunavir, Ejemplo P/elvitegravir/efavirenz/raltegravir, Ejemplo P/elvitegravir/efavirenz virenz/rilpivirina, Ejemplo P/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Ejemplo P/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Ejemplo P/elvitegravir/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo P/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Ejemplo P/elvitegravir/darunavir/rilpi-virina, Ejemplo P/elvitegravir/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo P/efavirenz/atazanavir/darunavir, Ejemplo P/efavirenz/ata-zanavir/raltegravir, Ejemplo P/efavirenz/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo P/efavirenz/darunavir/raltegravir, Ejemplo P/efavirenz/darunavir/rilpivirina, Ejemplo P/efavirenz/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo P/atazanavir/darunavir/raltegravir, Ejemplo P/atazanavir/darunavir/rilpivirina, Ejemplo P/darunavir/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fuma-rato/GS-9131/emtricitabina, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/elvitegravir, Ejemplo S/tenofovir diso-proxil fumarato/GS-9131/efavirenz, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/atazanavir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/darunavir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/GS9131/raltegravir, Ejemplo S/ten-ofovir disoproxil fumarato/GS-9131/rilpivirina, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/elvitegravir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/efavirenz, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/ata-zanavir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/darunavir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/em-tricitabina/raltegravir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/rilpivirina, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/efavirenz, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/atazanavir, Ejemplo S/tenofovir dis-oproxil fumarato/elvitegravir/darunavir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/raltegravir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/rilpivirina, Ejemple S/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/atazanavir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/darunavir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/raltegravir, Ejem-plo S/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/rilpivirina, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/darunavir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/raltegravir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/rilpi-virina, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/darunavir/raltegravir, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/darunavir/rilpivirina, Ejemplo S/tenofovir disoproxil fumarato/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo S/GS-9131/emtricitabina/elvitegra-vir, Ejemplo S/GS9131/emtricitabina/efavirenz, Ejemplo S/GS-9131/emtricitabine/atazanavir, Ejemplo S/GS9131/emtricitabina/darunavir, Ejemplo S/GS-9131/emtricitabina/raltegravir, Ejemplo S/GS9131/emtricitabina/rilpivir-ina, Ejemplo S/GS-9131/elvitegravir/efavirenz, Ejemplo S/GS9131/elvitegravir/atazanavir, Ejemplo S/GS-9131/elvite-gravir/darunavir, Ejemplo S/GS
9131/elvitegravir/raltegravir, Ejemplo S/GS-9131/elvitegravir/rilpivirina, Ejemplo S/GS-9131/efavirenz/atazanavir, Ejemplo S/GS-9131/efavirenz/darunavir, Ejemplo S/GS-9131/efavirenz/raltegravir, Ejemplo S/GS9131/efavirenz/rilpivirina, Ejemplo S/GS-9131/atazanavir/darunavir, Ejemplo S/GS-9131/atazana-vir/raltegravir, Ejemplo S/GS-9131/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo S/GS-9131/darunavir/raltegravir, Ejemplo S/GS9131/darunavir/rilpivirina, Ejemplo S/GS-9131/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo S/emtricitabina/elvitegravir/efavirenz, Ej-emplo S/emtricitabina/elvitegravir/atazanavir, Ejemplo S/emtricitabine/elvitegravir/darunavir, Example S/emtricitab ina/elvitegravir/raltegravir, Ejemplo S/emtricitabina/elvitegravir/rilpivirina, Ejemplo S/emtricitabina/efavirenz/atazanavir, Ejemplo S/emtricitabina/efavirenz/darunavir, Ejemplo S/emtricitabina/efavirenz/raltegravir, Ejemplo S/emtricitab-ina/efavirenz/rilpivirina, Ejemplo S/emtricitabina/atazanavir/darunavir, Ejemplo S/emtricitabina/atazanavir/raltegravir, Ejemplo S/emtricitabina/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo S/emtricitabina/darunavir/raltegravir, Ejemplo S/emtricitabina/darunavir/rilpivirina, Ejemplo S/emtricitabina/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo S/elvitegravir/efavirenz/atazanavir, Ejemplo S/elvitegravir/efavirenz/darunavir, Ejemplo S/elvitegravir/efavirenz/raltegravir, Ejemplo S/elvitegravir/efavirenz/rilpivirina, Ejemplo S/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Ejemplo S/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Ejemplo S/elvitegravir/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo S/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Ejemplo S/elvitegravir/darunavir/rilpi-virina, Ejemplo S/elvitegravir/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo S/efavirenz/atazanavir/darunavir, Ejemplo S/efavirenz/ata-zanavir/raltegravir, Ejemplo S/efavrenz/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo S/efavirenz/darunavir/raltegravir, Ejemplo S/efa virenz/darunavir/rilpivirina, Ejemplo S/efavirenz/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo S/atazanavir/darunavir/raltegravir, Ejem-plo S/atazanavir/darunavir/rilpivirina, Ejemplo S/darunavir/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fuma-rato/GS-9131/emtricitabina, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/elvitegravir, Ejemplo X/tenofovir diso-proxil fumarato/GS-9131/efavirenz, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/atazanavir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/darunavir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/GS9131/raltegravir, Ejemplo X/ten-ofovir disoproxil fumarato/GS-9131/rilpivirina, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/elvitegravir, Ejem-plo X/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/efavirenz, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/ata-zanavir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/darunavir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/raltegravir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina/rilpivirina, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/efavirenz, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/atazanavir, Ejemplo X/tenofovir dis-oproxil fumarato/elvitegravir/darunavir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/raltegravir, Ejemplo X/ten-ofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/rilpivirina, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/atazanavir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/darunavir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/raltegravir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/rilpivirina, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/darunavir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/raltegravir, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo X/tenofovir disoproxil fumarato/darunavir/rilpivirina, Ejemplo X/GS-9131/emtricitabina/elvitegra-vir, Ejemplo X/GS-9131/emtricitabina/efavirenz, Ejemplo X/GS9131/emtricitabina/atazanavir, Ejemplo X/GS9131/Emtricitabina/darunavir, Ejemplo X/GS9131/emtricitabina/raltegravir, Ejemplo X/GS-9131/emtricitabina/rilpivir-ina, Ejemplo X/GS9131/elvitegravir/atazanavir, Ejemplo X/GS-9131/elvitegravir/atazanavir, Ejemplo X/GS-9131/elvitegravir/darunavir, Ejemplo X/GS-9131/elvitegravir/raltegravir, Ejemplo X/GS-9131/elvitegravir/rilpivirina, Ejemplo X/GS-9131/efavirenz/atazanavir, Ejemplo X/GS-9131/efavirenz/darunavir, Ejemplo X/GS9131/efavirenz/raltegravir, Ejemplo X/GS-9131/efavirenz/rilpivirina, Ejemplo X/GS-9131/atazanavir/darunavir, Ejemplo X/GS-9131/atazanavir/raltegravir, Ejemplo X/GS-9131/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo X/GS9131/darunavir/raltegravir, Ejemplo X/GS-9131/darunavir/rilpivirina, Ejemplo X/GS-9131/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo X/emtricitabina/elvitegravir/efavirenz, Ej-emplo X/emtricitabina/elvitegravir/atazanavir, Ejemplo X/emtricitabina/elvitegravir/darunavir, Ejemplo X/emtricitab-ina/elvitegravir/raltegravir, Ejemplo X/emtricitabina/elvitegravir/rilpivirina, Ejemplo X/emtricitabina/efavirenz/atazanavir, Ejemplo X/emtricitabina/efavirenz/darunavir, Ejemplo X/emtricitabina/efavirenz/raltegravir, Ejemplo X/emtricitab ina/efavirenz/rilpivirina, Ejemplo X/emtricitabina/atazanavir/darunavir, Ejemplo X/emtricitabina/atazanavir/raltegravir, Ejemplo X/emtricitabina/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo X/emtricitabina/darunavir/raltegravir, Ejemplo X/emtricitab-ina/darunavir/rilpivirina, Ejemplo X/emtricitabina/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo X/elvitegravir/efavirenz/atazanavir, Ej-emplo X/elvitegravir/efavirenz/darunavir, Ejemplo X/elvitegravir/efavirenz/raltegravir, Ejemplo X/elvitegravir/efavirenz/rilpivirina, Ejemplo X/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Ejemplo X/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Ejemplo X/elvitegravir/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo X/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Ejemplo X/elvitegravir/darunavir/rilpi-virina, Ejemplo X/elvitegravir/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo X/efavirenz/atazanavir/darunavir, Ejemplo X/efavirenz/ata-zanavir/raltegravir, Ejemplo X/efavirenz/atazanavir/rilpivirina, Ejemplo X/efavirenz/darunavir/raltegravir, Ejemplo X/efavirenz/darunavir/rilpivirina, Ejemplo X/efavirenz/raltegravir/rilpivirina, Ejemplo X/atazanavir/darunavir/raltegravir, Ejem-plo X/atazanavir/darunavir/rilpivirina y Ejemplo X/darunavir/raltegravir/rilpivirina (Incluyendo sales, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores).
[0116] En otro contexto más, la presente aplicación proporciona un agente farmacéutico de combinación que comprende:
a) Una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención,
o una sal, solvente o éster farmacéuticamente aceptable; y
b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado a partir del grupo consistente en compuestos inhibitorios de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la trascriptasa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores gp41, inhibidores CXCR4, inhibidores gp120, inhibidores CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibitorios de la proteasa NS3, inhibidores de la glucosidasa alfa-1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleosídicos del VHC y otros medicamentos para tratar el VHC y sus combinaciones.
Rutas de administración
[0117] Uno o más compuestos de la invención (referidos aquí como los ingredientes activos) se administran por cualquier ruta apropiada para la condición a ser tratada. Las rutas idóneas incluyen la oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), etc. Se apreciará que la ruta preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son oralmente biodisponibles y pueden dosificarse por vóa oral.
Terapia de combinación
[0118] En un contexto, los compuestos de la presente invención pueden usarse solos, p.ej., para inhibir la monoxigenasa del citocromo P450. En otro contexto, los compuestos de la presente invención se usan en combinación con otros ingredientes o agentes terapéuticos activos. Preferiblemente, los otros ingredientes o agentes terapéuticos activos son metabolizados o accesibles a metabolismo oxidativo por las enzimas del citorcomo P450, p.ej., enzimas monoxigenasa como 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7, etc.
[0119] Las combinaciones de los compuestos de la presente invención se seleccionan según la condición a ser tratada, las reactividades cruzadas de los ingredientes y las propiedades farmacológicas de la combinación. Por ejemplo, cuando se trata una infección (p.ej., VIH o VHC), las composiciones de la invención se combinan con antinfecciosos (como los descritos aquí).
[0120] En otro contexto, los ejemplos no limitantes de las combinaciones idóneas incluyen combinaciones de uno
o más compuestos de la presente invención con uno o más antivirales, p.ej., anti-VIH, anti-VHC, etc., antibacteriales, antimicóticos, inmunomodulares, p.ej., inmunosupresores, antineoplásicos, quimioterápicos, agentes útiles para tratar condiciones cardiovasculares, condiciones neurológicas, etc.
[0121] En otro contexto, ejemplos no limitantes de combinaciones idóneas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más inhibidores de la boma de protones, antiepilépticos, AINES, hipoglicemiantes orales, angiotensina II, sulfonilureas, bloqueantes ß, antidepresivos, antipsicóticos o anestésicos,
o sus combinaciones.
[0122] En otro contexto más, ejemplos no limitantes de combinaciones idóneas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más 1) antibióticos macrólidos, p.ej., claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) antiarrítmicos, p.ej., quinidina=>3-OH, 3) benzodiacepinas, p.ej., alprazolam, diacepán=>30H, midazolán, triazolán, 4) inmunomoduladores, p.ej., ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antivirales VIH, p.ej., indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinéticos, p.ej., cisapride, 7) antihistamínicos, p.ej., astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueantes del canal de calcio, p.ej., amlodipina, diltiacén, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, 9) inhibidores de la HMG CoA reductasa, p.ej., atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina, o 10) esteroide 6 beta-OH, p.ej., estradiol, hidrocortisona, progesterona, testosterona.
[0123] En otro contexto más, ejemplos no limitantes de combinaciones idóneas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más compuestos seleccionados a partir del grupo consistente en alfentanil, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeína=>TMU, cilostazol, cocaína, codeína-Ndemetilación, dapsona, dextrometorfano, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanil, finasterida, Gleevec, haloperidol, irinotecán, LAAM, lidocaína, metadona, nateglinida, ondansetrón, pimocida, propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoxifeno, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon yzolpidem o una combinación de ellos.
[0124] En otro contexto más, ejemplos no limitantes de combinaciones idóneas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más compuestos inhibitorios de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la gp41, inhibidores del CXCR4, inhibidores de la gp120, inhibidores del CCR5, y otros medicamentos para
tratar el VIHm interferones, análogos de la ribavirina, VHC, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la glucosidasa alfa-1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleosídicos o nucleosídicos del VHC, inhibidores no nucleosídicos del VHC y otros medicamentos para tratar el VHC.
[0125] Más específicamente, uno o más compuestos de la presente invención pueden combinarse con uno o más compuestos seleccionados a partir del grupo consistente en 1) amprenavir, atazanavir. Fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, GS-8374, PPL-100, DG35, y AG 1859, 2) un inhibidor no nucleosídico de la trascriptasa inversa del VIH, p.ej., capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivirena), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, y RDEA806, 3) un inhibidor nucleosídico de la trascriptasa inversa del VIH, e.g., zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alo-vudina, MIV-210, racivir (6-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfacida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), GS-7340, KP-1461, y fosalvudina tidoxil (antes HDP 99.0003), 4) un inhibidor nucleotídico de la trascriptasa inversa del VIH, p.ej., tenofovir disoproxil fumarato y adefovir dipivoxil, 5) un inhibidor de la integrasa del VIH, p.ej., curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeolquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeolquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetil del ácido cafeico, derivados del éster fenetil del ácido cafeico, tirfostin, derivados de tirfostin, quercetin, derivados del quercetin, S-1360, zintevir (AR-177), L870812, y L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, y BA 011, 6) un inhibidor de la gp41, p.ej., enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, y TRI-1144, 7) un inhibidor del CXCR4. P.ej., AMD-070, 8) un inhibidor de la entrada, p.ej., SP01A, 9) un inhibidor de la gp120, p.ej., BMS-488043 o BlockAide/CR, 10) un inhibidor de la G6PD y NADH-oxidasa, p.ej., inmunitina, 11) un inhibidor del CCR5, p.ej., aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) y CCR5mAb004, 12) otros medicamentos para tratar el VIH, p.ej., BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, and PA-1050040 (PA-040), 13) un interferón, p.ej., IFN-alfa 2b recombinante pegilado, IFN-alfa 2a recombinante pegilado, INF-alfa 2b recombinante, INF-alfa 2a recombinante, IFN alfa de consenso (infergen), ferón), reaferón, intermax alfa, IFN beta recombinante, infergen + actinmune, IFN-omega con DUROS, albuferón, locterón, Albuferón, Rebif, interferón alfa oral, IFN alfa2b, AVI-005, PEG-Infergen e IFN-beta pegilado, 14) un análogo de ribavirina, p.ej., rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), 15) un inhibidor de la polimerasa Ns5b, p.ej., NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, y GSK625433, 16) un inhibidor de la proteasa NS3, p.ej., SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN191, 17) un inhibidor de la alfa-1 glucosidasa, p.ej., MX-3253 (celgosivir), UT-231B, 18) hepatoprotectores, p.ej., IDN-6556, ME 3738, LB-84451, y MitoQ, 19) un inhibidor no nucleosídico del VHC, p.ej., derivados del benzimidazol, derivados de la benzo-1,2,4-tiadiacina, derivados de la fenilalanina, A-831, GS-9190 y A-689; y 20) otros medicamentos para tratar el VHC, p.ej., zadaxin, nitaxozanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida y VX-497 (merimepodib).
[0126] También se contempla que los compuestos de la presente invención puedan usarse con otro agente o ingrediente terapéutico activo apreciablemente metabolizado por las enzimas monoxigenasa del citocromo P450, p.ej., monoxigenasa 3A del citocromo P450, reduciendo así la cantidad o tasa a la cual el otro agente o ingrediente terapéutico activo se metaboliza, donde la farmacocinética del otro agente o ingrediente terapéutico activo mejora. Tales mejoras pueden incluir ellevar los niveles plasmáticos en sangre del otro agente o ingrediente terapéutico o mantener un nivel plasmático sanguíneo terapéuticamente más efectivo del otro agente o ingrediente terapéutico activo -comparado con los niveles plasmáticos en sangre del otro agente o ingrediente terapéutico sin el compuesto de la presente invención.
[0127] También es posible combinar cualquier compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos activos en una forma de dosis unitaria para la administración simultánea o secuencial a un paciente. La terapia de combinación puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administarse en dos o más administraciones.
[0128] La coadministración de un compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos activos generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos activos, de forma que las cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos activos estén presentes en el cuerpo del paciente.
[0129] La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos de la invención antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos activos, por ejemplo, la administración de los compuestos de la invención a los segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos activos. Por ejemplo, una dosis unitaria de un compuesto de la invención puede administrarse primero, seguidos a los segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o
más agentes terapéuticos activos. Alternativamente, una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos puede administrarse primero, seguida por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención a los segundos o minutos. En algunos casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de un compuesto de la invención primero, seguido, luego de un período de horas (p.ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos activos. En otros casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos activos primero, seguido, luego de un período de horas (p.ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención.
[0130] La terapia de combinación puede proporcionar “sinergia” y “efecto sinergístico”, es decir, el efecto alcanzado cuando los ingredientes activos se usan juntos es mayor que la suma de los efectos de los resultados por usar los compuestos por separado. Puede alcanzarse un efecto sinergístico cuando los ingredientes activos son: (1) coformulados y administrados o administrados simultáneamente en una formulación combinada; (2) administrados de forma alterna o paralela como formulaciones separads; o (3) por algún otro régimen. Cuando se admninistran de forma alterna, puede alcanzarse un efecto sinergístico cuando los compuestos se administran secuencialmente, p.ej., en tabletas, pastillas o cápsulas separadas, o por diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia alterna, se administra secuencialmente una dosis efectiva de cada ingrediente activo, es decir, serialmente, mientras que en la terapia combinada, las dosis efectivas de dos o más ingredientes activos se administran juntas.
[0131] Se muestra un método para mejorar la farmacocinética de un medicamento que es metabolizado por la monoxigenasa del citocromo P450, comprendiendo administrar a un paciente tratado con el medicamento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable.
[0132] Se muestra un método para mejorar la farmacocinética de un medicamento que es metabolizado por la monoxigenasa del citocromo P450, comprendiendo administrar a un paciente tratado con dicho medicamento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende dicho medicamento y un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable.
[0133] Se muestra un método para mejorar la farmacocinética de un medicamento que es metabolizado por la monoxigenasa 3A del citocromo P450, comprendiendo administrar a un paciente tratado con dicho medicamento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable.
[0134] Se muestra un método para mejorar la farmacocinética de un medicamento que es metabolizado por la monoxigenasa del citocromo P450, comprendiendo administrar a un paciente tratado con dicho medicamento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable.
[0135] Se muestra un método para mejorar la farmacocinética de un medicamento que es metabolizado por la monoxigenasa del citocromo P450, comprendiendo administrar a un paciente tratado con dicho medicamento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende dicho medicamento y un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable.
[0136] Se muestra un método para aumentar los niveles plasmáticos en sangre de un medicamento que es metabolizado por la monoxigenasa 3A del citocromo P450, comprendiendo administrar a un paciente tratado con dicho medicamento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente o éster farmacéuticamente aceptable.
[0137] Se muestra un método para aumentar los niveles plasmáticos en sangre que es metabolizado por la monoxigenasa del citocromo P450, comprendiendo administrar a un paciente tratado con dicho medicamento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, y donde la cantidad del compuesto de la presente invención administrada es efectiva para inhibidor la monoxigenasa del citocromo P450.
[0138] Se muestra un método para inhibir la monoxigenasa del citocromo P450 en un paciente, comprendiendo administrar a un paciente que la necesita una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, efectiva para inhibir la monoxigenasa del citocromo P450.
[0139] Se muestra un método para inhibir la monoxigenasa 3A en un paciente que comprende administrar en un paciente que lo necesita una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, efectiva para inhibir la monoxigenasa 3A del citocromo P450.
[0140] Se muestra un método para inhibir la monoxigenasa del citocromo P450 comprendiendo contactar la monoxigenasa del citocromo P450 con una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, efectiva para inhibir la monoxigenasa del citocromo P450.
[0141] Se muestra un método para inhibir la monoxigenasa 3A del citocromo P450 comprendiendo contactar la monoxigenasa 3A del citocromo P450 con una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, efectiva para inhibir la monoxigenasa 3A del citocromo P450.
[0142] Se muestra un método para tratar una infección por el VIH que comprende administrar a un paciente que la necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster, combinado con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionado a partir del grupo consistente en compuestos inhibitorios de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la trascriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH e inhibidores del CCR5.
[0143] Se muestra un método para tratar una infección por el VIH que comprende administrar a un paciente que la necesita terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adiionales seleccionados a partir del grupo consistente en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, DG17, PPL100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, MIV-150, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivirene), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovu-dina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (6-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazide, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, fosalvu-dina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), tenofovir disoproxil fumarato, adefovir dipivoxil, GS-9131, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetil de ácido cafeico, derivados del éster fenetil del ácido cafeico, tirfostin, derivados de tirfostin, quercetin, derivados del quercetin, S-1360, zintevir (AR-177), L870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, immunitin, derivados del benzimidazol e inhibidor de la NADH-oxidasa, inmunitina, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, and PA-1050040 (PA-040).
[0144] Se muestra un método para tratar una infección por el VIH que comprende administrar a un paciente que la necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados a partir del grupo consistente en IFN-alfa 2b recombinante pegilado, IFN-alfa 2a recombinante pegilado, IFN-alfa 2b recombinante, IFN-alfa 2a recombinante, IFN alfa de consenso (infergen), ferón, reaferón, intermax alfa, IFN-bet recombinante, infergen + actinmune, IFN-omega con DUROS, locteron, albuferon, rebif, interferon alfa oral, IFN-alfa 2b XL, AVI-005, infergen pegilado e IFN-beta pegilado, rebetol, copegus, viramidina (taribavirin), NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130, (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, derivados del benzimidazol, derivados de la benzo-1,2,4-tiadicina, derivados de la fenilalanina, A-831, A-689, zadaxin, nitaxozanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida y VX-497 (merimepodib).
[0145] Se muestra el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para inhibir la monoxigenasa del citocromo P450 en un paciente.
[0146] Se muestra el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente o éster farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para tratar una infección por el VIH.
[0147] Se muestra el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente o éster farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para aumentar los niveles plasmáticos en sangre del medicamento que es metabolizado por la monoxigenasa del citocromo P450.
[0148] Se muestra el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvente o éster farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para mejorar la farmacocinética de un medicamento que es metabolizado por la monoxigenasa del citocromo P450.
Ejemplos 47
[0149] Los compuestos del ejemplo que no caen en el alcance de las afirmaciones anexas se proporcionan solo para referencia. Preparación del Ejemplo A
[0150]
40 Compuesto 2
[0151] A una solución del Compuesto 1 (ritonavir) (1.8 g, 2.5 mmol) en 1,2-dicloroetanp (15 mL) se añadió 1,1’tiocarbonildiimidazol (890 mg, 5.0 mmol). La mezcla se calentó a 75°C por 6 horas y se enfrío a 25°C La evaporación bajo presión reducida dio un sólido blanco. La purificación con cromatografía en columna flash (fase
45 estacionaria: gel de sílice; eluyente: EtOAc) dio el Compuesto 2 (1.6 g). m/z: 831.1 (M+H)+.
Ejemplo A
[0152] A la solución de reflujo de hidruro de tributiltin (0.78 mL, 2.9 mmol) en tolueno (130 mL) se añadió una
50 solución del Compuesto 2 (1.6 g, 1.9 mmol) y 2,2’-azobisisbutironitrilo (31 mg, 0.19 mmol) en tolueno (30 mL) por 30 minutos. La mezcla se calentó a 115°C por 6 horas y se enfrío a 25°C. El tolueno se retiró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna flash (fase estacionaria; gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc=1/10) dio el Example A (560 mg). m/z: 705.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) 8.79 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.26-7.05 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.28 (1 H, m), 6.03 (1 H, m), 5.27 (1 H, m), 5.23 (2 H, s), 4.45-4.22 (2 H, m),
55 4.17 (1 H, m), 3.98 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.91 (3 H, s), 2.67 (4 H, m), 2.36 (1 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m), 0.85 (6 H, m).
Preparación de lo ejemplo B 60 [0153]
Ejemplo B
[0154] A una solución del Compuesto 1 (ritonavir) (98 mg, 0.136 mmol) en 1,2-diclorometano (4 mL) se añadió periodinano Dess-Martin (61 mg, 0.143 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla luego se particionó entre diclorometano y salmuera, la capa de diclorometano se separó, secó y evaporó hasta secar. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 40-80% EtOAc/gradiente
25 de hexano) dio el Ejemplo B como un sólido blanco. El Ejemplo B fue luego purificado por trituración con MeOH/hexano para dar 83 mg de un sólido blanco. m/z: 719 (M+H)+.
Preparación del Ejemplo C
Compuesto 3
[0156] El Compuesto 3 se preparó de acuerdo con los procedimientos de T. Med. Chem. 1998, 41, 602, 45 incorporado aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos.
Compuesto 4
[0157] Se cargó un matraz con ciclopropilamina (8.2 mL, 117.8 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió una solución del Compuesto 3 (1 g, 4.71 mmol) en MeCN (8.5 mL) gota a gota en 5 min para producir una solución amarilla clara que se dejó a temperatura ambiente toda la noche. Los volátiles se retiraron in vacuo, y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente, 0 a 50% EtOAc/hexano) para lograr 0.65 g (70%) de 4 como un líquido amarillo (LC/MS m/z 197 (M+H)+; 218 (M+Na)+).
Compuesto 5
[0158] El Compuesto 5 se compró en Aldrich o se preparó alternativamente de acuerdo con los procedimientos de 5 J. Org. Chem. 1994, 59, 1937, incorporado aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos.
Compuesto 6
[0159] A una solución del Compuesto 4 en DCM (3 mL) a temperatura ambiente se agregó 5 (0.1 mL, 0.695 mmol). La solución clara resultante se dejó a temperatura ambiente por 2 h. El solvente se retiró in vacuo, y el residuó fue sometido a cromatografía usando cromatografía en gel de sílice (elución por gradiente, 0 a 50%
EtOAc/hexano) para lograr 0.218 g (89%) de 6 (LC/MS m/z 354 (M+H)+; 729 (2M + Na)+) como un cristal incoloro.
Compuesto 7
15 [0160] El compuesto 6 se absorbió en THF (5 mL) a temperatura ambiente, y se agregó LiOH (1 M en H2O). La mezcla de reacción resultante fue luego agitada vigorosamente por 1.5 h. La mezcla de la reaciión se acidificó con 1 M Hcl a un pH de 3 (monitorizado usando tiras de pH), La mezcla de la reacción acidificada fue luego extraída varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, se secaron sobre Na”SO4 anhidro y se concentraron in vacuo para producer 0.20 g (rendimiento cuantitativo) de 7 (LC/MS m/z 340
(M+H)+) como una película incolora. Esta material se usó sin purificación posterior.
[0161] Los compuestos 7 (0.034 g, 0.100 mmol) y 8, (0.034 g, 0.083 mmol) se diluyeron en THF (2 mL) a temperatura ambiente. A la solución resultante se le añadió N,N-disopropletilamina (0.022 mL, 0.125 mmol), EDC
(0.018 mL, 0.099 mmol) y HOBt (0.013 g, 0.099 mmol). La solución luego se dejó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se obtuvo en MeCN (0.5 mL) y se pasó a través de un filtro Acrodisc LC13 PVDF (0.45 mM) antes de su purificación por HPLC preparatoria para obtener 0.043 g (71%) del Ejemplo C como un sólido blanco esponjoso. (1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.27-7.02 (m, 10 H); 6.81 (s, 1H); 5.97 (br d, J = 8.7 Hz, 1H); 5.76 (br d, J = 7.2 Hz, 1H); 5.21 (dt, J = 7.5, 12.6 Hz, 2H); 5.02,
45 brd, J = 8.4 Hz, 1H); 4.58 (s, 2H); 4.16 (m, 1H); 3.99 (br t, J = 6.6 Hz, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.27 (pent, J = 6.6 Hz, 1H); 2.85-2.50 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 1.82 (br s, 2H); 1.60-1.22 (m, 4H); 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.90-0.7 (m, 4H); 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC/MS m/z 731 (M+)).
Preparación de los ejemplos D-I
[0162]
Compuesto 9
[0163] El Compuesto 9 se preparó de acuerdo con los procedimientos de T. Med. Chem. 1998, 41, 602.
35 Compuesto 10
[0164] El Compuesto 10 se preparó de acuerdo con los procedimientos de J. Med. Chem. 1998, 41, 602.
Compuesto 11
[0165] Las estructuras del compuesto 11 se compraron en Aldrich o se prepararon de acuerdo con los procedimientos de T. Org. Chem. 1994, 59, 1937.
45 Compuesto 12
[0166] Método 1: A una solución del Compuesto 9 (0.8 mmol) en THF (2 mL) se le agregó un carbamato del Compuesto 10 (0.6 mmol), seguido por DMAP (16 mg) y trietilamina (0.25 mL). La mezcla resultante se calentó a 70°C por 2 horas y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3
saturado acuoso y salmuera, luego se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice, 1/1-1/3 hexanos/gradiente EtOAc) dio los compuestos de la Estructura 12.
[0167] Método 2: A una solución del Compuesto 9 (2.4 mmol) en CH2Cl2 (2 mL) se le agregó un isocianato del
55 Compuesto 11 (2 mmol). La mezcla resultante se agitó por 4 horas y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice, hexanos/EtOAc 1/1-1/3) dio los compuestos de la Estructura 12.
Compuesto 13
[0168] A una solución de estructuras del Compuesto 12 (1.8 mmol) en dioxano (8 mL) y agua (8 mL) se agregó hidróxido de sodio (3.6 mmol). La mezcla de la reacción resultante se agitó por 1 hora y se acidificó con HCI en dioxano (3.6 mmol). La mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó con MgSO4 anhidro. La concentración de la fase orgánica seca dio las estructuras del Compuesto 13.
Compuesto 16
15 [0169] A una solución del Compuesto 15 (obtenido comnercialmente en Molekula) /17 mmol) en DCM (40 mL) se agregó el Compuesto 14 (19 mmol), seguido por trietilamina (26 mmol). La mezcla de la reacción resultante se agitó por 12 horas y se concentró bajo presión reducida. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. El solvente se removió bajo presión
20 reducida. La purificación del residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice, eluyente: hexanos/EtOAc =1/1) dio el Compuesto 16 (4.7 g).
Compuesto 17
[0170] El Compuesto 17 se preparó de acuerdo con los procedimientos de Tetrahedron 1997, 53, 4769, incorporado aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos.
Compuesto 18
[0171] El Compuesto 18 se preparó de acuerdo con los procedimientos de J. Org. Chem. 1987, 52, 3759, incorporado aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos.
Compuesto 19
[0172] Una suspensión del Compuesto 18 (7.4 mmol) en THF (200 mL) se calentó bajo reflujo hasta obtener una solución clara. La solución se enfrió a -78°C y se agregó n-butillitio (14.8 mmol) gota a gota para proporcionar una solución del dianión de la sulfona 18.
[0173] A una solución de DIBAL-H (7.8 mmol) a 0°C se agregó una solución de MeOH (7.8 mmol) en THF (5 mL). La mezcla se agitó por 5 minutos y se enfrió a -78°C. Se agregó una solución del Compuesto 17 (6.6 mmol) en THF (5 mL) a la solución DIBAl-H/MeOH, y la mezcla de la reacción resultante se agitó por otros 5 minutos. La solución resultante de los compejos de aldehído se trasfirió a la solución del dianión de la sulfona 18. La mezcla resultante se agitó a -78°C por 30 minutos, se enfrió con una solución acuosa de NH4Cl, y se calentó a 25°C. La mezcla fue luego extraída con EtOAc, y se concentró para dar el Compuesto 19 como una mezcla de
diastereomeros. (m/z 737.3 (M+Na)+.
Ejemplo 20
[0174] A una solución del Compuesto 19 en DCM (20 mL) se agregó Ac2O(1.5 mL), seguido por piridina (3 mL). La mezcla resultante se agitó por 12 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en MeOH (30 mL) y se enfrío a 0°C. Se agregó NaH2PO4 (4.9 g) a la solución, seguido por Na-Hg preparado al fresco (6%, 6 g). La mezcla resultante se calentó a 25°C y se agitó por 12 horas. Luego se añadió agua (50 mL), y la mezcla se filtró y
concentró. El concentrado se diluyó con EtOAc y se enjuagó con salmuera. La fase orgánica se concentró. La purificación del residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice, eluyente: hexanos/EtOAc =10/1) dio el Compuesto 20 (1.4 g).
Compuesto 21
[0175] A amonio líquido (25 mL) a -33°C) se añadió una solución del Compuesto 20 (1.4 g) en THF (2.5 mL). Se agregó sodio lentamente hasta que el color azul de la solución persistió. La mezcla resultante se agitó por 1 hora. Luego se agregó NH4Cl sólido lentamente (6 g), la mezcla se calentó a 25°C y el amonio se evaporó. La mezcla se diluyó con EtOAc y se enjuagó secuencialmente con agua y salmuera. El solvente se removió bajo presión reducida. La purificación del residuo resultante por cromatografía de columna flash (gel de sílice, eluyente: hexanos/EtOAc =5/1) dio el Compuesto 21 (1.15 g).
Compuesto 22
[0176] Una mezcla del Compuesto 21 (1.15 g) y 10%Pd/C (160 mg) en MeOH (20 mL) se hidrogenó por 12 horas. Se agregó CELITE y la mezcla resultante se agitó por 5 minutos. La mezcla luego se filtró y concentró para dar un intermedio (1 g). El intermedio (700 mg) se disolvió en DCM (20 mL) y TFA (4 mL), y la mezcla resultante se agitó por 4 horas, luego se concentró bajo presión reducida. La mezcla concentrada se diluyó con EtOAc y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La concentración de la mezcla de EtOAc enjuagado dio el Compuesto 22 (420 mg).
Compuesto 8
[0177] A una solución del Compuesto 22 (1.57 mmol) en CH3CN(16 mL) se agregó el Compuesto 16 (1.57 mmol), seguido por diisopropiletilamina (3.14 mmol). La mezcla resultante se agitó por 12 horas. La mezcla luego se diluyó con EtOAc y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La purificación por HPLC en fase inversa (columna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluyente: 25% --100% CH3CN en agua) dio
el Compuesto 8 (460 mg).
Ejemplo D
[0178] A la solución del Compuesto 13a (R= H; 0.08 mmol) y Compuesto 8 (0.06 mmol) en THF (1 mL) se agregó HOBt (15 mg), EDC (26 mg) y diisopropiletilamina (0.25 mL). La mezcla resultante se agitó por 12 horas y se
concentró. La purificación por HPLC en fase inversa (columna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluyente: 25% 100% CH3CN en agua) dio el Ejemplo D (27 mg). m/z 663.1 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) b 8.79 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.25-7.04 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.25 (1 H, m), 5.25 (3 H, m), 4.40 (2 H, s), 4.12 (1 H, m), 3.8 (3 H, m), 3.22 (1
H, m), 2.95 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.60 (4 H, m), 1.26 (6 H, d, J = 7 Hz). 5 Ejemplo E
[0179] El Ejemplo E se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo D (30 mg), excepto que se usó el Compuesto 13b en vez del Compuesto 13a. m/z 677.1 (M+H)+. 10 Ejemplo F
[0180] El Ejemplo F se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo D (40 mg), excepto que se usó el Compuesto 13c en vez del Compuesto 13a. m/z 691.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) b 8.80 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 15 7.25-7.06 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.35 (1 H, m), 6.23 (1 H, m), 5.24 (2 H, s), 5.12 (1 H, m), 4.34 (2 H, s), 4.10 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.68 (4 H, m), 1.90 (2 H, m), 1.7-1.4 (4 H, m), 1.36 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 0.90 (3 H, t, J = 7.3 Hz).
Ejemplo G 20 [0181] El Ejemplo G se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo D (84 mg), excepto que se usó el Compuesto 13d en vez del Compuesto 13a. m/z 783.2 (M+H)+.
Ejemplo H 25 [0182] El Ejemplo H se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo D (90 mg), excepto que se usó el Compuesto 13e en vez del Compuesto 13a. m/z 763.2 (M+H)+.
Ejemplo I
30 [0183] El Ejemplo H (24 mg) se disolvió en TFA (2 mL) y la mezcla se agitó por 12 horas, luego se concentró. La purificación por HPLC en fase inversa (columna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluyente: 25% -100% CH3CN
en agua) dio el Ejemplo I (14 mg). m/z 707.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) b 8.82 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.26-7.04 (10 H, m), 7.0 (1H, s), 5.25 (2 H, s), 4.86 (1 H, m), 4.56 (1 H, m), 4.37 (2 H, m), 4.13 (1 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.86 (1 H, 35 m), 3.32 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 2.8-2.6 (4 H, m), 1.6-1.4 (4 H, m), 1.37 (6 H, m), 1.15 (3 H, m).
Preparación de lo ejemplo J
[0184]
Ejemplo J
[0185] El Compuesto 23 siguiendo el procedimiento para el Compuesto 13, con la excepción que se usó metil 35 isocianatopropionato en vez del Compuesto 11. [0186] El Ejemplo J se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo D (37 mg), excepto que se usó el Compuesto 23 en vez del Compuesto 13a. m/z 677.2 (M+H)+.
Preparación de lo ejemplo K 10
[0187]
45 Ejemplo K Compuesto 3a
[0188] El Compuesto 5a se preparó siguiendo el procedimiento de la literatura de Synthesis 823, 1976, incorporado aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos.
50 Compuesto 3b
[0189] A la solución del Compuesto 3a (700 mg, 3.9 mmol) en THF (10 mL) se agregó agua (69 mL, 3.9 mmol), seguida por trifenilfosfina (1.06 g, 4.0 mmol). La mezcla se agitó por 12 horas. Los solventes se removieron y la
55 mezcla se secó para dar el Compuesto 3b, el cual se usó para el siguiente paso sin purificación.
Compuesto 3c
[0190] A una solución de trifosgeno (110 mg, 0.37 mmol) en CH2CI2 (2 mL) a 0°C se agregó una solución del
60 Compuesto 3b (1 mmol) e iPrNEt2 (0.38 mL, 2.2 mmol) en CH2Cl2 (3.5 mL) por un período de 30 minutos. La mezcla se agitó por 30 minutos, y se agregó una solución de sal de amino N-metil leucina metil éxter HCI (182 mg, 1 mmol) e iPrNEt2 (0.34 mL, 2.2 mmol) en CH2CI2 (2 mL). La mezcla se agitó por 12 horas y se diluyó con EtOAc. La solución se enjuagó con NA2CO3 sat. (2x), agua (2x), y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación en columna flash con gel de sílice dio el Compuesto 5c (300 mg).
Compuesto 3d
[0191] El Compuesto 3d se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 13, con la excepción que se usó el Compuesto 3c en vez del Compuesto 12. 5 Ejemplo K
[0192] El Ejemplo K se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo D (7 mg), excepto que se usó el Compuesto 3d en vez del Compuesto 13a. m/z 705.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) 8.8 (1 H, m), 7.86 (1 H, s), 10 7.26-6.8 (11 H, m), 6.10 (1 H, m), 5.5-5.10 (4 H, m), 4.46 (2 H, m), 4.2-3.75 (3 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.82/2.4 (3 H), 2.8-2.5 (4 H, m), 2.17 (1 H, m), 1.7-1.2 (10 H, m), 0.8 (6 H, m).
Preparación de lo ejemplo L
15 [0193]
Ejemplo L
[0194] A una solución del Compuesto 22 (1.57 mmol) en CH3CN(16 mL) se agregó el Compuesto 16 (3.14 mmol),
45 seguido por trietilamina (4.71 mmol). La mezcla resultante se agitó por 12 horas. La mezcla concentrada se diluyó con EtOAc y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. El solvente se removió bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice, eluyente:
hexanos/EtOAc =1/1) dio el Ejemplo L (460 mg). m/z 551.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) b 8.81 (2 H, s), 7.85 (2 H, s), 7.26-7.0 (10 H, m), 5.24 (4 H, s), 4.50 (2 H, m), 3.87 (2 H, m), 2.73 (4 H, m), 1.4-1.2 (4 H, m).
50 Preparación alterna del Compuesto 22
Compuesto 25
25 [0195] El Compuesto 25 se preparó de acuerdo con los procedimientos de la literatura descritos en J. Org. Chem. 1996, 61, 444 (incorporados aquí por referencia en su totalidad), excepto que se preparó el L-isómero en vez del D-isómero.
Compuesto 26
[0196] Una mezcla del Compuesto 25 (7.4 g) y 1,1’-tiocarbonildiimidaxol (4.5 g) en THF (260 mL) se calentó a 65°C por 54 horas. El solvente se removió de la mezcla bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna flash (gel de sílice, hexanos/EtOAc =1/1) dio el Compuesto 26 (7.33 g).
35 Compuesto 27
[0197] La mezcla del Compuesto 26 (7.3 g) y tretilfosfito (100 mL) se calentó a 160°C por 4 horas. Los reactivos en exceso se removieron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna flash (gel de sílice, hexanos/EtOAc = 3/1) dio el Compuesto 27 (5 g).
Compuesto 22 [0198] Una mezcla del Compuesto 27 (250 mg) en i-PrOH/EtOAc (5mL/5mL) se hidrogenó por 14 hors en presencia de 10%Pd/C (75 mg). Se agregó CELITE a la mezcla, y la mezcla se agitó por 5 minutos. La filtración y 45 evaporación de los solventes dio el Compuesto 22 (116 mg).
[0199] El profesional diestro reconocerá que el procedimiento descrito en el Esquema 12 puede usarse para preparar una variedad de 1,4-sustitutos 1.4-diaminas análogos al Compuesto 22. Por ejemplo, puede prepararse una amina-protegida 2,3-dihidroxi-1.4-diamina análoga al Compuesto 25:
donde L3, A, Ar y P son como se define aquí, y el grupo protector “P” es cualquier grupo protector amina descrito 65 en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9), el cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad para todos los
propósitos. Los análogos del Compuesto 25 pueden trasformarse, de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema 12, para formar análogos del Compuesto 26:
análogos del Compuesto 27:
y análogos del Compuesto 22:
Preparación de los Ejemplos M y N
[0200]
Compuesto 29
[0201] El Compuesto 28 se preparó usando un procedimiento similar al usado para preparar el Compuesto 6 (descrito en el Esquema 4) excepto que se usó el Compuesto 9 en vez del Compuesto 4.
[0202] A una solución del Compuesto 28 (0.757 g, 2.31 mmol) en THF (9 mL) a temperatura ambiente se agregó 1M LiOH preparado al fresco (4.6 mL, 4.6 mmol). Luego de 1.5 h, se agregó 1 M HCI (7 mL, 7 mmol) y se extrajo la mezcla de la reacción completamente con EtOAc (5 X 15mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y los volátiles se removieron in vacuo para lograr 0.677 g (93%) del Compuesto 29 como un
sólido cristalino incoloro (LC/MS m/z 314.0 (M+H)+) que se usó en los siguientes procedimientos sin purificación.
Compuesto 30
[0203] El Compuesto 30 se compró en Aldrich Chemical Co., y se usó sin purificación.
45 Compuesto 31
[0204] A una solución del Compuesto 30 (8.25 g, 80 mmol) en MeOH (50 mL), se agregó benzaldehído (8.1 mL, 80 mmol) y la solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente. Luego de 2 h, la mezcla de la reacción se enfrió a 0°C y se agregó NaBH4 (3.33 g, 88 mmol) en las porciones. Luego de permitir que la mezcla de la reacción se calentase a temperatura ambiente por 2 h, se agregó ácido acético glacial (2 mL). La solución viscosa resultante se concentró in vacuo. Se agregó EtOAc y H2O (50 mL cada uno) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con NaHCO3 saturado, salmuera y se concentraton in vacuo. El material resultante fue absorbido en THF (25 mL) y H2O (25 mL) a temperatura ambiente y se agregó Boc2O(15.1 g, 69.2 mmol) para producir una suspensión opaca que se agitó vigorosamente por 2 h a temperatura
55 ambiente. el THF se removió in vacuo, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron in vacuo. La cromatografía en SiO2 (3/1 Hex/EtOAc) logró 18.5 g (79%) del Compuesto 31 como un aceite incoloro (LC/MS m/z 293.9 (M+H)+.
Compuesto 32
[0205] El Compuesto 31 (5.95 g, 20.3 mmol) y Et3N (9.9 mL, 71 mmol) se diluyeron en DMSO (65 mL) y se dejó a temperatura ambiente por 30 min antes de enfriar a 0°C. Se agregó piridina•SO3 en una porción y la mezcla de la reacción se mantuvo a 5°C para evitar el congelamiento. Luego de 45 min, la mezcla de la reacción se vertió en
65 agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con NaHCO3 saturado,
H2O y se secaron sobre MgSO4 anhidro antes de la concentración in vacuo (temperatura del baño 25°C) para producir 4.39 g (74%) del Compuesto 32 como un aceite amarillo claro que se usó sin purificación. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) (major rotamer) 9.36 (br s, 1H); 5.01 (d, J = 15 Hz, 1H); 4.12 (d, J = 15 Hz, 1H); 3.45 (m, 1H); 2.04-1.88 (m, 1H); 1.80-1.58 (m, 1H); 1.54-1.20 (m, 2H); 1.47 (s, 9H); 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). (minor rotamer)
9.46 (br s, 1H); 4.71 (d, J = 15 Hz, 1H); 4.20 (d, J = 15 Hz, 1H); 3.78 (m, 1H); 2.04-1.88 (m, 1H);1.80-1.58 (m, 1H);1.54-1.20 (m, 2H); 1.47 (s, 9H); 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
Compuesto 34
[0206] Una suspensión del Compuesto 33 (6.23 g, 16.6 mmol) en THF (500 mL) se calentó bajo reflujo hasta que se obtuvo una solución homogénea. La solución se enfrió a -78°C y se introdujo 1.6M n-BuLi (19.7 mL, 31.5 mmol) para producir una solución amarilla clara. Mientras tanto, se preparó DIBAL-OMe por dilución de DIBAL-H (1M en hexanos; 18.1 mL, 18.1 mmol) en THF (8 mL) y enfriando a 0°C antes de la adición de MeOH (0.73 mL, 18.1 mmol). Se dejó reposar esta solución mientras se diluía el Compuesto 32 (4.39 g, 15.1 mmol) en THF (15 mL) y se enfriaba a -78°C. La solución de DIBAL-OMe se camuló a la solución del Compuesto 32 y se dejó reposar por 5 min antes de la canulación a la solución de dianión suilfuro. La solución amarilla clara resultante se dejó reposar a -78°C por 1h. La reacción se templó por la adición de NH4CI saturado (100 mL) a -78°C y se le permitió calentarse a temperatura ambiente. Se agregó agua hasta que se disolvieron todos los sólidos precipitados y se separaron las capas. La capa de THF se concentró in vacuo mientras que la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas recombinadas se enjuagaron con salmuera; y la emulsión resultante se trató con NaOH sólido hasta que resultaron bicapas homogéneas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La concentración in vacuo produjo 9.57 g (95%) del Compuesto
34 como un sólido blanco amorfo (LC/MS m/z: 689.3 (M+Na)+) que se usó en los siguientes procedimientos sin purificación.
Compuesto 35
[0207] El Compuesto 34 crudo se suspendió en CH2CI2 (65 mL) seguido por la adición de piridina (6.7 mL, 83 mmol) y anhídrido acético (3.5 mL, 36.5 mmol). La solución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó MeOH (6 mL) y luego de 10 min, se vertió la reacción en salmuera. La adición de algua produjo una bicapa que se separó y la fase acuosa fue repetidamente extraída con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron in vacuo para producir 8.95 g (88%) de un sólido blanco que se absorbió inmediatamente en MeOH (100 mL). Se agregó Na2HPO4 (11.4 g, 80.3 mmol) y el barro
resultante se enfrió a 0°C antes de la adición de Na-Hg (6%, 14.5 g, 37.8 mmol) en porciones. Luego de reposar a temperatura ambiente toda la noche, se agregó H2O (30 mL) y la reacción se filtró a través de una almohadilla celite. El MeOH se removió in vacuo, y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron in vacuo a un aceite amarillo que se purificó por cromatografía sobre SiO2 (0-15% EtOAc/hexanos) para lograr 2.14 g (34%) del Compuesto 35
como un aceite incoloro (LC/MS m/z: 531.2 (M+Na)+).
Compuesto 36
[0208] El Compuesto 35 (1.73 g, 3.4 mmol) se diluyó en MeOH (7.5 mL) y se agregó 10% Pd/C (0.36 g, 0.34 mmol) . La atmósfera se reemplazó con un balón H2 y la mezcla de la reacción se dejó reposar a temperatura ambiente. Luego de 2h, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita, el filtrado se enjuagó varias veces con MeOH, y las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo para lograr 1.45 g (83%) del
Compuesto 36 como un aceite incoloro (LC/MS m/z: 533.2 (M+Na)+) que se usó en los siguientes procedimientos sin purificación.
Compuesto 37
[0209] El Compuesto 36 (0.528 g, 1.03 mmol) se diluyó en THF (3 mL) y se agregó a amonio licuado (aprox. 20 mL) a -35°C. Se agregaron pequeñas piezas de Na hasta que persistió un color azul. Luego de 1.5 h, se agregó NH4CI sólido en porciones hasta que el Na restante se destruyó y se dejó que el amonio escapara a temperatura ambiente. Se agregó H2O y EtOAc (20 mL cada uno) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para lograr 0.395 g (91%) del Compuesto 37 como un sólido blanco amorfo que se usó sin purificación en los siguientes
procedimientos (LC/MS m/z: 421.1 (M+H)+; 443.2 (M+Na)+).
Compuesto 38
[0210] El Compuesto 37 (0.362 g, 0.861 mmol) se diluyó en CH2CI2 (3.2 mL). Se agregó ácido trifluoroacético
(0.8 mL) y la solución clara se dejó reposar toda la noche. Luego de la concentración in vacuo, el residuo fue
hervido con tolueno varias veces para remover el TFA residual Se recolectaron 0.382 g (99%) de la sal bistrifluoroacetato del Compuesto 38 como un aceite incoloro que se usó sin purificación (LC/MS m/z: 221.1 (M+H)+).
[0211] El Compuesto 38 (0.382 g, 0.852 mmol) se diluyó en MeCN (10 mL) y se agregó N,N-diisopropielteilamina
(0.60 mL, 3.41 mmol), seguido por una solución del Compuesto 16 en MeCN (1.5 mL). La solución amarilla clara se dejó reposar a temperatura ambiente por 4h y los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se absorbió en un 3/1 CHCl3/IPA (v/v, 13 mL) y se trató con Na2CO3 saturado (3 mL). La suspensión resultante se diluyó con H2O (3
35 mL), y la fase acuosa se extrajo con 3/1 CHCl3/IPA. Las capas irgánicas combinadas se secaron sobre una mezcla 3/2 (p/p) de Na2SO4 anhidro/Na2CO3 anhidro y se concentró in vacuo. La cromatografía sobre SiO2 (020% Me30 OH/CH2Cl2) logró 0.043 g (14%) del Compuesto 39 como una película incolora (LC/MS m/z: 362.1 (M+H)+) y
0.105 g (34%) del Compuesto 40 como una película incolora (LC/MS m/z: 362.1 (M+H)+).
40 Ejemplo M
[0212] Se cargó un matraz con el Compuesto 39 (0.048 g, 0.133 mmol) y se agregó el Compuesto 29 se agregó como una solución 0.2 M en THF (0.8 mL, 0.160 mmol). Se agregó THF (1 mL), seguido por DIPEA (0.026 mL,
45 0.145 mmol), HOBt (0.022 g, 0.160 mmol) y finalmente EDC (0.028 mL, 0.160 mmol). La solución clara se dejó reposar toda la noche. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se cromatografió en SiO2 (0-20% MeOH/CH2Cl2). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron in vacuo y se sometieron a purificación preparatoria con LC/MS para lograr 0.018 g (20%) del Ejemplo M como una película incolora (LC/MS m/z: 657.2 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.95 (s, 1H); 7.88 (br s, 1H); 7.27-7.04 (m, 5H); 7.04 (s, 1H);
50 6.60-6.20 (m, 2H); 5.22 (m, 2H); 5.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.01 (br s, 1H); 3.83 (m, 2H); 3.38 (m, 1H); 3.10-2.94 (m, 3H); 2.74 (m, 2H); 2.23 (m, 1H); 1.64-1.15 (m, 8H); 1.40 (d, J = 6.9Hz, 6H); 0.96 (m, 6H); 0.83 (t, J =
6.9 Hz, 3H).
Ejemplo N
55 [0213] El Ejemplo N se preparó usando procedimientos similares a los usados para preparar el Ejemplo M, usando los siguientes reactivos: Compuesto 40 (0.055 g, 0.152 mmol); Compuesto 29 (0.92 mL de solución 0.2 M THF,
0.183 mmol); THF (1 mL); DIPEA (0.040 mL, 0.228 mmol), HOBt (0.025 g, 0.182 mmol); EDC (0.032 mL, 0.182 mmol). 0.087 g (87%) del Ejemplo N se aisló como una película incolora (LC/MS m/z: 657.2 (M+H)+; 1H-NMR
60 CCl3, 300 MHz) 8.84 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.27-7.04 (m, 5H); 7.04 (s, 1H); 6.28 (br s, 1H); 6.12 (br s, 1H); 5.25 (m, 2H); 5.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.62-4.32 (m, 2H); 4.19 (m, 1H); 4.01 (br s, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.10-2.90 (m, 3H);
2.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 2.29 (m, 1H); 1.65-1.18 (m, 8H); 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.00-0.78 (m, 9H).
Preparación de los Ejemplos O y P
[0214]
Compuesto 41
[0215] El Compuesto 41 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1996, 61, 444-450.
Compuesto 42
[0216] Una mezcla del Compuesto 41 (1.73 g, 3 mmol) y 1,1’-tiocarbonildiimidazol (1.14 g, 6.1 mmol) en THF (60 mL) se calentó a 65°C por 72 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc y se enjuagó secuencialmente con 1N HCI, agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. La purificación por cromatografía de columna flash (gel de sílice, hexanos/EtOAc =1/1) dio el Compuesto 42 (980 mg). m/z: 611.1
(M+H)+.
Compuesto 43
[0217] Una mezcla del Compuesto 42 (980 mg) y trietil fosfite (10 mL) se calentó a 160°C por 14 horas. Los reactivos en exceso se removieron bajo presión reducida. La recristalización a partir de una mezcla de hexanos (11 mL) y EtOAc (3.6 mL) dio el Compuesto 57 (580 mg). m/z: 557.3 (M+Na)+).
Compuesto 44
[0218] Una mezcla del Compuesto 43 (580 mg) en i-PrOH/EtOAc (12 mL/12 mL) se hidrogenó bajo alta presión
(100 psi) por 24 hors en presencia de 10%Pd/C (200 mg). Se agregó CELITE y la mezcla se agitó por 5 minutos. La filtración y evaporación dio el Compuesto 44 (285 mg). m/z: 269.1 (M+H)+. [0219] El profesional diestro reconocerá que el procedimiento descrito en el Esquema 16 puede usarse para preparar una variedad de 1,4-diaminas 1,4-sustituidas análogas al Compuesto 44. Por ejemplo, puede prepararse una 2,3-dihidroxi-1,4-diamina protegida por amino análoga al Compuesto 41:
donde L3, A, Ar y P son como se define aquí, y el grupo protector “P” es cualquier grupo protector amina descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9). Los análogos del Compuesto 41 pueden trasformarse, de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema 16, para formar análogos del Compuesto 42:
análogos del Compuesto 43:
análogos del Compuesto 44:
[0220] También se reconocerá que las configuraciones estereoquímicas distintas a las mostradas (es decir, enantiómeros o diastereomeros) pueden prepararse con la selección de los análogos del Compuesto 41 que tengan la configuración estereoquímica apropiada en los centros quirales.
Compuesto 46 [0221] A la solución del Compuesto 45 (950 mg, 3.5 mmol) en CH3CN (36 mL) a 0°C se agregó el Compuesto 16 (892 mg, 3.2 mmol), seguido por diisopropiletilamina (1.2 mL, 7 mmol). La mezcla se agitó por 12 horas a 25°C. La mezcla se diluyó con EtOAc y se enjuagó sucesivamente con Na2CO3 saturado, agua y salmuera. La purificación por cromatografía de columna flash (gel de sílice, 100% EtOAc a CH2Cl2/MeOH =4/1) dio el Compuesto 46 (770
mg). m/z: 410.1 (M+H)+).
[0222] El profesional diestro reconocerá que el procedimiento descrito en el Esquema 17 puede usarse para preparar una variedad de compuestos análogos al Compuesto 46. Por ejemplo, pueden prepararse 1,4-diaminas análogas al Compuesto 44 como se discute antes:
[0223] Los análogos del Compuesto 44 pueden reaccionar con análogos del Compuesto 16:
(donde Z2, X y R9 son como se define aquí) para formar análogos del Compuesto 46:
[0224] También se reconocerá que las configuraciones estereoquímicas distintas a las mostradas (es decir, enantiómeros o diastereomeros) pueden prepararse con la selección de los análogos del Compuesto 44 que tengan la configuración estereoquímica apropiada en los centros quirales.
2.5 mmol). La mezcla se agitó por 14 horas. La purificación del residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice, eluyente: hexanos/EtOAc =1/1.5) dio el Compuesto 48 (242 mg). m/z: 372.1 (M+H)+.
Compuesto 49
[0227] A una solución del Compuesto 48 (240 mg, 0.65 mmol) en dioxano (4 mL) y agua (4 mL) se agregó hidróxido de sodio (40 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó por 1 hora y se acidificó con 4N HCI en dioxano (0.25 mL, 1 mmol). La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó con MgSO4. La concentración dio el
Compuesto 49 (200 mg). m/z: 356.2 (M-H)+.
Ejemplo O
[0228] A una solución del ácido correspondiente 49 (30 mg; 0.08 mmol) y Compuesto 46 (22 mg, 0.05 mmol) en THF (1 mL) se agregó HOBt (15 mg, 0.11 mmol), EDC (20 mL, 0.11 mmol) y diisopropiletilamina (0.2 mL). La mezcla resultante se agitó por 12 horas y se concentró. La purificación por cromatografía de columna flash
(hexanos/EtOAc =1/5 a 0/100) dio el Ejemplo O (17 mg). m/z: 749.3 (M+H)+.
Ejemplo P
[0229] Al Ejemplo O (17 mg) se le agregó TFA (2 mL). La mezcla resultante se agitó por 3 horas y se concentró. La mezcla se diluyó con THF (2 mL) y se agregó solución 1.0N NaOH hasta un pH 11. La mezcla se agitó por 10 minutos, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se enjuagó con agua y salmuera. La purificación por
cromatografía de columna flash (EtOAc) dio el Ejemplo P (12 mg). 1H-NMR (CDCl3) b 8.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.25-6.9 (11 H, m), 6.51 (1 H, broad), 5.42 (1 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.42 (2 H, m), 4.22 (1 H, m), 4.10 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.9-2.5 (4 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m); m/z: 693.2
(M+H)+.
Preparación de los Ejemplos Q, R y S
[0230]
Compuesto 50
[0231] El Compuesto 50 se adquiere comercialmente en Chem Impex International, y se usó sin purificación.
Compuesto 51
[0232] El Compuesto 50 (7.0 g, 26.0 mmol) se disolvió en CH2CI2 (330 mL) y se agregó 1,1-carbonildiimidazol
(4.22 g, 26.0 mmol), seguido por i-Pr2NEt (19 mL, 104 mmol). La solución se agitó a 25°C por 12 horas. El Compuesto 9 (4.44 g, 26.0 mmol) se disolvió en 20 mL de CH2CI2 y se agregó a la mezcla de la reacción. La solución se agitó a 25°C por 7 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó con agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), filtraron y evaporaron. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 66-100% EtOAc/gradiente hexano) dio el Compuesto
51 (7.34 g). m/z: 429.0 (M+H)+.
Compuesto 52
[0233] El Compuesto 51 (7.34 g, 17.13 mmol) se disolvió en THF (90 mL) y se agregó LiOH 1M acuoso (35 mL). La mezcla se agitó a 25°C por 0.5 horas. La reacción se refrescó con 1M HCI (51 mL) y la mezcla se ajustó a pH 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4), filtraron y evaporaron para proporcionar el Compuesto 52 (7.00 g). El Compuesto 52 recuperado se usó en el siguiente paso sin
purificación. m/z: 415.0 (M+H)+.
[0234] El profesional diestro reconocerá que el procedimiento descrito en el Esquema 19 puede usarse para preparar una variedad de compuestos análogos a los Compuestos 51 y 52. Por ejemplo, aminas análogas al Compuesto 9 pueden reaccionar con el éster amino apropiado análogo al Compuesto 50:
análogos al Compuesto 51,
para formar compuestos
los cuales reaccionan para
formar compuestos análogos
al Compuesto 52:
donde R1, R2, R7, R8 e Y son como se define aquí.
[0235] También se reconocerá que las configuraciones estereoquímicas distintas a las mostradas (es decir, enantiómeros o diastereomeros) pueden prepararse con la selección de los análogos del Compuesto 50 que tengan la configuración estereoquímica apropiada en el centro quiral.
Ejemplo Q
[0236] El Compuesto 52 (2.57 g, 6.21 mmol) se diluyó en THF (67 mL). Se agregó el Compuesto 8 (2.10 g, 5.13 mmol) seguido por HOBt (1.04 g, 7.70 mmol), i-Pr2NEt (3.67 mL, 20.52 mmol), y EDC (1.82 mL, 10.26 mmol). La mezcla se agitó a 25°C por 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. La purificación con cromatografía en columna flash (fase estacionaria:
gel de sílice; eluyente: 5% iPrOH/CH2Cl2) dio el Ejemplo Q (3.02 g). m/z: 806.2 (M+H)+.
Ejemplo R
[0237] El Ejemplo Q (3.02 g, 3.74 mmol) se suspendió en solución 4.0 N HCI/dioxano (30 mL) y se agitó a 25°C por 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y se vertió Et2O en la mezca de la reacción. La suspensión resultante se agitó vigorosamente por 1.5 horas. Se permitió que el sólido se depositara y se decantó la capa de éter. Se repitió el enjuague del precipitado con Et2O dos veces más. El producto se secó in vacuo para lograr un sólido blanco (3.18 g de rendimiento cuantitativo). Se agregó solución de Na2CO3 acuoso saturado encima del sólido (3.18 g) con agitación hasta que el sólido desapareció. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron para lograr el Ejemplo R como una espuma amarilla (2.44 g, 81%). El Ejemplo R recuperado se usó sin purificación en el siguiente paso. m/z:
706.1 (M+H)+.
Ejemplo S
Método I:
[0238] El Ejemplo R (1.00g, 1.42 mmol) se disolvió en DMF (20 mL) y se agregó éter de bromoetilo (196 mL, 1.56 mmol) gota a gota, seguido por NaHCO3 (0.239 g, 2.84 mmol). La mezcla se agitó a 25°C por 2 horas. La solución se calentó a 65°C y se agitó por 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se enjuagó secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. La purificación por HPLC en fase inversa (columna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluyente: 5-95% CH3CN en agua) dio el Compuesto 70 (580 mg, 53%). 1H NMR (CDCl3) b 8.98 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.40-7.00 (m, 11H), 6.55 (br s, 1H); 5.58 (m, 1H); 5.28, 5.19 (dAB, J=14 Hz, 2H); 4.70-4.37 (m, 3H); 3.99 (m, 5H);
3.76 (br s, 1H); 3.65-3.30 (m, 3H); 2.97 (m, 5H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.28 (br s, 1H); 1.91 (br s, 1H); 1.60-1.30 (m, 10H). m/z: 776.2 (M+H)+
Método II:
[0239]
Compuesto 54
[0240] El Compuesto 54 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en T. Med. Chem. 1993, 36, 1384, (incorporado aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos).
[0241] A la solución del Compuesto 53 (0.550 g, 5.28 mmol) (Sigma-Aldrich) en H2O (8.8 mL) a 0°C se agregó NaIO4 (1.016 g, 4.75 mmol). Se dejó que la mezcla se calentara lentamente a 25°C y se agitó por 12 horas. Se agregó NaHCO3 sólido a la mezcla de reacción hasya pH 7. Se agregó CHCI3 (16 mL) y se dejó que la mezcla se agitara por 5 minutos. La mezcla se filtró y el sólido se enjuagó con CHCI3 (6 mL). La solución combinada H2O/CHCI3 se usó directamente en el siguiente paso sin purificación.
Ejemplo S
[0242] A una solución del Ejemplo S (70 mg, 0.1 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó cianoborohidruro de sodio (50 mg) en agua (5 mL). A la mezcla anterior se agregó una solución de dialdehído del Compuesto 54 (0.6 mmol) en CHCl3/H2O) (4 mL/ 1 mL). La mezcla se agitó por 12 horas y se alcalinizó con solución de Na2CO3 saturado.
La mezcla se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se enjuagó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La purificación por HPLC en fase inversa (columna Phenomenex Synergi® Comb-HTS) dio el Ejemplo S (57 mg).
Método III
[0243]
Compuesto 55
[0244] El Compuesto 51 (0.28 g, 0.66 mmol) se disolvió en CH2CI2 (4 mL) y se agregó TFA (1 mL) gota a gota. La reacción se dejó agitar a 25°C por 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida para lograr el Compuesto 55 (0.39 g). m/z: 329.0 (M+H)+.
Compuesto 56
[0245] A una solución del Compuesto 55 (0.39 g, 0.89 mmol) en CH3CN (45 mL) se agregó NaBH3CN (0.45 g,
7.12 mmol) y H2O (45 mL). A una solución del Compuesto 54 (0.55 g, 5.34 mmol) en CHCI3/H2O (40 mL) se agregó la mezcla se agitó a 25°C por 12 horas. La mezcla de la reacción se alcalinizó con Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo secuencialmente con acetato de etilo y diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron secuencialmente con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 0-10% MeOH/CH2Cl2 gradiente) dio el
Compuesto 56 (0.17 g). m/z: 399.1 (M+H)+.
Compuesto 57
[0246] El Compuesto 56 (377 mg, 0.95 mmol) se disolvió en THF (4 mL) y se agregó LiOH 1M acuoso (1.90 mL). La mezcla se agitó a 25°C por 1 hora. La reacción se neutralizó con 1M HCI. El THF se removió bajo presión reducida y la solución acuosa se liofilizó para lograr el Compuesto 57 (365 mg). El material se usó directamente en
el siguiente paso sin purificación. m/z: 385.1 (M+H)+.
Ejemplo S
[0247] El Ejemplo S (185 mg, 57%) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo Q, excepto que se usó el Compuesto 57 (160 mg, 0.42 mmol) en vez del Compuesto 52. masa m/z: 776.2 (M+H)+.
[0248] El profesional diestro reconocerá que el procedimiento descrito en el Esquema 22 puede usarse para preparar una variedad de compuestos análogos a los Compuestos 55-57:
donde R1, R2, R7, R8 e Y son como se define aquí.
[0250] También se reconocerá que las configuraciones estereoquímicas distintas a las mostradas (es decir, enantiómeros o diastereomeros) pueden prepararse con la selección de los análogos del Compuesto 51 que tengan la configuración estereoquímica apropiada en el centro quiral.
Método IV
[0251]
Compuesto 59
[0252] A una solución del Compuesto 122 (33 g, 112 mmol) (ver Esquema 69) en etanol (366 mL) a 0°C se agregó una solución de hidróxido de sodio (4.7 g, 117 mmol) en agua (62 mL). La mezcla se agitó por 1 hora a 25°C y los solventes se removieron bajo presión reducida. La mezcla se coevaporó con etanol (3x400 mL), y se secó a 60°C por dos horas bajo alto vacío para dar un sólido blanco. A la solución anterior sólida en DMF (180 mL) se agregó bromuro de bencilo (16.2 mL, 136 mmol). La mezcla se agitó por 16 horas en oscuridad, y se refrescó con agua (300 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (4x300 mL). La fase orgánica se enjuagó con agua (5x) y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración dio el Compuesto 59 (48 g), el cual se usó en el siguiente paso sin purificación.
Compuesto 60
[0253] Una mezcla del Compuesto 59 (33 g, 74 mmol) en DMSO (225 mL) y Et3N (36 mL) se agitó por 30 minutos.
La mezcla se enfrió a 0-10°C. Se agregó SO3-pyridine (45 g), y se continuó agitando por 60 minutos. Se agregó hielo (300 g), y la mezcla se agitó por 30 minutos. Se agregó EtOAc (300 mL) y se agregó Na2CO3 sat hasta que el pH fue 9-10. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x300mL). Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con Na2CO3 sat (2x), agua (3x) y salmuera. La mezcla se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el Compuesto 60 (32 g), el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación.
Compuesto 61
[0254] A una solución del Compuesto 60 (32 g) en CH3CN(325 mL) se agregó morfolina (12.9 mL, 148 mmol) con un baño de agua alrededor del vaso de la reacción, seguido por HOAc (8.9 mL, 148 mmol), y NaBH(OAc)3 (47 g, 222 mmol). La mezcla se agitó por 12 horas. El CH3CN se removió bajo presión reducida, y la mezcla se diluyó con EtOAc (300 mL). Se agregó Na2CO3 sat hasta que el pH fue 9-10. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x300mL). Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con Na2CO3 sat (2x), agua (1x) y salmuera (1x). La mezcla se secó sobre Na2SO4). El residuo resultante se concentró y purificó por cromatografía de columna del gel de sílice (EtOAc a DCM/iPrOH =10/1) para dar el Compuesto 61 (30 g).
Compuesto 57
[0255] A una solución del Compuesto 61 (26.5 g, 56 mmol) en etanol (160 mL) a 0°C se agregó una solución de hidróxido de sodio (2.5 g, 62 mmol) en agua (30 mL). La mezcla se agitó por una hora a 25°C y los solventes se removieron bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con agua (200 mL), y se enjuagó con CH2CL2 (6x100 mL). La fase acuosa se acidificó con 12N HCI (5.2 mL), y se secó bajo presión reducida para dar el Compuesto 57 (22 g).
Ejemplo S
[0256] El Compuesto 57 se convirtió al Ejemplo S usando el procedimiento descrito en el Método III anterior. Preparación de los Compuestos T y U
[0257]
Ejemplo T
Método I:
[0258] La sal de hidrocloruro del Ejemplo R (100 mg, 0.13 mmol) se suspendió en CH2Cl2 (2 mL) y se disolvió por adición de iPr2NEt (69 mL). Se agregó cloruro de acetilo (11 mL) gota a gota y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 4 horas. El solvente se removió in vacuo. La purificación del residuo con cromatografía en columna flash (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 8% iPrOH/CH2Cl2) dio el Ejemplo T(39 mg, 40%). m/z: 748.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.85 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 13H); 6.45 (br s, 1H); 5.70 (m, 1H); 5.32, 5.22 (dAB, J=13 Hz, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.20-3.90 (m, 4H); 3.78 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.20-2.50 (m, 8H); 1.95 (s, 4H);
1.82 (m, 2H); 1.41 (m, 6H).
Método II
[0259] Se agregó Na2CO3 acuoso saturado a la sal de hidrocloruro del Ejemplo R (3.18 g, 3.46 mmol) mientras se agitó hasta que el sólido desapareció. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron para lograr el Ejemplo R como una espuma amarilla (2.44 g,
81%). Este material se usó sin purificación en el siguiente paso. m/z: 706.1 (M+H)+.
[0260] El Ejemplo R (300 mg, 0.43 mmol) se diluyó en THF (5.5 mL). Se agregó ácido acético (37 mL, 0.64 mmol), seguido por HOBt (85 mg, 0.64 mmol), iPr2NEt (304 mL, 1.70 mmol), y EDC (151 mL, 0.85 mmol). La mezcla de la reacción se dejó agitar a 25°C por 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel
de sílice; eluyente: 10% Me-OH/CH2Cl2) dio el Ejemplo T(249 mg, 77%). m/z: 748.2 (M+H)+.
Ejemplo U
[0261] El Ejemplo R (100 mg, 0.13 mmol) se suspendió en CH2Cl2 (2 mL) y se disolvió por adición de iPr2NEt (69 mL). Se agregó cloruro de metanosulfonil (12 mL) gota a gota y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 4 horas. El solvente se removió in vacuo. La purificación del residuo con cromatografía en columna flash (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 8% iPrOH/CH2Cl2) dio el Ejemplo U (55 mg, 54%). m/z: 784.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ
8.90 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 12H); 6.54 (br s, 1H); 6.19 (br s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.53 (s, 2H); 4.38 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 3.79 (m,1H); 3.79 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.99 (s, 3H); 2.90 (m, 3H); 2.73 (m, 6H); 2.00 (m, 1H);
1.79 (m, 1H); 1.60-1.18 (m, 10H). Preparación de los Ejemplos V, W, X e Y
[0262]
Ejemplo V
[0263] El ejemplo V (692 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo Q, excepto que se usó el Compuesto 46 en vez del Compuesto 8. m/z: 806.2 (M+H)+. Ejemplo W
[0264] El Ejemplo W (770 mg, rendimiento cuantitativo) se preparó siguiendo el mismo procedimiento para el Ejemplo R excepto que se usó el Ejemplo V en vez del Ejemplo Q. m/z: 706.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 9.86 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 5.29, 5.17 (dAB, J=13 Hz, 2H); 4.80-4.60 (m, 2H); 4.18 (s, 2H); 4.26 (m, 2H); 3.67 (br s, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.03 (m, 3H); 2.90-2.60 (m, 8H); 2.53 (s, 2H); 2.00-1.80 (m, 2H);
1.85-1.30 (m, 10H).
Ejemplo X
Método I
[0265] El Ejemplo X (107 mg, 55%) se preparó siguiendo el procedimiento del Método I para el Ejemplo T excepto que se usó el Ejemplo W en vez del Ejemplo R. m/z: 748.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.80 (s, 1H); 7.85 (s, 1H);
7.40 (m, 1H); 7.38-7.00 (m, 10H), 6.94 (s, 1H); 6.30 (m, 2H); 5.75 (m, 1H); 5.30, 5.23 (dAB, J=13 Hz, 2H); 4.54,
4.46 (dAB, J=8 Hz, 2H); 4.20-3.90 (m, 2H); 3.74 (br s, 1H); 3.46 (br s, 1H); 3.28 (m, 1H); 2.98 (s, 3H); 2.83 (m, 3H);
2.72 (m, 1H); 2.62 (m, 1H); 2.05-1.20 (m, 15H).
Método II:
[0266] El Ejemplo X (205 mg, 65%) se preparó siguiendo el procedimiento del Método II para el Ejemplo T, excepto que se usó el Ejemplo W en vez del Ejemplo R. m/z: 748.2 (M+H)+.
Ejemplo Y
[0267] El Ejemplo Y (106 mg, 50%) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo U, excepto
que se usó el Ejemplo W en vez del Ejemplo R. m/z: 784.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.81 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.40-7.05 (m, 10H), 6.98 (s, 1H); 6.22 (br s, 1H); 5.78 (s, 1H); 5.25 (m, 4H); 4.29 (m, 2H); 4.33 (br s, 1H); 4.12 (br s, 1H); 3.77 (br s, 1H); 3.10 (br s, 1H); 2.98 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 2.73 (m, 6H); 2.00-1.20 (m, 12H).
Preparación de los Ejemplos Z-AD
[0268]
Compuesto 62
[0269] El tert-butil 2-aminoetilcarbamato (62) está disponible comercialmente en Aldrich, y se usó sin purificación.
Compuesto 63
[0270] A una solución del Compuesto 62 (2.0 mmol) en CH3CN(15 mL) se agregó el Compuesto 16 (1.82 mmol), seguido por la adición de N,N-diisopropiletilamina (0.61 mL). La mezcla se agitó a 25°C por 12 horas. El solvente fue removido in vacuo, y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, filtraron y evaporaron. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 25-100% EtOAc/gradiente hexano) dio el
Compuesto 63. m/z: 301.9 (M+H)+.
Compuesto 64
[0271] A una solución del Compuesto 63 (1.05 mmol) en EtOAc (3 mL) se añadió solución de 4N HCI/dioxano (1.1 mL). La mezcla se dejó agitar a 25°C por 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el Compuesto 64 se obtuvo como un polvo blanco. Este material se usó en el siguiente paso sin purificación. m/z: 216.0 (M+H)+.
Ejemplo Z
[0272] El Compuesto 64 (70 mg, 0.29 mmol) se disolvió en THF (2.2 mL). El Compuesto 29 (91 mg, 0.29 mmol) se agregó al matraz de la reacción como una solución 1.0M en THF, seguido por HOBt (59 mg, 0.44 mmol), N,Ndiisopropiletilamina (207 mL, 1.16 mmol), y EDC (103 mL, 0.58 mmol). La reacción se dejó agitar a 25°C por 12 horas a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, filtraron y evaporaron. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 0-10%
MeOH/CH2Cl2 gradiente) dio el Ejemplo Z (54 mg, 38%). m/z: 497.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.78 (s, 1H);
7.83 (s, 1H); 6.99 (s, 1H); 6.80 (br s, 1H); 6.22 (br s, 1H); 5.87 (br s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.43 (s, 2H); 3.97 (m, 1H);
3.34 (m, 4H); 2.95 (s, 3H); 2.22 (m, 2H); 1.38 (d, J=7 Hz, 6H); 0.97 (d, J=7 Hz, 6H).
Ejemplo AA
[0273] El Ejemplo AA se preparó siguiendo los procedimientos para los pasos I-III (Esquema 20) para el Ejemplo Z, con la excepción que se usó tert-butil 3-aminopropilcarbamato en vez de tert-butil 2-aminoetilcarbamato (Compuesto 62). Luego de la purificación con Combiflash®, se obtuvieron 38 mg (34%) del Ejemplo AA. m/z:
511.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.78 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 6.96 (s, 2H); 6.17 (br s, 1H); 5.80 (m, 1H); 5.26 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.09 (m, 1H); 3.40-3.10 (m, 5H); 2.97 (s, 3H); 2.20 (m, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.36 (d, J=7 Hz, 6H);
0.96 (d, J=7 Hz, 6H).
Ejemplo AB
[0274] El Ejemplo AB se preparó siguiendo los procedimientos para los pasos I-III (Esquema 20) para el Ejemplo Z, con la excepción que se usó tert-butil 1-piperacincarboxilato en vez de tert-butil 2-aminoetilcarbamato (Compuesto 62). Luego de la purificación con Combiflash®, se obtuvieron 64 mg (45%) del Ejemplo AB . m/z:
523.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.82 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 6.96 (s, 1H); 5.93 (br s, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.62 (m,
1H); 4.50 (m, 2H); 3.80-3.40 (m, 8H); 3.34 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 1.97 (m, 1H); 1.40 (d, J=7 Hz, 6H); 0.96, 0.93 (d, J=7 Hz, 6H).
Ejemplo AC
[0275] El ejemplo AC se preparó siguiendo los procedimientos para los pasos I-III (Esquema 20) para el Ejemplo Z, con la excepción que se usó 4-amino-1-piperidincarboxilato en vez de tert-butil 2-aminoetilcarbamato (Compuesto 62). Luego de la purificación con Combiflash®, se obtuvieron 60 mg (44%) del Ejemplo AC . m/z:
537.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.82 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 5.82 (br s, 1H); 5.30 (m, 3H); 4.80-4.40 (m, 5H); 4.03 (m, 1H); 3.72 (br s, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 3.01 (s, 3H); 2.79 (m, 1H); 2.20-1.90 (m, 4H);
1.40 (d, J=7 Hz, 6H); 0.97, 0.90 (d, J=7 Hz, 6H).
Ejemplo AD
[0276] El Ejemplo AD se preparó siguiendo los procedimientos I-III para el Ejemplo Z, con la excepción que se usó tert-butil 4-piperidinilcarbamato en vez de tert-butil 2-aminoetilcarbamato (Compuesto 62). Luego de la
purificación con Combiflash®, se obtuvieron 49 mg (36%) del Ejemplo AC . m/z: 537.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.82 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.01 (s, 1H); 6.33 (br s, 1H); 6.11 (br s, 1H); 5.32 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 4.20-3.80 (m, 4H); 3.35 (m, 1H); 3.10-2.80 (m, 6H); 2.21 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.40 (d, J=7 Hz, 6H); 0.97 (d, J=7 Hz, 6H).
Preparación de los Ejemplos AE-AG
[0277]
Compuesto 65 [0278] El Compuesto 65 se adquiere comercialmente en Chem Impex International, y se usó sin purificación.
Compuesto 66
[0279] El Compuesto 65 (956 mg, 4.0 mmol) se disolvió en CH2CI2 (45 mL) y se agregó 1,1-carbonildiimidazol (648 mg, 4.0 mmol), seguido por i-Pr2NEt (2.8 mL, 16 mmol). La solución se agitó a 25°C por 12 horas. El Compuesto 9 (679 mg, 4.0 mmol) se disolvió en CH2CI2 (5 mL) y se agregó a la reacción. La mezcla se dejó agitar por 5 horas. Luego, el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celita. El acetato de etilo se removió luego in vacuo. La purificación con cromatografía en columna flash (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: EtOAc) dio el Compuesto 66 (841 mg). m/z: 400.0
(M+H)+.
Compuesto 67
[0280] El Compuesto 66 (841 mg, 2.11 mmol) se disolvió en THF (9 mL) y se agregó NaOH 2N acuoso. La solución se agitó a 25°C por 2 horas. La reacción se ajustó a pH 2 con 1N HCI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. El Compuesto 67 (772 mg) se usó directamente en el siguiente
paso sin purificación. m/z: 386.0 (M+H)+.
Ejemplo AE
[0281] El Compuesto 67 (569 mg, 1.48 mmol) se disolvió en THF (17 mL). Se agregó el Compuesto 8 (970 mg,
2.37 mmol), seguido por HOBt (300 mg, 2.22 mmol), i-Pr2NEt (1.06 mL, 5.92 mmol), y EDC (0.52 mL, 2.96 mmol). La mezcla se agitó a 25°C por 36 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se
diluyó con acetato de etilo y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. La purificación con cromatografía en columna flash (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 8% iPrOH/CH2Cl2) dio el Ejemplo AE (3.02 g). m/z: 777.2 (M+H)+.
Ejemplo AF
[0282] El Ejemplo AE (100 mg, 0.13 mmol) se disolvió en TFA limpio (3 mL). La mezcla se agitó a 25°C por 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. La purificación por HPLC en fase inversa (columna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluyente: 5-95% CH3CN/H2O gradiente) dio el Ejemplo AF(20 mg, 21%). m/z:
721.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.92 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 11H); 6.41 (br s, 1H); 6.12 (br s, 1H);
5.40-5.00 (m, 3H); 4.70-4.50 (m, 3H); 4.05 (br s, 1H); 3.81 (br s, 1H); 3.51 (br s, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 6H); 1.41 (d, J=7 Hz, 10H).
Ejemplo AG
[0283] El Ejemplo AF (70 mg, 0.10 mmol) se disolvió en dioxano (0.5 mL). Se agregó DMF (83 mL), piridina (25 mL, 0.29 mmol), di-tert-butildicarbonato (27 mg, 0.13 mmol), y bicarbonato de amonio (15 mg, 0.19 mmol). La mezcla se agitó a 25°C por 48 horas, luego se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. La purificación por HPLC en fase inversa (columna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluyente: 5-95% CH3CN/H2O gradiente) dio el Ejemplo AG
(35 mg, 50%). 1H NMR (CDCl3) b 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 7.08 (s, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 5.40-5.10 (m, 4H); 4.60-4.40 (m, 3H); 4.06 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.45 (m, 1H); 1.70-1.20 (m, 10H).
Preparación de los Compuestos 68 y 69
[0284]
Compuesto 15
[0285] El Compuesto 15 se adquiere comercialmente en Molekula y se usó sin purificación. Compuesto 68
[0286] El Compuesto 15 (6.81 g, 59.1 mmol) se disolvió en CH3CN (340 mL) y se agregó cloruro de metanosulfonilo (7.03 mL, 65.1 mmol), seguido por trietilamina (9.03 mL, 65.1 mmol). Luego que la mezcla se agitó por 20 min, se agregó metilamina/agua 40% wt. (516 mL) a la mezcla de la reacción. La mezcla se agitó por 12 horas a 25°C. El solvent se removió bajo presión reducida y el residuó se particionó entre Na2CO3 acuoso saturado y CH2CI2. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. La purificación por cromatografía flash (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 0-10% MeOH/CH2Cl2 gradiente) dio el Compuesto
68 (5.07 g). m/z: 128.9 (M+H)+.
Compuesto 69
[0287] El Compuesto 15 (10.0 g, 80 mmol) se disolvió en CH3CN (500 mL) y se agregó cloruro de metanosulfonilo
(7.0 mL, 88 mmol), seguido por trietilamina (12.3 mL, 88 mmol). Luego que la mezcla se agitó por 2h, se agregó ciclopropilamina (140 mL, 2000 mmol) en CH3CN (500 mL) a la mezcla de la reacción. La mezcla se agitó por 36 horas a 25°C. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se particionó entre Na2CO3 acuoso saturado y 3:1 CH2Cl2:i-PrOH. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. El
Compuesto 69 (12.81 g) se usó en el siguiente paso sin purificación. m/z: 155.0 (M+H)+.
Preparación de los Ejemplos AH y AI
[0288]
Compuesto 70
[0289] El Compuesto 68 (1.00 g, 7.80 mmol) se disolvió en CHTHF (25 mL) y se agregó el Compuesto 10e (2.51 g, 7.09 mmol), seguido por N,N-dimetaminopiridina (200 mg, 1.63 mmol), y trietilamina (4.34 mL, 31.2 mmol). La mezcla se dejó agitar a 60 °C por 6 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. El residuo resultante se purificó por Combiflash® (fase estacionaria: gel
de sílice; eluyente: 20-100% EtOAc/gradiente hexano) dio el Compuesto 70 (2.14 g). m/z: 343.9 (M+H)+.
Compuesto 71
[0290] El Compuesto 70 (2.14 g, 6.23 mmol) se disolvió en THF (25 mL) y se agregó LiOH 1M acuoso (12.5 mL). La mezcla se agitó a 25°C por 2 horas. La reacción se refrescó con 1M HCI (15 mL) y la mezcla se ajustó a pH 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, filtraron y evaporaron para proprocionar el Compuesto 71 (1.96 g). Este material se usó en el siguiente paso sin purificación. m/z: 330.0
(M+H)+.
Ejemplo AH
[0291] El Compuesto 71 (43 mg, 0.13 mmol) se disolvió en THF (1.5 mL). Se agregó el Compuesto 8 (50 mg,
0.12 mmol), seguido por HOBt (24 mg, 0.18 mmol), iPr2NEt (86 mL, 0.48 mmol), y EDC (42 mL, 0.24 mmol). La mezcla se agitó a 25°C por 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se diluyó
con EtOAc y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. La purificación con cromatografía en columna flash (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 1-10% MeOH/CH2Cl2 gradiente) dio el Ejemplo AH (66 mg). m/z: 721.2 (M+H)+.
Compuesto AI
[0292] El Ejemplo AH (66 mg, 0.09 mmol) se disolvió en TFA y se dejó agitar a 25°C por 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con THF (3 mL) y se agregó NaOH acuoso 2N hasta un pH
12. La mezcla se dejó agitar por 20 min y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó secuencialmente con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. La purificación por cromatografía flash (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 0-20% i-PrOH/CH2Cl2 gradiente) dio el Ejemplo AI (71 mg, 97%). m/z: 665.2
(M+H)+.1H NMR (CDCl3) b 8.84 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.69 (m, 1H);
5.34 (m, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.86 (m, 2H); 4.73, 4.59 (dAB, J=16 Hz, 2H); 4.30 (s, 1H); 4.15 (m, 2H); 3.86 (br s, 1H);
2.88 (s, 3H); 2.85-2.60 (m, 4H); 2.01 (s, 1H); 1.58 (s, 2H); 1.44 (s, 2H); 1.09 (d, J= 6 Hz, 3H).
Preparación de los Ejemplos AJ y AK
[0293]
Compuesto 72
[0295] El Compuesto 72 se preparó iguiendo el procedimiento para el Compuesto 48, (Método II), con la
excepción que se usó el Compuesto 68 en vez del Compuesto 9. Compuesto 73 [0296] El Compuesto 73 se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 49, con la excepción que se
usó el Compuesto 72 en vez del Compuesto 48. Ejemplo AT [0297] El ejemplo AJ (70 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo AH,
excepto que se usó el Compuesto 73 (41 mg, 0.13 mmol) en vez del Compuesto 71. m/z: 707.2 (M+H)+. Ejemplo AK [0298] El ejemplo AK (43 mg, 67%) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo
AI, excepto que se usó el Ejemplo AJ (70 mg, 0.10 mmol) en vez del Ejemplo AH. m/z: 651.2 (M+H)+. 1H NMR
(CDCl3) b 8.83 (s, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.65 (br s, 1H); 5.47 (br s, 1H); 5.24 (s, 2H);
4.90 (m, 1H); 4.82-4.50 (m, 2H); 4.30-4.00 (m, 3H); 3.84 (br s, 1H); 3.49 (m, 1H); 2.87 (s, 3H); 2.75 (br s, 5H); 1.60
1.20 (m, 4H). Preparación de los Ejemplos AL y AM
[0299]
8.5 mmol) en CH2CI2 (20 mL), seguido por i-Pr2NEt (3.02 mL, 16.9 mmol). La reacción se agitó a 25 °C por 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó secuencialmente con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 50-100% EtOAc/gradiente hexano) dio el Compuesto 74
(2.92 g). m/z: 356.0 (M+H)+.
Compuesto 75
[0301] El Compuesto 74 (0.97 mmol) se absorbió en THF (3 mL) y se trató con 1M LiOH preparado al fesco (2 mmol) y se agitó vigorosamente por 1h. La reacción se refrescó con 1M HCI (2.5 mmol) y se extrajo con EtOAc (3 X 15 mL). Los orgánicos combinados se enjuagaron con salumera (25 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron in vacuo para producir 0.331 g (cuant) del Compuesto 75 como una película incolora (m/z 342.0
(M+H)+).
Ejemplo AL
[0302] El ejemplo AL (2.20 g) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo AH, excepto que se usó el Compuesto 75 (2.00 g, 4.88 mmol) en vez del Compuesto 71. m/z: 733.2 (M+H)+. Ejemplo AM [0303] El Ejemplo AM (1.88 g, 92%) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo
AI, con la excepción que se usó el Ejemplo AL (2.20 g, 3.01 mmol) en vez del Ejemplo AH. m/z: 677.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.79 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.59 (m, 1H); 6.31 (m, 1H); 5.23 (s, 2H); 5.00 (m, 1H); 4.72, 4.60 (dAB, J=15 Hz, 2H); 4.18 (s, 2H); 4.03 (m, 1H); 3.84 (br s, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.85-2.60 (m, 4H); 2.37 (br s, 2H); 1.58 (s, 2H); 1.41 (s, 2H); 0.93 (m, 2H); 0.76 (m, 2H).
Compuesto 76
[0304] El Compuesto 76 (m/z 117.0 (M+H)+ de diamina) se preparó usando un procedimiento similar al usado para preparar el Compuesto 22 (descrito en el Esquema 12) excepto que se usó CBZ-L-alininol en vez de CBZ-Lfenilalaninol y el Paso III se realizó agregando 1M HCI. Compuesto 77
[0305] El Compuesto 77 (m/z 145.0 (M+H)+ de diamina) se preparó usando un procedimiento similar al usado para preparar el Compuesto 76 excepto que se usó (S)-(+)-2-CBZ-amino-1-butanol en vez de CBZ-L-alininol.
Compuesto 78
[0306] Se agregó el Compuesto 76 (7.93 mmol) a una solución de NaOH (16.7 mmol) en H2O (5 mL) que se enfrío a 0°C y se diluyó con MeCN (40 mL). Se agregó DIPEA (2.1 mL, 11.9 mmol). El Compuesto 16 (7.9 mmol) se absorbe en MeCN (40 mL) y se agregó a la solución de reacción gota a gota a través de un embudo de adición en 1h. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se absorbió en un 3/1 CHCl3/IPA (50 mL). La solución resultante se enjuagó con NA2CO3 sat. (50 mL), y se agregó agua hasta que la capa acuosa fue homogénea. La capa acuosa se extrajo con 3/1 CHCI3/IPA (3 X 25 mL). Los orgánicos combinados se enjuagaron con Na2CO3 saturado (50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió en vacuo y el residuo se purifió por
cromatografía de columna sobre SiO2 (100% EtOAc, luego 0 a 20% MeOH/DCM) para producer 0.63 g (31%) de 78 como un sólido blanco. (m/z 258.0 (M+H)+).
Compuesto 79
[0307] El Compuesto 79 (m/z 286.1 (M+H)+) se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 78 , con la excepción que se usó el Compuesto 77 en vez del Compuesto 76.
Ejemplo AN
[0308] El Ejemplo AN (68 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo AH, con las excepciones que el Compuesto 49 (68 mg, 0.19 mmol) se usó en vez del Compuesto 71, y el Compuesto 79 (50 mg, 0.18 mmol) se usó en vez del Compuesto 8. m/z: 625.2 (M+H)+.
Ejemplo AO
[0309] El ejemplo AO (66 mg, 76%) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo AI, excepto que se usó el Ejemplo AN (43 mg, 0.13 mmol) en vez del Ejemplo AH. m/z: 569.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.85 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.08 (s, 1H); 6.81 (m, 1H); 5.29 (s, 2H); 4.87 (m, 1H); 4.63, 4.48 (dAB, J=16 Hz, 2H); 4.31 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.76 (m, 2H); 3.44 (m, 2H); 3.02 (m, 4H); 1.60-1.20 (m, 14H); 1.00
0.70 (m, 6H). Preparación de los Ejemplos AP y AQ
[0310]
Compuesto 13e
[0311] El Compuesto 13e (1.39 g) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 71, excepto que se usó el Compuesto 12e (1.53 g, 3.97 mmol) en vez del Compuesto 70. m/z: 372.0 (M+H)+.
Ejemplo AP
[0312] El ejemplo AP (87 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo AH, excepto que se usó el Compuesto 13e (71 mg, 0.19 mmol) en vez del Compuesto 71, y el Compuesto 79 (50 mg,
0.18 mmol) en vez del Compuesto 8. m/z: 639.2 (M+H)+.
Compuesto AQ
[0313] El Ejemplo AQ (61 mg, 76%) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo AI, con la excepción que se usó el Ejemplo AP (87 mg, 0.14 mmol) en vez del Ejemplo AH. m/z: 583.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.81 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.01 (s, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.52 (s, 1H); 5.28 (m, 2H); 4.47 (m, 1H); 4.59, 4.43 (dAB, J=16 Hz, 2H); 4.45 (m, 1H); 4.17 (br s, 1H); 3.75 (br s, 1H); 3.52 (br s, 1H); 3.35 (br s, 1H); 3.01 (m, 3H); 2.07 (br s, 1H); 1.60-1.10 (m, 17H); 1.00-0.70 (m, 6H).
Preparación del Ejemplo AR
[0314]
Compuesto 80
[0315] El Compuesto 80 se adquiere comercialmente en Chem Impex International, y se usó sin purificación.
Compuesto 81
[0316] El Compuesto 80 (2.0 g, 11.0 mmol) se disolvió en CH2CI2 (170 mL) y se agregó 1,1-carbonildiimidazol
(1.78 g, 11.0 mmol), seguido por iPrNEt (7.83 mL, 43.8 mmol). La solución se dejó agitar a 25°C por 12 horas. El Compuesto 9 (1.86 g, 11.0 mmol) se disolvió en 20 mL de CH2CI2 y se agregó a la mezcla de la reacción. La solución se agitó a 25°C por 12 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó con agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, filtraron y evaporaron. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 66-100% EtOAc/gradiente hexano) dio el Compuesto 81 (0.252 mg). m/z: 343.0 (M+H)+).
Compuesto 82
[0317] El Compuesto 82 (0.252 g, 0.74 mmol) se disolvió en THF (4 mL) y se agregó LiOH 1M acuoso (1.48 mL). La mezcla se agitó a 25°C por 3 horas. La reacción se refrescó con 1M HCI (2 mL) y la mezcla se ajustó a pH 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, filtraron y evaporaron para
lograr el Compuesto 82 (0.18 g). Este material se usó en el siguiente paso sin purificación. m/z: 329.1 (M+H)+.
Ejemplo AR
[0318] El Compuesto 82 (182 mg, 0.55 mmol) se disolvió en THF (7.15 mL). Se agregó el Compuesto 46 (225 mg, 0.55 mmol), seguido por HOBt (112 mg, 0.83 mmol), iPr2NEt (393 mL, 2.20 mmol), y EDC (194 mL, 1.10 mmol). La mezcla se agitó a 25°C por 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó en acetato de etilo y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. La purificación con cromatografía en columna flash (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 5-10% MeOH/CH2Cl2 gradiente) dio el Ejemplo AR (208 mg, 53%). m/z:
720.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.97 (s, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.65
(br s, 1H); 5.99 (m, 1H); 5.40-5.10 (m, 4H); 4.52 (m, 3H); 4.06 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 5H); 2.50-2.40 (br s, 1H);1.80-1.20 (m, 10H).
Preparación de lo ejemplo AS
[0319]
Compuesto 85a
[0320] El Compuesto 85a se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el Compuesto 4, excepto que se usó 4-clorometiltiazol (adquirido en TCI America) en vez del Compuesto 3 y metilamina en vez de isopropilamina.
Compuesto 83
[0321] Al Compuesto 85a (0.40 g, 3.12 mmol) en CH2Cl2 (9 mL) se le agregó N, N-diisopropletilamina (1.04 mL,
5.85 mmol), seguido por el Compuesto 5 (280 mL, 1.95 mmol). La mezcla de la reacción se agitó por 3.5 horas a
25 °C . El solvente se removió bajo presión reducida. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 90-100% EtOAc/gradiente hexano) dio el Compuesto 83 (0.51 g). m/z: 286.0 (M+H)+.
Compuesto 84
[0322] El Compuesto 83 (0.51 g, 1.77 mmol) se disolvió en THF (10 mL) y se agregó LiOH 1M acuoso (3.54 mL). La mezcla se agitó a 25°C por 2 horas. La reacción se refrescó con 1M HCI (4.8 mL) y la mezcla se ajustó a pH 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, filtraron y evaporaron para proprocionar el Compuesto 84 (0.430 g). Este material se usó en el siguiente paso sin purificación. m/z: 272.0
(M+H)+.
Ejemplo AS
[0323] El Compuesto 84 (150 mg, 0.55 mmol) se disolvió en THF (7.15 mL). Se agregó el Compuesto 8 (225 mg,
0.55 mmol), seguido por HOBt (112 mg, 0.83 mmol), iPr2NEt (393 mL, 2.20 mmol), y EDC (198 mL, 1.11 mmol). La mezcla se agitó a 25°C por 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó en
acetato de etilo y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. La purificación con cromatografía en columna flash (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 7% i-PrOH/CH2Cl2 gradiente) dio el Ejemplo AS (219 mg, 60%). m/z: 663.1 (M+H)+. 1H
NMR (CDCl3) b 8.87 (s, 1H); 8.76 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.22 (br s, 1H); 5.73 (br s, 1H); 5.22 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 4.16 (br s, 1H); 4.05 (br s, 1H); 3.75 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 5H); 2.90 (m, 1H); 2.31 (m, 1H);1.60-1.30 (m, 4H); 1.00-0.80 (m, 6H).
Preparación de lo ejemplo AT
[0324]
Compuesto 87
[0325] El Compuesto 87 (386 mg) se preparó a partir del Compuesto 86 siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 7 a partir del Compuesto 6, excepto que se usó el Compuesto 68 en vez del Compuesto 4. m/z 286.0 (M+H)+ Preparación del Ejemplo AU
Compuesto 85b
[0326] El Compuesto 85b se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el Compuesto 4, excepto que se usó 4-clorometiltiazol (adquirido en TCI America) en vez del Compuesto 3. Compuesto 88 [0327] El Compuesto 88 (341 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el
Compuesto 83, excepto que se usó el Compuesto 85b (300 mg, 1.95 mmol) en vez del Compuesto 85a. m/z:
312.0 (M+H)+. Compuesto 89 [0328] El Compuesto 89 (341 mg) se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 84, con la excepción
que se usó el Compuesto 88 (293 mg, 0.99 mmol) en vez del Compuesto 83. m/z: 298.0 (M+H)+. Ejemplo AU [0329] El ejemplo AU (226 mg, 64%) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el
Ejemplo AS, excepto que se usó el Compuesto 89 (150 mg, 0.51 mmol) en vez del Compuesto 84. m/z: 689.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.87 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.21 (m, 1H); 5.73 (m, 1H);
5.29 (m, 1H); 5.17 (m, 2H); 4.88 (d, J=16 Hz, 1H); 4.47 (d, J=16 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 3.75 (br s, 1H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.51 (br s, 1H); 2.31 (m, 1H);1.60-1.30 (m, 4H); 1.00-0.80 (m, 10H).
Preparación de lo ejemplo AV
[0330]
Compuesto 90
[0331] El Compuesto 90 (190 mg) se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 4, con la excepción que se usó 4-(clorometil)-2-metiltiazol en vez del Compuesto 3. (m/z 141.1 (M-H) Compuesto 91 [0332] El Compuesto 91 (400 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el
Compuesto 6, excepto que se usó el Compuesto 90 en vez del Compuesto 4. m/z 300.0 (M+H)+ Compuesto 92 [0333] El Compuesto 92 (188 mg) se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 7, con la excepción
que se usó el Compuesto 91 en vez del Compuesto 6. m/z 284.0 (M-H)-Ejemplo AV [0334] El ejemplo AV (107 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo C,
excepto que se usó el Compuesto 92 en vez del Compuesto 7. 1H NMR (CDCl3) b 8.76 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.27-7.07 (m, 10H), 6.93 (s, 1H), 6.25 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 5.19 (m, 2H),4.37-4.32(m, 2H),4.06 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.65 (br s, 7H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 4H), 0.82 (m, 6 H): m/z 677.2 (M+H)+ Preparación de lo ejemplo AW
[0335]
(0.5 mL, 6.6 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 60°C por 20 minutos, y se concentró in vacuopara dar el Compuesto 94.
Compuesto 95
[0338] A una solución agitada del Compuesto 94 (3.7 mmol) y diisopropiletanolamina (1.4 mL, 8.3 mmol) en diclorometano (50 mL) se agregó CDI (609 mg, 3.7 mmol). La mezcla se agitó por 12 horas. Se agregó el Compuesto 9 y la mezcla se agitó por 12 horas más. La concentración y purificación por cromatografía de columna flash (0-100%: EtOAc/hexano) dio el Compuesto 95 (100 mg). m/z 344.3 (M+H)+
Compuesto 96
[0339] El Compuesto 96 (39 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 7, excepto que se usó el Compuesto 95 en vez del Compuesto 6. m/z 328.3 (M-H)-
Ejemplo AW [0340] El ejemplo AW (107 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 96 en vez del Compuesto 7. 1H NMR (CDCl3) b 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27
7.09 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 3H), 4.45 (m, 2 H), 4.35-4.0 (m, 3 H), 3.8 (m, 1 H),
3.6 (m, 1 H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.95 (s, 3 H), 2.8-2.6 (m, 4 H), 2.0-1.4 (m, 4 H), 1.25 (m, 4 H), 1.05 (m,4H): m/z 721.3 (M+H)+
Preparación de los Ejemplos AX y AY
[0341]
Ejemplo AX
[0342] A una solución del Ejemplo I (650 mg, 1.00 mmol) en DMSO (3.5 mL) se agregó trietilamina (0.5 mL). La mezcla se agitó por 30 minutos. Se agregó SO3 de piridina a la mezcla a 5°C luego se agitó por 60 minutos. La mezcla se vertió en agua con hielo, luego se agitó por 30 minutos. El concentrado se diluyó con EtOAc y se
enjuagó con agua, NaHCO3 sat y salmuera. La concentración dio el Ejemplo AX. m/z 705.2 (M+H)+
Ejemplo AY [0343] A una solución agitada del Ejemplo AX (70 mg, 0.099 mmol) y metilamina (1.5 mL, 2M) en MeOH (1.5 mL) se le agregó AcOH (119 mg, 1.99 mmol). La mezcla se agitó por 2 horas. Se agregó NaBH(OAc)3 (94 mg), y la
mezcla se agitó por 2 horas. La concentración y purificación por prep. HPLC dio el Ejemplo AY (30 mg). 1H NMR (CDCl3) b 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 4.35-4.0 (m, 4 H), 3.8 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.93 (s, 3H), 2.8-2.6 (m, 4 H), 2.0-1.4 (m, 4 H), 1.25 (m, 4 H), 1.05 (m, 4H): m/z 720.3 (M+H)+
Preparación del Ejemplo AZ
[0344]
Ejemplo AZ
[0345] El Compuesto AZ (61 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 79 en vez del Compuesto 8. 1H NMR (CDCl3) b 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),
7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.28-5.24 (m, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.71-4.57 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.51 (br s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.33 (br s, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.49-1.33 (m, 8H), 0.93-0.80 (m, 12 H): m/z 539.2 (M+H)+
Preparación de los jemplos BA y BB
[0346]
Compuesto 97 [0347] El Compuesto 97 se adquiere comercialmente en TCI y se usó tal como se recibió. Compuesto 98 [0348] A una solución agitada del Compuesto 97 (1 g, 2.2 mmol) y diisopropiletilamina (1.6 mL, 8.9 mmol) en
diclorometano (26 mL) se le agregó CDI (362 mg, 2.2 mmol). La mezcla se agitó por 12 horas. Se agregó el Compuesto 9, y la mezcla se agitó por 12 horas más. La concentración y purificación por cromatografía de columna flash (0-8%: MeOH/DCM) dio el Compuesto 98 (1.2 g). m/z 608.1 (M+H)+
Compuesto 99
[0349] El Compuesto 99 (1.2 g) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 67, excepto que se usó el Compuesto 98 en vez del Compuesto 66 m/z 592.2 (M-H)- Ejemplo BA [0350] El ejemplo BA (111 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo C,
excepto que se usó el Compuesto 99 en vez del Compuesto 7. m/z 986.1 (M+H)+. Ejemplo BB [0351] A una solución agitada del Ejemplo BA (111 mg, 0.113 mmol) y TFA (1.4 mL) se agregó Et3SiH (0.1 mL).
La mezcla se agitó por 60 minutos, luego se concentró y particionó con EtOAc y NaHCO3 sat., seguido por extracción con EtOAc (2X) y se cado sobre Na2SO4. La concentración y purificación por cromatografía de columna flash (0-15%: MeOH/DCM) dio el Ejemplo BB (50 mg).
[0352] 1H-NMR (CDCl3) b 8.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.12 (m, 9H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.51 (br s, 1 H), 5.17 (m, 2H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.74 (br s 1 H), 3.28-3.19 (m, 1H,), 3.09-2.76 (m, 6 H), 3.65-2.58 (m, 3 H), 1.49 (m, 2 H), 1.36-1.20 (m, 8 H); m/z 743.2 (M+H)+
Preparación de lo ejemplo BC
[0353]
Ejemplo BC
[0354] El Compuesto BC (95 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 29 en vez del Compuesto 7, y el Compuesto 78 se usó en vez del Compuesto 8. 1H NMR (CDCl3) b 8.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 3H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 3H), 2.26
2.19 (m, 1H), 1.39-1.24 (m, 10H), 1.09-1.01 (m, 6 H), 0.94-0.86 (m, 6 H): m/z 553.1 (M+H)+
Preparación de los jemplos BDy BE
[0355]
Ejemplo BD
[0356] El ejemplo BD (148 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 13e en vez del Compuesto 7, y se usó el Compuesto 78 en vez de la amina 8. m/z
611.1 (M+H)+
Ejemplo BE
[0357] El Ejemplo BD (148 mg, 0.242 mmol) se disolvió en TFA (3 mL) y se dejó agitar a 25°C por 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con THF (3 mL) y se agregó NaOH acuoso 2N hasta un pH 10. La mezcla se dejó agitar por 20 min y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó secuencialmente con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. La purificación por
cromatografía flash (0-10% MeOH/CH2Cl2) dio el Ejemplo BE (109 mg). 1H NMR (CDCl3) b 8.75 (s, 1H), 7.80 (s,
1H), 6.97-6.94 (d, 1 H), 6.90 (s, 1H), 6.32 (br s, 1 H), 5.26-5.22 (m, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.51-4.39 (m, 3H), 4.25-4.22 (m, 2 H), 3.87 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1 H), 3.27-3.18 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 1.41-1.31 (m, 10 H), 1.13-1.00 (m, 9 H). m/z: 555.1 (M+H)+.
Preparation of Example BF
[0358]
Compuesto 100
[0359] El Compuesto 100 se preparó siguiendo el mismo método usado para preparar el Compuesto 122, excepto que el Compuesto 9 se reemplazó con el Compuesto 68. (ver Esquema 70). Compuesto 101 [0360] El Compuesto 100 (108 mg, 0.423 mmol) se disolvió en THF (2 mL), luego se agregaron 847 ml de
LiOH/H2O 1M. Luego de agitar toda la noche, se agregaron 843 ml de HCI 1N. La concentración dio el Compuesto
101.
Ejemplo BF
[0361] El ejemplo BF (24 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 101 en vez del Compuesto 7. 1H NMR (CDCl3) b 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1H),
7.74 (s, 1H), 7.27-7.10 (m, 10H), 6.55-6.52 (d, 1H), 5.84 (d, 1 H), 5.21-5.19 (m, 3 H), 4.77-4.53 (m, 2H), 4.39 (br s,
1 H), 4.11-3.99 (m, 2 H), 3.81 (br s, 1H), 3.58 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.81-1.72 (m, 5H), 2.04 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.66-1.37 (m, 6 H): m/z 665.2 (M+H)+
Preparación de lo ejemplo BG
[0362]
[0363] El Ejemplo R (102 mg, 0.137 mmol) se disolvió en THF (2 mL) y se agregaron 2mL de etiltrifluoroacetato. Luego se agregaron 1.3 eq de Mel y exceso de Cs2CO3. Luego de agitar por 1 día, la mezcla se particionó con EtOAc y Na2CO3 sat., se extrajo con EtOAc (2X) y se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía flash (0-20% MeOH/CH2Cl2) dio el Ejemplo BG (6.5 mg). 1H NMR (CD3OD) b 9.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 10H), 5.29, 5.17 (d 2H), 4.72 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.61 (m, 2H),
3.07 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 10H). m/z: 720.2 (M+H)+.
Preparación de lo ejemplo BH
[0364]
Ejemplo BH
[0365] El ejemplo BH (78 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 87 en vez del Compuesto 7, y el Compuesto 46 en vez del Compuesto 8. 1H NMR (CDCl3) b 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 10H), 6.26 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.22-5.18 (m, 4H), 4.71-4.65 (d, 1H), 4.46-4.40 (d, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.83 (s,
3H), 2.76-2.52 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 6 H) m/z 663.2 (M+H)+.
Preparación de los jemplos BI y BJ
[0366]
Ejemplo BD
[0367] El ejemplo BI (1.78 g) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 99 en vez del Compuesto 7, y el Compuesto 46 en vez del Compuesto 8. m/z 986.1 (M+H)+
Ejemplo BJ
[0368] El ejemplo BJ (728 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo BB, excepto que se usó el Ejemplo BI en vez del Ejemplo BA. 1H-NMR (CDCl3) b 8.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.12 (m, 9H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.51 (br s, 1 H), 5.17 (m, 2H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.74 (br s 1 H), 3.28-3.19 (m, 1H,), 3.09-2.76 (m, 6 H), 3.65-2.58 (m, 3 H),
1.49 (m, 2 H), 1.36-1.20 (m, 8 H); m/z 743.2 (M+H)+ Preparación de los Compuestos 104-115
[0369]
Compuesto 102
[0370] El Compuesto 102 se adquiere comercialmente en Aldrich Chemical Co., y se usó sin purificación.
Compuesto 103
[0371] El Compuesto 102 (5.5 mmol) se diluyó en MeCN (55 mL) y se agregó DIPEA (8.25 mmol) . Se diluyó diimidazol (5.5 mmol) en MeCN (20 mL) y la solución se agregó lentamente a la mezcla de la reacción en 45 min. La mezcla resultante se dejó reposando toda la noche. El Compuesto 9 (5.5 mmol) se diluyó en MeCN (10 mL) y se trató con DIPEA (8.25 mmol) antes de ser añadido a la mezcla de la reacción, la cual se dejó reposar toda la noche. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se absorbió en EtOAc (50 mL) y se enjuagó con 1M HCI (50 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con Na2CO3 sat hasta que el pH del enjuagado fue ~ pH 8. Un enjuague con salmuera (30 mL) se siguió con secado sobre MgSO4 anhidro. Luego de la concentración in vacuo, el residuo se purificó sobre SiO2 (0-65% EtOAc/hex) para proporcionar 0.340 g (20%) del Compuesto 103 como un sólido blanco
amorfo (m/z 314.0 (M+H)+).
Compuesto 104 [0372] El Compuesto 103 (1.1 mmol) se diluyó en THF (5 mL) y se trató con 1M LiOH (2.2 mmol) preparado al fresco. La reacción bifásica fue agitada vigorosamente por 2h antes de refrescarse con 1M HCI (3 mmol). La reacción se extrajo con EtOAc (% X 15 mL) y los orgánicos combinados se enjuagaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para proporcionar 0.282 g (86%) del Compuesto 104 como un
polvo blanco amorfo que se usó con purificación posterior 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.06 (s, 1H); 4.37 (s, 1H);
3.28 (p, J = 6.9 Hz, 1H); 3.00 (s, 3H); 1.62 (s, 6H); 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
Compuesto 105
[0373] El Compuesto 105 se adquiere comercialmente en Aldrich Chemical Co., y se usó sin purificación.
Compuesto 106
[0374] El Compuesto Racémico 105 (12.2 mmol) se diluyó en MeOH (100 mL). Se agregó solución HCI/dioxano (4M, 25 mmol) y la solución se condensó por reflujo toda la noche. Los volátiles se removieron in vacuo para producir 2.60 g (97%) de Compuesto 106 como una mezcla racémica. El sólido blanco espumoso se usó sin
purificación posterior (m/z 147.0 (M+H)+).
Compuesto 107
[0375] El Compuesto 106 (5 mmol) se diluyó en MeCN (65 mL) y se trató con DIPEA (25 mmol). La solución resultante se agregó lentamente a través de un embudo de adición a una solución de CDI (5 mmol) en MeCN (30 mL) y se le permitió reposar toda la noche. El Compuesto 9 (5 mmol) y DIPEA (3 mmol) se agregaron a la solución de la reacción la cual se permitió reposar toda la noche. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se absorbió en EtOAc y Na2CO3 sat. (30 mL cada uno). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 25 mL) y los orgánicos combinados se enjuagaron con salmuera (50 mL) y se secaron sobre MgSO4 anhidro. Luego de la concentración in vacuo, la purificación por cromatografía en columna en SiO2 (0-10% MeOH(DCM) proporcionó
0.36 g (21%) del Compuesto racémico 107 como un aceite amarillo (m/z 343.1 (M+H)+).
Compuesto 108
[0376] El Compuesto 107 (1.05 mmol) se absorbió en THF (5 mL) y se trató con 1M LiOH (2.1 mmol) preparado al fresco. La solución fue agitada vigorosamente por 2h y se refrescó con 1M HCI (2.1 mmol). Los volátiles se removieron in vacuo, y el aceite resultante fue azeotropado con tolueno hasta que se produjo un rendimiento cuantitativo de
Compuesto racémico 108 como un sólido blanco amorfo que se usó sin purificación (m/z 329.1 (M+H)+).
[0378] El Compuesto 109 (4.1 mmol) se diluyó en DCM (5 mL) y se trató con N-metilmorfolina (8.2 mmol). Esta solución se agregó lentamente a una solución DCM (5 mL) de 4-nitrofenil cloroformato (4.1 mmol) a 0°C. Luego se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente toda la noche. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se absorbió en EtOAc y Na2CO3 sat. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mL) y los orgánicos
combinados se enjuagaron con salmuera (30 mL) antes de secarse sobre Na2SO4 anhidro. Luego de la concentración in vacuo, el residuo se purificó por cromatografía en columna en SiO2 (0-25% EtOAc/Hex) para producir 0.75 g (51%) del Compuesto 110 como un sólido blanco amorfo (m/z 354.8 (M+H)+).
Compuesto 111
[0379] El Compuesto 110 (1.1 mmol) se diluyó en THF (3.5 mL). El Compuesto 9 (1.4 mmol) se diluyó en THF (3 mL), se trató con Et3N (2.8 mmol) y se trasfirió a la solución de la reacción. Se agregó DMAP (0.11 mmol) y la reacción se calentó a 70°C por 2h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agregó EtOAc (10 mL) y Na2CO3 sat. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mL) y los orgánicos combinados se enjuagaron con Na2CO3, H2O y salmuera (15 mL cada uno). Luego de secar sobre MgSO4 anhidro, los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (0-50% Ea/hex) para producir 0.346 g (82%) del
Compuesto 111 (m/z 386.0 (M+H)+).
Compuesto 112
[0380] El Compuesto 111 (0.88 mmol) se absorbió en THF (4 mL) y se trató con 1M LiOH (1.8 mmol) preparado al fresco. La mezcla de la reacción fue agitada vigorosamente por 1.5 h y se refrescó con 1M HCI (2.5 mmol). La mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc (3 X 10 mL) y los orgánicos combinados se enjuagaron con salmuera (30 mL), se secaron Na2SO4 anhidro. La concentración in vacuo produjo 0.300 g (92%) del Compuesto 112 como
una película incolora que se usó sin purificación (m/z 372.0 (M+H)+).
Compuesto 113
[0381] El Compuesto 113 se adquiere comercialmente en Chem-Impex, y se usó sin purificación.
Compuesto 114
[0382] El Compuesto 113 (3.2 mmol) se diluyó en THF (15 mL). Se agregó lentamente TMSCHN2 (3.2 mmol),
seguido por MeOH (5 mL). La solución rápidamente se hizo incolora, y se observó una fuerte evolución del gas. Luego de reposar toda la noche, los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (0-50% EtOAc/hex) para producir 0.805 g (52%) del Compuesto 114 (m/z 505.2 (M+Na)+).
Compuesto 115
[0383] El Compuesto 114 (1.7 mmol) se diluyó en DMF (4 mL) y se agregó piperidina (1 mL). Luego de 30 min, los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (0-5% MeOH/DCM) para proporcionar 0.414 (94%) del Compuesto 115 como un sólido blanco amorfo (m/z 261.0
(M+H)+).
Preparación del Ejemplo BK
[0384]
Compuesto BK
[0385] El Compuesto 79 (0.70 mmol) y el Compuesto 29 (0.91 mmol) se combinaron en THF (7 mL). Se agregaron consecutivamente HOBt (0.91 mmol), DIPEA (1.05 mmol) y EDC (0.91 mmol) a temperatura ambiente y se dejó que la reacción reposara toda la noche. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se absorbió en 3/1 CHCl3/IPA y Na2CO3 sat (15 mL cada uno). La capa acuosa se extrajo con 3/1 CHCl3/IPA (3 X 10 mL) y los
orgánicos combinados se enjuagaron con Na2CO2 sat agua y salmuera (15 mL cada uno). Luego de secar sobre MgSO4 anhidro, los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
SiO2 (0-10% MeOH/DCM) para producir 8.5 mg (2%) del Compuesto BK (m/z 581.2 (M+H)+); 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.91 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.52-6.0 (br m, 2H); 5.26 (s, 2H); 5.18 (br d, J = 8.1 Hz, 1H); 4.55 (s, 2H); 4.06 (br s, 1H); 3.79 (br s, 1H); 3.48 (m, 2H); 3.09 (s, 3H, rotámero secundario); 3.01 (s, 3H, rotámero principal); 2.34 (m, 1H);1.60-1.30 (m, 8H); 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 0.86 (m, 6H).
Preparación de lo ejemplo BL
[0386]
Ejemplo BL
[0387] El Ejemplo BL se preparó de forma similar al Ejemplo BK usando el Compuesto 104 (0.26 mmol) y el Compuesto 8 (0.29 mmol) para producir 0.087 g (64%) del Ejemplo BL como un sólido blanco amorfo m/z 691.3
(M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.30-7.10 (m, 11H); 7.06 (s, 1H); 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 5.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.22 (s, 1H); 5.07 (m, 1H); 4.45 (AB d, J = 16.5 Hz, 1H); 4.37 (AB d, J = 15.6 Hz, 1H); 4.07 (m, 1 H); 3.68 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.06 (s, 3H, minor rotamer); 2.89 (s, 3H, major rotamer); 2.90-2.54 (m, 4H); 1.60-1.25 (m, 16H).
Preparación de los Ejemplos BMa y BMb
[0388]
Ejemplos BMa y BMb
[0389] Los Ejemplos BMa y BMb se prepararon de forma similar al Compuesto BK usando el Compuesto racémico 108 (0.36 mmol) y el Compuesto 8 (0.28 mmol). Los productos enantioméricos se separaron por HPLC preparatoria (Chiralcel OD-H (250 X 4.6 mm, 70:30 Heptano/IPA, 30 min) para producir 0.008 g (4%) del enantiómero BMa (HPLC RT = 11.71 min) m/z 720.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.73 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.41 (br s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.94 (s, 1H); 5.40 (br s, 1H); 5.18 (br s, 2H); 4.56 (AB d, J = 15 Hz, 1H);
4.48
(AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.39 (br s, 1H); 4.05 (br s, 1H); 3.73 (br s, 1H); 3.25 (s, 3H, rotámero menor); 3.23 (m, 1H); 2.98 (s, 3H, rotámero mayor); 2.82-2.30 (m, 10H); 1.60-1.20 (m, 6H); 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H) y 0.010 g (5%) del
enantiómero BMb (HPLC RT = 15.41 min). (m/z 720.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.38 (br d, J = 8 Hz, 1H); 7.30-7.7.05 (m, 11H); 7.02 (s, 1H); 5.52 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.25 (AB d, J = 13 Hz, 1H);
5.21
(AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.85-4.62 (m, 2H); 4.44 (d, J = 16 Hz, 1H); 3.99 (br s, 1H); 3.78 (br s, 1H); 3.37 (br s, 3H, rotámero menor); 3.26 (m, 1H); 3.07 (s, 3H, rotámero mayor); 2.77 (s, 6H); 2.86-2.60 (m, 4H); 1.6-1.3 (m, 6H);
1.35 (d, J = 7 Hz, 6H).
Preparación de los jemplos BN y BO
[0390]
Ejemplo BN
[0391] El Ejemplo BN se preparó de forma similar al Ejemplo BK usando el Compuesto 112 (0.78 mmol) y el Compuesto 8 (0.60 mmol) para producir 0.227 g (50%) del Compuesto BN como una película incolora. (m/z 763.3 (M+H)+).
Ejemplo BO
[0392] El Ejemplo BN se preparó de forma similar al Ejemplo AM usando el Ejemplo BN (0.29 mmol) para producir 0.149 g (72%) del Ejemplo BO como un sólido blanco amorfo. (m/z 707.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.26-7.03 (m, 11H); 6.99 (s, 1H); 6.69 (d, J = 9.6, 1H); 6.42 (br s, 1H); 5.47 (br d, J
= 8.7 Hz, 1H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.55 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.43 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.72 (br s, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.99 (s, 3H); 2.84-2.60 (m, 3H); 2.54-2.42 (m, 1H); 1.64-1.12 (m, 4H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.11 (d, J = 6 Hz, 3H).
Preparación de los ejemplos BP-BR
[0393]
Ejemplo BP
[0394] El Ejemplo BP se preparó de forma similar al Ejemplo BK usando el Compuesto 52 (0.22 mmol) y el Compuesto 78 (0.20 mmol) para producir 0.091 g (71%) del Ejemplo BP como una película incolora (m/z 654.2 (M+H)+).
Ejemplo BO
[0395] El Ejemplo BP (0.14 mmol) se trató con 4M HCI en dioxano (2 mL) para producir un prepcipitado blanco en 5 min. Los sólidos fueron removidos, y el sólido fue absorbido en MeOH. La concentración in vacuo logró 0.083
g (99%) de la sal de HCI del Ejemplo BQ como una película incolora (m/z 554.1 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): 10.03 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 5.48 (s, 2H, minor rotamer); 5.35 (s, 2H, major rotamer); 4.74 (s, 2H); 4.34 (br s, 1H); 3.90 (br s, 1H); 3.78-3.54 (m, 2H); 3.20-2.98 (m, 5H); 2.20 (br s, 1H); 2.07 (br s, 1H); 1.60-1.4 (m, 10H); 1.12 (m, 6H).
Ejemplo BR
[0396] El Ejemplo BQ (0.11 mmol) se absorbió en MeOH (1.5 mL). Se agregó formaldehído (37% en H2O, 13.4 mmol) y se dejó reposar 10 min. Se agregó NaHB(OAc)3 (0.324 mmol), y la mezcla de la reacción se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó más formaldehído (13.4 mmol) y NaHB(OAc)3 (0.324 mmol) y se dejó reposar por 6 h más a temperatura ambiente. Los solventes se removieron in vacuo y el producto se aisló por HPLC preparatoria para producir 0.058 g (77%) de la sal de TFA del Ejemplo BR como un sólido amorfo. m/z
582.3 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): 9.07 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 5.47 (s, 2H, minor rotamer);
5.28 (s, 2H, major rotamer); 4.59 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.53 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.31 (dd, J = 9.2, 5 Hz, 1H);
3.88 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 2.98 (s, 3H); 2.89 (br s, 6H); 2.23 (m, 1H); 2.00 (m, 1H);
1.44 (m, 4H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.10 (m, 6H). Preparación de los jemplos BS y BT
[0397]
Compuesto 116
[0398]El Compuesto 116 se preparó de forma similar al Compuesto BK usando el Compuesto 4 (0.76 mmol) y el Compuesto 47 (0.64 mmol) para producir 0.218 g (90%) del Compuesto 116 como un sólido blanco espumoso (m/z
384.1 (M+H)+).
Ejemplo BS
[0399] El Ejemplo BS se preparó de forma similar al Ejemplo BK usando el Compuesto 116 (0.28 mmol) y el Compuesto 8 (0.25 mmol) para producir 0.139 g (72%) del Ejemplo BS como una película incolora (m/z 775.3 (M+H)+).
Ejemplo BT
[0400] El Ejemplo BT se preparó de forma similar al Ejemplo AM usando el Ejemplo BS (0.18 mmol) para producir 0.080 g (62%) del Ejemplo BT como un sólido blanco amorfo. m/z 719.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.27-7.0 (m, 10H); 6.98-6.82 (m, 1H); 6.85 (s, 1H); 6.44 (br s, 1H); 5.30 (s, 2H,
minor rotamer); 5.22 (s, 2H, major rotamer); 5.04 (br s, 1H); 4.62 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.54 (AB d, J = 15 Hz, 1H);
4.27 (br s, 1H); 4.11 (br s, 1H); 3.97 (br d, J = 10 Hz, 1H); 3.82, br s, 1H); 3.57 (br s, 1H); 3.40-3.10 (m, 2H); 2.80
2.60 (m, 4H); 2.55 (m, 1H); 1.54 (m, 2H); 1.46-1.30 (m, 2H); 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H); 0.94-0.72 (m, 4H).
Preparación de los jemplos BU y BV
[0401]
Compuesto 117
[0402] El Compuesto 117 se preparó de forma similar al Compuesto 13d excepto que el Compuesto 4 (1.5 mmol) y el enantiómero L del Compuesto 10d (1.15 mmol) para producir finalmente 0.328 g (88%) del Compuesto 190 como un sólido blanco espumoso (m/z 398.1 (M+H)+).
Ejemplo BU
35 [0403] El Ejemplo BU se preparó de forma similar al Ejemplo AL usando el Compuesto 117 (0.33 mmol) y el Compuesto 8 (0.30 mmol) para producir 0.196 g (84%) del Ejemplo BU como un sólido blanco amorfo m/z 789.3 (M+H)+.
Ejemplo BU
[0404] El Ejemplo BV se preparó de forma similar al Ejemplo AM usando el Ejemplo BU (0.29 mmol) para producer 0.140 g (77%) del Ejemplo BV como un sólido blanco amorfo. m/z 733.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 10H); 6.70-6.10 (m, 1H); 6.86 (s, 1H); 6.20 (br d, J = 7 Hz, 1H); 5.24
(s, 2H); 4.81 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4.82 (s, 2H); 4.34 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4.16 (br s, 1H); 4.07 (br d, J = 6 Hz, 1H);
3.86 (br s, 1H); 3.38 (br s, 1H); 2.69 (m, 6H); 1.62-1.50 (m, 2H); 1.50-1.34 (m, 2H); 1.38 (m, 6H); 1.13 (d, J = 6 Hz, 3H); 0.98-0.76 (m,4H). Preparación de los jemplos BW y BX
[0405]
Ejemplo BW
[0406] El Ejemplo BW se preparó de forma similar al Ejemplo BK usando el Compuesto 75 (0.27 mmol) y el Compuesto 46 (0.24 mmol) para producir 0.154 g (86%) del Ejemplo BW como un sólido blanco amorfo (m/z
733.3 (M+H)+). Ejemplo BX
[0407] El Ejemplo BX se preparó de forma similar al Ejemplo AM usando el Ejemplo BW (0.21 mmol) para proporcionar 0.091 g (98%) de la sal de TFA del Ejemplo BX como un sólido blanco amorfo. m/z 677.5 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.83 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.27-7.00 (m, 10H); 6.62 (d, J =9 Hz, 1H); 6.44 (d, J = 6 Hz, 1H); 5.35 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.69 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.62 (AB d, J = 16
Hz, 1H); 4.14 (br m, 2H); 3.96-3.78 (m, 2H); 3.51 (dd, J = 11, 4.5 Hz, 1H); 3.38 (br s, 1H); 2.82-2.58 (m, 4H); 2.41 (m, 1H); 1.70-1.24 (m, 4H); 1.20-0.88 (m, 2H); 0.88-0.54 (m, 2H).
Preparación de los jemplos BY y BZ
[0408]
(0.40 mmol) en vez del Compuesto 102, el cual reaccionó con el Compuesto 9 (0.48 mmol) para proporcionar finalmente 0.075 g (89%) del Compuesto 118 como un sólido blanco espumoso (m/z 443.4 (M+H)+).
Ejemplo BY
[0410] El Ejemplo BY se preparó de forma similar al Ejemplo BM usando el Compuesto 118 (0.17 mmol) y el Compuesto 8 (0.15 mmol) para producir 0.079 g (62%) del Ejemplo BY como un sólido blanco amorfo (m/z 834.3 (M+H)+).
Ejemplo BZ
[0411] El Ejemplo BZ se preparó de forma similar al Ejemplo BQusando el Ejemplo BY (0.095 mmol) para proporcionar 0.082 g (99%) de la sal de HCI del Ejemplo BZ como un sólido blanco amorfo (m/z 734.2 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8.08 (s, 1H); 7.86 (br m, 3H); 7.58 (d, J = 9 Hz, 1H); 7.25-7.00 (m, 11H); 6.32 (br s, 1H); 5.16 (s, 2H); 4.99 (br m, 4H); 4.48 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.43 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.89 (m,
1H); 3.63 (m, 1H); 3.22 (hep, J = 7 Hz, 1H); 2.87 (s, 3H); 2.76-2.56 (m, 4H); 1.58-1.15 (m, 10H); 1.29 (d, J = 7 Hz, 6H).
Preparación del Ejemplo CA
[0412]
Ejemplo CA
[0413] El Ejemplo R (0.11 mmol) se diluyó en DCM (1 mL) y se trató con cloruro de 4-morfolincarbonil (0.13 mmol) y DIPEA (0.16 mmol). Luego de 2h, los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (0-20% MeOH/DCM) para lograr 0.068 g (76%) del Ejemplo CA como un sólido blanco
amorfo m/z 819.1 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.27-7.07 (m, 2H); 6.94 (s, 1H);
6.26 (br s, 1H); 5.73 (d, J = 8 Hz, 1H); 5.28 (AB d, J =13 Hz, 1H); 5.22 (AB d, J =13 Hz, 1H); 4.50 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H); 3.98 (br s, 1H) 3.76 (br s, 1H); 3.68 (br s, 1H); 3.60 (m, 4H); 3.40 (m, 2H), 3.32 (m, 4H); 2.97 (s, 3H); 2.87 (dd, J = 13, 5 Hz, 2H); 2.73, (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 1.60-1.20 (m, 6H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H).
Preparación del Compuesto CB
[0414]
Ejemplo CB
[0415] El Ejemplo AF (0.15 mmol) se diluyó en THF (1 mL) y se trató con morfolina (0.61 mmol), HOBt (0.18 mmol) y finalmente EDC (0.18 mmol). La mezcla de la reacción se dejó reposar toda la noche. La mezcla de la reacción se diluyó luego en EtOAc y Na2CO3 sat. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo resultante fue purificado a través de HPLC preparatoria para proporcionar 0.024 g (20%) del Ejemplo CB como un sólido blanco amorfo. m/z 790.4 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.81 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27
7.10 (m, 10H); 6.96 (s, 1H); 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.67 (s, 1H); 5.36 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H);
5.20 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.59 (s, 1H); 4.51 (s, 2H); 4.02 (m, 1H); 3.80-3.30 (m, 10H); 2.98 (s, 3H); 2.90-2.45 (m, 6H); 1.52 (m, 2H); 1.39 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.32 (m, 2H).
Preparación del Compuesto CC
[0416]
Ejemplo CC
[0417] El Ejemplo CC se preparó de forma similar al Ejemplo CB excepto que se hizo reaccionar N
metilpiperacina (0.16 mmol) con el Compuesto AF (0.10 mmol) en vez de morfolina y se agregó DIPEA (0.19 mmol) para producir 0.009 g (11%) del Ejemplo CC como un sólido blanco amorfo m/z 803.4 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 11H); 6.91 (s, 1H); 6.78 (m, 2H); 5.27 (AB d, J =13 Hz, 1H); 5.21 (AB d, J =13 Hz, 1H); 4.59 (m, 1H); 4.49 (AB d, J = 16 Hz, 4.44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.90
3.40 (m, 4H); 3.27 (hep, J = 7 Hz, 1H); 3.10-2.90 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.30 (m, 11H); 1.60-1.25 (m, 6H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H).
Preparación de lo ejemplo CD
[0418]
Ejemplo CD
[0419] A una solución del Ejemplo R (30.5 mg, 0.043 mmol) en metanol (1.5 mL) se agregó formaldehído (1 mL, 37% en H2O)). Luego de agitar por 10 minutos, se agregó NaBH(OAc)3 (49 mg, 0.23 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 10 h. La reacción se monitorizó con LC/MS. Cuando el LC/MS indicó la ausencia de material de inicio del Ejemplo R, la mezcla de la reacción se evaporó hasta la sequedad, y se filtró a través de un tapón de algodón. El producto crudo se purificó luego a través de CombiFlash (10% MeOH/CH2Cl2) para dar 29.7 mg del Ejemplo
CD 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.12-7.22 (m, 10H); 6.85 (s, 1H); 5.83 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.23 (dAB, 2H, J = 13.1 Hz); 4.49 (dAB, 2H, J=16.5 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.87 (dd, 1H, J1 = 5.5 Hz, J2 = 13.5 Hz); 2.72 (m, 2H); 2.66 (dd, J1 = 7.3 Hz, J2 = 13.3 Hz), 2.47
(br s, 1H), 2.36 (br s, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.40 (d, 6H, J = 6.8 Hz). m/z 734 (M+H)+; 756 (M+Na)+;
Preparación de lo ejemplo CE
[0420]
Compuesto 119
[0421] El Compuesto 119 se adquiere comercialmente en Aldrich y se usó tal como se recibió.
Compuesto 120
[0422] Una mezcla del Compuesto 119 (200 mg, 0.91 mmol), Compuesto 8 (373.7 mg, 0.91 mmol), EDC (212 mg,
1.37 mmol), HOBt (160.3 mg, 1.19 mmol) y iPr2NEt (794.7 mL, 4.56 mmol) en THF se agitó por 10h a temperatura
ambiente. La mezcla luego se evaporó a un volumen pequeño y se purificó por Combiflash (eluído con 1 to 10 % MeOH/CH2Cl2). Las fracciones que contenían los Compuestos de meta se recolectaron y repurificaron por
Combiflash (40-100% EtOAc/hexanos) para dar 449 mg del Compuesto 120 como un aceite. (m/z 611.0 (M+H)+).
Ejemplo CE
[0423] El Compuesto 120 (449 mg, 0.74 mmol) se trató con HCI/dioxano (3 mL). La mezcla resultante se evaporó hasta la sequedad y se liofilizó para proporcionar 373.6 mg de un sólido blanco.
[0424] A una solución del compuesto blanco anterior (52.5 mg, 0.096 mmol) en CH2Cl2(10 mL) se agregó el Compuesto 9 (19.8 mg, 0.096 mmol), CDI (15.6 mg, 0.096 mmol) seguido por iPr2NEt (33.4 mL, 0.192 mmol). La mezcla resultante se agitó por 20 h antes que se evaporara hasta la sequedad. A la mezcla se le agregó CH2Cl2, luego se filtró a través de un tapón de algodón. El filtrado se evaporó hasta la sequedad y se purificó por Combiflash. Las fracciones con el Ejemplo CE se recolectaron y repurificaron sobre el TLC para dar 15.1 mg del Ejemplo CE. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.09-7.27 (m, 10H), 6.94 (s, 1H); 6.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 5.23 (s, 2H); 5.17 (br s, 1H); 4.43 (dAB, 2H, J = 16.5 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.13 (m, 1H), 3.76 (m, 2H);
3.48 (m, 1H); 3.29 (s, 3H); 3.25 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.82 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (d, 5H, J = 6.9 Hz). m/z 707 (M+H)+; 729 (M+Na)+.
Preparación de lo ejemplo CF
[0425]
Ejemplo CF
[0426] El Ejemplo CF se preparó usando el mismo método que el Ejemplo CE, excepto que el Compuesto 9 se reemplazó con el Compuesto 68. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 8.74 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H); 7.12-7.27 (m, 10H); 6.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 6.8 Hz); 5.21 (s, 2H), 5.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H);
4.64 (dAB, 2H, J = 15.5 Hz); 4.28 (m, 1H); 4.134 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.28 (s, 3H);
2.87 (s, 3H); 2.72 (m, 4H); 1.57 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). m/z 665.2 (M+H)+; 687.3 (M+Na)+. Preparación del Compuesto CG
[0427]
Compuesto 121 [0428] El Compuesto 121 se adquiere comercialmente en Aldrich y se usó tal como se recibió. Compuesto 122
[0429] A una suspensión del Compuesto 121 (2.05 g, 11.3 mmol) en CH2Cl2 (40 mL) se agregó iPr2NEt (5.87 mL, 33.9 mmol) seguido por CDI (1.86 g, 11.3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por
6h, luego se agregó el Compuesto 9 (2.33g, 11.3 mmol) . La mezcla resultante se agitó por otras 10h antes que se evaporara hasta la sequedad. La mezcla se redisolvió en CH2Cl2 y el sólido se removió por fltración. El filtrado se evaporó hasta la sequedad y se purificó por Combiflash (eluído con 20-80% EtOAc/hexanos) para dar 3.2 g del Compuesto 207 como un aceite amarillo pálido.
m/z 298.0 (M+H)+.
Compuesto 123
[0430] A una solución del Compuesto 122 (3.2g, 10.8 mmol) en THF (100 mL) 1M LiOH preparado al fresco (10.8 mmol). La reacción bifásica fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente por 16h antes de refrescarse con 1M HCI. El pH de la mezcla se ajustó a 2.5-3 y luego se evaporó a un pequeño volumen. La mezcla se particionó entre CH2CI2 y salmuera (50 mL), la capa acuosa se separó y extrajo con CH2CI2 dos veces. Las capas combinadas de CH2CI2 se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar 3.37 g del Compuesto 123
un aceite amarillo pálido que se usa con purificación. m/z 316.0 (M+H)+; 338 (M+Na)+;
Ejemplo CG
[0431] El ejemplo CG se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 123 en vez del Compuesto 7. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.83 (s, 1H), 7.11-7.26 (m, 10H), 6.96 (s, 1H); 7.12-7.27 (m, 10H); 6.52 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.20 (m, 1H),
4.44 (dAB, 2H, J = 15.5 Hz), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.28 (sep, 1H, J = 7.0 Hz);
2.94 (s, 3H), 2.79 (dd, 1H, J1 = 6.1 Hz, J2=13.4 Hz); 2.71 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.38 (d, 6H, J = 7.0 Hz) 1.37 (m, 1H). (: )+; m/z 707.3 (M+H)+), 729.2 (M+Na)+.
Preparación del Compuesto 100
[0432]
[0433] El Compuesto 100 (188 mg) se preparó usando el mismo método que para preparar el Compuesto 122, excepto que el Compuesto 9 fue reemplazado con el Compuesto 68. Preparación del Ejemplo CH
[0434]
Compuestos 124 y 125
[0435] A una solución del Compuesto 29 (135 mg; 0.43 mmol) y Compuesto 22 (116 mg, 0.43 mmol) en THF (5 mL) se agregó HOBt (70 mg, 0.52 mmol), EDC (94 mL, 0.52 mmol) y diisopropiletilamina (150 mL, 0.83 mmol). La mezcla resultante se agitó por 12 horas y se concentró. La purificación por HPLC inversa dio el Compuesto 124
(70 mg) y el Compuesto 125 (120 mg). Compuesto 124: 1H-NMR (CDCl3) b 7.2-7.1 (10 H, m), 7.0 (2 H, s), 6.45 (2 H, m), 6.15(2 H, m), 4.45 (4 H, s), 4.1 (2 H, m), 3.96 (2 H, m), 3.3 (2 H, m), 2.98 (6 H, s), 2.7 (4 H, m), 2.1 (2 H, m), 1.6-1.3 (16 H, m), 0.90 (12 H, m). m/z 859.3 (M+H)+; Compuesto 125: m/z 564.3 (M+H)+.
Compuesto 126
[0436] A una solución del Compuesto 125 (120 mg, 0.21 mmol) en CH3CN (1 mL) se agregó solución de formaldehído al 37% (17 mL, 0.23 mmol), seguido por HOAc (24 ml, 0.42 mmol). La mezcla resultante se agitó por 2 horas y se agregó NaBH(OAc)3 (140 mg, 0.63 mmol). La mezcla se agitó por 2 horas y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se enjuagó con solución de Na2CO3 saturado, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La
concentración dio el Compuesto 126, el cual se usó en el siguien paso sin purificación. m/z 578.3 (M+H)+
Ejemplo CH
[0437] El ejemplo CH (26 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo L, excepto que se usó el Compuesto 126 en vez del Compuesto 22. 1H-NMR (CDCl3) b 8.91 (1 H, m), 7.82 (1 H, m), 7.2-7.0 (11 H, m), 6.4 (1 H, (1 H, s), 6.2 (1 H, m), -5.05 (2 H, m), 4.44 (2 H, s), 4.44 (1 H, m), 4.2 (1 H, m), 3.95 (1 H, m),
3.32 (1 H, s), 2.98 (3 H, s), 2.8-2.5 (7 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.7-1.2 (10 H, m), 0.88 (6 H, m). m/z 719.3 (M+H)+
Preparación de lo ejemplo CI
[0438]
I. HCHO/NaBH(OAc)3/HOAc/CH3CN; II. Cmpd. 29/EDCI/HOBt/iPr2NEt/THF
Compuesto 127
[0439] El Compuesto 127 (110 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 126, excepto que se usó el Compuesto 8 en vez del Compuesto 125. m/z 424.4 (M+H)+. Ejemplo CI [0440] El ejemplo CI (7 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que
se usó el Compuesto 127 y 29 en vez de los Compuestos 8 y 7. 1H-NMR (CDCl3) 9.0 (1 H, s), 8.92 (1 H, s), 7.4-7.0 (11 H, m), 5.25 (2 H, m), 4.6-4.0 (5 H, m), 3.4 (1 H, m), 3.1-2.6 (10 H, m), 1.9 (1 H, m), 1.8 (10 H, m), 0.9 (6 H, m); m/z 719.2 (M+H)+
Preparación de lo ejemplo CJ
[0441]
Compuesto 128
[0442] A una solución del Compuesto 21 (100 mg) en diclorometano (5 mL) se agregó TFA (1 mL). La mezcla se agitó por 3 horas y los reactivos en exceso se evaporaron. El aceite se diluyó con EtOAc, y luego se enjuagó con solución de Na2CO3 saturado (2x), agua (2x), y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración dio el
Compuesto 128 (46 mg). m/z 267.1 (M+H)+
Compuesto 129
[0443] El Compuesto 129 (44 mg) se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 8, excepto que se usó el Compuesto 128 en vez del Compuesto 22. m/z 408.10 (M+H)+
Ejemplo CJ
[0444] El ejemplo CJ (55 mg) se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo C, excepto que se usaron los
Compuestos 129 y 29 en vez de los Compuestos 8 y 7. 1H-NMR (CDCl3) 8.81 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.2-7.0 (11 H, m), 6.4 (1 H, m), 6.12 (1 H, m), 5.44 (2 H, m), 5.26 (2 H, s), 4.85 (1 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.4 (3 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.25 (1 H,m), 2.98 (3 H, s), 2.78 (4 H, m), 2.21 (1 H, m), 1.38 (6 H, m), 0.88 (6 H, m); m/z 703.2 (M+H)+
Preparación de los jemplos CK y CL
[0445]
Ejemplo CK
[0446] El ejemplo CK (88 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 49 en vez del Compuesto 7. m/z 749.2 (M+H)+. Ejemplo CL [0447] Una mezcla del Ejemplo CK (85 mg) y TFA (5 mL) se agitó por 3 horas. EL TFA en exceso se evaporó la
mezcla se secó bajo alto vacío. La mezcla se diluyó en THF (5 mL) y se agregó solución 1.0N NaOH hasta un pH
11. La mezcla se agitó por 10 horas y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se enjuagó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2SO4.
[0448] La concentración y purificación por cromatografía de columna flash (EtOAc) dio el Ejemplo CL (66 mg). 1H-NMR (CDCl3) b 8.81 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.30-6.96 (11 H, m), 5.22 (2 H, s), 4.90 (1 H, m), 4.45 (1 H, m), 4.35-4.0 (4 H, m), 3.8 (1 H, m), 3.6 (1 H, m), 3.21 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.0-1.4 (4 H, m), 1.25 (6H, m). m/z
693.2 (M+H)+. Preparación de lo ejemplo CM
[0449]
(0.5 mL, 6.6 mmol), gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos, y se trajo a reflujo por 3 horas. La concentración dio el Compuesto 131 como un sólido blanco.
Compuesto 132
[0452] A una solución agitada del Compuesto 131 (3 mmol) y diisopropiletanolamina (2 mL, 12 mmol) en diclorometano (35 mL) se agregó CDI (486 mg, 3 mmol). La mezcla se agitó por 12 horas. Se agregó el Compuesto 9 y la mezcla se agitó por 12 horas más. La concentración y purificación por cromatografía en columna
flash (CH2Cl2/iPrOH = 10/1) dio el Compuesto 132 (414 mg). m/z 380.0 (M+H)+
Compuesto 133
[0453] El Compuesto 133 se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 67, con la excepción que se usó el Compuesto 132 en vez del Compuesto 66. m/z 364.0 (M-H)-
Ejemplo CM
[0454] El ejemplo CM (600 mg) se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo C, excepto que se usó el
Compuesto 133 en vez del Compuesto 7. 1H-NMR (CDCl3) b 9.18 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.6 (1 H, m), 7.3-7.0 (11 H, m), 5.22 (2 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.50 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.80 (2 H, m), 3.55 (1 H, m), 3.10 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.45 (10 H, m); m/z 757.3 (M+H)+
Preparación de los ejemplos O, P, CN, y CO
[0455]
Ejemplo O
40 [0456] El ejemplo O (17 mg) se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo C, excepto que se usaron los Compuestos 46 y 49 en vez de los Compuestos 8 y 7. m/z 749.3 (M+H)+
Ejemplo CN
[0457] El ejemplo CN (22 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usaron los Compuestos los Compuestos 46 y 13e en vez de los Compuestos 8 y 7. m/z 763.2 (M+H)+
Ejemplo BP [0458] El ejemplo P (12 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo CL, excepto que se usó el Ejemplo O en vez del Ejemplo CK. 1H-NMR (CDCl3) b 8.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.25-6.9 (11 H, m), 6.51 (1 H, broad), 5.42 (1 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.42 (2 H, m), 4.22 (1 H, m), 4.10 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.9-2.5 (4 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m); m/z: 693.2 (M+H)+.
Compuesto CO
[0459] El ejemplo CO (13 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo CL, excepto que se usó el Ejemplo CN en vez del Compuesto CK. 1H-NMR (CDCl3) b 8.85 (1H, m), 7.88 (1 H, m), 7.3-7.0 (11 H, m), 6.55 (1 H, m), 6.24 (1 H, m), 5.45 (1 H, m), 5.23 (2 H, m), 4.6 (2 H, m), 4.2 (1 H, s), 4.0 (2 H, m), 3.7 (1 H, m), 3.5 (1 H, m), 3.02 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.6-1.0 (13 H, m); m/z: 707.3 (M+H)+.
Preparación de los ejemplos CP-CS
[0460]
Compuesto 134
[0461] El Compuesto 134 se preparó siguiendo el procedimiento para el Compuesto 76, con la excepción que se usó CBZ-D-alaninol en vez de CBZ-L-alaninol. Compuesto 135 [0462] El Compuesto 135 se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 8, excepto
que se usó el Compuesto 134 en vez del Compuesto 22. Ejemplo CP [0463] El ejemplo CN (12 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto
que se usaron los Compuestos 135 y 49 en vez de los Compuestos 8 y 7. m/z 597.2 (M+H)+.
Ejemplo CO [0464] El ejemplo CQ (11 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usaron los Compuestos 135 y 13d en vez de los Compuestos 8 y 7. m/z 611.2 (M+H)+.
Ejemplo CR [0465] El ejemplo CR (7 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo P, excepto que se usó el Ejemplo CP en vez del Ejemplo O. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.82 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.02 (1 H, s),
6.92 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.10 (1 H, m), 4.5 (2 H, m), 4.15 (2 H, m), 3.88 (1 H, m), 3.8-3.5 (2 H, m), 3.35 (1 H, m),
3.0 (3 H, s), 1.5-1.0 (16 H, m); m/z: 541.1 (M+H)+. Ejemplo CS [0466] El ejemplo CS (8 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo CO, excepto
que se usó el Ejemplo CQ en vez del Compuesto CN. 1H-NMR (CDCl3) 8.83 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 6.98 (1 H, s), 6.81 (1 H, m), 6.58 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.18 (1 H, m), 4.4-4.3 (2 H, m), 4.03 (1 H, m), 3.85 (1 H, m), 3.58 (2 H, m), 3.3 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 1.5-0.98 (19 H, m); m/z: 555.2 (M+H)+.
Preparación de los ejemplos CT-CV
[0467]
Compuesto 136
[0468] Los Compuestos 136a-c se adquieren comercialmente (Sigma-Aldrich).
Compuesto 137
[0469] A una solución del Compuesto 136 (20 mmol) en metanol (25 mL) se agregó benzaldehído (40 mmol), gota a gota. La mezcla se agitó por 2 horas y se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (44 mmol) en porciones. La mezcla se calentó a 25°C y se agitó por 2 horas. Se agregó ácido acético (10 mL), y la mezcla se agitó por 10 minutos. Se removió el metanol y la mezcla se particionó entre EtOAc y la solución 3N NaOH. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se enjuagaron con agua, salmuera, y se secaron sobre Na2SO4. La concentración dio el Compuesto 137.
Compuesto 138
[0470] El Compuesto 138 se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 8, excepto que se usó 137 en vez del Compuesto 22.
Ejemplo CT
[0471] El ejemplo CT (70 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usaron los Compuestos 29 y 138a en vez de los Compuestos 7 y 8. 1H-NMR (CDCl3) b 8.79 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 6.97 (1 H, s), 6.49 (1 H, m), 6.15 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.20 (1 H, m), 4.44 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.25 (5 H, m), 3.0 (3 H, s), 2.24 (1 H, m), 1.8-1.45 (4 H, m), 1.38 (6 H, m), 0.97 (6 H, m); m/z: 525.2 (M+H)+.
Ejemplo CU
[0472] El ejemplo CU (140 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usaron los Compuestos 29 and 138b en vez de los Compuestos 7 y 8. 1H-NMR (CDCl3) b 8.78 (1 H, s),
7.85 (1 H, m), 7.4-7.05 (10 H, m), 6.93 (1 H, s), 5.90 (1 H, m), 5.35 (2 H, s), 4.9-4.6 (2 H, m), 4.6-4.4 (4 H, m), 4.2 (1 H, m), 3.4-3.05 (5 H, m), 3.0 (3 H, s), 2.0 (1 H, m), 1.8-1.3 (10 H, m), 0.90 (6 H, m); m/z: 705.2 (M+H)+.
Ejemplo CV
[0473] El ejemplo CV (145 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usaron los Compuestos 29 and 138c en vez de los Compuestos 7 y 8. 1H-NMR (CDCl3) b 8.76 (1 H, m), 7.86 (1 H, m), 7.4-7.02 (10 H, m), 6.97 (1 H, m), 5.75 (1 H, m), 5.38 (2 H, m), 4.95-4.3 (6 H, m), 4.15 (1 H, m), 3.4-3.0 (5 H, m),, 3.0 (3 H, s), 2.2-1.6 (3 H, m), 1.4 (6 H, m), 0.88 (6 H, m); m/z: 691.2(M+H)+.
Preparation of Example CW
[0474]
[0475] El Ejemplo CW podía prepararse, p.ej., haciendo reaccionar el Compuesto 8 con un compuesto que tuviera la siguiente estructura:
donde “LG” es un grupo saliente tal como un halógeno. Tales compuestos podrían prepararse por la degradación por un carbono del ácido carboxílico o éster correspondiente (p.ej., los Compuestos 28 o 29) por métodos conocidos como la reacción Hunsdieker o la reacción Kochi o métodos similares.
Ejemplo R [0477] El Ejemplo R (sal de hidrocloruro) se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO 2008/010921 A2 (incorporado aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos) o como se describe antes.
Ejemplo CX
[0478] A una solución del Ejemplo R (sal del hidrocloruro) (150 mg, 0.2 mmol) en THF (2 mL) se agregó diisopropiletilamina (70 ml, 0.4 mmol). La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución clara. A esta solución se le agregó isocianato de trimetilsilil (30 ml, 0.22 mmol) gota a gota, y la mezcla se agitó por 12 horas. El solvente se removió y la mezcla se coevaporó dos veces con 5 mL de MeOH. La purificación con cromatografía en capa
delgada preparative (TLC preparativa) dio el Ejemplo CX (86 mg). m/z: 749.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.99 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.22 (s, 2H); 4.54 (s, 2H); 4.19 (s, 1H); 4.07 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.30-2.90 (m, 2H); 2.97 (s, 3H); 2.71 (m, 4H); 1.79 (m, 2H); 1.50 (m, 4H); 1.38 (d, 6H, J=7 Hz).
Preparación de lo ejemplo CY
Ejemplo CY
[0480] A una solución del Ejemplo R (sal del hidrocloruro) (269 mg, 0.36 mmol) en piridina (3 mL) se le agregó diformilhidracina (95 mg, 1.1 mmol), seguida por clorotrimetilsilano (2.7 mL) y trietilamina (0.34 mL). La mezcla se calentó a 100 °C por 14 horas y los solventes se removieron. La mezcla se refrescó con agua, y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un sólido blanco. La purificación por HPLC y TLC preparativa (5% MeOH en diclorometano) dio el Ejemplo CY (5 mg). m/z: 758.3
(M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.98 (s, 1H); 8.50 (s, 2H); 7.83 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.21 (s, 2H); 4.54 (m, 2H); 4.11 (m, 4H); 3.76 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 2.95 (s, 3H); 2.69 (m, 4H); 2.04 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H).
Preparation of Example CZ
[0481]
Ejemplo CZ
[0482] A una suspensión del Ejemplo R (sal del hidrocloruro) (200 mg, 0.27 mmol) y bicarbonato de sodio (92 mg,
1.1 mmol) en DMF (2 mL) se le agregó una solución de metil 4-bromobutirato (74 ml, 0.54 mmol) en DMF (1 mL). La mezcla se calentó a 65 °C por 20 horas y el solvente se retiró bajo presión reducida. La mezcla se refrescó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó tres veces con agua, dos veces con solución de carbonato de sodio y una vez con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración seguida por purificación
usando HPLC dio el Ejemplo CZ como un sólido blanco (23 mg). m/z: 774.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.99 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.22 (s, 2H); 4.55 (m, 2H); 4.09 (m, 2H); 3.90-3.60 (m, 1H); 3.55-3.10 (m, 5H); 2.98 (s, 3H); 2.71 (m, 4H); 2.37 (m, 2H); 2.04 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H).
Preparación de lo ejemplo DA
[0483]
Ejemplo DA
[0484] A una suspensión del Ejemplo R (sal del hidrocloruro) (250 mg, 0.34 mmol) en ácido acético (0.73 mL) se agregó acetato de sodio (153 mg, 1.9 mmol), seguido por 2,5-dimetoxi THF (44 ml, 0.34 mmol). La mezcla se calentó a 125 °C por 90 minutos y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se refrescó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó secuencialmente con solución de Na2CO3 saturado, agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación por HPLC dio un sólido blanco, el cual se purificó por TLC preparativa para dar el Ejemplo DA (25 mg). m/z: 756.3
(M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.96 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.62 (s, 2H); 6.02 (s, 2H); 5.20 (s, 2H);
4.51 (s, 2H); 4.20-3.95 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.26 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.70 (m, 4H); 2.01 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H). Preparación de lo ejemplo DB
[0485]
Ejemplo DB
[0486] Al Ejemplo R (220 mg, 0.34 mmol) en propanol (1.9 mL) se le agregó amonio acuoso (39 mg, 0.34 mmol, 28-30%). La mezcla se agitó por 5 minutos. A la mezcla anterior se le agregó una solución de glioxal (53 mg, 0.37 mmol, 40%p) y formaldehído (30 mg, 0.37 mmol, 37%p) en propanol (3.7 mL) gota a gota. La mezcla se calentó a 80 °C por 5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración de la capa orgánica y
purificación por HPLC dio el Ejemplo DB como un polvo blanco (101 mg). m/z: 757.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b
8.97 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 12H); 6.96 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.53 (m, 2H); 4.20-3.90 (m, 4H); 3.76 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 2.95 (s, 3H); 2.70 (m, 4H); 2.02 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H).
Preparación de lo ejemplo DC
[0487]
Ejemplo DC
[0488] A una solución del Ejemplo R(220 mg, 0.34 mmol) en diclorometano (1.5 mL) se añadió anhídrido succínico (41 mg, 0.41 mmol). La mezcla se calentó a 45 °C por 12 horas. El solvente se removió y un sólido blanco se secó bajo alto vacío. A este sólido se le agregó acetato de sodio (10 mg, 0.12 mmol), seguido por anhídrido acético (1.5 mL). La mezcla se calentó a 85 °C por 1 horas y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc, y se enjuagó secuencialmente con agua, NaHCO3 saturado, agua y salmuera, y
se secó sobre Na2CO4. La concentración dio el Ejemplo DC (190 mg). m/z: 788.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b
8.99 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.22 (s, 2H); 4.70-4.40 (m, 2H); 4.20-3.90 (m, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.28 1H); 2.98 (s, 3H); 2.00 (m, 1H); 1.81 (m, 1H); 1.70-1.20 (m, 10H).
Preparación de lo ejemplo DD
[0489]
Ejemplo DD
[0490] A una suspensión del Ejemplo R (220 mg, 0.34 mmol) en DMF (100 mg) seguido por 2,2,2-trifluoroetil triclorometanosulfonato (112 ml, 0.68 mmol). La mezcla se agitó por 3 días y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó secuencialmente dos veces con solución saturada de carbonato de sodio, una vez con agua y una vez con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación por cromatografía de columna flash (9% MeOH en diclorometano) dio el Ejemplo DD
(109 mg). m/z: 788.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.98 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.62 (d, 1H, J=9 Hz); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.85 (d, 1H, J=9 Hz); 5.20 (m, 2H); 4.54 (s, 2H); 4.23 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.31 (m, 2H); 3.12 (q, 2H, J=10 Hz); 2.95 (m, 3H); 3.80-2.50 (m, 6H); 1.77 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H). 19F NMR (CD3OD) -73.28 (t, 1H, J=10 Hz).
Preparación de lo ejemplo DE
[0491]
Ejemplo DE
[0492] A una solución clara de N-cianoditioiminocarbonato (50 mg, 0.34 mmol) en etanol (0.5 mL) se agregó lentamente una solución del Ejemplo R (220 mg, 0.34 mmol) en etanol (2.5 mL). La mezcla se agitó por 12 horas. A la mezcla anterior se le agregó una solución de metilamina en EtOH (1.6 mL, 33%p). La mezcla se agitó por seis horas y los solventes se removieron bajo presión reducida. La purificación por HPLC dio el Ejemplo DE (92 mg).
m/z: 787.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.98 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.21 (s, 2H); 4.51 (s, 2H);
4.18 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.28 (m, 2H); 3.16 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.80 (s, 3H); 2.715 (m, 4H); 1.84 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 1.65-1.20 (m, 10H).
Preparación de los ejemplos DF-DG
[0493]
Ejemplo DF
[0494] A una suspensión del Ejemplo R (220 mg, 0.34 mmol) en DMF (1 mg) se le agregó carbonato de sodio (72 mg, 0.68 mmol), seguido por una solución de 2-bromoetanol (24 ml, 0.34 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C por 12 horas. La concentración bajo alto vacío dio el Ejemplo DF. m/z: 750.2
Ejemplo DG [0495] A una solución del Ejemplo DF (0.34 mmol) en THF (3.4 mL) se agregó carbonilimidazol (CDI) (83 mg,
0.51 mmol), seguido por DMAP (4 mg). La mezcla se calentó a 70 °C por 3 horas y el solvente se removió. El
residuo se diluyó con EtOAc y se enjuagó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación con TLC preparativa dio el Ejemplo DG (83 mg). m/z: 776.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.98 (s, 1H);
7.83 (s, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.87 (m, 1H); 6.49 (m, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.70-4.40 (m, 2H); 4.34 (t, 2H, J=8 Hz); 4.18 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.60 (t, 2H, J=8 Hz); 3.24 (m, 3H); 2.97 (s, 3H); 2.71 (m, 4H); 1.86 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H).
Preparación de lo ejemplo DH
[0496]
Ejemplo W
[0497] El Ejemplo W se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2, y se describió antes en el Esquema 25.
Ejemplo DH
[0498] El Ejemplo DH (100 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo CY, excepto que se usó el Ejemplo W en vez del EjemploR. 1H NMR (CD3OD): b 8.97 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.15 (m, 10H), 5.20 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.95 (s, 3H),
2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 4H), 1.33 (d, J=7.2 Hz, 6H). Espectro de Masa (m/e): (M+H)+ 758.2, (M-H)-755.9.
Preparación de lo ejemplo DI
[0499]
Ejemplo DI
[0500] El ejemplo DI (28 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo CZ, excepto que se usó el Compuesto W (160 mg) en vez del Ejemplo R. m/z: 774.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.97 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.24-7.02 (11 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.54 (2 H, m), 4.18 (1 H, m), 4.0 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.20 (4
H, m), 3.01 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 2.8-2.5 (4 H, m), 2.38 (2 H, m), 2.04 (2 H, m), 1.62-1.40 (6 H, m), 1.31 (6 H, m).
Preparación de lo ejemplo DJ
[0501]
Ejemplo DJ
[0502] El ejemplo DJ (44 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DB, excepto que se usó el Ejemplo W (160 mg) en vez del Ejemplo R. m/z: 757.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.97 (1 H, s),
7.83 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 7.25-7.04 (11 H, m), 6.99-6.96 (2 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.52 (2 H, m), 4.20 (1 H, m), 4.03 (1 H, m), 3.78 (3 H, m), 3.22 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.9-2.4 (4 H, m), 1.8 (2 H, m), 1.7-1.4 (4 H, m), 1.31 (6 H, m).
Preparación de los ejemplos DK-DL
[0503]
[0504] El ejemplo DK se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DF, excepto que se usó el Ejemplo W (160 mg) en vez del Ejemplo R.
Ejemplo DL
[0505] El ejemplo DL (28 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DG, excepto que se usó el Ejemplo DK en vez del Ejemplo DF. m/z: 776.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.97 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.55 (2 H, m), 4.31 (2 H, m), 4.2-4.0 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.44 (2 H, m),
3.3-3.0 (3 H, m), 2.98 3 H, s), 2.8-2.4 (4 H, m), 1.7-1.4 (6 H, m), 1.32 (6 H, m).
Preparación de lo ejemplo DM(a-c)
[0506]
Compuesto 8
[0507] El Compuesto 8 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2, y como se describió antes.
Compuestos 138a/138b/138c
[0508] Los compuestos 138a, 138b y 138c se obtuvieron en Aldrich.
Compuesto 139a
[0509] A una solución de 138a ácido (266 mg; 1.0 mmol) y amina 8 (409 mg, 1.0 mmol) en THF (10 mL) se agregó HOBt (203 mg, 1.5 mmol), EDC (294 mL, 2.0 mmol) y diisopropiletilamina (0.835 mL, 4.0 mmol). La mezcla se agitó por 12 horas y los solventes se removieron. El residuo se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se enjuagó tres veces con solución saturada de carbonato de sodio, dos veces con agua y una vez con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación por cromatografía de columna flash (0-10% MeOH en
diclorometano) dio el Ejemplo 139a (509 mg). m/z: 658.1 (M+H)+.
Compuesto 139b
[0510] El Compuesto 139b (543 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 138b en vez del Compuesto 138a. m/z: 658.1 (M+H)+.
Compuesto 139c
[0511] El Compuesto 139c (587 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 138c en vez del Compuesto 138a. m/z: 658.2 (M+H)+.
Compuesto 140a
[0512] Al Compuesto 139a (500 mg) se le agregaron 10 mL de solución de HCI/dioxano (4N, 40 mmol). La mezcla se agitó por 1 hora y los solventes se removieron. El residuo se diluyó con dietiléter, y se agitó por 1 hora. La capa de dietiléter se decantó. El sólido se enjuagó con dietiléter (2x) y se secó bajo vacío. El Compuesto
resultante 140a era un polvo marrón (520 mg). m/z: 558.3 (M+H)+.
Compuesto 140b
[0513] El Compuesto 140b (476 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 140a, excepto que se usó el Compuesto 139b en vez del Compuesto 139a. m/z: 558.2 (M+H)+.
Compuesto 140c
[0514] El Compuesto 140c (536 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 140a, excepto que se usó el Compuesto 139c en vez del Compuesto 139a. m/z: 558.3 (M+H)+.
Compuesto 9
[0515] El Compuesto 9 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2.
Ejemplo DM(a)
[0516] A la solución agitada del Compuesto 140a (520 mg, 0.75 mmol) y diisopropiletilamina (0.52 mL, 3.0 mmol) en diclorometano (6 mL) se le agregó CDI (122 mg, 0.75 mmol). La mezcla se agitó por 12 horas. A esta mezcla se le agregó una solución del Compuesto 9 (128 mg, 0.75 mmol) en diclorometano (2 mL), y la mezcla se agitó por
50 5 horas más. Los solventes se removieron y el residuo se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó dos veces con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación usando HPLC dio el Ejemplo
DM(a) (270 mg). m/z: 754.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.97 (s, 1H); 8.41 (m, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.99 (s, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.56 (m, 1H); 4.48 (s, 2H); 4.02 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.15-2.90 (m, 2H); 2.93 (s, 3H); 2.68 (m, 4H); 1.60-1.30 (m, 10H).
Ejemplo DM(b)
[0517] El ejemplo DM(b) (36 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que se usó el Compuesto 140b en vez del Compuesto 140a. m/z: 754.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b
8.97 (s, 1H); 8.38 (m, 2H); 7.83 (s, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.30-7.00 (m, 10H); 6.96 (s, 1H); 5.21 (s, 2H);
4.45 (m, 3H); 4.01 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.15-2.90 (m, 2H); 2.90 (s, 3H); 2.68 (m, 4H); 1.60-1.30 (m, 10H).
Ejemplo DM(c)
[0518] El Compuesto DM(c) (283 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto DM(a), excepto que se usó el Compuesto 140c en vez del Compuesto 140a. m/z: 754.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.97 (s, 1H); 8.39 (d, 2H, J=6 Hz); 7.82 (s, 1H); 7.27 (d, 2H, J=6 Hz); 7.30-7.00 (m, 10H); 6.94 (s, 1H);
5.21 (s, 2H); 4.53 (m, 1H); 4.45 (s, 2H); 4.03 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.10-2.90 (m, 2H); 2.90 (s, 3H);
2.72 (m, 4H); 1.60-1.30 (m, 10H). Preparación de lo ejemplo DN
[0519]
tionilo (1.0 mL, 14.2 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos, y se trajo a reflujo por 3 horas. La concentración dio el Compuesto 142 como un sólido blanco. Compuesto 143 [0522] El Compuesto 143 (1.68 g) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que se usó el Compuesto 142 en vez del Compuesto 140a. m/z: 366.0 (M+H)+. Compuesto 144
[0523] A una solución del Compuesto 143 (1.68 g, 4.8 mmol) MeOH/H2O (20 mL/20 mL) at 0 °C se le agregó hidróxido de sodio (229 mg, 5.74 mmol). La mezcla se agitó por 1 hora y los solventes se removieron bajo presión reducida. Se agregó ácido clorhídrico en dioxano (1.5 mL, 4N, 6 mmol) y la mezcla se evaporó y secó bajo alto vacío. El Compuesto 144 se obtuvo como un sólido blanco (1.8 g).
Ejemplo DN [0524] El Ejemplo DN (260 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 144 en vez del Compuesto 138a. m/z: 743.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.95 (2 H, m), 6.7 (1 H, br), 6.2 (1 H, m), 5.3 (1 H, m), 5.2 (2 H, m), 4.5-4.2 (5 H, m), 4.1 (1 H, m), 3.70 (1 H, m), 3.22 (1 H, m), 2.96 (3 H, s), 2.8-2.5 (4 H, m), 1.5
1.2 (10 H, m). Preparation of Example DO
[0525]
Compuesto 46
[0526] El Compuesto 46 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2.
Ejemplo DO
[0527] El Ejemplo DO (215 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron los Compuestos 144 y 46 en vez de los Compuestos 8 y138a. m/z: 743.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.97 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 13H); 6.19 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.60-4.40
(m, 2H); 4.21 (m, 2H); 4.09 (m, 1H); 3.25 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.90-2.50 (m, 5H); 1.70-1.20 (m, 10H).
Preparación de los ejemplos DP-DT
[0528]
Ejemplo AF [0529] El Ejemplo AF se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2, y se describió antes en el Esquema 27.
Ejemplo DP
[0530] El Ejemplo DP (23 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron el Ejemplo AF y 2-aminopiridina en vez de los Compuestos 8 y138a. m/z: 797.2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ10.45 (1H, s), 9.06 (1 H, s), 8.31 (1 H, m), 8.04 (1 H, m), 7.85 (1 H, m), 7.75 (1 H, m), 7.55 (1 H, m); 7.2-7.0 (13 H, m), 6.54 (1 H, m), 5.12 (2 H, s), 4.52 (1 H, m), 4.43 (2 H, s), 3.93 (1 H, m), 3.58 (1 H, m),
3.17 (1 H, m), 2.85 (3 H, s), 2.8-2.4 (6 H, m), 1.36 (4 H, m), 1.25 (6 H, m).
Ejemplo DQ
[0531] El ejemplo DQ (32 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron el EjemploAF y 3-aminopiridina en vez de los Compuestos8 y 138a. m/z: 797.2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.39 (1H, s), 9.06 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 8.36 (1 H, m), 8.18 (1 H, m), 7.85 (1 H, s), 7.54 (2
H, m), 7.2-7.0 (12 H, m), 6.60 (1 H, m), 5.14 (2 H, s), 4.55 (1 H, m), 4.45 (2 H, s), 4.0-3.5 (2 H, m), 3.19 (1 H, m),
2.86 (3 H, s), 2.8-2.4 (6 H, m), 1.37 (4 H, m), 1.26 (6 H, m).
Ejemplo DR
[0532] El Ejemplo DR (30 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron el Ejempl o AF y 4-aminopiridina en vez de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 797.3 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.24 (1 H, s), 9.05 (1 H, s), 8.61 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 7.96 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.58 (1 H, m), 7.2-7.0 H, m), 6.65 (1 H, m), 5.14 (2 H, s), 4.6 (1 H, m), 4.46 (2 H, s), 3.9 (1 H, m), 3.4 (1 H, m),
3.20 (1 H, m), 2.87 (3 H, s), 2.7-2.4 (6 H, m), 1.37 (4 H, m), 1.25 (6 H, m).
Ejemplo DS
[0533] El Ejemplo DS (50 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron el EjemploAF y 1-aminopiridina en vez de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 789.2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.06 (1 H, s), 8.63 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.55 (1 H, m), 7.35 (1 H, m), 7.2-7.0
(10 H, m); 6.40 (1 H, m), 5.15 (2 H, s), 4.55-4.30 (3 H, m), 3.85 (1 H, m), 3.63 (1 H, m), 3.4-3.1 (5 H, m), 2.86 (3 H, s), 2.8-2.4 (6 H, m), 1.66 (4 H, m), 1.4-1.2 (10 H, m).
Ejemplo DT
[0534] El ejemplo DT (50 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a,
excepto que se usaron el Ejemplo AF y metanosulfonamida en vez de los Compuestos8 y 138a. m/z: 798.2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.65 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.50 (1 H, m), 7.2-7.0 (12 H, m), 6.6 (1 H, m), 5.15 (2 H, s), 4.5-4.4 (3 H, m), 4.0-3.4 (2 H, m), 3.20 (1 H, m), 3.15 (3 H, s), 2.85 (3 H, s), 2.7-2.4 (6 H, m), 1.4-1.2 (10 H, m).
Preparación de los ejemplos DU(a-c)
[0535]
Compuesto 122
[0536] El Compuesto 122 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2, y se describió antes en el Esquema 69.
Compuesto 145
[0537] A una solución del Compuesto 122 (1.0 g, 4 mmol) en diclorometano (5 mL) se agregó alcohol de etilo (1.5
mL, 25.6 mmol), seguido por yodotrimetilsilano (2 mL, 14.3 mmol). La mezcla se agitó por 6 horas y se usó directamente para el siguiente paso. m/z: 453.9 (M+H)+. Compuesto 146a
[0538] A una solución del Compuesto 145 (1 mmol) en diclorometano (2 mL) se agregó una solución de (R)3.hidroxipirrolidina (435 mg, 5 mmol) en diclorometano (1 mL). La mezcla se agitó por 12 hora y los solventes se removieron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna flash (0-20% MeOH en
diclorometano) dio el Compuesto 146a (230 mg). m/z: 413.1 (M+H)+.
Compuesto 146b
[0539] El Compuesto 146b (200 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 146a, excepto que se usó el compuesto (S)-3-hidroxipirrolidina en vez del compuesto (R)-3-hidroxipirrolidina. m/z:
413.1 (M+H)+. Compuesto 146c [0540] El Compuesto 146c (380 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto
146a, excepto que se usó el compuesto 4-hidroxipiperidina en vez del compuesto (R)-3-hidroxipirrolidina. m/z:
427.1 (M+H)+. Compuesto 147a [0541] El Compuesto 147a (250 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el
Compuesto 144, excepto que se usó el Compuesto 146a en vez del Compuesto 143. Compuesto 147b [0542] El Compuesto 147b (210 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el
Compuesto 144, excepto que se usó el Compuesto 146a en vez del Compuesto 143. Compuesto 147c [0543] El Compuesto 147c (400 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el
Compuesto 144, excepto que se usó el Compuesto 146a en vez del Compuesto 143. Ejemplo DU(a) [0544] El Ejemplo DU(a) (250 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto
139a, excepto que se usó el Compuesto 147a en vez del Compuesto 138a. m/z: 776.3 (M+H)+. 1H NMR
(CD3OD) b 8.97 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.19 (2 H, m), 4.54 (2 H, m), 4.25 (1 H, m), 4.2-4.1 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.22 (1 H, m), 2.94 (3 H, s), 2.8-2.7 (6 H, m), 2.5-2.3 (4 H, m), 2.1-1.8 (2 H, m), 1.7-1.4 (6 H, m), 1.37 (6 H, m).
Ejemplo DU(b) 35 [0545] El Ejemplo DU(b) (253 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 147b en vez del [0546] Compuesto 138a. m/z: 776.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) b 8.97 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.22-7.05 (11 H, m),
5.18 (2 H, m), 4.5 (2 H, m), 4.25 (1 H, m), 4.2-4.1 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.8-2.6 (6 H, m), 2.6-2.3 (4 H, m), 2.1-1.8 (2 H, m), 1.8-1.4 (6 H, m), 1.37 (6 H, m).
Ejemplo DU(c)
[0547] El Ejemplo DU(c) (450 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 147a en vez del Compuesto 138a. m/z: 790.3 (M+H)+. 1H NMR
(CD3OD) b 8.97 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.20 (2 H, m), 4.54 (2 H, m), 4.2-4.0 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.97 (3 H, s), 2.8-2.6 (6 H, m), 2.25 (2 H, m), 2.08 (2 H, m), 1.9-1.6 (4 H, m), 1.6-1.4 (6 H, m), 1.38 (6 H, m).
Preparación de lo ejemplo DV
[0548]
Ejemplo DV
[0549] Una mezcla del Ejemplo DU(c) (230 mg, 0.29 mmol) y trietilamina (0.14 mL) en DMSO (1 mL) se agitó a 25 °C por 30 minutos, y luego se enfrió a 5-10°C. Se agregó complejo de sulfuro trióxido de piridina (0.17 g) a la mezcla de reacción anterior y la mezcla se agitó por 1 hora 5-10°C. La mezcla se virtió en agua con hielo, y se agitó por 20 minutos, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó dos veces con agua, dos veces con solución saturada de bicarbonato de sodio, dos veces con agua y una vez con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación por cromatografía de columna flash (0-20% MeOH en diclorometano) dio el
Ejemplo DV(67 mg). m/z: 788.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.3-7.1 (10 H, m), 6.90 (1 H, s), 6.5 (1 H, br), 5.35 (1 H, m), 5.22 (2 H, s), 4.4-4.0 (4 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.8-2.5 (8 H, m), 2.4-2.2 (6 H, m), 2.0-1.4 (6 H, m), 1.32 (6 H, m).
Preparación de lo ejemplo DW
[0550]
Ejemplo DW
[0551] El Ejemplo DW (78 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto DV excepto que se usó el Ejemplo DU(a) en vez del Ejemplo DU(c). m/z: 774.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) b 8.78 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.89 (1 H, s), 6.55 (1 H, br), 5.40 (1 H, m), 5.21 (2 H, s), 4.5-4.2 (3 H, m),
4.15 (1 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 3.1-2.9 (4 H, m), 2.9 (3 H, s), 2.8-2.5 (6 H, m), 2.40 (2 H, m), 1.90 (2 H, m), 1.55 (2 H, m), 1.38 (8 H, m).
Preparación de los ejemplos DX(a-f)
[0552]
Compuesto 60
[0553] El Compuesto 60 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2, y se describió antes en el Esquema 23.
Compuesto 148a
[0554] A una solución del Compuesto 60 (800 mg, 2 mmol) en CH3CN (8 mL) se le agregó una solución de 1acetilpiperacina (512 mg, 4 mmol) en CH3CN (1 mL), seguido por HOAc (240 ul, 4 mmol) y NaBH(OAc)3 (1.33 g, 6 mmol). La mezcla se agitó por 12 horas y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se enjuagó con solución de
Na2CO3 saturado, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación por cromatografía de columna flash (0-12%: iPrOH (en diclorometano) dio el Compuesto 148a (250 mg). m/z: 516.1 (M+H)+.
Compuesto 148b
[0555] El Compuesto 148b (530 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 148a, excepto que se usó 1-etilsulfonilpiperacina en vez de 1-acetilpiperacina. m/z: 566.1 (M+H)+.
Compuesto 148c [0556] El Compuesto 148c (384 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 148a, excepto que se usó 4-trifluorometilpiperidina en vez de 1-acetilpiperacina. m/z: 541.2 (M+H)+.
Compuesto 148d [0557] El Compuesto 148d (342 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 148a, excepto que se usó 4-difluoropiperidina en vez de 1-acetilpiperacina. m/z: 509.1 (M+H)+.
Compuesto 148e
[0558] El Compuesto 148e (320 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 148a, excepto que se usó 4-fluoropiperidina en vez de 1-acetilpiperacina. m/z: 491.1 (M+H)+. Compuesto 148f [0559] El Compuesto 148f (389 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto
148a, excepto que se usó 3,3-difluoropiperidina en vez de 1-acetilpiperacina. m/z: 509.1 (M+H)+. Ejemplo 149a [0560] A una solución del Compuesto 148a (250 mg, 0.48 mmol) en alcohol de etilo (3 mL) se añadió solución de
1.0 N hodróxido de sodio (0.53 mL. 0.53 mmol). La mezcla se agitó por 1 hora y los solventes se removieron bajo presión reducida. Se agregó ácido clorhídrico 4.0 N en dioxano (0.13 mL, 0.52 mmol), y la mezcla se evaporó. La coevaporación con DMF (2x100 mL) dio el Compuesto 149a, el cual se usó sin purificación en el siguiente paso.
Ejemplo 149b
[0561] El Compuesto 149b se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 149a, excepto que se usó el Compuesto 148b en vez del Compuesto 148a. Ejemplo 149c [0562] El Compuesto 149c se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 149a,
excepto que se usó el Compuesto 148c en vez del Compuesto 148a. Ejemplo 149d [0563] El Compuesto 149d se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 149a,
excepto que se usó el Compuesto 148d en vez del Compuesto 148a. Ejemplo 149e
[0564] El Compuesto 149e se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 149a, excepto que se usó el Compuesto 148e en vez del Compuesto 148a. Ejemplo 149f [0565] El Compuesto 149f se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 149a,
excepto que se usó el Compuesto 148f en vez del Compuesto 148a. Ejemplo DX(a) [0566] El Ejemplo DX(a) (90 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a,
excepto que se usó el Compuesto 149aen vez del Compuesto 138a. m/z: 817.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.90 (1 H, s), 6.40 (1 H, m), 5.40 (1 H, m), 5.22 (2 H, s), 4.6-4.3 (2 H, m), 4.3-4.1 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.5-3.2 (5 H, m), 2.92 (3 H, s), 2.9-2.6 (4 H, m), 2.4-2.2 (6 H, m), 2.07 (3 H, s), 1.9 (2 H, m), 1.6-1.3 (10 H, m).
Ejemplo DX(b) [0567] El Ejemplo DX(b) (150 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 149b en vez del Compuesto 138a. m/z: 867.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.92 (1 H, s), 6.4 (1 H, br), 5.35 (1 H, br), 5.2 (2 H, s), 4.6-4.0 (4 H,
m), 3.78 (1 H, m), 3.3-3.1 (5 H, m), 2.92 (5 H, m), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.5-2.2 (6 H, m), 1.90 (2 H, m), 1.6-1.3 (13 H, m).
Ejemplo DX(c)
[0568] El Ejemplo DX(c) (427 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 149c en vez del Compuesto 138a. m/z: 842.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.88 (1 H, s), 6.40 (1 H, br), 5.50 (1 H, br), 5.20 (2 H, m), 4.7-4.3 (2
H, m), 4.18 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 3.05-2.8 (4 H, m), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.25 (2 H, m), 2.0-1.65 (6 H, m), 1.6-1.2 (14 H, m).
Ejemplo DX(d)
[0569] El ejemplo DX(d) (390 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 149d en vez del Compuesto 138a. m/z: 810.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.4-7.0 (10 H, m), 6.89 (1 H, s), 6.40 (1 H, br), 5.40 (1 H, br), 5.22 (2 H, m), 4.6-4.3 (2
H, m), 4.22 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.24 (1 H, m), 3.0-2.6 (7 H, m), 2.5 -2.2 (6 H, m), 2.0-1.7 (6 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m).
Ejemplo DX(e) [0570] El Ejemplo DX(c) (160 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto
139a, excepto que se usó el Compuesto 149e en vez del Compuesto 138a. m/z: 792.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.87 (1 H, s), 6.45 (1 H, br), 5.55 (1 H, br), 5.20 (2 H, m), 4.9-4.3 (3 H, m), 4.3-4.1 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 3.1-2.8 (5 H, m), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.6-2.1 (6 H, m), 2.0-1.4 (8 H, m), 1.37 (6 H, m). Ejemplo DX(f)
[0571] El Ejemplo DX (f) (480 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 149f en vez del Compuesto 138a. m/z: 810.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.93 (1 H, br), 6.84 (1 H, s), 6.40 (1 H, br), 5.50 (1 H, br), 5.20 (2 H,
m), 4.5-4.3 (2 H, m), 4.3-4.1 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.24 (1 H, m), 3.05-2.8 (5 H, m), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.5-2.2 (6 H, m), 2.0-1.75 (4 H, m), 1.7-1.37 (10 H, m).
Preparación de lo ejemplo DY
[0572]
Compuesto 150
[0573] El Compuesto 150 se adquirió en Aldrich.
Compuesto 151
[0574] A una suspensión del Compuesto 150 (25 g, 137 mmol) en THF (400 mL) se agregó trietilamina (21 mL, 151 mmol) seguido por Boc2O (31.5 g, 144 mmol). La mezcla se agitó por 48 horas y los solventes se removieron. El residuo se diluyó con EtOAcm y se enjuagó dos veces con solución saturada de carbonato de sodio, una vez con agua y una vez con salumera y se secó sobre Na2SO4. La concentración dio el Compuesto 151 (25 g).
Compuesto 152 [0575]A una solución del Compuesto 151 (2.0 g, 10 mmol) en MeOH (20 mL) a 0°C se añadió solución de 4.4 N metóxido de sodio en metanol (0.46 mL. 2 mmol). La mezcla se agitó por 45 minutos y se refrescó con solución de NH4Cl saturado. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se enjuagó con solución de NH4Cl saturado, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración dio el Compuesto 152
(2.6 g). Compuesto 153 [0576] El Compuesto 153 (1.9 g) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DV,
excepto que se usó el Compuesto 152 en vez del Ejemplo DU(c). Compuesto 154 [0577] El Compuesto 154 (1.65 g) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto
148a, excepto que se usaron el Compuesto 153 y 4-tiomorfolina en vez del Compuesto 60 y 1-acetilpiperacina. Compuesto 155 [0578] A una solución del Compuesto 154 (1.55 g, 4.86 mmol) en acetona/agua (270 mL/70 mL) se le agregó 4
metil-morfolina N-óxido (1.25 mg, 10 mmol), seguido por una solución de OSO4/tBuOH (6.8 mL, 2.5%). La mezcla se agitó por 12 horas y los solventes se removieron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna flash (60-100% EtOAc en hexanos) dio el Compuesto 155 (1.44 g). Compuesto 156 [0579] El Compuesto 156 se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 140a, excepto que se usó el Compuesto 155 en vez del Compuesto 139a.
Compuesto 157 [0580] El Compuesto 157 (660 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que se usó el Compuesto 156 en vez del Compuesto 140a. m/z: 447.0 (M+H)+.
Compuesto 158
[0581] El Compuesto 158 se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 144, excepto que se usó 157 en vez del Compuesto 143. m/z: 433.1 (M+H)+. Ejemplo DY [0582] El Ejemplo DY (350 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a,
excepto que se usó el Compuesto 158 en vez del Compuesto 138a. m/z: 824.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 8.80 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.2-7.0 (10 H, m), 6.96 (1 H, s), 6.71 (1 H, br), 6.4 (1 H, br), 5.21 (2 H, m), 5.15 (1 H, br), 4.5-4.1 (4 H, m), 3.80 (1 H, m), 3.22 (1 H, m), 3.0-2.8 (11 H, m), 2.8-.2.6 (4 H, m), 2.47 (2 H, m), 2.0-1.7 (2 H, m), 1.6-1.3 (10 H, m). Preparación de los ejemplos DZ-EA
[0583]
Compuestos 159/160
[0584] A una solución del Compuesto 60 (1.6 mmol) en EtOH/H2O (1.6 mL/1.6 mL) se agregó carbonato de amonio (600 mg, 6.4 mmol), seguido por cianuro de sodio (158 mg). La mezcla se calentó a 90 °C por 16 horas y se enfrío a 25 °C. Se agregó ácido clorhídrico 1N hasta que el ph=3-4. El residuo se diluyó con EtOAc y se enjuagó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar los Compuestos 159 y 160, , los cuales se usaron directamente en el siguiente paso.
Ejemplos DZ-EA
[0585] Los Ejemplos DZ (80 mg) y EA (60 mg) se prepararon siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron los Compuestos 159 y 160 en vez del Compuesto 138a. Ejemplo DZ: m/z: 732.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (1 H, m), 7.80 (1 H, m), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.95 (1 H, m), 6.8 (1 H, br), 6.40 (1 H, br), 5.8 (1 H, br), 5.20 (2 H, m), 4.40 (2 H, m), 4.2-3.8 (3 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.95 (3 H, m), 2.8-2.3 (6 H, m), 1.6-1.3 (10 H, m). Ejemplo EA: m/z: 775.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (1 H, s),
8.02 (1 H, br), 7.9 (1 H, s), 7.85 (1 H, br), 7.3-7.0 (11 H, m), 6.3 (1 H, br), 5.4-5.1 (3 H, m), 4.6-4.3 (2 H, m), 4.2-3.8 (2 H, m), 3.8-3.4 (1 H, m), 3.3 (1 H, m), 3.1-2.9 (3 H, m), 2.8-2.4 (4 H, m), 2.15 (2 H, m), 1.7-1.2 (10 H, m).
Preparación de lo ejemplo EB
[0586]
Compuesto 161
[0587] El Compuesto 161 (11 g) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 148a, excepto que se usaron los Compuestos 153 y morfolina en vez de los Compuesto 60 y 1-acetilpiperacina. m/z:
303.0 (M+H)+. Compuesto 162 [0588] El Compuesto 162 (10.4 g) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 140a,
excepto que se usó el Compuesto 161 en vez del Compuesto 139a. m/z: 203.1 (M+H)+. Ejemplo 3b [0589] El Compuesto 3b se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2, y se describió
antes en el Esquema 10.
Ejemplo 163
[0590] El Compuesto 163 (540 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que se usaron los Compuestos 162 y 36 en vez de los Compuestos 140a y 9. m/z: 385.1 (M+H)+. Ejemplo 164 [0591] El Compuesto 164 (780 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el
Compuesto 144, excepto que se usó el Compuesto 163 en vez del Compuesto 143. m/z: 371.0 (M+H)+. Ejemplo EB [0592] El Ejemplo EB (210 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a,
excepto que se usó el Compuesto 164 en vez del Compuesto 138a. m/z: 762.2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ
9.06 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.7 (1 H, br), 7.2-7.0 (12 H, m), 6.55 (1 H, br), 6.20 (1 H, br), 5.18 (2 H, s), 4.23 (2 H, m),
4.15 -3.8 (2 H, m), 3.65 (1 H, m), 3.55 (4 H, m), 3.2 (1 H, m), 2.7-2.4 (6 H, m), 2.3-2.0 (6 H, m), 1.5-1.2 (10 H, m). Preparación del Compuesto 166
[0593]
Compuesto 3
[0594] El Compuesto 3 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2.
Compuesto 165
[0595] A una solución del Compuesto 3 (2.65 g, 12.5 mmol) en agua (10 mL) se le agregó hidróxido de sodio (1.5 g, 38 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C por 12 horas y se enfrío a 25 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna flash (50% EtOAc (en hexanos) dio el Compuesto 165(810 mg).
Compuesto 166
[0596] A una solución del Compuesto 165 (810 mg, 5.2 mmol) en DCM (12 mL) se agregó bis(4-nitrofenil) carbonato (1.73 g, 5.7 mmol), seguido por trietilamina (1.1 mL, 7.8 mmol). La mezcla se agitó por 14 horas y los solventes se removieron. El residuo se diluyó con EtOAc y se enjuagó dos veces con carbonato de sodio saturado, seguido por agua y luego por salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación por cromatografía de columna flash (20% EtOAc en hexanos) dio el Compuesto 166(1.4 g).
Preparación de lo ejemplo EC
[0597]
Compuesto 167
[0598] El Compuesto 167 se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 144, excepto que se usó 161 en vez del Compuesto 143.
Compuesto 168
[0599] El Compuesto 168 (1.2 g) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 167 en vez del Compuesto 138a. m/z: 680.3 (M+H)+.
Compuesto 169 [0600] A una solución del Compuesto 168 (1.2 g, 1.8 mmol) en MeOH (10 mL) se agregó ácido clorhídrico 4N
(4.4 mL, 17.6 mmol). La mezcla se agitó por 6 horas y los solventes se removieron. El residuo se basificó con 2 N solución saturada de hidróxido de sodio (pH=11) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración dio el Compuesto 169 (1.0 g).
Ejemplo EC
[0601] A una solución del Compuesto 169 (116 mg, 0.2 mmol) en CH3CN (2 mL) se agregó el Compuesto 166 (71 mg, 0.22 mmol), seguido por trietilamina (71 mL, 0.4 mmol). La mezcla se agitó por 48 horas y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con solución de carbonato de sodio saturado, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía de columna flash (0-15% iPrOH en DCM) dio el Compuesto 1073
(130 mg). m/z: 763.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.67 (1 H, br), 7.3-7.0 (11 H, m), 6.22 (1 H, m), 5.24 (2 H, s), 5.16 (2 H, s), 5.10 (1 H, br), 4.28-4.10 (2 H, m), 3.8 (1 H, m), 3.6 (4 H, m), 3.32 (1 H, m), 2.9
2.6 (4 H, m), 2.4-2.1 (6 H, m), 1.8 (2 H, m), 1.6 (2 H, m), 1.4(8H, m). Preparación de lo compuesto 173
[0602]
Compuesto 170
[0603] El Compuesto 170 se adquirió en Aldrich.
Compuesto 171 [0604] El gas de sufuro de hidrógeno se pasó a través de una solución del Compuesto 170 (1.8 mL, 20 mmol) en piridina (100 mL) y trietilamina (4.4 mL) por 5 horas. La solución se purgó con nitrógeno por 10 minutos y los solventes se removieron. El residuo se coevaporó tres veces con 10 mL de alcohol de etilo. La purificación por cromatografía de columna flash (10% iPrOH en DCM) dio el Compuesto 171 (2.0 g).
Compuesto 172
[0605] A una solución del Compuesto 171 (2 g, 17 mmol) en acetona (30 mL) se agregó 1,3-dicloroacetona (2.1 g, 17 mmol), seguido por MgSO4 (2.0 g, 17 mmol). La mezcla se sometió a reflujo por 12 horas y se enfrío a 25 °C. La mezcla se filtró. La concentración dio el Compuesto 172. m/z: 191.9 (M+H)+.
Compuesto 173
[0606] A una solución de 40% metilamina en agua (36 mL) se le agregó una solución del Compuesto 172 (17 mmol) en agua (10 mL). La mezcla se agitó por 1 hora y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna flash (10% MeOH en DCM) dio el Compuesto 173. m/z: 187.0 (M+H)+.
Preparación de lo compuesto 177
[0607]
Compuesto 174
[0608] A una solución del Compuesto 151 (10.5 g, 50 mmol) en alcohol de etilo (160 mL) se añadió solución de hidróxido de sodio (2.1 g, 52.5 mmol, 30 mL). La mezcla se agitó por 1 hora, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se coevaporó tres veces con 200 mL de alcohol de etilo. El sólido blanco se secó a 60°C por 2 horas bajo alto vacío. A este sólido se agregó DMF (80 mL), seguido por bromuro de bencilo (7.3 mL, 61 mmol). La mezcla se agitó por 12 horas en la oscuridad y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó cinco veces con agua seguido una vez con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración dio el Compuesto 174 (15 g).
Compuesto 175
[0609] El Compuesto 175 se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DV, excepto que se usó el Compuesto 174 en vez del Ejemplo DU(c).
Compuesto 176
[0610] El Compuesto 176 se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 148a, excepto que se usaron el Compuesto 175 y morfolina en vez del Compuesto 60 y 1-acetilpiperacina.
Compuesto 177
[0611] El Compuesto 177 (3.4 g) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 140a, excepto que se usó el Compuesto 176 en vez del Compuesto 139a. m/z: 279.1 (M+H)+.
Preparación del Ejemplo ED
[0612]
Compuesto 178
[0613] El Compuesto 178 (300 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que se usaron los Compuestos 173 y 177 en vez de los Compuestos 140a y 9. m/z: 491.3 (M+H)+.
Compuesto 179
[0614] El Compuesto 179 se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 149a, excepto que se usó el Compuesto 178 en vez del Compuesto 148a.
Ejemplo ED
[0615] El Ejemplo ED(370 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 179 en vez del Compuesto 138a. m/z: 792.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) 8.98 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.20-7.08 (11 H, m), 5.20 (2 H, m), 4.55 (2 H, m), 4.3-4.0 (4 H, m), 3.75 (3 H, m), 3.4
(2 H, m), 3.2-3.0 (4 H, m), 2.99 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 2.1-1.8 (2 H, m), 1.7-1.4 (10 H, m).
Preparación de lo ejemplo EE
[0616]
Compuesto 180
[0617] El Compuesto 180 se adquirió en Aldrich.
Compuesto 181
[0618] El Compuesto 181 (1.6 g) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron los Compuestos 180 y 9 en vez de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 327.9 (M+H)+.
Compuesto 182
[0619] A una solución de hidruro de sodio (52 mg, 60%, 1.3 mmol) en DMF (4 mL) se le agregó una solución del Compuesto 181 (327 mg, 1 mmol) en DMF (1 mL). La mezcla se agitó por 90 minutos, y se agregó una solución de bromuro de 2-morfolinetil (212 mg, 1.1 mmol) en DMF (1 mL) gota a gota. La mezcla se agitó por 12 horas y se refrescó con agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se enjuagaron cinco veces con agua y una vez con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. Las fases orgánicas secas se concentraron y purificaron por cromatografía de columna flash (0-10% MeOH en DCM) para dar el Compuesto 182 (267 mg). m/z:
441.1 (M+H)+.
Compuesto 183
[0620] El Compuesto 183 (175 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 169, excepto que se usó el Compuesto 182 en vez del Compuesto 168. m/z: 341.2 (M+H)+.
Ejemplo EE
[0621] A una solución de trifosgeno (56 mg, 0.19 mmol) en DCM (1 mL) a 0 °C se agregó una solución del Compuesto 8 (210 mg, 0.51 mmol) y DIPEA (194 ml) en DCM (1.8 mL). La mezcla se agitó por 30 minutos, y se agregó una solución del Compuesto 183 (175 mg, 0.51 mmol) y DIPEA (1 mL). La mezcla se calentó a 25°C y se agitó por 12 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se enjuagó dos veces con carbonato de sodio saturado, una vez con agua y una vez con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. Las fases orgánicas secas se concentraron y purificaron por cromatografía de columna flash (15% iPrOH en DCM) dio el Ejemplo EE (150 mg). m/z: 776.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.21 (2 H, s), 4.6 (2 H, m), 4.3-4.1 (2 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.75 (1 H, s), 3.47 (4 H, m), 3.3 (5 H, m), 3.06/2.94 (3 H, s), 2.7 (4 H, m), 2.30 (4 H, m), 1.6
1.2 (10 H, m).
Preparación de los jemplos EF-EH
[0622]
Compuesto 184 [0623] El Compuesto 184 se adquirió en Aldrich. Compuesto 185 [0624] El Compuesto 185 (291 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DM(a),
excepto que se usaron el Compuesto 184 y metilamina en vez de los Compuestos 140a y 9. m/z: 289.9 (M+H)+. Compuesto 186
[0625] El Compuesto 186 se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 144, excepto que se usó 185 en vez del Compuesto 143. m/z: 275.9 (M+H)+.
Ejemplo EF [0626] El Ejemplo EF(102 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 186 en vez del Compuesto 138a. m/z: 667.1 (M+H)+.
Ejemplo EG
[0627] El Ejemplo EG (144 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 169, excepto que se usó el Ejemplo EF en vez del Compuesto 168. m/z: 567.2 (M+H)+. Compuesto 54 [0628] El Compuesto 54 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2. Ejemplo EH [0629] El Ejemplo EH (25 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 148a,
excepto que se usaron el Ejemplo EGy el Compuesto 54 en vez del Compuesto 60 y 1-acetlpiperacina. m/z: 637.3 (M+H)+.1H NMR (CDCl3) δ 9.00 (br s,1H); 7.94 (br s,1H); 7.72 (br s,1H); 7.40-7.00 (m,10H); 5.49 (m, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.47 (m,1H); 4.30 (m,1H); 4.02 (br s,1H); 3.65 (m, 2H); 3.41 (m, 2H); 2.76 (m, 9H); 2.25-1.70 (m, 4H); 1.70
1.40 (m, 6H). Preparación de los ejemplos EI-EJ
[0630]
Compuesto 188 [0632] El Compuesto 188 (897 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que se usó el Compuesto 187 en vez del Compuesto 140a. m/z: 298.0 (M+H)+.
Compuesto 189
[0633] El Compuesto 189 (1.24 g) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 174, excepto que se usó el Compuesto 188 en vez del Compuesto 151. m/z: 406.1 (M+H)+. Compuesto 190
[0634] El Compuesto 190 (712 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DV, excepto que se usó el Compuesto 189 en vez del Ejemplo DU(c). m/z: 40.4.0 (M+H)+.
Compuesto 191
[0635] El Compuesto 191 (384 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Compuesto 148a, excepto que se usaron el Compuesto 190 y morfolina en vez del Compuesto 60 y 1-acetilpiperacina. m/z:
475.1 (M+H)+.
Compuesto 192
[0636] El Compuesto 192 (900 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 149a, excepto que se usó el Compuesto 191 en vez del Compuesto 148a. m/z: 385.0 (M+H)+.
Ejemplo EI
[0637] El Ejemplo EI(151 mg) se preparó siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 192 en vez del Compuesto 138a. m/z: 776.2 (M+H)+.1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.3-7.1 (11 H, m), 5.2 (2 H, s), 4.5 (2 H, m), 4.18 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.59 (4 H,
m), 3.23 (1 H, m), 2.97 (3 H, s), 2.8-2.5 (4 H, m), 2.5-2.1 (6 H, m), 1.9-1.6 (2 H, m), 1.6-1.3 (10 H, m).
Ejemplo EJ
[0638] El Ejemplo EI se purificó con HPLC (columna chiral cel OD-H por Chiral Technologies Inc., heptano/iPrOH = 70/30) para dar el Ejemplo EJ. m/z: 776.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.98 (s,1H); 7.90 (s,1H); 7.75 (m,1H); 7.40-7.00 (m, 15H), 6.55 (br s,1H); 5.92 (br s,1H); 7.75 (d,1H); 5.28, 5.19 (dAB, J=14 Hz, 2H); 4.70-4.37 (m, 3H);
3.99 (m, 5H); 3.76 (br s,1H); 3.65-3.30 (m, 3H); 2.97 (m, 5H); 2.90-2.60 (m, 7H); 2.28 (br s, 2H); 1.91 (br s, 2H);1.6
1.3 (m,12H). Preparación de lo ejemplo EK
[0639]
Compuesto 193
[0640] El Compuesto 193 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 41 (4),1998, 602-617 (incorporado aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos).
Compuesto 194
[0641] El Compuesto193 (1.4 g, 7 mmol) se disolvió en THF anhidro (7 mL) y se agregó gota a gota por 1 hora en una solución 1M LiAIH4 en THF agitando a 0°C bajo gas nitrógeno. La mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora, a la cual la HPLC demostró que la reacción estaba completa. La mezcla de la reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó metanol lentamente. Luego se añadió solución acuosa de tartrato de potasio sodio. La solución orgánica se extrajo con acetato de etilo y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el Compuesto 194 (1 g, 91%), el cual se usó en la siguiente reacción sin purificación.
Compuesto 195
[0642] El Compuesto 194 (1 g, 6.37 mmol) se disolvió en tolueno anhidro (6 mL). A la solución resultante se le
agregó PCl5 (1.3 g, 6.37 mmol). Luego que la mezcla de la reacción se agitó por 1 hora, la reacción estaba completa. Se agregó bicarbonato de sodio sólido a la mezcla de la reacción, la cual luego se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó con solución saturada de biocarbonato de sodio acuoso, seguido por solución saturada de cloruro de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para producir el Compuesto 195 (0.91 g, 81%).
Compuesto 196
[0643] El Compuesto 195 (0.91 g, 5.2 mmol) se disolvió en 2M metilamina en metanol (15 mL). La mezcla de la reacción se agitó por 15 horas, luego se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en solución diluida acuosa de HCI para dar una solución con un pH de 2. La solución luego se enjuagó con acetato de etilo. La capa acuosa se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el Compuesto 196 (0.6 g, 56%).
Ejemplo EK
[0644] El Ejemplo EK (14 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que se usaron los Compuestos 169 y 196 en vez de los Compuestos 140a y 9. 1H NMR (CD3OD): δ 8.98 (s,1H), 7.82 (s,1H), 7.55 (s, 1H), 7.19 (m,10H), 5.21 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.20 (m,1H), 4.15 (m,1H), 3.79 (m, 1H),
3.64 (m, 4H), 3.25 (m,1H), 2.98 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 2.23-2.40 (m, 6H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.51 (m, 4H),1.36 (d, J=6.9 Hz, 6H). Espectro de Masa (m/e): (M+H)+ 776.3, (M-H)-773.9
Preparación de lo ejemplo EL
[0645]
Ejemplo EL
[0646] El Ejemplo W (71 mg, 0.1 mmol) y 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (17 mg, 0.1 mmol) se disolvieron en DMF anhidro (2 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 90 minutos, seguidos por otras 16 horas a 40°C. Se agregó un 10% adicional de 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno y la mezcla se agitó a 60°C por 8 horas. Se agregó una solución de 2M metilamina en metanol (1.2 mL, 2.4 mmol) y la mezcla se agitó por 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y solución saturada de cloruro de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash de gel de sílice (3-10% MeOH en DCM). La purificación final con HPLC prep de fase inversa C18 dio el Ejemplo EL (55 mg,
68%). 1H NMR (CD3OD): δ 8.97 (s,1H), 7.81 (s,1H), 7.16 (m,10H), 6.66 (s,1H), 5.20 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.80 (m,1H), 3.35 (s, 3H), 3.23 (m,1H), 3.00-2.80 (m, 9H), 2.63 (m, 3H),1.60-1.43 (m, 6H),1.33 (d, J=7.2 Hz, 6H). Espectro de Masa (m/e): (M+H)+ 806.3, (M-H)-804.1.
Preparación de los ejemplos EM-EN
[0647]
Compuesto 197
[0648] El Compuesto 122 (460 mg, 1.5 mmol) se disolvió en DCM anhidro. A esta solución resultante se le agregó EtOH (540 mL, 9.28 mmol), seguido por TMS-I (663 mL, 4.6 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó TMS-I adicional (200 mL) y la mezcla se agitó por 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió una vez más en otra porción de EtOH. El aceite resultante se disolvió en DMSO anhidro (5 mL). Se agregó KCN y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó secuencialmente con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y solución saturada de cloruro de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía flash en columna de gel de silice (EtOH). El producto (260 mg, 0.74 mmol) se disolvió en EtOH y se agitó en un baño de hielo. Se disolvió NaOH (33 mg,
0.82 mmol) en agua y se agregó a la solución de EtOH en porciones. La mezcla de la reacción se acidificó con ácido cítrico 10% a un pH de 2-3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El Compuesto resultante 197 (228 mg, 47%) se usó en el siguiente paso sin purificación. Ejemplo EM
[0649] El Compuesto 197 (228 mg, 0.7 mmol) se disolvió en THF (5 mL). A la solución se agregaron EDC (202 mg, 1.05 mmol) y HOBt (162 mg,1.05 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 30 minutos. El Compuesto 8 (214 mg, 0.7 mmol) se agregó a la mezcla de la reacción junto con DMF anhidro (3 mL) y TEA (294 mL, 2.11 mmol). La mezcla se agitó por 90 minutos, luego se diluyó con EtOAc y se enjuagó secuencialmente con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y solución saturada de cloruro de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash de gel de sílice (0-10% MeOH en DCM). La purificación final con HPLC prep de fase inversa C18 dio el Ejemplo EM (291mg, 58%). 1H NMR (CD3OD): δ 8.97 (s, 1H), 7.83 (s,1H), 7.17 (m,10H), 5.22 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.23 (m,1H), 4.06 (m,1H), 3.77 (m,1H), 3.27 (m,1H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 1.88 (m, 2H),
1.52 (m, 4H),1.38 (d, J=7.2 Hz, 6H). Espectro de Masa (m/e): (M+H)+ 716.2, (M-H)-713.9.
Ejemplo EN
[0650] El Ejemplo EM (120 mg, 0.168 mmol) se disolvió en MeOH anhidro (5 mL) y se concentró bajo presión reducida. Este proceso se repitió dos veces con porciones frescas de MeOH. El residuo se disolvió en MeOH (5 mL) y se agitó en un baño de hielo bajo gas nitrógeno. Se burbujeó HCI en gas en la solución de MeOH por 5-10 minutos para saturar la solución. Se selló el vaso de la reacción y la mezcla de la reacción se agitó a 0°C por 8 horas. La mezcla de la reacción se concentró luego bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en EtOAc y se enjuagó dos veces con solución acuosa de carbonato de sodio al 10%, seguida por solución saturada de cloruro de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2-metoxi etanol (5 mL). Se agregó sulfamida (161 mg,
1.68 mmol) a la solución, la cual se agitó a 80°C por 8 horas y luego a temperatura ambiente por 16 hors. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se enjuagó con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, seguido por solución saturada de cloruro de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna flash de gel de sílice (0-10% MeOH en DCM). La purificación final con HPLC
prep de fase inversa C18 dio el Ejemplo EN (16 mg, 12%). 1H NMR (CD3OD): δ 8.98 (s,1H), 7.83 (s,1H), 7.67 (m,1H), 7.16 (m, 10H), 6.82 (m,1H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.77 (m,1H), 3.28 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.68 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.45 (m, 4H),1.35 (d, J=7.2 Hz, 6H). Espectro de Masa (m/e): (M+H)+ 812.1, (M-H)-810.0.
Preparación de lo ejemplo EO
[0651]
Compuesto 68 [0652] El Compuesto 68 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/010921 A2.
Ejemplo EO
[0653] El ejemplo EO (39 mg) se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que se usaron los Compuestos 68 y 169 en vez de los Compuestos 140ay 9.1H NMR (CD3OD): δ 8.98 (s,1H), 8.93 (s,1H), 7.82 (s, 2H), 7.19 (m,10H), 5.21 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.20 (m,1H), 4.10 (m,1H), 3.77 (m, 1H),
3.64 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.38-2.28 (m, 6H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.50 (m, 4H). Espectro de Masa (m/e): (M+H)+ 734.3, (M-H)-731.9
Preparación de los ejemplos EP-EQ
[0654]
Compuesto 198 [0655] El Compuesto 198 se adquirió en Aldrich. Compuesto 199
[0656] El Compuesto 198 (205 mg, 1 mmol) se mezcló con el Compuesto 46 (446 mg, 1 mmol) y HOBt (230 mg,1.5 mmol) en DMF anhidro (5 mL). Luego se añadió EDC (230mg, 1.2 mmol). La mezcla resultante se agitó por 30 minutos. Se agregó DIPEA (348 mL, 2 mmol). La mezcla se agitó por 2 horas y se diluyó con EtOAc, se enjuagó secuencialmente con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y solución saturada de cloruro de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna flash de gel de sílice (0-100% EtOAc en DCM) para dar el Compuesto 199 (345 mg, 58%).
Compuesto 200
[0657] El Compuesto 199 (345 mg, 0.58 mmol) se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH. Se agregó una solución de 4N HCI en dioxano (5 mL). La mezcla resultante se agitó por 1 hora y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se enjuagó con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y solución de cloruro de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM anhidro (10 mL). Se agregó piridina (163 mL, 2 mmol) y tbutildimetilisil cloruro (166 mg, 1.1 mmol). La mezcla resultante se agitó por 15 horas. Se agregó más piridina (163 mL) y TBS-Cl (60 mg). La mezcla resultante se agitó por otras 24 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se enjuagó secuencialmente con solución acuosa de carbonato de sodio al 10%, seguida por solución saturada de cloruro de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna flash de gel de sílice (0-5% MeOH en DCM) para dar el Compuesto 200 (248 mg, 69%).
Ejemplo EP
[0658] El ejemplo EP se preparó siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que los Compuestos 200 y 68 se usaron en vez de los Compuestos 140a y 9.
Ejemplo EQ
[0659] Al Ejemplo EP se agregó 4N HCI en dioxano (4 mL). La mezcla se agitó por 1 hora y el solvente se evaporó. El residuo se diluyó con EtOAc y se enjuagó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (10% iPrOH en DCM) para dar el Ejemplo EQ (35 mg). 1H NMR (CD3OD): 8.97 (s,1H), 8.89 (s,1H), 7.81 (s, 2H), 7.70 (m,1H), 7.19 (m,10H), 6.92 (m,1H), 5.20 (s, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.13 (m,1H),
3.78 (m,1H), 3.56 (d, J=5.4Hz, 2H), 3.31 (m,1H), 2.94 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 1.45 (m, 4H). Espectro de Masa (m/e): (M+H)+ 651.2, (M-H)-648.8.
Determinaciones de IC50 para el citocromo P450 del hígado humano
Materiales y métodos generales
[0660] La fracción agrupada (n15 donantes) microsomal hepática humana se obtuvo a partir de BD-Gentest (Woburn, MA) quien también suministró hidroxiterfenadina, 4’-hidroxidiclofenaco y sistema regenerador de NADPH. El ritonavir se preparó a partir de la solución oral de Norvir® comercial (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Otros reactivos fueron de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) e incluyeron terfenadina, fexofenadina, BRL 15572, diclofenac y ácido mefenámico.
[0661] Las incubaciones se realizaron por duplicado en amortiguador de fosfato de potasio 50 mM, pH 7.4 usando el sistema regenerador de NADPH como lo describe el fabricante. Previamente se había determinado que las concentraciones finales de proteína microsomal estaban dentro del rango lineal para actividad y resultaron en un consumo menor del 20% del sustrato en el curso de la incubación. Las concentraciones finales de sustrato fueron iguales a los valores aparentes de Km para las actividades determinadas bajo las mismas condiciones. Los inhibidores se disolvieron en DMSO, y la concentración final de DMSO de los vehículos de sustrato e inhibidor, fue 1% (v/v). Las incubaciones se realizaron a 37°C agitando y se iniciaron por la adición del sustrato. Luego se removieron alícuotas a los 0, 7 y 15 minutos. Las muestras se refrescaron por el tratamiento con una mezcla de acetonitrilo, ácido fórmico, agua (94.8%/0.2%/5%, v/v/v) que contenía el estándar interno. La proteína precipitada se removió por centrifugación a 3000 rpm por 10 min y las alícuotas del sobrenadante fueron sometidas a análisis por LC-MS.
[0662] El sistema LC-MS consistía en un UPLC Waters Acquity con un manejador binario solvente y un organizados de muestra refrigerado (8°C) y un manejador de muestra, conectado con un espectrómetro de masa en tándem Micromass Quattro Premier operando en modo de ionización por electrospray. La columna era una Waters Acquity UPLC BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 mm de tamaño de poro. Las fases móviles consistieron en
mezclas de acetonitrilo, ácido fórmico y agua, siendo la composición para la fase móvil A 1%/0.2%/98.8% (v/v/v) y para la fase móvil B 94.8%/0.2%/5% (v/v/v). Los volúmenes de inyección fueron 5 mL y la tasa de flujo fue 0.8
mL/min. Las concentraciones de los metabolitos se determinaron por referencia a curvas estándar generadas con analitos auténticos bajo las mismas condiciones que las incubaciones.
[0663] Los valores de IC50 (la concentración de inhibidor que reduce la actividad del CYP3A en 50%) se calcularon por regresión no lineal usando el software GraphPad Prism 4.0 y un modelo sigmoide.
Ensayo de inhibición del CYP3A
[0664] Las potencias de los compuestos como inhibidores de los citocromos P450 hepáticos humanos de la subfamilia CYP3A (particularmente CYP3A4) se evaluaron usando terfenadín oxidasa, una actividad selectiva de CYP3A bien caracterizada descrita en Ling, K.-H.J., et al Drug Metab. Dispos. 23, 631-636, (1995) y Jurima-Romet, et al Drug Metab. Dispos. 22, 849-857, (1994). Las concentraciones finales de proteína microsomal y sustrato de terfenadina fueron 0.25 mg/mL y 3 mM, respectivamente. Las reacciones metabólicas se terminaron por tratamiento con siete volúmenes de solución de refrescamiento conteniendo 0.1 mM BRL 15572 como estándar interno. Se agregaron 8 vólumenes adicionales de agua antes de la centrifugación y los alícuotas del sobrenadante se removieron para el análisis.
[0665] Para el análisis LC-MS la elución cromatográfica se alcanzó con una serie de gradientes lineales comenzando a 20% B y sosteniendo por 0.1 minutos, luego aumentando a 80%B por 1.5 minutos, sosteniendo por
0.4 minutos y luego retornando a las condiciones iniciales por 0.05 min. Al sistema se le permitió reequilibrarse por al menos 0.25 minutos antes de la siguiente inyección. El espectrómetro de masa se operó en modo ion positivo y se monitorizaron los siguientes pares de precursores ([M+H]+/ion producto) y se cuantificaron usando el software MassLynx 4.0 (SP4, 525): hidroxi-terfenadina 488.7/452.4, fexofenadina 502.7/466.4 y BRL 15572 407.5/209.1. La terfenadina oxidasa se eterminó a partir de la suma de los metabolitos de hidroxi-terfenadina y carboxi-terfenadina (fexofenadina) .
Ensayo de inhibición del CYP2C9
[0666] Se evaluaron las potencias de los compuestos como inhibidores del CYP2C9 hepático humano usando diclofenaco 4’-hidroxilasa, una actividad específica para esta enzima, como se describe en Leeman, T., et al Life Sci. 52, 29-34, (1992). Las concentraciones finales de proteína microsomal y sustrato de diclofenaco fueron 0.08 mg/mL y 4 mM, respectivamente. Las reacciones metabólicas se terminaron por tratamiento con tres volúmenes de solución de refrescamiento conteniendo 1 mM ácido mefenámico como estándar interno. Luego de la centrifugación se agregaron 4 volúmenes más de agua. Las alícuotas del sobrenadante fueron sometidas a análisis LC-MS.
[0667] Para el análisis LC-MS la elución cromatográfica se logró por una serie de gradientes lineales comenzando a 20% B y sosteniendo por 0.3 minutos, luego aumentando a 99% B por 1.2 minutos, sosteniendo por
0.5 minutos y luego retornando a las condiciones iniciales por 0.25 min. Al sistema se le permitió reequilibrarse al menos por 0.25 minutos antes de la siguiente inyección. El espectrómetro de masa se operó en modo ion negativo y se monitorizaron y cuuantificaron los siguientes pares de precursores ([M-H]-/ion producto: 4’-hidroxi-diclofenaco 312.4/294.2 y ácido mefenámico 242.4/224.2.
Ensayos biológicos usados para la caracterización de los inhibidores de la proteasas del VIH
Ensayo de la enzima proteasa del VIH (Ki)
[0668] El ensayo se basa en la detección fluorimétrica del clivaje sintético del sustrato hexapéptido por la proteasa del VIH-1 en una reacción amortiguadora definida como describió inicialmente M.V. Toth y G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544, (1990), (incorporado aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos). [0669] El ensayo empleó (2-aminobenzoil)Thr-Ile-Nle-(p-nitro)Phe-Gln-Arg como el sustrato y proteasa recombinante del VIH-1 expresada en E.coli como la enzima. Ambos reactivos fueron suplidos por Bachem California, Inc. (Torrance, CA; Cat. no. H-2992). El amortiguador para esta reacción fue 100mM acetato de amonio, pH 5.3, 1M cloruro de sodio, 1 mM ácido etilendiaminotetracético, 1 mM ditiotreitol, y 10% dimetilsulfóxido.
[0670] Para determinar la constante de inhibición Ki, se prepararon una serie de soluciones conteniendo una cantidad idéntica de la enzima (1 a 2.5 nM) y el inhibidor a ser evaluado a diferentes concentraciones en el amortiguador de la reacción. Las soluciones se trasfirieron posteriormente en una bandeja de 96 platillos (190 µl cada uno) y se preincubaron por 15 min a 37°C. El sustrato se solubilizó en 100% dimetilsulfóxido a una concentración de 800 µM y 10 µl of 800 µM se agregaron en cada platillo para lograr una concentración final de sustrato de 40 µM. La cinética de la reacción en tiempo real se midió a 37°C usando un fluorímetro Gemini de bandeja de 96 platillos (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a λ (Ex)=330nm y λ (Em) 420 nm. Las velocidades iniciales de las reacciones con diferentes concentraciones inhibitorias se determinaron y el valor de Ki (en unidades de concentración picomolar) se calculó usando el programa EnzFilter (Biosoft, Cambridge, U.K.) de acuerdo con un algoritmo para inhibición competitiva por unión estrecha descrito por Ermolieff J., Lin X., y Tang J., Biochemistry 36, 12364 (1997).
Ensayo de la enzima proteasa del VIH (IC50)
[0671] Como para el ensayo de Ki anterior, el ensayo de IC50 se basa en la detección fluorimétrica del clivaje sintético del sustrato hexapéptido por la proteasa del VIH-1 en un amortiguador de reacción definida como describieron inicialmente M.V. Toth y G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990).
[0672] El ensayo empleó (2-aminobenzoil)Thr-Ile-Nle-(p-nitro)Phe-Gln-Arg como el sustrato y proteasa recombinante del VIH-1 expresada en E.coli como la enzima. Ambos reactivos fueron suplidos por Bachem California, Inc. (Torrance, CA; Cat. nos. H-2992 y H-9040, respectivamente). El amortiguador para esta reacción fue 100mM acetato de amonio, pH 5.5, 1M cloruro de sodio, 1 mM ácido etilendiaminotetracético y 1 mM ditiotreitol, y 10% dimetilsulfóxido.
[0673] Para determinar el valor de IC50, se trasfirieron 170 µL de la reacción amortiguadora en los platillos de una bandeja de microtítulos de 96 platillos. Se preparó una serie de diluciones en tres en DMSO del inhibidor a evaluar, y se trasfirieron 10 µL de las diluciones resultante en los platillos de la bandeja. Se agregaron 10 µL de una solución stock de enzima 20-50 nM en reacción amortiguadora a cada platillo de la bandeja de 96 platillos para proporcionar una concentración final de la enzima de 1-2.5 nM. Luego se preincubaron los platillos por 10 minutos a 37°C. El sustrato se solubilizó en 100% dimetilsulfóxido a una concentración de 400 µM y 10 µl del sustrato de 400 µM se agregó en cada platillo para alcanzar una concentración final de sustrato de 20 mM. La cinética de la reacción en tiempo real se midió a 37°C usando un fluorímetro Gemini de bandeja de 96 platillos (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a A(Ex) = 330 nm y λ (Em) 420 nm. Las velocidades iniciales de las reacciones con diferentes concentraciones inhibitorias se determinaron y el valor de IC50 (en unidades de concentración nanomolar) se calculó usando el software GraphPad Prism™ para ajustarse a curvas de regresión no lineal.
Ensayo de cultivo celular anti-VIH-1 (EC50)
[0674] El ensayo se basa en la cuantificación del efecto citopático asociado al VIH-1 por una detección colorimétrica de la viabilidad de las células infectadas con el virus en presencia o ausencia de los inhibidores evaluados. La muerte celular inducida por el VIH-1 se determinó usando un sustrato metabólico 2,3-bis(2-metoxi-4nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolium-5-carboxanilida (XTT) el cual es convertido solo por células intactas a un producto con características específicas de absorción como describen Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH y Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989) (incorporado aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos).
[0675] Células MT2 (NIH AIDS reagent program, Cat # 237) mantenidas en medio RPMI-1640 suplementado con suero fetal bovino 5% y antibiótico fueron infectadas con la cepa salvaje IIIB de VIH-1 (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) por 3 horas a 37°C usando el inóculo viral correspondiente a una multiplicidad de infección igual a
0.01. Las células infectadas en los medios de cultivo se distribuyeron en una bandeja de 96 platillos (20.000 células en 100 100 µl/platillo) y se incubaron en presencia de una serie de soluciones que contenían diluciones seriadas 5 veces del inhibidor en estudio (100 µl/platillo) por 5 días a 37°C. Las muestras con células infectadas no tratadas y controles falsos infectados no tratados también se distribuyeron a la bandeja de 96 platillos y se incubaron bajo las mismas condiciones.
[0676] Para determinar la actividad antiviral de los inhibidores evaluados, se calentó una solución del sustrato XTT (6 mL por platillo de ensayo) a una concentración de 2 mg/mL en solución fisiológica amortiguada con fosfato pH
7.4 en baño de María por 5 min a 55°C antes que se añadieran 50 µl de metasulfato de N-metilfenazonium (5 µg/mL) por 6 mL de solución de XTT. Luego de remover 100 µl de medio de cada platillo en la bandeja de ensayo, se agregaron 100 µl de la solución de sustrato XTT a cada platillo. Las células y la solución XTT se incubaron a 37°C por 45 a 60 min en un incubador CO2. Para inactivar al virus, se agregaron 20 µl de 2% Triton X-100 a cada platillo. La viabilidad, determinada por la cantidad de metabolitos de XTT producidos, se cuantificó espectrofotométricamente por la absorbancia a 450 nm (con sustracción de la absorbancia de fondo a 650 nm). Los datos del ensayo se expresaron como el porcentaje de absorbancia en relación con el control no tratado y se calculó la concentración efectiva al 50% (EC50) como la concentración de compuesto que efectuó un aumento en el porcentaje de producción del metabolito de XTT en células infectadas tratadas con el compuesto a 50% de lo producido por las células no infectadas libres del compuesto.
Ensayo de cultivo celular anti-VIH (EC50) en presencia de suero humano a 40% o proteínas séricas humanas
[0677] Eset ensayo es casi idéntico al ensayo de cultivo celular anti-VIH-1 descrito antes, excepto que la infección se hizo en presencia o ausencia de suero humano al 40% (Type AB Male Cambrex 14-498E) o proteínas séricas humanas (Human α-acid Glycoprotein, Sigma G-9885; Human Serum Albumin, Sigma A1653, 96-99%) a concentración fisiológica. La muerte celular inducida por el VIH-1 se determinó como se describe antes, excepto que las células infectadas distribuidas en la bandeja de 96 platillos se incubaron en suero humano al 80% (concentración 2X) o en 2 mg/mL de Glicoproteína α-ácida humana + 70 mg/mL HSA (concentración 2X) en vez de medios de cultivo.
Ensayo de citotoxicidad de cultivo celular (CC50)
[0678] El ensayo se basa en la evaluación del efecto citotóxico de los compuestos examinados usando un sustrato metabólico 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolium-5-carboxanilida (XTT) como describen Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH y Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989). Este ensayo es casi idéntico al ensayo previo descrito (Ensayo de cultivo celular anti-VIH-1), excepto que las células no estaban infectadas. La muerte cellular inducida por el compuesto (o reducción del crecimiento) se determinó como se describió previamente.
[0679] células MT-2 mantenidas en medio RPMI-1640 suplementadas con suero fetal bovino 5% y antibióticos se distribuyeron en una bandeja de 96 platillos (20.000 células en 100 µl/platillo) e incubaron en presencia o ausencia de diluciones seriadas 5 veces del inhibidor evaluado (100 µl/platillo) por 5 días a 37°C. Los controles incluyeron células infectadas no tratadas y células infectadas protegidas por 1mM de P4405 (Podophyllotoxin, Sigma Cat # P4405).
[0680] Para determinar citotoxicidad, se calentó una solución de XTT (6 mL por platillo del ensayo) a una concentración de 2 mg/mL en solución fisiológica amortiguada con fosfato pH 7.4 en oscuridad en baño de María por 5 min a 55°C antes de agregar 50 µl de metasulfato de N-metilfenazonium (5 µg/mL) por 6 mL de solución de XTT. Luego de remover 100 µl de medio de cada platillo en la bandeja de ensayo, se agregaron 100 µl de la solución de sustrato XTT a cada platillo. Las células y la solución XTT se incubaron a 37°C por 45 a 60 min en un incubador CO2. Para inactivar al virus, se agregaron 20 ml de 2% Triton X-100 a cada platillo. La viabilidad, determinada por la cantidad de metabolitos de XTT producidos, se cuantificó espectrofotométricamente por la absorbancia a 450 nm (con sustracción de la absorbancia de fondo a 650 nm). Los datos del ensayo se expresan como el porcentaje de absorbancia en relación con el control no tratado, y se calculó la concentración de citotoxicidad al 50% (EC50) como la concentración de compuesto que efectuó un aumento en el porcentaje de crecimiento en las células tratadas con el compuesto a 50% del crecimiento celular proporcionado por las células no infectadas libres del compuesto.
[0681] Datos experimentales basados en los Ejemplos representativos A-EQ demuestran que los compuestos de la Fórmula (IV) de la presente invención pueden tener una actividad de inhibición el CYP450 3A4 en un rango representado por un IC50 de 100 nM a casi 4700 nM, y una actividad de inhibición de CYP450 2C9 en un rango representado por un IC50 desde aproximadamente 100 nM a casi 10.000 nM.
[0682] Datos experimentales basados en los Ejemplos representativos A-EQ demuestran que los compuestos de la Fórmula (IV) de la presente invención pueden tener una actividad de inhibición de la proteasa en un rango representado por la EC50 VIH de 140 nM a más de 30000 nM.
[0683] Datos experimentales basados en los Ejemplos representativos P, S y T tienen na actividad de inhibición de CYO450 3A4 en un rango representado por una IC50 entre 80-150 nM, una actividad de inhibición de CYP450 2C9 en un rango representado por una IC50 entre 1000-10000 nM, y una actividad de inhibición de la proteasa en un rango representado por una EC50 del VIH mayor de 30.000 nM.

Claims (12)

  1. Reivindicaciones
    1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula IIB:
    o una sal, solvente, estereosiómero y/o éster , donde:
    R10a y R10b son cada uno independientemente H o -C1-4 alquil; R12 es H or -CH3; R13 es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22, (CH2)1-3S(O)2R22 o -(CH2)1-3-R23; R14 y R15 son cada uno independientemente H, -C1-4 alquil o arilalquil; R17 y R18 son cada uno independientemente H o -C1-3 alquil; R19 es H, -C1-4 alquil o arilalquil; R20 y R21 son cada uno independientemente H, -C1-3 alquil, -C(O)R17 o -S(O)2R17; o R20 y R21, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclil no sustituido o sustituido de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente en N y O; R22 es H, -C1-3alquil, -OR19 o -NR20R21; y R23 es un anillo heterociclil no sustituido o sustituido de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente en N y O;
    donde el anillo heterociclil de 5-6 miembros dicho no sustituido o sustituido de 5-6 miembros formado por R20 y R21 y el anillo heterociclil de 5-6 miembros no sustituido o sustituido de 5-6 miembros de R23 están cada uno independientemente no sustituiodos o sustituidos con un C1-2 alquil, un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo consistente en un inhibidor nucleotídico de la trascriptasa inversa para el VIH.
  2. 2.
    La composición farmacéutica de la declaración 1, que comprende un compuesto de fórmula IIB, o una sal, solvente, estereoisómero y/o éster farmacéuticamente aceptable, donde R13 es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21,(CH2)10-3CR17R18NR17C(O) NR20R21 o -(CH2)1-3-R23.
  3. 3.
    La composición farmacéutica de la declaración 2, que comprende un compuesto de fórmula IIB, o una sal, solvente, estereoisómero y/o éster farmacéuticamente aceptable, donde R13 es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21,
    o -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21.
  4. 4.
    La composición farmacéutica de la declaración 1, donde el compuesto de la fórmula IIB es un compuesto de fórmula IIC:
    o una sal, solvente, estereosiómero y/o éster farmacéuticamente aceptable, donde:
    R13 es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22 o (CH2)1-3-R23;
    R17 y R18 son cada uno independientemente H o C1-3 alquil; R19 es H, -C1-4 alqui o arilalquil; R20 y R21 son cada uno independientemente H, -C1-3 alquil, -C(O)R17 o -S(O)2R17; o R20 y R21, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo hetrociclil de 5-6
    miembros conteniendo 1-2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente en N y O; R22 es H, -C1-3 alquil, -OR19 o -NR20R21; y R23 es un anillo heterociclil no sustituido o sustituido de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente en N y O.
  5. 5. La composición farmacéutica de la declaración 1, donde el compuesto de la fórmula IIB es un compuesto de fórmula IIBa
    o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. La composición farmacéutica de la declaración 1, donde el compuesto de la fórmula IIB es un compuesto de fórmula IIBb
    o una sal, solvente y/o éster farmacéuticamente aceptable.
  7. 7.
    La composición farmacéutica de cualquiera de las declaraciones 1 a 6, donde al menos un agente terapéutico es metabolizado por la monoxigenasa del citocromo P450.
  8. 8.
    La composición farmacéutica de cualquiera de las declaraciones 1 a 7, donde los inhibidores mencionados nucleotídicos de la trascriptasa inversa del VIH se seleccionan a partir del grupo consistente en tenofovir disoproxil fumarato, adefovir dipivoxil y GS-7340.
  9. 9.
    La composición farmacéutica de la declaración 8, donde el inhibidor mencionado nucleotídico de la trascriptasa inversa del VIH es tenofovir disoproxil fumarato.
  10. 10.
    La composición farmacéutica de la declaración 8, donde el inhibidor mencionado nucleotídico de la trascriptasa inversa del VIH es GS-7340.
  11. 11.
    La composición farmacéutica de la declaración 10, que comprende una combinación seleccionada a partir:
    del compuesto de fórmula IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131, el compuesto de fórmula IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz, el compuesto de fórmula IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/raltegravir, y el compuesto de fórmula IIBb/tenofovir disoproxil fumarate/rilpivirina.
  12. 12.
    La composición farmacéutica de la declaración 9, comprendiendo una combinación seleccionada a partir de:
    el compuesto de fórmula IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/efavirenz, el compuesto de fórmula IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/raltegravir, el compuesto de fórmula IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/GS-9131/rilpivirina, el compuesto de fórmula IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/raltegravir, el compuesto de fórmula IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz/rilpivirina y el compuesto de fórmula IIBb/tenofovir disoproxil fumarato/raltegravir/rilpivirina.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
ES2720618T3 (es) * 2004-07-27 2019-07-23 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH
EP3696171A1 (en) * 2006-07-07 2020-08-19 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
EP2465855A1 (en) * 2006-08-31 2012-06-20 Abbott Laboratories Cytochrome P450 oxidase inhibitors and uses thereof
DK2487161T4 (da) 2007-02-23 2024-06-24 Gilead Sciences Inc Modulatorer af farmakokinetiske egenskaber af terapeutika
ES2603617T3 (es) 2007-02-23 2017-02-28 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de propiedades farmacocinéticas de la terapéutica
WO2009067225A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Concert Pharmaceuticals, Inc. Boceprevir derivatives for the treatment of hcv infections
EP2231628B1 (en) * 2008-01-04 2015-10-28 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome p450
KR101784647B1 (ko) 2008-05-02 2017-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 제약 제제의 가공성 향상을 위한 고체 담체 입자의 용도
UA103329C2 (ru) 2008-07-08 2013-10-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Соли соединений-ингибиторов вич
AU2009333559B2 (en) 2008-12-09 2015-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
AP3250A (en) 2009-02-06 2015-05-31 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
AU2015200637C1 (en) * 2009-02-06 2017-08-03 Gilead Sciences, Inc. Tablets for combination therapy
UA108738C2 (uk) 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки
WO2010151672A2 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Georgetown University Amino acid derived ureas
ES2688925T3 (es) 2010-01-27 2018-11-07 Viiv Healthcare Company Tratamiento antiviral
NL2005306C2 (nl) * 2010-09-02 2012-03-05 Tersia Nederland B V Koppelstuk voor meerlaagse leidingen, lasapparaaat voor het verbinden van het koppelstuk met meerlaagse leidingen, werkwijze van koppelen en een samenstel verkregen via de werkwijze.
WO2012045007A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Gilead Sciences, Inc. Method of preparation of (4 - {4 -acetylamino- 2 - [3- ( 2 - isopropyl - thiazol - 4 - ylmethyl) - 3 -methyl - ureido] - butyryl amino} -1 -benzyl- 5 -phenyl- pentyl) -carbamic acid thiazol - 5 - ylmethyl ester
KR101923103B1 (ko) * 2010-11-19 2018-11-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 릴피비린 hcl 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 포함하는 치료 조성물
WO2012088178A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome p450 (cyp3a4)
US20130280212A1 (en) * 2010-12-21 2013-10-24 Gilead Sciences, Inc Inhibitors of cytochrome p450
US8987313B2 (en) 2010-12-21 2015-03-24 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome P450
EP2472320A2 (en) 2010-12-30 2012-07-04 Rohm and Haas Electronic Materials LLC Compositions comprising base-reactive component and processes for photolithography
PT2705027E (pt) * 2011-05-02 2015-09-11 Gilead Sciences Inc Sais sólido de amorfo de cobicistat (gs-9350)
RS56667B1 (sr) 2011-07-07 2018-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Kombinovane formulacije darunavira
AU2012296622C1 (en) 2011-08-16 2017-02-16 Gilead Sciences, Inc. Tenofovir alafenamide hemifumarate
SG11201404527QA (en) 2012-02-03 2014-08-28 Gilead Sciences Inc Methods and intermediates for preparing pharmaceutical agents
WO2013115916A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising gs-7340 and cobicistat for use in the treatment of viral infections
MD20140091A2 (ro) * 2012-02-03 2015-01-31 Gilead Sciences, Inc. Terapie combinată cuprinzând hemifumarat tenofovir alafenamidă şi cobicistat pentru utilizare în tratamentul infecţiilor virale
CN103694196A (zh) * 2012-09-27 2014-04-02 上海迪赛诺化学制药有限公司 细胞色素p450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途
WO2014057498A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of cobicistat intermediates
CN104884063A (zh) * 2012-10-23 2015-09-02 西普拉有限公司 抗逆转录病毒药物组合物
KR102527797B1 (ko) 2012-12-21 2023-05-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
WO2014105777A1 (en) 2012-12-26 2014-07-03 Assia Chemical Industries Ltd. Cobicostat dichlohydrate salt
NO2865735T3 (es) 2013-07-12 2018-07-21
CA2916993C (en) 2013-07-12 2019-01-15 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
EA031172B1 (ru) 2013-10-07 2018-11-30 Бристол-Майерс Сквибб Холдингс Айэрланд Состав для лечения вич-инфекции на основе атазанавира и кобицистата
WO2015083066A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Mylan Laboratories Ltd. Preparation of cobicistat intermediates
WO2015145324A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of cobicistat
NO2717902T3 (es) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TWI733652B (zh) 2014-07-11 2021-07-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑
EP3169684B1 (en) * 2014-07-17 2019-06-26 CHDI Foundation, Inc. Combination of kmo inhibitor 6-(3-chloro-4-cyclopropoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid with antiviral agent for treating hiv related neurological disorders
EP3194401B1 (en) 2014-09-16 2020-10-21 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a toll-like receptor modulator
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
ES2892123T3 (es) 2014-12-26 2022-02-02 Univ Emory Derivados antivíricos de N4-hidroxicitidina
AU2016244035B2 (en) 2015-04-02 2018-11-01 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CN105198829B (zh) * 2015-08-15 2017-10-31 浙江永宁药业股份有限公司 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途
CN107513046B (zh) * 2016-06-15 2019-12-13 江苏欧信制药有限公司 一种可比司他的合成方法
CA3032813A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-08 Gilead Sciences, Inc. Cobicistat for use in cancer treatments
US11045423B2 (en) 2016-08-08 2021-06-29 Hetero Labs Limited Anti-retroviral compositions
US20190175511A1 (en) 2016-08-08 2019-06-13 Hetero Labs Limited A Multi-Class Anti-Retroviral Composition
KR101908853B1 (ko) * 2017-05-17 2018-10-16 경북대학교 산학협력단 아세틸시코닌을 유효성분으로 함유하는 시토크롬 p450 동효소 억제용 조성물
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych
GB2581936B (en) 2017-12-07 2021-02-10 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
CN109912530A (zh) * 2017-12-13 2019-06-21 上海奥博生物医药技术有限公司 一种可比司他原料杂质的制备方法
WO2019152373A1 (en) * 2018-01-30 2019-08-08 Sun Biopharma, Inc. Methods for producing (6s,15s)-3,8,13,18-tetraazaicosane-6,15-diol
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN117105928B (zh) * 2023-08-22 2024-03-26 上海蓝木化工有限公司 一种蛋白酶抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US127689A (en) * 1872-06-11 Improvement in differential pulley-blocks
US115665A (en) * 1871-06-06 Improvement in folding-steps for carriages
US143314A (en) * 1873-09-30 Improvement in condenser-tube fastenings
US191319A (en) * 1877-05-29 Improvement in stoves
US108617A (en) * 1870-10-25 Improvement in ore-pulverizers
US181902A (en) * 1876-09-05 Improvement in bell toys
US77295A (en) * 1868-04-28 theqdoee krausch
US199851A (en) * 1878-01-29 Improvement in circular saws
US99902A (en) * 1870-02-15 1870-02-15 Improvement in adjustable dials for travelers watches
US3400197A (en) 1965-01-26 1968-09-03 Robins Co Inc A H Compressible sustained release pharmaceutical tablet lipid-colloidal silica gel matrix fragment granules
US3882114A (en) 1967-10-26 1975-05-06 Oreal N-(morpholinomethyl carbamyl) cysteamine and glycine
GB1241024A (en) 1968-10-29 1971-07-28 Boehringer Sohn Ingelheim Pharmaceutical tablet base and a process for its manufacture
CA926708A (en) 1970-06-15 1973-05-22 Oushima Yoshitaka Process for producing spherical pellets
GB1339764A (en) 1971-03-29 1973-12-05 Ici Ltd Pyridine derivatives
CH586568A5 (es) 1972-04-10 1977-04-15 Hoffmann La Roche
US3957774A (en) 1972-04-17 1976-05-18 L'oreal N-morpholinomethyl-n-'-substituted ethyl and propylureas
DE2845326C2 (de) 1978-10-18 1985-05-23 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
HU186777B (en) 1981-07-09 1985-09-30 Magyar Tudomanyos Akademia Process for producing complex-forming agents of crown-ether base and ionoselective membranelektrodes containing them
US4603143A (en) 1983-05-02 1986-07-29 Basf Corporation Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability
GB8413191D0 (en) 1984-05-23 1984-06-27 Beecham Group Plc Pharmaceutical composition
FR2631620B1 (fr) 1988-05-19 1990-07-27 Rhone Poulenc Chimie Nouvelle silice precipitee absorbante et composition a base de cette s ilice
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5552558A (en) * 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5362912A (en) 1989-05-23 1994-11-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted diaminodiol
EP0428849A3 (en) 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
JPH06127981A (ja) 1992-03-03 1994-05-10 Fuainiteii Kk 複合複層ガラス及びそれを使用した窓
US5968942A (en) * 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ATE417836T1 (de) 1992-12-29 2009-01-15 Abbott Lab Verfahren und intermediate zur herstellung von retroviralen proteasehemmern
WO1995005808A1 (en) 1993-08-24 1995-03-02 Abbott Laboratories Oil-based tableting method
US5567592A (en) 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5567823A (en) 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5763464A (en) * 1995-11-22 1998-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Retroviral agents containing anthranilamide, substituted benzamide and other subunits, and methods of using same
JP4064476B2 (ja) 1996-03-29 2008-03-19 エラワン ファーマスーティカル リサーチ アンドラボラトリー カンパニー リミテッド 二酸化珪素を有する球状凝集した澱粉
US6348216B1 (en) 1996-06-10 2002-02-19 Knoll Pharmaceutical Company Ibuprofen and narcotic analgesic compositions
US6361794B1 (en) 1996-06-12 2002-03-26 Basf Corporation Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
JP4494539B2 (ja) 1997-02-28 2010-06-30 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 流動自由な乾燥粒子
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
FR2767071B1 (fr) 1997-08-06 1999-09-10 Rhodia Chimie Sa Composition comprenant un liquide absorbe sur un support a base de silice precipitee
AU2010299A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
FR2773994B1 (fr) 1998-01-23 2002-10-11 Univ Nice Sophia Antipolis Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central
JP4027535B2 (ja) 1998-05-26 2007-12-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 脂溶性薬物を含有した粉末
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
EP1733725B2 (en) 1999-06-04 2012-08-08 Abbott Laboratories Pharmaceutical solution comprising ritonavir, a solvent (long chain fatty acid) and water
NZ518580A (en) 1999-10-06 2004-01-30 Us Gov Health & Human Serv Hexahydrofuro[2,3-B]furan-3-YL-N- {3-[1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl} carbamate as retroviral protease inhibitor
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
AU2001259817A1 (en) * 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
US20030035834A1 (en) 2000-05-26 2003-02-20 Pawan Seth Sustained release verapamil pharmaceutical composition free of food effect and a method for alleviating food effect in drug release
US20040022848A1 (en) 2000-09-19 2004-02-05 Hiroshi Kikuchi Medicinal composition
US7056951B2 (en) 2000-09-26 2006-06-06 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same
US6524615B2 (en) 2001-02-21 2003-02-25 Kos Pharmaceuticals, Incorporated Controlled release pharmaceutical composition
DE10112651A1 (de) 2001-03-16 2002-09-19 Degussa Inhomogene Kieselsäuren als Trägermaterial
PL366453A1 (en) 2001-05-01 2005-02-07 Pfizer Products Inc. Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency
DE10126163A1 (de) 2001-05-30 2002-12-05 Degussa Pharmazeutische Zubereitungen
RU2330642C2 (ru) 2001-07-06 2008-08-10 Лайфсайкл Фарма А/С Регулируемая агломерация
US6946449B2 (en) 2001-07-13 2005-09-20 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
US7193065B2 (en) * 2001-07-13 2007-03-20 Roche Diagnostics Operations, Inc. Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US7815936B2 (en) 2001-10-30 2010-10-19 Evonik Degussa Gmbh Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
WO2003047551A1 (en) 2001-11-29 2003-06-12 Penwest Pharmaceutical Company Agglomerated particles including an active agent coprocessed with silicified microcrystalline cellulose
US20030206978A1 (en) 2001-11-29 2003-11-06 Bob Sherwood Agglomerated particles including an active agent coprocessed with silicified microcrystalline cellulose
US7285566B2 (en) 2002-01-07 2007-10-23 Erickson John W Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
JP4523281B2 (ja) 2002-01-17 2010-08-11 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類
US6926906B2 (en) 2002-02-20 2005-08-09 M./S. Strides, Inc. Orally administrable pharmaceutical formulation
US6726448B2 (en) 2002-05-15 2004-04-27 General Electric Company Ceramic turbine shroud
PA8576201A1 (es) 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
DE10250711A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Degussa Ag Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
EP4059923A1 (en) 2002-11-20 2022-09-21 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
US7189416B2 (en) 2002-11-23 2007-03-13 Glykon Technologies Group, Llc Method for stable and controlled delivery of (-)-hydroxycitric acid
JP2004184681A (ja) 2002-12-03 2004-07-02 Konica Minolta Holdings Inc 熱現像感光材料
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
CN1758901B (zh) 2003-02-19 2010-04-28 生命周期药物公司 硅石或硅石衍生物作为吸附材料的用途
FR2851918B1 (fr) 2003-03-06 2006-06-16 Poudre impregnee ameliorant la biodisponibilite et/ou la solubilite et procede de fabrication
TW200505441A (en) 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
JP4018664B2 (ja) 2003-04-30 2007-12-05 第一三共株式会社 安定化固形製剤
DE10337198A1 (de) 2003-08-13 2005-03-17 Degussa Ag Träger auf Basis von Granulaten, die aus pyrogen hergestelltem Siliciumdioxiden hergestellt sind
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
JP2005075826A (ja) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh 多孔質シリカ担体を含有する徐放性製剤
JP2005091988A (ja) 2003-09-19 2005-04-07 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 熱現像感光材料及び画像形成方法
US20070122482A1 (en) 2003-10-03 2007-05-31 Per Holm Method for preparing modified release pharmaceutical compositions
US20050096390A1 (en) 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and pravastatin
US20050095287A1 (en) 2003-10-29 2005-05-05 Matharu Amol S. Fosinopril composition
US7834043B2 (en) 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
WO2005084670A1 (en) 2004-03-01 2005-09-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical formulation
MY142989A (en) 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
WO2005105040A2 (en) 2004-04-26 2005-11-10 Micelle Products, Inc. Water-soluble formulations of fat soluble vitamins and pharmaceutical agents and their applications
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
EP2229945A1 (en) 2004-05-21 2010-09-22 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
JP2006003701A (ja) 2004-06-18 2006-01-05 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 熱現像感光材料および画像形成方法
CN1976751A (zh) 2004-06-28 2007-06-06 H.隆德贝克有限公司 释放化学物质的多孔物品
US7718633B2 (en) 2004-07-06 2010-05-18 Abbott Laboratories Prodrugs of HIV protease inhibitors
AR045841A1 (es) 2004-09-28 2005-11-16 Richmond Sa Com Ind Y Financie Una composicion farmaceutica solida que comprende al tiazolil metil ester del acido [5s-(5r*, 8r*, 10r*,11r*)] -10- hidroxi-2- metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12- tetraazatridecan-13-oico y un procedimiento para prepararla.
CA2584670A1 (en) 2004-10-19 2006-04-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating viral infections
US7786153B2 (en) 2005-03-02 2010-08-31 Abbott Laboratories Inc. Compounds that are useful for improving pharmacokinetics
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
US20070014854A1 (en) 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Novel granulation process
BRPI0620578A2 (pt) 2005-12-27 2011-12-06 Jubilant Organosys Ltd composição farmacêutica que dissolve na boca e processo para o preparo da mesma
US20090233964A1 (en) 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
EP2308490A1 (en) 2005-12-30 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
JP5498020B2 (ja) 2006-01-05 2014-05-21 ベロクシス ファーマシューティカルズ エー／エス 崩壊性の充填可能な錠剤
WO2007097333A1 (ja) 2006-02-20 2007-08-30 Asahi Breweries, Ltd. 顆粒、錠剤およびそれらの製造方法
WO2007111866A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Schering Corporation Combinations of hcv protease inhibitor(s) and cyp3a4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
EP3696171A1 (en) * 2006-07-07 2020-08-19 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
US20100173921A1 (en) 2006-08-10 2010-07-08 Cipla Limited Antiretroviral Solid Oral Composition
EP2465855A1 (en) 2006-08-31 2012-06-20 Abbott Laboratories Cytochrome P450 oxidase inhibitors and uses thereof
US20090281132A1 (en) 2006-09-04 2009-11-12 Kiran Kumar Narsaiah Velaveni Pharmaceutical formulation for use in hiv therapy
US7749537B2 (en) 2006-12-04 2010-07-06 Scolr Pharma, Inc. Method of forming a tablet
ES2603617T3 (es) 2007-02-23 2017-02-28 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de propiedades farmacocinéticas de la terapéutica
CN103480000A (zh) 2007-06-29 2014-01-01 吉里德科学公司 治疗用组合物和方法
WO2009006203A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
JP5393665B2 (ja) * 2007-07-06 2014-01-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療剤の薬物動態特性の調整剤
WO2009086356A2 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Baxter International Inc. Method and compositions for specifically detecting physiologically acceptable polymer molecules
KR101784647B1 (ko) * 2008-05-02 2017-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 제약 제제의 가공성 향상을 위한 고체 담체 입자의 용도
AP3250A (en) 2009-02-06 2015-05-31 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
EP2238979A1 (en) 2009-04-06 2010-10-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Active pharmaceutical ingredient adsorbed on solid support
WO2013105474A1 (ja) 2012-01-10 2013-07-18 Jnc株式会社 発光層用材料およびこれを用いた有機電界発光素子
MD20140091A2 (ro) 2012-02-03 2015-01-31 Gilead Sciences, Inc. Terapie combinată cuprinzând hemifumarat tenofovir alafenamidă şi cobicistat pentru utilizare în tratamentul infecţiilor virale

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