KR101908853B1 - 아세틸시코닌을 유효성분으로 함유하는 시토크롬 p450 동효소 억제용 조성물 - Google Patents

아세틸시코닌을 유효성분으로 함유하는 시토크롬 p450 동효소 억제용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아세틸시코닌을 유효성분으로 함유하는 시토크롬 P450 억제용 조성물로, 상기 조성물을 이용하면 시토크롬 P450 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, 2E1 및 2J2로 이루어진 군에서 선택되는 시토크롬 P450 동효소의 활성을 현저하게 저해할 수 있다.

Description

아세틸시코닌을 유효성분으로 함유하는 시토크롬 P450 동효소 억제용 조성물{Composition for Inhibiting Cytochrome P450 Enzyme containing Acetylshikonin}
본 발명은 시토크롬 P450 동효소 10종의 활성을 억제할 수 있는 아세틸시코닌을 유효성분으로 함유하는 약물대사효소 억제용 조성물에 관한 것이다.
시토크롬 P450(cytochrome P450, P450)은 헴(heme)을 보조인자(prosthetic group)로 가지는 슈퍼 패밀리(superfamily) 효소군으로 약물 및 생체이물질(xenobiotics)의 대사에 관여하는 1상(phase I) 반응을 매개하는 효소의 하나이다. 시토크롬 P450의 활성이 변화하면 약물동력학적 약물-약물 상호작용(pharmacokinetic drug-drug interactions, DDIs)이 일어나는 것으로 알려져 있으며, 일반적으로 시토크롬 P450이 관여하는 약물 대사가 저해되면 DDIs가 발생한다. 따라서, 시토크롬 P450의 활성을 저해하는 약물들의 상호작용 가능성을 예측하기 위하여 약물 대사에 관여하는 시토크롬 P450의 동효소(isoform)를 확인하는 것이 중요하다. 약물 개발의 초기 과정에서 이 목적으로 시토크롬 P450에 대한 약물대사 평가시험이 일반적으로 이루어지며, 이 과정에서 DDIs가 일어날 가능성이 낮은 후보 약물을 발굴하기도 한다. 시토크롬 P450에 대한 약물대사 평가시험을 수행하는 방법의 하나는 시토크롬 P450 동효소의 선택적 저해제를 인체 간 마이크로좀(human liver microsomes, HLMs)과 반응시키는 것이다.
본 연구자들은 약물대사효소의 활성을 억제하는 효과가 우수한 물질에 관하여 연구하던 중 아세틸시코닌이 시토크롬 P450 동효소의 활성을 저해하는 효과가 우수한 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
1. 대한민국 등록특허 10-1513189 2. 대한민국 등록특허 10-1496435
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 시토크롬 P450 억제용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다:
Figure 112017046689511-pat00001
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 시토크롬 P450 억제용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017046689511-pat00002
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 화학식 1의 화합물은 천연물에서 추출 및 분리하여 얻거나, 통상적인 유기합성 방법으로 제조할 수 있으나 이에 제한되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 시토크롬 P450은 시토크롬 P450 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, 2E1 및 2J2로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 조성물은 시토크롬 P450의 활성을 비특이적으로 억제할 수 있어 약물대사효소의 활성을 평가하는 용도로 이용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 화학식 1의 화합물과 함께 시토크롬 P450 억제 효과를 갖는 공지의 유효성분을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 시토크롬 P450의 억제를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 시토크롬 P450 억제용 조성물을 이용하면 시토크롬 P450 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, 2E1 및 2J2로 이루어진 군에서 선택되는 시토크롬 P450 동효소의 활성을 현저하게 저해할 수 있다.
도 1은 시토크롬 P450 동효소 10종에 대한 아세틸시코닌의 저해 활성을 보여주는 그래프이다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 아세틸시코닌(acetylshikonin)의 시토크롬 P450 동효소 억제 활성 확인
1-1. 화합물 및 시약
아스테미졸 (Astemizole, AST), O-데스메틸아스테미졸 (O-desmethylastemizole, DAST), 덱스트로판 (dextrorphan), 미다졸람 (midazolam), 1'-히드록시미다졸람(1'-hydroxymidazolam), 오메프라졸 (omeprazole), 히드록시오메프라졸 (hydroxyomeprazole), 톨부타미드 (tolbutamide), 및 히드록시톨부타미드 (hydroxytolbutamide)는 Toronto Research Chemicals(North York, Canada)에서 구입하였다.
글루코스-6-인산 (Glucose-6-phosphate, G6P), 글루코스-6-인산 탈수소효소 (glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PDH), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADP+), 덱스트로메토르판 (dextromethorphan), 페나세틴 (phenacetin), 아세트아미노펜(acetaminophen), 부프로피온 (bupropion), 히드록시부프로피온 (hydroxybupropion), 쿠마린 (coumarin), 히드록시쿠마린 (hydroxycoumarin), 클로르족사존 (chlorzoxazone), 히드록시클로르족사존 (hydroxychlorzoxazone), 아모디아퀸 (amodiaquine), N-데스메틸아모디아퀸 (N-desethylamodiaquine), 아세틸시코닌 (acetylshikonin), SKF-525A, 우리딘 5'-디포스포글루쿠론산(uridine 5'-diphosphoglucuronic acid, UDPGA) 및 내부 표준물질(internal standard, IS)인 메벤다졸(mebendazole, MBZ)과 테르페나딘(terfenadine, TFD)은 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다.
아세틸시코닌(>98.0%)은 한약진흥재단(National Development Institute of Korean Medicine, 대구, 대한민국)에서 제공받았다. 인체 간 마이크로좀(pooled human liver microsomes, 이하 HLMs로 표기함)은 XenoTech(H0630, Lenexa, KS, USA)에서 구입하였고, 용매는 HPLC (high performance liquid chromatography) 등급을 이용하였다. 용매 이외의 다른 시약과 화합물들은 분석 등급(analytical grade;≥ 98%; Fisher Scientific Co., Pittsburgh, USA)을 사용하였다.
1-2. 아세틸시코닌의 시토크롬 P450 동효소 억제 활성 확인
당업계에 알려진 칵테일 프로브 방법(Kim et al., 2005; Joo and Liu, 2013)을 이용하여 10종의 시토크롬 P450 동효소(CYP1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, 2E1 및 2J2)에 대한 아세틸시코닌의 억제 활성을 측정하였다.
구체적으로, 0.1 M 칼륨 인산 완충용액(pH 7.4) 0.1 ㎖에 0.25 ㎎ HLMs, 0 내지 50 uM 농도의 아세틸시코닌 및 칵테일 프로브(cocktail probe) 기질(하기 표 1 참조)을 첨가하여 배양 혼합물을 제조하였다. 다음으로 16.5 mM G6P, 6.5 mM 농도의 β-NADP+ 및 1.2 U/㎖ 농도의 G6PDH를 포함하는 NADPH-생성 시스템(NADPH-generating system;NGS) 용액을 제조하였다.
상기 배양 혼합물을 37℃에서 5분 동안 전배양(pre-incubation)한 후, NGS 용액 0.025 ㎖를 첨가하여 시토크롬 P450 동효소의 반응을 개시시키고, 15분 동안 배양한 후, 아세토나이트릴(acetonitrile) 50 ㎕를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 이후 상기 반응액을 혼합하고, 10분 동안 13,000xg에서 원심분리한 후 LC-MS/MS로 상등액 10 ㎕를 분석하였다. 분석 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
CYP
동효소		 Marker
activity		 기질
농도(uM)		 IC50
(uM)		 잔존 활성
아세틸시코닌 농도 (uM)
0 2 5 20 50
CYP1A2 Phenacetin O-deethylase 100 4.0 100 79 49 0 0
CYP2A6 Coumarin 7-hydroxylase 5 3.8 100 66 45 10 9
CYP2B6 Bupropion 4-hydroxylase 50 2.0 100 58 24 1 0
CYP2C8 Amodiaquine N-deethylase 1 1.4 100 48 13 0 0
CYP2C9 Tolbutamide 4-hydroxylase 100 3.3 100 75 39 0 0
CYP2C19 Omeprazole 5-hydroxylase 20 2.5 100 65 32 0 0
CYP2D6 Dextromethorphan O-demethylase 5 2.5 100 65 31 0 0
CYP3A Midazolam 1’-hydroxylase 5 2.3 100 64 28 0 0
CYP2E1 Chlorzoxazone 6-hydroxylase 50 2.7 100 66 33 0 0
CYP2J2 Astemizole O-demethylase 1 3.3 100 69 39 5 4
분석 결과 상기 표 1에 나타난 것과 같이 아세틸시코닌이 10종의 시토크롬 P450 동효소의 활성을 강하게 억제하는 것을 확인할 수 있었으며, IC50 기준으로 1.4 내지 4.0 uM 수준이었다.
비특이적 시토크롬 P450 저해제로 알려진 SKF-525A(2-diethylaminoethyl-2,2-diphenylvalerate-HCl)와 비교하면 SKF-525A는 시토크롬 P450 2B6, 2C19 및 2D6의 활성을 억제하고, 1A2, 2A6, 2E1 및 2J2를 억제하지 못하지만, 본 발명의 아세틸시코닌은 상기 동효소의 활성을 모두 억제할 수 있다. 하기 표 2에서 SKF-525A와 아세틸시코닌의 CYP 저해 활성을 비교하였다.
CYP
동효소		 Marker activity IC50 (uM)*
아세틸시코닌 SKF-525A
Without NADPH Without NADPH
CYP1A2 Phenacetin O-deethylase 4.0 > 50
CYP2A6 Coumarin 7-hydroxylase 3.8 > 50
CYP2B6 Bupropion 4-hydroxylase 2.0 2.5
CYP2C8 Amodiaquine N-deethylase 1.4 26.6
CYP2C9 Tolbutamide 4-hydroxylase 3.3 24.4
CYP2C19 Omeprazole 5-hydroxylase 2.5 3.6
CYP2D6 Dextromethorphan O-demethylase 2.5 0.5
CYP2E1 Chlorzoxazone 6-hydroxylase 2.7 > 50
CYP2J2 Astemizole O-demethylase 3.3 > 50
CYP3A Midazolam 1’-hydroxylase 2.3 23.4
* 3번 반복한 평균값을 의미한다.
도 1은 10종의 시토크롬 P450 동효소에 대한 아세틸시코닌의 저해 활성을 보여주는 그래프로, 아세틸시코닌이 농도 의존적으로 시토크롬 P450 동효소의 활성을 비선택적으로 저해하는 것을 알 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 시토크롬 P450 억제용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017046689511-pat00003

  2. 제1항에 있어서, 상기 시토크롬 P450은 시토크롬 P450 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, 2E1 및 2J2로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 시토크롬 P450을 비특이적으로 억제하는 것인 조성물.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101496435B1 (ko) 2007-12-27 2015-03-03 에스케이바이오팜 주식회사 이미다졸 유레아계 화합물 및 이를 포함하는 사이토크롬ｐ450 활성 저해제
KR101513189B1 (ko) 2013-05-23 2015-04-17 경북대학교 산학협력단 테레포린산을 유효성분으로 함유하는 약물대사효소 억제용 약학적 조성물
KR101664154B1 (ko) * 2007-02-23 2016-10-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료제의 약동학적 특성의 조절제

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101664154B1 (ko) * 2007-02-23 2016-10-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료제의 약동학적 특성의 조절제
KR101496435B1 (ko) 2007-12-27 2015-03-03 에스케이바이오팜 주식회사 이미다졸 유레아계 화합물 및 이를 포함하는 사이토크롬ｐ450 활성 저해제
KR101513189B1 (ko) 2013-05-23 2015-04-17 경북대학교 산학협력단 테레포린산을 유효성분으로 함유하는 약물대사효소 억제용 약학적 조성물

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cytochrome P450 Enzyme Inhibitors from Nature, Enzyme Inhibition and Bioapplications, 39-56(2012.05.09.)* *
Identification of acetylshikonin as the novel CYP2J2 inhibitor with anti-cancer activity in HepG2 cells, Phytomedicine, 24, 134-140(2017.01.15.) *
Identification of acetylshikonin as the novel CYP2J2 inhibitor with anti-cancer activity in HepG2 cells, Phytomedicine, 24, 134-140(2017.01.15.)*

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