NO20230434A1 - Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika - Google Patents

Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika Download PDF

Info

Publication number
NO20230434A1
NO20230434A1 NO20230434A NO20230434A NO20230434A1 NO 20230434 A1 NO20230434 A1 NO 20230434A1 NO 20230434 A NO20230434 A NO 20230434A NO 20230434 A NO20230434 A NO 20230434A NO 20230434 A1 NO20230434 A1 NO 20230434A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
substituted
alkyl
aryl
alkylene
formula
Prior art date
Application number
NO20230434A
Other languages
English (en)
Inventor
Allen Yu Hong
Hongtao Liu
Lianhong Xu
Manoj C Desai
Randall W Vivian
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Priority claimed from PCT/US2007/015604 external-priority patent/WO2008010921A2/en
Publication of NO20230434A1 publication Critical patent/NO20230434A1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Denne søknaden vedrører generelt forbindelser og farmasøytiske preparater som modifiserer, f.eks. forbedrer, farmakokinetikken til et samadministrert legemiddel, og fremgangsmåter for modifisering, f.eks. forbedring, av farmakokinetikken til et legemiddel 5 ved samadministrering av forbindelsene og legemidlet.
Oppfinnelsens bakgrunn
Oksidativ metabolisme med cytokrom P450-enzymer er én av de primære mekanismene i legemiddelmetabolisme. Det kan være vanskelig å opprettholde terapeutisk 10 effektive blodplasmanivåer av legemidler som metaboliseres hurtig av cytokrom P450-enzymer. Følgelig kan blodplasmanivåene av legemidler som er ømfintlige for cytokrom P450-enzymnedbrytning, opprettholdes eller økes ved samadministrering av cytokrom P450-inhibitorer for derved å forbedre farmakokinetikken til legemidlet.
Selv om visse legemidler er kjent for å inhibere cytokrom P450-enzymer, er 15 det ønskelig med flere og/eller forbedrede inhibitorer av cytokrom P450-monooksygenase.
Det ville særlig være ønskelig å ha cytokrom P450-monooksygenaseinhibitorer som ikke har annen merkbar biologisk aktivitet enn cytokrom P450-inbibering. Slike inhibitorer kan være anvendbare for å minimalisere uønsket biologisk aktivitet, f.eks. bivirkninger. I tillegg ville det være ønskelig å ha P450-monooksygenaseinhibitorer som signifikant mangler eller har et 20 nedsatt nivå av proteaseinhibitoraktivitet. Slike inhibitorer kunne være anvendbare for å øke effektiviteten av antiretrovirale legemidler, samtidig som de minimaliserer muligheten for å utløse virusresistens, spesielt mot proteaseinhibitorer.
Oppsummering av oppfinnelsen
25 Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser og farmasøytiske sammensetninger som modifiserer, f.eks. forbedrer, farmakokinetikken til et samadministrert legemiddel, f.eks. ved å inhibere cytokrom P450-monooksygenase.
Ved én utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelser som har en struktur i henhold til formel I:
(L<4>-Ar)p
A
R<1 >L<3 >R<5>
Z<1 >N L<1 >L<2 >N Z<2>
R<8 >Y N X <R9>
m
O R<2 >R<2 >n R<3 >R<4 >L<3 >O
A
(L<4>-Ar)p
30
formel I
eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, hvor:
L<1 >er valgt fra gruppen bestående av -C(R<6>)2-, -C(O)-, -S(O)2-, -N(R<7>)-C(O)-og -O-C(O)-;
L<2 >er en kovalent binding, -C(R<6>)2- eller -C(O)-;
hver L<3 >er uavhengig en kovalent binding, et alkylen eller substituert alkylen; 5 hver L<4 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av en kovalent binding, alkylen, substituert alkylen, -O-, -CH2-O- og -NH-;
hver A er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, heterosyklyl og substituert heterosyklyl,
med det forbehold at når A er H, er p 0;
10 Z<1 >og Z<2 >er uavhengig av hverandre -O- eller -N(R<7>)-;
Y og X er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av heterosyklyl og heterosyklylalkyl;
hvert Ar er uavhengig valgt fra gruppen bestående av aryl, substituert aryl, heteroaryl og substituert heteroaryl;
15 R<1>, R<3 >og R<5 >er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, arylalkyl og substituert arylalkyl;
hver R<2 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, arylheteroalkyl, substituert arylheteroalkyl, arylalkyl, substituert arylalkyl, heterosyklylalkyl, substituert heterosyklylalkyl, aminoalkyl, substituert aminoalkyl, 20 -alkylen-C(O)-OH, -alkylen-C(O)-O-alkyl, -alkylen-C(O)amino, -alkylen-C(O)-alkyl;
R<4 >og R<6 >er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl og heteroalkyl;
hver R<7 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl og substituert heterosyklyl; 25 R<8 >og R<9 >er hver én eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, halogen, aryl, substituert aryl, heterosyklyl, substituert heterosyklyl og -CN;
m er 1 eller 2;
n er 0 eller 1; og
30 hver p er uavhengig 0 eller 1.
Ved en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med formel I, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.
Ved en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en 35 farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med formel I, minst ett ytterligere terapeutisk middel, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.
Ved en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å forbedre farmakokinetikken til et legemiddel, som omfatter å administrere til en pasient som behandles med legemidlet, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav.
Ved en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for inhibering av cytokrom P450-monooksygenase hos en pasient, som 5 omfatter å administrere til en pasient som trenger det, en mengde av en forbindelse med formel I, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, som er effektiv når det gjelder å inhibere cytokrom P450-monooksygenase.
Ved en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av en virusinfeksjon, f.eks. HIV, som omfatter å administrere 10 til en pasient som trenger det, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av ett eller flere ytterligere terapeutiske midler som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase, og som er egnet for behandling av en virusinfeksjon, f.eks. HIV.
15 Ved en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk kombinasjonsmiddel som omfatter:
a) en første farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med formel I, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav; og
20 b) en andre farmasøytisk sammensetning som omfatter minst ett ytterligere aktivt middel som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase.
Nærmere beskrivelse
25 Det vil nå bli henvist nærmere til bestemte krav ifølge oppfinnelsen, hvorav eksempler er illustrert i de ledsagende strukturer og formler. Selv om oppfinnelsen vil bli beskrevet i sammenheng med de oppramsede krav, vil det forstås at de ikke er ment å begrense oppfinnelsen til disse kravene. Derimot er oppfinnelsen ment å dekke alle alternativer, modifikasjoner og ekvivalenter som kan være inkludert innenfor omfanget av 30 den foreliggende oppfinnelse slik den er definert ved hjelp av kravene.
Definisjoner
Med mindre annet er angitt, er de følgende termer og uttrykk som er brukt her, ment å ha de følgende betydninger:
35 Når varemerker er anvendt her, mener søkerne å inkludere uavhengig varemerkeproduktet og den aktive farmasøytiske bestanddel eller de aktive farmasøytiske bestanddeler i varemerkeproduktet.
Slik de er brukt her, betyr "en forbindelse ifølge oppfinnelsen" eller "en forbindelse med formel (I)" en forbindelse med formel (I), eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, ester eller stereoisomer derav, eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav. Når det gjelder isolerbare mellomprodukter, betyr likeledes uttrykket "en forbindelse med formel (nummer)" en forbindelse med den formelen og farmasøytisk akseptable salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav.
5 "Alkyl" er et hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer. For eksempel kan en alkylgruppe ha 1-20 karbonatomer (det vil si C1-C20-alkyl), 1-10 karbonatomer (det vil si C1-C10-alkyl) eller 1-6 karbonatomer (det vil si C1-C6-alkyl). Eksempler på egnede alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metyl (Me, -CH3), etyl (Et, -CH2CH3), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH2CH2CH3), 2-propyl (i-Pr, 10 i-propyl, -CH(CH3)2), 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH2CH2CH2CH3), 2-metyl-1-propyl (i-Bu,
i-butyl, -CH2CH(CH3)2), 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metyl-2-propyl (t-Bu, t-butyl, -C(CH3)3), 1-pentyl (n-pentyl, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentyl (-CH(CH2CH3)2), 2-metyl-2-butyl (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metyl-2-butyl
(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metyl-1-butyl (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metyl-1-butyl
15 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksyl
(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksyl (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metyl-2-pentyl
(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metyl-3-pentyl (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metyl-3-pentyl
(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetyl-2-butyl (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetyl-2-butyl 20 (-CH(CH3)C(CH3)3 og oktyl (-(CH2)7CH3).
"Alkoksy" betyr en gruppe som har formel -O-alkyl, hvor en alkylgruppe, som definert ovenfor, er bundet til modermolekylet via et oksygenatom. Alkyldelen i en alkoksygruppe kan ha 1-20 karbonatomer (det vil si C1-C20-alkoksy), 1-12 karbonatomer (det vil si C1-C12-alkoksy) eller 1-6 karbonatomer(det vil si C1-C6-alkoksy). Eksempler på egnede 25 alkoksygrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metoksy (-O-CH3 eller -OMe), etoksy (-OCH2CH3 eller -OEt), t-butoksy (-O-C(CH3)3 eller -OtBu) og lignende.
"Haloalkyl" er en alkylgruppe, som definert ovenfor, hvor ett eller flere hydrogenatomer i alkylgruppen er erstattet med et halogenatom. Alkyldelen i en haloalkylgruppe kan ha 1-20 karbonatomer (det vil si C1-C20-haloalkyl), 1-12 karbonatomer 30 (det vil si C1-C12-haloalkyl) eller 1-6 karbonatomer(det vil si C1-C6-alkyl). Eksempler på egnede haloalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 og lignende.
"Alkenyl" er et hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer med minst ett sted med umettethet, det vil si en sp<2>-karbon-karbon-35 dobbeltbinding. For eksempel kan en alkenylgruppe ha 2-20 karbonatomer (det vil si C2-C20-alkenyl), 2-12 karbonatomer (det vil si C2-C12-alkenyl) eller 2-6 karbonatomer (det vil si C2-C6-alkenyl). Eksempler på egnede alkenylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, etylen eller vinyl (-CH=CH2), allyl (-CH2CH=CH2), syklopentenyl (-C5H7) og 5-heksenyl (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
"Alkynyl" er et hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer med minst ett sted med umettethet, det vil si en sp<2>-karbon-karbontrippelbinding. For eksempel kan en alkynylgruppe ha 2-20 karbonatomer (det vil si
C2-C20-alkynyl), 2-12 karbonatomer (det vil si C2-C12-alkynyl) eller 2-6 karbonatomer (det vil 5 si C2-C6-alkynyl). Eksempler på egnede alkynylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, acetylen (-C �CH), propargyl (-CH2C=CH) og lignende.
"Alkylen" henviser til et mettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal som har to enverdige radikalsentre avledet ved fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme eller to forskjellige karbonatomer i et moderalkan. For eksempel kan 10 en alkylengruppe ha 1-20 karbonatomer, 1-10 karbonatomer eller 1-6 karbonatomer.
Typiske alkylenradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, metylen (-CH2-), 1,1-etyl (-CH(CH3)-), 1,2-etyl (-CH2CH2-), 1,1-propyl (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propyl (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propyl (-CH2CH2CH2-), 1,4-butyl (-CH2CH2CH2CH2-) og lignende.
"Alkenylen" henviser til et umettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk 15 hydrokarbonradikal som har to enverdige radikalsentre avledet ved fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme eller to forskjellige karbonatomer i et moderalken. For eksempel kan en alkenylengruppe ha 1-20 karbonatomer, 1-10 karbonatomer eller 1-6 karbonatomer. Typiske alkenylenradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, 1,2-etylen (-CH=CH-).
20 "Alkynylen" henviser til et umettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal som har to enverdige radikalsentre avledet ved fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme eller to forskjellige karbonatomer i et moderalkyn. For eksempel kan en alkynylengruppe ha 1-20 karbonatomer, 1-10 karbonatomer eller 1-6 karbonatomer. Typiske alkynylenradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, acetylen 25 (-C�C-), propargyl (-CH2C�C-) og 4-pentynyl (-CH2CH2CH2C�CH-).
"Amino" betyr en -NH2- eller en -NR<2>-gruppe hvor "R"-gruppene uavhengig av hverandre er H, alkylgrupper, karbosyklylgrupper (substituerte eller usubstituerte, inkludert mettede eller delvis umettede sykloalkyl- og arylgrupper), heterosyklylgrupper (substituerte eller usubstituerte, inkludert mettede eller umettede heterosykloalkyl- og heteroaryl-30 grupper), arylalkylgrupper (substituerte eller usubstituerte) eller arylalkylgrupper (substituerte eller usubstituerte). Ikke-begrensende eksempler på aminogrupper omfatter -NH2, -NH(alkyl), -NH(karbosyklyl), -NH(heterosyklyl), -N(alkyl)2, -N(karbosyklyl)2, -N(heterosyklyl)2, -N(alkyl)(karbosyklyl), -N(alkyl)(heterosyklyl), -N(karbosyklyl)-(heterosyklyl) etc., hvor alkyl, karbosyklyl og heterosyklyl kan være substituert eller
35 usubstituert, og er som definert og beskrevet her. "Substituert" eller "beskyttet" amino betyr et aminoalkyl som beskrevet og definert her, hvor et H-atom i aminogruppen er erstattet med f.eks. acylgrupper, f.eks. vanlige aminbeskyttelsesgrupper, slik som 9-fluorenylmetylkarbamat ("Fmoc"), t-butylkarbamat ("Boc"), benzylkarbamat ("Cbz"), acetyl, trifluoracetyl, ftalimidyl, trifenylmetyl, p-toluensulfonyl ("tosyl"), metylsulfonyl ("mesyl") etc.
"Aminoalkyl" betyr et asyklisk alkylradikal hvor ett av hydrogenatomene bundet til et karbonatom, vanligvis et terminalt eller sp<3>-karbonatom, er erstattet med et aminoradikal som definert og beskrevet her. Ikke-begrensende eksempler på aminoalkyl omfatter -CH2-NH2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH(CH3)-NH2, 5 -CH2CH2CH(CH3)-NH2, -CH2-NH(CH3), -CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2,
-CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH3)2,
-CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2-
NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)-
10 NH(CH2CH3), -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2-CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2 etc. "Substituert" eller "beskyttet" aminoalkyl betyr et aminoalkyl som beskrevet og definert her, hvor H i aminogruppen er erstattet med f.eks. acylgrupper, f.eks. vanlige aminbeskyttelsesgrupper, slik som 9-fluorenylmetylkarbamat ("Fmoc"), t-butylkarbamat ("Boc"), benzylkarbamat 15 ("Cbz"), acetyl, trifluoracetyl, ftalimidyl, trifenylmetyl, p-toluensulfonyl ("tosyl"), metylsulfonyl ("mesyl") etc.
"Aryl" betyr et aromatisk hydrokarbonradikal avledet ved fjerningen av ett hydrogenatom fra et enkeltkarbonatom i det aromatiske moderringsystemet. For eksempel kan en arylgruppe ha 6-20 karbonatomer, 6-14 karbonatomer eller 6-12 karbonatomer. 20 Typiske arylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, radikaler avledet fra benzen (f.eks.
fenyl), substituert benzen, naftalen, antracen, bifenyl og lignende.
"Arylalkyl" henviser til et asyklisk alkylradikal hvor ett av hydrogenatomene bundet til et karbonatom, vanligvis et terminalt eller sp<3>-karbonatom, er erstattet med et arylradikal. Typiske arylalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, benzyl, 2-fenyl-25 etan-1-yl, naftylmetyl, 2-naftyletan-1-yl, naftobenzyl, 2-naftofenyletan-1-yl og lignende.
Arylalkylgruppen kan omfatte 6-20 karbonatomer, f.eks. er alkylresten 1-6 karbonatomer, og arylresten er 6-14 karbonatomer.
"Arylalkenyl" henviser til et asyklisk alkenylradikal hvor ett av hydrogenatomene bundet til et karbonatom, vanligvis et terminalt eller sp<3>-karbonatom, men også et 30 sp<2>-karbonatom, er erstattet med et arylradikal. Aryldelen i arylalkenylet kan f.eks. omfatte hvilken som helst av arylgruppene beskrevet her, og alkenyldelen i arylalkenylet kan f.eks. omfatte hvilken som helst av alkenylgruppene beskrevet her. Arylalkenylgruppen kan omfatte 6-20 karbonatomer, f.eks. er alkenylresten 1-6 karbonatomer, og arylresten er 6-14 karbonatomer.
35 "Arylalkynyl" henviser til et asyklisk alkynylradikal hvor ett av hydrogenatomene bundet til et karbonatom, vanligvis et terminalt eller sp<3>-karbonatom, men også et sp<2>-karbonatom,
er erstattet med et arylradikal. Aryldelen i arylalkynylet kan f.eks. omfatte hvilken som helst av arylgruppene beskrevet her, og alkynyldelen i arylalkenylet kan f.eks. omfatte hvilken som helst av alkynylgruppene beskrevet her. Arylalkynylgruppen kan omfatte 6-20 karbonatomer, f.eks. er alkynylresten 1-6 karbonatomer, og arylresten er 6-14 karbonatomer.
Uttrykket "substituert" med henvisning til alkyl, alkylen, aryl, arylalkyl, heterosyklyl, heteroaryl, karbosyklyl etc., f.eks. "substituert alkyl", "substituert alkylen", 5 "substituert aryl", "substituert arylalkyl", "substituert heterosyklyl" og "substituert karbosyklyl", betyr henholdsvis alkyl, alkylen, aryl, arylalkyl, heterosyklyl, karbosyklyl hvor ett eller flere hydrogenatomer er uavhengig erstattet med en ikke-hydrogensubstituent. Typiske substituenter omfatter, men er ikke begrenset til, -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-,
-NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3,
10 -NHC(=O)R, -NHS(=O)2R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2,
-P(O)(OR)(O-), -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR,
-C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR, hvor hver X er uavhengig et halogenatom: F, Cl, Br eller I; og hver R er uavhengig H, alkyl, aryl, arylalkyl, en heteroring 15 eller en beskyttelsesgruppe eller prolegemiddelrest. Alkylen-, alkenylen- og alkynylengrupper kan også være substituert på lignende måte. Når antallet karbonatomer er angitt for en substituert gruppe, henviser antallet karbonatomer til den gruppen, ikke til substituenten (med mindre annet er angitt). For eksempel henviser et substituert C1-4-alkyl til et C1-4-alkyl som kan være substituert med grupper som har mer enn f.eks. fire karbonatomer.
20 Uttrykket "prolegemiddel" henviser, slik det er brukt her, til hvilken som helst forbindelse som, når den administreres til et biologisk system, genererer legemiddelstoffet, det vil si aktiv bestanddel, som et resultat av én eller flere spontane kjemiske reaksjoner, enzymkatalyserte kjemiske reaksjoner, fotolyse og/eller metabolske kjemiske reaksjoner. Et prolegemiddel er således en kovalent modifisert analog eller latent form av en terapeutisk 25 aktiv forbindelse.
En person med fagkunnskaper på området vil forstå at substituenter og andre rester i forbindelsene med formel I bør velges for å tilveiebringe en forbindelse som er tilstrekkelig stabil til å gi en farmasøytisk nyttig forbindelse som kan formuleres til et akseptabelt stabilt farmasøytisk preparat. Forbindelser med formel I som har slikt stabilitet, 30 er oppfattet som fallende innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
"Heteroalkyl" henviser til en alkylgruppe hvor ett eller flere karbonatomer er blitt erstattet med et slikt heteroatom som O, N eller S. Dersom karbonatomet i alkylgruppen bundet til modermolekylet f.eks. er erstattet med et heteroatom (f.eks. O, N eller S), er de resulterende heteroalkylgrupper henholdsvis en alkoksygruppe (f.eks. -OCH3 etc.), 35 et amin (f.eks. -NHCH3, -N(CH3)2 etc.) eller en tioalkylgruppe (f.eks. -SCH3). Dersom et ikke-terminalt karbonatom i alkylgruppen som ikke er bundet til modermolekylet, er erstattet med et heteroatom (f.eks. O, N eller S), er de resulterende heteroalkylgrupper henholdsvis en alkyleter (f.eks. -CH2CH2-O-CH3 etc.), et alkylamin (f.eks. -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 etc.) eller en tioalkyleter (f.eks.-CH2-S-CH3). Dersom et terminalt karbonatom i alkylgruppen erstattes med et heteroatom (f.eks. O, N eller S), er de resulterende heteroalkylgrupper henholdsvis en hydroksyalkylgruppe (f.eks. -CH2CH2-OH), en aminoalkylgruppe (f.eks. -CH2NH2) eller en alkyltiolgruppe (f.eks. -CH2CH2-SH). En heteroalkylgruppe kan ha 5 f.eks. 1-20 karbonatomer, 1-10 karbonatomer eller 1-6 karbonatomer.
"Heteroring" eller "heterosyklyl" omfatter, slik det er brukt her, som eksempel og ikke begrensning, de heteroringene som er beskrevet av Paquette, Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), særlig kapitlene 1, 3, 4, 6, 7 og 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley 10 & Sons, New York, 1950 og til nå), særlig bindene 13, 14, 16, 19 og 28; og J. Am. Chem.
Soc. (1960), 82:5566. Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen omfatter "heteroring" en "karboring", som definert her, hvor ett eller flere (f.eks. ett, to, tre eller fire) karbonatomer er blitt erstattet med et heteroatom (f.eks. O, N eller S). Uttrykkene "heteroring" og "heterosyklyl" omfatter mettede ringer, delvis umettede ringer og aromatiske ringer (det vil 15 si heteroaromatiske ringer). Substituerte heterosyklyler omfatter f.eks. heterosykliske ringer substituert med hvilken som helst av substituentene beskrevet her, inkludert karbonylgrupper. Et ikke-begrensende eksempel på et karbonylsubstituert heterosyklyl er:
N NH
O
20
Eksempler på heteroringer omfatter som eksempel og ikke begrensning pyridyl, dihydroypyridyl, tetrahydropyridyl (piperidyl), tiazolyl, tetrahydrotiofenyl, svoveloksidert tetrahydrotiofenyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, tianaftalenyl, indolyl, indolenyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzimid-25 azolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, dekahydrokinolinyl, oktahydroisokinolinyl, azocinyl, triazinyl, 6H-1,2,5-tiadiazinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazinyl, tienyl, tiantrenyl, pyranyl, isobenzofuranyl, kromenyl, xantenyl, fenoksatinyl, 2H-pyrrolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, 1H-indazoly, purinyl, 4H-kinolizinyl, 30 ftalazinyl, naftyridinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-karbazolyl, karbazolyl, β-karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, pyrimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, furazanyl, fenoksazinyl, isokromanyl, kromanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, kinuklidinyl, morfolinyl, oksazolidinyl, benzotriazolyl, benzisoksazolyl, oksindolyl, benzoksazolinyl, isatinoyl og bis-35 tetrahydrofuranyl:
O
O .
Som eksempel og ikke begrensning er karbonbundne heteroringer bundet i stilling 2, 3, 4, 5 eller 6 i et pyridin, stilling 3, 4, 5 eller 6 i et pyridazin, stilling 2, 4, 5 eller 6 5 i et pyrimidin, stilling 2, 3, 5 eller 6 i et pyrazin, stilling 2, 3, 4 eller 5 i et furan, tetrahydrofuran, tiofuran, tiofen, en pyrrol eller en tetrahydropyrrol, stilling 2, 4 eller 5 i en oksazol, imidazol eller tiazol, stilling 3, 4 eller 5 i en isoksazol, pyrazol eller isotiazol, stilling 2 eller 3 i et aziridin, stilling 2, 3 eller 4 i et azetidin, stilling 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i et kinolin, eller stilling 1, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i et isokinolin. Enda mer typisk omfatter karbonbundne hetero-10 ringer 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 5-pyridyl, 6-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl,
5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyrazinyl, 5-pyrazinyl, 6-pyrazinyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl eller 5-tiazolyl.
Som eksempel og ikke begrensning er nitrogenbundne heteroringer bundet i 1-stilling i aziridin, azetidin, pyrrol, pyrrolidin, 2-pyrrolin, 3-pyrrolin, imidazol, imidazolidin, 15 2-imidazolin, 3-imidazolin, pyrazol, pyrazolin, 2-pyrazolin, 3-pyrazolin, piperidin, piperazin, indol, indolin, 1H-indazol, 2-stilling i en isoindol eller et isoindolin, 4-stilling i et morfolin og 9-stilling i en karbazol eller et �-karbolin. Enda mer typisk omfatter nitrogenbundne heteroringer 1-aziridyl, 1-azetidyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl og 1-piperidinyl.
"Heterosyklylalkyl" henviser til et asyklisk alkylradikal hvor ett av hydrogen-20 atomene bundet til et karbonatom, vanligvis et terminalt eller sp<3>-karbonatom, er erstattet med et heterosyklylradikal (det vil si en heterosyklyl-alkylenrest). Typiske heterosyklylalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til heterosyklyl-CH2-, heterosyklyl-CH(CH3)-, heterosyklyl-CH2- CH2-, 2-(heterosyklyl)etan-1-yl og lignende, hvor "heterosyklyl"-delen omfatter hvilken som helst av heterosyklylgruppene beskrevet ovenfor, inkludert dem
25 beskrevet i Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. En person med fagkunnskaper på området vil også forstå at heterosyklylgruppen kan være bundet til alkyldelen i heterosyklylalkylet ved hjelp av en karbon-karbonbinding eller en karbon-heteroatombinding, med det forbehold at den resulterende gruppe er kjemisk stabil. Heterosyklylalkylgruppen omfatter 2-20 karbonatomer, f.eks. er alkyldelen i heterosyklylalkylgruppen 1-6 karbon-30 atomer, og heterosyklylresten er 1-14 karbonatomer. Eksempler på heterosyklylalkyler omfatter som eksempel og ikke begrensning 5-leddede svovel-, oksygen- og/eller nitrogenholdige heteroringer, slik som tiazolylmetyl, 2-tiazolyletan-1-yl, imidazolylmetyl, oksazolylmetyl, tiadiazolylmetyl etc., 6-leddede svovel-, oksygen- og/eller nitrogenholdige heteroringer, slik som piperidinylmetyl, piperazinylmetyl, morfolinylmetyl, pyridinylmetyl,
35 pyridazylmetyl, pyrimidylmetyl, pyrazinylmetyl etc.
"Heterosyklylalkenyl" henviser til et asyklisk alkenylradikal hvor ett av hydrogenatomene bundet til et karbonatom, vanligvis et terminalt eller sp<3>-karbonatom, men også et sp<2>-karbonatom, er erstattet med et heterosyklylradikal (det vil si en heterosyklyl-alkenylenrest). Heterosyklyldelen i heterosyklylalkenylgruppen omfatter hvilken som helst av heterosyklylgruppene beskrevet her, inkludert dem beskrevet i Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, og alkenyldelen i heterosyklylalkenylgruppen omfatter 5 hvilken som helst av alkenylgruppene beskrevet her. En person med fagkunnskaper på området vil også forstå at heterosyklylgruppen kan være bundet til alkenyldelen i heterosyklylalkenylet ved hjelp av en karbon-karbonbinding eller en karbon-heteroatombinding, med det forbehold at den resulterende gruppe er kjemisk stabil. Heterosyklylalkenylgruppen omfatter 3-20 karbonatomer, f.eks. er alkenyldelen i heterosyklylalkenylgruppen 2-6 10 karbonatomer, og heterosyklylresten er 1-14 karbonatomer.
"Heterosyklylalkynyl" henviser til et asyklisk alkynylradikal hvor ett av hydrogenatomene bundet til et karbonatom, vanligvis et terminalt eller sp<3>-karbonatom, men også en sp-karbonatom, er erstattet med et heterosyklylradikal (det vil si en heterosyklyl-alkynylenrest). Heterosyklyldelen i heterosyklylalkynylgruppen omfatter hvilken 15 som helst av heterosyklylgruppene beskrevet her, inkludert dem beskrevet i Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, og alkynyldelen i heterosyklylalkynylgruppen omfatter hvilken som helst av alkynylgruppene beskrevet her. En person med fagkunnskaper på området vil også forstå at heterosyklylgruppen kan være bundet til alkynyldelen i heterosyklylalkynylet ved hjelp av en karbon-karbonbinding eller en karbon-heteroatombinding, 20 med det forbehold at den resulterende gruppe er kjemisk stabil. Heterosyklylalkynylgruppen omfatter 3-20 karbonatomer, f.eks. er alkynyldelen i heterosyklylalkynylgruppen 2-6 karbonatomer, og heterosyklylresten er 1-14 karbonatomer.
"Heteroaryl" henviser til et aromatisk heterosyklyl som har minst ett heteroatom i ringen. Ikke-begrensende eksempler på egnede heteroatomer som kan være
25 inkludert i den aromatiske ringen, omfatter oksygen, svovel og nitrogen. Ikke-begrensende eksempler på heteroarylringer omfatter alle som er angitt i definisjonen av "heterosyklyl", inkludert pyridinyl, pyrrolyl, oksazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, furanyl, tienyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, karbazolyl, imidazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, isotiazolyl, kinolyl, isokinolyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazyl etc.
30 "Karboring" eller "karbosyklyl" henviser til en mettet (det vil si sykloalkyl), delvis umettet (f.eks. sykloalkenyl, sykloalkadienyl etc.) eller aromatisk ring som har 3-7 karbonatomer som en monoring, 7-12 karbonatomer som en toring og opptil ca. 20 karbonatomer som en polyring. Monosykliske karboringer har 3-6 ringatomer, enda mer typisk 5 eller 6 ringatomer. Bisykliske karboringer har 7-12 ringatomer, f.eks. ordnet som et 35 bisyklo-[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- eller -[6,6]-system, eller 9 eller 10 ringatomer ordnet som et bisyklo-[5,6]- eller -[6,6]-system, eller spirokondenserte ringer. Ikke-begrensende eksempler på monosykliske karboringer omfatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, 1-syklopent-1-enyl, 1-syklopent-2-enyl, 1-syklopent-3-enyl, sykloheksyl, 1-sykloheks-1-enyl, 1-sykloheks-2-enyl, 1-sykloheks-3-enyl og fenyl. Ikke-begrensende eksempler på bisyklokarboringer omfatter naftyl.
"Arylheteroalkyl" henviser til et heteroalkyl som definert her, hvor et hydrogenatom (som kan være bundet enten til et karbonatom eller et heteroatom) er blitt erstattet 5 med en arylgruppe, som definert her. Arylgruppene kan være bundet til et karbonatom i heteroalkylgruppen, eller til et heteroatom i heteroalkylgruppen, forutsatt at den resulterende arylheteroalkylgruppe gir en kjemisk stabil rest. For eksempel kan en arylheteroalkylgruppe ha de generelle formlene -alkylen-O-aryl, -alkylen-O-alkylen-aryl, -alkylen-NH-aryl, -alkylen-NH-alkylen-aryl, -alkylen-S-aryl, -alkylen-S-alkylen-aryl etc. I 10 tillegg kan hvilken som helst av alkylenrestene i de generelle formlene ovenfor være videre substituert med hvilken som helst av substituentene definert eller eksemplifisert her.
"Heteroarylalkyl" henviser til en alkylgruppe, som definert her, hvor et hydrogenatom er blitt erstattet med en heteroarylgruppe, som definert her. Ikkebegrensende eksempler på heteroarylalkyl omfatter -CH2-pyridinyl, -CH2-pyrrolyl, -CH2-15 oksazolyl, -CH2-indolyl, -CH2-isoindolyl, -CH2-purinyl, -CH2-furanyl, -CH2-tienyl, -CH2-benzofuranyl, -CH2-benzotiofenyl, -CH2-karbazolyl, -CH2-imidazolyl, -CH2-tiazolyl, -CH2-isoksazolyl, -CH2-pyrazolyl, -CH2-isotiazolyl, -CH2-kinolyl, -CH2-isokinolyl, -CH2-pyridazyl, -CH2-pyrimidyl, -CH2-pyrazyl, -CH(CH3)pyridinyl, -CH(CH3)pyrrolyl, -CH(CH3)oksazolyl, -CH(CH3)indolyl, -CH(CH3)-isoindolyl, -CH(CH3)purinyl, -CH(CH3)furanyl, -CH(CH3)tienyl, 20 -CH(CH3)benzofuranyl, -CH(CH3)benzotiofenyl, -CH(CH3)karbazolyl, -CH(CH3)imidazolyl, -CH(CH3)tiazolyl, -CH(CH3)isoksazolyl, -CH(CH3)pyrazolyl, -CH(CH3)isotiazolyl, -CH(CH3)kinolyl, -CH(CH3)isokinolyl, -CH(CH3)pyridazyl, -CH(CH3)pyrimidyl, -CH(CH3)pyrazyl etc.
Uttrykket "eventuelt substituert" med henvisning til en bestemt rest i
25 forbindelsen med formel I (f.eks. en eventuelt substituert arylgruppe) henviser til en rest som har null, én, to eller flere substituenter.
"Ac" betyr acetyl (-C(O)CH3).
"Ac2O" betyr eddiksyreanhydrid.
"DCM" betyr diklormetan (CH2Cl2).
30 "DIBAL" betyr diisobutylaluminiumhydrid.
"DMAP" betyr dimetylaminopyridin.
"EDC" betyr 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.
"Et" betyr etyl.
"EtOAc" betyr etylacetat.
35 "HOBt" betyr N-hydroksybenzotriazol.
"Me" betyr metyl (-CH3).
"MeOH" betyr metanol.
"MeCN" betyr acetonitril.
"Pr" betyr propyl.
"i-Pr" betyr isopropyl (-CH(CH3)2).
"i-PrOH" betyr isopropanol.
"rt" betyr romtemperatur.
"TFA" betyr trifluoreddiksyre.
5 "THF" betyr tetrahydrofuran.
Uttrykket "kiral" henviser til molekyler som har egenskapen med ikkeoverlagringsbarhet med speilbildepartneren, mens uttrykket "akiral" henviser til molekyler som er overlagringsbare på sin speilbildepartner.
Uttrykket "stereoisomerer" henviser til forbindelser som har identisk kjemisk 10 konstitusjon, men som atskiller seg med hensyn til ordningen av atomene eller gruppene i rommet.
"Diastereomer" henviser til en stereoisomer med to eller flere sentre med kiralitet, og hvis molekyler ikke er speilbilder av hverandre. Diastereomerer har forskjellige fysiske egenskaper, f.eks. smeltepunkter, kokepunkter, spektralegenskaper og reaktiviteter.
15 Blandinger av diastereomerer kan separeres under slike analytiske fremgangsmåter med høy løsning som elektroforese og kromatografi.
"Enantiomerer" henviser til to stereoisomerer av en forbindelse som er ikkeoverlagringsbare speilbilder av hverandre.
Stereokjemiske definisjoner og konvensjoner som er brukt her, følger generelt 20 S.P. Parker, red., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; og Eliel, E. og Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994), John Wiley & Sons, Inc., New York. Mange organiske forbindelser foreligger i optisk aktive former, det vil si de har evnen til å rotere planet til planpolarisert lys. Ved beskrivelse av en optisk aktiv forbindelse anvendes forstavelsene D og L, eller R og S, til å betegne den 25 absolutte konfigurasjon til molekylet rundt dets kirale senter eller kirale sentre. Forstavelsene d og l eller (+) og (-) anvendes for å angi rotasjonsfortegnet til planpolarisert lys ved hjelp av forbindelsen, idet (-) eller l betyr at forbindelsen er levorotatorisk. En forbindelse med forstavelsen (+) eller d er dekstrorotatorisk. For en bestemt kjemisk struktur er disse stereoisomerene identiske, bortsett fra at de er speilbilder av hverandre. En bestemt 30 stereoisomer kan også henvises til som en enantiomer, og en blanding av slike isomerer kalles ofte en enantiomerblanding. En blanding av enantiomerer i forholdet 50:50 henvises til som en racemisk blanding eller et racemat, som kan opptre når det ikke har vært noen stereoutvelgelse eller stereospesifisitet i en kjemisk reaksjon eller fremgangsmåte.
Uttrykkene "racemisk blanding" og "racemat" henviser til en ekvimolar blanding av to 35 enantiomerarter, uten optisk aktivitet.
Beskyttelsesgrupper
I den foreliggende oppfinnelses sammenheng omfatter beskyttelsesgrupper prolegemiddelrester og kjemiske beskyttelsesgrupper.
Beskyttelsesgrupper er tilgjengelige, vanlig kjent og brukt, og brukes eventuelt til å forhindre bireaksjoner med den beskyttede gruppe under syntesefremgangsmåter, det vil si veier eller metoder for å fremstille forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Avgjørelsen med hensyn til hvilke grupper som skal beskyttes, når man skal gjøre det og typen til den 5 kjemiske beskytelsesgruppe "PRT" vil stort sett være avhengig av kjemien i reaksjonen som det skal beskyttes mot (f.eks. sure, basiske, oksidative, reduktive eller andre betingelser) og den påtenkte retning for syntesen. PG-gruppene behøver ikke å være, og er generelt ikke, de samme dersom forbindelsen er substituert med flere PG. Generelt vil PG bli brukt til å beskytte funksjonelle grupper, slik som karboksyl-, hydroksyl-, tio- eller aminogrupper, og 10 således forhindre bireaksjoner, eller på annen måte lette synteseeffektiviteten. Rekkefølgen for avbeskyttelse til frie, avbeskyttede grupper er avhengig av den påtenkte synteseretning og reaksjonsbetingelsene som man møter, og kan forekomme i hvilken som helst rekkefølge, som bestemt av fagpersonen.
Forskjellige funksjonelle grupper i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan
15 beskyttes. For eksempel omfatter beskyttelsesgrupper for –OH-grupper (enten det er hydroksyl-, karboksylsyre-, fosfonsyre- eller andre funksjoner) "eter- eller esterdannende grupper". Eter- eller esterdannende grupper er i stand til å virke som kjemiske beskyttelsesgrupper i syntesereaksjonsskjemaene som er angitt her. Noen hydroksyl- og tiobeskyttelsesgrupper er imidlertid verken eter- eller esterdannende grupper, slik det vil forstås av dem 20 med fagkunnskaper på området, og er inkludert sammen med amider, som omtalt nedenfor.
Et svært stort antall hydroksylbeskyttelsesgrupper og amiddannende grupper og tilsvarende kjemiske spaltingsreaksjoner er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene og Peter G.M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Se også Kocienski, Philip J., Protecting Groups 25 (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994); særlig kapittel 1, Protecting Groups: An Overview, s. 1-20; kapittel 2, Hydroxyl Protecting Groups, s. 21-94; kapittel 3, Diol Protecting Groups, s. 95-117; kapittel 4, Carboxyl Protecting Groups, s. 118-154; kapittel 5, Carbonyl Protecting Groups, s. 155-184. For beskyttelsesgrupper for karboksylsyre, fosfonsyre, fosfonat, sulfonsyre og andre beskyttelsesgrupper for syrer, se Greene som angitt 30 nedenfor. Slike grupper omfatter som eksempel og ikke begrensning estere, amider, hydrazider og lignende.
Eter- og esterdannende beskyttelsesgrupper
Esterdannende grupper omfatter: (1) fosfonatesterdannende grupper, slik som 35 fosfonamidatestere, fosfortioatestere, fosfonatestere og fosfon-bis-amidater; (2) karboksylesterdannende grupper og (3) svovelesterdannende grupper, slik som sulfonat, sulfat og sulfinat.
Metabolitter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Også innenfor omfanget av denne oppfinnelsen faller de metabolske in vivoproduktene av forbindelsene beskrevet her. Slike produkter kan fås f.eks. fra oksidasjonen, reduksjonen, hydrolysen, amideringen, forestringen og lignende av den administrerte 5 forbindelse, hovedsakelig på grunn av enzymatiske prosesser. Oppfinnelsen omfatter følgelig forbindelser fremstilt ved hjelp av en fremgangsmåte som omfatter å bringe en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen i kontakt med et pattedyr i et tidsrom som er tilstrekkelig til å gi et metabolsk produkt derav. Slike produkter identifiseres vanligvis ved å fremstille en radioaktivt merket (f.eks. <14>C eller <3>H) forbindelse ifølge oppfinnelsen, administrere den
10 parenteralt i en påvisbar dose (f.eks. mer enn ca. 0,5 mg/kg) til et slikt dyr som rotte, mus, marsvin, apekatt eller til menneske, la det gå tilstrekkelig tid til at metabolisme kan skje (vanligvis ca. 30 sekunder til 30 timer) og isolere omdannelsesproduktene fra urinen, blodet eller andre biologiske prøver. Disse produktene isoleres lett, ettersom de er merket (andre isoleres ved bruken av antistoffer som er i stand til å binde epitoper som overlever i meta-15 bolitten). Metabolittstrukturene bestemmes på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av MS- eller NMR-analyse. Generelt gjøres analyse av metabolitter på samme måte som vanlige legemiddelmetabolismestudier som er godt kjent for dem med fagkunnskaper på området. Omdannelsesproduktene er, så lenge de ikke på annen måte finnes in vivo, anvendbare i diagnostiske analyser for terapeutisk dosering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, selv om 20 de ikke har noen antiinfeksjonsaktivitet i seg selv.
Forbindelser med formel I
Ved én utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelser ifølge formel I, som beskrevet her.
25 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 0.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og L<2 >er -CH(R<6>)-, hvor R<6 >er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl og heteroalkyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og L<2 >er -30 CH2-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og L<2 >er -C(O)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og Y er heterosyklylalkyl.
35 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og Y-R<8 >er -CH2-(substituert heteroaryl).
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og Y-R<8 >er
S
N
<R8 >.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og Y-R<8 >er
S
N
<R8 >,
5
hvor R<8 >er alkyl, f.eks. 2-propyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og X er heterosyklylalkyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og X er -10 CH2-heteroaryl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og X-R<9 >er N
S
<R9>.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og X-R<9 >er N
15 S .
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og Z<1 >er -N(R<7>)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og Z<1 >er 20 -N(alkyl)- eller -N(karbosyklyl)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og Z<1 >er -N(CH3)- eller -N(syklopropyl)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og Z<1 >er -NH-.
25 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og hver A er uavhengig aryl eller substituert aryl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og hver A er fenyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og hver A 30 er fenyl, og hver p er 0.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og R<2 >er H, alkyl, substituert alkyl eller heteroalkyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, og R<2 >er 2-propyl, metyl, -CH2-O-benzyl, -CH(CH3)(O-t-Bu) eller -CH(CH3)(OH).
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-; hver A er uavhengig aryl, substituert aryl, alkyl eller substituert alkyl;
5 R<1 >er H eller alkyl;
hver R<2 >er uavhengig H, alkyl, substituert alkyl eller heteroalkyl;
R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er alle H;
hver R<7 >er uavhengig H, alkyl eller karbosyklyl;
R<8 >er H eller alkyl;
10 R<9 >er H;
X og Y er begge heterosyklylalkyl;
Z<2 >er -O-; og
p er 0.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver A fenyl; 15 R<1 >er H eller -CH3;
hver R<2 >er H, metyl, etyl, 2-propyl, -CH2-O-benzyl, -CH(CH3)-OH eller -CH(CH3)(O-t-Bu);
hver R<7 >er H, metyl eller syklopropyl;
R<8 >er H eller 2-propyl;
20 X er
N S
<R9 >; og
Y er
S
N
25 <R8 >.
Ved en annen utførelsesform har forbindelsene med formel I den følgende generelle formel IA:
S R<1 >O S
N
Z<1 >N L<2 >H
N O
N N
H
O R<2 >m
O
30
formel IA
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IA er Z<1 >-N(R<7>)-. Ved en bestemt utførelsesform er R<7 >H. Ved en annen bestemt utførelsesform er R<7 >alkyl, f.eks. hvilken som helst av alkylgruppene beskrevet her. Ved en annen bestemt utførelses-5 form er R<7 >heteroalkyl, f.eks. hvilken som helst av heteroalkylgruppene beskrevet her. Ved en annen bestemt utførelsesform er R<7 >substituert eller usubstituert karbosyklyl, hvor f.eks. karbosyklylet er hvilken som helst av karbosyklylgruppene beskrevet her. Ved en annen bestemt utførelsesform er R<7 >substituert eller usubstituert heterosyklyl, hvor f.eks. heterosyklylet er hvilken som helst av heterosyklylgruppene beskrevet her.
10 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IA er Z<1 >-O-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IA er L<2 >-C(R<6>)2-, hvor hver R<6 >er H.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IA er L<2 >-C(R<6>)2-, hvor hver R<6 >er uavhengig H eller alkyl, og hvor alkylet omfatter hvilket som helst alkyl 15 beskrevet her.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IA er L<2 >-C(R<6>)2-, hvor én R<6 >er H, og den andre R<6 >er alkyl, hvor alkylet omfatter hvilket som helst alkyl beskrevet her.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IA er m 1, og R<2 >er 20 H.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IA er m 1, og R<2 >er alkyl, hvor alkylet omfatter hvilket som helst alkyl beskrevet her.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IA er m 1, og R<2 >er i-propyl.
25 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IA er m 1, og R<2 >er i-butyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IA er m 1, og R<2 >er etyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IA er m 1, og R<2 >er 30 metyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IA er m 2, og hver R<2 >er uavhengig valgt blant H og alkyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IA er m 2, og hver R<2 >er H.
35 Ved en annen utførelsesform har forbindelsene med formel I den følgende generelle formel IB:
R<9>
O S H
L<2 >N O N
Z<1>
S N
H
R<8 >N O
formel IB
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IB er Z<1 >-N(R<7>)-. Ved en bestemt utførelsesform er R<7 >H. Ved en annen bestemt utførelsesform er R<7 >alkyl, 5 f.eks. hvilken som helst av alkylgruppene beskrevet her. Ved en annen bestemt utførelsesform er R<7 >heteroalkyl, f.eks. hvilken som helst av heteroalkylgruppene beskrevet her. Ved en annen bestemt utførelsesform er R<7 >substituert eller usubstituert karbosyklyl, hvor f.eks. karbosyklylet er hvilken som helst av karbosyklylgruppene beskrevet her. Ved en annen bestemt utførelsesform er R<7 >substituert eller usubstituert heterosyklyl, hvor f.eks. 10 heterosyklylet er hvilken som helst av heterosyklylgruppene beskrevet her.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IB er Z<1 >-O-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IB er L<2 >-C(R<6>)2-, hvor hver R<6 >er H.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IB er L<2 >-C(R<6>)2-, 15 hvor hver R<6 >er uavhengig H eller alkyl, og alkylet omfatter hvilket som helst alkyl beskrevet her.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IB er L<2 >-C(R<6>)2-, hvor én R<6 >er H, og den andre R<6 >er alkyl, hvor alkylet omfatter hvilket som helst alkyl beskrevet her.
20 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IB er R<8 >og R<9 >begge H.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IB er R<8 >og R<9 >uavhengig av hverandre valgt blant H og alkyl, hvor alkylet omfatter hvilket som helst alkyl beskrevet her.
25 Ved en annen utførelsesform har forbindelsene med formel I en av de følgende strukturformler:
Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
, Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O O N
Ph
, Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
, Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
5 , Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
, Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
, 10
Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
, B Ph
OnO O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
,
Ph
O OtBu O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
,
Ph
O OH O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
5 ,
Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
,
Ph
N O
H
O N
S N O S
H
O N
Ph , 10
Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
,
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
, O-t-Bu Ph
O H O
N S
N N NH O
S H N
N O Ph
,
OH Ph
O H O
N S
N N NH O
S H O N N Ph
,
NHBoc
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
5 Ph ,
NH2
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
O
N
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph , 10
O
HN
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
O O
S
HN
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
O N H H
N N N O
N N S
H
S O O ,
O O
H
N N
N N N O
H H N
5 S O S ,
O
O N O N N N S
N N
H
S O
,
N H N O O S
N N O
N N
H
S O
,
O
H
N N
N N N
H
S O N O
S
10 O ,
O
OtBu Ph
O O
H
N N S N N N O H H S O N
Ph ,
O
OH Ph
O O
H
N N S N N N O H H S O N
Ph ,
O
NH2 Ph
O O
H
N N S N N N O H H S O N
Ph ,
Ph
OtBu
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
Ph ,
Ph
OH
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
5 Ph ,
Ph
OtBu
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
Ph ,
Ph
OH
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
Ph , 10
Ph
OtBu
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
Ph ,
Ph
OH
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
Ph ,
OtBu
O O
H
N N S N N N O H H
S O
15 N ,
OH
O O
H
N N S N N N O H H S O N ,
OtBu
O O
H
N N S N N N O H H S O N ,
OH
O O
H
N N S N N N O H H
5 S O N ,
H2N
O Ph
O O
H
N N S N N N O H H S O N
Ph ,
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
10
Ph
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
Ph ,
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
Ph
O O
H
N N S N N N O H H S O N
15 Ph , Ph
O
O O
H
N N S N N N O H H S O N
Ph ,
Ph
O
O O
H
N N S N N N O H H S O N
Ph ,
Ph
HN
O O
H
N N S N N N O H H S O N
5 Ph ,
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
,
Ph Ph
Ph
N
N Ph
O O
H
N N S N N N O H H S O N
Ph , 10
H
N
N Ph
O O
H
N N S N N N O H H S O N
Ph ,
O O
H
N N S N N N O H H S O N , OtBu
O O
H
N N S N N N O H H S O N ,
OH
O O
H
N N S N N N O H H S O N ,
OH
Ph
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
5 Ph ,
HN
Ph
O O
H
N N S N N N O H H S O N
Ph ,
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
BJ
, 10
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
N
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
O
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
,
OH
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
,
Boc
HN
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
5 ,
NH2
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
N
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
, 10
OtBu
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
OH
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
Boc
HN
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
NH2
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
O
N
O NH
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
5 ,
O
N
O
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
N
N
O
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
N
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
OMe
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
5 ,
OMe
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
,
OH
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
, 10
Ph O O
H
N
N N N O S S H
N O
Ph N
, Ph
O O
N
N N N O S
S H H
N O
Ph N
, Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O
Ph N
,
OtBu Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O
Ph N
, 5
OH Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O
Ph N
,
N
N
Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O
Ph N
,
O O
H
N S N N N O
S H H
N O N
10 ,
O O N S N N N O S H N O N
, O S
N N O N
N N
S H
N O O
Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N N
Ph
,
NH2
Ph
O 3 O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
og
HN
Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
,
5
inkludert stereoisomerer eller blandinger av stereoisomerer derav. En person med fagkunnskaper på området vil forstå at stereoisomerer eller blandinger av stereoisomerer av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomerer. For eksempel for:
10
Ph
N O
H
O N
S N O S
H
O N
Ph ,
omfatter stereoisomerer som det er tenkt på, minst:
Ph Ph
N O N O
H H
O N O N
S N O S S N O S H H O N O N
15 Ph , <Ph >, Ph
N O
H
O N
S N O S
H
O N
Ph og
Ph
N O
H
O N
S N O S
H
O N
Ph ,
5 samt blandinger av to eller flere av disse stereoisomerene.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(R<6>)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R<7>)-C(O)- eller -O-C(O)-. Når L<1 >er -C(R<6>)2-, er hver R<6 >uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl og heteroalkyl, hvor alkyl, substituert alkyl og heteroalkyl er som definert og eksemplifisert her. Ikke-begrensende eksempler på 10 -C(R<6>)2- omfatter -CH2-, -CH(alkyl)-, -CH(substituert alkyl)-, -CH(heteroalkyl)-, -C(alkyl)2-, -C(substituert alkyl)2-, -C(heteroalkyl)2-, -C(alkyl)(substituert alkyl)-, -C(heteroalkyl)-(substituert alkyl)- og -C(alkyl)(heteroalkyl)-, hvor alkyl, substituert alkyl og heteroalkyl er som definert og eksemplifisert her. Når L<1 >er -N(R<7>)-C(O)-, er R<7 >H, alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl eller substituert heterosyklyl, 15 hvor alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl eller substituert heterosyklyl er som definert og eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<2 >-C(R<6>)2-eller -C(O)-. Når L<2 >er -C(R<6>)2-, er hver R<6 >uavhengig valgt blant H, alkyl, substituert alkyl og heteroalkyl, hvor hvert alkyl, substituert alkyl eller heteroalkyl kan omfatte hvilken som 20 helst av alkylgruppene, de substituerte alkylgruppene eller heteroalkylgruppene definert eller beskrevet her. Ikke-begrensende eksempler på -C(R<6>)2- omfatter -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(-CH2CH3)-, -CH(-CH2CH2CH3)-, -CH(-CH(CH3)2)-, -CH(-CH2CH2CH2CH3)-,
-CH(-CH2CH(CH3)2)-, -CH(-CH(CH3)CH2CH3)-, -CH(-C-(CH3)3)-, -C(CH3)2-, -CH(OCH3)-,
-CH(CH2OH)-, -CH(CH2CH2OH)- etc.
25 Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I, er hver L<3 >uavhengig en kovalent binding, et alkylen eller substituert alkylen. Når hvilken som helst L<3 >er et alkylen, omfatter ikke-begrensende eksempler på alkylen hvilket som helst av alkylenene definert eller beskrevet her. Når hvilken som helst L<3 >er et substituert alkylen, omfatter ikke-begrensende eksempler på substituert alkylen hvilket som helst av de substi-30 tuerte alkylenene definert eller beskrevet her. For eksempel omfatter substituerte alkylener alkylener substituert med én eller flere -OH-grupper, alkylener substituert med én eller flere etergrupper, f.eks. en -O-Bn-gruppe, alkylener substituert med ett eller flere halogenatomer eller alkylener substituert med kombinasjoner av to eller flere substituenter (f.eks. -OH og halogen, halogen og eter etc.).
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver L<3 >det samme, det vil si hver L<3 >er det samme alkylen eller den samme substituerte alkylengruppe.
5 Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver L<3 >forskjellig, det vil si én L<3 >er et alkylen, og den andre L<3 >er et substituert alkylen, én L<3 >er et alkylen, og den andre L<3 >er et annet alkylen, eller én L<3 >er et substituert alkylen, og den andre L<3 >er et annet substituert alkylen.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver L<4 >10 uavhengig valgt fra gruppen bestående av en kovalent binding, alkylen, substituert alkylen, -O-, -CH2-O- og -NH-. Når L<4 >er alkylen, omfatter alkylenet hvilket som helst alkylen definert eller eksemplifisert her. Når L<4 >er substituert alkylen, omfatter substituenten hvilket som helst alkylen definert eller eksemplifisert her, substituert med én eller flere substituenter som definert her.
15 Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge L<4>-gruppene den samme, det vil si begge L<4>-grupper er en kovalent binding, begge er -O-, begge er -CH2-O-, (hvor CH2-gruppen er bundet enten til "A"-resten eller "Ar"-resten i formel I), begge er et substituert eller usubstituert alkylen, eller begge er -NH-.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver L<4 >20 forskjellig. For eksempel er én L<4 >en kovalent binding, og den andre L<4 >er -O-, én L<4 >er en kovalent binding, og den andre L<4 >er -CH2-O- (hvor CH2-gruppen er bundet enten til "A"-resten eller "Ar"-resten i formel I), én L<4 >er en kovalent binding, og den andre L<4 >er -NH-, én L<4 >er en -O-, og den andre L<4 >er -CH2-O- (hvor CH2-gruppen er bundet enten til "A"-resten eller "Ar"-resten i formel I), én L<4 >er -O-, og den andre L<4 >er -NH-, én L<4 >er -CH2-O- (hvor 25 CH2-gruppen er bundet enten til "A"-resten eller "Ar"-resten i formel I), og den andre L<4 >er -NH-, én L<4 >er en kovalent binding, og den andre L<4 >er et substituert eller usubstituert alkylen, én L<4 >er et substituert alkylen, og den andre L<4 >er et usubstituert alkylen, én L<4 >er et substituert eller usubstituert alken, og den andre L<4 >er -O-, én L<4 >er et substituert eller usubstituert alkylen, og den andre L<4 >er -CH2-O- (hvor CH2-gruppen er bundet enten til "A"-30 resten eller "Ar"-resten i formel I), eller én L<4 >er substituert eller usubstituert alkylen, og den andre L<4 >er -NH-.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver A uavhengig H, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, heterosyklyl eller substituert heterosyklyl, med det forbehold at når A er H, er p 0. Når hvilken som helst A er alkyl, 35 omfatter alkylet hvilket som helst alkyl definert eller eksemplifisert her. Når hvilken som helst A er substituert alkyl, omfatter alkylet hvilket som helst alkyl definert eller eksemplifisert her, substituert med én eller flere av hvilken som helst substituent definert eller eksemplifisert her. Når hvilken som helst A er aryl, omfatter arylet hvilket som helst aryl definert eller eksemplifisert her. Når hvilken som helst A er substituert aryl, omfatter arylet hvilket som helst aryl definert eller eksemplifisert her, substituert med én eller flere av hvilken som helst substituent definert eller eksemplifisert her. Når hvilken som helst A er heterosyklyl, omfatter heterosyklylet hvilket som helst heterosyklyl definert eller eksemplifisert her. Når hvilken som helst A er substituert heterosyklyl, er heterosyklylet 5 hvilket som helst heterosyklyl definert eller eksemplifisert her, substituert med én eller flere av hvilken som helst substituent definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver A H, og hver p er 0.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver A 10 substituert eller usubstituert alkyl, hvor alkyl er hvilket som helst alkyl definert eller eksemplifisert her, og når de er til stede, omfatter substituentene på alkylet én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver A substituert eller usubstituert aryl, hvor aryl er hvilket som helst aryl definert eller
15 eksemplifisert her, og når de er til stede, omfatter substituentene på arylet én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her. Ved en bestemt utførelsesform er A fenyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver A substituert eller usubstituert heterosyklyl, hvor heterosyklyl er hvilket som helst heterosyklyl 20 definert eller eksemplifisert her, og når de er til stede, omfatter substituentene på heterosyklylet én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er én A H, og den andre A er substituert eller usubstituert alkyl, hvor alkyl er hvilket som helst alkyl 25 definert eller eksemplifisert her, og når den er til stede, omfatter substituenten på alkylet én eller flere av hvilken som helst substituent definert eller eksemplifisert her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er én A H, og den andre A er substituert eller usubstituert aryl, hvor aryl er hvilket som helst aryl definert eller eksemplifisert her, og substituentene på arylet er hvilke som helst substituenter 30 definert og eksemplifisert her. Ved en bestemt utførelsesform er én A fenyl.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er én A H, og den andre A er substituert eller usubstituert heterosyklyl, hvor heterosyklyl er hvilket som helst heterosyklyl definert eller eksemplifisert her, og når de er til stede, omfatter substituentene på heterosyklylet én eller flere av hvilken som helst substituent definert eller 35 eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er én A substituert eller usubstituert alkyl, og den andre A er substituert eller usubstituert aryl, hvor alkyl og aryl er hvilket som helst alkyl eller aryl definert eller eksemplifisert her, og når de er til stede, omfatter substituentene på alkylet eller arylet én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er én A substituert eller usubstituert alkyl, og den andre A er substituert eller usubstituert
5 heterosyklyl, hvor alkyl og heterosyklyl er hvilket som helst alkyl eller heterosyklyl definert eller eksemplifisert her, og når de er til stede, omfatter substituentene på alkylet eller heterosyklylet én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er én A 10 substituert eller usubstituert aryl, og den andre A er substituert eller usubstituert heterosyklyl, hvor aryl og heterosyklyl er hvilket som helst aryl eller heterosyklyl definert eller eksemplifisert her, og når de er til stede, omfatter substituentene på arylet eller heterosyklylet én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
15 Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er Z<1 >-O-eller -N(R<7>)-. Når Z<1 >er -N(R<7>)-, er R<7 >H, alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl eller substituert heterosyklyl, hvor alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl eller substituert heterosyklyl er hvilket som helst alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert 20 karbosyklyl, heterosyklyl eller substituert heterosyklyl definert eller eksemplifisert her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er Z<2 >-O-eller -N(R<7>)-. Når Z<2 >er -N(R<7>)-, er R<7 >H, alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl eller substituert heterosyklyl, hvor alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl eller substituert
25 heterosyklyl er hvilket som helst alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl eller substituert heterosyklyl definert eller eksemplifisert her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er Z<1 >og Z<2 >det samme, f.eks. er Z<1 >og Z<2 >begge -O-, eller Z<1 >og Z<2 >er begge -N(R<7>)-, hvor R<7 >er H, alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heteroalkyl eller
30 substituert heterosyklyl, hvor alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl eller substituert heterosyklyl er hvilket som helst alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl eller substituert heterosyklyl definert eller eksemplifisert her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er Z<1 >og Z<2 >35 forskjellige, f.eks. er Z<1 >-O-, og Z<2 >er -N(R<7>)-, Z<1 >er -N(R<7>)-, og Z<2 >-O-, eller Z<1 >og Z<2 >er begge -N(R<7>)-, men i Z<1 >er R<7 >forskjellig fra R<7 >i Z<2>. Når enten Z<1 >eller Z<2 >er -N(R<7>)-, er R<7 >H, alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl eller substituert heterosyklyl, hvor alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl eller substituert heterosyklyl er hvilket som helst alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl eller substituert heterosyklyl definert eller eksemplifisert her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er Y heterosyklyl eller heterosyklylalkyl, hvor heterosyklyl og heterosyklylalkyl er hvilket som 5 helst heterosyklyl eller heterosyklylalkyl definert eller eksemplifisert her. Ved en bestemt utførelsesform er Y heterosyklylalkyl, f.eks. tiazolylmetyl (-CH2-tiazolyl).
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er X heterosyklyl eller heterosyklylalkyl, hvor heterosyklyl og heterosyklylalkyl er hvilket som helst heterosyklyl eller heterosyklylalkyl definert eller eksemplifisert her. Ved en bestemt
10 utførelsesform er X heterosyklylalkyl, f.eks. tiazolylmetyl.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er X og Y forskjellige, f.eks. er X og Y forskjellige heterosyklyler, X og Y er forskjellige heterosyklylalkyler, X er heterosyklyl, og Y er heterosyklylalkyl, eller X er heterosyklylalkyl, og Y er heterosyklyl, hvor heterosyklyl og heterosyklylalkyl er hvilket som helst heterosyklyl eller 15 heterosyklylalkyl definert eller eksemplifisert her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er X og Y det samme. Ved en bestemt utførelsesform er både X og Y heterosyklylalkyler, f.eks. tiazolylmetyl.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hvert Ar 20 aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl, hvor arylet og heteroarylet er hvilket som helst aryl eller heteroaryl definert eller eksemplifisert her, og når de er til stede, omfatter substituentene på arylet eller heteroarylet én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hvert Ar 25 det samme, f.eks. er Ar et slikt aryl som fenyl.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hvert Ar forskjellig, f.eks. er én Ar et substituert eller usubstituert aryl, og det andre Ar er et substituert eller usubstituert heteroaryl, hvert Ar er et forskjellig substituert eller usubstituert aryl, eller hvert Ar er et forskjellig substituert eller usubstituert heteroaryl, hvor 30 aryl og heteroaryl er hvilket som helst aryl eller heteroaryl definert eller eksemplifisert her, og når de er til stede, omfatter substituentene på arylet eller heteroarylet én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<1>, R<3 >og R<5 >uavhengig av hverandre H, alkyl eller substituert alkyl, hvor alkyl og substituert alkyl 35 omfatter hvilket som helst av alkylet eller de substituerte alkylener definert eller beskrevet her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<1>, R<3 >og R<5 >alle det samme. Ved en bestemt utførelsesform er R<1>, R<3 >og R<5 >alle H. Ved en annen bestemt utførelsesform er R<1>, R<3 >og R<5 >alle alkyl, f.eks. én av alkylgruppene definert eller beskrevet her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<1>, R<3 >og R<5 >elle forskjellige.
5 Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er én av R<1>, R<3 >og R<5 >forskjellige fra de to øvrige gruppene.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n og m begge 1, og hver R<2 >er uavhengig H, alkyl, substituert alkyl, arylheteroalkyl, arylalkyl eller heterosyklylalkyl, hvor alkyl, substituert alkyl, arylheteroalkyl, arylalkyl eller heterosyklyl-10 alkyl er hvilket som helst alkyl, substituert alkyl, arylheteroalkyl, arylalkyl eller heterosyklylalkyl definert eller beskrevet her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n og m begge 1, og R<2 >er H.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n 1, m er 15 2, og R<2 >er H.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I, er n og m begge 1, og minst én R<2 >er alkyl. Ved en bestemt utførelsesform er minst én R<2 >metyl. Ved en annen bestemt utførelsesform er minst én R<2 >etyl. Ved en annen bestemt utførelsesform er minst én R<2 >i-propyl. Ved en annen bestemt utførelsesform er minst én R<2 >t-butyl. Ved en 20 annen bestemt utførelsesform er én R<2 >H, og den andre R<2 >er metyl. Ved en annen bestemt utførelsesform er én R<2 >H, og den andre R<2 >er etyl. Ved en annen bestemt utførelsesform er én R<2 >H, og den andre R<2 >er i-propyl. Ved en annen bestemt utførelsesform er én R<2 >H, og den andre R<2 >er t-butyl.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n og m 25 begge 1, og R<2 >er substituert alkyl. Ved en bestemt utførelsesform er minst én R<2 >-CH(CH3)OH eller -CH(CH3)O(t-Bu).
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n og m begge 1, og minst én R<2 >er arylheteroalkyl. Ved en bestemt utførelsesform er n og m begge 1, og minst én R<2 >er valgt fra gruppen bestående av H, metyl, etyl, benzyl-O-CH2-, i-propyl, 30 -CH(CH3)OBn, -CH2CH(CH3)-O-tBu, -CH(CH3)OH, -CH2OH, -CH2OtBu, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH-P (hvor P er en beskyttelsesgruppe, slik som Boc, Ac, metansulfonyl etc.), -CH2CH2-morfolin, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OtBu eller -CH2C(O)-NH2.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er n og m begge 1, og minst én R<2 >er arylheteroalkyl. Ved en bestemt utførelsesform er n og m begge 35 1, én R<2 >er H, og én R<2 >er valgt fra gruppen bestående av H, metyl, etyl, benzyl-O-CH2-, i-propyl, -CH(CH3)OBn, -CH2CH(CH3)-O-tBu, -CH(CH3)OH, -CH2OH, -CH2OtBu, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH-P (hvor P er en beskyttelsesgruppe, slik som Boc, Ac, metansulfonyl etc.), -CH2CH2-morfolin, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OtBu og -CH2C(O)-NH2.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<4 >H, alkyl, substituert alkyl og heteroalkyl, hvor alkyl, substituert alkyl og heteroalkyl er hvilket som helst alkyl, substituert alkyl eller heteroalkyl definert eller beskrevet her. Ved en bestemt utførelsesform er R<4 >H.
5 Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<6 >H, alkyl, substituert alkyl og heteroalkyl, hvor alkyl, substituert alkyl og heteroalkyl er hvilket som helst alkyl, substituert alkyl eller heteroalkyl definert eller beskrevet her. Ved en bestemt utførelsesform er R<6 >H.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<8 >og R<9 >10 hver én eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, halogen, aryl, substituert aryl, heterosyklyl, substituert heterosyklyl og -CN, hvor, når R<8 >og R<9 >er alkyl, substituert alkyl, halogen, aryl, substituert aryl, heterosyklyl eller substituert heterosyklyl, nevnte alkyl, substituerte alkyl, halogen, aryl, substituerte aryl, heterosyklyl eller substituerte heterosyklyl er hvilken som helst slik gruppe 15 definert eller beskrevet her.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<8 >og R<9 >det samme. Ved en bestemt utførelsesform er R<8 >og R<9 >begge H.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<8 >og R<9 >forskjellige. Ved en bestemt utførelsesform er R<8 >alkyl, og R<9 >er H. Ved en annen bestemt 20 utførelsesform er R<8 >i-propyl, og R<9 >er H.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-arylgruppe, hvor alkyl- og arylrestene er hvilke som helst alkylen- og arylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller
25 eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-alkylen-arylgruppe, hvor alkylen- og arylrestene er hvilke som helst alkylen- og arylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller 30 eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-alkylen-heteroarylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet 35 med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heteroaryl-alkylen-heteroarylgruppe, hvor alkylen- og heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen- og heteroarylrester definert eller
eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heteroaryl-alkylen-arylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og 5 heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-arylgruppe, hvor alkylen- og arylrestene er hvilke 10 som helst alkylen- og arylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-O-arylgruppe, hvor alkylen- og arylrestene er hvilke 15 som helst alkylen- og arylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-CH2-O-arylgruppe, hvor alkylen- og arylrestene er 20 hvilke som helst alkylen- og arylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-OCH2-arylgruppe, hvor alkylen- og arylrestene er 25 hvilke som helst alkylen- og arylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-NH-arylgruppe, hvor alkylen- og arylrestene er hvilke 30 som helst alkylen- og arylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-heterosyklylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og hetero-35 syklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heterosyklylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-O-heterosyklylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heterosyklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heterosyklylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av 5 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-CH2-O-heterosyklylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heterosyklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heterosyklylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av 10 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-OCH2-heterosyklylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heterosyklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heterosyklylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av 15 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-NH-heterosyklylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heterosyklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heterosyklylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av 20 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heterosyklyl-arylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heterosyklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heterosyklylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av 25 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heterosyklyl-O-arylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heterosyklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heterosyklylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av 30 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heterosyklyl-CH2-O-arylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heterosyklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heterosyklylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av 35 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heterosyklyl-OCH2-arylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heterosyklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heterosyklylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heterosyklyl-NH-arylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heterosyklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heterosyklylet 5 med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heterosyklyl-heterosyklylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heterosyklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heterosyklylet 10 med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heterosyklyl-O-heterosyklylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heterosyklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heterosyklylet 15 med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heterosyklyl-CH2-O-heterosyklylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heterosyklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller hetero-20 syklylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heterosyklyl-OCH2-heterosyklylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heterosyklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller
25 heterosyklylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heterosyklyl-NH-heterosyklylgruppe, hvor alkylen-, arylog heterosyklylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heterosyklylrester definert eller 30 eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heterosyklylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-heteroarylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert 35 her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-O-heteroarylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller
eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-CH2-O-heteroarylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og 5 heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-OCH2-heteroarylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og 10 heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-aryl-NH-heteroarylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og hetero-15 arylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heteroaryl-arylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og hetero-20 arylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heteroaryl-O-arylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og hetero-25 arylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heteroaryl-CH2-O-arylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og 30 heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heteroaryl-OCH2-arylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og 35 heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heteroaryl-NH-arylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av 5 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heterosyklyl-heteroarylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av 10 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heterosyklyl-O-heteroarylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av 15 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heterosyklyl-CH2-O-heteroarylgruppe, hvor alkylen-, arylog heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av 20 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heteroaryl-OCH2-heteroarylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av 25 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en -alkylen-heteroaryl-NH-heteroarylgruppe, hvor alkylen-, aryl- og heteroarylrestene er hvilke som helst alkylen-, aryl- og heteroarylrester definert eller eksemplifisert her, eventuelt substituert på alkylenet og/eller arylet og/eller heteroarylet med én eller flere av hvilke som helst substituenter definert eller eksemplifisert her.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én av 30 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene en alkylgruppe.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I, er begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene alkylgrupper, hvor alkylgruppene er like eller forskjellige.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, og X og Y er begge -CH2-heterosyklyl.
35 Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, og Y er -CH2-heterosyklyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, og X er -CH2-heterosyklyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, og Y er -CH2-tiazolyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, og X er -CH2-tiazolyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge 5 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, og X og Y er begge -CH2-tiazolyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, X og Y er begge -CH2-tiazolyl, og n og m er begge 1.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, X og Y er begge -CH2-tiazolyl, n og m er begge 1, og 10 minst én R<2 >er et C1-C6-alkyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, X og Y er begge -CH2-tiazolyl, n og m er begge 1, og minst én R<2 >er et C1-C6-hydroksyalkyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge 15 -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, X og Y er begge -CH2-tiazolyl, n og m er begge 1, og minst én R<2 >er et C2-C10-alkoksyalkyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, X og Y er begge -CH2-tiazolyl, n og m er begge 1, og minst én R<2 >er et C7-C14-arylalkyloksyalkyl.
20 Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, X og Y er begge -CH2-tiazolyl, n og m er begge 1, og minst én R<2 >er et C1-C6-aminoalkyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, X og Y er begge -CH2-tiazolyl, n og m er begge 1, og 25 minst én R<2 >er et C1-C6-aminoalkyl substituert på nitrogenatomet med en aminbeskyttelsesgruppe valgt blant acyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterosyklylacyl og benzyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, X og Y er begge -CH2-tiazolyl, n og m er begge 1, og minst én R<2 >er et substituert eller usubstituert heterosyklylalkyl.
30 Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-restene -CH2-fenyl, X og Y er begge -CH2-tiazolyl, n og m er begge 1, og L<2 >er -CH2-.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-rest -CH2-fenyl-CH2-fenyl.
35 Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-rest -CH2-heteroaryl-CH2-fenyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-rest -CH2-fenyl-CH2-heteroaryl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er minst én -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-rest -CH2-heteroaryl-CH2-heteroaryl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er X og Y begge heterosyklylalkyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er X og Y 5 begge heteroarylalkyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, og begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, og L<2 >er -CH2-. 10 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, og m og n er begge 1.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n 15 er begge 1, og R<1 >er H.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, og Z<1 >er -N(alkyl)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er 20 H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, og Z<1 >er -N(CH3)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(alkyl)-, og Z<2 >er -O-.
25 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(CH3)-, og Z<2 >er -O-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n 30 er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(alkyl)-, Z<2 >er -O-, og Y er substituert eller usubstituert -CH2-4-tiazol.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(alkyl)-, Z<2 >er -O-, og R<8>-Y er -CH2-(2-alkyl-4-tiazol).
35 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(H)-, Z<2 >er -O-, og R<8>-Y er -CH2-(2-iPr-4-tiazol).
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(alkyl)-, Z<2 >er -O-, Y er substituert eller usubstituert -CH2-4-tiazol, og X er substituert eller usubstituert -CH2-5-tiazol.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n 5 er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(alkyl)-, Z<2 >er -O-, Y er substituert eller usubstituert -CH2-4-tiazol, og X er usubstituert -CH2-5-tiazol.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(H)-, Z<2 >er -O-, R<8>-Y er -CH2-(2-iPr-4-tiazol), og X er
10 usubstituert -CH2-5-tiazol.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver R<2 >uavhengig H eller hydroksyalkyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver R<2 >uavhengig H eller heterosyklylalkyl.
15 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver R<2 >uavhengig H eller -CH2-heterosyklyl, hvor heterosyklylet er en 5- eller 6-leddet ring som har minst ett ringnitrogenatom.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver R<2 >uavhengig H eller -CH2-heterosyklyl, hvor heterosyklylet er en 6-leddet ring som har minst 20 ett ringnitrogenatom.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver R<2 >uavhengig H eller -CH2-heterosyklyl, hvor heterosyklylet er en 6-leddet ring som har minst ett ringnitrogenatom, hvor -CH2-resten derav er bundet til ringnitrogenatomet.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver R<2>
25 uavhengig H eller -CH2-heterosyklyl, hvor heterosyklylet er valgt fra gruppen bestående av piperadyl, piperazyl og morfolinyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver R<2 >uavhengig H eller -CH2-heterosyklyl, hvor heterosyklylet er valgt fra gruppen bestående av piperadyl, piperazyl og morfolinyl, og -CH2-resten derav er bundet til et ringnitrogenatom i 30 heterosyklylet.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver R<2 >uavhengig H eller aminoalkyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver R<2 >uavhengig H eller aminoalkyl substituert med en aminbeskyttelsesgruppe valgt fra gruppen 35 bestående av acetyl, alkylsulfonyl, Boc, Cbz og Fmoc.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er hver R<2 >uavhengig H eller etylacetamid (-CH2CH2NHC(O)CH3).
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(H)-, Z<2 >er -O-, R<8>-Y er -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X er usubstituert -CH2-5-tiazol, og R<2 >er uavhengig H eller hydroksyalkyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n 5 er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(H)-, Z<2 >er -O-, R<8>-Y er -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X er usubstituert -CH2-5-tiazol, og én R<2 >er H, og den andre R<2 >er hydroksyalkyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(H)-, Z<2 >er -O-, R<8>-Y er -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X er usubstituert 10 -CH2-5-tiazol, og én R<2 >er H, og den andre R<2 >er hydroksymetyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(H)-, Z<2 >er -O-, R<8>-Y er -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X er usubstituert -CH2-5-tiazol, og hver R<2 >er uavhengig H eller -CH2-heterosyklyl, hvor heterosyklylet er en 15 5- eller 6-leddet ring som har minst ett ringnitrogenatom.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(H)-, Z<2 >er -O-, R<8>-Y er -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X er usubstituert -CH2-5-tiazol, og hver R<2 >er uavhengig H eller -CH2-heterosyklyl, hvor heterosyklylet er valgt 20 fra gruppen bestående av piperadyl, piperazyl og morfolinyl og -CH2-resten derav er bundet til et ringnitrogenatom i heterosyklylet.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(H)-, Z<2 >er -O-, R<8>-Y er -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X er usubstituert 25 -CH2-5-tiazol, og én R<2 >er H, og den andre R<2 >er -CH2-heterosyklyl, hvor heterosyklylet er valgt fra gruppen bestående av piperadyl, piperazyl og morfolinyl, og -CH2-resten derav er bundet til et ringnitrogenatom i heterosyklylet.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n 30 er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(H)-, Z<2 >er -O-, R<8>-Y er -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X er usubstituert -CH2-5-tiazol, og hver R<2 >er uavhengig H eller aminoalkyl substituert med en aminbeskyttelsesgruppe valgt fra gruppen bestående av acetyl, alkylsulfonyl, Boc, Cbz og Fmoc.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er 35 H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(H)-, Z<2 >er -O-, R<8>-Y er -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X er usubstituert -CH2-5-tiazol, og én R<2 >er H, og den andre R<2 >er aminoalkyl substituert med en aminbeskyttelsesgruppe valgt fra gruppen bestående av acetyl, alkylsulfonyl, Boc, Cbz og Fmoc.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(H)-, Z<2 >er -O-, R<8>-Y er -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X er usubstituert -CH2-5-tiazol, og én R<2 >er H, og den andre R<2 >er etylacetamid (-CH2CH2NHC(O)CH3).
5 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel I er L<1 >-C(O)-, R<4 >er H, begge -L<3>-A-(L<4>-Ar)p-gruppene er substituert eller usubstituert benzyl, L<2 >er -CH2-, m og n er begge 1, R<1 >er H, Z<1 >er -N(alkyl)-, Z<2 >er -O-, og Y er substituert eller usubstituert -CH2-tiazol.
Ved enda en annen utførelsesform har forbindelsene med formel I eller de
10 farmasøytisk akseptable saltene, solvatene, esterne eller stereoisomerene derav, strukturen vist i formel IIA:
O R<13 >R<15 >O
H
N
R<11 >N N N O R<16>
R<12 >H
O R<14 >H
formel IIA
15 hvor R<11 >og R<16 >hver er uavhengig heterosyklyl eller substituert heterosyklyl; og R<12>, R<13>, R<14 >og R<15 >er uavhengig av hverandre H, -C1-4-alkyl eller -C1-4-substituert alkyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIA er R<13 >H, -C1-4-alkyl, -(CH2)0-1-CR<17>R<18>OR<19>, -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<20>R<21>, -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<17>C(O)-NR<20>R<21>, -(CH2)1-3-C(O)R<22>, -(CH2)1-3-S(O)2R<22 >eller -(CH2)1-3-R<23>; R<14 >og R<15 >er uavhengig av
20 hverandre H, -C1-4-alkyl eller arylalkyl; R<17 >og R<18 >er uavhengig av hverandre H eller -C1-3-alkyl; R<19 >er H, -C1-4-alkyl eller arylalkyl; R<20 >og R<21 >er uavhengig av hverandre H, -C1-3-alkyl, -C(O)R<17 >eller -S(O)2R<17>; eller R<20 >og R<21 >danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en usubstituert eller substituert 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O; R<22 >er H, -C1-3-alkyl, -
25 OR<19 >eller -NR<20>R<21>; og R<23 >er en usubstituert eller substituert 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIA er R<13 >-(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<20>R<21>, -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<17>C(O)-NR<20>R<21 >eller -(CH2)1-3-R<23>, hvor R<20 >og R<21 >danner en 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra
30 gruppen bestående av N og O, eller R<23 >er en usubstituert eller substituert 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O, og den 5-6-leddede heterosyklylringen er eventuelt substituert med et C1-2-alkyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIA er R<13 >-(CH2)0-1-CR<17>R<18>OR<19>. Ved en bestemt utførelsesform er R<13 >et C1-2-hydroksyalkyl eller en
35 C1-6-alkoksyalkylgruppe.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIA er R<13 >-(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<20>R<21>. Ved en bestemt utførelsesform er R<13 >en C1-4-alkylen-NH2-gruppe, C1-4-alkylen-NHP (hvor P er en slik beskyttelsesgruppe som Boc, Fmoc, Cbz, Ac, trifluoracetyl, toluensulfonylgruppe, benzyl etc.) eller C1-4-alkylen-N(alkyl)2-gruppe.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIA er R<13 >
5 -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<17>C(O)-NR<20>R<21>. Ved en bestemt utførelsesform er R<13 >en C1-4-alkylen-C(O)NH2-gruppe eller C1-4-alkylen-C(O)N(alkyl)2-gruppe.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIA er R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15 >og R<16 >uavhengig av hverandre valgt fra gruppene vist i tabellen, nedenfor:
R<11 >R<12 >R<13 >R<14 >R<15 >R<16>
S NH2
N H O S N
NH
N 2
S Me Me O
Me S
N OH N H Et Et
S
OH HN
N Et Me Me
O OMe N
OH H H O O O OMe S
HN Me
NH2
O O OH HN Me
N
O
O O
O N
N HN N
O N
Me
Me
HN N
N N
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIA er R<11 >substituert eller usubstituert heterosyklyl, R<12 >er alkyl, R<13 >er substituert eller usubstituert heterosyklylalkyl, R<14 >og R<15 >er uavhengig av hverandre substituert eller usubstituert 5 arylalkyl, og R<16 >er substituert eller usubstituert heterosyklyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIA er R<11 >substituert heterosyklyl, R<12 >er alkyl, R<13 >er usubstituert heterosyklylalkyl, R<14 >og R<15 >er begge usubstituert arylalkyl, og R<16 >er usubstituert heterosyklyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIA er R<11 >10 substituert eller usubstituert heterosyklyl, R<12 >er alkyl, R<13 >er hydroksyalkyl, R<14 >og R<15 >er uavhengig av hverandre substituert eller usubstituert arylalkyl, og R<16 >er substituert eller usubstituert heterosyklyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIA er R<11 >substituert heterosyklyl, R<12 >er alkyl, R<13 >er hydroksyalkyl, R<14 >og R<15 >er begge usubstituert 15 arylalkyl, og R<16 >er usubstituert heterosyklyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIA er R<11 >substituert eller usubstituert heterosyklyl, R<12 >er alkyl, R<13 >er beskyttet eller ubeskyttet aminoalkyl, R<14 >og R<15 >er uavhengig av hverandre substituert eller usubstituert arylalkyl, og R<16 >er substituert eller usubstituert heterosyklyl.
20 Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIA er R<11 >substituert heterosyklyl, R<12 >er alkyl, R<13 >er beskyttet aminoalkyl, R<14 >og R<15 >er begge usubstituert arylalkyl, og R<16 >er usubstituert heterosyklyl.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIA er R<11 >substituert heterosyklyl, R<12 >er alkyl, R<13 >er acylert aminoalkyl, R<14 >og R<15 >er begge
25 usubstituert arylalkyl, og R<16 >er usubstituert heterosyklyl.
Ved en annen utførelsesform har forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter, solvater, stereoisomerer og/eller estere derav den følgende strukturformel IIB:
O R<13 >R<15 >O
H
R<10a >N
N N N O S S H H N R<12 >O R<14>
N R<10b >formel IIB
hvor R<10a >og R<10b >uavhengig av hverandre er H eller -C1-4-alkyl; R<12 >er H eller -CH3; R<13 >er H, 5 -C1-4-alkyl, -(CH2)0-1-CR<17>R<18>OR<19>, -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<20>R<21>,
-(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<17>C(O)NR<20>R<21>, -(CH2)1-3-C(O)R<22>, -(CH2)1-3-S(O)2R<22 >eller -(CH2)1-3-R<23>; R<14 >og R<15 >er uavhengig av hverandre H, -C1-4-alkyl eller arylalkyl; R<17 >og R<18 >er uavhengig av hverandre H eller -C1-3-alkyl; R<19 >er H, -C1-4-alkyl eller arylalkyl; R<20 >og R<21 >er uavhengig av hverandre H, -C1-3-alkyl, -C(O)R<17 >eller -S(O)2R<17>; eller R<20 >og R<21 >danner sammen med 10 nitrogenatomet som de er bundet til, en usubstituert eller substituert 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O; R<22 >er H, -C1-3-alkyl, -OR<19 >eller -NR<20>R<21>; og R<23 >er en usubstituert eller substituert 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIB er R<13 >15 -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<20>R<21>, -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<17>C(O)-NR<20>R<21 >eller -(CH2)1-3-R<23>, hvor R<20 >og R<21 >danner en 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O, og R<23 >er en usubstituert eller substituert 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O, og den 5-6-leddede heterosyklylringen er eventuelt substituert med et C1-2-alkyl.
20 Ved en annen utførelsesform har forbindelsene med formel I eller farmasøytisk akseptable salter, solvater, stereoisomerer og/eller estere derav den følgende strukturformel IIC:
<O >R<13>
H <O >
N N N N O S
S N H O H
N
25 formel IIC
hvor R<13 >er H, -C1-4-alkyl, -(CH2)0-1-CR<17>R<18>OR<19>, -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<20>R<21>,
-(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<17>C(O) NR<20>R<21>, -(CH2)1-3-C(O)R<22 >eller -(CH2)1-3-R<23>; R<17 >og R<18 >er uavhengig av hverandre H eller C1-3-alkyl; R<19 >er H, -C1-4-alkyl eller arylalkyl; R<20 >og R<21 >er 30 uavhengig av hverandre H, -C1-3-alkyl, -C(O)R<17 >eller -S(O)2R<17>; eller R<20 >og R<21 >danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O; R<22 >er H, -C1-3alkyl, -OR<19 >eller -NR<20>R<21>; og R<23 >er en 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O.
5 Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIC er R<13 >-(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<20>R<21>, -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<17>C(O)-NR<20>R<21 >eller -(CH2)1-3-R<23>, hvor R<20 >og R<21 >danner en 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O, eller R<23 >er en usubstituert eller substituert 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O, 10 og den 5-6-leddede heterosyklylringen er eventuelt substituert med et C1-2-alkyl.
Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIC er R<13 >-(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<20>R<21>. Ved en bestemt utførelsesform er R<13 >en C1-4-alkylen-NH2-gruppe, C1-4-alkylen-NHP (hvor P er en slik beskyttelsesgruppe som Boc, Fmoc, Cbz, Ac, trifluoracetyl, toluensulfonylgruppe, benzyl etc.) eller C1-4-alkylen-N(alkyl)2-gruppe.
15 Ved enda en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIC er R<13 >-(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<17>C(O)-NR<20>R<21>. Ved en bestemt utførelsesform er R<13 >en C1-4alkylen-C(O)NH2-gruppe eller C1-4-alkylen-C(O)N(alkyl)2-gruppe.
Ved nok en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IIC er R<13 >-CH2OH, -CH2CH2NHC(O)CH3 eller
20
CH2CH2 N O
.
Ved en annen utførelsesform har forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptable salter, solvater, stereoisomerer og/eller estere 25 derav den følgende strukturformel IID:
(L<4>-Ar)p
A
R<1 >L<3 >R<5>
Z<1 >N L<1 >N Z<2>
R<8 >Y N X <R9>
O R<2 >R<3 >R<4 >L<3 >O
A
(L<4>-Ar)p
formel IID
hvor:
L<1 >er valgt fra gruppen bestående av -C(R<6>)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R<7>)-C(O)- og 30 -O-C(O)-;
hver L<3 >er uavhengig en kovalent binding, et alkylen eller substituert alkylen; hver L<4 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av en kovalent binding, alkylen, substituert alkylen, -O-, -CH2-O- og -NH-;
hver A er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, heterosyklyl og substituert heterosyklyl,
5 med det forbehold at når A er H, er p 0;
Z<1 >og Z<2 >er uavhengig av hverandre -O- eller -N(R<7>)-;
Y og X er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av heterosyklyl og heterosyklylalkyl;
hvert Ar er uavhengig valgt fra gruppen bestående av aryl, substituert aryl, 10 heteroaryl og substituert heteroaryl;
R<1>, R<3 >og R<5 >er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, arylalkyl og substituert arylalkyl;
R<2 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, arylheteroalkyl, substituert arylheteroalkyl, arylalkyl, substituert 15 arylalkyl, heterosyklylalkyl, substituert heterosyklylalkyl, aminoalkyl, substituert aminoalkyl, -alkylen-C(O)-OH, -alkylen-C(O)-O-alkyl, -alkylen-C(O)amino og -alkylen-C(O)-alkyl;
R<4 >og R<6 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl og heteroalkyl;
hver R<7 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, 20 heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl og substituert heterosyklyl;
R<8 >og R<9 >er hver én eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, halogen, aryl, substituert aryl, heterosyklyl, substituert heterosyklyl og -CN; og
hver p er uavhengig 0 eller 1.
25 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-C(R<6>)2-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-. Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er hver L<3 >alkylen.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er hver L<3 >-CH2-.
30 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er hver A aryl eller substituert aryl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er hver A fenyl eller substituert fenyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er X hetero-35 syklylalkyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er X tiazolylmetyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er Y heterosyklylalkyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er Y tiazolylmetyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er Z<1 >-N(R<7>)-. Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er Z<1 >-NH-. 5 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er Z<1 >-N(alkyl)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er Z<1 >-N(CH3)-. Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er Z<2 >-O-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-C(R<6>)2-, og X og Y er heterosyklylalkyl.
10 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, og X og Y er heterosyklylalkyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, og X og Y er tiazolylmetyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-C(R<6>)2-, 15 og Z<1 >er -N(R<7>)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, og Z<1 >er -N(R<7>)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, og Z<1 >er -NH-.
20 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, og Z<1 >er -N(alkyl)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, og Z<1 >er -N(CH3)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-C(R<6>)2-, 25 og Z<2 >er -O-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er hver L<3 >alkylen, og hver A er aryl eller substituert aryl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er hver L<3 >-CH2-, og hver A er aryl eller substituert aryl.
30 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er hver L<3>-A benzyl eller substituert benzyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er X og Y heterosyklylalkyl, og Z<1 >er -N(R<7>)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er X og Y 35 tiazolylmetyl, og Z<1 >er -N(R<7>)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er X og Y tiazolylmetyl, og Z<1 >er -N(alkyl)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er X og Y tiazolylmetyl, og Z<1 >er -N(CH3)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er X og Y tiazolylmetyl, og Z<1 >er -NH-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er X og Y heterosyklylalkyl, og Z<2 >er -O-.
5 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er X og Y tiazolylmetyl, og Z<2 >er -O-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er Z<1 >-N(R<7>)-, og Z<2 >er -O-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er Z<1 >-N(alkyl)-, 10 og Z<2 >er -O-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er Z<1 >-N(CH3)-, og Z<2 >er -O-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er Z<1 >-NH-, og Z<2 >er -O-.
15 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-C(R<6>)2-, X og Y er heterosyklylalkyl, og Z<1 >er -N(R<7>)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, X og Y er heterosyklylalkyl, og Z<1 >er -N(R<7>)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, X og 20 Y er tiazolylmetyl, og Z<1 >er -N(R<7>)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, X og Y er tiazolylmetyl, og Z<1 >er -N(alkyl)-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, X og Y er tiazolylmetyl, og Z<1 >er -N(CH3)-.
25 Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, X og Y er tiazolylmetyl, og Z<1 >er -NH-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-C(R<6>)2-, X og Y er heterosyklylalkyl, og Z<2 >er -O-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, X og 30 Y er heterosyklylalkyl, og Z<2 >er -O-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, X og Y er tiazolylmetyl, og Z<2 >er -O-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-C(R<6>)2-, hver L<3 >er alkylen, hver A er aryl eller substituert aryl, X og Y er heterosyklylalkyl, Z<1 >er 35 -N(R<7>)-, og Z<2 >er -O-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, hver L<3>-A er benzyl eller substituert benzyl, X og Y er tiazolylmetyl, Z<1 >er -N(CH3)-, og Z<2 >er -O-.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel IID er L<1 >-CH2-, hver L<3>-A er benzyl eller substituert benzyl, Z<1 >er -N(CH3)-, Z<2 >er -O-, X er
N
S
<R9 >; og
Y er
S
N
<R8 >.
5
Ved enda nok en annen utførelsesform er forbindelsene med formel I navngitt nedenfor i tabellform (tabell 6) som forbindelser med generell formel II:
X2
T1 Z T2
X1
10 formel II
Forbindelser med generell formel II er vist som en "kjerne"-struktur (Z) substituert med fire rester T1, T2, X1 og X2. Kjernestrukturene Z er vist i tabell 1. Punktene for binding av T1, T2, X1 og X2 er angitt på hver av kjernestrukturene vist i tabell 1.
15 Tabellene henholdsvis 2-5 viser strukturformlene til T1-, T2-, X1- og X2-restene. Bindingspunktet til kjernestrukturen Z er angitt i hver av strukturformlene T1, T2, X1 og X2. Hver kjernestruktur Z i tabell 1 og hver substituent T1, T2, X1 og X2 og tabellene 2-5 er representert ved en "kode" som omfatter en bokstav og et tall. Hver struktur til en forbindelse med formel II kan angis i tabellform ved å kombinere "koden" som representerer
20 hver strukturelle rest, ved å anvende den følgende syntaks: Z.T1.T2.X1.X2. For eksempel representerer således Z1.T1A.T2B.X1A.X2A den følgende strukturformel:
Alk O Alk
H H
N N N O
Het Alk N Alk Het
H
O Alk Alk O
25 I strukturformlene vist i tabellene 1-5, betyr uttrykket "Alk" en substituert eller usubstituert alkyl-, sykloalkyl- eller alkylengruppe, hvor uttrykkene "alkyl", "sykloalkyl" og "alkylen" er som definert her. "Alk" betyr en alkyl- eller sykloalkylgruppe når den er vist som enverdig, og en alkylengruppe når den er vist som toverdig. "Het" er en substituert eller usubstituert heterosyklyl- eller heterosyklylengruppe, hvor uttrykket "heterosyklyl" er som
30 definert her, og uttrykket "heterosyklylen" betyr en heterosyklylgruppe som definert her, hvor et hydrogenatom er blitt erstattet med en åpen valens (analogt med alkylen), og definerer derved et toverdig heterosyklyl. "Het" er et heterosyklyl når det er vist som enverdig, og heterosyklylen når det er vist som toverdig. "Ar" er en substituert eller usubstituert aryl- eller arylengruppe, hvor uttrykket "aryl" er som definert her, og uttrykket "arylen" betyr en arylgruppe som definert her, hvor et hydrogenatom er blitt erstattet med 5 en åpen valens (analogt med alkylen), og definerer derved et toverdig aryl. "Ar" er aryl når det er vist som enverdig, og arylen når det er vist som toverdig. Når de er substituert, kan "Alk", "Het" og "Ar" være substituert med hvilken som helst av substituentene definert eller eksemplifisert her. For eksempel kan substituenter på "Alk" omfatte eter, halogen, -OH, amid, amin etc., substituenter på "Het" kan omfatte alkyl, aryl, karbonyl, -OH, halogen, og 10 substituenter på "Ar" kan omfatte alkyl, aryl, -OH, halogen etc., med det forbehold at den resulterende struktur er kjemisk rimelig og vil gi forbindelser som er tilstrekkelig stabile til formulering i et farmasøytisk akseptabelt preparat. Når en struktur eller understruktur vist i tabellene nedenfor inneholder mer enn én "Alk"-, "Het"- eller "Ar"-gruppe, er disse gruppene valgt uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige. For eksempel er således 15 hver av "Alk"-gruppene i understruktur T1A valgt uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige.
Tabell 1 Kjernestrukturer
Kode Kjernestruktur
Z1 X1
H
T1 N T2
N
H
X2 O
Z2 X1 Alk
T1 N T2
N
Alk X2 O
Z3 X1
H
T1 N T2
N
Alk X2 O
Z4 X1 Alk
T1 N T2
N
H
X2 O
Z5 X1 Alk
H
T1 N T2
N
Alk X2 O Z6 X1 Alk Alk T1 N T2
N
H
X2 O
Tabell 2: T1-strukturer
Kode T1-strukturformel T1A Alk O H
N N
Het Alk
O Alk T1B Alk O
H
N N
Het Alk
O Alk T1C Alk Alk O
N N
Het Alk
O Alk T1D Alk O
O N
Het Alk
O Alk
5 Tabell 3: T2-strukturer
Kode T2-struktur
T2A -O-Alk-Het
T2B -NH-Alk-Het
T2C -N(Alk)-Alk-Het
T2D -N(Alk)-Het
Tabell 4: X1-strukturer
Kode X1-struktur
X1A -Alk
X1B -Alk-Ar
X1C -Alk-Het
X1D -Alk-Ar-O-Alk-Ar
X1E -Alk-Ar-O-Alk-Het
5 Tabell 5: X2-strukturer
Kode X2-struktur
X2A -Alk
X2B -Alk-Ar
X2C -Alk-Het
X2D -Alk-Ar-O-Alk-Ar
X2E -Alk-Ar-O-Alk-Het
Tabell 6: Liste over forbindelsesstrukturer med formel II
10 Z1.T1A.T2A.X1A.X2A, Z2.T1A.T2A.X1A.X2A, Z3.T1A.T2A.X1A.X2A, Z4.T1A.T2A.X1A.X2A, Z5.T1A.T2A.X1A.X2A, Z6.T1A.T2A.X1A.X2A,
Z1.T1B.T2A.X1A.X2A, Z2.T1B.T2A.X1A.X2A, Z3.T1B.T2A.X1A.X2A, Z4.T1B.T2A.X1A.X2A,
Z5.T1B.T2A.X1A.X2A, Z6.T1B.T2A.X1A.X2A,
Z1.T1C.T2A.X1A.X2A, Z2.T1C.T2A.X1A.X2A, Z3.T1C.T2A.X1A.X2A, Z4.T1C.T2A.X1A.X2A,
15 Z5.T1C.T2A.X1A.X2A, Z6.T1C.T2A.X1A.X2A,
Z1.T1D.T2A.X1A.X2A, Z2.T1D.T2A.X1A.X2A, Z3.T1D.T2A.X1A.X2A, Z4.T1D.T2A.X1A.X2A, Z5.T1D.T2A.X1A.X2A, Z6.T1D.T2A.X1A.X2A,
Z1.T1A.T2B.X1A.X2A, Z2.T1A.T2B.X1A.X2A, Z3.T1A.T2B.X1A.X2A, Z4.T1A.T2B.X1A.X2A,
Z5.T1A.T2B.X1A.X2A, Z6.T1A.T2B.X1A.X2A,
20 Z1.T1B.T2B.X1A.X2A, Z2.T1B.T2B.X1A.X2A, Z3.T1B.T2B.X1A.X2A, Z4.T1B.T2B.X1A.X2A, Z5.T1B.T2B.X1A.X2A, Z6.T1B.T2B.X1A.X2A,
Z1.T1C.T2B.X1A.X2A, Z2.T1C.T2B.X1A.X2A, Z3.T1C.T2B.X1A.X2A, Z4.T1C.T2B.X1A.X2A,
Z5.T1C.T2B.X1A.X2A, Z6.T1C.T2B.X1A.X2A,
Z1.T1D.T2B.X1A.X2A, Z2.T1D.T2B.X1A.X2A, Z3.T1D.T2B.X1A.X2A, Z4.T1D.T2B.X1A.X2A, 25 Z5.T1D.T2B.X1A.X2A, Z6.T1D.T2B.X1A.X2A,
Z1.T1A.T2C.X1A.X2A, Z2.T1A.T2C.X1A.X2A, Z3.T1A.T2C.X1A.X2A, Z4.T1A.T2C.X1A.X2A,
Z5.T1A.T2C.X1A.X2A, Z6.T1A.T2C.X1A.X2A,
Z1.T1B.T2C.X1A.X2A, Z2.T1B.T2C.X1A.X2A, Z3.T1B.T2C.X1A.X2A, Z4.T1B.T2C.X1A.X2A,
Z5.T1B.T2C.X1A.X2A, Z6.T1B.T2C.X1A.X2A,
30 Z1.T1C.T2C.X1A.X2A, Z2.T1C.T2C.X1A.X2A, Z3.T1C.T2C.X1A.X2A, Z4.T1C.T2C.X1A.X2A, Z5.T1C.T2C.X1A.X2A, Z6.T1C.T2C.X1A.X2A,
Z1.T1D.T2C.X1A.X2A, Z2.T1D.T2C.X1A.X2A, Z3.T1D.T2C.X1A.X2A, Z4.T1D.T2C.X1A.X2A, Z5.T1D.T2C.X1A.X2A, Z6.T1D.T2C.X1A.X2A,
Z1.T1A.T2D.X1A.X2A, Z2.T1A.T2D.X1A.X2A, Z3.T1A.T2D.X1A.X2A, Z4.T1A.T2D.X1A.X2A, 35 Z5.T1A.T2D.X1A.X2A, Z6.T1A.T2D.X1A.X2A,
Z1.T1B.T2D.X1A.X2A, Z2.T1B.T2D.X1A.X2A, Z3.T1B.T2D.X1A.X2A, Z4.T1B.T2D.X1A.X2A, Z5.T1B.T2D.X1A.X2A, Z6.T1B.T2D.X1A.X2A,
Z1.T1C.T2D.X1A.X2A, Z2.T1C.T2D.X1A.X2A, Z3.T1C.T2D.X1A.X2A, Z4.T1C.T2D.X1A.X2A, Z5.T1C.T2D.X1A.X2A, Z6.T1C.T2D.X1A.X2A,
Z1.T1D.T2D.X1A.X2A, Z2.T1D.T2D.X1A.X2A, Z3.T1D.T2D.X1A.X2A, Z4.T1D.T2D.X1A.X2A, Z5.T1D.T2D.X1A.X2A, Z6.T1D.T2D.X1A.X2A,
5 Z1.T1A.T2A.X1B.X2A, Z2.T1A.T2A.X1B.X2A, Z3.T1A.T2A.X1B.X2A, Z4.T1A.T2A.X1B.X2A, Z5.T1A.T2A.X1B.X2A, Z6.T1A.T2A.X1B.X2A,
Z1.T1B.T2A.X1B.X2A, Z2.T1B.T2A.X1B.X2A, Z3.T1B.T2A.X1B.X2A, Z4.T1B.T2A.X1B.X2A,
Z5.T1B.T2A.X1B.X2A, Z6.T1B.T2A.X1B.X2A,
Z1.T1C.T2A.X1B.X2A, Z2.T1C.T2A.X1B.X2A, Z3.T1C.T2A.X1B.X2A, Z4.T1C.T2A.X1B.X2A,
10 Z5.T1C.T2A.X1B.X2A, Z6.T1C.T2A.X1B.X2A,
Z1.T1D.T2A.X1B.X2A, Z2.T1D.T2A.X1B.X2A, Z3.T1D.T2A.X1B.X2A, Z4.T1D.T2A.X1B.X2A, Z5.T1D.T2A.X1B.X2A, Z6.T1D.T2A.X1B.X2A,
Z1.T1A.T2B.X1B.X2A, Z2.T1A.T2B.X1B.X2A, Z3.T1A.T2B.X1B.X2A, Z4.T1A.T2B.X1B.X2A,
Z5.T1A.T2B.X1B.X2A, Z6.T1A.T2B.X1B.X2A,
15 Z1.T1B.T2B.X1B.X2A, Z2.T1B.T2B.X1B.X2A, Z3.T1B.T2B.X1B.X2A, Z4.T1B.T2B.X1B.X2A, Z5.T1B.T2B.X1B.X2A, Z6.T1B.T2B.X1B.X2A,
Z1.T1C.T2B.X1B.X2A, Z2.T1C.T2B.X1B.X2A, Z3.T1C.T2B.X1B.X2A, Z4.T1C.T2B.X1B.X2A,
Z5.T1C.T2B.X1B.X2A, Z6.T1C.T2B.X1B.X2A,
Z1.T1D.T2B.X1B.X2A, Z2.T1D.T2B.X1B.X2A, Z3.T1D.T2B.X1B.X2A, Z4.T1D.T2B.X1B.X2A, 20 Z5.T1D.T2B.X1B.X2A, Z6.T1D.T2B.X1B.X2A,
Z1.T1A.T2C.X1B.X2A, Z2.T1A.T2C.X1B.X2A, Z3.T1A.T2C.X1B.X2A, Z4.T1A.T2C.X1B.X2A,
Z5.T1A.T2C.X1B.X2A, Z6.T1A.T2C.X1B.X2A,
Z1.T1B.T2C.X1B.X2A, Z2.T1B.T2C.X1B.X2A, Z3.T1B.T2C.X1B.X2A, Z4.T1B.T2C.X1B.X2A,
Z5.T1B.T2C.X1B.X2A, Z6.T1B.T2C.X1B.X2A,
25 Z1.T1C.T2C.X1B.X2A, Z2.T1C.T2C.X1B.X2A, Z3.T1C.T2C.X1B.X2A, Z4.T1C.T2C.X1B.X2A, Z5.T1C.T2C.X1B.X2A, Z6.T1C.T2C.X1B.X2A,
Z1.T1D.T2C.X1B.X2A, Z2.T1D.T2C.X1B.X2A, Z3.T1D.T2C.X1B.X2A, Z4.T1D.T2C.X1B.X2A, Z5.T1D.T2C.X1B.X2A, Z6.T1D.T2C.X1B.X2A,
Z1.T1A.T2D.X1B.X2A, Z2.T1A.T2D.X1B.X2A, Z3.T1A.T2D.X1B.X2A, Z4.T1A.T2D.X1B.X2A, 30 Z5.T1A.T2D.X1B.X2A, Z6.T1A.T2D.X1B.X2A,
Z1.T1B.T2D.X1B.X2A, Z2.T1B.T2D.X1B.X2A, Z3.T1B.T2D.X1B.X2A, Z4.T1B.T2D.X1B.X2A, Z5.T1B.T2D.X1B.X2A, Z6.T1B.T2D.X1B.X2A,
Z1.T1C.T2D.X1B.X2A, Z2.T1C.T2D.X1B.X2A, Z3.T1C.T2D.X1B.X2A, Z4.T1C.T2D.X1B.X2A, Z5.T1C.T2D.X1B.X2A, Z6.T1C.T2D.X1B.X2A,
35 Z1.T1D.T2D.X1B.X2A, Z2.T1D.T2D.X1B.X2A, Z3.T1D.T2D.X1B.X2A, Z4.T1D.T2D.X1B.X2A, Z5.T1D.T2D.X1B.X2A, Z6.T1D.T2D.X1B.X2A,
Z1.T1A.T2A.X1C.X2A, Z2.T1A.T2A.X1C.X2A, Z3.T1A.T2A.X1C.X2A, Z4.T1A.T2A.X1C.X2A,
Z5.T1A.T2A.X1C.X2A, Z6.T1A.T2A.X1C.X2A,
Z1.T1B.T2A.X1C.X2A, Z2.T1B.T2A.X1C.X2A, Z3.T1B.T2A.X1C.X2A, Z4.T1B.T2A.X1C.X2A,
40 Z5.T1B.T2A.X1C.X2A, Z6.T1B.T2A.X1C.X2A,
Z1.T1C.T2A.X1C.X2A, Z2.T1C.T2A.X1C.X2A, Z3.T1C.T2A.X1C.X2A, Z4.T1C.T2A.X1C.X2A,
Z5.T1C.T2A.X1C.X2A, Z6.T1C.T2A.X1C.X2A,
Z1.T1D.T2A.X1C.X2A, Z2.T1D.T2A.X1C.X2A, Z3.T1D.T2A.X1C.X2A, Z4.T1D.T2A.X1C.X2A, Z5.T1D.T2A.X1C.X2A, Z6.T1D.T2A.X1C.X2A,
45 Z1.T1A.T2B.X1C.X2A, Z2.T1A.T2B.X1C.X2A, Z3.T1A.T2B.X1C.X2A, Z4.T1A.T2B.X1C.X2A, Z5.T1A.T2B.X1C.X2A, Z6.T1A.T2B.X1C.X2A,
Z1.T1B.T2B.X1C.X2A, Z2.T1B.T2B.X1C.X2A, Z3.T1B.T2B.X1C.X2A, Z4.T1B.T2B.X1C.X2A,
Z5.T1B.T2B.X1C.X2A, Z6.T1B.T2B.X1C.X2A,
Z1.T1C.T2B.X1C.X2A, Z2.T1C.T2B.X1C.X2A, Z3.T1C.T2B.X1C.X2A, Z4.T1C.T2B.X1C.X2A,
50 Z5.T1C.T2B.X1C.X2A, Z6.T1C.T2B.X1C.X2A,
Z1.T1D.T2B.X1C.X2A, Z2.T1D.T2B.X1C.X2A, Z3.T1D.T2B.X1C.X2A, Z4.T1D.T2B.X1C.X2A, Z5.T1D.T2B.X1C.X2A, Z6.T1D.T2B.X1C.X2A,
Z1.T1A.T2C.X1C.X2A, Z2.T1A.T2C.X1C.X2A, Z3.T1A.T2C.X1C.X2A, Z4.T1A.T2C.X1C.X2A,
Z5.T1A.T2C.X1C.X2A, Z6.T1A.T2C.X1C.X2A,
55 Z1.T1B.T2C.X1C.X2A, Z2.T1B.T2C.X1C.X2A, Z3.T1B.T2C.X1C.X2A, Z4.T1B.T2C.X1C.X2A, Z5.T1B.T2C.X1C.X2A, Z6.T1B.T2C.X1C.X2A,
Z1.T1C.T2C.X1C.X2A, Z2.T1C.T2C.X1C.X2A, Z3.T1C.T2C.X1C.X2A, Z4.T1C.T2C.X1C.X2A,
Z5.T1C.T2C.X1C.X2A, Z6.T1C.T2C.X1C.X2A,
Z1.T1D.T2C.X1C.X2A, Z2.T1D.T2C.X1C.X2A, Z3.T1D.T2C.X1C.X2A, Z4.T1D.T2C.X1C.X2A, Z5.T1D.T2C.X1C.X2A, Z6.T1D.T2C.X1C.X2A,
Z1.T1A.T2D.X1C.X2A, Z2.T1A.T2D.X1C.X2A, Z3.T1A.T2D.X1C.X2A, Z4.T1A.T2D.X1C.X2A, Z5.T1A.T2D.X1C.X2A, Z6.T1A.T2D.X1C.X2A,
5 Z1.T1B.T2D.X1C.X2A, Z2.T1B.T2D.X1C.X2A, Z3.T1B.T2D.X1C.X2A, Z4.T1B.T2D.X1C.X2A, Z5.T1B.T2D.X1C.X2A, Z6.T1B.T2D.X1C.X2A,
Z1.T1C.T2D.X1C.X2A, Z2.T1C.T2D.X1C.X2A, Z3.T1C.T2D.X1C.X2A, Z4.T1C.T2D.X1C.X2A, Z5.T1C.T2D.X1C.X2A, Z6.T1C.T2D.X1C.X2A,
Z1.T1D.T2D.X1C.X2A, Z2.T1D.T2D.X1C.X2A, Z3.T1D.T2D.X1C.X2A, Z4.T1D.T2D.X1C.X2A, 10 Z5.T1D.T2D.X1C.X2A, Z6.T1D.T2D.X1C.X2A,
Z1.T1A.T2A.X1D.X2A, Z2.T1A.T2A.X1D.X2A, Z3.T1A.T2A.X1D.X2A, Z4.T1A.T2A.X1D.X2A, Z5.T1A.T2A.X1D.X2A, Z6.T1A.T2A.X1D.X2A,
Z1.T1B.T2A.X1D.X2A, Z2.T1B.T2A.X1D.X2A, Z3.T1B.T2A.X1D.X2A, Z4.T1B.T2A.X1D.X2A, Z5.T1B.T2A.X1D.X2A, Z6.T1B.T2A.X1D.X2A,
15 Z1.T1C.T2A.X1D.X2A, Z2.T1C.T2A.X1D.X2A, Z3.T1C.T2A.X1D.X2A, Z4.T1C.T2A.X1D.X2A, Z5.T1C.T2A.X1D.X2A, Z6.T1C.T2A.X1D.X2A,
Z1.T1D.T2A.X1D.X2A, Z2.T1D.T2A.X1D.X2A, Z3.T1D.T2A.X1D.X2A, Z4.T1D.T2A.X1D.X2A, Z5.T1D.T2A.X1D.X2A, Z6.T1D.T2A.X1D.X2A,
Z1.T1A.T2B.X1D.X2A, Z2.T1A.T2B.X1D.X2A, Z3.T1A.T2B.X1D.X2A, Z4.T1A.T2B.X1D.X2A, 20 Z5.T1A.T2B.X1D.X2A, Z6.T1A.T2B.X1D.X2A,
Z1.T1B.T2B.X1D.X2A, Z2.T1B.T2B.X1D.X2A, Z3.T1B.T2B.X1D.X2A, Z4.T1B.T2B.X1D.X2A, Z5.T1B.T2B.X1D.X2A, Z6.T1B.T2B.X1D.X2A,
Z1.T1C.T2B.X1D.X2A, Z2.T1C.T2B.X1D.X2A, Z3.T1C.T2B.X1D.X2A, Z4.T1C.T2B.X1D.X2A, Z5.T1C.T2B.X1D.X2A, Z6.T1C.T2B.X1D.X2A,
25 Z1.T1D.T2B.X1D.X2A, Z2.T1D.T2B.X1D.X2A, Z3.T1D.T2B.X1D.X2A, Z4.T1D.T2B.X1D.X2A, Z5.T1D.T2B.X1D.X2A, Z6.T1D.T2B.X1D.X2A,
Z1.T1A.T2C.X1D.X2A, Z2.T1A.T2C.X1D.X2A, Z3.T1A.T2C.X1D.X2A, Z4.T1A.T2C.X1D.X2A, Z5.T1A.T2C.X1D.X2A, Z6.T1A.T2C.X1D.X2A,
Z1.T1B.T2C.X1D.X2A, Z2.T1B.T2C.X1D.X2A, Z3.T1B.T2C.X1D.X2A, Z4.T1B.T2C.X1D.X2A, 30 Z5.T1B.T2C.X1D.X2A, Z6.T1B.T2C.X1D.X2A,
Z1.T1C.T2C.X1D.X2A, Z2.T1C.T2C.X1D.X2A, Z3.T1C.T2C.X1D.X2A, Z4.T1C.T2C.X1D.X2A, Z5.T1C.T2C.X1D.X2A, Z6.T1C.T2C.X1D.X2A,
Z1.T1D.T2C.X1D.X2A, Z2.T1D.T2C.X1D.X2A, Z3.T1D.T2C.X1D.X2A, Z4.T1D.T2C.X1D.X2A, Z5.T1D.T2C.X1D.X2A, Z6.T1D.T2C.X1D.X2A,
35 Z1.T1A.T2D.X1D.X2A, Z2.T1A.T2D.X1D.X2A, Z3.T1A.T2D.X1D.X2A, Z4.T1A.T2D.X1D.X2A, Z5.T1A.T2D.X1D.X2A, Z6.T1A.T2D.X1D.X2A,
Z1.T1B.T2D.X1D.X2A, Z2.T1B.T2D.X1D.X2A, Z3.T1B.T2D.X1D.X2A, Z4.T1B.T2D.X1D.X2A, Z5.T1B.T2D.X1D.X2A, Z6.T1B.T2D.X1D.X2A,
Z1.T1C.T2D.X1D.X2A, Z2.T1C.T2D.X1D.X2A, Z3.T1C.T2D.X1D.X2A, Z4.T1C.T2D.X1D.X2A, 40 Z5.T1C.T2D.X1D.X2A, Z6.T1C.T2D.X1D.X2A,
Z1.T1D.T2D.X1D.X2A, Z2.T1D.T2D.X1D.X2A, Z3.T1D.T2D.X1D.X2A, Z4.T1D.T2D.X1D.X2A, Z5.T1D.T2D.X1D.X2A, Z6.T1D.T2D.X1D.X2A,
Z1.T1A.T2A.X1E.X2A, Z2.T1A.T2A.X1E.X2A, Z3.T1A.T2A.X1E.X2A, Z4.T1A.T2A.X1E.X2A,
Z5.T1A.T2A.X1E.X2A, Z6.T1A.T2A.X1E.X2A,
45 Z1.T1B.T2A.X1E.X2A, Z2.T1B.T2A.X1E.X2A, Z3.T1B.T2A.X1E.X2A, Z4.T1B.T2A.X1E.X2A, Z5.T1B.T2A.X1E.X2A, Z6.T1B.T2A.X1E.X2A,
Z1.T1C.T2A.X1E.X2A, Z2.T1C.T2A.X1E.X2A, Z3.T1C.T2A.X1E.X2A, Z4.T1C.T2A.X1E.X2A,
Z5.T1C.T2A.X1E.X2A, Z6.T1C.T2A.X1E.X2A,
Z1.T1D.T2A.X1E.X2A, Z2.T1D.T2A.X1E.X2A, Z3.T1D.T2A.X1E.X2A, Z4.T1D.T2A.X1E.X2A,
50 Z5.T1D.T2A.X1E.X2A, Z6.T1D.T2A.X1E.X2A,
Z1.T1A.T2B.X1E.X2A, Z2.T1A.T2B.X1E.X2A, Z3.T1A.T2B.X1E.X2A, Z4.T1A.T2B.X1E.X2A,
Z5.T1A.T2B.X1E.X2A, Z6.T1A.T2B.X1E.X2A,
Z1.T1B.T2B.X1E.X2A, Z2.T1B.T2B.X1E.X2A, Z3.T1B.T2B.X1E.X2A, Z4.T1B.T2B.X1E.X2A,
Z5.T1B.T2B.X1E.X2A, Z6.T1B.T2B.X1E.X2A,
55 Z1.T1C.T2B.X1E.X2A, Z2.T1C.T2B.X1E.X2A, Z3.T1C.T2B.X1E.X2A, Z4.T1C.T2B.X1E.X2A, Z5.T1C.T2B.X1E.X2A, Z6.T1C.T2B.X1E.X2A,
Z1.T1D.T2B.X1E.X2A, Z2.T1D.T2B.X1E.X2A, Z3.T1D.T2B.X1E.X2A, Z4.T1D.T2B.X1E.X2A,
Z5.T1D.T2B.X1E.X2A, Z6.T1D.T2B.X1E.X2A,
Z1.T1A.T2C.X1E.X2A, Z2.T1A.T2C.X1E.X2A, Z3.T1A.T2C.X1E.X2A, Z4.T1A.T2C.X1E.X2A,
Z5.T1A.T2C.X1E.X2A, Z6.T1A.T2C.X1E.X2A,
Z1.T1B.T2C.X1E.X2A, Z2.T1B.T2C.X1E.X2A, Z3.T1B.T2C.X1E.X2A, Z4.T1B.T2C.X1E.X2A,
Z5.T1B.T2C.X1E.X2A, Z6.T1B.T2C.X1E.X2A,
5 Z1.T1C.T2C.X1E.X2A, Z2.T1C.T2C.X1E.X2A, Z3.T1C.T2C.X1E.X2A, Z4.T1C.T2C.X1E.X2A, Z5.T1C.T2C.X1E.X2A, Z6.T1C.T2C.X1E.X2A,
Z1.T1D.T2C.X1E.X2A, Z2.T1D.T2C.X1E.X2A, Z3.T1D.T2C.X1E.X2A, Z4.T1D.T2C.X1E.X2A,
Z5.T1D.T2C.X1E.X2A, Z6.T1D.T2C.X1E.X2A,
Z1.T1A.T2D.X1E.X2A, Z2.T1A.T2D.X1E.X2A, Z3.T1A.T2D.X1E.X2A, Z4.T1A.T2D.X1E.X2A,
10 Z5.T1A.T2D.X1E.X2A, Z6.T1A.T2D.X1E.X2A,
Z1.T1B.T2D.X1E.X2A, Z2.T1B.T2D.X1E.X2A, Z3.T1B.T2D.X1E.X2A, Z4.T1B.T2D.X1E.X2A,
Z5.T1B.T2D.X1E.X2A, Z6.T1B.T2D.X1E.X2A,
Z1.T1C.T2D.X1E.X2A, Z2.T1C.T2D.X1E.X2A, Z3.T1C.T2D.X1E.X2A, Z4.T1C.T2D.X1E.X2A,
Z5.T1C.T2D.X1E.X2A, Z6.T1C.T2D.X1E.X2A,
15 Z1.T1D.T2D.X1E.X2A, Z2.T1D.T2D.X1E.X2A, Z3.T1D.T2D.X1E.X2A, Z4.T1D.T2D.X1E.X2A, Z5.T1D.T2D.X1E.X2A, Z6.T1D.T2D.X1E.X2A,
Z1.T1A.T2A.X1A.X2B, Z2.T1A.T2A.X1A.X2B, Z3.T1A.T2A.X1A.X2B, Z4.T1A.T2A.X1A.X2B,
Z5.T1A.T2A.X1A.X2B, Z6.T1A.T2A.X1A.X2B,
Z1.T1B.T2A.X1A.X2B, Z2.T1B.T2A.X1A.X2B, Z3.T1B.T2A.X1A.X2B, Z4.T1B.T2A.X1A.X2B,
20 Z5.T1B.T2A.X1A.X2B, Z6.T1B.T2A.X1A.X2B,
Z1.T1C.T2A.X1A.X2B, Z2.T1C.T2A.X1A.X2B, Z3.T1C.T2A.X1A.X2B, Z4.T1C.T2A.X1A.X2B,
Z5.T1C.T2A.X1A.X2B, Z6.T1C.T2A.X1A.X2B,
Z1.T1D.T2A.X1A.X2B, Z2.T1D.T2A.X1A.X2B, Z3.T1D.T2A.X1A.X2B, Z4.T1D.T2A.X1A.X2B, Z5.T1D.T2A.X1A.X2B, Z6.T1D.T2A.X1A.X2B,
25 Z1.T1A.T2B.X1A.X2B, Z2.T1A.T2B.X1A.X2B, Z3.T1A.T2B.X1A.X2B, Z4.T1A.T2B.X1A.X2B, Z5.T1A.T2B.X1A.X2B, Z6.T1A.T2B.X1A.X2B,
Z1.T1B.T2B.X1A.X2B, Z2.T1B.T2B.X1A.X2B, Z3.T1B.T2B.X1A.X2B, Z4.T1B.T2B.X1A.X2B,
Z5.T1B.T2B.X1A.X2B, Z6.T1B.T2B.X1A.X2B,
Z1.T1C.T2B.X1A.X2B, Z2.T1C.T2B.X1A.X2B, Z3.T1C.T2B.X1A.X2B, Z4.T1C.T2B.X1A.X2B,
30 Z5.T1C.T2B.X1A.X2B, Z6.T1C.T2B.X1A.X2B,
Z1.T1D.T2B.X1A.X2B, Z2.T1D.T2B.X1A.X2B, Z3.T1D.T2B.X1A.X2B, Z4.T1D.T2B.X1A.X2B, Z5.T1D.T2B.X1A.X2B, Z6.T1D.T2B.X1A.X2B,
Z1.T1A.T2C.X1A.X2B, Z2.T1A.T2C.X1A.X2B, Z3.T1A.T2C.X1A.X2B, Z4.T1A.T2C.X1A.X2B,
Z5.T1A.T2C.X1A.X2B, Z6.T1A.T2C.X1A.X2B,
35 Z1.T1B.T2C.X1A.X2B, Z2.T1B.T2C.X1A.X2B, Z3.T1B.T2C.X1A.X2B, Z4.T1B.T2C.X1A.X2B, Z5.T1B.T2C.X1A.X2B, Z6.T1B.T2C.X1A.X2B,
Z1.T1C.T2C.X1A.X2B, Z2.T1C.T2C.X1A.X2B, Z3.T1C.T2C.X1A.X2B, Z4.T1C.T2C.X1A.X2B,
Z5.T1C.T2C.X1A.X2B, Z6.T1C.T2C.X1A.X2B,
Z1.T1D.T2C.X1A.X2B, Z2.T1D.T2C.X1A.X2B, Z3.T1D.T2C.X1A.X2B, Z4.T1D.T2C.X1A.X2B, 40 Z5.T1D.T2C.X1A.X2B, Z6.T1D.T2C.X1A.X2B,
Z1.T1A.T2D.X1A.X2B, Z2.T1A.T2D.X1A.X2B, Z3.T1A.T2D.X1A.X2B, Z4.T1A.T2D.X1A.X2B, Z5.T1A.T2D.X1A.X2B, Z6.T1A.T2D.X1A.X2B,
Z1.T1B.T2D.X1A.X2B, Z2.T1B.T2D.X1A.X2B, Z3.T1B.T2D.X1A.X2B, Z4.T1B.T2D.X1A.X2B, Z5.T1B.T2D.X1A.X2B, Z6.T1B.T2D.X1A.X2B,
45 Z1.T1C.T2D.X1A.X2B, Z2.T1C.T2D.X1A.X2B, Z3.T1C.T2D.X1A.X2B, Z4.T1C.T2D.X1A.X2B, Z5.T1C.T2D.X1A.X2B, Z6.T1C.T2D.X1A.X2B,
Z1.T1D.T2D.X1A.X2B, Z2.T1D.T2D.X1A.X2B, Z3.T1D.T2D.X1A.X2B, Z4.T1D.T2D.X1A.X2B, Z5.T1D.T2D.X1A.X2B, Z6.T1D.T2D.X1A.X2B,
Z1.T1A.T2A.X1B.X2B, Z2.T1A.T2A.X1B.X2B, Z3.T1A.T2A.X1B.X2B, Z4.T1A.T2A.X1B.X2B,
50 Z5.T1A.T2A.X1B.X2B, Z6.T1A.T2A.X1B.X2B,
Z1.T1B.T2A.X1B.X2B, Z2.T1B.T2A.X1B.X2B, Z3.T1B.T2A.X1B.X2B, Z4.T1B.T2A.X1B.X2B,
Z5.T1B.T2A.X1B.X2B, Z6.T1B.T2A.X1B.X2B,
Z1.T1C.T2A.X1B.X2B, Z2.T1C.T2A.X1B.X2B, Z3.T1C.T2A.X1B.X2B, Z4.T1C.T2A.X1B.X2B,
Z5.T1C.T2A.X1B.X2B, Z6.T1C.T2A.X1B.X2B,
55 Z1.T1D.T2A.X1B.X2B, Z2.T1D.T2A.X1B.X2B, Z3.T1D.T2A.X1B.X2B, Z4.T1D.T2A.X1B.X2B, Z5.T1D.T2A.X1B.X2B, Z6.T1D.T2A.X1B.X2B,
Z1.T1A.T2B.X1B.X2B, Z2.T1A.T2B.X1B.X2B, Z3.T1A.T2B.X1B.X2B, Z4.T1A.T2B.X1B.X2B,
Z5.T1A.T2B.X1B.X2B, Z6.T1A.T2B.X1B.X2B,
Z1.T1B.T2B.X1B.X2B, Z2.T1B.T2B.X1B.X2B, Z3.T1B.T2B.X1B.X2B, Z4.T1B.T2B.X1B.X2B,
Z5.T1B.T2B.X1B.X2B, Z6.T1B.T2B.X1B.X2B,
Z1.T1C.T2B.X1B.X2B, Z2.T1C.T2B.X1B.X2B, Z3.T1C.T2B.X1B.X2B, Z4.T1C.T2B.X1B.X2B,
Z5.T1C.T2B.X1B.X2B, Z6.T1C.T2B.X1B.X2B,
5 Z1.T1D.T2B.X1B.X2B, Z2.T1D.T2B.X1B.X2B, Z3.T1D.T2B.X1B.X2B, Z4.T1D.T2B.X1B.X2B, Z5.T1D.T2B.X1B.X2B, Z6.T1D.T2B.X1B.X2B,
Z1.T1A.T2C.X1B.X2B, Z2.T1A.T2C.X1B.X2B, Z3.T1A.T2C.X1B.X2B, Z4.T1A.T2C.X1B.X2B,
Z5.T1A.T2C.X1B.X2B, Z6.T1A.T2C.X1B.X2B,
Z1.T1B.T2C.X1B.X2B, Z2.T1B.T2C.X1B.X2B, Z3.T1B.T2C.X1B.X2B, Z4.T1B.T2C.X1B.X2B,
10 Z5.T1B.T2C.X1B.X2B, Z6.T1B.T2C.X1B.X2B,
Z1.T1C.T2C.X1B.X2B, Z2.T1C.T2C.X1B.X2B, Z3.T1C.T2C.X1B.X2B, Z4.T1C.T2C.X1B.X2B,
Z5.T1C.T2C.X1B.X2B, Z6.T1C.T2C.X1B.X2B,
Z1.T1D.T2C.X1B.X2B, Z2.T1D.T2C.X1B.X2B, Z3.T1D.T2C.X1B.X2B, Z4.T1D.T2C.X1B.X2B, Z5.T1D.T2C.X1B.X2B, Z6.T1D.T2C.X1B.X2B,
15 Z1.T1A.T2D.X1B.X2B, Z2.T1A.T2D.X1B.X2B, Z3.T1A.T2D.X1B.X2B, Z4.T1A.T2D.X1B.X2B, Z5.T1A.T2D.X1B.X2B, Z6.T1A.T2D.X1B.X2B,
Z1.T1B.T2D.X1B.X2B, Z2.T1B.T2D.X1B.X2B, Z3.T1B.T2D.X1B.X2B, Z4.T1B.T2D.X1B.X2B, Z5.T1B.T2D.X1B.X2B, Z6.T1B.T2D.X1B.X2B,
Z1.T1C.T2D.X1B.X2B, Z2.T1C.T2D.X1B.X2B, Z3.T1C.T2D.X1B.X2B, Z4.T1C.T2D.X1B.X2B, 20 Z5.T1C.T2D.X1B.X2B, Z6.T1C.T2D.X1B.X2B,
Z1.T1D.T2D.X1B.X2B, Z2.T1D.T2D.X1B.X2B, Z3.T1D.T2D.X1B.X2B, Z4.T1D.T2D.X1B.X2B, Z5.T1D.T2D.X1B.X2B, Z6.T1D.T2D.X1B.X2B,
Z1.T1A.T2A.X1C.X2B, Z2.T1A.T2A.X1C.X2B, Z3.T1A.T2A.X1C.X2B, Z4.T1A.T2A.X1C.X2B,
Z5.T1A.T2A.X1C.X2B, Z6.T1A.T2A.X1C.X2B,
25 Z1.T1B.T2A.X1C.X2B, Z2.T1B.T2A.X1C.X2B, Z3.T1B.T2A.X1C.X2B, Z4.T1B.T2A.X1C.X2B, Z5.T1B.T2A.X1C.X2B, Z6.T1B.T2A.X1C.X2B,
Z1.T1C.T2A.X1C.X2B, Z2.T1C.T2A.X1C.X2B, Z3.T1C.T2A.X1C.X2B, Z4.T1C.T2A.X1C.X2B,
Z5.T1C.T2A.X1C.X2B, Z6.T1C.T2A.X1C.X2B,
Z1.T1D.T2A.X1C.X2B, Z2.T1D.T2A.X1C.X2B, Z3.T1D.T2A.X1C.X2B, Z4.T1D.T2A.X1C.X2B, 30 Z5.T1D.T2A.X1C.X2B, Z6.T1D.T2A.X1C.X2B,
Z1.T1A.T2B.X1C.X2B, Z2.T1A.T2B.X1C.X2B, Z3.T1A.T2B.X1C.X2B, Z4.T1A.T2B.X1C.X2B,
Z5.T1A.T2B.X1C.X2B, Z6.T1A.T2B.X1C.X2B,
Z1.T1B.T2B.X1C.X2B, Z2.T1B.T2B.X1C.X2B, Z3.T1B.T2B.X1C.X2B, Z4.T1B.T2B.X1C.X2B,
Z5.T1B.T2B.X1C.X2B, Z6.T1B.T2B.X1C.X2B,
35 Z1.T1C.T2B.X1C.X2B, Z2.T1C.T2B.X1C.X2B, Z3.T1C.T2B.X1C.X2B, Z4.T1C.T2B.X1C.X2B, Z5.T1C.T2B.X1C.X2B, Z6.T1C.T2B.X1C.X2B,
Z1.T1D.T2B.X1C.X2B, Z2.T1D.T2B.X1C.X2B, Z3.T1D.T2B.X1C.X2B, Z4.T1D.T2B.X1C.X2B, Z5.T1D.T2B.X1C.X2B, Z6.T1D.T2B.X1C.X2B,
Z1.T1A.T2C.X1C.X2B, Z2.T1A.T2C.X1C.X2B, Z3.T1A.T2C.X1C.X2B, Z4.T1A.T2C.X1C.X2B,
40 Z5.T1A.T2C.X1C.X2B, Z6.T1A.T2C.X1C.X2B,
Z1.T1B.T2C.X1C.X2B, Z2.T1B.T2C.X1C.X2B, Z3.T1B.T2C.X1C.X2B, Z4.T1B.T2C.X1C.X2B,
Z5.T1B.T2C.X1C.X2B, Z6.T1B.T2C.X1C.X2B,
Z1.T1C.T2C.X1C.X2B, Z2.T1C.T2C.X1C.X2B, Z3.T1C.T2C.X1C.X2B, Z4.T1C.T2C.X1C.X2B,
Z5.T1C.T2C.X1C.X2B, Z6.T1C.T2C.X1C.X2B,
45 Z1.T1D.T2C.X1C.X2B, Z2.T1D.T2C.X1C.X2B, Z3.T1D.T2C.X1C.X2B, Z4.T1D.T2C.X1C.X2B, Z5.T1D.T2C.X1C.X2B, Z6.T1D.T2C.X1C.X2B,
Z1.T1A.T2D.X1C.X2B, Z2.T1A.T2D.X1C.X2B, Z3.T1A.T2D.X1C.X2B, Z4.T1A.T2D.X1C.X2B, Z5.T1A.T2D.X1C.X2B, Z6.T1A.T2D.X1C.X2B,
Z1.T1B.T2D.X1C.X2B, Z2.T1B.T2D.X1C.X2B, Z3.T1B.T2D.X1C.X2B, Z4.T1B.T2D.X1C.X2B, 50 Z5.T1B.T2D.X1C.X2B, Z6.T1B.T2D.X1C.X2B,
Z1.T1C.T2D.X1C.X2B, Z2.T1C.T2D.X1C.X2B, Z3.T1C.T2D.X1C.X2B, Z4.T1C.T2D.X1C.X2B, Z5.T1C.T2D.X1C.X2B, Z6.T1C.T2D.X1C.X2B,
Z1.T1D.T2D.X1C.X2B, Z2.T1D.T2D.X1C.X2B, Z3.T1D.T2D.X1C.X2B, Z4.T1D.T2D.X1C.X2B, Z5.T1D.T2D.X1C.X2B, Z6.T1D.T2D.X1C.X2B,
55 Z1.T1A.T2A.X1D.X2B, Z2.T1A.T2A.X1D.X2B, Z3.T1A.T2A.X1D.X2B, Z4.T1A.T2A.X1D.X2B, Z5.T1A.T2A.X1D.X2B, Z6.T1A.T2A.X1D.X2B,
Z1.T1B.T2A.X1D.X2B, Z2.T1B.T2A.X1D.X2B, Z3.T1B.T2A.X1D.X2B, Z4.T1B.T2A.X1D.X2B, Z5.T1B.T2A.X1D.X2B, Z6.T1B.T2A.X1D.X2B,
Z1.T1C.T2A.X1D.X2B, Z2.T1C.T2A.X1D.X2B, Z3.T1C.T2A.X1D.X2B, Z4.T1C.T2A.X1D.X2B, Z5.T1C.T2A.X1D.X2B, Z6.T1C.T2A.X1D.X2B,
Z1.T1D.T2A.X1D.X2B, Z2.T1D.T2A.X1D.X2B, Z3.T1D.T2A.X1D.X2B, Z4.T1D.T2A.X1D.X2B, Z5.T1D.T2A.X1D.X2B, Z6.T1D.T2A.X1D.X2B,
5 Z1.T1A.T2B.X1D.X2B, Z2.T1A.T2B.X1D.X2B, Z3.T1A.T2B.X1D.X2B, Z4.T1A.T2B.X1D.X2B, Z5.T1A.T2B.X1D.X2B, Z6.T1A.T2B.X1D.X2B,
Z1.T1B.T2B.X1D.X2B, Z2.T1B.T2B.X1D.X2B, Z3.T1B.T2B.X1D.X2B, Z4.T1B.T2B.X1D.X2B, Z5.T1B.T2B.X1D.X2B, Z6.T1B.T2B.X1D.X2B,
Z1.T1C.T2B.X1D.X2B, Z2.T1C.T2B.X1D.X2B, Z3.T1C.T2B.X1D.X2B, Z4.T1C.T2B.X1D.X2B, 10 Z5.T1C.T2B.X1D.X2B, Z6.T1C.T2B.X1D.X2B,
Z1.T1D.T2B.X1D.X2B, Z2.T1D.T2B.X1D.X2B, Z3.T1D.T2B.X1D.X2B, Z4.T1D.T2B.X1D.X2B, Z5.T1D.T2B.X1D.X2B, Z6.T1D.T2B.X1D.X2B,
Z1.T1A.T2C.X1D.X2B, Z2.T1A.T2C.X1D.X2B, Z3.T1A.T2C.X1D.X2B, Z4.T1A.T2C.X1D.X2B, Z5.T1A.T2C.X1D.X2B, Z6.T1A.T2C.X1D.X2B,
15 Z1.T1B.T2C.X1D.X2B, Z2.T1B.T2C.X1D.X2B, Z3.T1B.T2C.X1D.X2B, Z4.T1B.T2C.X1D.X2B, Z5.T1B.T2C.X1D.X2B, Z6.T1B.T2C.X1D.X2B,
Z1.T1C.T2C.X1D.X2B, Z2.T1C.T2C.X1D.X2B, Z3.T1C.T2C.X1D.X2B, Z4.T1C.T2C.X1D.X2B, Z5.T1C.T2C.X1D.X2B, Z6.T1C.T2C.X1D.X2B,
Z1.T1D.T2C.X1D.X2B, Z2.T1D.T2C.X1D.X2B, Z3.T1D.T2C.X1D.X2B, Z4.T1D.T2C.X1D.X2B, 20 Z5.T1D.T2C.X1D.X2B, Z6.T1D.T2C.X1D.X2B,
Z1.T1A.T2D.X1D.X2B, Z2.T1A.T2D.X1D.X2B, Z3.T1A.T2D.X1D.X2B, Z4.T1A.T2D.X1D.X2B, Z5.T1A.T2D.X1D.X2B, Z6.T1A.T2D.X1D.X2B,
Z1.T1B.T2D.X1D.X2B, Z2.T1B.T2D.X1D.X2B, Z3.T1B.T2D.X1D.X2B, Z4.T1B.T2D.X1D.X2B, Z5.T1B.T2D.X1D.X2B, Z6.T1B.T2D.X1D.X2B,
25 Z1.T1C.T2D.X1D.X2B, Z2.T1C.T2D.X1D.X2B, Z3.T1C.T2D.X1D.X2B, Z4.T1C.T2D.X1D.X2B, Z5.T1C.T2D.X1D.X2B, Z6.T1C.T2D.X1D.X2B,
Z1.T1D.T2D.X1D.X2B, Z2.T1D.T2D.X1D.X2B, Z3.T1D.T2D.X1D.X2B, Z4.T1D.T2D.X1D.X2B, Z5.T1D.T2D.X1D.X2B, Z6.T1D.T2D.X1D.X2B,
Z1.T1A.T2A.X1E.X2B, Z2.T1A.T2A.X1E.X2B, Z3.T1A.T2A.X1E.X2B, Z4.T1A.T2A.X1E.X2B,
30 Z5.T1A.T2A.X1E.X2B, Z6.T1A.T2A.X1E.X2B,
Z1.T1B.T2A.X1E.X2B, Z2.T1B.T2A.X1E.X2B, Z3.T1B.T2A.X1E.X2B, Z4.T1B.T2A.X1E.X2B,
Z5.T1B.T2A.X1E.X2B, Z6.T1B.T2A.X1E.X2B,
Z1.T1C.T2A.X1E.X2B, Z2.T1C.T2A.X1E.X2B, Z3.T1C.T2A.X1E.X2B, Z4.T1C.T2A.X1E.X2B,
Z5.T1C.T2A.X1E.X2B, Z6.T1C.T2A.X1E.X2B,
35 Z1.T1D.T2A.X1E.X2B, Z2.T1D.T2A.X1E.X2B, Z3.T1D.T2A.X1E.X2B, Z4.T1D.T2A.X1E.X2B, Z5.T1D.T2A.X1E.X2B, Z6.T1D.T2A.X1E.X2B,
Z1.T1A.T2B.X1E.X2B, Z2.T1A.T2B.X1E.X2B, Z3.T1A.T2B.X1E.X2B, Z4.T1A.T2B.X1E.X2B,
Z5.T1A.T2B.X1E.X2B, Z6.T1A.T2B.X1E.X2B,
Z1.T1B.T2B.X1E.X2B, Z2.T1B.T2B.X1E.X2B, Z3.T1B.T2B.X1E.X2B, Z4.T1B.T2B.X1E.X2B,
40 Z5.T1B.T2B.X1E.X2B, Z6.T1B.T2B.X1E.X2B,
Z1.T1C.T2B.X1E.X2B, Z2.T1C.T2B.X1E.X2B, Z3.T1C.T2B.X1E.X2B, Z4.T1C.T2B.X1E.X2B,
Z5.T1C.T2B.X1E.X2B, Z6.T1C.T2B.X1E.X2B,
Z1.T1D.T2B.X1E.X2B, Z2.T1D.T2B.X1E.X2B, Z3.T1D.T2B.X1E.X2B, Z4.T1D.T2B.X1E.X2B,
Z5.T1D.T2B.X1E.X2B, Z6.T1D.T2B.X1E.X2B,
45 Z1.T1A.T2C.X1E.X2B, Z2.T1A.T2C.X1E.X2B, Z3.T1A.T2C.X1E.X2B, Z4.T1A.T2C.X1E.X2B, Z5.T1A.T2C.X1E.X2B, Z6.T1A.T2C.X1E.X2B,
Z1.T1B.T2C.X1E.X2B, Z2.T1B.T2C.X1E.X2B, Z3.T1B.T2C.X1E.X2B, Z4.T1B.T2C.X1E.X2B,
Z5.T1B.T2C.X1E.X2B, Z6.T1B.T2C.X1E.X2B,
Z1.T1C.T2C.X1E.X2B, Z2.T1C.T2C.X1E.X2B, Z3.T1C.T2C.X1E.X2B, Z4.T1C.T2C.X1E.X2B,
50 Z5.T1C.T2C.X1E.X2B, Z6.T1C.T2C.X1E.X2B,
Z1.T1D.T2C.X1E.X2B, Z2.T1D.T2C.X1E.X2B, Z3.T1D.T2C.X1E.X2B, Z4.T1D.T2C.X1E.X2B,
Z5.T1D.T2C.X1E.X2B, Z6.T1D.T2C.X1E.X2B,
Z1.T1A.T2D.X1E.X2B, Z2.T1A.T2D.X1E.X2B, Z3.T1A.T2D.X1E.X2B, Z4.T1A.T2D.X1E.X2B,
Z5.T1A.T2D.X1E.X2B, Z6.T1A.T2D.X1E.X2B,
55 Z1.T1B.T2D.X1E.X2B, Z2.T1B.T2D.X1E.X2B, Z3.T1B.T2D.X1E.X2B, Z4.T1B.T2D.X1E.X2B, Z5.T1B.T2D.X1E.X2B, Z6.T1B.T2D.X1E.X2B,
Z1.T1C.T2D.X1E.X2B, Z2.T1C.T2D.X1E.X2B, Z3.T1C.T2D.X1E.X2B, Z4.T1C.T2D.X1E.X2B,
Z5.T1C.T2D.X1E.X2B, Z6.T1C.T2D.X1E.X2B,
Z1.T1D.T2D.X1E.X2B, Z2.T1D.T2D.X1E.X2B, Z3.T1D.T2D.X1E.X2B, Z4.T1D.T2D.X1E.X2B, Z5.T1D.T2D.X1E.X2B, Z6.T1D.T2D.X1E.X2B,
Z1.T1A.T2A.X1A.X2C, Z2.T1A.T2A.X1A.X2C, Z3.T1A.T2A.X1A.X2C, Z4.T1A.T2A.X1A.X2C,
Z5.T1A.T2A.X1A.X2C, Z6.T1A.T2A.X1A.X2C,
5 Z1.T1B.T2A.X1A.X2C, Z2.T1B.T2A.X1A.X2C, Z3.T1B.T2A.X1A.X2C, Z4.T1B.T2A.X1A.X2C, Z5.T1B.T2A.X1A.X2C, Z6.T1B.T2A.X1A.X2C,
Z1.T1C.T2A.X1A.X2C, Z2.T1C.T2A.X1A.X2C, Z3.T1C.T2A.X1A.X2C, Z4.T1C.T2A.X1A.X2C,
Z5.T1C.T2A.X1A.X2C, Z6.T1C.T2A.X1A.X2C,
Z1.T1D.T2A.X1A.X2C, Z2.T1D.T2A.X1A.X2C, Z3.T1D.T2A.X1A.X2C, Z4.T1D.T2A.X1A.X2C, 10 Z5.T1D.T2A.X1A.X2C, Z6.T1D.T2A.X1A.X2C,
Z1.T1A.T2B.X1A.X2C, Z2.T1A.T2B.X1A.X2C, Z3.T1A.T2B.X1A.X2C, Z4.T1A.T2B.X1A.X2C,
Z5.T1A.T2B.X1A.X2C, Z6.T1A.T2B.X1A.X2C,
Z1.T1B.T2B.X1A.X2C, Z2.T1B.T2B.X1A.X2C, Z3.T1B.T2B.X1A.X2C, Z4.T1B.T2B.X1A.X2C,
Z5.T1B.T2B.X1A.X2C, Z6.T1B.T2B.X1A.X2C,
15 Z1.T1C.T2B.X1A.X2C, Z2.T1C.T2B.X1A.X2C, Z3.T1C.T2B.X1A.X2C, Z4.T1C.T2B.X1A.X2C, Z5.T1C.T2B.X1A.X2C, Z6.T1C.T2B.X1A.X2C,
Z1.T1D.T2B.X1A.X2C, Z2.T1D.T2B.X1A.X2C, Z3.T1D.T2B.X1A.X2C, Z4.T1D.T2B.X1A.X2C, Z5.T1D.T2B.X1A.X2C, Z6.T1D.T2B.X1A.X2C,
Z1.T1A.T2C.X1A.X2C, Z2.T1A.T2C.X1A.X2C, Z3.T1A.T2C.X1A.X2C, Z4.T1A.T2C.X1A.X2C,
20 Z5.T1A.T2C.X1A.X2C, Z6.T1A.T2C.X1A.X2C,
Z1.T1B.T2C.X1A.X2C, Z2.T1B.T2C.X1A.X2C, Z3.T1B.T2C.X1A.X2C, Z4.T1B.T2C.X1A.X2C,
Z5.T1B.T2C.X1A.X2C, Z6.T1B.T2C.X1A.X2C,
Z1.T1C.T2C.X1A.X2C, Z2.T1C.T2C.X1A.X2C, Z3.T1C.T2C.X1A.X2C, Z4.T1C.T2C.X1A.X2C,
Z5.T1C.T2C.X1A.X2C, Z6.T1C.T2C.X1A.X2C,
25 Z1.T1D.T2C.X1A.X2C, Z2.T1D.T2C.X1A.X2C, Z3.T1D.T2C.X1A.X2C, Z4.T1D.T2C.X1A.X2C, Z5.T1D.T2C.X1A.X2C, Z6.T1D.T2C.X1A.X2C,
Z1.T1A.T2D.X1A.X2C, Z2.T1A.T2D.X1A.X2C, Z3.T1A.T2D.X1A.X2C, Z4.T1A.T2D.X1A.X2C, Z5.T1A.T2D.X1A.X2C, Z6.T1A.T2D.X1A.X2C,
Z1.T1B.T2D.X1A.X2C, Z2.T1B.T2D.X1A.X2C, Z3.T1B.T2D.X1A.X2C, Z4.T1B.T2D.X1A.X2C, 30 Z5.T1B.T2D.X1A.X2C, Z6.T1B.T2D.X1A.X2C,
Z1.T1C.T2D.X1A.X2C, Z2.T1C.T2D.X1A.X2C, Z3.T1C.T2D.X1A.X2C, Z4.T1C.T2D.X1A.X2C, Z5.T1C.T2D.X1A.X2C, Z6.T1C.T2D.X1A.X2C,
Z1.T1D.T2D.X1A.X2C, Z2.T1D.T2D.X1A.X2C, Z3.T1D.T2D.X1A.X2C, Z4.T1D.T2D.X1A.X2C, Z5.T1D.T2D.X1A.X2C, Z6.T1D.T2D.X1A.X2C,
35 Z1.T1A.T2A.X1B.X2C, Z2.T1A.T2A.X1B.X2C, Z3.T1A.T2A.X1B.X2C, Z4.T1A.T2A.X1B.X2C, Z5.T1A.T2A.X1B.X2C, Z6.T1A.T2A.X1B.X2C,
Z1.T1B.T2A.X1B.X2C, Z2.T1B.T2A.X1B.X2C, Z3.T1B.T2A.X1B.X2C, Z4.T1B.T2A.X1B.X2C,
Z5.T1B.T2A.X1B.X2C, Z6.T1B.T2A.X1B.X2C,
Z1.T1C.T2A.X1B.X2C, Z2.T1C.T2A.X1B.X2C, Z3.T1C.T2A.X1B.X2C, Z4.T1C.T2A.X1B.X2C,
40 Z5.T1C.T2A.X1B.X2C, Z6.T1C.T2A.X1B.X2C,
Z1.T1D.T2A.X1B.X2C, Z2.T1D.T2A.X1B.X2C, Z3.T1D.T2A.X1B.X2C, Z4.T1D.T2A.X1B.X2C, Z5.T1D.T2A.X1B.X2C, Z6.T1D.T2A.X1B.X2C,
Z1.T1A.T2B.X1B.X2C, Z2.T1A.T2B.X1B.X2C, Z3.T1A.T2B.X1B.X2C, Z4.T1A.T2B.X1B.X2C,
Z5.T1A.T2B.X1B.X2C, Z6.T1A.T2B.X1B.X2C,
45 Z1.T1B.T2B.X1B.X2C, Z2.T1B.T2B.X1B.X2C, Z3.T1B.T2B.X1B.X2C, Z4.T1B.T2B.X1B.X2C, Z5.T1B.T2B.X1B.X2C, Z6.T1B.T2B.X1B.X2C,
Z1.T1C.T2B.X1B.X2C, Z2.T1C.T2B.X1B.X2C, Z3.T1C.T2B.X1B.X2C, Z4.T1C.T2B.X1B.X2C,
Z5.T1C.T2B.X1B.X2C, Z6.T1C.T2B.X1B.X2C,
Z1.T1D.T2B.X1B.X2C, Z2.T1D.T2B.X1B.X2C, Z3.T1D.T2B.X1B.X2C, Z4.T1D.T2B.X1B.X2C, 50 Z5.T1D.T2B.X1B.X2C, Z6.T1D.T2B.X1B.X2C,
Z1.T1A.T2C.X1B.X2C, Z2.T1A.T2C.X1B.X2C, Z3.T1A.T2C.X1B.X2C, Z4.T1A.T2C.X1B.X2C,
Z5.T1A.T2C.X1B.X2C, Z6.T1A.T2C.X1B.X2C,
Z1.T1B.T2C.X1B.X2C, Z2.T1B.T2C.X1B.X2C, Z3.T1B.T2C.X1B.X2C, Z4.T1B.T2C.X1B.X2C,
Z5.T1B.T2C.X1B.X2C, Z6.T1B.T2C.X1B.X2C,
55 Z1.T1C.T2C.X1B.X2C, Z2.T1C.T2C.X1B.X2C, Z3.T1C.T2C.X1B.X2C, Z4.T1C.T2C.X1B.X2C, Z5.T1C.T2C.X1B.X2C, Z6.T1C.T2C.X1B.X2C,
Z1.T1D.T2C.X1B.X2C, Z2.T1D.T2C.X1B.X2C, Z3.T1D.T2C.X1B.X2C, Z4.T1D.T2C.X1B.X2C, Z5.T1D.T2C.X1B.X2C, Z6.T1D.T2C.X1B.X2C,
Z1.T1A.T2D.X1B.X2C, Z2.T1A.T2D.X1B.X2C, Z3.T1A.T2D.X1B.X2C, Z4.T1A.T2D.X1B.X2C, Z5.T1A.T2D.X1B.X2C, Z6.T1A.T2D.X1B.X2C,
Z1.T1B.T2D.X1B.X2C, Z2.T1B.T2D.X1B.X2C, Z3.T1B.T2D.X1B.X2C, Z4.T1B.T2D.X1B.X2C, Z5.T1B.T2D.X1B.X2C, Z6.T1B.T2D.X1B.X2C,
5 Z1.T1C.T2D.X1B.X2C, Z2.T1C.T2D.X1B.X2C, Z3.T1C.T2D.X1B.X2C, Z4.T1C.T2D.X1B.X2C, Z5.T1C.T2D.X1B.X2C, Z6.T1C.T2D.X1B.X2C,
Z1.T1D.T2D.X1B.X2C, Z2.T1D.T2D.X1B.X2C, Z3.T1D.T2D.X1B.X2C, Z4.T1D.T2D.X1B.X2C, Z5.T1D.T2D.X1B.X2C, Z6.T1D.T2D.X1B.X2C,
Z1.T1A.T2A.X1C.X2C, Z2.T1A.T2A.X1C.X2C, Z3.T1A.T2A.X1C.X2C, Z4.T1A.T2A.X1C.X2C,
10 Z5.T1A.T2A.X1C.X2C, Z6.T1A.T2A.X1C.X2C,
Z1.T1B.T2A.X1C.X2C, Z2.T1B.T2A.X1C.X2C, Z3.T1B.T2A.X1C.X2C, Z4.T1B.T2A.X1C.X2C,
Z5.T1B.T2A.X1C.X2C, Z6.T1B.T2A.X1C.X2C,
Z1.T1C.T2A.X1C.X2C, Z2.T1C.T2A.X1C.X2C, Z3.T1C.T2A.X1C.X2C, Z4.T1C.T2A.X1C.X2C,
Z5.T1C.T2A.X1C.X2C, Z6.T1C.T2A.X1C.X2C,
15 Z1.T1D.T2A.X1C.X2C, Z2.T1D.T2A.X1C.X2C, Z3.T1D.T2A.X1C.X2C, Z4.T1D.T2A.X1C.X2C, Z5.T1D.T2A.X1C.X2C, Z6.T1D.T2A.X1C.X2C,
Z1.T1A.T2B.X1C.X2C, Z2.T1A.T2B.X1C.X2C, Z3.T1A.T2B.X1C.X2C, Z4.T1A.T2B.X1C.X2C,
Z5.T1A.T2B.X1C.X2C, Z6.T1A.T2B.X1C.X2C,
Z1.T1B.T2B.X1C.X2C, Z2.T1B.T2B.X1C.X2C, Z3.T1B.T2B.X1C.X2C, Z4.T1B.T2B.X1C.X2C,
20 Z5.T1B.T2B.X1C.X2C, Z6.T1B.T2B.X1C.X2C,
Z1.T1C.T2B.X1C.X2C, Z2.T1C.T2B.X1C.X2C, Z3.T1C.T2B.X1C.X2C, Z4.T1C.T2B.X1C.X2C,
Z5.T1C.T2B.X1C.X2C, Z6.T1C.T2B.X1C.X2C,
Z1.T1D.T2B.X1C.X2C, Z2.T1D.T2B.X1C.X2C, Z3.T1D.T2B.X1C.X2C, Z4.T1D.T2B.X1C.X2C, Z5.T1D.T2B.X1C.X2C, Z6.T1D.T2B.X1C.X2C,
25 Z1.T1A.T2C.X1C.X2C, Z2.T1A.T2C.X1C.X2C, Z3.T1A.T2C.X1C.X2C, Z4.T1A.T2C.X1C.X2C, Z5.T1A.T2C.X1C.X2C, Z6.T1A.T2C.X1C.X2C,
Z1.T1B.T2C.X1C.X2C, Z2.T1B.T2C.X1C.X2C, Z3.T1B.T2C.X1C.X2C, Z4.T1B.T2C.X1C.X2C,
Z5.T1B.T2C.X1C.X2C, Z6.T1B.T2C.X1C.X2C,
Z1.T1C.T2C.X1C.X2C, Z2.T1C.T2C.X1C.X2C, Z3.T1C.T2C.X1C.X2C, Z4.T1C.T2C.X1C.X2C,
30 Z5.T1C.T2C.X1C.X2C, Z6.T1C.T2C.X1C.X2C,
Z1.T1D.T2C.X1C.X2C, Z2.T1D.T2C.X1C.X2C, Z3.T1D.T2C.X1C.X2C, Z4.T1D.T2C.X1C.X2C, Z5.T1D.T2C.X1C.X2C, Z6.T1D.T2C.X1C.X2C,
Z1.T1A.T2D.X1C.X2C, Z2.T1A.T2D.X1C.X2C, Z3.T1A.T2D.X1C.X2C, Z4.T1A.T2D.X1C.X2C, Z5.T1A.T2D.X1C.X2C, Z6.T1A.T2D.X1C.X2C,
35 Z1.T1B.T2D.X1C.X2C, Z2.T1B.T2D.X1C.X2C, Z3.T1B.T2D.X1C.X2C, Z4.T1B.T2D.X1C.X2C, Z5.T1B.T2D.X1C.X2C, Z6.T1B.T2D.X1C.X2C,
Z1.T1C.T2D.X1C.X2C, Z2.T1C.T2D.X1C.X2C, Z3.T1C.T2D.X1C.X2C, Z4.T1C.T2D.X1C.X2C, Z5.T1C.T2D.X1C.X2C, Z6.T1C.T2D.X1C.X2C,
Z1.T1D.T2D.X1C.X2C, Z2.T1D.T2D.X1C.X2C, Z3.T1D.T2D.X1C.X2C, Z4.T1D.T2D.X1C.X2C, 40 Z5.T1D.T2D.X1C.X2C, Z6.T1D.T2D.X1C.X2C,
Z1.T1A.T2A.X1D.X2C, Z2.T1A.T2A.X1D.X2C, Z3.T1A.T2A.X1D.X2C, Z4.T1A.T2A.X1D.X2C, Z5.T1A.T2A.X1D.X2C, Z6.T1A.T2A.X1D.X2C,
Z1.T1B.T2A.X1D.X2C, Z2.T1B.T2A.X1D.X2C, Z3.T1B.T2A.X1D.X2C, Z4.T1B.T2A.X1D.X2C, Z5.T1B.T2A.X1D.X2C, Z6.T1B.T2A.X1D.X2C,
45 Z1.T1C.T2A.X1D.X2C, Z2.T1C.T2A.X1D.X2C, Z3.T1C.T2A.X1D.X2C, Z4.T1C.T2A.X1D.X2C, Z5.T1C.T2A.X1D.X2C, Z6.T1C.T2A.X1D.X2C,
Z1.T1D.T2A.X1D.X2C, Z2.T1D.T2A.X1D.X2C, Z3.T1D.T2A.X1D.X2C, Z4.T1D.T2A.X1D.X2C, Z5.T1D.T2A.X1D.X2C, Z6.T1D.T2A.X1D.X2C,
Z1.T1A.T2B.X1D.X2C, Z2.T1A.T2B.X1D.X2C, Z3.T1A.T2B.X1D.X2C, Z4.T1A.T2B.X1D.X2C, 50 Z5.T1A.T2B.X1D.X2C, Z6.T1A.T2B.X1D.X2C,
Z1.T1B.T2B.X1D.X2C, Z2.T1B.T2B.X1D.X2C, Z3.T1B.T2B.X1D.X2C, Z4.T1B.T2B.X1D.X2C, Z5.T1B.T2B.X1D.X2C, Z6.T1B.T2B.X1D.X2C,
Z1.T1C.T2B.X1D.X2C, Z2.T1C.T2B.X1D.X2C, Z3.T1C.T2B.X1D.X2C, Z4.T1C.T2B.X1D.X2C, Z5.T1C.T2B.X1D.X2C, Z6.T1C.T2B.X1D.X2C,
55 Z1.T1D.T2B.X1D.X2C, Z2.T1D.T2B.X1D.X2C, Z3.T1D.T2B.X1D.X2C, Z4.T1D.T2B.X1D.X2C, Z5.T1D.T2B.X1D.X2C, Z6.T1D.T2B.X1D.X2C,
Z1.T1A.T2C.X1D.X2C, Z2.T1A.T2C.X1D.X2C, Z3.T1A.T2C.X1D.X2C, Z4.T1A.T2C.X1D.X2C, Z5.T1A.T2C.X1D.X2C, Z6.T1A.T2C.X1D.X2C,
Z1.T1B.T2C.X1D.X2C, Z2.T1B.T2C.X1D.X2C, Z3.T1B.T2C.X1D.X2C, Z4.T1B.T2C.X1D.X2C, Z5.T1B.T2C.X1D.X2C, Z6.T1B.T2C.X1D.X2C,
Z1.T1C.T2C.X1D.X2C, Z2.T1C.T2C.X1D.X2C, Z3.T1C.T2C.X1D.X2C, Z4.T1C.T2C.X1D.X2C, Z5.T1C.T2C.X1D.X2C, Z6.T1C.T2C.X1D.X2C,
5 Z1.T1D.T2C.X1D.X2C, Z2.T1D.T2C.X1D.X2C, Z3.T1D.T2C.X1D.X2C, Z4.T1D.T2C.X1D.X2C, Z5.T1D.T2C.X1D.X2C, Z6.T1D.T2C.X1D.X2C,
Z1.T1A.T2D.X1D.X2C, Z2.T1A.T2D.X1D.X2C, Z3.T1A.T2D.X1D.X2C, Z4.T1A.T2D.X1D.X2C, Z5.T1A.T2D.X1D.X2C, Z6.T1A.T2D.X1D.X2C,
Z1.T1B.T2D.X1D.X2C, Z2.T1B.T2D.X1D.X2C, Z3.T1B.T2D.X1D.X2C, Z4.T1B.T2D.X1D.X2C, 10 Z5.T1B.T2D.X1D.X2C, Z6.T1B.T2D.X1D.X2C,
Z1.T1C.T2D.X1D.X2C, Z2.T1C.T2D.X1D.X2C, Z3.T1C.T2D.X1D.X2C, Z4.T1C.T2D.X1D.X2C, Z5.T1C.T2D.X1D.X2C, Z6.T1C.T2D.X1D.X2C,
Z1.T1D.T2D.X1D.X2C, Z2.T1D.T2D.X1D.X2C, Z3.T1D.T2D.X1D.X2C, Z4.T1D.T2D.X1D.X2C, Z5.T1D.T2D.X1D.X2C, Z6.T1D.T2D.X1D.X2C,
15 Z1.T1A.T2A.X1E.X2C, Z2.T1A.T2A.X1E.X2C, Z3.T1A.T2A.X1E.X2C, Z4.T1A.T2A.X1E.X2C, Z5.T1A.T2A.X1E.X2C, Z6.T1A.T2A.X1E.X2C,
Z1.T1B.T2A.X1E.X2C, Z2.T1B.T2A.X1E.X2C, Z3.T1B.T2A.X1E.X2C, Z4.T1B.T2A.X1E.X2C,
Z5.T1B.T2A.X1E.X2C, Z6.T1B.T2A.X1E.X2C,
Z1.T1C.T2A.X1E.X2C, Z2.T1C.T2A.X1E.X2C, Z3.T1C.T2A.X1E.X2C, Z4.T1C.T2A.X1E.X2C,
20 Z5.T1C.T2A.X1E.X2C, Z6.T1C.T2A.X1E.X2C,
Z1.T1D.T2A.X1E.X2C, Z2.T1D.T2A.X1E.X2C, Z3.T1D.T2A.X1E.X2C, Z4.T1D.T2A.X1E.X2C,
Z5.T1D.T2A.X1E.X2C, Z6.T1D.T2A.X1E.X2C,
Z1.T1A.T2B.X1E.X2C, Z2.T1A.T2B.X1E.X2C, Z3.T1A.T2B.X1E.X2C, Z4.T1A.T2B.X1E.X2C,
Z5.T1A.T2B.X1E.X2C, Z6.T1A.T2B.X1E.X2C,
25 Z1.T1B.T2B.X1E.X2C, Z2.T1B.T2B.X1E.X2C, Z3.T1B.T2B.X1E.X2C, Z4.T1B.T2B.X1E.X2C, Z5.T1B.T2B.X1E.X2C, Z6.T1B.T2B.X1E.X2C,
Z1.T1C.T2B.X1E.X2C, Z2.T1C.T2B.X1E.X2C, Z3.T1C.T2B.X1E.X2C, Z4.T1C.T2B.X1E.X2C,
Z5.T1C.T2B.X1E.X2C, Z6.T1C.T2B.X1E.X2C,
Z1.T1D.T2B.X1E.X2C, Z2.T1D.T2B.X1E.X2C, Z3.T1D.T2B.X1E.X2C, Z4.T1D.T2B.X1E.X2C,
30 Z5.T1D.T2B.X1E.X2C, Z6.T1D.T2B.X1E.X2C,
Z1.T1A.T2C.X1E.X2C, Z2.T1A.T2C.X1E.X2C, Z3.T1A.T2C.X1E.X2C, Z4.T1A.T2C.X1E.X2C,
Z5.T1A.T2C.X1E.X2C, Z6.T1A.T2C.X1E.X2C,
Z1.T1B.T2C.X1E.X2C, Z2.T1B.T2C.X1E.X2C, Z3.T1B.T2C.X1E.X2C, Z4.T1B.T2C.X1E.X2C,
Z5.T1B.T2C.X1E.X2C, Z6.T1B.T2C.X1E.X2C,
35 Z1.T1C.T2C.X1E.X2C, Z2.T1C.T2C.X1E.X2C, Z3.T1C.T2C.X1E.X2C, Z4.T1C.T2C.X1E.X2C, Z5.T1C.T2C.X1E.X2C, Z6.T1C.T2C.X1E.X2C,
Z1.T1D.T2C.X1E.X2C, Z2.T1D.T2C.X1E.X2C, Z3.T1D.T2C.X1E.X2C, Z4.T1D.T2C.X1E.X2C,
Z5.T1D.T2C.X1E.X2C, Z6.T1D.T2C.X1E.X2C,
Z1.T1A.T2D.X1E.X2C, Z2.T1A.T2D.X1E.X2C, Z3.T1A.T2D.X1E.X2C, Z4.T1A.T2D.X1E.X2C,
40 Z5.T1A.T2D.X1E.X2C, Z6.T1A.T2D.X1E.X2C,
Z1.T1B.T2D.X1E.X2C, Z2.T1B.T2D.X1E.X2C, Z3.T1B.T2D.X1E.X2C, Z4.T1B.T2D.X1E.X2C,
Z5.T1B.T2D.X1E.X2C, Z6.T1B.T2D.X1E.X2C,
Z1.T1C.T2D.X1E.X2C, Z2.T1C.T2D.X1E.X2C, Z3.T1C.T2D.X1E.X2C, Z4.T1C.T2D.X1E.X2C,
Z5.T1C.T2D.X1E.X2C, Z6.T1C.T2D.X1E.X2C,
45 Z1.T1D.T2D.X1E.X2C, Z2.T1D.T2D.X1E.X2C, Z3.T1D.T2D.X1E.X2C, Z4.T1D.T2D.X1E.X2C, Z5.T1D.T2D.X1E.X2C, Z6.T1D.T2D.X1E.X2C,
Z1.T1A.T2A.X1A.X2D, Z2.T1A.T2A.X1A.X2D, Z3.T1A.T2A.X1A.X2D, Z4.T1A.T2A.X1A.X2D, Z5.T1A.T2A.X1A.X2D, Z6.T1A.T2A.X1A.X2D,
Z1.T1B.T2A.X1A.X2D, Z2.T1B.T2A.X1A.X2D, Z3.T1B.T2A.X1A.X2D, Z4.T1B.T2A.X1A.X2D, 50 Z5.T1B.T2A.X1A.X2D, Z6.T1B.T2A.X1A.X2D,
Z1.T1C.T2A.X1A.X2D, Z2.T1C.T2A.X1A.X2D, Z3.T1C.T2A.X1A.X2D, Z4.T1C.T2A.X1A.X2D, Z5.T1C.T2A.X1A.X2D, Z6.T1C.T2A.X1A.X2D,
Z1.T1D.T2A.X1A.X2D, Z2.T1D.T2A.X1A.X2D, Z3.T1D.T2A.X1A.X2D, Z4.T1D.T2A.X1A.X2D, Z5.T1D.T2A.X1A.X2D, Z6.T1D.T2A.X1A.X2D,
55 Z1.T1A.T2B.X1A.X2D, Z2.T1A.T2B.X1A.X2D, Z3.T1A.T2B.X1A.X2D, Z4.T1A.T2B.X1A.X2D, Z5.T1A.T2B.X1A.X2D, Z6.T1A.T2B.X1A.X2D,
Z1.T1B.T2B.X1A.X2D, Z2.T1B.T2B.X1A.X2D, Z3.T1B.T2B.X1A.X2D, Z4.T1B.T2B.X1A.X2D, Z5.T1B.T2B.X1A.X2D, Z6.T1B.T2B.X1A.X2D,
Z1.T1C.T2B.X1A.X2D, Z2.T1C.T2B.X1A.X2D, Z3.T1C.T2B.X1A.X2D, Z4.T1C.T2B.X1A.X2D, Z5.T1C.T2B.X1A.X2D, Z6.T1C.T2B.X1A.X2D,
Z1.T1D.T2B.X1A.X2D, Z2.T1D.T2B.X1A.X2D, Z3.T1D.T2B.X1A.X2D, Z4.T1D.T2B.X1A.X2D, Z5.T1D.T2B.X1A.X2D, Z6.T1D.T2B.X1A.X2D,
5 Z1.T1A.T2C.X1A.X2D, Z2.T1A.T2C.X1A.X2D, Z3.T1A.T2C.X1A.X2D, Z4.T1A.T2C.X1A.X2D, Z5.T1A.T2C.X1A.X2D, Z6.T1A.T2C.X1A.X2D,
Z1.T1B.T2C.X1A.X2D, Z2.T1B.T2C.X1A.X2D, Z3.T1B.T2C.X1A.X2D, Z4.T1B.T2C.X1A.X2D, Z5.T1B.T2C.X1A.X2D, Z6.T1B.T2C.X1A.X2D,
Z1.T1C.T2C.X1A.X2D, Z2.T1C.T2C.X1A.X2D, Z3.T1C.T2C.X1A.X2D, Z4.T1C.T2C.X1A.X2D, 10 Z5.T1C.T2C.X1A.X2D, Z6.T1C.T2C.X1A.X2D,
Z1.T1D.T2C.X1A.X2D, Z2.T1D.T2C.X1A.X2D, Z3.T1D.T2C.X1A.X2D, Z4.T1D.T2C.X1A.X2D, Z5.T1D.T2C.X1A.X2D, Z6.T1D.T2C.X1A.X2D,
Z1.T1A.T2D.X1A.X2D, Z2.T1A.T2D.X1A.X2D, Z3.T1A.T2D.X1A.X2D, Z4.T1A.T2D.X1A.X2D, Z5.T1A.T2D.X1A.X2D, Z6.T1A.T2D.X1A.X2D,
15 Z1.T1B.T2D.X1A.X2D, Z2.T1B.T2D.X1A.X2D, Z3.T1B.T2D.X1A.X2D, Z4.T1B.T2D.X1A.X2D, Z5.T1B.T2D.X1A.X2D, Z6.T1B.T2D.X1A.X2D,
Z1.T1C.T2D.X1A.X2D, Z2.T1C.T2D.X1A.X2D, Z3.T1C.T2D.X1A.X2D, Z4.T1C.T2D.X1A.X2D, Z5.T1C.T2D.X1A.X2D, Z6.T1C.T2D.X1A.X2D,
Z1.T1D.T2D.X1A.X2D, Z2.T1D.T2D.X1A.X2D, Z3.T1D.T2D.X1A.X2D, Z4.T1D.T2D.X1A.X2D, 20 Z5.T1D.T2D.X1A.X2D, Z6.T1D.T2D.X1A.X2D,
Z1.T1A.T2A.X1B.X2D, Z2.T1A.T2A.X1B.X2D, Z3.T1A.T2A.X1B.X2D, Z4.T1A.T2A.X1B.X2D, Z5.T1A.T2A.X1B.X2D, Z6.T1A.T2A.X1B.X2D,
Z1.T1B.T2A.X1B.X2D, Z2.T1B.T2A.X1B.X2D, Z3.T1B.T2A.X1B.X2D, Z4.T1B.T2A.X1B.X2D, Z5.T1B.T2A.X1B.X2D, Z6.T1B.T2A.X1B.X2D,
25 Z1.T1C.T2A.X1B.X2D, Z2.T1C.T2A.X1B.X2D, Z3.T1C.T2A.X1B.X2D, Z4.T1C.T2A.X1B.X2D, Z5.T1C.T2A.X1B.X2D, Z6.T1C.T2A.X1B.X2D,
Z1.T1D.T2A.X1B.X2D, Z2.T1D.T2A.X1B.X2D, Z3.T1D.T2A.X1B.X2D, Z4.T1D.T2A.X1B.X2D, Z5.T1D.T2A.X1B.X2D, Z6.T1D.T2A.X1B.X2D,
Z1.T1A.T2B.X1B.X2D, Z2.T1A.T2B.X1B.X2D, Z3.T1A.T2B.X1B.X2D, Z4.T1A.T2B.X1B.X2D, 30 Z5.T1A.T2B.X1B.X2D, Z6.T1A.T2B.X1B.X2D,
Z1.T1B.T2B.X1B.X2D, Z2.T1B.T2B.X1B.X2D, Z3.T1B.T2B.X1B.X2D, Z4.T1B.T2B.X1B.X2D, Z5.T1B.T2B.X1B.X2D, Z6.T1B.T2B.X1B.X2D,
Z1.T1C.T2B.X1B.X2D, Z2.T1C.T2B.X1B.X2D, Z3.T1C.T2B.X1B.X2D, Z4.T1C.T2B.X1B.X2D, Z5.T1C.T2B.X1B.X2D, Z6.T1C.T2B.X1B.X2D,
35 Z1.T1D.T2B.X1B.X2D, Z2.T1D.T2B.X1B.X2D, Z3.T1D.T2B.X1B.X2D, Z4.T1D.T2B.X1B.X2D, Z5.T1D.T2B.X1B.X2D, Z6.T1D.T2B.X1B.X2D,
Z1.T1A.T2C.X1B.X2D, Z2.T1A.T2C.X1B.X2D, Z3.T1A.T2C.X1B.X2D, Z4.T1A.T2C.X1B.X2D, Z5.T1A.T2C.X1B.X2D, Z6.T1A.T2C.X1B.X2D,
Z1.T1B.T2C.X1B.X2D, Z2.T1B.T2C.X1B.X2D, Z3.T1B.T2C.X1B.X2D, Z4.T1B.T2C.X1B.X2D, 40 Z5.T1B.T2C.X1B.X2D, Z6.T1B.T2C.X1B.X2D,
Z1.T1C.T2C.X1B.X2D, Z2.T1C.T2C.X1B.X2D, Z3.T1C.T2C.X1B.X2D, Z4.T1C.T2C.X1B.X2D, Z5.T1C.T2C.X1B.X2D, Z6.T1C.T2C.X1B.X2D,
Z1.T1D.T2C.X1B.X2D, Z2.T1D.T2C.X1B.X2D, Z3.T1D.T2C.X1B.X2D, Z4.T1D.T2C.X1B.X2D, Z5.T1D.T2C.X1B.X2D, Z6.T1D.T2C.X1B.X2D,
45 Z1.T1A.T2D.X1B.X2D, Z2.T1A.T2D.X1B.X2D, Z3.T1A.T2D.X1B.X2D, Z4.T1A.T2D.X1B.X2D, Z5.T1A.T2D.X1B.X2D, Z6.T1A.T2D.X1B.X2D,
Z1.T1B.T2D.X1B.X2D, Z2.T1B.T2D.X1B.X2D, Z3.T1B.T2D.X1B.X2D, Z4.T1B.T2D.X1B.X2D, Z5.T1B.T2D.X1B.X2D, Z6.T1B.T2D.X1B.X2D,
Z1.T1C.T2D.X1B.X2D, Z2.T1C.T2D.X1B.X2D, Z3.T1C.T2D.X1B.X2D, Z4.T1C.T2D.X1B.X2D, 50 Z5.T1C.T2D.X1B.X2D, Z6.T1C.T2D.X1B.X2D,
Z1.T1D.T2D.X1B.X2D, Z2.T1D.T2D.X1B.X2D, Z3.T1D.T2D.X1B.X2D, Z4.T1D.T2D.X1B.X2D, Z5.T1D.T2D.X1B.X2D, Z6.T1D.T2D.X1B.X2D,
Z1.T1A.T2A.X1C.X2D, Z2.T1A.T2A.X1C.X2D, Z3.T1A.T2A.X1C.X2D, Z4.T1A.T2A.X1C.X2D, Z5.T1A.T2A.X1C.X2D, Z6.T1A.T2A.X1C.X2D,
55 Z1.T1B.T2A.X1C.X2D, Z2.T1B.T2A.X1C.X2D, Z3.T1B.T2A.X1C.X2D, Z4.T1B.T2A.X1C.X2D, Z5.T1B.T2A.X1C.X2D, Z6.T1B.T2A.X1C.X2D,
Z1.T1C.T2A.X1C.X2D, Z2.T1C.T2A.X1C.X2D, Z3.T1C.T2A.X1C.X2D, Z4.T1C.T2A.X1C.X2D, Z5.T1C.T2A.X1C.X2D, Z6.T1C.T2A.X1C.X2D,
Z1.T1D.T2A.X1C.X2D, Z2.T1D.T2A.X1C.X2D, Z3.T1D.T2A.X1C.X2D, Z4.T1D.T2A.X1C.X2D, Z5.T1D.T2A.X1C.X2D, Z6.T1D.T2A.X1C.X2D,
Z1.T1A.T2B.X1C.X2D, Z2.T1A.T2B.X1C.X2D, Z3.T1A.T2B.X1C.X2D, Z4.T1A.T2B.X1C.X2D, Z5.T1A.T2B.X1C.X2D, Z6.T1A.T2B.X1C.X2D,
5 Z1.T1B.T2B.X1C.X2D, Z2.T1B.T2B.X1C.X2D, Z3.T1B.T2B.X1C.X2D, Z4.T1B.T2B.X1C.X2D, Z5.T1B.T2B.X1C.X2D, Z6.T1B.T2B.X1C.X2D,
Z1.T1C.T2B.X1C.X2D, Z2.T1C.T2B.X1C.X2D, Z3.T1C.T2B.X1C.X2D, Z4.T1C.T2B.X1C.X2D, Z5.T1C.T2B.X1C.X2D, Z6.T1C.T2B.X1C.X2D,
Z1.T1D.T2B.X1C.X2D, Z2.T1D.T2B.X1C.X2D, Z3.T1D.T2B.X1C.X2D, Z4.T1D.T2B.X1C.X2D, 10 Z5.T1D.T2B.X1C.X2D, Z6.T1D.T2B.X1C.X2D,
Z1.T1A.T2C.X1C.X2D, Z2.T1A.T2C.X1C.X2D, Z3.T1A.T2C.X1C.X2D, Z4.T1A.T2C.X1C.X2D, Z5.T1A.T2C.X1C.X2D, Z6.T1A.T2C.X1C.X2D,
Z1.T1B.T2C.X1C.X2D, Z2.T1B.T2C.X1C.X2D, Z3.T1B.T2C.X1C.X2D, Z4.T1B.T2C.X1C.X2D, Z5.T1B.T2C.X1C.X2D, Z6.T1B.T2C.X1C.X2D,
15 Z1.T1C.T2C.X1C.X2D, Z2.T1C.T2C.X1C.X2D, Z3.T1C.T2C.X1C.X2D, Z4.T1C.T2C.X1C.X2D, Z5.T1C.T2C.X1C.X2D, Z6.T1C.T2C.X1C.X2D,
Z1.T1D.T2C.X1C.X2D, Z2.T1D.T2C.X1C.X2D, Z3.T1D.T2C.X1C.X2D, Z4.T1D.T2C.X1C.X2D, Z5.T1D.T2C.X1C.X2D, Z6.T1D.T2C.X1C.X2D,
Z1.T1A.T2D.X1C.X2D, Z2.T1A.T2D.X1C.X2D, Z3.T1A.T2D.X1C.X2D, Z4.T1A.T2D.X1C.X2D, 20 Z5.T1A.T2D.X1C.X2D, Z6.T1A.T2D.X1C.X2D,
Z1.T1B.T2D.X1C.X2D, Z2.T1B.T2D.X1C.X2D, Z3.T1B.T2D.X1C.X2D, Z4.T1B.T2D.X1C.X2D, Z5.T1B.T2D.X1C.X2D, Z6.T1B.T2D.X1C.X2D,
Z1.T1C.T2D.X1C.X2D, Z2.T1C.T2D.X1C.X2D, Z3.T1C.T2D.X1C.X2D, Z4.T1C.T2D.X1C.X2D, Z5.T1C.T2D.X1C.X2D, Z6.T1C.T2D.X1C.X2D,
25 Z1.T1D.T2D.X1C.X2D, Z2.T1D.T2D.X1C.X2D, Z3.T1D.T2D.X1C.X2D, Z4.T1D.T2D.X1C.X2D, Z5.T1D.T2D.X1C.X2D, Z6.T1D.T2D.X1C.X2D,
Z1.T1A.T2A.X1D.X2D, Z2.T1A.T2A.X1D.X2D, Z3.T1A.T2A.X1D.X2D, Z4.T1A.T2A.X1D.X2D, Z5.T1A.T2A.X1D.X2D, Z6.T1A.T2A.X1D.X2D,
Z1.T1B.T2A.X1D.X2D, Z2.T1B.T2A.X1D.X2D, Z3.T1B.T2A.X1D.X2D, Z4.T1B.T2A.X1D.X2D, 30 Z5.T1B.T2A.X1D.X2D, Z6.T1B.T2A.X1D.X2D,
Z1.T1C.T2A.X1D.X2D, Z2.T1C.T2A.X1D.X2D, Z3.T1C.T2A.X1D.X2D, Z4.T1C.T2A.X1D.X2D, Z5.T1C.T2A.X1D.X2D, Z6.T1C.T2A.X1D.X2D,
Z1.T1D.T2A.X1D.X2D, Z2.T1D.T2A.X1D.X2D, Z3.T1D.T2A.X1D.X2D, Z4.T1D.T2A.X1D.X2D, Z5.T1D.T2A.X1D.X2D, Z6.T1D.T2A.X1D.X2D,
35 Z1.T1A.T2B.X1D.X2D, Z2.T1A.T2B.X1D.X2D, Z3.T1A.T2B.X1D.X2D, Z4.T1A.T2B.X1D.X2D, Z5.T1A.T2B.X1D.X2D, Z6.T1A.T2B.X1D.X2D,
Z1.T1B.T2B.X1D.X2D, Z2.T1B.T2B.X1D.X2D, Z3.T1B.T2B.X1D.X2D, Z4.T1B.T2B.X1D.X2D, Z5.T1B.T2B.X1D.X2D, Z6.T1B.T2B.X1D.X2D,
Z1.T1C.T2B.X1D.X2D, Z2.T1C.T2B.X1D.X2D, Z3.T1C.T2B.X1D.X2D, Z4.T1C.T2B.X1D.X2D, 40 Z5.T1C.T2B.X1D.X2D, Z6.T1C.T2B.X1D.X2D,
Z1.T1D.T2B.X1D.X2D, Z2.T1D.T2B.X1D.X2D, Z3.T1D.T2B.X1D.X2D, Z4.T1D.T2B.X1D.X2D, Z5.T1D.T2B.X1D.X2D, Z6.T1D.T2B.X1D.X2D,
Z1.T1A.T2C.X1D.X2D, Z2.T1A.T2C.X1D.X2D, Z3.T1A.T2C.X1D.X2D, Z4.T1A.T2C.X1D.X2D, Z5.T1A.T2C.X1D.X2D, Z6.T1A.T2C.X1D.X2D,
45 Z1.T1B.T2C.X1D.X2D, Z2.T1B.T2C.X1D.X2D, Z3.T1B.T2C.X1D.X2D, Z4.T1B.T2C.X1D.X2D, Z5.T1B.T2C.X1D.X2D, Z6.T1B.T2C.X1D.X2D,
Z1.T1C.T2C.X1D.X2D, Z2.T1C.T2C.X1D.X2D, Z3.T1C.T2C.X1D.X2D, Z4.T1C.T2C.X1D.X2D, Z5.T1C.T2C.X1D.X2D, Z6.T1C.T2C.X1D.X2D,
Z1.T1D.T2C.X1D.X2D, Z2.T1D.T2C.X1D.X2D, Z3.T1D.T2C.X1D.X2D, Z4.T1D.T2C.X1D.X2D, 50 Z5.T1D.T2C.X1D.X2D, Z6.T1D.T2C.X1D.X2D,
Z1.T1A.T2D.X1D.X2D, Z2.T1A.T2D.X1D.X2D, Z3.T1A.T2D.X1D.X2D, Z4.T1A.T2D.X1D.X2D, Z5.T1A.T2D.X1D.X2D, Z6.T1A.T2D.X1D.X2D,
Z1.T1B.T2D.X1D.X2D, Z2.T1B.T2D.X1D.X2D, Z3.T1B.T2D.X1D.X2D, Z4.T1B.T2D.X1D.X2D, Z5.T1B.T2D.X1D.X2D, Z6.T1B.T2D.X1D.X2D,
55 Z1.T1C.T2D.X1D.X2D, Z2.T1C.T2D.X1D.X2D, Z3.T1C.T2D.X1D.X2D, Z4.T1C.T2D.X1D.X2D, Z5.T1C.T2D.X1D.X2D, Z6.T1C.T2D.X1D.X2D,
Z1.T1D.T2D.X1D.X2D, Z2.T1D.T2D.X1D.X2D, Z3.T1D.T2D.X1D.X2D, Z4.T1D.T2D.X1D.X2D, Z5.T1D.T2D.X1D.X2D, Z6.T1D.T2D.X1D.X2D,
Z1.T1A.T2A.X1E.X2D, Z2.T1A.T2A.X1E.X2D, Z3.T1A.T2A.X1E.X2D, Z4.T1A.T2A.X1E.X2D,
Z5.T1A.T2A.X1E.X2D, Z6.T1A.T2A.X1E.X2D,
Z1.T1B.T2A.X1E.X2D, Z2.T1B.T2A.X1E.X2D, Z3.T1B.T2A.X1E.X2D, Z4.T1B.T2A.X1E.X2D,
Z5.T1B.T2A.X1E.X2D, Z6.T1B.T2A.X1E.X2D,
5 Z1.T1C.T2A.X1E.X2D, Z2.T1C.T2A.X1E.X2D, Z3.T1C.T2A.X1E.X2D, Z4.T1C.T2A.X1E.X2D, Z5.T1C.T2A.X1E.X2D, Z6.T1C.T2A.X1E.X2D,
Z1.T1D.T2A.X1E.X2D, Z2.T1D.T2A.X1E.X2D, Z3.T1D.T2A.X1E.X2D, Z4.T1D.T2A.X1E.X2D, Z5.T1D.T2A.X1E.X2D, Z6.T1D.T2A.X1E.X2D,
Z1.T1A.T2B.X1E.X2D, Z2.T1A.T2B.X1E.X2D, Z3.T1A.T2B.X1E.X2D, Z4.T1A.T2B.X1E.X2D,
10 Z5.T1A.T2B.X1E.X2D, Z6.T1A.T2B.X1E.X2D,
Z1.T1B.T2B.X1E.X2D, Z2.T1B.T2B.X1E.X2D, Z3.T1B.T2B.X1E.X2D, Z4.T1B.T2B.X1E.X2D,
Z5.T1B.T2B.X1E.X2D, Z6.T1B.T2B.X1E.X2D,
Z1.T1C.T2B.X1E.X2D, Z2.T1C.T2B.X1E.X2D, Z3.T1C.T2B.X1E.X2D, Z4.T1C.T2B.X1E.X2D,
Z5.T1C.T2B.X1E.X2D, Z6.T1C.T2B.X1E.X2D,
15 Z1.T1D.T2B.X1E.X2D, Z2.T1D.T2B.X1E.X2D, Z3.T1D.T2B.X1E.X2D, Z4.T1D.T2B.X1E.X2D, Z5.T1D.T2B.X1E.X2D, Z6.T1D.T2B.X1E.X2D,
Z1.T1A.T2C.X1E.X2D, Z2.T1A.T2C.X1E.X2D, Z3.T1A.T2C.X1E.X2D, Z4.T1A.T2C.X1E.X2D,
Z5.T1A.T2C.X1E.X2D, Z6.T1A.T2C.X1E.X2D,
Z1.T1B.T2C.X1E.X2D, Z2.T1B.T2C.X1E.X2D, Z3.T1B.T2C.X1E.X2D, Z4.T1B.T2C.X1E.X2D,
20 Z5.T1B.T2C.X1E.X2D, Z6.T1B.T2C.X1E.X2D,
Z1.T1C.T2C.X1E.X2D, Z2.T1C.T2C.X1E.X2D, Z3.T1C.T2C.X1E.X2D, Z4.T1C.T2C.X1E.X2D,
Z5.T1C.T2C.X1E.X2D, Z6.T1C.T2C.X1E.X2D,
Z1.T1D.T2C.X1E.X2D, Z2.T1D.T2C.X1E.X2D, Z3.T1D.T2C.X1E.X2D, Z4.T1D.T2C.X1E.X2D, Z5.T1D.T2C.X1E.X2D, Z6.T1D.T2C.X1E.X2D,
25 Z1.T1A.T2D.X1E.X2D, Z2.T1A.T2D.X1E.X2D, Z3.T1A.T2D.X1E.X2D, Z4.T1A.T2D.X1E.X2D, Z5.T1A.T2D.X1E.X2D, Z6.T1A.T2D.X1E.X2D,
Z1.T1B.T2D.X1E.X2D, Z2.T1B.T2D.X1E.X2D, Z3.T1B.T2D.X1E.X2D, Z4.T1B.T2D.X1E.X2D, Z5.T1B.T2D.X1E.X2D, Z6.T1B.T2D.X1E.X2D,
Z1.T1C.T2D.X1E.X2D, Z2.T1C.T2D.X1E.X2D, Z3.T1C.T2D.X1E.X2D, Z4.T1C.T2D.X1E.X2D, 30 Z5.T1C.T2D.X1E.X2D, Z6.T1C.T2D.X1E.X2D,
Z1.T1D.T2D.X1E.X2D, Z2.T1D.T2D.X1E.X2D, Z3.T1D.T2D.X1E.X2D, Z4.T1D.T2D.X1E.X2D, Z5.T1D.T2D.X1E.X2D, Z6.T1D.T2D.X1E.X2D,
Z1.T1A.T2A.X1A.X2E, Z2.T1A.T2A.X1A.X2E, Z3.T1A.T2A.X1A.X2E, Z4.T1A.T2A.X1A.X2E,
Z5.T1A.T2A.X1A.X2E, Z6.T1A.T2A.X1A.X2E,
35 Z1.T1B.T2A.X1A.X2E, Z2.T1B.T2A.X1A.X2E, Z3.T1B.T2A.X1A.X2E, Z4.T1B.T2A.X1A.X2E, Z5.T1B.T2A.X1A.X2E, Z6.T1B.T2A.X1A.X2E,
Z1.T1C.T2A.X1A.X2E, Z2.T1C.T2A.X1A.X2E, Z3.T1C.T2A.X1A.X2E, Z4.T1C.T2A.X1A.X2E,
Z5.T1C.T2A.X1A.X2E, Z6.T1C.T2A.X1A.X2E,
Z1.T1D.T2A.X1A.X2E, Z2.T1D.T2A.X1A.X2E, Z3.T1D.T2A.X1A.X2E, Z4.T1D.T2A.X1A.X2E,
40 Z5.T1D.T2A.X1A.X2E, Z6.T1D.T2A.X1A.X2E,
Z1.T1A.T2B.X1A.X2E, Z2.T1A.T2B.X1A.X2E, Z3.T1A.T2B.X1A.X2E, Z4.T1A.T2B.X1A.X2E,
Z5.T1A.T2B.X1A.X2E, Z6.T1A.T2B.X1A.X2E,
Z1.T1B.T2B.X1A.X2E, Z2.T1B.T2B.X1A.X2E, Z3.T1B.T2B.X1A.X2E, Z4.T1B.T2B.X1A.X2E,
Z5.T1B.T2B.X1A.X2E, Z6.T1B.T2B.X1A.X2E,
45 Z1.T1C.T2B.X1A.X2E, Z2.T1C.T2B.X1A.X2E, Z3.T1C.T2B.X1A.X2E, Z4.T1C.T2B.X1A.X2E, Z5.T1C.T2B.X1A.X2E, Z6.T1C.T2B.X1A.X2E,
Z1.T1D.T2B.X1A.X2E, Z2.T1D.T2B.X1A.X2E, Z3.T1D.T2B.X1A.X2E, Z4.T1D.T2B.X1A.X2E,
Z5.T1D.T2B.X1A.X2E, Z6.T1D.T2B.X1A.X2E,
Z1.T1A.T2C.X1A.X2E, Z2.T1A.T2C.X1A.X2E, Z3.T1A.T2C.X1A.X2E, Z4.T1A.T2C.X1A.X2E,
50 Z5.T1A.T2C.X1A.X2E, Z6.T1A.T2C.X1A.X2E,
Z1.T1B.T2C.X1A.X2E, Z2.T1B.T2C.X1A.X2E, Z3.T1B.T2C.X1A.X2E, Z4.T1B.T2C.X1A.X2E,
Z5.T1B.T2C.X1A.X2E, Z6.T1B.T2C.X1A.X2E,
Z1.T1C.T2C.X1A.X2E, Z2.T1C.T2C.X1A.X2E, Z3.T1C.T2C.X1A.X2E, Z4.T1C.T2C.X1A.X2E,
Z5.T1C.T2C.X1A.X2E, Z6.T1C.T2C.X1A.X2E,
55 Z1.T1D.T2C.X1A.X2E, Z2.T1D.T2C.X1A.X2E, Z3.T1D.T2C.X1A.X2E, Z4.T1D.T2C.X1A.X2E, Z5.T1D.T2C.X1A.X2E, Z6.T1D.T2C.X1A.X2E,
Z1.T1A.T2D.X1A.X2E, Z2.T1A.T2D.X1A.X2E, Z3.T1A.T2D.X1A.X2E, Z4.T1A.T2D.X1A.X2E,
Z5.T1A.T2D.X1A.X2E, Z6.T1A.T2D.X1A.X2E,
Z1.T1B.T2D.X1A.X2E, Z2.T1B.T2D.X1A.X2E, Z3.T1B.T2D.X1A.X2E, Z4.T1B.T2D.X1A.X2E,
Z5.T1B.T2D.X1A.X2E, Z6.T1B.T2D.X1A.X2E,
Z1.T1C.T2D.X1A.X2E, Z2.T1C.T2D.X1A.X2E, Z3.T1C.T2D.X1A.X2E, Z4.T1C.T2D.X1A.X2E,
Z5.T1C.T2D.X1A.X2E, Z6.T1C.T2D.X1A.X2E,
5 Z1.T1D.T2D.X1A.X2E, Z2.T1D.T2D.X1A.X2E, Z3.T1D.T2D.X1A.X2E, Z4.T1D.T2D.X1A.X2E, Z5.T1D.T2D.X1A.X2E, Z6.T1D.T2D.X1A.X2E,
Z1.T1A.T2A.X1B.X2E, Z2.T1A.T2A.X1B.X2E, Z3.T1A.T2A.X1B.X2E, Z4.T1A.T2A.X1B.X2E,
Z5.T1A.T2A.X1B.X2E, Z6.T1A.T2A.X1B.X2E,
Z1.T1B.T2A.X1B.X2E, Z2.T1B.T2A.X1B.X2E, Z3.T1B.T2A.X1B.X2E, Z4.T1B.T2A.X1B.X2E,
10 Z5.T1B.T2A.X1B.X2E, Z6.T1B.T2A.X1B.X2E,
Z1.T1C.T2A.X1B.X2E, Z2.T1C.T2A.X1B.X2E, Z3.T1C.T2A.X1B.X2E, Z4.T1C.T2A.X1B.X2E,
Z5.T1C.T2A.X1B.X2E, Z6.T1C.T2A.X1B.X2E,
Z1.T1D.T2A.X1B.X2E, Z2.T1D.T2A.X1B.X2E, Z3.T1D.T2A.X1B.X2E, Z4.T1D.T2A.X1B.X2E,
Z5.T1D.T2A.X1B.X2E, Z6.T1D.T2A.X1B.X2E,
15 Z1.T1A.T2B.X1B.X2E, Z2.T1A.T2B.X1B.X2E, Z3.T1A.T2B.X1B.X2E, Z4.T1A.T2B.X1B.X2E, Z5.T1A.T2B.X1B.X2E, Z6.T1A.T2B.X1B.X2E,
Z1.T1B.T2B.X1B.X2E, Z2.T1B.T2B.X1B.X2E, Z3.T1B.T2B.X1B.X2E, Z4.T1B.T2B.X1B.X2E,
Z5.T1B.T2B.X1B.X2E, Z6.T1B.T2B.X1B.X2E,
Z1.T1C.T2B.X1B.X2E, Z2.T1C.T2B.X1B.X2E, Z3.T1C.T2B.X1B.X2E, Z4.T1C.T2B.X1B.X2E,
20 Z5.T1C.T2B.X1B.X2E, Z6.T1C.T2B.X1B.X2E,
Z1.T1D.T2B.X1B.X2E, Z2.T1D.T2B.X1B.X2E, Z3.T1D.T2B.X1B.X2E, Z4.T1D.T2B.X1B.X2E,
Z5.T1D.T2B.X1B.X2E, Z6.T1D.T2B.X1B.X2E,
Z1.T1A.T2C.X1B.X2E, Z2.T1A.T2C.X1B.X2E, Z3.T1A.T2C.X1B.X2E, Z4.T1A.T2C.X1B.X2E,
Z5.T1A.T2C.X1B.X2E, Z6.T1A.T2C.X1B.X2E,
25 Z1.T1B.T2C.X1B.X2E, Z2.T1B.T2C.X1B.X2E, Z3.T1B.T2C.X1B.X2E, Z4.T1B.T2C.X1B.X2E, Z5.T1B.T2C.X1B.X2E, Z6.T1B.T2C.X1B.X2E,
Z1.T1C.T2C.X1B.X2E, Z2.T1C.T2C.X1B.X2E, Z3.T1C.T2C.X1B.X2E, Z4.T1C.T2C.X1B.X2E,
Z5.T1C.T2C.X1B.X2E, Z6.T1C.T2C.X1B.X2E,
Z1.T1D.T2C.X1B.X2E, Z2.T1D.T2C.X1B.X2E, Z3.T1D.T2C.X1B.X2E, Z4.T1D.T2C.X1B.X2E,
30 Z5.T1D.T2C.X1B.X2E, Z6.T1D.T2C.X1B.X2E,
Z1.T1A.T2D.X1B.X2E, Z2.T1A.T2D.X1B.X2E, Z3.T1A.T2D.X1B.X2E, Z4.T1A.T2D.X1B.X2E,
Z5.T1A.T2D.X1B.X2E, Z6.T1A.T2D.X1B.X2E,
Z1.T1B.T2D.X1B.X2E, Z2.T1B.T2D.X1B.X2E, Z3.T1B.T2D.X1B.X2E, Z4.T1B.T2D.X1B.X2E,
Z5.T1B.T2D.X1B.X2E, Z6.T1B.T2D.X1B.X2E,
35 Z1.T1C.T2D.X1B.X2E, Z2.T1C.T2D.X1B.X2E, Z3.T1C.T2D.X1B.X2E, Z4.T1C.T2D.X1B.X2E, Z5.T1C.T2D.X1B.X2E, Z6.T1C.T2D.X1B.X2E,
Z1.T1D.T2D.X1B.X2E, Z2.T1D.T2D.X1B.X2E, Z3.T1D.T2D.X1B.X2E, Z4.T1D.T2D.X1B.X2E, Z5.T1D.T2D.X1B.X2E, Z6.T1D.T2D.X1B.X2E,
Z1.T1A.T2A.X1C.X2E, Z2.T1A.T2A.X1C.X2E, Z3.T1A.T2A.X1C.X2E, Z4.T1A.T2A.X1C.X2E,
40 Z5.T1A.T2A.X1C.X2E, Z6.T1A.T2A.X1C.X2E,
Z1.T1B.T2A.X1C.X2E, Z2.T1B.T2A.X1C.X2E, Z3.T1B.T2A.X1C.X2E, Z4.T1B.T2A.X1C.X2E,
Z5.T1B.T2A.X1C.X2E, Z6.T1B.T2A.X1C.X2E,
Z1.T1C.T2A.X1C.X2E, Z2.T1C.T2A.X1C.X2E, Z3.T1C.T2A.X1C.X2E, Z4.T1C.T2A.X1C.X2E,
Z5.T1C.T2A.X1C.X2E, Z6.T1C.T2A.X1C.X2E,
45 Z1.T1D.T2A.X1C.X2E, Z2.T1D.T2A.X1C.X2E, Z3.T1D.T2A.X1C.X2E, Z4.T1D.T2A.X1C.X2E, Z5.T1D.T2A.X1C.X2E, Z6.T1D.T2A.X1C.X2E,
Z1.T1A.T2B.X1C.X2E, Z2.T1A.T2B.X1C.X2E, Z3.T1A.T2B.X1C.X2E, Z4.T1A.T2B.X1C.X2E,
Z5.T1A.T2B.X1C.X2E, Z6.T1A.T2B.X1C.X2E,
Z1.T1B.T2B.X1C.X2E, Z2.T1B.T2B.X1C.X2E, Z3.T1B.T2B.X1C.X2E, Z4.T1B.T2B.X1C.X2E,
50 Z5.T1B.T2B.X1C.X2E, Z6.T1B.T2B.X1C.X2E,
Z1.T1C.T2B.X1C.X2E, Z2.T1C.T2B.X1C.X2E, Z3.T1C.T2B.X1C.X2E, Z4.T1C.T2B.X1C.X2E,
Z5.T1C.T2B.X1C.X2E, Z6.T1C.T2B.X1C.X2E,
Z1.T1D.T2B.X1C.X2E, Z2.T1D.T2B.X1C.X2E, Z3.T1D.T2B.X1C.X2E, Z4.T1D.T2B.X1C.X2E,
Z5.T1D.T2B.X1C.X2E, Z6.T1D.T2B.X1C.X2E,
55 Z1.T1A.T2C.X1C.X2E, Z2.T1A.T2C.X1C.X2E, Z3.T1A.T2C.X1C.X2E, Z4.T1A.T2C.X1C.X2E, Z5.T1A.T2C.X1C.X2E, Z6.T1A.T2C.X1C.X2E,
Z1.T1B.T2C.X1C.X2E, Z2.T1B.T2C.X1C.X2E, Z3.T1B.T2C.X1C.X2E, Z4.T1B.T2C.X1C.X2E,
Z5.T1B.T2C.X1C.X2E, Z6.T1B.T2C.X1C.X2E,
Z1.T1C.T2C.X1C.X2E, Z2.T1C.T2C.X1C.X2E, Z3.T1C.T2C.X1C.X2E, Z4.T1C.T2C.X1C.X2E,
Z5.T1C.T2C.X1C.X2E, Z6.T1C.T2C.X1C.X2E,
Z1.T1D.T2C.X1C.X2E, Z2.T1D.T2C.X1C.X2E, Z3.T1D.T2C.X1C.X2E, Z4.T1D.T2C.X1C.X2E,
Z5.T1D.T2C.X1C.X2E, Z6.T1D.T2C.X1C.X2E,
5 Z1.T1A.T2D.X1C.X2E, Z2.T1A.T2D.X1C.X2E, Z3.T1A.T2D.X1C.X2E, Z4.T1A.T2D.X1C.X2E, Z5.T1A.T2D.X1C.X2E, Z6.T1A.T2D.X1C.X2E,
Z1.T1B.T2D.X1C.X2E, Z2.T1B.T2D.X1C.X2E, Z3.T1B.T2D.X1C.X2E, Z4.T1B.T2D.X1C.X2E,
Z5.T1B.T2D.X1C.X2E, Z6.T1B.T2D.X1C.X2E,
Z1.T1C.T2D.X1C.X2E, Z2.T1C.T2D.X1C.X2E, Z3.T1C.T2D.X1C.X2E, Z4.T1C.T2D.X1C.X2E,
10 Z5.T1C.T2D.X1C.X2E, Z6.T1C.T2D.X1C.X2E,
Z1.T1D.T2D.X1C.X2E, Z2.T1D.T2D.X1C.X2E, Z3.T1D.T2D.X1C.X2E, Z4.T1D.T2D.X1C.X2E, Z5.T1D.T2D.X1C.X2E, Z6.T1D.T2D.X1C.X2E,
Z1.T1A.T2A.X1D.X2E, Z2.T1A.T2A.X1D.X2E, Z3.T1A.T2A.X1D.X2E, Z4.T1A.T2A.X1D.X2E,
Z5.T1A.T2A.X1D.X2E, Z6.T1A.T2A.X1D.X2E,
15 Z1.T1B.T2A.X1D.X2E, Z2.T1B.T2A.X1D.X2E, Z3.T1B.T2A.X1D.X2E, Z4.T1B.T2A.X1D.X2E, Z5.T1B.T2A.X1D.X2E, Z6.T1B.T2A.X1D.X2E,
Z1.T1C.T2A.X1D.X2E, Z2.T1C.T2A.X1D.X2E, Z3.T1C.T2A.X1D.X2E, Z4.T1C.T2A.X1D.X2E,
Z5.T1C.T2A.X1D.X2E, Z6.T1C.T2A.X1D.X2E,
Z1.T1D.T2A.X1D.X2E, Z2.T1D.T2A.X1D.X2E, Z3.T1D.T2A.X1D.X2E, Z4.T1D.T2A.X1D.X2E, 20 Z5.T1D.T2A.X1D.X2E, Z6.T1D.T2A.X1D.X2E,
Z1.T1A.T2B.X1D.X2E, Z2.T1A.T2B.X1D.X2E, Z3.T1A.T2B.X1D.X2E, Z4.T1A.T2B.X1D.X2E,
Z5.T1A.T2B.X1D.X2E, Z6.T1A.T2B.X1D.X2E,
Z1.T1B.T2B.X1D.X2E, Z2.T1B.T2B.X1D.X2E, Z3.T1B.T2B.X1D.X2E, Z4.T1B.T2B.X1D.X2E,
Z5.T1B.T2B.X1D.X2E, Z6.T1B.T2B.X1D.X2E,
25 Z1.T1C.T2B.X1D.X2E, Z2.T1C.T2B.X1D.X2E, Z3.T1C.T2B.X1D.X2E, Z4.T1C.T2B.X1D.X2E, Z5.T1C.T2B.X1D.X2E, Z6.T1C.T2B.X1D.X2E,
Z1.T1D.T2B.X1D.X2E, Z2.T1D.T2B.X1D.X2E, Z3.T1D.T2B.X1D.X2E, Z4.T1D.T2B.X1D.X2E, Z5.T1D.T2B.X1D.X2E, Z6.T1D.T2B.X1D.X2E,
Z1.T1A.T2C.X1D.X2E, Z2.T1A.T2C.X1D.X2E, Z3.T1A.T2C.X1D.X2E, Z4.T1A.T2C.X1D.X2E,
30 Z5.T1A.T2C.X1D.X2E, Z6.T1A.T2C.X1D.X2E,
Z1.T1B.T2C.X1D.X2E, Z2.T1B.T2C.X1D.X2E, Z3.T1B.T2C.X1D.X2E, Z4.T1B.T2C.X1D.X2E,
Z5.T1B.T2C.X1D.X2E, Z6.T1B.T2C.X1D.X2E,
Z1.T1C.T2C.X1D.X2E, Z2.T1C.T2C.X1D.X2E, Z3.T1C.T2C.X1D.X2E, Z4.T1C.T2C.X1D.X2E,
Z5.T1C.T2C.X1D.X2E, Z6.T1C.T2C.X1D.X2E,
35 Z1.T1D.T2C.X1D.X2E, Z2.T1D.T2C.X1D.X2E, Z3.T1D.T2C.X1D.X2E, Z4.T1D.T2C.X1D.X2E, Z5.T1D.T2C.X1D.X2E, Z6.T1D.T2C.X1D.X2E,
Z1.T1A.T2D.X1D.X2E, Z2.T1A.T2D.X1D.X2E, Z3.T1A.T2D.X1D.X2E, Z4.T1A.T2D.X1D.X2E, Z5.T1A.T2D.X1D.X2E, Z6.T1A.T2D.X1D.X2E,
Z1.T1B.T2D.X1D.X2E, Z2.T1B.T2D.X1D.X2E, Z3.T1B.T2D.X1D.X2E, Z4.T1B.T2D.X1D.X2E, 40 Z5.T1B.T2D.X1D.X2E, Z6.T1B.T2D.X1D.X2E,
Z1.T1C.T2D.X1D.X2E, Z2.T1C.T2D.X1D.X2E, Z3.T1C.T2D.X1D.X2E, Z4.T1C.T2D.X1D.X2E, Z5.T1C.T2D.X1D.X2E, Z6.T1C.T2D.X1D.X2E,
Z1.T1D.T2D.X1D.X2E, Z2.T1D.T2D.X1D.X2E, Z3.T1D.T2D.X1D.X2E, Z4.T1D.T2D.X1D.X2E, Z5.T1D.T2D.X1D.X2E, Z6.T1D.T2D.X1D.X2E,
45 Z1.T1A.T2A.X1E.X2E, Z2.T1A.T2A.X1E.X2E, Z3.T1A.T2A.X1E.X2E, Z4.T1A.T2A.X1E.X2E, Z5.T1A.T2A.X1E.X2E, Z6.T1A.T2A.X1E.X2E,
Z1.T1B.T2A.X1E.X2E, Z2.T1B.T2A.X1E.X2E, Z3.T1B.T2A.X1E.X2E, Z4.T1B.T2A.X1E.X2E,
Z5.T1B.T2A.X1E.X2E, Z6.T1B.T2A.X1E.X2E,
Z1.T1C.T2A.X1E.X2E, Z2.T1C.T2A.X1E.X2E, Z3.T1C.T2A.X1E.X2E, Z4.T1C.T2A.X1E.X2E,
50 Z5.T1C.T2A.X1E.X2E, Z6.T1C.T2A.X1E.X2E,
Z1.T1D.T2A.X1E.X2E, Z2.T1D.T2A.X1E.X2E, Z3.T1D.T2A.X1E.X2E, Z4.T1D.T2A.X1E.X2E,
Z5.T1D.T2A.X1E.X2E, Z6.T1D.T2A.X1E.X2E,
Z1.T1A.T2B.X1E.X2E, Z2.T1A.T2B.X1E.X2E, Z3.T1A.T2B.X1E.X2E, Z4.T1A.T2B.X1E.X2E,
Z5.T1A.T2B.X1E.X2E, Z6.T1A.T2B.X1E.X2E,
55 Z1.T1B.T2B.X1E.X2E, Z2.T1B.T2B.X1E.X2E, Z3.T1B.T2B.X1E.X2E, Z4.T1B.T2B.X1E.X2E, Z5.T1B.T2B.X1E.X2E, Z6.T1B.T2B.X1E.X2E,
Z1.T1C.T2B.X1E.X2E, Z2.T1C.T2B.X1E.X2E, Z3.T1C.T2B.X1E.X2E, Z4.T1C.T2B.X1E.X2E,
Z5.T1C.T2B.X1E.X2E, Z6.T1C.T2B.X1E.X2E,
Z1.T1D.T2B.X1E.X2E, Z2.T1D.T2B.X1E.X2E, Z3.T1D.T2B.X1E.X2E, Z4.T1D.T2B.X1E.X2E,
Z5.T1D.T2B.X1E.X2E, Z6.T1D.T2B.X1E.X2E,
Z1.T1A.T2C.X1E.X2E, Z2.T1A.T2C.X1E.X2E, Z3.T1A.T2C.X1E.X2E, Z4.T1A.T2C.X1E.X2E,
Z5.T1A.T2C.X1E.X2E, Z6.T1A.T2C.X1E.X2E,
5 Z1.T1B.T2C.X1E.X2E, Z2.T1B.T2C.X1E.X2E, Z3.T1B.T2C.X1E.X2E, Z4.T1B.T2C.X1E.X2E, Z5.T1B.T2C.X1E.X2E, Z6.T1B.T2C.X1E.X2E,
Z1.T1C.T2C.X1E.X2E, Z2.T1C.T2C.X1E.X2E, Z3.T1C.T2C.X1E.X2E, Z4.T1C.T2C.X1E.X2E,
Z5.T1C.T2C.X1E.X2E, Z6.T1C.T2C.X1E.X2E,
Z1.T1D.T2C.X1E.X2E, Z2.T1D.T2C.X1E.X2E, Z3.T1D.T2C.X1E.X2E, Z4.T1D.T2C.X1E.X2E,
10 Z5.T1D.T2C.X1E.X2E, Z6.T1D.T2C.X1E.X2E,
Z1.T1A.T2D.X1E.X2E, Z2.T1A.T2D.X1E.X2E, Z3.T1A.T2D.X1E.X2E, Z4.T1A.T2D.X1E.X2E,
Z5.T1A.T2D.X1E.X2E, Z6.T1A.T2D.X1E.X2E,
Z1.T1B.T2D.X1E.X2E, Z2.T1B.T2D.X1E.X2E, Z3.T1B.T2D.X1E.X2E, Z4.T1B.T2D.X1E.X2E,
Z5.T1B.T2D.X1E.X2E, Z6.T1B.T2D.X1E.X2E,
15 Z1.T1C.T2D.X1E.X2E, Z2.T1C.T2D.X1E.X2E, Z3.T1C.T2D.X1E.X2E, Z4.T1C.T2D.X1E.X2E, Z5.T1C.T2D.X1E.X2E, Z6.T1C.T2D.X1E.X2E,
Z1.T1D.T2D.X1E.X2E, Z2.T1D.T2D.X1E.X2E, Z3.T1D.T2D.X1E.X2E, Z4.T1D.T2D.X1E.X2E,
Z5.T1D.T2D.X1E.X2E og Z6.T1D.T2D.X1E.X2E.
20 Ved nok en annen utførelsesform er utvalgte forbindelser med formel I
navngitt nedenfor i tabellform (tabell 12) som forbindelser med generell formel III
(nedenfor):
5
2 1 3
4
formel III
25
hvor 1, 2, 3, 4 og 5 er definert i tabellene 7-11 nedenfor. Hver forbindelse er angitt i tabell-
form ved å kombinere "koden" som representerer hver strukturelle rest, ved å anvende den
følgende syntaks: 1.2.3.4.5. For eksempel representerer således 1a.2a.3a.4a.5a den
følgende strukturformel:
30
O H H S S N N N O
C N C
H2 H H2 N
N O O
Tabell 7: "1"-strukturer
Kode "1"-strukturformel
1a 4
H
2 N 3
N
H
5 O 1b 4 CH3
2 N 3
N
CH3 5 O 1c
4
2 N 3
N
CH3 5 O 1d 4 CH3
2 N 3
N
5 O
1e
4
2 N 3
N
5 O
1f 4
H
2 N 3
N
CH3 5 O
1g 4
H
2 N 3
N
5 O
1h 4 CH3
2 N 3
N
H
5 O 1i
4
2 N 3
N
H
5 O
1j 4 CH3
H
2 N 3
N
CH3 5 O 1k
4
H
2 N 3
N
CH3 5 O 1l
4
H
2 N 3
N
CH3 5 O 1m 4 CH3
H
2 N 3
N
5 O
1n
4
H
2 N 3
N
5 O
1o
4
H
2 N 3
N
5 O
1p 4 CH3 CH3
2 N 3
N
H
5 O 1q
4 CH3
2 N 3
N
H
5 O 1r
4 CH3
2 N 3
N
H
5 O 1s
4 CH3
2 N 3
N
H
5 O 1t
4
2 N 3
N
H
5 O 1u
4
2 N 3
N
H
5 O Tabell 8: "2"-strukturer Kode "2"-strukturformel 2a CH3 <O >H
S N N
CH2
N O
2b
CH3 <O >
S H
N N
CH2
N
O
2c CH3 <O>
H
N N
CH2
N O
2d CH3 <O>
N H
N N
CH2
N O
2e CH3 <O >H
S N N
CH2
N O
OH
2f
CH3 <O >
S H
N N
CH2
N O OH
2g N
N
O
N
N N
H
S O
2h F F
N
O
N
N N
H
S O
2i
O H
S N N
CH2
N O
OH
2j
O
S H
N N
CH2
N O OH
2k O
N
O
N
N N
H
S O
2l N N
N
O
N
N N
H
S O
2m CH3 CH3 <O >
S N N
CH2
N O
OH
2n
CH3 <O >
S N N
CH2
N O
OH
2o
CH3 O
S N N
CH2
N O
OH 2p NH2
O
N
N N
H
S O
2q O
N
O
N
N N
H
S O
2r N
O
N
N N
H
S O
2s O
N
N N
H
S O
2t NH
O N
N
N N
H
S O
2u O
NH
O
N
N N
H
S O
2v
O
S
O N
CH2
N
O
2w NH2
O O
N
N N
H
S O
2 x O
N
O O
N
N N
H
S O
2y N
NH
O
N
N N
H
S O
Tabell 9: "3"-strukturer
Kode "3"-strukturformel
3a -O-CH2-(5-tiazolyl)
3b -O-CH2-(3-pyridyl)
3c -NH-CH2-(5-tiazolyl) 3d -NH-CH2-(3-pyridyl) 3e -N(CH3)-CH2-(5-tiazolyl) 3f -N(CH3)-CH2-(3-pyridyl) 3g -N(CH3)-(5-tiazolyl) 3h -N(CH3)-(3-pyridyl)
5 Tabell 10: "4"-strukturer
Kode "4"-struktur 4a n-propyl
4b i-butyl
4c -CH2-sykloheksyl
4d -CH2-fenyl
4e -CH2-(4-metoksyfenyl) 4f -CH2-(3-fluorfenyl) 4g -CH2-(4-pyridyl)
4h -CH2-(3-pyridyl)
4i -CH2-(2-pyridyl)
4j -CH2CH2-(4-morfolinyl) Kode "4"-struktur 4k
O
4l
O
4m
O N
4n
O
N
4o
4p
N
Tabell 11: "5"-strukturer
Kode "5"-struktur 5a n-propyl
5b i-butyl
5c -CH2-sykloheksyl 5d -CH2-fenyl
5e -CH2-(4-metoksyfenyl) 5f -CH2-(3-fluorfenyl) 5g -CH2-(4-pyridyl) 5h -CH2-(3-pyridyl) 5i -CH2-(2-pyridyl) 5j -CH2CH2-(4-morfolinyl) 5k
O Kode "5"-struktur
5l
O
5 m
O N
5n
O
N
5o
Tabell 12: Liste over forbindelsesstrukturer med formel II
1a.2a.3a.4a.5a., 1b.2a.3a.4a.5a., 1f.2a.3a.4a.5a., 1h.2a.3a.4a.5a., 1j.2a.3a.4a.5a., 5 1p.2a.3a.4a.5a., 1a.2b.3a.4a.5a., 1b.2b.3a.4a.5a., 1f.2b.3a.4a.5a., 1h.2b.3a.4a.5a., 1j.2b.3a.4a.5a., 1p.2b.3a.4a.5a., 1a.2e.3a.4a.5a., 1b.2e.3a.4a.5a., 1f.2e.3a.4a.5a., 1h.2e.3a.4a.5a., 1j.2e.3a.4a.5a., 1p.2e.3a.4a.5a., 1a.2f.3a.4a.5a., 1b.2f.3a.4a.5a., 1f.2f.3a.4a.5a., 1h.2f.3a.4a.5a., 1j.2f.3a.4a.5a., 1p.2f.3a.4a.5a., 1a.2i.3a.4a.5a., 1b.2i.3a.4a.5a., 1f.2i.3a.4a.5a., 1h.2i.3a.4a.5a., 1j.2i.3a.4a.5a., 1p.2i.3a.4a.5a., 10 1a.2m.3a.4a.5a., 1b.2m.3a.4a.5a., 1f.2m.3a.4a.5a., 1h.2m.3a.4a.5a., 1j.2m.3a.4a.5a., 1p.2m.3a.4a.5a., 1a.2o.3a.4a.5a., 1b.2o.3a.4a.5a., 1f.2o.3a.4a.5a., 1h.2o.3a.4a.5a., 1j.2o.3a.4a.5a., 1p.2o.3a.4a.5a., 1a.2u.3a.4a.5a., 1b.2u.3a.4a.5a., 1f.2u.3a.4a.5a., 1h.2u.3a.4a.5a., 1j.2u.3a.4a.5a., 1p.2u.3a.4a.5a., 1a.2y.3a.4a.5a., 1b.2y.3a.4a.5a., 1f.2y.3a.4a.5a., 1h.2y.3a.4a.5a., 1j.2y.3a.4a.5a., 1p.2y.3a.4a.5a., 1a.2a.3b.4a.5a., 15 1b.2a.3b.4a.5a., 1f.2a.3b.4a.5a., 1h.2a.3b.4a.5a., 1j.2a.3b.4a.5a., 1p.2a.3b.4a.5a., 1a.2b.3b.4a.5a., 1b.2b.3b.4a.5a., 1f.2b.3b.4a.5a., 1h.2b.3b.4a.5a., 1j.2b.3b.4a.5a., 1p.2b.3b.4a.5a., 1a.2e.3b.4a.5a., 1b.2e.3b.4a.5a., 1f.2e.3b.4a.5a., 1h.2e.3b.4a.5a., 1j.2e.3b.4a.5a., 1p.2e.3b.4a.5a., 1a.2f.3b.4a.5a., 1b.2f.3b.4a.5a., 1f.2f.3b.4a.5a., 1h.2f.3b.4a.5a., 1j.2f.3b.4a.5a., 1p.2f.3b.4a.5a., 1a.2i.3b.4a.5a., 1b.2i.3b.4a.5a., 20 1f.2i.3b.4a.5a., 1h.2i.3b.4a.5a., 1j.2i.3b.4a.5a., 1p.2i.3b.4a.5a., 1a.2m.3b.4a.5a., 1b.2m.3b.4a.5a., 1f.2m.3b.4a.5a., 1h.2m.3b.4a.5a., 1j.2m.3b.4a.5a., 1p.2m.3b.4a.5a., 1a.2o.3b.4a.5a., 1b.2o.3b.4a.5a., 1f.2o.3b.4a.5a., 1h.2o.3b.4a.5a., 1j.2o.3b.4a.5a., 1p.2o.3b.4a.5a., 1a.2u.3b.4a.5a., 1b.2u.3b.4a.5a., 1f.2u.3b.4a.5a., 1h.2u.3b.4a.5a., 1j.2u.3b.4a.5a., 1p.2u.3b.4a.5a., 1a.2y.3b.4a.5a., 1b.2y.3b.4a.5a., 1f.2y.3b.4a.5a., 25 1h.2y.3b.4a.5a., 1j.2y.3b.4a.5a., 1p.2y.3b.4a.5a., 1a.2a.3e.4a.5a., 1b.2a.3e.4a.5a., 1f.2a.3e.4a.5a., 1h.2a.3e.4a.5a., 1j.2a.3e.4a.5a., 1p.2a.3e.4a.5a., 1a.2b.3e.4a.5a., 1b.2b.3e.4a.5a., 1f.2b.3e.4a.5a., 1h.2b.3e.4a.5a., 1j.2b.3e.4a.5a., 1p.2b.3e.4a.5a., 1a.2e.3e.4a.5a., 1b.2e.3e.4a.5a., 1f.2e.3e.4a.5a., 1h.2e.3e.4a.5a., 1j.2e.3e.4a.5a., 1p.2e.3e.4a.5a., 1a.2f.3e.4a.5a., 1b.2f.3e.4a.5a., 1f.2f.3e.4a.5a., 1h.2f.3e.4a.5a., 30 1j.2f.3e.4a.5a., 1p.2f.3e.4a.5a., 1a.2i.3e.4a.5a., 1b.2i.3e.4a.5a., 1f.2i.3e.4a.5a.,
1h.2i.3e.4a.5a., 1j.2i.3e.4a.5a., 1p.2i.3e.4a.5a., 1a.2m.3e.4a.5a., 1b.2m.3e.4a.5a., 1f.2m.3e.4a.5a., 1h.2m.3e.4a.5a., 1j.2m.3e.4a.5a., 1p.2m.3e.4a.5a., 1a.2o.3e.4a.5a., 1b.2o.3e.4a.5a., 1f.2o.3e.4a.5a., 1h.2o.3e.4a.5a., 1j.2o.3e.4a.5a., 1p.2o.3e.4a.5a., 1a.2u.3e.4a.5a., 1b.2u.3e.4a.5a., 1f.2u.3e.4a.5a., 1h.2u.3e.4a.5a., 1j.2u.3e.4a.5a., 35 1p.2u.3e.4a.5a., 1a.2y.3e.4a.5a., 1b.2y.3e.4a.5a., 1f.2y.3e.4a.5a., 1h.2y.3e.4a.5a., 1j.2y.3e.4a.5a., 1p.2y.3e.4a.5a., 1a.2a.3g.4a.5a., 1b.2a.3g.4a.5a., 1f.2a.3g.4a.5a., 1h.2a.3g.4a.5a., 1j.2a.3g.4a.5a., 1p.2a.3g.4a.5a., 1a.2b.3g.4a.5a., 1b.2b.3g.4a.5a., 1f.2b.3g.4a.5a., 1h.2b.3g.4a.5a., 1j.2b.3g.4a.5a., 1p.2b.3g.4a.5a., 1a.2e.3g.4a.5a., 1b.2e.3g.4a.5a., 1f.2e.3g.4a.5a., 1h.2e.3g.4a.5a., 1j.2e.3g.4a.5a., 1p.2e.3g.4a.5a., 5 1a.2f.3g.4a.5a., 1b.2f.3g.4a.5a., 1f.2f.3g.4a.5a., 1h.2f.3g.4a.5a., 1j.2f.3g.4a.5a.,
1p.2f.3g.4a.5a., 1a.2i.3g.4a.5a., 1b.2i.3g.4a.5a., 1f.2i.3g.4a.5a., 1h.2i.3g.4a.5a., 1j.2i.3g.4a.5a., 1p.2i.3g.4a.5a., 1a.2m.3g.4a.5a., 1b.2m.3g.4a.5a., 1f.2m.3g.4a.5a., 1h.2m.3g.4a.5a., 1j.2m.3g.4a.5a., 1p.2m.3g.4a.5a., 1a.2o.3g.4a.5a., 1b.2o.3g.4a.5a., 1f.2o.3g.4a.5a., 1h.2o.3g.4a.5a., 1j.2o.3g.4a.5a., 1p.2o.3g.4a.5a., 1a.2u.3g.4a.5a., 10 1b.2u.3g.4a.5a., 1f.2u.3g.4a.5a., 1h.2u.3g.4a.5a., 1j.2u.3g.4a.5a., 1p.2u.3g.4a.5a., 1a.2y.3g.4a.5a., 1b.2y.3g.4a.5a., 1f.2y.3g.4a.5a., 1h.2y.3g.4a.5a., 1j.2y.3g.4a.5a., 1p.2y.3g.4a.5a., 1a.2a.3a.4d.5a., 1b.2a.3a.4d.5a., 1f.2a.3a.4d.5a., 1h.2a.3a.4d.5a., 1j.2a.3a.4d.5a., 1p.2a.3a.4d.5a., 1a.2b.3a.4d.5a., 1b.2b.3a.4d.5a., 1f.2b.3a.4d.5a., 1h.2b.3a.4d.5a., 1j.2b.3a.4d.5a., 1p.2b.3a.4d.5a., 1a.2e.3a.4d.5a., 1b.2e.3a.4d.5a., 15 1f.2e.3a.4d.5a., 1h.2e.3a.4d.5a., 1j.2e.3a.4d.5a., 1p.2e.3a.4d.5a., 1a.2f.3a.4d.5a., 1b.2f.3a.4d.5a., 1f.2f.3a.4d.5a., 1h.2f.3a.4d.5a., 1j.2f.3a.4d.5a., 1p.2f.3a.4d.5a., 1a.2i.3a.4d.5a., 1b.2i.3a.4d.5a., 1f.2i.3a.4d.5a., 1h.2i.3a.4d.5a., 1j.2i.3a.4d.5a., 1p.2i.3a.4d.5a., 1a.2m.3a.4d.5a., 1b.2m.3a.4d.5a., 1f.2m.3a.4d.5a., 1h.2m.3a.4d.5a., 1j.2m.3a.4d.5a., 1p.2m.3a.4d.5a., 1a.2o.3a.4d.5a., 1b.2o.3a.4d.5a., 1f.2o.3a.4d.5a., 20 1h.2o.3a.4d.5a., 1j.2o.3a.4d.5a., 1p.2o.3a.4d.5a., 1a.2u.3a.4d.5a., 1b.2u.3a.4d.5a., 1f.2u.3a.4d.5a., 1h.2u.3a.4d.5a., 1j.2u.3a.4d.5a., 1p.2u.3a.4d.5a., 1a.2y.3a.4d.5a., 1b.2y.3a.4d.5a., 1f.2y.3a.4d.5a., 1h.2y.3a.4d.5a., 1j.2y.3a.4d.5a., 1p.2y.3a.4d.5a., 1a.2a.3b.4d.5a., 1b.2a.3b.4d.5a., 1f.2a.3b.4d.5a., 1h.2a.3b.4d.5a., 1j.2a.3b.4d.5a., 1p.2a.3b.4d.5a., 1a.2b.3b.4d.5a., 1b.2b.3b.4d.5a., 1f.2b.3b.4d.5a., 1h.2b.3b.4d.5a., 25 1j.2b.3b.4d.5a., 1p.2b.3b.4d.5a., 1a.2e.3b.4d.5a., 1b.2e.3b.4d.5a., 1f.2e.3b.4d.5a., 1h.2e.3b.4d.5a., 1j.2e.3b.4d.5a., 1p.2e.3b.4d.5a., 1a.2f.3b.4d.5a., 1b.2f.3b.4d.5a., 1f.2f.3b.4d.5a., 1h.2f.3b.4d.5a., 1j.2f.3b.4d.5a., 1p.2f.3b.4d.5a., 1a.2i.3b.4d.5a., 1b.2i.3b.4d.5a., 1f.2i.3b.4d.5a., 1h.2i.3b.4d.5a., 1j.2i.3b.4d.5a., 1p.2i.3b.4d.5a., 1a.2m.3b.4d.5a., 1b.2m.3b.4d.5a., 1f.2m.3b.4d.5a., 1h.2m.3b.4d.5a., 1j.2m.3b.4d.5a., 30 1p.2m.3b.4d.5a., 1a.2o.3b.4d.5a., 1b.2o.3b.4d.5a., 1f.2o.3b.4d.5a., 1h.2o.3b.4d.5a., 1j.2o.3b.4d.5a., 1p.2o.3b.4d.5a., 1a.2u.3b.4d.5a., 1b.2u.3b.4d.5a., 1f.2u.3b.4d.5a., 1h.2u.3b.4d.5a., 1j.2u.3b.4d.5a., 1p.2u.3b.4d.5a., 1a.2y.3b.4d.5a., 1b.2y.3b.4d.5a., 1f.2y.3b.4d.5a., 1h.2y.3b.4d.5a., 1j.2y.3b.4d.5a., 1p.2y.3b.4d.5a., 1a.2a.3e.4d.5a., 1b.2a.3e.4d.5a., 1f.2a.3e.4d.5a., 1h.2a.3e.4d.5a., 1j.2a.3e.4d.5a., 1p.2a.3e.4d.5a., 35 1a.2b.3e.4d.5a., 1b.2b.3e.4d.5a., 1f.2b.3e.4d.5a., 1h.2b.3e.4d.5a., 1j.2b.3e.4d.5a., 1p.2b.3e.4d.5a., 1a.2e.3e.4d.5a., 1b.2e.3e.4d.5a., 1f.2e.3e.4d.5a., 1h.2e.3e.4d.5a., 1j.2e.3e.4d.5a., 1p.2e.3e.4d.5a., 1a.2f.3e.4d.5a., 1b.2f.3e.4d.5a., 1f.2f.3e.4d.5a., 1h.2f.3e.4d.5a., 1j.2f.3e.4d.5a., 1p.2f.3e.4d.5a., 1a.2i.3e.4d.5a., 1b.2i.3e.4d.5a., 1f.2i.3e.4d.5a., 1h.2i.3e.4d.5a., 1j.2i.3e.4d.5a., 1p.2i.3e.4d.5a., 1a.2m.3e.4d.5a., 40 1b.2m.3e.4d.5a., 1f.2m.3e.4d.5a., 1h.2m.3e.4d.5a., 1j.2m.3e.4d.5a., 1p.2m.3e.4d.5a., 1a.2o.3e.4d.5a., 1b.2o.3e.4d.5a., 1f.2o.3e.4d.5a., 1h.2o.3e.4d.5a., 1j.2o.3e.4d.5a., 1p.2o.3e.4d.5a., 1a.2u.3e.4d.5a., 1b.2u.3e.4d.5a., 1f.2u.3e.4d.5a., 1h.2u.3e.4d.5a., 1j.2u.3e.4d.5a., 1p.2u.3e.4d.5a., 1a.2y.3e.4d.5a., 1b.2y.3e.4d.5a., 1f.2y.3e.4d.5a., 1h.2y.3e.4d.5a., 1j.2y.3e.4d.5a., 1p.2y.3e.4d.5a., 1a.2a.3g.4d.5a., 1b.2a.3g.4d.5a., 45 1f.2a.3g.4d.5a., 1h.2a.3g.4d.5a., 1j.2a.3g.4d.5a., 1p.2a.3g.4d.5a., 1a.2b.3g.4d.5a., 1b.2b.3g.4d.5a., 1f.2b.3g.4d.5a., 1h.2b.3g.4d.5a., 1j.2b.3g.4d.5a., 1p.2b.3g.4d.5a., 1a.2e.3g.4d.5a., 1b.2e.3g.4d.5a., 1f.2e.3g.4d.5a., 1h.2e.3g.4d.5a., 1j.2e.3g.4d.5a., 1p.2e.3g.4d.5a., 1a.2f.3g.4d.5a., 1b.2f.3g.4d.5a., 1f.2f.3g.4d.5a., 1h.2f.3g.4d.5a., 1j.2f.3g.4d.5a., 1p.2f.3g.4d.5a., 1a.2i.3g.4d.5a., 1b.2i.3g.4d.5a., 1f.2i.3g.4d.5a., 50 1h.2i.3g.4d.5a., 1j.2i.3g.4d.5a., 1p.2i.3g.4d.5a., 1a.2m.3g.4d.5a., 1b.2m.3g.4d.5a., 1f.2m.3g.4d.5a., 1h.2m.3g.4d.5a., 1j.2m.3g.4d.5a., 1p.2m.3g.4d.5a., 1a.2o.3g.4d.5a., 1b.2o.3g.4d.5a., 1f.2o.3g.4d.5a., 1h.2o.3g.4d.5a., 1j.2o.3g.4d.5a., 1p.2o.3g.4d.5a., 1a.2u.3g.4d.5a., 1b.2u.3g.4d.5a., 1f.2u.3g.4d.5a., 1h.2u.3g.4d.5a., 1j.2u.3g.4d.5a., 1p.2u.3g.4d.5a., 1a.2y.3g.4d.5a., 1b.2y.3g.4d.5a., 1f.2y.3g.4d.5a., 1h.2y.3g.4d.5a., 55 1j.2y.3g.4d.5a., 1p.2y.3g.4d.5a., 1a.2a.3a.4f.5a., 1b.2a.3a.4f.5a., 1f.2a.3a.4f.5a., 1h.2a.3a.4f.5a., 1j.2a.3a.4f.5a., 1p.2a.3a.4f.5a., 1a.2b.3a.4f.5a., 1b.2b.3a.4f.5a., 1f.2b.3a.4f.5a., 1h.2b.3a.4f.5a., 1j.2b.3a.4f.5a., 1p.2b.3a.4f.5a., 1a.2e.3a.4f.5a., 1b.2e.3a.4f.5a., 1f.2e.3a.4f.5a., 1h.2e.3a.4f.5a., 1j.2e.3a.4f.5a., 1p.2e.3a.4f.5a., 1a.2f.3a.4f.5a., 1b.2f.3a.4f.5a., 1f.2f.3a.4f.5a., 1h.2f.3a.4f.5a., 1j.2f.3a.4f.5a., 1p.2f.3a.4f.5a., 1a.2i.3a.4f.5a., 1b.2i.3a.4f.5a., 1f.2i.3a.4f.5a., 1h.2i.3a.4f.5a., 1j.2i.3a.4f.5a., 1p.2i.3a.4f.5a., 1a.2m.3a.4f.5a., 1b.2m.3a.4f.5a., 1f.2m.3a.4f.5a., 1h.2m.3a.4f.5a., 1j.2m.3a.4f.5a., 1p.2m.3a.4f.5a., 1a.2o.3a.4f.5a., 1b.2o.3a.4f.5a., 5 1f.2o.3a.4f.5a., 1h.2o.3a.4f.5a., 1j.2o.3a.4f.5a., 1p.2o.3a.4f.5a., 1a.2u.3a.4f.5a., 1b.2u.3a.4f.5a., 1f.2u.3a.4f.5a., 1h.2u.3a.4f.5a., 1j.2u.3a.4f.5a., 1p.2u.3a.4f.5a., 1a.2y.3a.4f.5a., 1b.2y.3a.4f.5a., 1f.2y.3a.4f.5a., 1h.2y.3a.4f.5a., 1j.2y.3a.4f.5a., 1p.2y.3a.4f.5a., 1a.2a.3b.4f.5a., 1b.2a.3b.4f.5a., 1f.2a.3b.4f.5a., 1h.2a.3b.4f.5a., 1j.2a.3b.4f.5a., 1p.2a.3b.4f.5a., 1a.2b.3b.4f.5a., 1b.2b.3b.4f.5a., 1f.2b.3b.4f.5a., 10 1h.2b.3b.4f.5a., 1j.2b.3b.4f.5a., 1p.2b.3b.4f.5a., 1a.2e.3b.4f.5a., 1b.2e.3b.4f.5a., 1f.2e.3b.4f.5a., 1h.2e.3b.4f.5a., 1j.2e.3b.4f.5a., 1p.2e.3b.4f.5a., 1a.2f.3b.4f.5a., 1b.2f.3b.4f.5a., 1f.2f.3b.4f.5a., 1h.2f.3b.4f.5a., 1j.2f.3b.4f.5a., 1p.2f.3b.4f.5a., 1a.2i.3b.4f.5a., 1b.2i.3b.4f.5a., 1f.2i.3b.4f.5a., 1h.2i.3b.4f.5a., 1j.2i.3b.4f.5a., 1p.2i.3b.4f.5a., 1a.2m.3b.4f.5a., 1b.2m.3b.4f.5a., 1f.2m.3b.4f.5a., 1h.2m.3b.4f.5a., 15 1j.2m.3b.4f.5a., 1p.2m.3b.4f.5a., 1a.2o.3b.4f.5a., 1b.2o.3b.4f.5a., 1f.2o.3b.4f.5a., 1h.2o.3b.4f.5a., 1j.2o.3b.4f.5a., 1p.2o.3b.4f.5a., 1a.2u.3b.4f.5a., 1b.2u.3b.4f.5a., 1f.2u.3b.4f.5a., 1h.2u.3b.4f.5a., 1j.2u.3b.4f.5a., 1p.2u.3b.4f.5a., 1a.2y.3b.4f.5a., 1b.2y.3b.4f.5a., 1f.2y.3b.4f.5a., 1h.2y.3b.4f.5a., 1j.2y.3b.4f.5a., 1p.2y.3b.4f.5a., 1a.2a.3e.4f.5a., 1b.2a.3e.4f.5a., 1f.2a.3e.4f.5a., 1h.2a.3e.4f.5a., 1j.2a.3e.4f.5a., 20 1p.2a.3e.4f.5a., 1a.2b.3e.4f.5a., 1b.2b.3e.4f.5a., 1f.2b.3e.4f.5a., 1h.2b.3e.4f.5a., 1j.2b.3e.4f.5a., 1p.2b.3e.4f.5a., 1a.2e.3e.4f.5a., 1b.2e.3e.4f.5a., 1f.2e.3e.4f.5a., 1h.2e.3e.4f.5a., 1j.2e.3e.4f.5a., 1p.2e.3e.4f.5a., 1a.2f.3e.4f.5a., 1b.2f.3e.4f.5a., 1f.2f.3e.4f.5a., 1h.2f.3e.4f.5a., 1j.2f.3e.4f.5a., 1p.2f.3e.4f.5a., 1a.2i.3e.4f.5a., 1b.2i.3e.4f.5a., 1f.2i.3e.4f.5a., 1h.2i.3e.4f.5a., 1j.2i.3e.4f.5a., 1p.2i.3e.4f.5a.,
25 1a.2m.3e.4f.5a., 1b.2m.3e.4f.5a., 1f.2m.3e.4f.5a., 1h.2m.3e.4f.5a., 1j.2m.3e.4f.5a., 1p.2m.3e.4f.5a., 1a.2o.3e.4f.5a., 1b.2o.3e.4f.5a., 1f.2o.3e.4f.5a., 1h.2o.3e.4f.5a., 1j.2o.3e.4f.5a., 1p.2o.3e.4f.5a., 1a.2u.3e.4f.5a., 1b.2u.3e.4f.5a., 1f.2u.3e.4f.5a., 1h.2u.3e.4f.5a., 1j.2u.3e.4f.5a., 1p.2u.3e.4f.5a., 1a.2y.3e.4f.5a., 1b.2y.3e.4f.5a., 1f.2y.3e.4f.5a., 1h.2y.3e.4f.5a., 1j.2y.3e.4f.5a., 1p.2y.3e.4f.5a., 1a.2a.3g.4f.5a., 30 1b.2a.3g.4f.5a., 1f.2a.3g.4f.5a., 1h.2a.3g.4f.5a., 1j.2a.3g.4f.5a., 1p.2a.3g.4f.5a., 1a.2b.3g.4f.5a., 1b.2b.3g.4f.5a., 1f.2b.3g.4f.5a., 1h.2b.3g.4f.5a., 1j.2b.3g.4f.5a., 1p.2b.3g.4f.5a., 1a.2e.3g.4f.5a., 1b.2e.3g.4f.5a., 1f.2e.3g.4f.5a., 1h.2e.3g.4f.5a., 1j.2e.3g.4f.5a., 1p.2e.3g.4f.5a., 1a.2f.3g.4f.5a., 1b.2f.3g.4f.5a., 1f.2f.3g.4f.5a., 1h.2f.3g.4f.5a., 1j.2f.3g.4f.5a., 1p.2f.3g.4f.5a., 1a.2i.3g.4f.5a., 1b.2i.3g.4f.5a., 35 1f.2i.3g.4f.5a., 1h.2i.3g.4f.5a., 1j.2i.3g.4f.5a., 1p.2i.3g.4f.5a., 1a.2m.3g.4f.5a.,
1b.2m.3g.4f.5a., 1f.2m.3g.4f.5a., 1h.2m.3g.4f.5a., 1j.2m.3g.4f.5a., 1p.2m.3g.4f.5a., 1a.2o.3g.4f.5a., 1b.2o.3g.4f.5a., 1f.2o.3g.4f.5a., 1h.2o.3g.4f.5a., 1j.2o.3g.4f.5a., 1p.2o.3g.4f.5a., 1a.2u.3g.4f.5a., 1b.2u.3g.4f.5a., 1f.2u.3g.4f.5a., 1h.2u.3g.4f.5a., 1j.2u.3g.4f.5a., 1p.2u.3g.4f.5a., 1a.2y.3g.4f.5a., 1b.2y.3g.4f.5a., 1f.2y.3g.4f.5a., 40 1h.2y.3g.4f.5a., 1j.2y.3g.4f.5a., 1p.2y.3g.4f.5a., 1a.2a.3a.4g.5a., 1b.2a.3a.4g.5a., 1f.2a.3a.4g.5a., 1h.2a.3a.4g.5a., 1j.2a.3a.4g.5a., 1p.2a.3a.4g.5a., 1a.2b.3a.4g.5a., 1b.2b.3a.4g.5a., 1f.2b.3a.4g.5a., 1h.2b.3a.4g.5a., 1j.2b.3a.4g.5a., 1p.2b.3a.4g.5a., 1a.2e.3a.4g.5a., 1b.2e.3a.4g.5a., 1f.2e.3a.4g.5a., 1h.2e.3a.4g.5a., 1j.2e.3a.4g.5a., 1p.2e.3a.4g.5a., 1a.2f.3a.4g.5a., 1b.2f.3a.4g.5a., 1f.2f.3a.4g.5a., 1h.2f.3a.4g.5a., 45 1j.2f.3a.4g.5a., 1p.2f.3a.4g.5a., 1a.2i.3a.4g.5a., 1b.2i.3a.4g.5a., 1f.2i.3a.4g.5a.,
1h.2i.3a.4g.5a., 1j.2i.3a.4g.5a., 1p.2i.3a.4g.5a., 1a.2m.3a.4g.5a., 1b.2m.3a.4g.5a., 1f.2m.3a.4g.5a., 1h.2m.3a.4g.5a., 1j.2m.3a.4g.5a., 1p.2m.3a.4g.5a., 1a.2o.3a.4g.5a., 1b.2o.3a.4g.5a., 1f.2o.3a.4g.5a., 1h.2o.3a.4g.5a., 1j.2o.3a.4g.5a., 1p.2o.3a.4g.5a., 1a.2u.3a.4g.5a., 1b.2u.3a.4g.5a., 1f.2u.3a.4g.5a., 1h.2u.3a.4g.5a., 1j.2u.3a.4g.5a., 50 1p.2u.3a.4g.5a., 1a.2y.3a.4g.5a., 1b.2y.3a.4g.5a., 1f.2y.3a.4g.5a., 1h.2y.3a.4g.5a., 1j.2y.3a.4g.5a., 1p.2y.3a.4g.5a., 1a.2a.3b.4g.5a., 1b.2a.3b.4g.5a., 1f.2a.3b.4g.5a., 1h.2a.3b.4g.5a., 1j.2a.3b.4g.5a., 1p.2a.3b.4g.5a., 1a.2b.3b.4g.5a., 1b.2b.3b.4g.5a., 1f.2b.3b.4g.5a., 1h.2b.3b.4g.5a., 1j.2b.3b.4g.5a., 1p.2b.3b.4g.5a., 1a.2e.3b.4g.5a., 1b.2e.3b.4g.5a., 1f.2e.3b.4g.5a., 1h.2e.3b.4g.5a., 1j.2e.3b.4g.5a., 1p.2e.3b.4g.5a., 55 1a.2f.3b.4g.5a., 1b.2f.3b.4g.5a., 1f.2f.3b.4g.5a., 1h.2f.3b.4g.5a., 1j.2f.3b.4g.5a., 1p.2f.3b.4g.5a., 1a.2i.3b.4g.5a., 1b.2i.3b.4g.5a., 1f.2i.3b.4g.5a., 1h.2i.3b.4g.5a., 1j.2i.3b.4g.5a., 1p.2i.3b.4g.5a., 1a.2m.3b.4g.5a., 1b.2m.3b.4g.5a., 1f.2m.3b.4g.5a., 1h.2m.3b.4g.5a., 1j.2m.3b.4g.5a., 1p.2m.3b.4g.5a., 1a.2o.3b.4g.5a., 1b.2o.3b.4g.5a., 1f.2o.3b.4g.5a., 1h.2o.3b.4g.5a., 1j.2o.3b.4g.5a., 1p.2o.3b.4g.5a., 1a.2u.3b.4g.5a., 1b.2u.3b.4g.5a., 1f.2u.3b.4g.5a., 1h.2u.3b.4g.5a., 1j.2u.3b.4g.5a., 1p.2u.3b.4g.5a., 1a.2y.3b.4g.5a., 1b.2y.3b.4g.5a., 1f.2y.3b.4g.5a., 1h.2y.3b.4g.5a., 1j.2y.3b.4g.5a., 1p.2y.3b.4g.5a., 1a.2a.3e.4g.5a., 1b.2a.3e.4g.5a., 1f.2a.3e.4g.5a., 1h.2a.3e.4g.5a., 5 1j.2a.3e.4g.5a., 1p.2a.3e.4g.5a., 1a.2b.3e.4g.5a., 1b.2b.3e.4g.5a., 1f.2b.3e.4g.5a., 1h.2b.3e.4g.5a., 1j.2b.3e.4g.5a., 1p.2b.3e.4g.5a., 1a.2e.3e.4g.5a., 1b.2e.3e.4g.5a., 1f.2e.3e.4g.5a., 1h.2e.3e.4g.5a., 1j.2e.3e.4g.5a., 1p.2e.3e.4g.5a., 1a.2f.3e.4g.5a., 1b.2f.3e.4g.5a., 1f.2f.3e.4g.5a., 1h.2f.3e.4g.5a., 1j.2f.3e.4g.5a., 1p.2f.3e.4g.5a., 1a.2i.3e.4g.5a., 1b.2i.3e.4g.5a., 1f.2i.3e.4g.5a., 1h.2i.3e.4g.5a., 1j.2i.3e.4g.5a., 10 1p.2i.3e.4g.5a., 1a.2m.3e.4g.5a., 1b.2m.3e.4g.5a., 1f.2m.3e.4g.5a., 1h.2m.3e.4g.5a., 1j.2m.3e.4g.5a., 1p.2m.3e.4g.5a., 1a.2o.3e.4g.5a., 1b.2o.3e.4g.5a., 1f.2o.3e.4g.5a., 1h.2o.3e.4g.5a., 1j.2o.3e.4g.5a., 1p.2o.3e.4g.5a., 1a.2u.3e.4g.5a., 1b.2u.3e.4g.5a., 1f.2u.3e.4g.5a., 1h.2u.3e.4g.5a., 1j.2u.3e.4g.5a., 1p.2u.3e.4g.5a., 1a.2y.3e.4g.5a., 1b.2y.3e.4g.5a., 1f.2y.3e.4g.5a., 1h.2y.3e.4g.5a., 1j.2y.3e.4g.5a., 1p.2y.3e.4g.5a., 15 1a.2a.3g.4g.5a., 1b.2a.3g.4g.5a., 1f.2a.3g.4g.5a., 1h.2a.3g.4g.5a., 1j.2a.3g.4g.5a., 1p.2a.3g.4g.5a., 1a.2b.3g.4g.5a., 1b.2b.3g.4g.5a., 1f.2b.3g.4g.5a., 1h.2b.3g.4g.5a., 1j.2b.3g.4g.5a., 1p.2b.3g.4g.5a., 1a.2e.3g.4g.5a., 1b.2e.3g.4g.5a., 1f.2e.3g.4g.5a., 1h.2e.3g.4g.5a., 1j.2e.3g.4g.5a., 1p.2e.3g.4g.5a., 1a.2f.3g.4g.5a., 1b.2f.3g.4g.5a., 1f.2f.3g.4g.5a., 1h.2f.3g.4g.5a., 1j.2f.3g.4g.5a., 1p.2f.3g.4g.5a., 1a.2i.3g.4g.5a., 20 1b.2i.3g.4g.5a., 1f.2i.3g.4g.5a., 1h.2i.3g.4g.5a., 1j.2i.3g.4g.5a., 1p.2i.3g.4g.5a.,
1a.2m.3g.4g.5a., 1b.2m.3g.4g.5a., 1f.2m.3g.4g.5a., 1h.2m.3g.4g.5a., 1j.2m.3g.4g.5a., 1p.2m.3g.4g.5a., 1a.2o.3g.4g.5a., 1b.2o.3g.4g.5a., 1f.2o.3g.4g.5a., 1h.2o.3g.4g.5a., 1j.2o.3g.4g.5a., 1p.2o.3g.4g.5a., 1a.2u.3g.4g.5a., 1b.2u.3g.4g.5a., 1f.2u.3g.4g.5a., 1h.2u.3g.4g.5a., 1j.2u.3g.4g.5a., 1p.2u.3g.4g.5a., 1a.2y.3g.4g.5a., 1b.2y.3g.4g.5a., 25 1f.2y.3g.4g.5a., 1h.2y.3g.4g.5a., 1j.2y.3g.4g.5a., 1p.2y.3g.4g.5a., 1a.2a.3a.4h.5a., 1b.2a.3a.4h.5a., 1f.2a.3a.4h.5a., 1h.2a.3a.4h.5a., 1j.2a.3a.4h.5a., 1p.2a.3a.4h.5a., 1a.2b.3a.4h.5a., 1b.2b.3a.4h.5a., 1f.2b.3a.4h.5a., 1h.2b.3a.4h.5a., 1j.2b.3a.4h.5a., 1p.2b.3a.4h.5a., 1a.2e.3a.4h.5a., 1b.2e.3a.4h.5a., 1f.2e.3a.4h.5a., 1h.2e.3a.4h.5a., 1j.2e.3a.4h.5a., 1p.2e.3a.4h.5a., 1a.2f.3a.4h.5a., 1b.2f.3a.4h.5a., 1f.2f.3a.4h.5a., 30 1h.2f.3a.4h.5a., 1j.2f.3a.4h.5a., 1p.2f.3a.4h.5a., 1a.2i.3a.4h.5a., 1b.2i.3a.4h.5a.,
1f.2i.3a.4h.5a., 1h.2i.3a.4h.5a., 1j.2i.3a.4h.5a., 1p.2i.3a.4h.5a., 1a.2m.3a.4h.5a., 1b.2m.3a.4h.5a., 1f.2m.3a.4h.5a., 1h.2m.3a.4h.5a., 1j.2m.3a.4h.5a., 1p.2m.3a.4h.5a., 1a.2o.3a.4h.5a., 1b.2o.3a.4h.5a., 1f.2o.3a.4h.5a., 1h.2o.3a.4h.5a., 1j.2o.3a.4h.5a., 1p.2o.3a.4h.5a., 1a.2u.3a.4h.5a., 1b.2u.3a.4h.5a., 1f.2u.3a.4h.5a., 1h.2u.3a.4h.5a., 35 1j.2u.3a.4h.5a., 1p.2u.3a.4h.5a., 1a.2y.3a.4h.5a., 1b.2y.3a.4h.5a., 1f.2y.3a.4h.5a., 1h.2y.3a.4h.5a., 1j.2y.3a.4h.5a., 1p.2y.3a.4h.5a., 1a.2a.3b.4h.5a., 1b.2a.3b.4h.5a., 1f.2a.3b.4h.5a., 1h.2a.3b.4h.5a., 1j.2a.3b.4h.5a., 1p.2a.3b.4h.5a., 1a.2b.3b.4h.5a., 1b.2b.3b.4h.5a., 1f.2b.3b.4h.5a., 1h.2b.3b.4h.5a., 1j.2b.3b.4h.5a., 1p.2b.3b.4h.5a., 1a.2e.3b.4h.5a., 1b.2e.3b.4h.5a., 1f.2e.3b.4h.5a., 1h.2e.3b.4h.5a., 1j.2e.3b.4h.5a., 40 1p.2e.3b.4h.5a., 1a.2f.3b.4h.5a., 1b.2f.3b.4h.5a., 1f.2f.3b.4h.5a., 1h.2f.3b.4h.5a., 1j.2f.3b.4h.5a., 1p.2f.3b.4h.5a., 1a.2i.3b.4h.5a., 1b.2i.3b.4h.5a., 1f.2i.3b.4h.5a., 1h.2i.3b.4h.5a., 1j.2i.3b.4h.5a., 1p.2i.3b.4h.5a., 1a.2m.3b.4h.5a., 1b.2m.3b.4h.5a., 1f.2m.3b.4h.5a., 1h.2m.3b.4h.5a., 1j.2m.3b.4h.5a., 1p.2m.3b.4h.5a., 1a.2o.3b.4h.5a., 1b.2o.3b.4h.5a., 1f.2o.3b.4h.5a., 1h.2o.3b.4h.5a., 1j.2o.3b.4h.5a., 1p.2o.3b.4h.5a., 45 1a.2u.3b.4h.5a., 1b.2u.3b.4h.5a., 1f.2u.3b.4h.5a., 1h.2u.3b.4h.5a., 1j.2u.3b.4h.5a., 1p.2u.3b.4h.5a., 1a.2y.3b.4h.5a., 1b.2y.3b.4h.5a., 1f.2y.3b.4h.5a., 1h.2y.3b.4h.5a., 1j.2y.3b.4h.5a., 1p.2y.3b.4h.5a., 1a.2a.3e.4h.5a., 1b.2a.3e.4h.5a., 1f.2a.3e.4h.5a., 1h.2a.3e.4h.5a., 1j.2a.3e.4h.5a., 1p.2a.3e.4h.5a., 1a.2b.3e.4h.5a., 1b.2b.3e.4h.5a., 1f.2b.3e.4h.5a., 1h.2b.3e.4h.5a., 1j.2b.3e.4h.5a., 1p.2b.3e.4h.5a., 1a.2e.3e.4h.5a., 50 1b.2e.3e.4h.5a., 1f.2e.3e.4h.5a., 1h.2e.3e.4h.5a., 1j.2e.3e.4h.5a., 1p.2e.3e.4h.5a., 1a.2f.3e.4h.5a., 1b.2f.3e.4h.5a., 1f.2f.3e.4h.5a., 1h.2f.3e.4h.5a., 1j.2f.3e.4h.5a., 1p.2f.3e.4h.5a., 1a.2i.3e.4h.5a., 1b.2i.3e.4h.5a., 1f.2i.3e.4h.5a., 1h.2i.3e.4h.5a., 1j.2i.3e.4h.5a., 1p.2i.3e.4h.5a., 1a.2m.3e.4h.5a., 1b.2m.3e.4h.5a., 1f.2m.3e.4h.5a., 1h.2m.3e.4h.5a., 1j.2m.3e.4h.5a., 1p.2m.3e.4h.5a., 1a.2o.3e.4h.5a., 1b.2o.3e.4h.5a., 55 1f.2o.3e.4h.5a., 1h.2o.3e.4h.5a., 1j.2o.3e.4h.5a., 1p.2o.3e.4h.5a., 1a.2u.3e.4h.5a., 1b.2u.3e.4h.5a., 1f.2u.3e.4h.5a., 1h.2u.3e.4h.5a., 1j.2u.3e.4h.5a., 1p.2u.3e.4h.5a., 1a.2y.3e.4h.5a., 1b.2y.3e.4h.5a., 1f.2y.3e.4h.5a., 1h.2y.3e.4h.5a., 1j.2y.3e.4h.5a., 1p.2y.3e.4h.5a., 1a.2a.3g.4h.5a., 1b.2a.3g.4h.5a., 1f.2a.3g.4h.5a., 1h.2a.3g.4h.5a., 1j.2a.3g.4h.5a., 1p.2a.3g.4h.5a., 1a.2b.3g.4h.5a., 1b.2b.3g.4h.5a., 1f.2b.3g.4h.5a., 1h.2b.3g.4h.5a., 1j.2b.3g.4h.5a., 1p.2b.3g.4h.5a., 1a.2e.3g.4h.5a., 1b.2e.3g.4h.5a., 1f.2e.3g.4h.5a., 1h.2e.3g.4h.5a., 1j.2e.3g.4h.5a., 1p.2e.3g.4h.5a., 1a.2f.3g.4h.5a., 1b.2f.3g.4h.5a., 1f.2f.3g.4h.5a., 1h.2f.3g.4h.5a., 1j.2f.3g.4h.5a., 1p.2f.3g.4h.5a., 5 1a.2i.3g.4h.5a., 1b.2i.3g.4h.5a., 1f.2i.3g.4h.5a., 1h.2i.3g.4h.5a., 1j.2i.3g.4h.5a.,
1p.2i.3g.4h.5a., 1a.2m.3g.4h.5a., 1b.2m.3g.4h.5a., 1f.2m.3g.4h.5a., 1h.2m.3g.4h.5a., 1j.2m.3g.4h.5a., 1p.2m.3g.4h.5a., 1a.2o.3g.4h.5a., 1b.2o.3g.4h.5a., 1f.2o.3g.4h.5a., 1h.2o.3g.4h.5a., 1j.2o.3g.4h.5a., 1p.2o.3g.4h.5a., 1a.2u.3g.4h.5a., 1b.2u.3g.4h.5a., 1f.2u.3g.4h.5a., 1h.2u.3g.4h.5a., 1j.2u.3g.4h.5a., 1p.2u.3g.4h.5a., 1a.2y.3g.4h.5a., 10 1b.2y.3g.4h.5a., 1f.2y.3g.4h.5a., 1h.2y.3g.4h.5a., 1j.2y.3g.4h.5a., 1p.2y.3g.4h.5a., 1a.2a.3a.4i.5a., 1b.2a.3a.4i.5a., 1f.2a.3a.4i.5a., 1h.2a.3a.4i.5a., 1j.2a.3a.4i.5a., 1p.2a.3a.4i.5a., 1a.2b.3a.4i.5a., 1b.2b.3a.4i.5a., 1f.2b.3a.4i.5a., 1h.2b.3a.4i.5a., 1j.2b.3a.4i.5a., 1p.2b.3a.4i.5a., 1a.2e.3a.4i.5a., 1b.2e.3a.4i.5a., 1f.2e.3a.4i.5a., 1h.2e.3a.4i.5a., 1j.2e.3a.4i.5a., 1p.2e.3a.4i.5a., 1a.2f.3a.4i.5a., 1b.2f.3a.4i.5a., 15 1f.2f.3a.4i.5a., 1h.2f.3a.4i.5a., 1j.2f.3a.4i.5a., 1p.2f.3a.4i.5a., 1a.2i.3a.4i.5a.,
1b.2i.3a.4i.5a., 1f.2i.3a.4i.5a., 1h.2i.3a.4i.5a., 1j.2i.3a.4i.5a., 1p.2i.3a.4i.5a., 1a.2m.3a.4i.5a., 1b.2m.3a.4i.5a., 1f.2m.3a.4i.5a., 1h.2m.3a.4i.5a., 1j.2m.3a.4i.5a., 1p.2m.3a.4i.5a., 1a.2o.3a.4i.5a., 1b.2o.3a.4i.5a., 1f.2o.3a.4i.5a., 1h.2o.3a.4i.5a., 1j.2o.3a.4i.5a., 1p.2o.3a.4i.5a., 1a.2u.3a.4i.5a., 1b.2u.3a.4i.5a., 1f.2u.3a.4i.5a., 20 1h.2u.3a.4i.5a., 1j.2u.3a.4i.5a., 1p.2u.3a.4i.5a., 1a.2y.3a.4i.5a., 1b.2y.3a.4i.5a.,
1f.2y.3a.4i.5a., 1h.2y.3a.4i.5a., 1j.2y.3a.4i.5a., 1p.2y.3a.4i.5a., 1a.2a.3b.4i.5a., 1b.2a.3b.4i.5a., 1f.2a.3b.4i.5a., 1h.2a.3b.4i.5a., 1j.2a.3b.4i.5a., 1p.2a.3b.4i.5a., 1a.2b.3b.4i.5a., 1b.2b.3b.4i.5a., 1f.2b.3b.4i.5a., 1h.2b.3b.4i.5a., 1j.2b.3b.4i.5a., 1p.2b.3b.4i.5a., 1a.2e.3b.4i.5a., 1b.2e.3b.4i.5a., 1f.2e.3b.4i.5a., 1h.2e.3b.4i.5a., 25 1j.2e.3b.4i.5a., 1p.2e.3b.4i.5a., 1a.2f.3b.4i.5a., 1b.2f.3b.4i.5a., 1f.2f.3b.4i.5a.,
1h.2f.3b.4i.5a., 1j.2f.3b.4i.5a., 1p.2f.3b.4i.5a., 1a.2i.3b.4i.5a., 1b.2i.3b.4i.5a., 1f.2i.3b.4i.5a., 1h.2i.3b.4i.5a., 1j.2i.3b.4i.5a., 1p.2i.3b.4i.5a., 1a.2m.3b.4i.5a., 1b.2m.3b.4i.5a., 1f.2m.3b.4i.5a., 1h.2m.3b.4i.5a., 1j.2m.3b.4i.5a., 1p.2m.3b.4i.5a., 1a.2o.3b.4i.5a., 1b.2o.3b.4i.5a., 1f.2o.3b.4i.5a., 1h.2o.3b.4i.5a., 1j.2o.3b.4i.5a., 30 1p.2o.3b.4i.5a., 1a.2u.3b.4i.5a., 1b.2u.3b.4i.5a., 1f.2u.3b.4i.5a., 1h.2u.3b.4i.5a., 1j.2u.3b.4i.5a., 1p.2u.3b.4i.5a., 1a.2y.3b.4i.5a., 1b.2y.3b.4i.5a., 1f.2y.3b.4i.5a., 1h.2y.3b.4i.5a., 1j.2y.3b.4i.5a., 1p.2y.3b.4i.5a., 1a.2a.3e.4i.5a., 1b.2a.3e.4i.5a., 1f.2a.3e.4i.5a., 1h.2a.3e.4i.5a., 1j.2a.3e.4i.5a., 1p.2a.3e.4i.5a., 1a.2b.3e.4i.5a., 1b.2b.3e.4i.5a., 1f.2b.3e.4i.5a., 1h.2b.3e.4i.5a., 1j.2b.3e.4i.5a., 1p.2b.3e.4i.5a., 35 1a.2e.3e.4i.5a., 1b.2e.3e.4i.5a., 1f.2e.3e.4i.5a., 1h.2e.3e.4i.5a., 1j.2e.3e.4i.5a.,
1p.2e.3e.4i.5a., 1a.2f.3e.4i.5a., 1b.2f.3e.4i.5a., 1f.2f.3e.4i.5a., 1h.2f.3e.4i.5a., 1j.2f.3e.4i.5a., 1p.2f.3e.4i.5a., 1a.2i.3e.4i.5a., 1b.2i.3e.4i.5a., 1f.2i.3e.4i.5a., 1h.2i.3e.4i.5a., 1j.2i.3e.4i.5a., 1p.2i.3e.4i.5a., 1a.2m.3e.4i.5a., 1b.2m.3e.4i.5a., 1f.2m.3e.4i.5a., 1h.2m.3e.4i.5a., 1j.2m.3e.4i.5a., 1p.2m.3e.4i.5a., 1a.2o.3e.4i.5a., 40 1b.2o.3e.4i.5a., 1f.2o.3e.4i.5a., 1h.2o.3e.4i.5a., 1j.2o.3e.4i.5a., 1p.2o.3e.4i.5a.,
1a.2u.3e.4i.5a., 1b.2u.3e.4i.5a., 1f.2u.3e.4i.5a., 1h.2u.3e.4i.5a., 1j.2u.3e.4i.5a., 1p.2u.3e.4i.5a., 1a.2y.3e.4i.5a., 1b.2y.3e.4i.5a., 1f.2y.3e.4i.5a., 1h.2y.3e.4i.5a., 1j.2y.3e.4i.5a., 1p.2y.3e.4i.5a., 1a.2a.3g.4i.5a., 1b.2a.3g.4i.5a., 1f.2a.3g.4i.5a., 1h.2a.3g.4i.5a., 1j.2a.3g.4i.5a., 1p.2a.3g.4i.5a., 1a.2b.3g.4i.5a., 1b.2b.3g.4i.5a., 45 1f.2b.3g.4i.5a., 1h.2b.3g.4i.5a., 1j.2b.3g.4i.5a., 1p.2b.3g.4i.5a., 1a.2e.3g.4i.5a.,
1b.2e.3g.4i.5a., 1f.2e.3g.4i.5a., 1h.2e.3g.4i.5a., 1j.2e.3g.4i.5a., 1p.2e.3g.4i.5a., 1a.2f.3g.4i.5a., 1b.2f.3g.4i.5a., 1f.2f.3g.4i.5a., 1h.2f.3g.4i.5a., 1j.2f.3g.4i.5a., 1p.2f.3g.4i.5a., 1a.2i.3g.4i.5a., 1b.2i.3g.4i.5a., 1f.2i.3g.4i.5a., 1h.2i.3g.4i.5a., 1j.2i.3g.4i.5a., 1p.2i.3g.4i.5a., 1a.2m.3g.4i.5a., 1b.2m.3g.4i.5a., 1f.2m.3g.4i.5a., 50 1h.2m.3g.4i.5a., 1j.2m.3g.4i.5a., 1p.2m.3g.4i.5a., 1a.2o.3g.4i.5a., 1b.2o.3g.4i.5a., 1f.2o.3g.4i.5a., 1h.2o.3g.4i.5a., 1j.2o.3g.4i.5a., 1p.2o.3g.4i.5a., 1a.2u.3g.4i.5a., 1b.2u.3g.4i.5a., 1f.2u.3g.4i.5a., 1h.2u.3g.4i.5a., 1j.2u.3g.4i.5a., 1p.2u.3g.4i.5a., 1a.2y.3g.4i.5a., 1b.2y.3g.4i.5a., 1f.2y.3g.4i.5a., 1h.2y.3g.4i.5a., 1j.2y.3g.4i.5a., 1p.2y.3g.4i.5a., 1a.2a.3a.4a.5d., 1b.2a.3a.4a.5d., 1f.2a.3a.4a.5d., 1h.2a.3a.4a.5d., 55 1j.2a.3a.4a.5d., 1p.2a.3a.4a.5d., 1a.2b.3a.4a.5d., 1b.2b.3a.4a.5d., 1f.2b.3a.4a.5d., 1h.2b.3a.4a.5d., 1j.2b.3a.4a.5d., 1p.2b.3a.4a.5d., 1a.2e.3a.4a.5d., 1b.2e.3a.4a.5d., 1f.2e.3a.4a.5d., 1h.2e.3a.4a.5d., 1j.2e.3a.4a.5d., 1p.2e.3a.4a.5d., 1a.2f.3a.4a.5d., 1b.2f.3a.4a.5d., 1f.2f.3a.4a.5d., 1h.2f.3a.4a.5d., 1j.2f.3a.4a.5d., 1p.2f.3a.4a.5d., 1a.2i.3a.4a.5d., 1b.2i.3a.4a.5d., 1f.2i.3a.4a.5d., 1h.2i.3a.4a.5d., 1j.2i.3a.4a.5d., 1p.2i.3a.4a.5d., 1a.2m.3a.4a.5d., 1b.2m.3a.4a.5d., 1f.2m.3a.4a.5d., 1h.2m.3a.4a.5d., 1j.2m.3a.4a.5d., 1p.2m.3a.4a.5d., 1a.2o.3a.4a.5d., 1b.2o.3a.4a.5d., 1f.2o.3a.4a.5d., 1h.2o.3a.4a.5d., 1j.2o.3a.4a.5d., 1p.2o.3a.4a.5d., 1a.2u.3a.4a.5d., 1b.2u.3a.4a.5d., 5 1f.2u.3a.4a.5d., 1h.2u.3a.4a.5d., 1j.2u.3a.4a.5d., 1p.2u.3a.4a.5d., 1a.2y.3a.4a.5d., 1b.2y.3a.4a.5d., 1f.2y.3a.4a.5d., 1h.2y.3a.4a.5d., 1j.2y.3a.4a.5d., 1p.2y.3a.4a.5d., 1a.2a.3b.4a.5d., 1b.2a.3b.4a.5d., 1f.2a.3b.4a.5d., 1h.2a.3b.4a.5d., 1j.2a.3b.4a.5d., 1p.2a.3b.4a.5d., 1a.2b.3b.4a.5d., 1b.2b.3b.4a.5d., 1f.2b.3b.4a.5d., 1h.2b.3b.4a.5d., 1j.2b.3b.4a.5d., 1p.2b.3b.4a.5d., 1a.2e.3b.4a.5d., 1b.2e.3b.4a.5d., 1f.2e.3b.4a.5d., 10 1h.2e.3b.4a.5d., 1j.2e.3b.4a.5d., 1p.2e.3b.4a.5d., 1a.2f.3b.4a.5d., 1b.2f.3b.4a.5d., 1f.2f.3b.4a.5d., 1h.2f.3b.4a.5d., 1j.2f.3b.4a.5d., 1p.2f.3b.4a.5d., 1a.2i.3b.4a.5d., 1b.2i.3b.4a.5d., 1f.2i.3b.4a.5d., 1h.2i.3b.4a.5d., 1j.2i.3b.4a.5d., 1p.2i.3b.4a.5d., 1a.2m.3b.4a.5d., 1b.2m.3b.4a.5d., 1f.2m.3b.4a.5d., 1h.2m.3b.4a.5d., 1j.2m.3b.4a.5d., 1p.2m.3b.4a.5d., 1a.2o.3b.4a.5d., 1b.2o.3b.4a.5d., 1f.2o.3b.4a.5d., 1h.2o.3b.4a.5d., 15 1j.2o.3b.4a.5d., 1p.2o.3b.4a.5d., 1a.2u.3b.4a.5d., 1b.2u.3b.4a.5d., 1f.2u.3b.4a.5d., 1h.2u.3b.4a.5d., 1j.2u.3b.4a.5d., 1p.2u.3b.4a.5d., 1a.2y.3b.4a.5d., 1b.2y.3b.4a.5d., 1f.2y.3b.4a.5d., 1h.2y.3b.4a.5d., 1j.2y.3b.4a.5d., 1p.2y.3b.4a.5d., 1a.2a.3e.4a.5d., 1b.2a.3e.4a.5d., 1f.2a.3e.4a.5d., 1h.2a.3e.4a.5d., 1j.2a.3e.4a.5d., 1p.2a.3e.4a.5d., 1a.2b.3e.4a.5d., 1b.2b.3e.4a.5d., 1f.2b.3e.4a.5d., 1h.2b.3e.4a.5d., 1j.2b.3e.4a.5d., 20 1p.2b.3e.4a.5d., 1a.2e.3e.4a.5d., 1b.2e.3e.4a.5d., 1f.2e.3e.4a.5d., 1h.2e.3e.4a.5d., 1j.2e.3e.4a.5d., 1p.2e.3e.4a.5d., 1a.2f.3e.4a.5d., 1b.2f.3e.4a.5d., 1f.2f.3e.4a.5d., 1h.2f.3e.4a.5d., 1j.2f.3e.4a.5d., 1p.2f.3e.4a.5d., 1a.2i.3e.4a.5d., 1b.2i.3e.4a.5d., 1f.2i.3e.4a.5d., 1h.2i.3e.4a.5d., 1j.2i.3e.4a.5d., 1p.2i.3e.4a.5d., 1a.2m.3e.4a.5d., 1b.2m.3e.4a.5d., 1f.2m.3e.4a.5d., 1h.2m.3e.4a.5d., 1j.2m.3e.4a.5d., 1p.2m.3e.4a.5d., 25 1a.2o.3e.4a.5d., 1b.2o.3e.4a.5d., 1f.2o.3e.4a.5d., 1h.2o.3e.4a.5d., 1j.2o.3e.4a.5d., 1p.2o.3e.4a.5d., 1a.2u.3e.4a.5d., 1b.2u.3e.4a.5d., 1f.2u.3e.4a.5d., 1h.2u.3e.4a.5d., 1j.2u.3e.4a.5d., 1p.2u.3e.4a.5d., 1a.2y.3e.4a.5d., 1b.2y.3e.4a.5d., 1f.2y.3e.4a.5d., 1h.2y.3e.4a.5d., 1j.2y.3e.4a.5d., 1p.2y.3e.4a.5d., 1a.2a.3g.4a.5d., 1b.2a.3g.4a.5d., 1f.2a.3g.4a.5d., 1h.2a.3g.4a.5d., 1j.2a.3g.4a.5d., 1p.2a.3g.4a.5d., 1a.2b.3g.4a.5d., 30 1b.2b.3g.4a.5d., 1f.2b.3g.4a.5d., 1h.2b.3g.4a.5d., 1j.2b.3g.4a.5d., 1p.2b.3g.4a.5d., 1a.2e.3g.4a.5d., 1b.2e.3g.4a.5d., 1f.2e.3g.4a.5d., 1h.2e.3g.4a.5d., 1j.2e.3g.4a.5d., 1p.2e.3g.4a.5d., 1a.2f.3g.4a.5d., 1b.2f.3g.4a.5d., 1f.2f.3g.4a.5d., 1h.2f.3g.4a.5d., 1j.2f.3g.4a.5d., 1p.2f.3g.4a.5d., 1a.2i.3g.4a.5d., 1b.2i.3g.4a.5d., 1f.2i.3g.4a.5d., 1h.2i.3g.4a.5d., 1j.2i.3g.4a.5d., 1p.2i.3g.4a.5d., 1a.2m.3g.4a.5d., 1b.2m.3g.4a.5d., 35 1f.2m.3g.4a.5d., 1h.2m.3g.4a.5d., 1j.2m.3g.4a.5d., 1p.2m.3g.4a.5d., 1a.2o.3g.4a.5d., 1b.2o.3g.4a.5d., 1f.2o.3g.4a.5d., 1h.2o.3g.4a.5d., 1j.2o.3g.4a.5d., 1p.2o.3g.4a.5d., 1a.2u.3g.4a.5d., 1b.2u.3g.4a.5d., 1f.2u.3g.4a.5d., 1h.2u.3g.4a.5d., 1j.2u.3g.4a.5d., 1p.2u.3g.4a.5d., 1a.2y.3g.4a.5d., 1b.2y.3g.4a.5d., 1f.2y.3g.4a.5d., 1h.2y.3g.4a.5d., 1j.2y.3g.4a.5d., 1p.2y.3g.4a.5d., 1a.2a.3a.4d.5d., 1b.2a.3a.4d.5d., 1f.2a.3a.4d.5d., 40 1h.2a.3a.4d.5d., 1j.2a.3a.4d.5d., 1p.2a.3a.4d.5d., 1a.2b.3a.4d.5d., 1b.2b.3a.4d.5d., 1f.2b.3a.4d.5d., 1h.2b.3a.4d.5d., 1j.2b.3a.4d.5d., 1p.2b.3a.4d.5d., 1a.2e.3a.4d.5d., 1b.2e.3a.4d.5d., 1f.2e.3a.4d.5d., 1h.2e.3a.4d.5d., 1j.2e.3a.4d.5d., 1p.2e.3a.4d.5d., 1a.2f.3a.4d.5d., 1b.2f.3a.4d.5d., 1f.2f.3a.4d.5d., 1h.2f.3a.4d.5d., 1j.2f.3a.4d.5d., 1p.2f.3a.4d.5d., 1a.2i.3a.4d.5d., 1b.2i.3a.4d.5d., 1f.2i.3a.4d.5d., 1h.2i.3a.4d.5d., 45 1j.2i.3a.4d.5d., 1p.2i.3a.4d.5d., 1a.2m.3a.4d.5d., 1b.2m.3a.4d.5d., 1f.2m.3a.4d.5d., 1h.2m.3a.4d.5d., 1j.2m.3a.4d.5d., 1p.2m.3a.4d.5d., 1a.2o.3a.4d.5d., 1b.2o.3a.4d.5d., 1f.2o.3a.4d.5d., 1h.2o.3a.4d.5d., 1j.2o.3a.4d.5d., 1p.2o.3a.4d.5d., 1a.2u.3a.4d.5d., 1b.2u.3a.4d.5d., 1f.2u.3a.4d.5d., 1h.2u.3a.4d.5d., 1j.2u.3a.4d.5d., 1p.2u.3a.4d.5d., 1a.2y.3a.4d.5d., 1b.2y.3a.4d.5d., 1f.2y.3a.4d.5d., 1h.2y.3a.4d.5d., 1j.2y.3a.4d.5d., 50 1p.2y.3a.4d.5d., 1a.2a.3b.4d.5d., 1b.2a.3b.4d.5d., 1f.2a.3b.4d.5d., 1h.2a.3b.4d.5d., 1j.2a.3b.4d.5d., 1p.2a.3b.4d.5d., 1a.2b.3b.4d.5d., 1b.2b.3b.4d.5d., 1f.2b.3b.4d.5d., 1h.2b.3b.4d.5d., 1j.2b.3b.4d.5d., 1p.2b.3b.4d.5d., 1a.2e.3b.4d.5d., 1b.2e.3b.4d.5d., 1f.2e.3b.4d.5d., 1h.2e.3b.4d.5d., 1j.2e.3b.4d.5d., 1p.2e.3b.4d.5d., 1a.2f.3b.4d.5d., 1b.2f.3b.4d.5d., 1f.2f.3b.4d.5d., 1h.2f.3b.4d.5d., 1j.2f.3b.4d.5d., 1p.2f.3b.4d.5d., 55 1a.2i.3b.4d.5d., 1b.2i.3b.4d.5d., 1f.2i.3b.4d.5d., 1h.2i.3b.4d.5d., 1j.2i.3b.4d.5d.,
1p.2i.3b.4d.5d., 1a.2m.3b.4d.5d., 1b.2m.3b.4d.5d., 1f.2m.3b.4d.5d., 1h.2m.3b.4d.5d., 1j.2m.3b.4d.5d., 1p.2m.3b.4d.5d., 1a.2o.3b.4d.5d., 1b.2o.3b.4d.5d., 1f.2o.3b.4d.5d., 1h.2o.3b.4d.5d., 1j.2o.3b.4d.5d., 1p.2o.3b.4d.5d., 1a.2u.3b.4d.5d., 1b.2u.3b.4d.5d., 1f.2u.3b.4d.5d., 1h.2u.3b.4d.5d., 1j.2u.3b.4d.5d., 1p.2u.3b.4d.5d., 1a.2y.3b.4d.5d., 1b.2y.3b.4d.5d., 1f.2y.3b.4d.5d., 1h.2y.3b.4d.5d., 1j.2y.3b.4d.5d., 1p.2y.3b.4d.5d., 1a.2a.3e.4d.5d., 1b.2a.3e.4d.5d., 1f.2a.3e.4d.5d., 1h.2a.3e.4d.5d., 1j.2a.3e.4d.5d., 1p.2a.3e.4d.5d., 1a.2b.3e.4d.5d., 1b.2b.3e.4d.5d., 1f.2b.3e.4d.5d., 1h.2b.3e.4d.5d., 5 1j.2b.3e.4d.5d., 1p.2b.3e.4d.5d., 1a.2e.3e.4d.5d., 1b.2e.3e.4d.5d., 1f.2e.3e.4d.5d., 1h.2e.3e.4d.5d., 1j.2e.3e.4d.5d., 1p.2e.3e.4d.5d., 1a.2f.3e.4d.5d., 1b.2f.3e.4d.5d., 1f.2f.3e.4d.5d., 1h.2f.3e.4d.5d., 1j.2f.3e.4d.5d., 1p.2f.3e.4d.5d., 1a.2i.3e.4d.5d., 1b.2i.3e.4d.5d., 1f.2i.3e.4d.5d., 1h.2i.3e.4d.5d., 1j.2i.3e.4d.5d., 1p.2i.3e.4d.5d., 1a.2m.3e.4d.5d., 1b.2m.3e.4d.5d., 1f.2m.3e.4d.5d., 1h.2m.3e.4d.5d., 1j.2m.3e.4d.5d., 10 1p.2m.3e.4d.5d., 1a.2o.3e.4d.5d., 1b.2o.3e.4d.5d., 1f.2o.3e.4d.5d., 1h.2o.3e.4d.5d., 1j.2o.3e.4d.5d., 1p.2o.3e.4d.5d., 1a.2u.3e.4d.5d., 1b.2u.3e.4d.5d., 1f.2u.3e.4d.5d., 1h.2u.3e.4d.5d., 1j.2u.3e.4d.5d., 1p.2u.3e.4d.5d., 1a.2y.3e.4d.5d., 1b.2y.3e.4d.5d., 1f.2y.3e.4d.5d., 1h.2y.3e.4d.5d., 1j.2y.3e.4d.5d., 1p.2y.3e.4d.5d., 1a.2a.3g.4d.5d., 1b.2a.3g.4d.5d., 1f.2a.3g.4d.5d., 1h.2a.3g.4d.5d., 1j.2a.3g.4d.5d., 1p.2a.3g.4d.5d., 15 1a.2b.3g.4d.5d., 1b.2b.3g.4d.5d., 1f.2b.3g.4d.5d., 1h.2b.3g.4d.5d., 1j.2b.3g.4d.5d., 1p.2b.3g.4d.5d., 1a.2e.3g.4d.5d., 1b.2e.3g.4d.5d., 1f.2e.3g.4d.5d., 1h.2e.3g.4d.5d., 1j.2e.3g.4d.5d., 1p.2e.3g.4d.5d., 1a.2f.3g.4d.5d., 1b.2f.3g.4d.5d., 1f.2f.3g.4d.5d., 1h.2f.3g.4d.5d., 1j.2f.3g.4d.5d., 1p.2f.3g.4d.5d., 1a.2i.3g.4d.5d., 1b.2i.3g.4d.5d., 1f.2i.3g.4d.5d., 1h.2i.3g.4d.5d., 1j.2i.3g.4d.5d., 1p.2i.3g.4d.5d., 1a.2m.3g.4d.5d., 20 1b.2m.3g.4d.5d., 1f.2m.3g.4d.5d., 1h.2m.3g.4d.5d., 1j.2m.3g.4d.5d., 1p.2m.3g.4d.5d., 1a.2o.3g.4d.5d., 1b.2o.3g.4d.5d., 1f.2o.3g.4d.5d., 1h.2o.3g.4d.5d., 1j.2o.3g.4d.5d., 1p.2o.3g.4d.5d., 1a.2u.3g.4d.5d., 1b.2u.3g.4d.5d., 1f.2u.3g.4d.5d., 1h.2u.3g.4d.5d., 1j.2u.3g.4d.5d., 1p.2u.3g.4d.5d., 1a.2y.3g.4d.5d., 1b.2y.3g.4d.5d., 1f.2y.3g.4d.5d., 1h.2y.3g.4d.5d., 1j.2y.3g.4d.5d., 1p.2y.3g.4d.5d., 1a.2a.3a.4f.5d., 1b.2a.3a.4f.5d., 25 1f.2a.3a.4f.5d., 1h.2a.3a.4f.5d., 1j.2a.3a.4f.5d., 1p.2a.3a.4f.5d., 1a.2b.3a.4f.5d.,
1b.2b.3a.4f.5d., 1f.2b.3a.4f.5d., 1h.2b.3a.4f.5d., 1j.2b.3a.4f.5d., 1p.2b.3a.4f.5d., 1a.2e.3a.4f.5d., 1b.2e.3a.4f.5d., 1f.2e.3a.4f.5d., 1h.2e.3a.4f.5d., 1j.2e.3a.4f.5d., 1p.2e.3a.4f.5d., 1a.2f.3a.4f.5d., 1b.2f.3a.4f.5d., 1f.2f.3a.4f.5d., 1h.2f.3a.4f.5d., 1j.2f.3a.4f.5d., 1p.2f.3a.4f.5d., 1a.2i.3a.4f.5d., 1b.2i.3a.4f.5d., 1f.2i.3a.4f.5d.,
30 1h.2i.3a.4f.5d., 1j.2i.3a.4f.5d., 1p.2i.3a.4f.5d., 1a.2m.3a.4f.5d., 1b.2m.3a.4f.5d.,
1f.2m.3a.4f.5d., 1h.2m.3a.4f.5d., 1j.2m.3a.4f.5d., 1p.2m.3a.4f.5d., 1a.2o.3a.4f.5d., 1b.2o.3a.4f.5d., 1f.2o.3a.4f.5d., 1h.2o.3a.4f.5d., 1j.2o.3a.4f.5d., 1p.2o.3a.4f.5d., 1a.2u.3a.4f.5d., 1b.2u.3a.4f.5d., 1f.2u.3a.4f.5d., 1h.2u.3a.4f.5d., 1j.2u.3a.4f.5d., 1p.2u.3a.4f.5d., 1a.2y.3a.4f.5d., 1b.2y.3a.4f.5d., 1f.2y.3a.4f.5d., 1h.2y.3a.4f.5d., 35 1j.2y.3a.4f.5d., 1p.2y.3a.4f.5d., 1a.2a.3b.4f.5d., 1b.2a.3b.4f.5d., 1f.2a.3b.4f.5d.,
1h.2a.3b.4f.5d., 1j.2a.3b.4f.5d., 1p.2a.3b.4f.5d., 1a.2b.3b.4f.5d., 1b.2b.3b.4f.5d., 1f.2b.3b.4f.5d., 1h.2b.3b.4f.5d., 1j.2b.3b.4f.5d., 1p.2b.3b.4f.5d., 1a.2e.3b.4f.5d., 1b.2e.3b.4f.5d., 1f.2e.3b.4f.5d., 1h.2e.3b.4f.5d., 1j.2e.3b.4f.5d., 1p.2e.3b.4f.5d., 1a.2f.3b.4f.5d., 1b.2f.3b.4f.5d., 1f.2f.3b.4f.5d., 1h.2f.3b.4f.5d., 1j.2f.3b.4f.5d.,
40 1p.2f.3b.4f.5d., 1a.2i.3b.4f.5d., 1b.2i.3b.4f.5d., 1f.2i.3b.4f.5d., 1h.2i.3b.4f.5d.,
1j.2i.3b.4f.5d., 1p.2i.3b.4f.5d., 1a.2m.3b.4f.5d., 1b.2m.3b.4f.5d., 1f.2m.3b.4f.5d., 1h.2m.3b.4f.5d., 1j.2m.3b.4f.5d., 1p.2m.3b.4f.5d., 1a.2o.3b.4f.5d., 1b.2o.3b.4f.5d., 1f.2o.3b.4f.5d., 1h.2o.3b.4f.5d., 1j.2o.3b.4f.5d., 1p.2o.3b.4f.5d., 1a.2u.3b.4f.5d., 1b.2u.3b.4f.5d., 1f.2u.3b.4f.5d., 1h.2u.3b.4f.5d., 1j.2u.3b.4f.5d., 1p.2u.3b.4f.5d., 45 1a.2y.3b.4f.5d., 1b.2y.3b.4f.5d., 1f.2y.3b.4f.5d., 1h.2y.3b.4f.5d., 1j.2y.3b.4f.5d.,
1p.2y.3b.4f.5d., 1a.2a.3e.4f.5d., 1b.2a.3e.4f.5d., 1f.2a.3e.4f.5d., 1h.2a.3e.4f.5d., 1j.2a.3e.4f.5d., 1p.2a.3e.4f.5d., 1a.2b.3e.4f.5d., 1b.2b.3e.4f.5d., 1f.2b.3e.4f.5d., 1h.2b.3e.4f.5d., 1j.2b.3e.4f.5d., 1p.2b.3e.4f.5d., 1a.2e.3e.4f.5d., 1b.2e.3e.4f.5d., 1f.2e.3e.4f.5d., 1h.2e.3e.4f.5d., 1j.2e.3e.4f.5d., 1p.2e.3e.4f.5d., 1a.2f.3e.4f.5d., 50 1b.2f.3e.4f.5d., 1f.2f.3e.4f.5d., 1h.2f.3e.4f.5d., 1j.2f.3e.4f.5d., 1p.2f.3e.4f.5d.,
1a.2i.3e.4f.5d., 1b.2i.3e.4f.5d., 1f.2i.3e.4f.5d., 1h.2i.3e.4f.5d., 1j.2i.3e.4f.5d., 1p.2i.3e.4f.5d., 1a.2m.3e.4f.5d., 1b.2m.3e.4f.5d., 1f.2m.3e.4f.5d., 1h.2m.3e.4f.5d., 1j.2m.3e.4f.5d., 1p.2m.3e.4f.5d., 1a.2o.3e.4f.5d., 1b.2o.3e.4f.5d., 1f.2o.3e.4f.5d., 1h.2o.3e.4f.5d., 1j.2o.3e.4f.5d., 1p.2o.3e.4f.5d., 1a.2u.3e.4f.5d., 1b.2u.3e.4f.5d., 55 1f.2u.3e.4f.5d., 1h.2u.3e.4f.5d., 1j.2u.3e.4f.5d., 1p.2u.3e.4f.5d., 1a.2y.3e.4f.5d.,
1b.2y.3e.4f.5d., 1f.2y.3e.4f.5d., 1h.2y.3e.4f.5d., 1j.2y.3e.4f.5d., 1p.2y.3e.4f.5d., 1a.2a.3g.4f.5d., 1b.2a.3g.4f.5d., 1f.2a.3g.4f.5d., 1h.2a.3g.4f.5d., 1j.2a.3g.4f.5d., 1p.2a.3g.4f.5d., 1a.2b.3g.4f.5d., 1b.2b.3g.4f.5d., 1f.2b.3g.4f.5d., 1h.2b.3g.4f.5d., 1j.2b.3g.4f.5d., 1p.2b.3g.4f.5d., 1a.2e.3g.4f.5d., 1b.2e.3g.4f.5d., 1f.2e.3g.4f.5d., 1h.2e.3g.4f.5d., 1j.2e.3g.4f.5d., 1p.2e.3g.4f.5d., 1a.2f.3g.4f.5d., 1b.2f.3g.4f.5d., 1f.2f.3g.4f.5d., 1h.2f.3g.4f.5d., 1j.2f.3g.4f.5d., 1p.2f.3g.4f.5d., 1a.2i.3g.4f.5d., 1b.2i.3g.4f.5d., 1f.2i.3g.4f.5d., 1h.2i.3g.4f.5d., 1j.2i.3g.4f.5d., 1p.2i.3g.4f.5d.,
5 1a.2m.3g.4f.5d., 1b.2m.3g.4f.5d., 1f.2m.3g.4f.5d., 1h.2m.3g.4f.5d., 1j.2m.3g.4f.5d., 1p.2m.3g.4f.5d., 1a.2o.3g.4f.5d., 1b.2o.3g.4f.5d., 1f.2o.3g.4f.5d., 1h.2o.3g.4f.5d., 1j.2o.3g.4f.5d., 1p.2o.3g.4f.5d., 1a.2u.3g.4f.5d., 1b.2u.3g.4f.5d., 1f.2u.3g.4f.5d., 1h.2u.3g.4f.5d., 1j.2u.3g.4f.5d., 1p.2u.3g.4f.5d., 1a.2y.3g.4f.5d., 1b.2y.3g.4f.5d., 1f.2y.3g.4f.5d., 1h.2y.3g.4f.5d., 1j.2y.3g.4f.5d., 1p.2y.3g.4f.5d., 1a.2a.3a.4g.5d., 10 1b.2a.3a.4g.5d., 1f.2a.3a.4g.5d., 1h.2a.3a.4g.5d., 1j.2a.3a.4g.5d., 1p.2a.3a.4g.5d., 1a.2b.3a.4g.5d., 1b.2b.3a.4g.5d., 1f.2b.3a.4g.5d., 1h.2b.3a.4g.5d., 1j.2b.3a.4g.5d., 1p.2b.3a.4g.5d., 1a.2e.3a.4g.5d., 1b.2e.3a.4g.5d., 1f.2e.3a.4g.5d., 1h.2e.3a.4g.5d., 1j.2e.3a.4g.5d., 1p.2e.3a.4g.5d., 1a.2f.3a.4g.5d., 1b.2f.3a.4g.5d., 1f.2f.3a.4g.5d., 1h.2f.3a.4g.5d., 1j.2f.3a.4g.5d., 1p.2f.3a.4g.5d., 1a.2i.3a.4g.5d., 1b.2i.3a.4g.5d., 15 1f.2i.3a.4g.5d., 1h.2i.3a.4g.5d., 1j.2i.3a.4g.5d., 1p.2i.3a.4g.5d., 1a.2m.3a.4g.5d., 1b.2m.3a.4g.5d., 1f.2m.3a.4g.5d., 1h.2m.3a.4g.5d., 1j.2m.3a.4g.5d., 1p.2m.3a.4g.5d., 1a.2o.3a.4g.5d., 1b.2o.3a.4g.5d., 1f.2o.3a.4g.5d., 1h.2o.3a.4g.5d., 1j.2o.3a.4g.5d., 1p.2o.3a.4g.5d., 1a.2u.3a.4g.5d., 1b.2u.3a.4g.5d., 1f.2u.3a.4g.5d., 1h.2u.3a.4g.5d., 1j.2u.3a.4g.5d., 1p.2u.3a.4g.5d., 1a.2y.3a.4g.5d., 1b.2y.3a.4g.5d., 1f.2y.3a.4g.5d., 20 1h.2y.3a.4g.5d., 1j.2y.3a.4g.5d., 1p.2y.3a.4g.5d., 1a.2a.3b.4g.5d., 1b.2a.3b.4g.5d., 1f.2a.3b.4g.5d., 1h.2a.3b.4g.5d., 1j.2a.3b.4g.5d., 1p.2a.3b.4g.5d., 1a.2b.3b.4g.5d., 1b.2b.3b.4g.5d., 1f.2b.3b.4g.5d., 1h.2b.3b.4g.5d., 1j.2b.3b.4g.5d., 1p.2b.3b.4g.5d., 1a.2e.3b.4g.5d., 1b.2e.3b.4g.5d., 1f.2e.3b.4g.5d., 1h.2e.3b.4g.5d., 1j.2e.3b.4g.5d., 1p.2e.3b.4g.5d., 1a.2f.3b.4g.5d., 1b.2f.3b.4g.5d., 1f.2f.3b.4g.5d., 1h.2f.3b.4g.5d., 25 1j.2f.3b.4g.5d., 1p.2f.3b.4g.5d., 1a.2i.3b.4g.5d., 1b.2i.3b.4g.5d., 1f.2i.3b.4g.5d.,
1h.2i.3b.4g.5d., 1j.2i.3b.4g.5d., 1p.2i.3b.4g.5d., 1a.2m.3b.4g.5d., 1b.2m.3b.4g.5d., 1f.2m.3b.4g.5d., 1h.2m.3b.4g.5d., 1j.2m.3b.4g.5d., 1p.2m.3b.4g.5d., 1a.2o.3b.4g.5d., 1b.2o.3b.4g.5d., 1f.2o.3b.4g.5d., 1h.2o.3b.4g.5d., 1j.2o.3b.4g.5d., 1p.2o.3b.4g.5d., 1a.2u.3b.4g.5d., 1b.2u.3b.4g.5d., 1f.2u.3b.4g.5d., 1h.2u.3b.4g.5d., 1j.2u.3b.4g.5d., 30 1p.2u.3b.4g.5d., 1a.2y.3b.4g.5d., 1b.2y.3b.4g.5d., 1f.2y.3b.4g.5d., 1h.2y.3b.4g.5d., 1j.2y.3b.4g.5d., 1p.2y.3b.4g.5d., 1a.2a.3e.4g.5d., 1b.2a.3e.4g.5d., 1f.2a.3e.4g.5d., 1h.2a.3e.4g.5d., 1j.2a.3e.4g.5d., 1p.2a.3e.4g.5d., 1a.2b.3e.4g.5d., 1b.2b.3e.4g.5d., 1f.2b.3e.4g.5d., 1h.2b.3e.4g.5d., 1j.2b.3e.4g.5d., 1p.2b.3e.4g.5d., 1a.2e.3e.4g.5d., 1b.2e.3e.4g.5d., 1f.2e.3e.4g.5d., 1h.2e.3e.4g.5d., 1j.2e.3e.4g.5d., 1p.2e.3e.4g.5d., 35 1a.2f.3e.4g.5d., 1b.2f.3e.4g.5d., 1f.2f.3e.4g.5d., 1h.2f.3e.4g.5d., 1j.2f.3e.4g.5d.,
1p.2f.3e.4g.5d., 1a.2i.3e.4g.5d., 1b.2i.3e.4g.5d., 1f.2i.3e.4g.5d., 1h.2i.3e.4g.5d., 1j.2i.3e.4g.5d., 1p.2i.3e.4g.5d., 1a.2m.3e.4g.5d., 1b.2m.3e.4g.5d., 1f.2m.3e.4g.5d., 1h.2m.3e.4g.5d., 1j.2m.3e.4g.5d., 1p.2m.3e.4g.5d., 1a.2o.3e.4g.5d., 1b.2o.3e.4g.5d., 1f.2o.3e.4g.5d., 1h.2o.3e.4g.5d., 1j.2o.3e.4g.5d., 1p.2o.3e.4g.5d., 1a.2u.3e.4g.5d., 40 1b.2u.3e.4g.5d., 1f.2u.3e.4g.5d., 1h.2u.3e.4g.5d., 1j.2u.3e.4g.5d., 1p.2u.3e.4g.5d., 1a.2y.3e.4g.5d., 1b.2y.3e.4g.5d., 1f.2y.3e.4g.5d., 1h.2y.3e.4g.5d., 1j.2y.3e.4g.5d., 1p.2y.3e.4g.5d., 1a.2a.3g.4g.5d., 1b.2a.3g.4g.5d., 1f.2a.3g.4g.5d., 1h.2a.3g.4g.5d., 1j.2a.3g.4g.5d., 1p.2a.3g.4g.5d., 1a.2b.3g.4g.5d., 1b.2b.3g.4g.5d., 1f.2b.3g.4g.5d., 1h.2b.3g.4g.5d., 1j.2b.3g.4g.5d., 1p.2b.3g.4g.5d., 1a.2e.3g.4g.5d., 1b.2e.3g.4g.5d., 45 1f.2e.3g.4g.5d., 1h.2e.3g.4g.5d., 1j.2e.3g.4g.5d., 1p.2e.3g.4g.5d., 1a.2f.3g.4g.5d., 1b.2f.3g.4g.5d., 1f.2f.3g.4g.5d., 1h.2f.3g.4g.5d., 1j.2f.3g.4g.5d., 1p.2f.3g.4g.5d., 1a.2i.3g.4g.5d., 1b.2i.3g.4g.5d., 1f.2i.3g.4g.5d., 1h.2i.3g.4g.5d., 1j.2i.3g.4g.5d., 1p.2i.3g.4g.5d., 1a.2m.3g.4g.5d., 1b.2m.3g.4g.5d., 1f.2m.3g.4g.5d., 1h.2m.3g.4g.5d., 1j.2m.3g.4g.5d., 1p.2m.3g.4g.5d., 1a.2o.3g.4g.5d., 1b.2o.3g.4g.5d., 1f.2o.3g.4g.5d., 50 1h.2o.3g.4g.5d., 1j.2o.3g.4g.5d., 1p.2o.3g.4g.5d., 1a.2u.3g.4g.5d., 1b.2u.3g.4g.5d., 1f.2u.3g.4g.5d., 1h.2u.3g.4g.5d., 1j.2u.3g.4g.5d., 1p.2u.3g.4g.5d., 1a.2y.3g.4g.5d., 1b.2y.3g.4g.5d., 1f.2y.3g.4g.5d., 1h.2y.3g.4g.5d., 1j.2y.3g.4g.5d., 1p.2y.3g.4g.5d., 1a.2a.3a.4h.5d., 1b.2a.3a.4h.5d., 1f.2a.3a.4h.5d., 1h.2a.3a.4h.5d., 1j.2a.3a.4h.5d., 1p.2a.3a.4h.5d., 1a.2b.3a.4h.5d., 1b.2b.3a.4h.5d., 1f.2b.3a.4h.5d., 1h.2b.3a.4h.5d., 55 1j.2b.3a.4h.5d., 1p.2b.3a.4h.5d., 1a.2e.3a.4h.5d., 1b.2e.3a.4h.5d., 1f.2e.3a.4h.5d., 1h.2e.3a.4h.5d., 1j.2e.3a.4h.5d., 1p.2e.3a.4h.5d., 1a.2f.3a.4h.5d., 1b.2f.3a.4h.5d., 1f.2f.3a.4h.5d., 1h.2f.3a.4h.5d., 1j.2f.3a.4h.5d., 1p.2f.3a.4h.5d., 1a.2i.3a.4h.5d., 1b.2i.3a.4h.5d., 1f.2i.3a.4h.5d., 1h.2i.3a.4h.5d., 1j.2i.3a.4h.5d., 1p.2i.3a.4h.5d., 1a.2m.3a.4h.5d., 1b.2m.3a.4h.5d., 1f.2m.3a.4h.5d., 1h.2m.3a.4h.5d., 1j.2m.3a.4h.5d., 1p.2m.3a.4h.5d., 1a.2o.3a.4h.5d., 1b.2o.3a.4h.5d., 1f.2o.3a.4h.5d., 1h.2o.3a.4h.5d., 1j.2o.3a.4h.5d., 1p.2o.3a.4h.5d., 1a.2u.3a.4h.5d., 1b.2u.3a.4h.5d., 1f.2u.3a.4h.5d., 1h.2u.3a.4h.5d., 1j.2u.3a.4h.5d., 1p.2u.3a.4h.5d., 1a.2y.3a.4h.5d., 1b.2y.3a.4h.5d., 5 1f.2y.3a.4h.5d., 1h.2y.3a.4h.5d., 1j.2y.3a.4h.5d., 1p.2y.3a.4h.5d., 1a.2a.3b.4h.5d., 1b.2a.3b.4h.5d., 1f.2a.3b.4h.5d., 1h.2a.3b.4h.5d., 1j.2a.3b.4h.5d., 1p.2a.3b.4h.5d., 1a.2b.3b.4h.5d., 1b.2b.3b.4h.5d., 1f.2b.3b.4h.5d., 1h.2b.3b.4h.5d., 1j.2b.3b.4h.5d., 1p.2b.3b.4h.5d., 1a.2e.3b.4h.5d., 1b.2e.3b.4h.5d., 1f.2e.3b.4h.5d., 1h.2e.3b.4h.5d., 1j.2e.3b.4h.5d., 1p.2e.3b.4h.5d., 1a.2f.3b.4h.5d., 1b.2f.3b.4h.5d., 1f.2f.3b.4h.5d., 10 1h.2f.3b.4h.5d., 1j.2f.3b.4h.5d., 1p.2f.3b.4h.5d., 1a.2i.3b.4h.5d., 1b.2i.3b.4h.5d.,
1f.2i.3b.4h.5d., 1h.2i.3b.4h.5d., 1j.2i.3b.4h.5d., 1p.2i.3b.4h.5d., 1a.2m.3b.4h.5d., 1b.2m.3b.4h.5d., 1f.2m.3b.4h.5d., 1h.2m.3b.4h.5d., 1j.2m.3b.4h.5d., 1p.2m.3b.4h.5d., 1a.2o.3b.4h.5d., 1b.2o.3b.4h.5d., 1f.2o.3b.4h.5d., 1h.2o.3b.4h.5d., 1j.2o.3b.4h.5d., 1p.2o.3b.4h.5d., 1a.2u.3b.4h.5d., 1b.2u.3b.4h.5d., 1f.2u.3b.4h.5d., 1h.2u.3b.4h.5d., 15 1j.2u.3b.4h.5d., 1p.2u.3b.4h.5d., 1a.2y.3b.4h.5d., 1b.2y.3b.4h.5d., 1f.2y.3b.4h.5d., 1h.2y.3b.4h.5d., 1j.2y.3b.4h.5d., 1p.2y.3b.4h.5d., 1a.2a.3e.4h.5d., 1b.2a.3e.4h.5d., 1f.2a.3e.4h.5d., 1h.2a.3e.4h.5d., 1j.2a.3e.4h.5d., 1p.2a.3e.4h.5d., 1a.2b.3e.4h.5d., 1b.2b.3e.4h.5d., 1f.2b.3e.4h.5d., 1h.2b.3e.4h.5d., 1j.2b.3e.4h.5d., 1p.2b.3e.4h.5d., 1a.2e.3e.4h.5d., 1b.2e.3e.4h.5d., 1f.2e.3e.4h.5d., 1h.2e.3e.4h.5d., 1j.2e.3e.4h.5d., 20 1p.2e.3e.4h.5d., 1a.2f.3e.4h.5d., 1b.2f.3e.4h.5d., 1f.2f.3e.4h.5d., 1h.2f.3e.4h.5d., 1j.2f.3e.4h.5d., 1p.2f.3e.4h.5d., 1a.2i.3e.4h.5d., 1b.2i.3e.4h.5d., 1f.2i.3e.4h.5d., 1h.2i.3e.4h.5d., 1j.2i.3e.4h.5d., 1p.2i.3e.4h.5d., 1a.2m.3e.4h.5d., 1b.2m.3e.4h.5d., 1f.2m.3e.4h.5d., 1h.2m.3e.4h.5d., 1j.2m.3e.4h.5d., 1p.2m.3e.4h.5d., 1a.2o.3e.4h.5d., 1b.2o.3e.4h.5d., 1f.2o.3e.4h.5d., 1h.2o.3e.4h.5d., 1j.2o.3e.4h.5d., 1p.2o.3e.4h.5d., 25 1a.2u.3e.4h.5d., 1b.2u.3e.4h.5d., 1f.2u.3e.4h.5d., 1h.2u.3e.4h.5d., 1j.2u.3e.4h.5d., 1p.2u.3e.4h.5d., 1a.2y.3e.4h.5d., 1b.2y.3e.4h.5d., 1f.2y.3e.4h.5d., 1h.2y.3e.4h.5d., 1j.2y.3e.4h.5d., 1p.2y.3e.4h.5d., 1a.2a.3g.4h.5d., 1b.2a.3g.4h.5d., 1f.2a.3g.4h.5d., 1h.2a.3g.4h.5d., 1j.2a.3g.4h.5d., 1p.2a.3g.4h.5d., 1a.2b.3g.4h.5d., 1b.2b.3g.4h.5d., 1f.2b.3g.4h.5d., 1h.2b.3g.4h.5d., 1j.2b.3g.4h.5d., 1p.2b.3g.4h.5d., 1a.2e.3g.4h.5d., 30 1b.2e.3g.4h.5d., 1f.2e.3g.4h.5d., 1h.2e.3g.4h.5d., 1j.2e.3g.4h.5d., 1p.2e.3g.4h.5d., 1a.2f.3g.4h.5d., 1b.2f.3g.4h.5d., 1f.2f.3g.4h.5d., 1h.2f.3g.4h.5d., 1j.2f.3g.4h.5d., 1p.2f.3g.4h.5d., 1a.2i.3g.4h.5d., 1b.2i.3g.4h.5d., 1f.2i.3g.4h.5d., 1h.2i.3g.4h.5d., 1j.2i.3g.4h.5d., 1p.2i.3g.4h.5d., 1a.2m.3g.4h.5d., 1b.2m.3g.4h.5d., 1f.2m.3g.4h.5d., 1h.2m.3g.4h.5d., 1j.2m.3g.4h.5d., 1p.2m.3g.4h.5d., 1a.2o.3g.4h.5d., 1b.2o.3g.4h.5d., 35 1f.2o.3g.4h.5d., 1h.2o.3g.4h.5d., 1j.2o.3g.4h.5d., 1p.2o.3g.4h.5d., 1a.2u.3g.4h.5d., 1b.2u.3g.4h.5d., 1f.2u.3g.4h.5d., 1h.2u.3g.4h.5d., 1j.2u.3g.4h.5d., 1p.2u.3g.4h.5d., 1a.2y.3g.4h.5d., 1b.2y.3g.4h.5d., 1f.2y.3g.4h.5d., 1h.2y.3g.4h.5d., 1j.2y.3g.4h.5d., 1p.2y.3g.4h.5d., 1a.2a.3a.4i.5d., 1b.2a.3a.4i.5d., 1f.2a.3a.4i.5d., 1h.2a.3a.4i.5d., 1j.2a.3a.4i.5d., 1p.2a.3a.4i.5d., 1a.2b.3a.4i.5d., 1b.2b.3a.4i.5d., 1f.2b.3a.4i.5d., 40 1h.2b.3a.4i.5d., 1j.2b.3a.4i.5d., 1p.2b.3a.4i.5d., 1a.2e.3a.4i.5d., 1b.2e.3a.4i.5d.,
1f.2e.3a.4i.5d., 1h.2e.3a.4i.5d., 1j.2e.3a.4i.5d., 1p.2e.3a.4i.5d., 1a.2f.3a.4i.5d., 1b.2f.3a.4i.5d., 1f.2f.3a.4i.5d., 1h.2f.3a.4i.5d., 1j.2f.3a.4i.5d., 1p.2f.3a.4i.5d., 1a.2i.3a.4i.5d., 1b.2i.3a.4i.5d., 1f.2i.3a.4i.5d., 1h.2i.3a.4i.5d., 1j.2i.3a.4i.5d., 1p.2i.3a.4i.5d., 1a.2m.3a.4i.5d., 1b.2m.3a.4i.5d., 1f.2m.3a.4i.5d., 1h.2m.3a.4i.5d., 45 1j.2m.3a.4i.5d., 1p.2m.3a.4i.5d., 1a.2o.3a.4i.5d., 1b.2o.3a.4i.5d., 1f.2o.3a.4i.5d.,
1h.2o.3a.4i.5d., 1j.2o.3a.4i.5d., 1p.2o.3a.4i.5d., 1a.2u.3a.4i.5d., 1b.2u.3a.4i.5d., 1f.2u.3a.4i.5d., 1h.2u.3a.4i.5d., 1j.2u.3a.4i.5d., 1p.2u.3a.4i.5d., 1a.2y.3a.4i.5d., 1b.2y.3a.4i.5d., 1f.2y.3a.4i.5d., 1h.2y.3a.4i.5d., 1j.2y.3a.4i.5d., 1p.2y.3a.4i.5d., 1a.2a.3b.4i.5d., 1b.2a.3b.4i.5d., 1f.2a.3b.4i.5d., 1h.2a.3b.4i.5d., 1j.2a.3b.4i.5d., 50 1p.2a.3b.4i.5d., 1a.2b.3b.4i.5d., 1b.2b.3b.4i.5d., 1f.2b.3b.4i.5d., 1h.2b.3b.4i.5d.,
1j.2b.3b.4i.5d., 1p.2b.3b.4i.5d., 1a.2e.3b.4i.5d., 1b.2e.3b.4i.5d., 1f.2e.3b.4i.5d., 1h.2e.3b.4i.5d., 1j.2e.3b.4i.5d., 1p.2e.3b.4i.5d., 1a.2f.3b.4i.5d., 1b.2f.3b.4i.5d., 1f.2f.3b.4i.5d., 1h.2f.3b.4i.5d., 1j.2f.3b.4i.5d., 1p.2f.3b.4i.5d., 1a.2i.3b.4i.5d., 1b.2i.3b.4i.5d., 1f.2i.3b.4i.5d., 1h.2i.3b.4i.5d., 1j.2i.3b.4i.5d., 1p.2i.3b.4i.5d.,
55 1a.2m.3b.4i.5d., 1b.2m.3b.4i.5d., 1f.2m.3b.4i.5d., 1h.2m.3b.4i.5d., 1j.2m.3b.4i.5d., 1p.2m.3b.4i.5d., 1a.2o.3b.4i.5d., 1b.2o.3b.4i.5d., 1f.2o.3b.4i.5d., 1h.2o.3b.4i.5d., 1j.2o.3b.4i.5d., 1p.2o.3b.4i.5d., 1a.2u.3b.4i.5d., 1b.2u.3b.4i.5d., 1f.2u.3b.4i.5d., 1h.2u.3b.4i.5d., 1j.2u.3b.4i.5d., 1p.2u.3b.4i.5d., 1a.2y.3b.4i.5d., 1b.2y.3b.4i.5d., 1f.2y.3b.4i.5d., 1h.2y.3b.4i.5d., 1j.2y.3b.4i.5d., 1p.2y.3b.4i.5d., 1a.2a.3e.4i.5d., 1b.2a.3e.4i.5d., 1f.2a.3e.4i.5d., 1h.2a.3e.4i.5d., 1j.2a.3e.4i.5d., 1p.2a.3e.4i.5d., 1a.2b.3e.4i.5d., 1b.2b.3e.4i.5d., 1f.2b.3e.4i.5d., 1h.2b.3e.4i.5d., 1j.2b.3e.4i.5d., 1p.2b.3e.4i.5d., 1a.2e.3e.4i.5d., 1b.2e.3e.4i.5d., 1f.2e.3e.4i.5d., 1h.2e.3e.4i.5d., 5 1j.2e.3e.4i.5d., 1p.2e.3e.4i.5d., 1a.2f.3e.4i.5d., 1b.2f.3e.4i.5d., 1f.2f.3e.4i.5d., 1h.2f.3e.4i.5d., 1j.2f.3e.4i.5d., 1p.2f.3e.4i.5d., 1a.2i.3e.4i.5d., 1b.2i.3e.4i.5d., 1f.2i.3e.4i.5d., 1h.2i.3e.4i.5d., 1j.2i.3e.4i.5d., 1p.2i.3e.4i.5d., 1a.2m.3e.4i.5d., 1b.2m.3e.4i.5d., 1f.2m.3e.4i.5d., 1h.2m.3e.4i.5d., 1j.2m.3e.4i.5d., 1p.2m.3e.4i.5d., 1a.2o.3e.4i.5d., 1b.2o.3e.4i.5d., 1f.2o.3e.4i.5d., 1h.2o.3e.4i.5d., 1j.2o.3e.4i.5d., 10 1p.2o.3e.4i.5d., 1a.2u.3e.4i.5d., 1b.2u.3e.4i.5d., 1f.2u.3e.4i.5d., 1h.2u.3e.4i.5d., 1j.2u.3e.4i.5d., 1p.2u.3e.4i.5d., 1a.2y.3e.4i.5d., 1b.2y.3e.4i.5d., 1f.2y.3e.4i.5d., 1h.2y.3e.4i.5d., 1j.2y.3e.4i.5d., 1p.2y.3e.4i.5d., 1a.2a.3g.4i.5d., 1b.2a.3g.4i.5d., 1f.2a.3g.4i.5d., 1h.2a.3g.4i.5d., 1j.2a.3g.4i.5d., 1p.2a.3g.4i.5d., 1a.2b.3g.4i.5d., 1b.2b.3g.4i.5d., 1f.2b.3g.4i.5d., 1h.2b.3g.4i.5d., 1j.2b.3g.4i.5d., 1p.2b.3g.4i.5d., 15 1a.2e.3g.4i.5d., 1b.2e.3g.4i.5d., 1f.2e.3g.4i.5d., 1h.2e.3g.4i.5d., 1j.2e.3g.4i.5d., 1p.2e.3g.4i.5d., 1a.2f.3g.4i.5d., 1b.2f.3g.4i.5d., 1f.2f.3g.4i.5d., 1h.2f.3g.4i.5d., 1j.2f.3g.4i.5d., 1p.2f.3g.4i.5d., 1a.2i.3g.4i.5d., 1b.2i.3g.4i.5d., 1f.2i.3g.4i.5d., 1h.2i.3g.4i.5d., 1j.2i.3g.4i.5d., 1p.2i.3g.4i.5d., 1a.2m.3g.4i.5d., 1b.2m.3g.4i.5d., 1f.2m.3g.4i.5d., 1h.2m.3g.4i.5d., 1j.2m.3g.4i.5d., 1p.2m.3g.4i.5d., 1a.2o.3g.4i.5d., 20 1b.2o.3g.4i.5d., 1f.2o.3g.4i.5d., 1h.2o.3g.4i.5d., 1j.2o.3g.4i.5d., 1p.2o.3g.4i.5d., 1a.2u.3g.4i.5d., 1b.2u.3g.4i.5d., 1f.2u.3g.4i.5d., 1h.2u.3g.4i.5d., 1j.2u.3g.4i.5d., 1p.2u.3g.4i.5d., 1a.2y.3g.4i.5d., 1b.2y.3g.4i.5d., 1f.2y.3g.4i.5d., 1h.2y.3g.4i.5d., 1j.2y.3g.4i.5d., 1p.2y.3g.4i.5d., 1a.2a.3a.4a.5f., 1b.2a.3a.4a.5f., 1f.2a.3a.4a.5f., 1h.2a.3a.4a.5f., 1j.2a.3a.4a.5f., 1p.2a.3a.4a.5f., 1a.2b.3a.4a.5f., 1b.2b.3a.4a.5f., 25 1f.2b.3a.4a.5f., 1h.2b.3a.4a.5f., 1j.2b.3a.4a.5f., 1p.2b.3a.4a.5f., 1a.2e.3a.4a.5f., 1b.2e.3a.4a.5f., 1f.2e.3a.4a.5f., 1h.2e.3a.4a.5f., 1j.2e.3a.4a.5f., 1p.2e.3a.4a.5f., 1a.2f.3a.4a.5f., 1b.2f.3a.4a.5f., 1f.2f.3a.4a.5f., 1h.2f.3a.4a.5f., 1j.2f.3a.4a.5f., 1p.2f.3a.4a.5f., 1a.2i.3a.4a.5f., 1b.2i.3a.4a.5f., 1f.2i.3a.4a.5f., 1h.2i.3a.4a.5f., 1j.2i.3a.4a.5f., 1p.2i.3a.4a.5f., 1a.2m.3a.4a.5f., 1b.2m.3a.4a.5f., 1f.2m.3a.4a.5f., 30 1h.2m.3a.4a.5f., 1j.2m.3a.4a.5f., 1p.2m.3a.4a.5f., 1a.2o.3a.4a.5f., 1b.2o.3a.4a.5f., 1f.2o.3a.4a.5f., 1h.2o.3a.4a.5f., 1j.2o.3a.4a.5f., 1p.2o.3a.4a.5f., 1a.2u.3a.4a.5f., 1b.2u.3a.4a.5f., 1f.2u.3a.4a.5f., 1h.2u.3a.4a.5f., 1j.2u.3a.4a.5f., 1p.2u.3a.4a.5f., 1a.2y.3a.4a.5f., 1b.2y.3a.4a.5f., 1f.2y.3a.4a.5f., 1h.2y.3a.4a.5f., 1j.2y.3a.4a.5f., 1p.2y.3a.4a.5f., 1a.2a.3b.4a.5f., 1b.2a.3b.4a.5f., 1f.2a.3b.4a.5f., 1h.2a.3b.4a.5f., 35 1j.2a.3b.4a.5f., 1p.2a.3b.4a.5f., 1a.2b.3b.4a.5f., 1b.2b.3b.4a.5f., 1f.2b.3b.4a.5f., 1h.2b.3b.4a.5f., 1j.2b.3b.4a.5f., 1p.2b.3b.4a.5f., 1a.2e.3b.4a.5f., 1b.2e.3b.4a.5f., 1f.2e.3b.4a.5f., 1h.2e.3b.4a.5f., 1j.2e.3b.4a.5f., 1p.2e.3b.4a.5f., 1a.2f.3b.4a.5f., 1b.2f.3b.4a.5f., 1f.2f.3b.4a.5f., 1h.2f.3b.4a.5f., 1j.2f.3b.4a.5f., 1p.2f.3b.4a.5f., 1a.2i.3b.4a.5f., 1b.2i.3b.4a.5f., 1f.2i.3b.4a.5f., 1h.2i.3b.4a.5f., 1j.2i.3b.4a.5f., 40 1p.2i.3b.4a.5f., 1a.2m.3b.4a.5f., 1b.2m.3b.4a.5f., 1f.2m.3b.4a.5f., 1h.2m.3b.4a.5f., 1j.2m.3b.4a.5f., 1p.2m.3b.4a.5f., 1a.2o.3b.4a.5f., 1b.2o.3b.4a.5f., 1f.2o.3b.4a.5f., 1h.2o.3b.4a.5f., 1j.2o.3b.4a.5f., 1p.2o.3b.4a.5f., 1a.2u.3b.4a.5f., 1b.2u.3b.4a.5f., 1f.2u.3b.4a.5f., 1h.2u.3b.4a.5f., 1j.2u.3b.4a.5f., 1p.2u.3b.4a.5f., 1a.2y.3b.4a.5f., 1b.2y.3b.4a.5f., 1f.2y.3b.4a.5f., 1h.2y.3b.4a.5f., 1j.2y.3b.4a.5f., 1p.2y.3b.4a.5f., 45 1a.2a.3e.4a.5f., 1b.2a.3e.4a.5f., 1f.2a.3e.4a.5f., 1h.2a.3e.4a.5f., 1j.2a.3e.4a.5f., 1p.2a.3e.4a.5f., 1a.2b.3e.4a.5f., 1b.2b.3e.4a.5f., 1f.2b.3e.4a.5f., 1h.2b.3e.4a.5f., 1j.2b.3e.4a.5f., 1p.2b.3e.4a.5f., 1a.2e.3e.4a.5f., 1b.2e.3e.4a.5f., 1f.2e.3e.4a.5f., 1h.2e.3e.4a.5f., 1j.2e.3e.4a.5f., 1p.2e.3e.4a.5f., 1a.2f.3e.4a.5f., 1b.2f.3e.4a.5f., 1f.2f.3e.4a.5f., 1h.2f.3e.4a.5f., 1j.2f.3e.4a.5f., 1p.2f.3e.4a.5f., 1a.2i.3e.4a.5f., 50 1b.2i.3e.4a.5f., 1f.2i.3e.4a.5f., 1h.2i.3e.4a.5f., 1j.2i.3e.4a.5f., 1p.2i.3e.4a.5f.,
1a.2m.3e.4a.5f., 1b.2m.3e.4a.5f., 1f.2m.3e.4a.5f., 1h.2m.3e.4a.5f., 1j.2m.3e.4a.5f., 1p.2m.3e.4a.5f., 1a.2o.3e.4a.5f., 1b.2o.3e.4a.5f., 1f.2o.3e.4a.5f., 1h.2o.3e.4a.5f., 1j.2o.3e.4a.5f., 1p.2o.3e.4a.5f., 1a.2u.3e.4a.5f., 1b.2u.3e.4a.5f., 1f.2u.3e.4a.5f., 1h.2u.3e.4a.5f., 1j.2u.3e.4a.5f., 1p.2u.3e.4a.5f., 1a.2y.3e.4a.5f., 1b.2y.3e.4a.5f., 55 1f.2y.3e.4a.5f., 1h.2y.3e.4a.5f., 1j.2y.3e.4a.5f., 1p.2y.3e.4a.5f., 1a.2a.3g.4a.5f., 1b.2a.3g.4a.5f., 1f.2a.3g.4a.5f., 1h.2a.3g.4a.5f., 1j.2a.3g.4a.5f., 1p.2a.3g.4a.5f., 1a.2b.3g.4a.5f., 1b.2b.3g.4a.5f., 1f.2b.3g.4a.5f., 1h.2b.3g.4a.5f., 1j.2b.3g.4a.5f., 1p.2b.3g.4a.5f., 1a.2e.3g.4a.5f., 1b.2e.3g.4a.5f., 1f.2e.3g.4a.5f., 1h.2e.3g.4a.5f., 1j.2e.3g.4a.5f., 1p.2e.3g.4a.5f., 1a.2f.3g.4a.5f., 1b.2f.3g.4a.5f., 1f.2f.3g.4a.5f., 1h.2f.3g.4a.5f., 1j.2f.3g.4a.5f., 1p.2f.3g.4a.5f., 1a.2i.3g.4a.5f., 1b.2i.3g.4a.5f., 1f.2i.3g.4a.5f., 1h.2i.3g.4a.5f., 1j.2i.3g.4a.5f., 1p.2i.3g.4a.5f., 1a.2m.3g.4a.5f., 1b.2m.3g.4a.5f., 1f.2m.3g.4a.5f., 1h.2m.3g.4a.5f., 1j.2m.3g.4a.5f., 1p.2m.3g.4a.5f., 5 1a.2o.3g.4a.5f., 1b.2o.3g.4a.5f., 1f.2o.3g.4a.5f., 1h.2o.3g.4a.5f., 1j.2o.3g.4a.5f.,
1p.2o.3g.4a.5f., 1a.2u.3g.4a.5f., 1b.2u.3g.4a.5f., 1f.2u.3g.4a.5f., 1h.2u.3g.4a.5f., 1j.2u.3g.4a.5f., 1p.2u.3g.4a.5f., 1a.2y.3g.4a.5f., 1b.2y.3g.4a.5f., 1f.2y.3g.4a.5f., 1h.2y.3g.4a.5f., 1j.2y.3g.4a.5f., 1p.2y.3g.4a.5f., 1a.2a.3a.4d.5f., 1b.2a.3a.4d.5f., 1f.2a.3a.4d.5f., 1h.2a.3a.4d.5f., 1j.2a.3a.4d.5f., 1p.2a.3a.4d.5f., 1a.2b.3a.4d.5f.,
10 1b.2b.3a.4d.5f., 1f.2b.3a.4d.5f., 1h.2b.3a.4d.5f., 1j.2b.3a.4d.5f., 1p.2b.3a.4d.5f.,
1a.2e.3a.4d.5f., 1b.2e.3a.4d.5f., 1f.2e.3a.4d.5f., 1h.2e.3a.4d.5f., 1j.2e.3a.4d.5f., 1p.2e.3a.4d.5f., 1a.2f.3a.4d.5f., 1b.2f.3a.4d.5f., 1f.2f.3a.4d.5f., 1h.2f.3a.4d.5f., 1j.2f.3a.4d.5f., 1p.2f.3a.4d.5f., 1a.2i.3a.4d.5f., 1b.2i.3a.4d.5f., 1f.2i.3a.4d.5f., 1h.2i.3a.4d.5f., 1j.2i.3a.4d.5f., 1p.2i.3a.4d.5f., 1a.2m.3a.4d.5f., 1b.2m.3a.4d.5f.,
15 1f.2m.3a.4d.5f., 1h.2m.3a.4d.5f., 1j.2m.3a.4d.5f., 1p.2m.3a.4d.5f., 1a.2o.3a.4d.5f.,
1b.2o.3a.4d.5f., 1f.2o.3a.4d.5f., 1h.2o.3a.4d.5f., 1j.2o.3a.4d.5f., 1p.2o.3a.4d.5f., 1a.2u.3a.4d.5f., 1b.2u.3a.4d.5f., 1f.2u.3a.4d.5f., 1h.2u.3a.4d.5f., 1j.2u.3a.4d.5f., 1p.2u.3a.4d.5f., 1a.2y.3a.4d.5f., 1b.2y.3a.4d.5f., 1f.2y.3a.4d.5f., 1h.2y.3a.4d.5f., 1j.2y.3a.4d.5f., 1p.2y.3a.4d.5f., 1a.2a.3b.4d.5f., 1b.2a.3b.4d.5f., 1f.2a.3b.4d.5f.,
20 1h.2a.3b.4d.5f., 1j.2a.3b.4d.5f., 1p.2a.3b.4d.5f., 1a.2b.3b.4d.5f., 1b.2b.3b.4d.5f.,
1f.2b.3b.4d.5f., 1h.2b.3b.4d.5f., 1j.2b.3b.4d.5f., 1p.2b.3b.4d.5f., 1a.2e.3b.4d.5f., 1b.2e.3b.4d.5f., 1f.2e.3b.4d.5f., 1h.2e.3b.4d.5f., 1j.2e.3b.4d.5f., 1p.2e.3b.4d.5f., 1a.2f.3b.4d.5f., 1b.2f.3b.4d.5f., 1f.2f.3b.4d.5f., 1h.2f.3b.4d.5f., 1j.2f.3b.4d.5f., 1p.2f.3b.4d.5f., 1a.2i.3b.4d.5f., 1b.2i.3b.4d.5f., 1f.2i.3b.4d.5f., 1h.2i.3b.4d.5f.,
25 1j.2i.3b.4d.5f., 1p.2i.3b.4d.5f., 1a.2m.3b.4d.5f., 1b.2m.3b.4d.5f., 1f.2m.3b.4d.5f.,
1h.2m.3b.4d.5f., 1j.2m.3b.4d.5f., 1p.2m.3b.4d.5f., 1a.2o.3b.4d.5f., 1b.2o.3b.4d.5f., 1f.2o.3b.4d.5f., 1h.2o.3b.4d.5f., 1j.2o.3b.4d.5f., 1p.2o.3b.4d.5f., 1a.2u.3b.4d.5f., 1b.2u.3b.4d.5f., 1f.2u.3b.4d.5f., 1h.2u.3b.4d.5f., 1j.2u.3b.4d.5f., 1p.2u.3b.4d.5f., 1a.2y.3b.4d.5f., 1b.2y.3b.4d.5f., 1f.2y.3b.4d.5f., 1h.2y.3b.4d.5f., 1j.2y.3b.4d.5f.,
30 1p.2y.3b.4d.5f., 1a.2a.3e.4d.5f., 1b.2a.3e.4d.5f., 1f.2a.3e.4d.5f., 1h.2a.3e.4d.5f.,
1j.2a.3e.4d.5f., 1p.2a.3e.4d.5f., 1a.2b.3e.4d.5f., 1b.2b.3e.4d.5f., 1f.2b.3e.4d.5f., 1h.2b.3e.4d.5f., 1j.2b.3e.4d.5f., 1p.2b.3e.4d.5f., 1a.2e.3e.4d.5f., 1b.2e.3e.4d.5f., 1f.2e.3e.4d.5f., 1h.2e.3e.4d.5f., 1j.2e.3e.4d.5f., 1p.2e.3e.4d.5f., 1a.2f.3e.4d.5f., 1b.2f.3e.4d.5f., 1f.2f.3e.4d.5f., 1h.2f.3e.4d.5f., 1j.2f.3e.4d.5f., 1p.2f.3e.4d.5f.,
35 1a.2i.3e.4d.5f., 1b.2i.3e.4d.5f., 1f.2i.3e.4d.5f., 1h.2i.3e.4d.5f., 1j.2i.3e.4d.5f.,
1p.2i.3e.4d.5f., 1a.2m.3e.4d.5f., 1b.2m.3e.4d.5f., 1f.2m.3e.4d.5f., 1h.2m.3e.4d.5f., 1j.2m.3e.4d.5f., 1p.2m.3e.4d.5f., 1a.2o.3e.4d.5f., 1b.2o.3e.4d.5f., 1f.2o.3e.4d.5f., 1h.2o.3e.4d.5f., 1j.2o.3e.4d.5f., 1p.2o.3e.4d.5f., 1a.2u.3e.4d.5f., 1b.2u.3e.4d.5f., 1f.2u.3e.4d.5f., 1h.2u.3e.4d.5f., 1j.2u.3e.4d.5f., 1p.2u.3e.4d.5f., 1a.2y.3e.4d.5f.,
40 1b.2y.3e.4d.5f., 1f.2y.3e.4d.5f., 1h.2y.3e.4d.5f., 1j.2y.3e.4d.5f., 1p.2y.3e.4d.5f.,
1a.2a.3g.4d.5f., 1b.2a.3g.4d.5f., 1f.2a.3g.4d.5f., 1h.2a.3g.4d.5f., 1j.2a.3g.4d.5f., 1p.2a.3g.4d.5f., 1a.2b.3g.4d.5f., 1b.2b.3g.4d.5f., 1f.2b.3g.4d.5f., 1h.2b.3g.4d.5f., 1j.2b.3g.4d.5f., 1p.2b.3g.4d.5f., 1a.2e.3g.4d.5f., 1b.2e.3g.4d.5f., 1f.2e.3g.4d.5f., 1h.2e.3g.4d.5f., 1j.2e.3g.4d.5f., 1p.2e.3g.4d.5f., 1a.2f.3g.4d.5f., 1b.2f.3g.4d.5f.,
45 1f.2f.3g.4d.5f., 1h.2f.3g.4d.5f., 1j.2f.3g.4d.5f., 1p.2f.3g.4d.5f., 1a.2i.3g.4d.5f.,
1b.2i.3g.4d.5f., 1f.2i.3g.4d.5f., 1h.2i.3g.4d.5f., 1j.2i.3g.4d.5f., 1p.2i.3g.4d.5f., 1a.2m.3g.4d.5f., 1b.2m.3g.4d.5f., 1f.2m.3g.4d.5f., 1h.2m.3g.4d.5f., 1j.2m.3g.4d.5f., 1p.2m.3g.4d.5f., 1a.2o.3g.4d.5f., 1b.2o.3g.4d.5f., 1f.2o.3g.4d.5f., 1h.2o.3g.4d.5f., 1j.2o.3g.4d.5f., 1p.2o.3g.4d.5f., 1a.2u.3g.4d.5f., 1b.2u.3g.4d.5f., 1f.2u.3g.4d.5f.,
50 1h.2u.3g.4d.5f., 1j.2u.3g.4d.5f., 1p.2u.3g.4d.5f., 1a.2y.3g.4d.5f., 1b.2y.3g.4d.5f.,
1f.2y.3g.4d.5f., 1h.2y.3g.4d.5f., 1j.2y.3g.4d.5f., 1p.2y.3g.4d.5f., 1a.2a.3a.4f.5f., 1b.2a.3a.4f.5f., 1f.2a.3a.4f.5f., 1h.2a.3a.4f.5f., 1j.2a.3a.4f.5f., 1p.2a.3a.4f.5f., 1a.2b.3a.4f.5f., 1b.2b.3a.4f.5f., 1f.2b.3a.4f.5f., 1h.2b.3a.4f.5f., 1j.2b.3a.4f.5f., 1p.2b.3a.4f.5f., 1a.2e.3a.4f.5f., 1b.2e.3a.4f.5f., 1f.2e.3a.4f.5f., 1h.2e.3a.4f.5f.,
55 1j.2e.3a.4f.5f., 1p.2e.3a.4f.5f., 1a.2f.3a.4f.5f., 1b.2f.3a.4f.5f., 1f.2f.3a.4f.5f.,
1h.2f.3a.4f.5f., 1j.2f.3a.4f.5f., 1p.2f.3a.4f.5f., 1a.2i.3a.4f.5f., 1b.2i.3a.4f.5f., 1f.2i.3a.4f.5f., 1h.2i.3a.4f.5f., 1j.2i.3a.4f.5f., 1p.2i.3a.4f.5f., 1a.2m.3a.4f.5f., 1b.2m.3a.4f.5f., 1f.2m.3a.4f.5f., 1h.2m.3a.4f.5f., 1j.2m.3a.4f.5f., 1p.2m.3a.4f.5f., 1a.2o.3a.4f.5f.,
1b.2o.3a.4f.5f., 1f.2o.3a.4f.5f., 1h.2o.3a.4f.5f., 1j.2o.3a.4f.5f., 1p.2o.3a.4f.5f., 1a.2u.3a.4f.5f., 1b.2u.3a.4f.5f., 1f.2u.3a.4f.5f., 1h.2u.3a.4f.5f., 1j.2u.3a.4f.5f., 1p.2u.3a.4f.5f., 1a.2y.3a.4f.5f., 1b.2y.3a.4f.5f., 1f.2y.3a.4f.5f., 1h.2y.3a.4f.5f., 1j.2y.3a.4f.5f., 1p.2y.3a.4f.5f., 1a.2a.3b.4f.5f., 1b.2a.3b.4f.5f., 1f.2a.3b.4f.5f.,
5 1h.2a.3b.4f.5f., 1j.2a.3b.4f.5f., 1p.2a.3b.4f.5f., 1a.2b.3b.4f.5f., 1b.2b.3b.4f.5f.,
1f.2b.3b.4f.5f., 1h.2b.3b.4f.5f., 1j.2b.3b.4f.5f., 1p.2b.3b.4f.5f., 1a.2e.3b.4f.5f., 1b.2e.3b.4f.5f., 1f.2e.3b.4f.5f., 1h.2e.3b.4f.5f., 1j.2e.3b.4f.5f., 1p.2e.3b.4f.5f., 1a.2f.3b.4f.5f., 1b.2f.3b.4f.5f., 1f.2f.3b.4f.5f., 1h.2f.3b.4f.5f., 1j.2f.3b.4f.5f., 1p.2f.3b.4f.5f., 1a.2i.3b.4f.5f., 1b.2i.3b.4f.5f., 1f.2i.3b.4f.5f., 1h.2i.3b.4f.5f., 1j.2i.3b.4f.5f., 10 1p.2i.3b.4f.5f., 1a.2m.3b.4f.5f., 1b.2m.3b.4f.5f., 1f.2m.3b.4f.5f., 1h.2m.3b.4f.5f.,
1j.2m.3b.4f.5f., 1p.2m.3b.4f.5f., 1a.2o.3b.4f.5f., 1b.2o.3b.4f.5f., 1f.2o.3b.4f.5f., 1h.2o.3b.4f.5f., 1j.2o.3b.4f.5f., 1p.2o.3b.4f.5f., 1a.2u.3b.4f.5f., 1b.2u.3b.4f.5f., 1f.2u.3b.4f.5f., 1h.2u.3b.4f.5f., 1j.2u.3b.4f.5f., 1p.2u.3b.4f.5f., 1a.2y.3b.4f.5f., 1b.2y.3b.4f.5f., 1f.2y.3b.4f.5f., 1h.2y.3b.4f.5f., 1j.2y.3b.4f.5f., 1p.2y.3b.4f.5f.,
15 1a.2a.3e.4f.5f., 1b.2a.3e.4f.5f., 1f.2a.3e.4f.5f., 1h.2a.3e.4f.5f., 1j.2a.3e.4f.5f.,
1p.2a.3e.4f.5f., 1a.2b.3e.4f.5f., 1b.2b.3e.4f.5f., 1f.2b.3e.4f.5f., 1h.2b.3e.4f.5f., 1j.2b.3e.4f.5f., 1p.2b.3e.4f.5f., 1a.2e.3e.4f.5f., 1b.2e.3e.4f.5f., 1f.2e.3e.4f.5f., 1h.2e.3e.4f.5f., 1j.2e.3e.4f.5f., 1p.2e.3e.4f.5f., 1a.2f.3e.4f.5f., 1b.2f.3e.4f.5f., 1f.2f.3e.4f.5f., 1h.2f.3e.4f.5f., 1j.2f.3e.4f.5f., 1p.2f.3e.4f.5f., 1a.2i.3e.4f.5f., 1b.2i.3e.4f.5f., 20 1f.2i.3e.4f.5f., 1h.2i.3e.4f.5f., 1j.2i.3e.4f.5f., 1p.2i.3e.4f.5f., 1a.2m.3e.4f.5f.,
1b.2m.3e.4f.5f., 1f.2m.3e.4f.5f., 1h.2m.3e.4f.5f., 1j.2m.3e.4f.5f., 1p.2m.3e.4f.5f., 1a.2o.3e.4f.5f., 1b.2o.3e.4f.5f., 1f.2o.3e.4f.5f., 1h.2o.3e.4f.5f., 1j.2o.3e.4f.5f., 1p.2o.3e.4f.5f., 1a.2u.3e.4f.5f., 1b.2u.3e.4f.5f., 1f.2u.3e.4f.5f., 1h.2u.3e.4f.5f., 1j.2u.3e.4f.5f., 1p.2u.3e.4f.5f., 1a.2y.3e.4f.5f., 1b.2y.3e.4f.5f., 1f.2y.3e.4f.5f.,
25 1h.2y.3e.4f.5f., 1j.2y.3e.4f.5f., 1p.2y.3e.4f.5f., 1a.2a.3g.4f.5f., 1b.2a.3g.4f.5f.,
1f.2a.3g.4f.5f., 1h.2a.3g.4f.5f., 1j.2a.3g.4f.5f., 1p.2a.3g.4f.5f., 1a.2b.3g.4f.5f., 1b.2b.3g.4f.5f., 1f.2b.3g.4f.5f., 1h.2b.3g.4f.5f., 1j.2b.3g.4f.5f., 1p.2b.3g.4f.5f., 1a.2e.3g.4f.5f., 1b.2e.3g.4f.5f., 1f.2e.3g.4f.5f., 1h.2e.3g.4f.5f., 1j.2e.3g.4f.5f., 1p.2e.3g.4f.5f., 1a.2f.3g.4f.5f., 1b.2f.3g.4f.5f., 1f.2f.3g.4f.5f., 1h.2f.3g.4f.5f.,
30 1j.2f.3g.4f.5f., 1p.2f.3g.4f.5f., 1a.2i.3g.4f.5f., 1b.2i.3g.4f.5f., 1f.2i.3g.4f.5f., 1h.2i.3g.4f.5f., 1j.2i.3g.4f.5f., 1p.2i.3g.4f.5f., 1a.2m.3g.4f.5f., 1b.2m.3g.4f.5f., 1f.2m.3g.4f.5f., 1h.2m.3g.4f.5f., 1j.2m.3g.4f.5f., 1p.2m.3g.4f.5f., 1a.2o.3g.4f.5f., 1b.2o.3g.4f.5f., 1f.2o.3g.4f.5f., 1h.2o.3g.4f.5f., 1j.2o.3g.4f.5f., 1p.2o.3g.4f.5f., 1a.2u.3g.4f.5f., 1b.2u.3g.4f.5f., 1f.2u.3g.4f.5f., 1h.2u.3g.4f.5f., 1j.2u.3g.4f.5f., 1p.2u.3g.4f.5f.,
35 1a.2y.3g.4f.5f., 1b.2y.3g.4f.5f., 1f.2y.3g.4f.5f., 1h.2y.3g.4f.5f., 1j.2y.3g.4f.5f.,
1p.2y.3g.4f.5f., 1a.2a.3a.4g.5f., 1b.2a.3a.4g.5f., 1f.2a.3a.4g.5f., 1h.2a.3a.4g.5f., 1j.2a.3a.4g.5f., 1p.2a.3a.4g.5f., 1a.2b.3a.4g.5f., 1b.2b.3a.4g.5f., 1f.2b.3a.4g.5f., 1h.2b.3a.4g.5f., 1j.2b.3a.4g.5f., 1p.2b.3a.4g.5f., 1a.2e.3a.4g.5f., 1b.2e.3a.4g.5f., 1f.2e.3a.4g.5f., 1h.2e.3a.4g.5f., 1j.2e.3a.4g.5f., 1p.2e.3a.4g.5f., 1a.2f.3a.4g.5f.,
40 1b.2f.3a.4g.5f., 1f.2f.3a.4g.5f., 1h.2f.3a.4g.5f., 1j.2f.3a.4g.5f., 1p.2f.3a.4g.5f.,
1a.2i.3a.4g.5f., 1b.2i.3a.4g.5f., 1f.2i.3a.4g.5f., 1h.2i.3a.4g.5f., 1j.2i.3a.4g.5f., 1p.2i.3a.4g.5f., 1a.2m.3a.4g.5f., 1b.2m.3a.4g.5f., 1f.2m.3a.4g.5f., 1h.2m.3a.4g.5f., 1j.2m.3a.4g.5f., 1p.2m.3a.4g.5f., 1a.2o.3a.4g.5f., 1b.2o.3a.4g.5f., 1f.2o.3a.4g.5f., 1h.2o.3a.4g.5f., 1j.2o.3a.4g.5f., 1p.2o.3a.4g.5f., 1a.2u.3a.4g.5f., 1b.2u.3a.4g.5f.,
45 1f.2u.3a.4g.5f., 1h.2u.3a.4g.5f., 1j.2u.3a.4g.5f., 1p.2u.3a.4g.5f., 1a.2y.3a.4g.5f.,
1b.2y.3a.4g.5f., 1f.2y.3a.4g.5f., 1h.2y.3a.4g.5f., 1j.2y.3a.4g.5f., 1p.2y.3a.4g.5f., 1a.2a.3b.4g.5f., 1b.2a.3b.4g.5f., 1f.2a.3b.4g.5f., 1h.2a.3b.4g.5f., 1j.2a.3b.4g.5f., 1p.2a.3b.4g.5f., 1a.2b.3b.4g.5f., 1b.2b.3b.4g.5f., 1f.2b.3b.4g.5f., 1h.2b.3b.4g.5f., 1j.2b.3b.4g.5f., 1p.2b.3b.4g.5f., 1a.2e.3b.4g.5f., 1b.2e.3b.4g.5f., 1f.2e.3b.4g.5f.,
50 1h.2e.3b.4g.5f., 1j.2e.3b.4g.5f., 1p.2e.3b.4g.5f., 1a.2f.3b.4g.5f., 1b.2f.3b.4g.5f.,
1f.2f.3b.4g.5f., 1h.2f.3b.4g.5f., 1j.2f.3b.4g.5f., 1p.2f.3b.4g.5f., 1a.2i.3b.4g.5f., 1b.2i.3b.4g.5f., 1f.2i.3b.4g.5f., 1h.2i.3b.4g.5f., 1j.2i.3b.4g.5f., 1p.2i.3b.4g.5f., 1a.2m.3b.4g.5f., 1b.2m.3b.4g.5f., 1f.2m.3b.4g.5f., 1h.2m.3b.4g.5f., 1j.2m.3b.4g.5f., 1p.2m.3b.4g.5f., 1a.2o.3b.4g.5f., 1b.2o.3b.4g.5f., 1f.2o.3b.4g.5f., 1h.2o.3b.4g.5f.,
55 1j.2o.3b.4g.5f., 1p.2o.3b.4g.5f., 1a.2u.3b.4g.5f., 1b.2u.3b.4g.5f., 1f.2u.3b.4g.5f.,
1h.2u.3b.4g.5f., 1j.2u.3b.4g.5f., 1p.2u.3b.4g.5f., 1a.2y.3b.4g.5f., 1b.2y.3b.4g.5f., 1f.2y.3b.4g.5f., 1h.2y.3b.4g.5f., 1j.2y.3b.4g.5f., 1p.2y.3b.4g.5f., 1a.2a.3e.4g.5f., 1b.2a.3e.4g.5f., 1f.2a.3e.4g.5f., 1h.2a.3e.4g.5f., 1j.2a.3e.4g.5f., 1p.2a.3e.4g.5f.,
1a.2b.3e.4g.5f., 1b.2b.3e.4g.5f., 1f.2b.3e.4g.5f., 1h.2b.3e.4g.5f., 1j.2b.3e.4g.5f., 1p.2b.3e.4g.5f., 1a.2e.3e.4g.5f., 1b.2e.3e.4g.5f., 1f.2e.3e.4g.5f., 1h.2e.3e.4g.5f., 1j.2e.3e.4g.5f., 1p.2e.3e.4g.5f., 1a.2f.3e.4g.5f., 1b.2f.3e.4g.5f., 1f.2f.3e.4g.5f., 1h.2f.3e.4g.5f., 1j.2f.3e.4g.5f., 1p.2f.3e.4g.5f., 1a.2i.3e.4g.5f., 1b.2i.3e.4g.5f., 5 1f.2i.3e.4g.5f., 1h.2i.3e.4g.5f., 1j.2i.3e.4g.5f., 1p.2i.3e.4g.5f., 1a.2m.3e.4g.5f., 1b.2m.3e.4g.5f., 1f.2m.3e.4g.5f., 1h.2m.3e.4g.5f., 1j.2m.3e.4g.5f., 1p.2m.3e.4g.5f., 1a.2o.3e.4g.5f., 1b.2o.3e.4g.5f., 1f.2o.3e.4g.5f., 1h.2o.3e.4g.5f., 1j.2o.3e.4g.5f., 1p.2o.3e.4g.5f., 1a.2u.3e.4g.5f., 1b.2u.3e.4g.5f., 1f.2u.3e.4g.5f., 1h.2u.3e.4g.5f., 1j.2u.3e.4g.5f., 1p.2u.3e.4g.5f., 1a.2y.3e.4g.5f., 1b.2y.3e.4g.5f., 1f.2y.3e.4g.5f., 10 1h.2y.3e.4g.5f., 1j.2y.3e.4g.5f., 1p.2y.3e.4g.5f., 1a.2a.3g.4g.5f., 1b.2a.3g.4g.5f., 1f.2a.3g.4g.5f., 1h.2a.3g.4g.5f., 1j.2a.3g.4g.5f., 1p.2a.3g.4g.5f., 1a.2b.3g.4g.5f., 1b.2b.3g.4g.5f., 1f.2b.3g.4g.5f., 1h.2b.3g.4g.5f., 1j.2b.3g.4g.5f., 1p.2b.3g.4g.5f., 1a.2e.3g.4g.5f., 1b.2e.3g.4g.5f., 1f.2e.3g.4g.5f., 1h.2e.3g.4g.5f., 1j.2e.3g.4g.5f., 1p.2e.3g.4g.5f., 1a.2f.3g.4g.5f., 1b.2f.3g.4g.5f., 1f.2f.3g.4g.5f., 1h.2f.3g.4g.5f., 15 1j.2f.3g.4g.5f., 1p.2f.3g.4g.5f., 1a.2i.3g.4g.5f., 1b.2i.3g.4g.5f., 1f.2i.3g.4g.5f.,
1h.2i.3g.4g.5f., 1j.2i.3g.4g.5f., 1p.2i.3g.4g.5f., 1a.2m.3g.4g.5f., 1b.2m.3g.4g.5f., 1f.2m.3g.4g.5f., 1h.2m.3g.4g.5f., 1j.2m.3g.4g.5f., 1p.2m.3g.4g.5f., 1a.2o.3g.4g.5f., 1b.2o.3g.4g.5f., 1f.2o.3g.4g.5f., 1h.2o.3g.4g.5f., 1j.2o.3g.4g.5f., 1p.2o.3g.4g.5f., 1a.2u.3g.4g.5f., 1b.2u.3g.4g.5f., 1f.2u.3g.4g.5f., 1h.2u.3g.4g.5f., 1j.2u.3g.4g.5f., 20 1p.2u.3g.4g.5f., 1a.2y.3g.4g.5f., 1b.2y.3g.4g.5f., 1f.2y.3g.4g.5f., 1h.2y.3g.4g.5f., 1j.2y.3g.4g.5f., 1p.2y.3g.4g.5f., 1a.2a.3a.4h.5f., 1b.2a.3a.4h.5f., 1f.2a.3a.4h.5f., 1h.2a.3a.4h.5f., 1j.2a.3a.4h.5f., 1p.2a.3a.4h.5f., 1a.2b.3a.4h.5f., 1b.2b.3a.4h.5f., 1f.2b.3a.4h.5f., 1h.2b.3a.4h.5f., 1j.2b.3a.4h.5f., 1p.2b.3a.4h.5f., 1a.2e.3a.4h.5f., 1b.2e.3a.4h.5f., 1f.2e.3a.4h.5f., 1h.2e.3a.4h.5f., 1j.2e.3a.4h.5f., 1p.2e.3a.4h.5f., 25 1a.2f.3a.4h.5f., 1b.2f.3a.4h.5f., 1f.2f.3a.4h.5f., 1h.2f.3a.4h.5f., 1j.2f.3a.4h.5f.,
1p.2f.3a.4h.5f., 1a.2i.3a.4h.5f., 1b.2i.3a.4h.5f., 1f.2i.3a.4h.5f., 1h.2i.3a.4h.5f., 1j.2i.3a.4h.5f., 1p.2i.3a.4h.5f., 1a.2m.3a.4h.5f., 1b.2m.3a.4h.5f., 1f.2m.3a.4h.5f., 1h.2m.3a.4h.5f., 1j.2m.3a.4h.5f., 1p.2m.3a.4h.5f., 1a.2o.3a.4h.5f., 1b.2o.3a.4h.5f., 1f.2o.3a.4h.5f., 1h.2o.3a.4h.5f., 1j.2o.3a.4h.5f., 1p.2o.3a.4h.5f., 1a.2u.3a.4h.5f., 30 1b.2u.3a.4h.5f., 1f.2u.3a.4h.5f., 1h.2u.3a.4h.5f., 1j.2u.3a.4h.5f., 1p.2u.3a.4h.5f., 1a.2y.3a.4h.5f., 1b.2y.3a.4h.5f., 1f.2y.3a.4h.5f., 1h.2y.3a.4h.5f., 1j.2y.3a.4h.5f., 1p.2y.3a.4h.5f., 1a.2a.3b.4h.5f., 1b.2a.3b.4h.5f., 1f.2a.3b.4h.5f., 1h.2a.3b.4h.5f., 1j.2a.3b.4h.5f., 1p.2a.3b.4h.5f., 1a.2b.3b.4h.5f., 1b.2b.3b.4h.5f., 1f.2b.3b.4h.5f., 1h.2b.3b.4h.5f., 1j.2b.3b.4h.5f., 1p.2b.3b.4h.5f., 1a.2e.3b.4h.5f., 1b.2e.3b.4h.5f., 35 1f.2e.3b.4h.5f., 1h.2e.3b.4h.5f., 1j.2e.3b.4h.5f., 1p.2e.3b.4h.5f., 1a.2f.3b.4h.5f., 1b.2f.3b.4h.5f., 1f.2f.3b.4h.5f., 1h.2f.3b.4h.5f., 1j.2f.3b.4h.5f., 1p.2f.3b.4h.5f., 1a.2i.3b.4h.5f., 1b.2i.3b.4h.5f., 1f.2i.3b.4h.5f., 1h.2i.3b.4h.5f., 1j.2i.3b.4h.5f., 1p.2i.3b.4h.5f., 1a.2m.3b.4h.5f., 1b.2m.3b.4h.5f., 1f.2m.3b.4h.5f., 1h.2m.3b.4h.5f., 1j.2m.3b.4h.5f., 1p.2m.3b.4h.5f., 1a.2o.3b.4h.5f., 1b.2o.3b.4h.5f., 1f.2o.3b.4h.5f., 40 1h.2o.3b.4h.5f., 1j.2o.3b.4h.5f., 1p.2o.3b.4h.5f., 1a.2u.3b.4h.5f., 1b.2u.3b.4h.5f., 1f.2u.3b.4h.5f., 1h.2u.3b.4h.5f., 1j.2u.3b.4h.5f., 1p.2u.3b.4h.5f., 1a.2y.3b.4h.5f., 1b.2y.3b.4h.5f., 1f.2y.3b.4h.5f., 1h.2y.3b.4h.5f., 1j.2y.3b.4h.5f., 1p.2y.3b.4h.5f., 1a.2a.3e.4h.5f., 1b.2a.3e.4h.5f., 1f.2a.3e.4h.5f., 1h.2a.3e.4h.5f., 1j.2a.3e.4h.5f., 1p.2a.3e.4h.5f., 1a.2b.3e.4h.5f., 1b.2b.3e.4h.5f., 1f.2b.3e.4h.5f., 1h.2b.3e.4h.5f., 45 1j.2b.3e.4h.5f., 1p.2b.3e.4h.5f., 1a.2e.3e.4h.5f., 1b.2e.3e.4h.5f., 1f.2e.3e.4h.5f., 1h.2e.3e.4h.5f., 1j.2e.3e.4h.5f., 1p.2e.3e.4h.5f., 1a.2f.3e.4h.5f., 1b.2f.3e.4h.5f., 1f.2f.3e.4h.5f., 1h.2f.3e.4h.5f., 1j.2f.3e.4h.5f., 1p.2f.3e.4h.5f., 1a.2i.3e.4h.5f., 1b.2i.3e.4h.5f., 1f.2i.3e.4h.5f., 1h.2i.3e.4h.5f., 1j.2i.3e.4h.5f., 1p.2i.3e.4h.5f., 1a.2m.3e.4h.5f., 1b.2m.3e.4h.5f., 1f.2m.3e.4h.5f., 1h.2m.3e.4h.5f., 1j.2m.3e.4h.5f., 50 1p.2m.3e.4h.5f., 1a.2o.3e.4h.5f., 1b.2o.3e.4h.5f., 1f.2o.3e.4h.5f., 1h.2o.3e.4h.5f., 1j.2o.3e.4h.5f., 1p.2o.3e.4h.5f., 1a.2u.3e.4h.5f., 1b.2u.3e.4h.5f., 1f.2u.3e.4h.5f., 1h.2u.3e.4h.5f., 1j.2u.3e.4h.5f., 1p.2u.3e.4h.5f., 1a.2y.3e.4h.5f., 1b.2y.3e.4h.5f., 1f.2y.3e.4h.5f., 1h.2y.3e.4h.5f., 1j.2y.3e.4h.5f., 1p.2y.3e.4h.5f., 1a.2a.3g.4h.5f., 1b.2a.3g.4h.5f., 1f.2a.3g.4h.5f., 1h.2a.3g.4h.5f., 1j.2a.3g.4h.5f., 1p.2a.3g.4h.5f., 55 1a.2b.3g.4h.5f., 1b.2b.3g.4h.5f., 1f.2b.3g.4h.5f., 1h.2b.3g.4h.5f., 1j.2b.3g.4h.5f., 1p.2b.3g.4h.5f., 1a.2e.3g.4h.5f., 1b.2e.3g.4h.5f., 1f.2e.3g.4h.5f., 1h.2e.3g.4h.5f., 1j.2e.3g.4h.5f., 1p.2e.3g.4h.5f., 1a.2f.3g.4h.5f., 1b.2f.3g.4h.5f., 1f.2f.3g.4h.5f., 1h.2f.3g.4h.5f., 1j.2f.3g.4h.5f., 1p.2f.3g.4h.5f., 1a.2i.3g.4h.5f., 1b.2i.3g.4h.5f., 1f.2i.3g.4h.5f., 1h.2i.3g.4h.5f., 1j.2i.3g.4h.5f., 1p.2i.3g.4h.5f., 1a.2m.3g.4h.5f., 1b.2m.3g.4h.5f., 1f.2m.3g.4h.5f., 1h.2m.3g.4h.5f., 1j.2m.3g.4h.5f., 1p.2m.3g.4h.5f., 1a.2o.3g.4h.5f., 1b.2o.3g.4h.5f., 1f.2o.3g.4h.5f., 1h.2o.3g.4h.5f., 1j.2o.3g.4h.5f., 1p.2o.3g.4h.5f., 1a.2u.3g.4h.5f., 1b.2u.3g.4h.5f., 1f.2u.3g.4h.5f., 1h.2u.3g.4h.5f.,
5 1j.2u.3g.4h.5f., 1p.2u.3g.4h.5f., 1a.2y.3g.4h.5f., 1b.2y.3g.4h.5f., 1f.2y.3g.4h.5f.,
1h.2y.3g.4h.5f., 1j.2y.3g.4h.5f., 1p.2y.3g.4h.5f., 1a.2a.3a.4i.5f., 1b.2a.3a.4i.5f., 1f.2a.3a.4i.5f., 1h.2a.3a.4i.5f., 1j.2a.3a.4i.5f., 1p.2a.3a.4i.5f., 1a.2b.3a.4i.5f., 1b.2b.3a.4i.5f., 1f.2b.3a.4i.5f., 1h.2b.3a.4i.5f., 1j.2b.3a.4i.5f., 1p.2b.3a.4i.5f., 1a.2e.3a.4i.5f., 1b.2e.3a.4i.5f., 1f.2e.3a.4i.5f., 1h.2e.3a.4i.5f., 1j.2e.3a.4i.5f.,
10 1p.2e.3a.4i.5f., 1a.2f.3a.4i.5f., 1b.2f.3a.4i.5f., 1f.2f.3a.4i.5f., 1h.2f.3a.4i.5f., 1j.2f.3a.4i.5f., 1p.2f.3a.4i.5f., 1a.2i.3a.4i.5f., 1b.2i.3a.4i.5f., 1f.2i.3a.4i.5f., 1h.2i.3a.4i.5f., 1j.2i.3a.4i.5f., 1p.2i.3a.4i.5f., 1a.2m.3a.4i.5f., 1b.2m.3a.4i.5f., 1f.2m.3a.4i.5f., 1h.2m.3a.4i.5f., 1j.2m.3a.4i.5f., 1p.2m.3a.4i.5f., 1a.2o.3a.4i.5f., 1b.2o.3a.4i.5f., 1f.2o.3a.4i.5f., 1h.2o.3a.4i.5f., 1j.2o.3a.4i.5f., 1p.2o.3a.4i.5f., 1a.2u.3a.4i.5f., 1b.2u.3a.4i.5f.,
15 1f.2u.3a.4i.5f., 1h.2u.3a.4i.5f., 1j.2u.3a.4i.5f., 1p.2u.3a.4i.5f., 1a.2y.3a.4i.5f.,
1b.2y.3a.4i.5f., 1f.2y.3a.4i.5f., 1h.2y.3a.4i.5f., 1j.2y.3a.4i.5f., 1p.2y.3a.4i.5f., 1a.2a.3b.4i.5f., 1b.2a.3b.4i.5f., 1f.2a.3b.4i.5f., 1h.2a.3b.4i.5f., 1j.2a.3b.4i.5f., 1p.2a.3b.4i.5f., 1a.2b.3b.4i.5f., 1b.2b.3b.4i.5f., 1f.2b.3b.4i.5f., 1h.2b.3b.4i.5f., 1j.2b.3b.4i.5f., 1p.2b.3b.4i.5f., 1a.2e.3b.4i.5f., 1b.2e.3b.4i.5f., 1f.2e.3b.4i.5f.,
20 1h.2e.3b.4i.5f., 1j.2e.3b.4i.5f., 1p.2e.3b.4i.5f., 1a.2f.3b.4i.5f., 1b.2f.3b.4i.5f.,
1f.2f.3b.4i.5f., 1h.2f.3b.4i.5f., 1j.2f.3b.4i.5f., 1p.2f.3b.4i.5f., 1a.2i.3b.4i.5f., 1b.2i.3b.4i.5f., 1f.2i.3b.4i.5f., 1h.2i.3b.4i.5f., 1j.2i.3b.4i.5f., 1p.2i.3b.4i.5f., 1a.2m.3b.4i.5f., 1b.2m.3b.4i.5f., 1f.2m.3b.4i.5f., 1h.2m.3b.4i.5f., 1j.2m.3b.4i.5f., 1p.2m.3b.4i.5f., 1a.2o.3b.4i.5f., 1b.2o.3b.4i.5f., 1f.2o.3b.4i.5f., 1h.2o.3b.4i.5f., 1j.2o.3b.4i.5f.,
25 1p.2o.3b.4i.5f., 1a.2u.3b.4i.5f., 1b.2u.3b.4i.5f., 1f.2u.3b.4i.5f., 1h.2u.3b.4i.5f.,
1j.2u.3b.4i.5f., 1p.2u.3b.4i.5f., 1a.2y.3b.4i.5f., 1b.2y.3b.4i.5f., 1f.2y.3b.4i.5f., 1h.2y.3b.4i.5f., 1j.2y.3b.4i.5f., 1p.2y.3b.4i.5f., 1a.2a.3e.4i.5f., 1b.2a.3e.4i.5f., 1f.2a.3e.4i.5f., 1h.2a.3e.4i.5f., 1j.2a.3e.4i.5f., 1p.2a.3e.4i.5f., 1a.2b.3e.4i.5f., 1b.2b.3e.4i.5f., 1f.2b.3e.4i.5f., 1h.2b.3e.4i.5f., 1j.2b.3e.4i.5f., 1p.2b.3e.4i.5f.,
30 1a.2e.3e.4i.5f., 1b.2e.3e.4i.5f., 1f.2e.3e.4i.5f., 1h.2e.3e.4i.5f., 1j.2e.3e.4i.5f.,
1p.2e.3e.4i.5f., 1a.2f.3e.4i.5f., 1b.2f.3e.4i.5f., 1f.2f.3e.4i.5f., 1h.2f.3e.4i.5f., 1j.2f.3e.4i.5f., 1p.2f.3e.4i.5f., 1a.2i.3e.4i.5f., 1b.2i.3e.4i.5f., 1f.2i.3e.4i.5f., 1h.2i.3e.4i.5f., 1j.2i.3e.4i.5f., 1p.2i.3e.4i.5f., 1a.2m.3e.4i.5f., 1b.2m.3e.4i.5f., 1f.2m.3e.4i.5f., 1h.2m.3e.4i.5f., 1j.2m.3e.4i.5f., 1p.2m.3e.4i.5f., 1a.2o.3e.4i.5f., 1b.2o.3e.4i.5f., 1f.2o.3e.4i.5f.,
35 1h.2o.3e.4i.5f., 1j.2o.3e.4i.5f., 1p.2o.3e.4i.5f., 1a.2u.3e.4i.5f., 1b.2u.3e.4i.5f.,
1f.2u.3e.4i.5f., 1h.2u.3e.4i.5f., 1j.2u.3e.4i.5f., 1p.2u.3e.4i.5f., 1a.2y.3e.4i.5f., 1b.2y.3e.4i.5f., 1f.2y.3e.4i.5f., 1h.2y.3e.4i.5f., 1j.2y.3e.4i.5f., 1p.2y.3e.4i.5f., 1a.2a.3g.4i.5f., 1b.2a.3g.4i.5f., 1f.2a.3g.4i.5f., 1h.2a.3g.4i.5f., 1j.2a.3g.4i.5f., 1p.2a.3g.4i.5f., 1a.2b.3g.4i.5f., 1b.2b.3g.4i.5f., 1f.2b.3g.4i.5f., 1h.2b.3g.4i.5f.,
40 1j.2b.3g.4i.5f., 1p.2b.3g.4i.5f., 1a.2e.3g.4i.5f., 1b.2e.3g.4i.5f., 1f.2e.3g.4i.5f.,
1h.2e.3g.4i.5f., 1j.2e.3g.4i.5f., 1p.2e.3g.4i.5f., 1a.2f.3g.4i.5f., 1b.2f.3g.4i.5f., 1f.2f.3g.4i.5f., 1h.2f.3g.4i.5f., 1j.2f.3g.4i.5f., 1p.2f.3g.4i.5f., 1a.2i.3g.4i.5f., 1b.2i.3g.4i.5f., 1f.2i.3g.4i.5f., 1h.2i.3g.4i.5f., 1j.2i.3g.4i.5f., 1p.2i.3g.4i.5f., 1a.2m.3g.4i.5f., 1b.2m.3g.4i.5f., 1f.2m.3g.4i.5f., 1h.2m.3g.4i.5f., 1j.2m.3g.4i.5f., 1p.2m.3g.4i.5f.,
45 1a.2o.3g.4i.5f., 1b.2o.3g.4i.5f., 1f.2o.3g.4i.5f., 1h.2o.3g.4i.5f., 1j.2o.3g.4i.5f.,
1p.2o.3g.4i.5f., 1a.2u.3g.4i.5f., 1b.2u.3g.4i.5f., 1f.2u.3g.4i.5f., 1h.2u.3g.4i.5f., 1j.2u.3g.4i.5f., 1p.2u.3g.4i.5f., 1a.2y.3g.4i.5f., 1b.2y.3g.4i.5f., 1f.2y.3g.4i.5f., 1h.2y.3g.4i.5f., 1j.2y.3g.4i.5f., 1p.2y.3g.4i.5f., 1a.2a.3a.4a.5g., 1b.2a.3a.4a.5g., 1f.2a.3a.4a.5g., 1h.2a.3a.4a.5g., 1j.2a.3a.4a.5g., 1p.2a.3a.4a.5g., 1a.2b.3a.4a.5g., 50 1b.2b.3a.4a.5g., 1f.2b.3a.4a.5g., 1h.2b.3a.4a.5g., 1j.2b.3a.4a.5g., 1p.2b.3a.4a.5g.,
1a.2e.3a.4a.5g., 1b.2e.3a.4a.5g., 1f.2e.3a.4a.5g., 1h.2e.3a.4a.5g., 1j.2e.3a.4a.5g., 1p.2e.3a.4a.5g., 1a.2f.3a.4a.5g., 1b.2f.3a.4a.5g., 1f.2f.3a.4a.5g., 1h.2f.3a.4a.5g., 1j.2f.3a.4a.5g., 1p.2f.3a.4a.5g., 1a.2i.3a.4a.5g., 1b.2i.3a.4a.5g., 1f.2i.3a.4a.5g., 1h.2i.3a.4a.5g., 1j.2i.3a.4a.5g., 1p.2i.3a.4a.5g., 1a.2m.3a.4a.5g., 1b.2m.3a.4a.5g., 55 1f.2m.3a.4a.5g., 1h.2m.3a.4a.5g., 1j.2m.3a.4a.5g., 1p.2m.3a.4a.5g., 1a.2o.3a.4a.5g., 1b.2o.3a.4a.5g., 1f.2o.3a.4a.5g., 1h.2o.3a.4a.5g., 1j.2o.3a.4a.5g., 1p.2o.3a.4a.5g., 1a.2u.3a.4a.5g., 1b.2u.3a.4a.5g., 1f.2u.3a.4a.5g., 1h.2u.3a.4a.5g., 1j.2u.3a.4a.5g., 1p.2u.3a.4a.5g., 1a.2y.3a.4a.5g., 1b.2y.3a.4a.5g., 1f.2y.3a.4a.5g., 1h.2y.3a.4a.5g., 1j.2y.3a.4a.5g., 1p.2y.3a.4a.5g., 1a.2a.3b.4a.5g., 1b.2a.3b.4a.5g., 1f.2a.3b.4a.5g., 1h.2a.3b.4a.5g., 1j.2a.3b.4a.5g., 1p.2a.3b.4a.5g., 1a.2b.3b.4a.5g., 1b.2b.3b.4a.5g., 1f.2b.3b.4a.5g., 1h.2b.3b.4a.5g., 1j.2b.3b.4a.5g., 1p.2b.3b.4a.5g., 1a.2e.3b.4a.5g., 1b.2e.3b.4a.5g., 1f.2e.3b.4a.5g., 1h.2e.3b.4a.5g., 1j.2e.3b.4a.5g., 1p.2e.3b.4a.5g., 5 1a.2f.3b.4a.5g., 1b.2f.3b.4a.5g., 1f.2f.3b.4a.5g., 1h.2f.3b.4a.5g., 1j.2f.3b.4a.5g.,
1p.2f.3b.4a.5g., 1a.2i.3b.4a.5g., 1b.2i.3b.4a.5g., 1f.2i.3b.4a.5g., 1h.2i.3b.4a.5g., 1j.2i.3b.4a.5g., 1p.2i.3b.4a.5g., 1a.2m.3b.4a.5g., 1b.2m.3b.4a.5g., 1f.2m.3b.4a.5g., 1h.2m.3b.4a.5g., 1j.2m.3b.4a.5g., 1p.2m.3b.4a.5g., 1a.2o.3b.4a.5g., 1b.2o.3b.4a.5g., 1f.2o.3b.4a.5g., 1h.2o.3b.4a.5g., 1j.2o.3b.4a.5g., 1p.2o.3b.4a.5g., 1a.2u.3b.4a.5g., 10 1b.2u.3b.4a.5g., 1f.2u.3b.4a.5g., 1h.2u.3b.4a.5g., 1j.2u.3b.4a.5g., 1p.2u.3b.4a.5g., 1a.2y.3b.4a.5g., 1b.2y.3b.4a.5g., 1f.2y.3b.4a.5g., 1h.2y.3b.4a.5g., 1j.2y.3b.4a.5g., 1p.2y.3b.4a.5g., 1a.2a.3e.4a.5g., 1b.2a.3e.4a.5g., 1f.2a.3e.4a.5g., 1h.2a.3e.4a.5g., 1j.2a.3e.4a.5g., 1p.2a.3e.4a.5g., 1a.2b.3e.4a.5g., 1b.2b.3e.4a.5g., 1f.2b.3e.4a.5g., 1h.2b.3e.4a.5g., 1j.2b.3e.4a.5g., 1p.2b.3e.4a.5g., 1a.2e.3e.4a.5g., 1b.2e.3e.4a.5g., 15 1f.2e.3e.4a.5g., 1h.2e.3e.4a.5g., 1j.2e.3e.4a.5g., 1p.2e.3e.4a.5g., 1a.2f.3e.4a.5g., 1b.2f.3e.4a.5g., 1f.2f.3e.4a.5g., 1h.2f.3e.4a.5g., 1j.2f.3e.4a.5g., 1p.2f.3e.4a.5g., 1a.2i.3e.4a.5g., 1b.2i.3e.4a.5g., 1f.2i.3e.4a.5g., 1h.2i.3e.4a.5g., 1j.2i.3e.4a.5g., 1p.2i.3e.4a.5g., 1a.2m.3e.4a.5g., 1b.2m.3e.4a.5g., 1f.2m.3e.4a.5g., 1h.2m.3e.4a.5g., 1j.2m.3e.4a.5g., 1p.2m.3e.4a.5g., 1a.2o.3e.4a.5g., 1b.2o.3e.4a.5g., 1f.2o.3e.4a.5g., 20 1h.2o.3e.4a.5g., 1j.2o.3e.4a.5g., 1p.2o.3e.4a.5g., 1a.2u.3e.4a.5g., 1b.2u.3e.4a.5g., 1f.2u.3e.4a.5g., 1h.2u.3e.4a.5g., 1j.2u.3e.4a.5g., 1p.2u.3e.4a.5g., 1a.2y.3e.4a.5g., 1b.2y.3e.4a.5g., 1f.2y.3e.4a.5g., 1h.2y.3e.4a.5g., 1j.2y.3e.4a.5g., 1p.2y.3e.4a.5g., 1a.2a.3g.4a.5g., 1b.2a.3g.4a.5g., 1f.2a.3g.4a.5g., 1h.2a.3g.4a.5g., 1j.2a.3g.4a.5g., 1p.2a.3g.4a.5g., 1a.2b.3g.4a.5g., 1b.2b.3g.4a.5g., 1f.2b.3g.4a.5g., 1h.2b.3g.4a.5g., 25 1j.2b.3g.4a.5g., 1p.2b.3g.4a.5g., 1a.2e.3g.4a.5g., 1b.2e.3g.4a.5g., 1f.2e.3g.4a.5g., 1h.2e.3g.4a.5g., 1j.2e.3g.4a.5g., 1p.2e.3g.4a.5g., 1a.2f.3g.4a.5g., 1b.2f.3g.4a.5g., 1f.2f.3g.4a.5g., 1h.2f.3g.4a.5g., 1j.2f.3g.4a.5g., 1p.2f.3g.4a.5g., 1a.2i.3g.4a.5g., 1b.2i.3g.4a.5g., 1f.2i.3g.4a.5g., 1h.2i.3g.4a.5g., 1j.2i.3g.4a.5g., 1p.2i.3g.4a.5g., 1a.2m.3g.4a.5g., 1b.2m.3g.4a.5g., 1f.2m.3g.4a.5g., 1h.2m.3g.4a.5g., 1j.2m.3g.4a.5g., 30 1p.2m.3g.4a.5g., 1a.2o.3g.4a.5g., 1b.2o.3g.4a.5g., 1f.2o.3g.4a.5g., 1h.2o.3g.4a.5g., 1j.2o.3g.4a.5g., 1p.2o.3g.4a.5g., 1a.2u.3g.4a.5g., 1b.2u.3g.4a.5g., 1f.2u.3g.4a.5g., 1h.2u.3g.4a.5g., 1j.2u.3g.4a.5g., 1p.2u.3g.4a.5g., 1a.2y.3g.4a.5g., 1b.2y.3g.4a.5g., 1f.2y.3g.4a.5g., 1h.2y.3g.4a.5g., 1j.2y.3g.4a.5g., 1p.2y.3g.4a.5g., 1a.2a.3a.4d.5g., 1b.2a.3a.4d.5g., 1f.2a.3a.4d.5g., 1h.2a.3a.4d.5g., 1j.2a.3a.4d.5g., 1p.2a.3a.4d.5g., 35 1a.2b.3a.4d.5g., 1b.2b.3a.4d.5g., 1f.2b.3a.4d.5g., 1h.2b.3a.4d.5g., 1j.2b.3a.4d.5g., 1p.2b.3a.4d.5g., 1a.2e.3a.4d.5g., 1b.2e.3a.4d.5g., 1f.2e.3a.4d.5g., 1h.2e.3a.4d.5g., 1j.2e.3a.4d.5g., 1p.2e.3a.4d.5g., 1a.2f.3a.4d.5g., 1b.2f.3a.4d.5g., 1f.2f.3a.4d.5g., 1h.2f.3a.4d.5g., 1j.2f.3a.4d.5g., 1p.2f.3a.4d.5g., 1a.2i.3a.4d.5g., 1b.2i.3a.4d.5g., 1f.2i.3a.4d.5g., 1h.2i.3a.4d.5g., 1j.2i.3a.4d.5g., 1p.2i.3a.4d.5g., 1a.2m.3a.4d.5g., 40 1b.2m.3a.4d.5g., 1f.2m.3a.4d.5g., 1h.2m.3a.4d.5g., 1j.2m.3a.4d.5g., 1p.2m.3a.4d.5g., 1a.2o.3a.4d.5g., 1b.2o.3a.4d.5g., 1f.2o.3a.4d.5g., 1h.2o.3a.4d.5g., 1j.2o.3a.4d.5g., 1p.2o.3a.4d.5g., 1a.2u.3a.4d.5g., 1b.2u.3a.4d.5g., 1f.2u.3a.4d.5g., 1h.2u.3a.4d.5g., 1j.2u.3a.4d.5g., 1p.2u.3a.4d.5g., 1a.2y.3a.4d.5g., 1b.2y.3a.4d.5g., 1f.2y.3a.4d.5g., 1h.2y.3a.4d.5g., 1j.2y.3a.4d.5g., 1p.2y.3a.4d.5g., 1a.2a.3b.4d.5g., 1b.2a.3b.4d.5g., 45 1f.2a.3b.4d.5g., 1h.2a.3b.4d.5g., 1j.2a.3b.4d.5g., 1p.2a.3b.4d.5g., 1a.2b.3b.4d.5g., 1b.2b.3b.4d.5g., 1f.2b.3b.4d.5g., 1h.2b.3b.4d.5g., 1j.2b.3b.4d.5g., 1p.2b.3b.4d.5g., 1a.2e.3b.4d.5g., 1b.2e.3b.4d.5g., 1f.2e.3b.4d.5g., 1h.2e.3b.4d.5g., 1j.2e.3b.4d.5g., 1p.2e.3b.4d.5g., 1a.2f.3b.4d.5g., 1b.2f.3b.4d.5g., 1f.2f.3b.4d.5g., 1h.2f.3b.4d.5g., 1j.2f.3b.4d.5g., 1p.2f.3b.4d.5g., 1a.2i.3b.4d.5g., 1b.2i.3b.4d.5g., 1f.2i.3b.4d.5g., 50 1h.2i.3b.4d.5g., 1j.2i.3b.4d.5g., 1p.2i.3b.4d.5g., 1a.2m.3b.4d.5g., 1b.2m.3b.4d.5g., 1f.2m.3b.4d.5g., 1h.2m.3b.4d.5g., 1j.2m.3b.4d.5g., 1p.2m.3b.4d.5g., 1a.2o.3b.4d.5g., 1b.2o.3b.4d.5g., 1f.2o.3b.4d.5g., 1h.2o.3b.4d.5g., 1j.2o.3b.4d.5g., 1p.2o.3b.4d.5g., 1a.2u.3b.4d.5g., 1b.2u.3b.4d.5g., 1f.2u.3b.4d.5g., 1h.2u.3b.4d.5g., 1j.2u.3b.4d.5g., 1p.2u.3b.4d.5g., 1a.2y.3b.4d.5g., 1b.2y.3b.4d.5g., 1f.2y.3b.4d.5g., 1h.2y.3b.4d.5g., 55 1j.2y.3b.4d.5g., 1p.2y.3b.4d.5g., 1a.2a.3e.4d.5g., 1b.2a.3e.4d.5g., 1f.2a.3e.4d.5g., 1h.2a.3e.4d.5g., 1j.2a.3e.4d.5g., 1p.2a.3e.4d.5g., 1a.2b.3e.4d.5g., 1b.2b.3e.4d.5g., 1f.2b.3e.4d.5g., 1h.2b.3e.4d.5g., 1j.2b.3e.4d.5g., 1p.2b.3e.4d.5g., 1a.2e.3e.4d.5g., 1b.2e.3e.4d.5g., 1f.2e.3e.4d.5g., 1h.2e.3e.4d.5g., 1j.2e.3e.4d.5g., 1p.2e.3e.4d.5g., 1a.2f.3e.4d.5g., 1b.2f.3e.4d.5g., 1f.2f.3e.4d.5g., 1h.2f.3e.4d.5g., 1j.2f.3e.4d.5g., 1p.2f.3e.4d.5g., 1a.2i.3e.4d.5g., 1b.2i.3e.4d.5g., 1f.2i.3e.4d.5g., 1h.2i.3e.4d.5g., 1j.2i.3e.4d.5g., 1p.2i.3e.4d.5g., 1a.2m.3e.4d.5g., 1b.2m.3e.4d.5g., 1f.2m.3e.4d.5g., 1h.2m.3e.4d.5g., 1j.2m.3e.4d.5g., 1p.2m.3e.4d.5g., 1a.2o.3e.4d.5g., 1b.2o.3e.4d.5g., 5 1f.2o.3e.4d.5g., 1h.2o.3e.4d.5g., 1j.2o.3e.4d.5g., 1p.2o.3e.4d.5g., 1a.2u.3e.4d.5g., 1b.2u.3e.4d.5g., 1f.2u.3e.4d.5g., 1h.2u.3e.4d.5g., 1j.2u.3e.4d.5g., 1p.2u.3e.4d.5g., 1a.2y.3e.4d.5g., 1b.2y.3e.4d.5g., 1f.2y.3e.4d.5g., 1h.2y.3e.4d.5g., 1j.2y.3e.4d.5g., 1p.2y.3e.4d.5g., 1a.2a.3g.4d.5g., 1b.2a.3g.4d.5g., 1f.2a.3g.4d.5g., 1h.2a.3g.4d.5g., 1j.2a.3g.4d.5g., 1p.2a.3g.4d.5g., 1a.2b.3g.4d.5g., 1b.2b.3g.4d.5g., 1f.2b.3g.4d.5g., 10 1h.2b.3g.4d.5g., 1j.2b.3g.4d.5g., 1p.2b.3g.4d.5g., 1a.2e.3g.4d.5g., 1b.2e.3g.4d.5g., 1f.2e.3g.4d.5g., 1h.2e.3g.4d.5g., 1j.2e.3g.4d.5g., 1p.2e.3g.4d.5g., 1a.2f.3g.4d.5g., 1b.2f.3g.4d.5g., 1f.2f.3g.4d.5g., 1h.2f.3g.4d.5g., 1j.2f.3g.4d.5g., 1p.2f.3g.4d.5g., 1a.2i.3g.4d.5g., 1b.2i.3g.4d.5g., 1f.2i.3g.4d.5g., 1h.2i.3g.4d.5g., 1j.2i.3g.4d.5g., 1p.2i.3g.4d.5g., 1a.2m.3g.4d.5g., 1b.2m.3g.4d.5g., 1f.2m.3g.4d.5g., 1h.2m.3g.4d.5g., 15 1j.2m.3g.4d.5g., 1p.2m.3g.4d.5g., 1a.2o.3g.4d.5g., 1b.2o.3g.4d.5g., 1f.2o.3g.4d.5g., 1h.2o.3g.4d.5g., 1j.2o.3g.4d.5g., 1p.2o.3g.4d.5g., 1a.2u.3g.4d.5g., 1b.2u.3g.4d.5g., 1f.2u.3g.4d.5g., 1h.2u.3g.4d.5g., 1j.2u.3g.4d.5g., 1p.2u.3g.4d.5g., 1a.2y.3g.4d.5g., 1b.2y.3g.4d.5g., 1f.2y.3g.4d.5g., 1h.2y.3g.4d.5g., 1j.2y.3g.4d.5g., 1p.2y.3g.4d.5g., 1a.2a.3a.4f.5g., 1b.2a.3a.4f.5g., 1f.2a.3a.4f.5g., 1h.2a.3a.4f.5g., 1j.2a.3a.4f.5g., 20 1p.2a.3a.4f.5g., 1a.2b.3a.4f.5g., 1b.2b.3a.4f.5g., 1f.2b.3a.4f.5g., 1h.2b.3a.4f.5g., 1j.2b.3a.4f.5g., 1p.2b.3a.4f.5g., 1a.2e.3a.4f.5g., 1b.2e.3a.4f.5g., 1f.2e.3a.4f.5g., 1h.2e.3a.4f.5g., 1j.2e.3a.4f.5g., 1p.2e.3a.4f.5g., 1a.2f.3a.4f.5g., 1b.2f.3a.4f.5g., 1f.2f.3a.4f.5g., 1h.2f.3a.4f.5g., 1j.2f.3a.4f.5g., 1p.2f.3a.4f.5g., 1a.2i.3a.4f.5g., 1b.2i.3a.4f.5g., 1f.2i.3a.4f.5g., 1h.2i.3a.4f.5g., 1j.2i.3a.4f.5g., 1p.2i.3a.4f.5g.,
25 1a.2m.3a.4f.5g., 1b.2m.3a.4f.5g., 1f.2m.3a.4f.5g., 1h.2m.3a.4f.5g., 1j.2m.3a.4f.5g., 1p.2m.3a.4f.5g., 1a.2o.3a.4f.5g., 1b.2o.3a.4f.5g., 1f.2o.3a.4f.5g., 1h.2o.3a.4f.5g., 1j.2o.3a.4f.5g., 1p.2o.3a.4f.5g., 1a.2u.3a.4f.5g., 1b.2u.3a.4f.5g., 1f.2u.3a.4f.5g., 1h.2u.3a.4f.5g., 1j.2u.3a.4f.5g., 1p.2u.3a.4f.5g., 1a.2y.3a.4f.5g., 1b.2y.3a.4f.5g., 1f.2y.3a.4f.5g., 1h.2y.3a.4f.5g., 1j.2y.3a.4f.5g., 1p.2y.3a.4f.5g., 1a.2a.3b.4f.5g., 30 1b.2a.3b.4f.5g., 1f.2a.3b.4f.5g., 1h.2a.3b.4f.5g., 1j.2a.3b.4f.5g., 1p.2a.3b.4f.5g., 1a.2b.3b.4f.5g., 1b.2b.3b.4f.5g., 1f.2b.3b.4f.5g., 1h.2b.3b.4f.5g., 1j.2b.3b.4f.5g., 1p.2b.3b.4f.5g., 1a.2e.3b.4f.5g., 1b.2e.3b.4f.5g., 1f.2e.3b.4f.5g., 1h.2e.3b.4f.5g., 1j.2e.3b.4f.5g., 1p.2e.3b.4f.5g., 1a.2f.3b.4f.5g., 1b.2f.3b.4f.5g., 1f.2f.3b.4f.5g., 1h.2f.3b.4f.5g., 1j.2f.3b.4f.5g., 1p.2f.3b.4f.5g., 1a.2i.3b.4f.5g., 1b.2i.3b.4f.5g., 35 1f.2i.3b.4f.5g., 1h.2i.3b.4f.5g., 1j.2i.3b.4f.5g., 1p.2i.3b.4f.5g., 1a.2m.3b.4f.5g.,
1b.2m.3b.4f.5g., 1f.2m.3b.4f.5g., 1h.2m.3b.4f.5g., 1j.2m.3b.4f.5g., 1p.2m.3b.4f.5g., 1a.2o.3b.4f.5g., 1b.2o.3b.4f.5g., 1f.2o.3b.4f.5g., 1h.2o.3b.4f.5g., 1j.2o.3b.4f.5g., 1p.2o.3b.4f.5g., 1a.2u.3b.4f.5g., 1b.2u.3b.4f.5g., 1f.2u.3b.4f.5g., 1h.2u.3b.4f.5g., 1j.2u.3b.4f.5g., 1p.2u.3b.4f.5g., 1a.2y.3b.4f.5g., 1b.2y.3b.4f.5g., 1f.2y.3b.4f.5g., 40 1h.2y.3b.4f.5g., 1j.2y.3b.4f.5g., 1p.2y.3b.4f.5g., 1a.2a.3e.4f.5g., 1b.2a.3e.4f.5g., 1f.2a.3e.4f.5g., 1h.2a.3e.4f.5g., 1j.2a.3e.4f.5g., 1p.2a.3e.4f.5g., 1a.2b.3e.4f.5g., 1b.2b.3e.4f.5g., 1f.2b.3e.4f.5g., 1h.2b.3e.4f.5g., 1j.2b.3e.4f.5g., 1p.2b.3e.4f.5g., 1a.2e.3e.4f.5g., 1b.2e.3e.4f.5g., 1f.2e.3e.4f.5g., 1h.2e.3e.4f.5g., 1j.2e.3e.4f.5g., 1p.2e.3e.4f.5g., 1a.2f.3e.4f.5g., 1b.2f.3e.4f.5g., 1f.2f.3e.4f.5g., 1h.2f.3e.4f.5g., 45 1j.2f.3e.4f.5g., 1p.2f.3e.4f.5g., 1a.2i.3e.4f.5g., 1b.2i.3e.4f.5g., 1f.2i.3e.4f.5g.,
1h.2i.3e.4f.5g., 1j.2i.3e.4f.5g., 1p.2i.3e.4f.5g., 1a.2m.3e.4f.5g., 1b.2m.3e.4f.5g., 1f.2m.3e.4f.5g., 1h.2m.3e.4f.5g., 1j.2m.3e.4f.5g., 1p.2m.3e.4f.5g., 1a.2o.3e.4f.5g., 1b.2o.3e.4f.5g., 1f.2o.3e.4f.5g., 1h.2o.3e.4f.5g., 1j.2o.3e.4f.5g., 1p.2o.3e.4f.5g., 1a.2u.3e.4f.5g., 1b.2u.3e.4f.5g., 1f.2u.3e.4f.5g., 1h.2u.3e.4f.5g., 1j.2u.3e.4f.5g., 50 1p.2u.3e.4f.5g., 1a.2y.3e.4f.5g., 1b.2y.3e.4f.5g., 1f.2y.3e.4f.5g., 1h.2y.3e.4f.5g., 1j.2y.3e.4f.5g., 1p.2y.3e.4f.5g., 1a.2a.3g.4f.5g., 1b.2a.3g.4f.5g., 1f.2a.3g.4f.5g., 1h.2a.3g.4f.5g., 1j.2a.3g.4f.5g., 1p.2a.3g.4f.5g., 1a.2b.3g.4f.5g., 1b.2b.3g.4f.5g., 1f.2b.3g.4f.5g., 1h.2b.3g.4f.5g., 1j.2b.3g.4f.5g., 1p.2b.3g.4f.5g., 1a.2e.3g.4f.5g., 1b.2e.3g.4f.5g., 1f.2e.3g.4f.5g., 1h.2e.3g.4f.5g., 1j.2e.3g.4f.5g., 1p.2e.3g.4f.5g., 55 1a.2f.3g.4f.5g., 1b.2f.3g.4f.5g., 1f.2f.3g.4f.5g., 1h.2f.3g.4f.5g., 1j.2f.3g.4f.5g.,
1p.2f.3g.4f.5g., 1a.2i.3g.4f.5g., 1b.2i.3g.4f.5g., 1f.2i.3g.4f.5g., 1h.2i.3g.4f.5g., 1j.2i.3g.4f.5g., 1p.2i.3g.4f.5g., 1a.2m.3g.4f.5g., 1b.2m.3g.4f.5g., 1f.2m.3g.4f.5g., 1h.2m.3g.4f.5g., 1j.2m.3g.4f.5g., 1p.2m.3g.4f.5g., 1a.2o.3g.4f.5g., 1b.2o.3g.4f.5g., 1f.2o.3g.4f.5g., 1h.2o.3g.4f.5g., 1j.2o.3g.4f.5g., 1p.2o.3g.4f.5g., 1a.2u.3g.4f.5g., 1b.2u.3g.4f.5g., 1f.2u.3g.4f.5g., 1h.2u.3g.4f.5g., 1j.2u.3g.4f.5g., 1p.2u.3g.4f.5g., 1a.2y.3g.4f.5g., 1b.2y.3g.4f.5g., 1f.2y.3g.4f.5g., 1h.2y.3g.4f.5g., 1j.2y.3g.4f.5g., 1p.2y.3g.4f.5g., 1a.2a.3a.4g.5g., 1b.2a.3a.4g.5g., 1f.2a.3a.4g.5g., 1h.2a.3a.4g.5g., 5 1j.2a.3a.4g.5g., 1p.2a.3a.4g.5g., 1a.2b.3a.4g.5g., 1b.2b.3a.4g.5g., 1f.2b.3a.4g.5g., 1h.2b.3a.4g.5g., 1j.2b.3a.4g.5g., 1p.2b.3a.4g.5g., 1a.2e.3a.4g.5g., 1b.2e.3a.4g.5g., 1f.2e.3a.4g.5g., 1h.2e.3a.4g.5g., 1j.2e.3a.4g.5g., 1p.2e.3a.4g.5g., 1a.2f.3a.4g.5g., 1b.2f.3a.4g.5g., 1f.2f.3a.4g.5g., 1h.2f.3a.4g.5g., 1j.2f.3a.4g.5g., 1p.2f.3a.4g.5g., 1a.2i.3a.4g.5g., 1b.2i.3a.4g.5g., 1f.2i.3a.4g.5g., 1h.2i.3a.4g.5g., 1j.2i.3a.4g.5g., 10 1p.2i.3a.4g.5g., 1a.2m.3a.4g.5g., 1b.2m.3a.4g.5g., 1f.2m.3a.4g.5g., 1h.2m.3a.4g.5g., 1j.2m.3a.4g.5g., 1p.2m.3a.4g.5g., 1a.2o.3a.4g.5g., 1b.2o.3a.4g.5g., 1f.2o.3a.4g.5g., 1h.2o.3a.4g.5g., 1j.2o.3a.4g.5g., 1p.2o.3a.4g.5g., 1a.2u.3a.4g.5g., 1b.2u.3a.4g.5g., 1f.2u.3a.4g.5g., 1h.2u.3a.4g.5g., 1j.2u.3a.4g.5g., 1p.2u.3a.4g.5g., 1a.2y.3a.4g.5g., 1b.2y.3a.4g.5g., 1f.2y.3a.4g.5g., 1h.2y.3a.4g.5g., 1j.2y.3a.4g.5g., 1p.2y.3a.4g.5g., 15 1a.2a.3b.4g.5g., 1b.2a.3b.4g.5g., 1f.2a.3b.4g.5g., 1h.2a.3b.4g.5g., 1j.2a.3b.4g.5g., 1p.2a.3b.4g.5g., 1a.2b.3b.4g.5g., 1b.2b.3b.4g.5g., 1f.2b.3b.4g.5g., 1h.2b.3b.4g.5g., 1j.2b.3b.4g.5g., 1p.2b.3b.4g.5g., 1a.2e.3b.4g.5g., 1b.2e.3b.4g.5g., 1f.2e.3b.4g.5g., 1h.2e.3b.4g.5g., 1j.2e.3b.4g.5g., 1p.2e.3b.4g.5g., 1a.2f.3b.4g.5g., 1b.2f.3b.4g.5g., 1f.2f.3b.4g.5g., 1h.2f.3b.4g.5g., 1j.2f.3b.4g.5g., 1p.2f.3b.4g.5g., 1a.2i.3b.4g.5g., 20 1b.2i.3b.4g.5g., 1f.2i.3b.4g.5g., 1h.2i.3b.4g.5g., 1j.2i.3b.4g.5g., 1p.2i.3b.4g.5g.,
1a.2m.3b.4g.5g., 1b.2m.3b.4g.5g., 1f.2m.3b.4g.5g., 1h.2m.3b.4g.5g., 1j.2m.3b.4g.5g., 1p.2m.3b.4g.5g., 1a.2o.3b.4g.5g., 1b.2o.3b.4g.5g., 1f.2o.3b.4g.5g., 1h.2o.3b.4g.5g., 1j.2o.3b.4g.5g., 1p.2o.3b.4g.5g., 1a.2u.3b.4g.5g., 1b.2u.3b.4g.5g., 1f.2u.3b.4g.5g., 1h.2u.3b.4g.5g., 1j.2u.3b.4g.5g., 1p.2u.3b.4g.5g., 1a.2y.3b.4g.5g., 1b.2y.3b.4g.5g., 25 1f.2y.3b.4g.5g., 1h.2y.3b.4g.5g., 1j.2y.3b.4g.5g., 1p.2y.3b.4g.5g., 1a.2a.3e.4g.5g., 1b.2a.3e.4g.5g., 1f.2a.3e.4g.5g., 1h.2a.3e.4g.5g., 1j.2a.3e.4g.5g., 1p.2a.3e.4g.5g., 1a.2b.3e.4g.5g., 1b.2b.3e.4g.5g., 1f.2b.3e.4g.5g., 1h.2b.3e.4g.5g., 1j.2b.3e.4g.5g., 1p.2b.3e.4g.5g., 1a.2e.3e.4g.5g., 1b.2e.3e.4g.5g., 1f.2e.3e.4g.5g., 1h.2e.3e.4g.5g., 1j.2e.3e.4g.5g., 1p.2e.3e.4g.5g., 1a.2f.3e.4g.5g., 1b.2f.3e.4g.5g., 1f.2f.3e.4g.5g., 30 1h.2f.3e.4g.5g., 1j.2f.3e.4g.5g., 1p.2f.3e.4g.5g., 1a.2i.3e.4g.5g., 1b.2i.3e.4g.5g.,
1f.2i.3e.4g.5g., 1h.2i.3e.4g.5g., 1j.2i.3e.4g.5g., 1p.2i.3e.4g.5g., 1a.2m.3e.4g.5g., 1b.2m.3e.4g.5g., 1f.2m.3e.4g.5g., 1h.2m.3e.4g.5g., 1j.2m.3e.4g.5g., 1p.2m.3e.4g.5g., 1a.2o.3e.4g.5g., 1b.2o.3e.4g.5g., 1f.2o.3e.4g.5g., 1h.2o.3e.4g.5g., 1j.2o.3e.4g.5g., 1p.2o.3e.4g.5g., 1a.2u.3e.4g.5g., 1b.2u.3e.4g.5g., 1f.2u.3e.4g.5g., 1h.2u.3e.4g.5g., 35 1j.2u.3e.4g.5g., 1p.2u.3e.4g.5g., 1a.2y.3e.4g.5g., 1b.2y.3e.4g.5g., 1f.2y.3e.4g.5g., 1h.2y.3e.4g.5g., 1j.2y.3e.4g.5g., 1p.2y.3e.4g.5g., 1a.2a.3g.4g.5g., 1b.2a.3g.4g.5g., 1f.2a.3g.4g.5g., 1h.2a.3g.4g.5g., 1j.2a.3g.4g.5g., 1p.2a.3g.4g.5g., 1a.2b.3g.4g.5g., 1b.2b.3g.4g.5g., 1f.2b.3g.4g.5g., 1h.2b.3g.4g.5g., 1j.2b.3g.4g.5g., 1p.2b.3g.4g.5g., 1a.2e.3g.4g.5g., 1b.2e.3g.4g.5g., 1f.2e.3g.4g.5g., 1h.2e.3g.4g.5g., 1j.2e.3g.4g.5g., 40 1p.2e.3g.4g.5g., 1a.2f.3g.4g.5g., 1b.2f.3g.4g.5g., 1f.2f.3g.4g.5g., 1h.2f.3g.4g.5g., 1j.2f.3g.4g.5g., 1p.2f.3g.4g.5g., 1a.2i.3g.4g.5g., 1b.2i.3g.4g.5g., 1f.2i.3g.4g.5g., 1h.2i.3g.4g.5g., 1j.2i.3g.4g.5g., 1p.2i.3g.4g.5g., 1a.2m.3g.4g.5g., 1b.2m.3g.4g.5g., 1f.2m.3g.4g.5g., 1h.2m.3g.4g.5g., 1j.2m.3g.4g.5g., 1p.2m.3g.4g.5g., 1a.2o.3g.4g.5g., 1b.2o.3g.4g.5g., 1f.2o.3g.4g.5g., 1h.2o.3g.4g.5g., 1j.2o.3g.4g.5g., 1p.2o.3g.4g.5g., 45 1a.2u.3g.4g.5g., 1b.2u.3g.4g.5g., 1f.2u.3g.4g.5g., 1h.2u.3g.4g.5g., 1j.2u.3g.4g.5g., 1p.2u.3g.4g.5g., 1a.2y.3g.4g.5g., 1b.2y.3g.4g.5g., 1f.2y.3g.4g.5g., 1h.2y.3g.4g.5g., 1j.2y.3g.4g.5g., 1p.2y.3g.4g.5g., 1a.2a.3a.4h.5g., 1b.2a.3a.4h.5g., 1f.2a.3a.4h.5g., 1h.2a.3a.4h.5g., 1j.2a.3a.4h.5g., 1p.2a.3a.4h.5g., 1a.2b.3a.4h.5g., 1b.2b.3a.4h.5g., 1f.2b.3a.4h.5g., 1h.2b.3a.4h.5g., 1j.2b.3a.4h.5g., 1p.2b.3a.4h.5g., 1a.2e.3a.4h.5g., 50 1b.2e.3a.4h.5g., 1f.2e.3a.4h.5g., 1h.2e.3a.4h.5g., 1j.2e.3a.4h.5g., 1p.2e.3a.4h.5g., 1a.2f.3a.4h.5g., 1b.2f.3a.4h.5g., 1f.2f.3a.4h.5g., 1h.2f.3a.4h.5g., 1j.2f.3a.4h.5g., 1p.2f.3a.4h.5g., 1a.2i.3a.4h.5g., 1b.2i.3a.4h.5g., 1f.2i.3a.4h.5g., 1h.2i.3a.4h.5g., 1j.2i.3a.4h.5g., 1p.2i.3a.4h.5g., 1a.2m.3a.4h.5g., 1b.2m.3a.4h.5g., 1f.2m.3a.4h.5g., 1h.2m.3a.4h.5g., 1j.2m.3a.4h.5g., 1p.2m.3a.4h.5g., 1a.2o.3a.4h.5g., 1b.2o.3a.4h.5g., 55 1f.2o.3a.4h.5g., 1h.2o.3a.4h.5g., 1j.2o.3a.4h.5g., 1p.2o.3a.4h.5g., 1a.2u.3a.4h.5g., 1b.2u.3a.4h.5g., 1f.2u.3a.4h.5g., 1h.2u.3a.4h.5g., 1j.2u.3a.4h.5g., 1p.2u.3a.4h.5g., 1a.2y.3a.4h.5g., 1b.2y.3a.4h.5g., 1f.2y.3a.4h.5g., 1h.2y.3a.4h.5g., 1j.2y.3a.4h.5g., 1p.2y.3a.4h.5g., 1a.2a.3b.4h.5g., 1b.2a.3b.4h.5g., 1f.2a.3b.4h.5g., 1h.2a.3b.4h.5g., 1j.2a.3b.4h.5g., 1p.2a.3b.4h.5g., 1a.2b.3b.4h.5g., 1b.2b.3b.4h.5g., 1f.2b.3b.4h.5g., 1h.2b.3b.4h.5g., 1j.2b.3b.4h.5g., 1p.2b.3b.4h.5g., 1a.2e.3b.4h.5g., 1b.2e.3b.4h.5g., 1f.2e.3b.4h.5g., 1h.2e.3b.4h.5g., 1j.2e.3b.4h.5g., 1p.2e.3b.4h.5g., 1a.2f.3b.4h.5g., 1b.2f.3b.4h.5g., 1f.2f.3b.4h.5g., 1h.2f.3b.4h.5g., 1j.2f.3b.4h.5g., 1p.2f.3b.4h.5g., 5 1a.2i.3b.4h.5g., 1b.2i.3b.4h.5g., 1f.2i.3b.4h.5g., 1h.2i.3b.4h.5g., 1j.2i.3b.4h.5g.,
1p.2i.3b.4h.5g., 1a.2m.3b.4h.5g., 1b.2m.3b.4h.5g., 1f.2m.3b.4h.5g., 1h.2m.3b.4h.5g., 1j.2m.3b.4h.5g., 1p.2m.3b.4h.5g., 1a.2o.3b.4h.5g., 1b.2o.3b.4h.5g., 1f.2o.3b.4h.5g., 1h.2o.3b.4h.5g., 1j.2o.3b.4h.5g., 1p.2o.3b.4h.5g., 1a.2u.3b.4h.5g., 1b.2u.3b.4h.5g., 1f.2u.3b.4h.5g., 1h.2u.3b.4h.5g., 1j.2u.3b.4h.5g., 1p.2u.3b.4h.5g., 1a.2y.3b.4h.5g., 10 1b.2y.3b.4h.5g., 1f.2y.3b.4h.5g., 1h.2y.3b.4h.5g., 1j.2y.3b.4h.5g., 1p.2y.3b.4h.5g., 1a.2a.3e.4h.5g., 1b.2a.3e.4h.5g., 1f.2a.3e.4h.5g., 1h.2a.3e.4h.5g., 1j.2a.3e.4h.5g., 1p.2a.3e.4h.5g., 1a.2b.3e.4h.5g., 1b.2b.3e.4h.5g., 1f.2b.3e.4h.5g., 1h.2b.3e.4h.5g., 1j.2b.3e.4h.5g., 1p.2b.3e.4h.5g., 1a.2e.3e.4h.5g., 1b.2e.3e.4h.5g., 1f.2e.3e.4h.5g., 1h.2e.3e.4h.5g., 1j.2e.3e.4h.5g., 1p.2e.3e.4h.5g., 1a.2f.3e.4h.5g., 1b.2f.3e.4h.5g., 15 1f.2f.3e.4h.5g., 1h.2f.3e.4h.5g., 1j.2f.3e.4h.5g., 1p.2f.3e.4h.5g., 1a.2i.3e.4h.5g.,
1b.2i.3e.4h.5g., 1f.2i.3e.4h.5g., 1h.2i.3e.4h.5g., 1j.2i.3e.4h.5g., 1p.2i.3e.4h.5g., 1a.2m.3e.4h.5g., 1b.2m.3e.4h.5g., 1f.2m.3e.4h.5g., 1h.2m.3e.4h.5g., 1j.2m.3e.4h.5g., 1p.2m.3e.4h.5g., 1a.2o.3e.4h.5g., 1b.2o.3e.4h.5g., 1f.2o.3e.4h.5g., 1h.2o.3e.4h.5g., 1j.2o.3e.4h.5g., 1p.2o.3e.4h.5g., 1a.2u.3e.4h.5g., 1b.2u.3e.4h.5g., 1f.2u.3e.4h.5g., 20 1h.2u.3e.4h.5g., 1j.2u.3e.4h.5g., 1p.2u.3e.4h.5g., 1a.2y.3e.4h.5g., 1b.2y.3e.4h.5g., 1f.2y.3e.4h.5g., 1h.2y.3e.4h.5g., 1j.2y.3e.4h.5g., 1p.2y.3e.4h.5g., 1a.2a.3g.4h.5g., 1b.2a.3g.4h.5g., 1f.2a.3g.4h.5g., 1h.2a.3g.4h.5g., 1j.2a.3g.4h.5g., 1p.2a.3g.4h.5g., 1a.2b.3g.4h.5g., 1b.2b.3g.4h.5g., 1f.2b.3g.4h.5g., 1h.2b.3g.4h.5g., 1j.2b.3g.4h.5g., 1p.2b.3g.4h.5g., 1a.2e.3g.4h.5g., 1b.2e.3g.4h.5g., 1f.2e.3g.4h.5g., 1h.2e.3g.4h.5g., 25 1j.2e.3g.4h.5g., 1p.2e.3g.4h.5g., 1a.2f.3g.4h.5g., 1b.2f.3g.4h.5g., 1f.2f.3g.4h.5g., 1h.2f.3g.4h.5g., 1j.2f.3g.4h.5g., 1p.2f.3g.4h.5g., 1a.2i.3g.4h.5g., 1b.2i.3g.4h.5g., 1f.2i.3g.4h.5g., 1h.2i.3g.4h.5g., 1j.2i.3g.4h.5g., 1p.2i.3g.4h.5g., 1a.2m.3g.4h.5g., 1b.2m.3g.4h.5g., 1f.2m.3g.4h.5g., 1h.2m.3g.4h.5g., 1j.2m.3g.4h.5g., 1p.2m.3g.4h.5g., 1a.2o.3g.4h.5g., 1b.2o.3g.4h.5g., 1f.2o.3g.4h.5g., 1h.2o.3g.4h.5g., 1j.2o.3g.4h.5g., 30 1p.2o.3g.4h.5g., 1a.2u.3g.4h.5g., 1b.2u.3g.4h.5g., 1f.2u.3g.4h.5g., 1h.2u.3g.4h.5g., 1j.2u.3g.4h.5g., 1p.2u.3g.4h.5g., 1a.2y.3g.4h.5g., 1b.2y.3g.4h.5g., 1f.2y.3g.4h.5g., 1h.2y.3g.4h.5g., 1j.2y.3g.4h.5g., 1p.2y.3g.4h.5g., 1a.2a.3a.4i.5g., 1b.2a.3a.4i.5g., 1f.2a.3a.4i.5g., 1h.2a.3a.4i.5g., 1j.2a.3a.4i.5g., 1p.2a.3a.4i.5g., 1a.2b.3a.4i.5g., 1b.2b.3a.4i.5g., 1f.2b.3a.4i.5g., 1h.2b.3a.4i.5g., 1j.2b.3a.4i.5g., 1p.2b.3a.4i.5g., 35 1a.2e.3a.4i.5g., 1b.2e.3a.4i.5g., 1f.2e.3a.4i.5g., 1h.2e.3a.4i.5g., 1j.2e.3a.4i.5g.,
1p.2e.3a.4i.5g., 1a.2f.3a.4i.5g., 1b.2f.3a.4i.5g., 1f.2f.3a.4i.5g., 1h.2f.3a.4i.5g., 1j.2f.3a.4i.5g., 1p.2f.3a.4i.5g., 1a.2i.3a.4i.5g., 1b.2i.3a.4i.5g., 1f.2i.3a.4i.5g., 1h.2i.3a.4i.5g., 1j.2i.3a.4i.5g., 1p.2i.3a.4i.5g., 1a.2m.3a.4i.5g., 1b.2m.3a.4i.5g., 1f.2m.3a.4i.5g., 1h.2m.3a.4i.5g., 1j.2m.3a.4i.5g., 1p.2m.3a.4i.5g., 1a.2o.3a.4i.5g., 40 1b.2o.3a.4i.5g., 1f.2o.3a.4i.5g., 1h.2o.3a.4i.5g., 1j.2o.3a.4i.5g., 1p.2o.3a.4i.5g.,
1a.2u.3a.4i.5g., 1b.2u.3a.4i.5g., 1f.2u.3a.4i.5g., 1h.2u.3a.4i.5g., 1j.2u.3a.4i.5g., 1p.2u.3a.4i.5g., 1a.2y.3a.4i.5g., 1b.2y.3a.4i.5g., 1f.2y.3a.4i.5g., 1h.2y.3a.4i.5g., 1j.2y.3a.4i.5g., 1p.2y.3a.4i.5g., 1a.2a.3b.4i.5g., 1b.2a.3b.4i.5g., 1f.2a.3b.4i.5g., 1h.2a.3b.4i.5g., 1j.2a.3b.4i.5g., 1p.2a.3b.4i.5g., 1a.2b.3b.4i.5g., 1b.2b.3b.4i.5g., 45 1f.2b.3b.4i.5g., 1h.2b.3b.4i.5g., 1j.2b.3b.4i.5g., 1p.2b.3b.4i.5g., 1a.2e.3b.4i.5g.,
1b.2e.3b.4i.5g., 1f.2e.3b.4i.5g., 1h.2e.3b.4i.5g., 1j.2e.3b.4i.5g., 1p.2e.3b.4i.5g., 1a.2f.3b.4i.5g., 1b.2f.3b.4i.5g., 1f.2f.3b.4i.5g., 1h.2f.3b.4i.5g., 1j.2f.3b.4i.5g., 1p.2f.3b.4i.5g., 1a.2i.3b.4i.5g., 1b.2i.3b.4i.5g., 1f.2i.3b.4i.5g., 1h.2i.3b.4i.5g., 1j.2i.3b.4i.5g., 1p.2i.3b.4i.5g., 1a.2m.3b.4i.5g., 1b.2m.3b.4i.5g., 1f.2m.3b.4i.5g., 50 1h.2m.3b.4i.5g., 1j.2m.3b.4i.5g., 1p.2m.3b.4i.5g., 1a.2o.3b.4i.5g., 1b.2o.3b.4i.5g., 1f.2o.3b.4i.5g., 1h.2o.3b.4i.5g., 1j.2o.3b.4i.5g., 1p.2o.3b.4i.5g., 1a.2u.3b.4i.5g., 1b.2u.3b.4i.5g., 1f.2u.3b.4i.5g., 1h.2u.3b.4i.5g., 1j.2u.3b.4i.5g., 1p.2u.3b.4i.5g., 1a.2y.3b.4i.5g., 1b.2y.3b.4i.5g., 1f.2y.3b.4i.5g., 1h.2y.3b.4i.5g., 1j.2y.3b.4i.5g., 1p.2y.3b.4i.5g., 1a.2a.3e.4i.5g., 1b.2a.3e.4i.5g., 1f.2a.3e.4i.5g., 1h.2a.3e.4i.5g., 55 1j.2a.3e.4i.5g., 1p.2a.3e.4i.5g., 1a.2b.3e.4i.5g., 1b.2b.3e.4i.5g., 1f.2b.3e.4i.5g.,
1h.2b.3e.4i.5g., 1j.2b.3e.4i.5g., 1p.2b.3e.4i.5g., 1a.2e.3e.4i.5g., 1b.2e.3e.4i.5g., 1f.2e.3e.4i.5g., 1h.2e.3e.4i.5g., 1j.2e.3e.4i.5g., 1p.2e.3e.4i.5g., 1a.2f.3e.4i.5g., 1b.2f.3e.4i.5g., 1f.2f.3e.4i.5g., 1h.2f.3e.4i.5g., 1j.2f.3e.4i.5g., 1p.2f.3e.4i.5g.,
1a.2i.3e.4i.5g., 1b.2i.3e.4i.5g., 1f.2i.3e.4i.5g., 1h.2i.3e.4i.5g., 1j.2i.3e.4i.5g., 1p.2i.3e.4i.5g., 1a.2m.3e.4i.5g., 1b.2m.3e.4i.5g., 1f.2m.3e.4i.5g., 1h.2m.3e.4i.5g., 1j.2m.3e.4i.5g., 1p.2m.3e.4i.5g., 1a.2o.3e.4i.5g., 1b.2o.3e.4i.5g., 1f.2o.3e.4i.5g., 1h.2o.3e.4i.5g., 1j.2o.3e.4i.5g., 1p.2o.3e.4i.5g., 1a.2u.3e.4i.5g., 1b.2u.3e.4i.5g., 5 1f.2u.3e.4i.5g., 1h.2u.3e.4i.5g., 1j.2u.3e.4i.5g., 1p.2u.3e.4i.5g., 1a.2y.3e.4i.5g.,
1b.2y.3e.4i.5g., 1f.2y.3e.4i.5g., 1h.2y.3e.4i.5g., 1j.2y.3e.4i.5g., 1p.2y.3e.4i.5g., 1a.2a.3g.4i.5g., 1b.2a.3g.4i.5g., 1f.2a.3g.4i.5g., 1h.2a.3g.4i.5g., 1j.2a.3g.4i.5g., 1p.2a.3g.4i.5g., 1a.2b.3g.4i.5g., 1b.2b.3g.4i.5g., 1f.2b.3g.4i.5g., 1h.2b.3g.4i.5g., 1j.2b.3g.4i.5g., 1p.2b.3g.4i.5g., 1a.2e.3g.4i.5g., 1b.2e.3g.4i.5g., 1f.2e.3g.4i.5g., 10 1h.2e.3g.4i.5g., 1j.2e.3g.4i.5g., 1p.2e.3g.4i.5g., 1a.2f.3g.4i.5g., 1b.2f.3g.4i.5g.,
1f.2f.3g.4i.5g., 1h.2f.3g.4i.5g., 1j.2f.3g.4i.5g., 1p.2f.3g.4i.5g., 1a.2i.3g.4i.5g., 1b.2i.3g.4i.5g., 1f.2i.3g.4i.5g., 1h.2i.3g.4i.5g., 1j.2i.3g.4i.5g., 1p.2i.3g.4i.5g., 1a.2m.3g.4i.5g., 1b.2m.3g.4i.5g., 1f.2m.3g.4i.5g., 1h.2m.3g.4i.5g., 1j.2m.3g.4i.5g., 1p.2m.3g.4i.5g., 1a.2o.3g.4i.5g., 1b.2o.3g.4i.5g., 1f.2o.3g.4i.5g., 1h.2o.3g.4i.5g., 15 1j.2o.3g.4i.5g., 1p.2o.3g.4i.5g., 1a.2u.3g.4i.5g., 1b.2u.3g.4i.5g., 1f.2u.3g.4i.5g.,
1h.2u.3g.4i.5g., 1j.2u.3g.4i.5g., 1p.2u.3g.4i.5g., 1a.2y.3g.4i.5g., 1b.2y.3g.4i.5g., 1f.2y.3g.4i.5g., 1h.2y.3g.4i.5g., 1j.2y.3g.4i.5g., 1p.2y.3g.4i.5g., 1a.2a.3a.4a.5h., 1b.2a.3a.4a.5h., 1f.2a.3a.4a.5h., 1h.2a.3a.4a.5h., 1j.2a.3a.4a.5h., 1p.2a.3a.4a.5h., 1a.2b.3a.4a.5h., 1b.2b.3a.4a.5h., 1f.2b.3a.4a.5h., 1h.2b.3a.4a.5h., 1j.2b.3a.4a.5h., 20 1p.2b.3a.4a.5h., 1a.2e.3a.4a.5h., 1b.2e.3a.4a.5h., 1f.2e.3a.4a.5h., 1h.2e.3a.4a.5h., 1j.2e.3a.4a.5h., 1p.2e.3a.4a.5h., 1a.2f.3a.4a.5h., 1b.2f.3a.4a.5h., 1f.2f.3a.4a.5h., 1h.2f.3a.4a.5h., 1j.2f.3a.4a.5h., 1p.2f.3a.4a.5h., 1a.2i.3a.4a.5h., 1b.2i.3a.4a.5h., 1f.2i.3a.4a.5h., 1h.2i.3a.4a.5h., 1j.2i.3a.4a.5h., 1p.2i.3a.4a.5h., 1a.2m.3a.4a.5h., 1b.2m.3a.4a.5h., 1f.2m.3a.4a.5h., 1h.2m.3a.4a.5h., 1j.2m.3a.4a.5h., 1p.2m.3a.4a.5h., 25 1a.2o.3a.4a.5h., 1b.2o.3a.4a.5h., 1f.2o.3a.4a.5h., 1h.2o.3a.4a.5h., 1j.2o.3a.4a.5h., 1p.2o.3a.4a.5h., 1a.2u.3a.4a.5h., 1b.2u.3a.4a.5h., 1f.2u.3a.4a.5h., 1h.2u.3a.4a.5h., 1j.2u.3a.4a.5h., 1p.2u.3a.4a.5h., 1a.2y.3a.4a.5h., 1b.2y.3a.4a.5h., 1f.2y.3a.4a.5h., 1h.2y.3a.4a.5h., 1j.2y.3a.4a.5h., 1p.2y.3a.4a.5h., 1a.2a.3b.4a.5h., 1b.2a.3b.4a.5h., 1f.2a.3b.4a.5h., 1h.2a.3b.4a.5h., 1j.2a.3b.4a.5h., 1p.2a.3b.4a.5h., 1a.2b.3b.4a.5h., 30 1b.2b.3b.4a.5h., 1f.2b.3b.4a.5h., 1h.2b.3b.4a.5h., 1j.2b.3b.4a.5h., 1p.2b.3b.4a.5h., 1a.2e.3b.4a.5h., 1b.2e.3b.4a.5h., 1f.2e.3b.4a.5h., 1h.2e.3b.4a.5h., 1j.2e.3b.4a.5h., 1p.2e.3b.4a.5h., 1a.2f.3b.4a.5h., 1b.2f.3b.4a.5h., 1f.2f.3b.4a.5h., 1h.2f.3b.4a.5h., 1j.2f.3b.4a.5h., 1p.2f.3b.4a.5h., 1a.2i.3b.4a.5h., 1b.2i.3b.4a.5h., 1f.2i.3b.4a.5h., 1h.2i.3b.4a.5h., 1j.2i.3b.4a.5h., 1p.2i.3b.4a.5h., 1a.2m.3b.4a.5h., 1b.2m.3b.4a.5h., 35 1f.2m.3b.4a.5h., 1h.2m.3b.4a.5h., 1j.2m.3b.4a.5h., 1p.2m.3b.4a.5h., 1a.2o.3b.4a.5h., 1b.2o.3b.4a.5h., 1f.2o.3b.4a.5h., 1h.2o.3b.4a.5h., 1j.2o.3b.4a.5h., 1p.2o.3b.4a.5h., 1a.2u.3b.4a.5h., 1b.2u.3b.4a.5h., 1f.2u.3b.4a.5h., 1h.2u.3b.4a.5h., 1j.2u.3b.4a.5h., 1p.2u.3b.4a.5h., 1a.2y.3b.4a.5h., 1b.2y.3b.4a.5h., 1f.2y.3b.4a.5h., 1h.2y.3b.4a.5h., 1j.2y.3b.4a.5h., 1p.2y.3b.4a.5h., 1a.2a.3e.4a.5h., 1b.2a.3e.4a.5h., 1f.2a.3e.4a.5h., 40 1h.2a.3e.4a.5h., 1j.2a.3e.4a.5h., 1p.2a.3e.4a.5h., 1a.2b.3e.4a.5h., 1b.2b.3e.4a.5h., 1f.2b.3e.4a.5h., 1h.2b.3e.4a.5h., 1j.2b.3e.4a.5h., 1p.2b.3e.4a.5h., 1a.2e.3e.4a.5h., 1b.2e.3e.4a.5h., 1f.2e.3e.4a.5h., 1h.2e.3e.4a.5h., 1j.2e.3e.4a.5h., 1p.2e.3e.4a.5h., 1a.2f.3e.4a.5h., 1b.2f.3e.4a.5h., 1f.2f.3e.4a.5h., 1h.2f.3e.4a.5h., 1j.2f.3e.4a.5h., 1p.2f.3e.4a.5h., 1a.2i.3e.4a.5h., 1b.2i.3e.4a.5h., 1f.2i.3e.4a.5h., 1h.2i.3e.4a.5h., 45 1j.2i.3e.4a.5h., 1p.2i.3e.4a.5h., 1a.2m.3e.4a.5h., 1b.2m.3e.4a.5h., 1f.2m.3e.4a.5h., 1h.2m.3e.4a.5h., 1j.2m.3e.4a.5h., 1p.2m.3e.4a.5h., 1a.2o.3e.4a.5h., 1b.2o.3e.4a.5h., 1f.2o.3e.4a.5h., 1h.2o.3e.4a.5h., 1j.2o.3e.4a.5h., 1p.2o.3e.4a.5h., 1a.2u.3e.4a.5h., 1b.2u.3e.4a.5h., 1f.2u.3e.4a.5h., 1h.2u.3e.4a.5h., 1j.2u.3e.4a.5h., 1p.2u.3e.4a.5h., 1a.2y.3e.4a.5h., 1b.2y.3e.4a.5h., 1f.2y.3e.4a.5h., 1h.2y.3e.4a.5h., 1j.2y.3e.4a.5h., 50 1p.2y.3e.4a.5h., 1a.2a.3g.4a.5h., 1b.2a.3g.4a.5h., 1f.2a.3g.4a.5h., 1h.2a.3g.4a.5h., 1j.2a.3g.4a.5h., 1p.2a.3g.4a.5h., 1a.2b.3g.4a.5h., 1b.2b.3g.4a.5h., 1f.2b.3g.4a.5h., 1h.2b.3g.4a.5h., 1j.2b.3g.4a.5h., 1p.2b.3g.4a.5h., 1a.2e.3g.4a.5h., 1b.2e.3g.4a.5h., 1f.2e.3g.4a.5h., 1h.2e.3g.4a.5h., 1j.2e.3g.4a.5h., 1p.2e.3g.4a.5h., 1a.2f.3g.4a.5h., 1b.2f.3g.4a.5h., 1f.2f.3g.4a.5h., 1h.2f.3g.4a.5h., 1j.2f.3g.4a.5h., 1p.2f.3g.4a.5h., 55 1a.2i.3g.4a.5h., 1b.2i.3g.4a.5h., 1f.2i.3g.4a.5h., 1h.2i.3g.4a.5h., 1j.2i.3g.4a.5h.,
1p.2i.3g.4a.5h., 1a.2m.3g.4a.5h., 1b.2m.3g.4a.5h., 1f.2m.3g.4a.5h., 1h.2m.3g.4a.5h., 1j.2m.3g.4a.5h., 1p.2m.3g.4a.5h., 1a.2o.3g.4a.5h., 1b.2o.3g.4a.5h., 1f.2o.3g.4a.5h., 1h.2o.3g.4a.5h., 1j.2o.3g.4a.5h., 1p.2o.3g.4a.5h., 1a.2u.3g.4a.5h., 1b.2u.3g.4a.5h., 1f.2u.3g.4a.5h., 1h.2u.3g.4a.5h., 1j.2u.3g.4a.5h., 1p.2u.3g.4a.5h., 1a.2y.3g.4a.5h., 1b.2y.3g.4a.5h., 1f.2y.3g.4a.5h., 1h.2y.3g.4a.5h., 1j.2y.3g.4a.5h., 1p.2y.3g.4a.5h., 1a.2a.3a.4d.5h., 1b.2a.3a.4d.5h., 1f.2a.3a.4d.5h., 1h.2a.3a.4d.5h., 1j.2a.3a.4d.5h., 1p.2a.3a.4d.5h., 1a.2b.3a.4d.5h., 1b.2b.3a.4d.5h., 1f.2b.3a.4d.5h., 1h.2b.3a.4d.5h., 5 1j.2b.3a.4d.5h., 1p.2b.3a.4d.5h., 1a.2e.3a.4d.5h., 1b.2e.3a.4d.5h., 1f.2e.3a.4d.5h., 1h.2e.3a.4d.5h., 1j.2e.3a.4d.5h., 1p.2e.3a.4d.5h., 1a.2f.3a.4d.5h., 1b.2f.3a.4d.5h., 1f.2f.3a.4d.5h., 1h.2f.3a.4d.5h., 1j.2f.3a.4d.5h., 1p.2f.3a.4d.5h., 1a.2i.3a.4d.5h., 1b.2i.3a.4d.5h., 1f.2i.3a.4d.5h., 1h.2i.3a.4d.5h., 1j.2i.3a.4d.5h., 1p.2i.3a.4d.5h., 1a.2m.3a.4d.5h., 1b.2m.3a.4d.5h., 1f.2m.3a.4d.5h., 1h.2m.3a.4d.5h., 1j.2m.3a.4d.5h., 10 1p.2m.3a.4d.5h., 1a.2o.3a.4d.5h., 1b.2o.3a.4d.5h., 1f.2o.3a.4d.5h., 1h.2o.3a.4d.5h., 1j.2o.3a.4d.5h., 1p.2o.3a.4d.5h., 1a.2u.3a.4d.5h., 1b.2u.3a.4d.5h., 1f.2u.3a.4d.5h., 1h.2u.3a.4d.5h., 1j.2u.3a.4d.5h., 1p.2u.3a.4d.5h., 1a.2y.3a.4d.5h., 1b.2y.3a.4d.5h., 1f.2y.3a.4d.5h., 1h.2y.3a.4d.5h., 1j.2y.3a.4d.5h., 1p.2y.3a.4d.5h., 1a.2a.3b.4d.5h., 1b.2a.3b.4d.5h., 1f.2a.3b.4d.5h., 1h.2a.3b.4d.5h., 1j.2a.3b.4d.5h., 1p.2a.3b.4d.5h., 15 1a.2b.3b.4d.5h., 1b.2b.3b.4d.5h., 1f.2b.3b.4d.5h., 1h.2b.3b.4d.5h., 1j.2b.3b.4d.5h., 1p.2b.3b.4d.5h., 1a.2e.3b.4d.5h., 1b.2e.3b.4d.5h., 1f.2e.3b.4d.5h., 1h.2e.3b.4d.5h., 1j.2e.3b.4d.5h., 1p.2e.3b.4d.5h., 1a.2f.3b.4d.5h., 1b.2f.3b.4d.5h., 1f.2f.3b.4d.5h., 1h.2f.3b.4d.5h., 1j.2f.3b.4d.5h., 1p.2f.3b.4d.5h., 1a.2i.3b.4d.5h., 1b.2i.3b.4d.5h., 1f.2i.3b.4d.5h., 1h.2i.3b.4d.5h., 1j.2i.3b.4d.5h., 1p.2i.3b.4d.5h., 1a.2m.3b.4d.5h., 20 1b.2m.3b.4d.5h., 1f.2m.3b.4d.5h., 1h.2m.3b.4d.5h., 1j.2m.3b.4d.5h., 1p.2m.3b.4d.5h., 1a.2o.3b.4d.5h., 1b.2o.3b.4d.5h., 1f.2o.3b.4d.5h., 1h.2o.3b.4d.5h., 1j.2o.3b.4d.5h., 1p.2o.3b.4d.5h., 1a.2u.3b.4d.5h., 1b.2u.3b.4d.5h., 1f.2u.3b.4d.5h., 1h.2u.3b.4d.5h., 1j.2u.3b.4d.5h., 1p.2u.3b.4d.5h., 1a.2y.3b.4d.5h., 1b.2y.3b.4d.5h., 1f.2y.3b.4d.5h., 1h.2y.3b.4d.5h., 1j.2y.3b.4d.5h., 1p.2y.3b.4d.5h., 1a.2a.3e.4d.5h., 1b.2a.3e.4d.5h., 25 1f.2a.3e.4d.5h., 1h.2a.3e.4d.5h., 1j.2a.3e.4d.5h., 1p.2a.3e.4d.5h., 1a.2b.3e.4d.5h., 1b.2b.3e.4d.5h., 1f.2b.3e.4d.5h., 1h.2b.3e.4d.5h., 1j.2b.3e.4d.5h., 1p.2b.3e.4d.5h., 1a.2e.3e.4d.5h., 1b.2e.3e.4d.5h., 1f.2e.3e.4d.5h., 1h.2e.3e.4d.5h., 1j.2e.3e.4d.5h., 1p.2e.3e.4d.5h., 1a.2f.3e.4d.5h., 1b.2f.3e.4d.5h., 1f.2f.3e.4d.5h., 1h.2f.3e.4d.5h., 1j.2f.3e.4d.5h., 1p.2f.3e.4d.5h., 1a.2i.3e.4d.5h., 1b.2i.3e.4d.5h., 1f.2i.3e.4d.5h., 30 1h.2i.3e.4d.5h., 1j.2i.3e.4d.5h., 1p.2i.3e.4d.5h., 1a.2m.3e.4d.5h., 1b.2m.3e.4d.5h., 1f.2m.3e.4d.5h., 1h.2m.3e.4d.5h., 1j.2m.3e.4d.5h., 1p.2m.3e.4d.5h., 1a.2o.3e.4d.5h., 1b.2o.3e.4d.5h., 1f.2o.3e.4d.5h., 1h.2o.3e.4d.5h., 1j.2o.3e.4d.5h., 1p.2o.3e.4d.5h., 1a.2u.3e.4d.5h., 1b.2u.3e.4d.5h., 1f.2u.3e.4d.5h., 1h.2u.3e.4d.5h., 1j.2u.3e.4d.5h., 1p.2u.3e.4d.5h., 1a.2y.3e.4d.5h., 1b.2y.3e.4d.5h., 1f.2y.3e.4d.5h., 1h.2y.3e.4d.5h., 35 1j.2y.3e.4d.5h., 1p.2y.3e.4d.5h., 1a.2a.3g.4d.5h., 1b.2a.3g.4d.5h., 1f.2a.3g.4d.5h., 1h.2a.3g.4d.5h., 1j.2a.3g.4d.5h., 1p.2a.3g.4d.5h., 1a.2b.3g.4d.5h., 1b.2b.3g.4d.5h., 1f.2b.3g.4d.5h., 1h.2b.3g.4d.5h., 1j.2b.3g.4d.5h., 1p.2b.3g.4d.5h., 1a.2e.3g.4d.5h., 1b.2e.3g.4d.5h., 1f.2e.3g.4d.5h., 1h.2e.3g.4d.5h., 1j.2e.3g.4d.5h., 1p.2e.3g.4d.5h., 1a.2f.3g.4d.5h., 1b.2f.3g.4d.5h., 1f.2f.3g.4d.5h., 1h.2f.3g.4d.5h., 1j.2f.3g.4d.5h., 40 1p.2f.3g.4d.5h., 1a.2i.3g.4d.5h., 1b.2i.3g.4d.5h., 1f.2i.3g.4d.5h., 1h.2i.3g.4d.5h.,
1j.2i.3g.4d.5h., 1p.2i.3g.4d.5h., 1a.2m.3g.4d.5h., 1b.2m.3g.4d.5h., 1f.2m.3g.4d.5h., 1h.2m.3g.4d.5h., 1j.2m.3g.4d.5h., 1p.2m.3g.4d.5h., 1a.2o.3g.4d.5h., 1b.2o.3g.4d.5h., 1f.2o.3g.4d.5h., 1h.2o.3g.4d.5h., 1j.2o.3g.4d.5h., 1p.2o.3g.4d.5h., 1a.2u.3g.4d.5h., 1b.2u.3g.4d.5h., 1f.2u.3g.4d.5h., 1h.2u.3g.4d.5h., 1j.2u.3g.4d.5h., 1p.2u.3g.4d.5h., 45 1a.2y.3g.4d.5h., 1b.2y.3g.4d.5h., 1f.2y.3g.4d.5h., 1h.2y.3g.4d.5h., 1j.2y.3g.4d.5h., 1p.2y.3g.4d.5h., 1a.2a.3a.4f.5h., 1b.2a.3a.4f.5h., 1f.2a.3a.4f.5h., 1h.2a.3a.4f.5h., 1j.2a.3a.4f.5h., 1p.2a.3a.4f.5h., 1a.2b.3a.4f.5h., 1b.2b.3a.4f.5h., 1f.2b.3a.4f.5h., 1h.2b.3a.4f.5h., 1j.2b.3a.4f.5h., 1p.2b.3a.4f.5h., 1a.2e.3a.4f.5h., 1b.2e.3a.4f.5h., 1f.2e.3a.4f.5h., 1h.2e.3a.4f.5h., 1j.2e.3a.4f.5h., 1p.2e.3a.4f.5h., 1a.2f.3a.4f.5h., 50 1b.2f.3a.4f.5h., 1f.2f.3a.4f.5h., 1h.2f.3a.4f.5h., 1j.2f.3a.4f.5h., 1p.2f.3a.4f.5h.,
1a.2i.3a.4f.5h., 1b.2i.3a.4f.5h., 1f.2i.3a.4f.5h., 1h.2i.3a.4f.5h., 1j.2i.3a.4f.5h., 1p.2i.3a.4f.5h., 1a.2m.3a.4f.5h., 1b.2m.3a.4f.5h., 1f.2m.3a.4f.5h., 1h.2m.3a.4f.5h., 1j.2m.3a.4f.5h., 1p.2m.3a.4f.5h., 1a.2o.3a.4f.5h., 1b.2o.3a.4f.5h., 1f.2o.3a.4f.5h., 1h.2o.3a.4f.5h., 1j.2o.3a.4f.5h., 1p.2o.3a.4f.5h., 1a.2u.3a.4f.5h., 1b.2u.3a.4f.5h., 55 1f.2u.3a.4f.5h., 1h.2u.3a.4f.5h., 1j.2u.3a.4f.5h., 1p.2u.3a.4f.5h., 1a.2y.3a.4f.5h.,
1b.2y.3a.4f.5h., 1f.2y.3a.4f.5h., 1h.2y.3a.4f.5h., 1j.2y.3a.4f.5h., 1p.2y.3a.4f.5h., 1a.2a.3b.4f.5h., 1b.2a.3b.4f.5h., 1f.2a.3b.4f.5h., 1h.2a.3b.4f.5h., 1j.2a.3b.4f.5h., 1p.2a.3b.4f.5h., 1a.2b.3b.4f.5h., 1b.2b.3b.4f.5h., 1f.2b.3b.4f.5h., 1h.2b.3b.4f.5h., 1j.2b.3b.4f.5h., 1p.2b.3b.4f.5h., 1a.2e.3b.4f.5h., 1b.2e.3b.4f.5h., 1f.2e.3b.4f.5h., 1h.2e.3b.4f.5h., 1j.2e.3b.4f.5h., 1p.2e.3b.4f.5h., 1a.2f.3b.4f.5h., 1b.2f.3b.4f.5h., 1f.2f.3b.4f.5h., 1h.2f.3b.4f.5h., 1j.2f.3b.4f.5h., 1p.2f.3b.4f.5h., 1a.2i.3b.4f.5h., 1b.2i.3b.4f.5h., 1f.2i.3b.4f.5h., 1h.2i.3b.4f.5h., 1j.2i.3b.4f.5h., 1p.2i.3b.4f.5h.,
5 1a.2m.3b.4f.5h., 1b.2m.3b.4f.5h., 1f.2m.3b.4f.5h., 1h.2m.3b.4f.5h., 1j.2m.3b.4f.5h., 1p.2m.3b.4f.5h., 1a.2o.3b.4f.5h., 1b.2o.3b.4f.5h., 1f.2o.3b.4f.5h., 1h.2o.3b.4f.5h., 1j.2o.3b.4f.5h., 1p.2o.3b.4f.5h., 1a.2u.3b.4f.5h., 1b.2u.3b.4f.5h., 1f.2u.3b.4f.5h., 1h.2u.3b.4f.5h., 1j.2u.3b.4f.5h., 1p.2u.3b.4f.5h., 1a.2y.3b.4f.5h., 1b.2y.3b.4f.5h., 1f.2y.3b.4f.5h., 1h.2y.3b.4f.5h., 1j.2y.3b.4f.5h., 1p.2y.3b.4f.5h., 1a.2a.3e.4f.5h., 10 1b.2a.3e.4f.5h., 1f.2a.3e.4f.5h., 1h.2a.3e.4f.5h., 1j.2a.3e.4f.5h., 1p.2a.3e.4f.5h.,
1a.2b.3e.4f.5h., 1b.2b.3e.4f.5h., 1f.2b.3e.4f.5h., 1h.2b.3e.4f.5h., 1j.2b.3e.4f.5h., 1p.2b.3e.4f.5h., 1a.2e.3e.4f.5h., 1b.2e.3e.4f.5h., 1f.2e.3e.4f.5h., 1h.2e.3e.4f.5h., 1j.2e.3e.4f.5h., 1p.2e.3e.4f.5h., 1a.2f.3e.4f.5h., 1b.2f.3e.4f.5h., 1f.2f.3e.4f.5h., 1h.2f.3e.4f.5h., 1j.2f.3e.4f.5h., 1p.2f.3e.4f.5h., 1a.2i.3e.4f.5h., 1b.2i.3e.4f.5h., 15 1f.2i.3e.4f.5h., 1h.2i.3e.4f.5h., 1j.2i.3e.4f.5h., 1p.2i.3e.4f.5h., 1a.2m.3e.4f.5h.,
1b.2m.3e.4f.5h., 1f.2m.3e.4f.5h., 1h.2m.3e.4f.5h., 1j.2m.3e.4f.5h., 1p.2m.3e.4f.5h., 1a.2o.3e.4f.5h., 1b.2o.3e.4f.5h., 1f.2o.3e.4f.5h., 1h.2o.3e.4f.5h., 1j.2o.3e.4f.5h., 1p.2o.3e.4f.5h., 1a.2u.3e.4f.5h., 1b.2u.3e.4f.5h., 1f.2u.3e.4f.5h., 1h.2u.3e.4f.5h., 1j.2u.3e.4f.5h., 1p.2u.3e.4f.5h., 1a.2y.3e.4f.5h., 1b.2y.3e.4f.5h., 1f.2y.3e.4f.5h., 20 1h.2y.3e.4f.5h., 1j.2y.3e.4f.5h., 1p.2y.3e.4f.5h., 1a.2a.3g.4f.5h., 1b.2a.3g.4f.5h., 1f.2a.3g.4f.5h., 1h.2a.3g.4f.5h., 1j.2a.3g.4f.5h., 1p.2a.3g.4f.5h., 1a.2b.3g.4f.5h., 1b.2b.3g.4f.5h., 1f.2b.3g.4f.5h., 1h.2b.3g.4f.5h., 1j.2b.3g.4f.5h., 1p.2b.3g.4f.5h., 1a.2e.3g.4f.5h., 1b.2e.3g.4f.5h., 1f.2e.3g.4f.5h., 1h.2e.3g.4f.5h., 1j.2e.3g.4f.5h., 1p.2e.3g.4f.5h., 1a.2f.3g.4f.5h., 1b.2f.3g.4f.5h., 1f.2f.3g.4f.5h., 1h.2f.3g.4f.5h., 25 1j.2f.3g.4f.5h., 1p.2f.3g.4f.5h., 1a.2i.3g.4f.5h., 1b.2i.3g.4f.5h., 1f.2i.3g.4f.5h.,
1h.2i.3g.4f.5h., 1j.2i.3g.4f.5h., 1p.2i.3g.4f.5h., 1a.2m.3g.4f.5h., 1b.2m.3g.4f.5h., 1f.2m.3g.4f.5h., 1h.2m.3g.4f.5h., 1j.2m.3g.4f.5h., 1p.2m.3g.4f.5h., 1a.2o.3g.4f.5h., 1b.2o.3g.4f.5h., 1f.2o.3g.4f.5h., 1h.2o.3g.4f.5h., 1j.2o.3g.4f.5h., 1p.2o.3g.4f.5h., 1a.2u.3g.4f.5h., 1b.2u.3g.4f.5h., 1f.2u.3g.4f.5h., 1h.2u.3g.4f.5h., 1j.2u.3g.4f.5h., 30 1p.2u.3g.4f.5h., 1a.2y.3g.4f.5h., 1b.2y.3g.4f.5h., 1f.2y.3g.4f.5h., 1h.2y.3g.4f.5h., 1j.2y.3g.4f.5h., 1p.2y.3g.4f.5h., 1a.2a.3a.4g.5h., 1b.2a.3a.4g.5h., 1f.2a.3a.4g.5h., 1h.2a.3a.4g.5h., 1j.2a.3a.4g.5h., 1p.2a.3a.4g.5h., 1a.2b.3a.4g.5h., 1b.2b.3a.4g.5h., 1f.2b.3a.4g.5h., 1h.2b.3a.4g.5h., 1j.2b.3a.4g.5h., 1p.2b.3a.4g.5h., 1a.2e.3a.4g.5h., 1b.2e.3a.4g.5h., 1f.2e.3a.4g.5h., 1h.2e.3a.4g.5h., 1j.2e.3a.4g.5h., 1p.2e.3a.4g.5h., 35 1a.2f.3a.4g.5h., 1b.2f.3a.4g.5h., 1f.2f.3a.4g.5h., 1h.2f.3a.4g.5h., 1j.2f.3a.4g.5h., 1p.2f.3a.4g.5h., 1a.2i.3a.4g.5h., 1b.2i.3a.4g.5h., 1f.2i.3a.4g.5h., 1h.2i.3a.4g.5h., 1j.2i.3a.4g.5h., 1p.2i.3a.4g.5h., 1a.2m.3a.4g.5h., 1b.2m.3a.4g.5h., 1f.2m.3a.4g.5h., 1h.2m.3a.4g.5h., 1j.2m.3a.4g.5h., 1p.2m.3a.4g.5h., 1a.2o.3a.4g.5h., 1b.2o.3a.4g.5h., 1f.2o.3a.4g.5h., 1h.2o.3a.4g.5h., 1j.2o.3a.4g.5h., 1p.2o.3a.4g.5h., 1a.2u.3a.4g.5h., 40 1b.2u.3a.4g.5h., 1f.2u.3a.4g.5h., 1h.2u.3a.4g.5h., 1j.2u.3a.4g.5h., 1p.2u.3a.4g.5h., 1a.2y.3a.4g.5h., 1b.2y.3a.4g.5h., 1f.2y.3a.4g.5h., 1h.2y.3a.4g.5h., 1j.2y.3a.4g.5h., 1p.2y.3a.4g.5h., 1a.2a.3b.4g.5h., 1b.2a.3b.4g.5h., 1f.2a.3b.4g.5h., 1h.2a.3b.4g.5h., 1j.2a.3b.4g.5h., 1p.2a.3b.4g.5h., 1a.2b.3b.4g.5h., 1b.2b.3b.4g.5h., 1f.2b.3b.4g.5h., 1h.2b.3b.4g.5h., 1j.2b.3b.4g.5h., 1p.2b.3b.4g.5h., 1a.2e.3b.4g.5h., 1b.2e.3b.4g.5h., 45 1f.2e.3b.4g.5h., 1h.2e.3b.4g.5h., 1j.2e.3b.4g.5h., 1p.2e.3b.4g.5h., 1a.2f.3b.4g.5h., 1b.2f.3b.4g.5h., 1f.2f.3b.4g.5h., 1h.2f.3b.4g.5h., 1j.2f.3b.4g.5h., 1p.2f.3b.4g.5h., 1a.2i.3b.4g.5h., 1b.2i.3b.4g.5h., 1f.2i.3b.4g.5h., 1h.2i.3b.4g.5h., 1j.2i.3b.4g.5h., 1p.2i.3b.4g.5h., 1a.2m.3b.4g.5h., 1b.2m.3b.4g.5h., 1f.2m.3b.4g.5h., 1h.2m.3b.4g.5h., 1j.2m.3b.4g.5h., 1p.2m.3b.4g.5h., 1a.2o.3b.4g.5h., 1b.2o.3b.4g.5h., 1f.2o.3b.4g.5h., 50 1h.2o.3b.4g.5h., 1j.2o.3b.4g.5h., 1p.2o.3b.4g.5h., 1a.2u.3b.4g.5h., 1b.2u.3b.4g.5h., 1f.2u.3b.4g.5h., 1h.2u.3b.4g.5h., 1j.2u.3b.4g.5h., 1p.2u.3b.4g.5h., 1a.2y.3b.4g.5h., 1b.2y.3b.4g.5h., 1f.2y.3b.4g.5h., 1h.2y.3b.4g.5h., 1j.2y.3b.4g.5h., 1p.2y.3b.4g.5h., 1a.2a.3e.4g.5h., 1b.2a.3e.4g.5h., 1f.2a.3e.4g.5h., 1h.2a.3e.4g.5h., 1j.2a.3e.4g.5h., 1p.2a.3e.4g.5h., 1a.2b.3e.4g.5h., 1b.2b.3e.4g.5h., 1f.2b.3e.4g.5h., 1h.2b.3e.4g.5h., 55 1j.2b.3e.4g.5h., 1p.2b.3e.4g.5h., 1a.2e.3e.4g.5h., 1b.2e.3e.4g.5h., 1f.2e.3e.4g.5h., 1h.2e.3e.4g.5h., 1j.2e.3e.4g.5h., 1p.2e.3e.4g.5h., 1a.2f.3e.4g.5h., 1b.2f.3e.4g.5h., 1f.2f.3e.4g.5h., 1h.2f.3e.4g.5h., 1j.2f.3e.4g.5h., 1p.2f.3e.4g.5h., 1a.2i.3e.4g.5h., 1b.2i.3e.4g.5h., 1f.2i.3e.4g.5h., 1h.2i.3e.4g.5h., 1j.2i.3e.4g.5h., 1p.2i.3e.4g.5h., 1a.2m.3e.4g.5h., 1b.2m.3e.4g.5h., 1f.2m.3e.4g.5h., 1h.2m.3e.4g.5h., 1j.2m.3e.4g.5h., 1p.2m.3e.4g.5h., 1a.2o.3e.4g.5h., 1b.2o.3e.4g.5h., 1f.2o.3e.4g.5h., 1h.2o.3e.4g.5h., 1j.2o.3e.4g.5h., 1p.2o.3e.4g.5h., 1a.2u.3e.4g.5h., 1b.2u.3e.4g.5h., 1f.2u.3e.4g.5h., 1h.2u.3e.4g.5h., 1j.2u.3e.4g.5h., 1p.2u.3e.4g.5h., 1a.2y.3e.4g.5h., 1b.2y.3e.4g.5h., 5 1f.2y.3e.4g.5h., 1h.2y.3e.4g.5h., 1j.2y.3e.4g.5h., 1p.2y.3e.4g.5h., 1a.2a.3g.4g.5h., 1b.2a.3g.4g.5h., 1f.2a.3g.4g.5h., 1h.2a.3g.4g.5h., 1j.2a.3g.4g.5h., 1p.2a.3g.4g.5h., 1a.2b.3g.4g.5h., 1b.2b.3g.4g.5h., 1f.2b.3g.4g.5h., 1h.2b.3g.4g.5h., 1j.2b.3g.4g.5h., 1p.2b.3g.4g.5h., 1a.2e.3g.4g.5h., 1b.2e.3g.4g.5h., 1f.2e.3g.4g.5h., 1h.2e.3g.4g.5h., 1j.2e.3g.4g.5h., 1p.2e.3g.4g.5h., 1a.2f.3g.4g.5h., 1b.2f.3g.4g.5h., 1f.2f.3g.4g.5h., 10 1h.2f.3g.4g.5h., 1j.2f.3g.4g.5h., 1p.2f.3g.4g.5h., 1a.2i.3g.4g.5h., 1b.2i.3g.4g.5h.,
1f.2i.3g.4g.5h., 1h.2i.3g.4g.5h., 1j.2i.3g.4g.5h., 1p.2i.3g.4g.5h., 1a.2m.3g.4g.5h., 1b.2m.3g.4g.5h., 1f.2m.3g.4g.5h., 1h.2m.3g.4g.5h., 1j.2m.3g.4g.5h., 1p.2m.3g.4g.5h., 1a.2o.3g.4g.5h., 1b.2o.3g.4g.5h., 1f.2o.3g.4g.5h., 1h.2o.3g.4g.5h., 1j.2o.3g.4g.5h., 1p.2o.3g.4g.5h., 1a.2u.3g.4g.5h., 1b.2u.3g.4g.5h., 1f.2u.3g.4g.5h., 1h.2u.3g.4g.5h., 15 1j.2u.3g.4g.5h., 1p.2u.3g.4g.5h., 1a.2y.3g.4g.5h., 1b.2y.3g.4g.5h., 1f.2y.3g.4g.5h., 1h.2y.3g.4g.5h., 1j.2y.3g.4g.5h., 1p.2y.3g.4g.5h., 1a.2a.3a.4h.5h., 1b.2a.3a.4h.5h., 1f.2a.3a.4h.5h., 1h.2a.3a.4h.5h., 1j.2a.3a.4h.5h., 1p.2a.3a.4h.5h., 1a.2b.3a.4h.5h., 1b.2b.3a.4h.5h., 1f.2b.3a.4h.5h., 1h.2b.3a.4h.5h., 1j.2b.3a.4h.5h., 1p.2b.3a.4h.5h., 1a.2e.3a.4h.5h., 1b.2e.3a.4h.5h., 1f.2e.3a.4h.5h., 1h.2e.3a.4h.5h., 1j.2e.3a.4h.5h., 20 1p.2e.3a.4h.5h., 1a.2f.3a.4h.5h., 1b.2f.3a.4h.5h., 1f.2f.3a.4h.5h., 1h.2f.3a.4h.5h., 1j.2f.3a.4h.5h., 1p.2f.3a.4h.5h., 1a.2i.3a.4h.5h., 1b.2i.3a.4h.5h., 1f.2i.3a.4h.5h., 1h.2i.3a.4h.5h., 1j.2i.3a.4h.5h., 1p.2i.3a.4h.5h., 1a.2m.3a.4h.5h., 1b.2m.3a.4h.5h., 1f.2m.3a.4h.5h., 1h.2m.3a.4h.5h., 1j.2m.3a.4h.5h., 1p.2m.3a.4h.5h., 1a.2o.3a.4h.5h., 1b.2o.3a.4h.5h., 1f.2o.3a.4h.5h., 1h.2o.3a.4h.5h., 1j.2o.3a.4h.5h., 1p.2o.3a.4h.5h., 25 1a.2u.3a.4h.5h., 1b.2u.3a.4h.5h., 1f.2u.3a.4h.5h., 1h.2u.3a.4h.5h., 1j.2u.3a.4h.5h., 1p.2u.3a.4h.5h., 1a.2y.3a.4h.5h., 1b.2y.3a.4h.5h., 1f.2y.3a.4h.5h., 1h.2y.3a.4h.5h., 1j.2y.3a.4h.5h., 1p.2y.3a.4h.5h., 1a.2a.3b.4h.5h., 1b.2a.3b.4h.5h., 1f.2a.3b.4h.5h., 1h.2a.3b.4h.5h., 1j.2a.3b.4h.5h., 1p.2a.3b.4h.5h., 1a.2b.3b.4h.5h., 1b.2b.3b.4h.5h., 1f.2b.3b.4h.5h., 1h.2b.3b.4h.5h., 1j.2b.3b.4h.5h., 1p.2b.3b.4h.5h., 1a.2e.3b.4h.5h., 30 1b.2e.3b.4h.5h., 1f.2e.3b.4h.5h., 1h.2e.3b.4h.5h., 1j.2e.3b.4h.5h., 1p.2e.3b.4h.5h., 1a.2f.3b.4h.5h., 1b.2f.3b.4h.5h., 1f.2f.3b.4h.5h., 1h.2f.3b.4h.5h., 1j.2f.3b.4h.5h., 1p.2f.3b.4h.5h., 1a.2i.3b.4h.5h., 1b.2i.3b.4h.5h., 1f.2i.3b.4h.5h., 1h.2i.3b.4h.5h., 1j.2i.3b.4h.5h., 1p.2i.3b.4h.5h., 1a.2m.3b.4h.5h., 1b.2m.3b.4h.5h., 1f.2m.3b.4h.5h., 1h.2m.3b.4h.5h., 1j.2m.3b.4h.5h., 1p.2m.3b.4h.5h., 1a.2o.3b.4h.5h., 1b.2o.3b.4h.5h., 35 1f.2o.3b.4h.5h., 1h.2o.3b.4h.5h., 1j.2o.3b.4h.5h., 1p.2o.3b.4h.5h., 1a.2u.3b.4h.5h., 1b.2u.3b.4h.5h., 1f.2u.3b.4h.5h., 1h.2u.3b.4h.5h., 1j.2u.3b.4h.5h., 1p.2u.3b.4h.5h., 1a.2y.3b.4h.5h., 1b.2y.3b.4h.5h., 1f.2y.3b.4h.5h., 1h.2y.3b.4h.5h., 1j.2y.3b.4h.5h., 1p.2y.3b.4h.5h., 1a.2a.3e.4h.5h., 1b.2a.3e.4h.5h., 1f.2a.3e.4h.5h., 1h.2a.3e.4h.5h., 1j.2a.3e.4h.5h., 1p.2a.3e.4h.5h., 1a.2b.3e.4h.5h., 1b.2b.3e.4h.5h., 1f.2b.3e.4h.5h., 40 1h.2b.3e.4h.5h., 1j.2b.3e.4h.5h., 1p.2b.3e.4h.5h., 1a.2e.3e.4h.5h., 1b.2e.3e.4h.5h., 1f.2e.3e.4h.5h., 1h.2e.3e.4h.5h., 1j.2e.3e.4h.5h., 1p.2e.3e.4h.5h., 1a.2f.3e.4h.5h., 1b.2f.3e.4h.5h., 1f.2f.3e.4h.5h., 1h.2f.3e.4h.5h., 1j.2f.3e.4h.5h., 1p.2f.3e.4h.5h., 1a.2i.3e.4h.5h., 1b.2i.3e.4h.5h., 1f.2i.3e.4h.5h., 1h.2i.3e.4h.5h., 1j.2i.3e.4h.5h., 1p.2i.3e.4h.5h., 1a.2m.3e.4h.5h., 1b.2m.3e.4h.5h., 1f.2m.3e.4h.5h., 1h.2m.3e.4h.5h., 45 1j.2m.3e.4h.5h., 1p.2m.3e.4h.5h., 1a.2o.3e.4h.5h., 1b.2o.3e.4h.5h., 1f.2o.3e.4h.5h., 1h.2o.3e.4h.5h., 1j.2o.3e.4h.5h., 1p.2o.3e.4h.5h., 1a.2u.3e.4h.5h., 1b.2u.3e.4h.5h., 1f.2u.3e.4h.5h., 1h.2u.3e.4h.5h., 1j.2u.3e.4h.5h., 1p.2u.3e.4h.5h., 1a.2y.3e.4h.5h., 1b.2y.3e.4h.5h., 1f.2y.3e.4h.5h., 1h.2y.3e.4h.5h., 1j.2y.3e.4h.5h., 1p.2y.3e.4h.5h., 1a.2a.3g.4h.5h., 1b.2a.3g.4h.5h., 1f.2a.3g.4h.5h., 1h.2a.3g.4h.5h., 1j.2a.3g.4h.5h., 50 1p.2a.3g.4h.5h., 1a.2b.3g.4h.5h., 1b.2b.3g.4h.5h., 1f.2b.3g.4h.5h., 1h.2b.3g.4h.5h., 1j.2b.3g.4h.5h., 1p.2b.3g.4h.5h., 1a.2e.3g.4h.5h., 1b.2e.3g.4h.5h., 1f.2e.3g.4h.5h., 1h.2e.3g.4h.5h., 1j.2e.3g.4h.5h., 1p.2e.3g.4h.5h., 1a.2f.3g.4h.5h., 1b.2f.3g.4h.5h., 1f.2f.3g.4h.5h., 1h.2f.3g.4h.5h., 1j.2f.3g.4h.5h., 1p.2f.3g.4h.5h., 1a.2i.3g.4h.5h., 1b.2i.3g.4h.5h., 1f.2i.3g.4h.5h., 1h.2i.3g.4h.5h., 1j.2i.3g.4h.5h., 1p.2i.3g.4h.5h., 55 1a.2m.3g.4h.5h., 1b.2m.3g.4h.5h., 1f.2m.3g.4h.5h., 1h.2m.3g.4h.5h., 1j.2m.3g.4h.5h., 1p.2m.3g.4h.5h., 1a.2o.3g.4h.5h., 1b.2o.3g.4h.5h., 1f.2o.3g.4h.5h., 1h.2o.3g.4h.5h., 1j.2o.3g.4h.5h., 1p.2o.3g.4h.5h., 1a.2u.3g.4h.5h., 1b.2u.3g.4h.5h., 1f.2u.3g.4h.5h., 1h.2u.3g.4h.5h., 1j.2u.3g.4h.5h., 1p.2u.3g.4h.5h., 1a.2y.3g.4h.5h., 1b.2y.3g.4h.5h., 1f.2y.3g.4h.5h., 1h.2y.3g.4h.5h., 1j.2y.3g.4h.5h., 1p.2y.3g.4h.5h., 1a.2a.3a.4i.5h., 1b.2a.3a.4i.5h., 1f.2a.3a.4i.5h., 1h.2a.3a.4i.5h., 1j.2a.3a.4i.5h., 1p.2a.3a.4i.5h., 1a.2b.3a.4i.5h., 1b.2b.3a.4i.5h., 1f.2b.3a.4i.5h., 1h.2b.3a.4i.5h., 1j.2b.3a.4i.5h., 1p.2b.3a.4i.5h., 1a.2e.3a.4i.5h., 1b.2e.3a.4i.5h., 1f.2e.3a.4i.5h., 1h.2e.3a.4i.5h., 5 1j.2e.3a.4i.5h., 1p.2e.3a.4i.5h., 1a.2f.3a.4i.5h., 1b.2f.3a.4i.5h., 1f.2f.3a.4i.5h., 1h.2f.3a.4i.5h., 1j.2f.3a.4i.5h., 1p.2f.3a.4i.5h., 1a.2i.3a.4i.5h., 1b.2i.3a.4i.5h., 1f.2i.3a.4i.5h., 1h.2i.3a.4i.5h., 1j.2i.3a.4i.5h., 1p.2i.3a.4i.5h., 1a.2m.3a.4i.5h., 1b.2m.3a.4i.5h., 1f.2m.3a.4i.5h., 1h.2m.3a.4i.5h., 1j.2m.3a.4i.5h., 1p.2m.3a.4i.5h., 1a.2o.3a.4i.5h., 1b.2o.3a.4i.5h., 1f.2o.3a.4i.5h., 1h.2o.3a.4i.5h., 1j.2o.3a.4i.5h., 10 1p.2o.3a.4i.5h., 1a.2u.3a.4i.5h., 1b.2u.3a.4i.5h., 1f.2u.3a.4i.5h., 1h.2u.3a.4i.5h., 1j.2u.3a.4i.5h., 1p.2u.3a.4i.5h., 1a.2y.3a.4i.5h., 1b.2y.3a.4i.5h., 1f.2y.3a.4i.5h., 1h.2y.3a.4i.5h., 1j.2y.3a.4i.5h., 1p.2y.3a.4i.5h., 1a.2a.3b.4i.5h., 1b.2a.3b.4i.5h., 1f.2a.3b.4i.5h., 1h.2a.3b.4i.5h., 1j.2a.3b.4i.5h., 1p.2a.3b.4i.5h., 1a.2b.3b.4i.5h., 1b.2b.3b.4i.5h., 1f.2b.3b.4i.5h., 1h.2b.3b.4i.5h., 1j.2b.3b.4i.5h., 1p.2b.3b.4i.5h., 15 1a.2e.3b.4i.5h., 1b.2e.3b.4i.5h., 1f.2e.3b.4i.5h., 1h.2e.3b.4i.5h., 1j.2e.3b.4i.5h., 1p.2e.3b.4i.5h., 1a.2f.3b.4i.5h., 1b.2f.3b.4i.5h., 1f.2f.3b.4i.5h., 1h.2f.3b.4i.5h., 1j.2f.3b.4i.5h., 1p.2f.3b.4i.5h., 1a.2i.3b.4i.5h., 1b.2i.3b.4i.5h., 1f.2i.3b.4i.5h., 1h.2i.3b.4i.5h., 1j.2i.3b.4i.5h., 1p.2i.3b.4i.5h., 1a.2m.3b.4i.5h., 1b.2m.3b.4i.5h., 1f.2m.3b.4i.5h., 1h.2m.3b.4i.5h., 1j.2m.3b.4i.5h., 1p.2m.3b.4i.5h., 1a.2o.3b.4i.5h., 20 1b.2o.3b.4i.5h., 1f.2o.3b.4i.5h., 1h.2o.3b.4i.5h., 1j.2o.3b.4i.5h., 1p.2o.3b.4i.5h., 1a.2u.3b.4i.5h., 1b.2u.3b.4i.5h., 1f.2u.3b.4i.5h., 1h.2u.3b.4i.5h., 1j.2u.3b.4i.5h., 1p.2u.3b.4i.5h., 1a.2y.3b.4i.5h., 1b.2y.3b.4i.5h., 1f.2y.3b.4i.5h., 1h.2y.3b.4i.5h., 1j.2y.3b.4i.5h., 1p.2y.3b.4i.5h., 1a.2a.3e.4i.5h., 1b.2a.3e.4i.5h., 1f.2a.3e.4i.5h., 1h.2a.3e.4i.5h., 1j.2a.3e.4i.5h., 1p.2a.3e.4i.5h., 1a.2b.3e.4i.5h., 1b.2b.3e.4i.5h., 25 1f.2b.3e.4i.5h., 1h.2b.3e.4i.5h., 1j.2b.3e.4i.5h., 1p.2b.3e.4i.5h., 1a.2e.3e.4i.5h., 1b.2e.3e.4i.5h., 1f.2e.3e.4i.5h., 1h.2e.3e.4i.5h., 1j.2e.3e.4i.5h., 1p.2e.3e.4i.5h., 1a.2f.3e.4i.5h., 1b.2f.3e.4i.5h., 1f.2f.3e.4i.5h., 1h.2f.3e.4i.5h., 1j.2f.3e.4i.5h., 1p.2f.3e.4i.5h., 1a.2i.3e.4i.5h., 1b.2i.3e.4i.5h., 1f.2i.3e.4i.5h., 1h.2i.3e.4i.5h., 1j.2i.3e.4i.5h., 1p.2i.3e.4i.5h., 1a.2m.3e.4i.5h., 1b.2m.3e.4i.5h., 1f.2m.3e.4i.5h., 30 1h.2m.3e.4i.5h., 1j.2m.3e.4i.5h., 1p.2m.3e.4i.5h., 1a.2o.3e.4i.5h., 1b.2o.3e.4i.5h., 1f.2o.3e.4i.5h., 1h.2o.3e.4i.5h., 1j.2o.3e.4i.5h., 1p.2o.3e.4i.5h., 1a.2u.3e.4i.5h., 1b.2u.3e.4i.5h., 1f.2u.3e.4i.5h., 1h.2u.3e.4i.5h., 1j.2u.3e.4i.5h., 1p.2u.3e.4i.5h., 1a.2y.3e.4i.5h., 1b.2y.3e.4i.5h., 1f.2y.3e.4i.5h., 1h.2y.3e.4i.5h., 1j.2y.3e.4i.5h., 1p.2y.3e.4i.5h., 1a.2a.3g.4i.5h., 1b.2a.3g.4i.5h., 1f.2a.3g.4i.5h., 1h.2a.3g.4i.5h., 35 1j.2a.3g.4i.5h., 1p.2a.3g.4i.5h., 1a.2b.3g.4i.5h., 1b.2b.3g.4i.5h., 1f.2b.3g.4i.5h., 1h.2b.3g.4i.5h., 1j.2b.3g.4i.5h., 1p.2b.3g.4i.5h., 1a.2e.3g.4i.5h., 1b.2e.3g.4i.5h., 1f.2e.3g.4i.5h., 1h.2e.3g.4i.5h., 1j.2e.3g.4i.5h., 1p.2e.3g.4i.5h., 1a.2f.3g.4i.5h., 1b.2f.3g.4i.5h., 1f.2f.3g.4i.5h., 1h.2f.3g.4i.5h., 1j.2f.3g.4i.5h., 1p.2f.3g.4i.5h., 1a.2i.3g.4i.5h., 1b.2i.3g.4i.5h., 1f.2i.3g.4i.5h., 1h.2i.3g.4i.5h., 1j.2i.3g.4i.5h., 40 1p.2i.3g.4i.5h., 1a.2m.3g.4i.5h., 1b.2m.3g.4i.5h., 1f.2m.3g.4i.5h., 1h.2m.3g.4i.5h., 1j.2m.3g.4i.5h., 1p.2m.3g.4i.5h., 1a.2o.3g.4i.5h., 1b.2o.3g.4i.5h., 1f.2o.3g.4i.5h., 1h.2o.3g.4i.5h., 1j.2o.3g.4i.5h., 1p.2o.3g.4i.5h., 1a.2u.3g.4i.5h., 1b.2u.3g.4i.5h., 1f.2u.3g.4i.5h., 1h.2u.3g.4i.5h., 1j.2u.3g.4i.5h., 1p.2u.3g.4i.5h., 1a.2y.3g.4i.5h., 1b.2y.3g.4i.5h., 1f.2y.3g.4i.5h., 1h.2y.3g.4i.5h., 1j.2y.3g.4i.5h., 1p.2y.3g.4i.5h., 45 1a.2a.3a.4a.5i., 1b.2a.3a.4a.5i., 1f.2a.3a.4a.5i., 1h.2a.3a.4a.5i., 1j.2a.3a.4a.5i., 1p.2a.3a.4a.5i., 1a.2b.3a.4a.5i., 1b.2b.3a.4a.5i., 1f.2b.3a.4a.5i., 1h.2b.3a.4a.5i., 1j.2b.3a.4a.5i., 1p.2b.3a.4a.5i., 1a.2e.3a.4a.5i., 1b.2e.3a.4a.5i., 1f.2e.3a.4a.5i., 1h.2e.3a.4a.5i., 1j.2e.3a.4a.5i., 1p.2e.3a.4a.5i., 1a.2f.3a.4a.5i., 1b.2f.3a.4a.5i., 1f.2f.3a.4a.5i., 1h.2f.3a.4a.5i., 1j.2f.3a.4a.5i., 1p.2f.3a.4a.5i., 1a.2i.3a.4a.5i., 50 1b.2i.3a.4a.5i., 1f.2i.3a.4a.5i., 1h.2i.3a.4a.5i., 1j.2i.3a.4a.5i., 1p.2i.3a.4a.5i.,
1a.2m.3a.4a.5i., 1b.2m.3a.4a.5i., 1f.2m.3a.4a.5i., 1h.2m.3a.4a.5i., 1j.2m.3a.4a.5i., 1p.2m.3a.4a.5i., 1a.2o.3a.4a.5i., 1b.2o.3a.4a.5i., 1f.2o.3a.4a.5i., 1h.2o.3a.4a.5i., 1j.2o.3a.4a.5i., 1p.2o.3a.4a.5i., 1a.2u.3a.4a.5i., 1b.2u.3a.4a.5i., 1f.2u.3a.4a.5i., 1h.2u.3a.4a.5i., 1j.2u.3a.4a.5i., 1p.2u.3a.4a.5i., 1a.2y.3a.4a.5i., 1b.2y.3a.4a.5i., 55 1f.2y.3a.4a.5i., 1h.2y.3a.4a.5i., 1j.2y.3a.4a.5i., 1p.2y.3a.4a.5i., 1a.2a.3b.4a.5i., 1b.2a.3b.4a.5i., 1f.2a.3b.4a.5i., 1h.2a.3b.4a.5i., 1j.2a.3b.4a.5i., 1p.2a.3b.4a.5i., 1a.2b.3b.4a.5i., 1b.2b.3b.4a.5i., 1f.2b.3b.4a.5i., 1h.2b.3b.4a.5i., 1j.2b.3b.4a.5i., 1p.2b.3b.4a.5i., 1a.2e.3b.4a.5i., 1b.2e.3b.4a.5i., 1f.2e.3b.4a.5i., 1h.2e.3b.4a.5i., 1j.2e.3b.4a.5i., 1p.2e.3b.4a.5i., 1a.2f.3b.4a.5i., 1b.2f.3b.4a.5i., 1f.2f.3b.4a.5i., 1h.2f.3b.4a.5i., 1j.2f.3b.4a.5i., 1p.2f.3b.4a.5i., 1a.2i.3b.4a.5i., 1b.2i.3b.4a.5i., 1f.2i.3b.4a.5i., 1h.2i.3b.4a.5i., 1j.2i.3b.4a.5i., 1p.2i.3b.4a.5i., 1a.2m.3b.4a.5i., 1b.2m.3b.4a.5i., 1f.2m.3b.4a.5i., 1h.2m.3b.4a.5i., 1j.2m.3b.4a.5i., 1p.2m.3b.4a.5i., 5 1a.2o.3b.4a.5i., 1b.2o.3b.4a.5i., 1f.2o.3b.4a.5i., 1h.2o.3b.4a.5i., 1j.2o.3b.4a.5i., 1p.2o.3b.4a.5i., 1a.2u.3b.4a.5i., 1b.2u.3b.4a.5i., 1f.2u.3b.4a.5i., 1h.2u.3b.4a.5i., 1j.2u.3b.4a.5i., 1p.2u.3b.4a.5i., 1a.2y.3b.4a.5i., 1b.2y.3b.4a.5i., 1f.2y.3b.4a.5i., 1h.2y.3b.4a.5i., 1j.2y.3b.4a.5i., 1p.2y.3b.4a.5i., 1a.2a.3e.4a.5i., 1b.2a.3e.4a.5i., 1f.2a.3e.4a.5i., 1h.2a.3e.4a.5i., 1j.2a.3e.4a.5i., 1p.2a.3e.4a.5i., 1a.2b.3e.4a.5i., 10 1b.2b.3e.4a.5i., 1f.2b.3e.4a.5i., 1h.2b.3e.4a.5i., 1j.2b.3e.4a.5i., 1p.2b.3e.4a.5i., 1a.2e.3e.4a.5i., 1b.2e.3e.4a.5i., 1f.2e.3e.4a.5i., 1h.2e.3e.4a.5i., 1j.2e.3e.4a.5i., 1p.2e.3e.4a.5i., 1a.2f.3e.4a.5i., 1b.2f.3e.4a.5i., 1f.2f.3e.4a.5i., 1h.2f.3e.4a.5i., 1j.2f.3e.4a.5i., 1p.2f.3e.4a.5i., 1a.2i.3e.4a.5i., 1b.2i.3e.4a.5i., 1f.2i.3e.4a.5i., 1h.2i.3e.4a.5i., 1j.2i.3e.4a.5i., 1p.2i.3e.4a.5i., 1a.2m.3e.4a.5i., 1b.2m.3e.4a.5i., 15 1f.2m.3e.4a.5i., 1h.2m.3e.4a.5i., 1j.2m.3e.4a.5i., 1p.2m.3e.4a.5i., 1a.2o.3e.4a.5i., 1b.2o.3e.4a.5i., 1f.2o.3e.4a.5i., 1h.2o.3e.4a.5i., 1j.2o.3e.4a.5i., 1p.2o.3e.4a.5i., 1a.2u.3e.4a.5i., 1b.2u.3e.4a.5i., 1f.2u.3e.4a.5i., 1h.2u.3e.4a.5i., 1j.2u.3e.4a.5i., 1p.2u.3e.4a.5i., 1a.2y.3e.4a.5i., 1b.2y.3e.4a.5i., 1f.2y.3e.4a.5i., 1h.2y.3e.4a.5i., 1j.2y.3e.4a.5i., 1p.2y.3e.4a.5i., 1a.2a.3g.4a.5i., 1b.2a.3g.4a.5i., 1f.2a.3g.4a.5i., 20 1h.2a.3g.4a.5i., 1j.2a.3g.4a.5i., 1p.2a.3g.4a.5i., 1a.2b.3g.4a.5i., 1b.2b.3g.4a.5i., 1f.2b.3g.4a.5i., 1h.2b.3g.4a.5i., 1j.2b.3g.4a.5i., 1p.2b.3g.4a.5i., 1a.2e.3g.4a.5i., 1b.2e.3g.4a.5i., 1f.2e.3g.4a.5i., 1h.2e.3g.4a.5i., 1j.2e.3g.4a.5i., 1p.2e.3g.4a.5i., 1a.2f.3g.4a.5i., 1b.2f.3g.4a.5i., 1f.2f.3g.4a.5i., 1h.2f.3g.4a.5i., 1j.2f.3g.4a.5i., 1p.2f.3g.4a.5i., 1a.2i.3g.4a.5i., 1b.2i.3g.4a.5i., 1f.2i.3g.4a.5i., 1h.2i.3g.4a.5i., 25 1j.2i.3g.4a.5i., 1p.2i.3g.4a.5i., 1a.2m.3g.4a.5i., 1b.2m.3g.4a.5i., 1f.2m.3g.4a.5i., 1h.2m.3g.4a.5i., 1j.2m.3g.4a.5i., 1p.2m.3g.4a.5i., 1a.2o.3g.4a.5i., 1b.2o.3g.4a.5i., 1f.2o.3g.4a.5i., 1h.2o.3g.4a.5i., 1j.2o.3g.4a.5i., 1p.2o.3g.4a.5i., 1a.2u.3g.4a.5i., 1b.2u.3g.4a.5i., 1f.2u.3g.4a.5i., 1h.2u.3g.4a.5i., 1j.2u.3g.4a.5i., 1p.2u.3g.4a.5i., 1a.2y.3g.4a.5i., 1b.2y.3g.4a.5i., 1f.2y.3g.4a.5i., 1h.2y.3g.4a.5i., 1j.2y.3g.4a.5i., 30 1p.2y.3g.4a.5i., 1a.2a.3a.4d.5i., 1b.2a.3a.4d.5i., 1f.2a.3a.4d.5i., 1h.2a.3a.4d.5i., 1j.2a.3a.4d.5i., 1p.2a.3a.4d.5i., 1a.2b.3a.4d.5i., 1b.2b.3a.4d.5i., 1f.2b.3a.4d.5i., 1h.2b.3a.4d.5i., 1j.2b.3a.4d.5i., 1p.2b.3a.4d.5i., 1a.2e.3a.4d.5i., 1b.2e.3a.4d.5i., 1f.2e.3a.4d.5i., 1h.2e.3a.4d.5i., 1j.2e.3a.4d.5i., 1p.2e.3a.4d.5i., 1a.2f.3a.4d.5i., 1b.2f.3a.4d.5i., 1f.2f.3a.4d.5i., 1h.2f.3a.4d.5i., 1j.2f.3a.4d.5i., 1p.2f.3a.4d.5i., 35 1a.2i.3a.4d.5i., 1b.2i.3a.4d.5i., 1f.2i.3a.4d.5i., 1h.2i.3a.4d.5i., 1j.2i.3a.4d.5i.,
1p.2i.3a.4d.5i., 1a.2m.3a.4d.5i., 1b.2m.3a.4d.5i., 1f.2m.3a.4d.5i., 1h.2m.3a.4d.5i., 1j.2m.3a.4d.5i., 1p.2m.3a.4d.5i., 1a.2o.3a.4d.5i., 1b.2o.3a.4d.5i., 1f.2o.3a.4d.5i., 1h.2o.3a.4d.5i., 1j.2o.3a.4d.5i., 1p.2o.3a.4d.5i., 1a.2u.3a.4d.5i., 1b.2u.3a.4d.5i., 1f.2u.3a.4d.5i., 1h.2u.3a.4d.5i., 1j.2u.3a.4d.5i., 1p.2u.3a.4d.5i., 1a.2y.3a.4d.5i., 40 1b.2y.3a.4d.5i., 1f.2y.3a.4d.5i., 1h.2y.3a.4d.5i., 1j.2y.3a.4d.5i., 1p.2y.3a.4d.5i., 1a.2a.3b.4d.5i., 1b.2a.3b.4d.5i., 1f.2a.3b.4d.5i., 1h.2a.3b.4d.5i., 1j.2a.3b.4d.5i., 1p.2a.3b.4d.5i., 1a.2b.3b.4d.5i., 1b.2b.3b.4d.5i., 1f.2b.3b.4d.5i., 1h.2b.3b.4d.5i., 1j.2b.3b.4d.5i., 1p.2b.3b.4d.5i., 1a.2e.3b.4d.5i., 1b.2e.3b.4d.5i., 1f.2e.3b.4d.5i., 1h.2e.3b.4d.5i., 1j.2e.3b.4d.5i., 1p.2e.3b.4d.5i., 1a.2f.3b.4d.5i., 1b.2f.3b.4d.5i., 45 1f.2f.3b.4d.5i., 1h.2f.3b.4d.5i., 1j.2f.3b.4d.5i., 1p.2f.3b.4d.5i., 1a.2i.3b.4d.5i.,
1b.2i.3b.4d.5i., 1f.2i.3b.4d.5i., 1h.2i.3b.4d.5i., 1j.2i.3b.4d.5i., 1p.2i.3b.4d.5i., 1a.2m.3b.4d.5i., 1b.2m.3b.4d.5i., 1f.2m.3b.4d.5i., 1h.2m.3b.4d.5i., 1j.2m.3b.4d.5i., 1p.2m.3b.4d.5i., 1a.2o.3b.4d.5i., 1b.2o.3b.4d.5i., 1f.2o.3b.4d.5i., 1h.2o.3b.4d.5i., 1j.2o.3b.4d.5i., 1p.2o.3b.4d.5i., 1a.2u.3b.4d.5i., 1b.2u.3b.4d.5i., 1f.2u.3b.4d.5i., 50 1h.2u.3b.4d.5i., 1j.2u.3b.4d.5i., 1p.2u.3b.4d.5i., 1a.2y.3b.4d.5i., 1b.2y.3b.4d.5i., 1f.2y.3b.4d.5i., 1h.2y.3b.4d.5i., 1j.2y.3b.4d.5i., 1p.2y.3b.4d.5i., 1a.2a.3e.4d.5i., 1b.2a.3e.4d.5i., 1f.2a.3e.4d.5i., 1h.2a.3e.4d.5i., 1j.2a.3e.4d.5i., 1p.2a.3e.4d.5i., 1a.2b.3e.4d.5i., 1b.2b.3e.4d.5i., 1f.2b.3e.4d.5i., 1h.2b.3e.4d.5i., 1j.2b.3e.4d.5i., 1p.2b.3e.4d.5i., 1a.2e.3e.4d.5i., 1b.2e.3e.4d.5i., 1f.2e.3e.4d.5i., 1h.2e.3e.4d.5i., 55 1j.2e.3e.4d.5i., 1p.2e.3e.4d.5i., 1a.2f.3e.4d.5i., 1b.2f.3e.4d.5i., 1f.2f.3e.4d.5i., 1h.2f.3e.4d.5i., 1j.2f.3e.4d.5i., 1p.2f.3e.4d.5i., 1a.2i.3e.4d.5i., 1b.2i.3e.4d.5i., 1f.2i.3e.4d.5i., 1h.2i.3e.4d.5i., 1j.2i.3e.4d.5i., 1p.2i.3e.4d.5i., 1a.2m.3e.4d.5i., 1b.2m.3e.4d.5i., 1f.2m.3e.4d.5i., 1h.2m.3e.4d.5i., 1j.2m.3e.4d.5i., 1p.2m.3e.4d.5i., 1a.2o.3e.4d.5i., 1b.2o.3e.4d.5i., 1f.2o.3e.4d.5i., 1h.2o.3e.4d.5i., 1j.2o.3e.4d.5i., 1p.2o.3e.4d.5i., 1a.2u.3e.4d.5i., 1b.2u.3e.4d.5i., 1f.2u.3e.4d.5i., 1h.2u.3e.4d.5i., 1j.2u.3e.4d.5i., 1p.2u.3e.4d.5i., 1a.2y.3e.4d.5i., 1b.2y.3e.4d.5i., 1f.2y.3e.4d.5i., 1h.2y.3e.4d.5i., 1j.2y.3e.4d.5i., 1p.2y.3e.4d.5i., 1a.2a.3g.4d.5i., 1b.2a.3g.4d.5i.,
5 1f.2a.3g.4d.5i., 1h.2a.3g.4d.5i., 1j.2a.3g.4d.5i., 1p.2a.3g.4d.5i., 1a.2b.3g.4d.5i.,
1b.2b.3g.4d.5i., 1f.2b.3g.4d.5i., 1h.2b.3g.4d.5i., 1j.2b.3g.4d.5i., 1p.2b.3g.4d.5i., 1a.2e.3g.4d.5i., 1b.2e.3g.4d.5i., 1f.2e.3g.4d.5i., 1h.2e.3g.4d.5i., 1j.2e.3g.4d.5i., 1p.2e.3g.4d.5i., 1a.2f.3g.4d.5i., 1b.2f.3g.4d.5i., 1f.2f.3g.4d.5i., 1h.2f.3g.4d.5i., 1j.2f.3g.4d.5i., 1p.2f.3g.4d.5i., 1a.2i.3g.4d.5i., 1b.2i.3g.4d.5i., 1f.2i.3g.4d.5i.,
10 1h.2i.3g.4d.5i., 1j.2i.3g.4d.5i., 1p.2i.3g.4d.5i., 1a.2m.3g.4d.5i., 1b.2m.3g.4d.5i.,
1f.2m.3g.4d.5i., 1h.2m.3g.4d.5i., 1j.2m.3g.4d.5i., 1p.2m.3g.4d.5i., 1a.2o.3g.4d.5i., 1b.2o.3g.4d.5i., 1f.2o.3g.4d.5i., 1h.2o.3g.4d.5i., 1j.2o.3g.4d.5i., 1p.2o.3g.4d.5i., 1a.2u.3g.4d.5i., 1b.2u.3g.4d.5i., 1f.2u.3g.4d.5i., 1h.2u.3g.4d.5i., 1j.2u.3g.4d.5i., 1p.2u.3g.4d.5i., 1a.2y.3g.4d.5i., 1b.2y.3g.4d.5i., 1f.2y.3g.4d.5i., 1h.2y.3g.4d.5i.,
15 1j.2y.3g.4d.5i., 1p.2y.3g.4d.5i., 1a.2a.3a.4f.5i., 1b.2a.3a.4f.5i., 1f.2a.3a.4f.5i.,
1h.2a.3a.4f.5i., 1j.2a.3a.4f.5i., 1p.2a.3a.4f.5i., 1a.2b.3a.4f.5i., 1b.2b.3a.4f.5i., 1f.2b.3a.4f.5i., 1h.2b.3a.4f.5i., 1j.2b.3a.4f.5i., 1p.2b.3a.4f.5i., 1a.2e.3a.4f.5i., 1b.2e.3a.4f.5i., 1f.2e.3a.4f.5i., 1h.2e.3a.4f.5i., 1j.2e.3a.4f.5i., 1p.2e.3a.4f.5i., 1a.2f.3a.4f.5i., 1b.2f.3a.4f.5i., 1f.2f.3a.4f.5i., 1h.2f.3a.4f.5i., 1j.2f.3a.4f.5i., 1p.2f.3a.4f.5i., 20 1a.2i.3a.4f.5i., 1b.2i.3a.4f.5i., 1f.2i.3a.4f.5i., 1h.2i.3a.4f.5i., 1j.2i.3a.4f.5i., 1p.2i.3a.4f.5i., 1a.2m.3a.4f.5i., 1b.2m.3a.4f.5i., 1f.2m.3a.4f.5i., 1h.2m.3a.4f.5i., 1j.2m.3a.4f.5i., 1p.2m.3a.4f.5i., 1a.2o.3a.4f.5i., 1b.2o.3a.4f.5i., 1f.2o.3a.4f.5i., 1h.2o.3a.4f.5i., 1j.2o.3a.4f.5i., 1p.2o.3a.4f.5i., 1a.2u.3a.4f.5i., 1b.2u.3a.4f.5i., 1f.2u.3a.4f.5i., 1h.2u.3a.4f.5i., 1j.2u.3a.4f.5i., 1p.2u.3a.4f.5i., 1a.2y.3a.4f.5i., 1b.2y.3a.4f.5i.,
25 1f.2y.3a.4f.5i., 1h.2y.3a.4f.5i., 1j.2y.3a.4f.5i., 1p.2y.3a.4f.5i., 1a.2a.3b.4f.5i.,
1b.2a.3b.4f.5i., 1f.2a.3b.4f.5i., 1h.2a.3b.4f.5i., 1j.2a.3b.4f.5i., 1p.2a.3b.4f.5i., 1a.2b.3b.4f.5i., 1b.2b.3b.4f.5i., 1f.2b.3b.4f.5i., 1h.2b.3b.4f.5i., 1j.2b.3b.4f.5i., 1p.2b.3b.4f.5i., 1a.2e.3b.4f.5i., 1b.2e.3b.4f.5i., 1f.2e.3b.4f.5i., 1h.2e.3b.4f.5i., 1j.2e.3b.4f.5i., 1p.2e.3b.4f.5i., 1a.2f.3b.4f.5i., 1b.2f.3b.4f.5i., 1f.2f.3b.4f.5i.,
30 1h.2f.3b.4f.5i., 1j.2f.3b.4f.5i., 1p.2f.3b.4f.5i., 1a.2i.3b.4f.5i., 1b.2i.3b.4f.5i., 1f.2i.3b.4f.5i., 1h.2i.3b.4f.5i., 1j.2i.3b.4f.5i., 1p.2i.3b.4f.5i., 1a.2m.3b.4f.5i., 1b.2m.3b.4f.5i., 1f.2m.3b.4f.5i., 1h.2m.3b.4f.5i., 1j.2m.3b.4f.5i., 1p.2m.3b.4f.5i., 1a.2o.3b.4f.5i., 1b.2o.3b.4f.5i., 1f.2o.3b.4f.5i., 1h.2o.3b.4f.5i., 1j.2o.3b.4f.5i., 1p.2o.3b.4f.5i., 1a.2u.3b.4f.5i., 1b.2u.3b.4f.5i., 1f.2u.3b.4f.5i., 1h.2u.3b.4f.5i., 1j.2u.3b.4f.5i.,
35 1p.2u.3b.4f.5i., 1a.2y.3b.4f.5i., 1b.2y.3b.4f.5i., 1f.2y.3b.4f.5i., 1h.2y.3b.4f.5i.,
1j.2y.3b.4f.5i., 1p.2y.3b.4f.5i., 1a.2a.3e.4f.5i., 1b.2a.3e.4f.5i., 1f.2a.3e.4f.5i., 1h.2a.3e.4f.5i., 1j.2a.3e.4f.5i., 1p.2a.3e.4f.5i., 1a.2b.3e.4f.5i., 1b.2b.3e.4f.5i., 1f.2b.3e.4f.5i., 1h.2b.3e.4f.5i., 1j.2b.3e.4f.5i., 1p.2b.3e.4f.5i., 1a.2e.3e.4f.5i., 1b.2e.3e.4f.5i., 1f.2e.3e.4f.5i., 1h.2e.3e.4f.5i., 1j.2e.3e.4f.5i., 1p.2e.3e.4f.5i.,
40 1a.2f.3e.4f.5i., 1b.2f.3e.4f.5i., 1f.2f.3e.4f.5i., 1h.2f.3e.4f.5i., 1j.2f.3e.4f.5i., 1p.2f.3e.4f.5i., 1a.2i.3e.4f.5i., 1b.2i.3e.4f.5i., 1f.2i.3e.4f.5i., 1h.2i.3e.4f.5i., 1j.2i.3e.4f.5i., 1p.2i.3e.4f.5i., 1a.2m.3e.4f.5i., 1b.2m.3e.4f.5i., 1f.2m.3e.4f.5i., 1h.2m.3e.4f.5i., 1j.2m.3e.4f.5i., 1p.2m.3e.4f.5i., 1a.2o.3e.4f.5i., 1b.2o.3e.4f.5i., 1f.2o.3e.4f.5i., 1h.2o.3e.4f.5i., 1j.2o.3e.4f.5i., 1p.2o.3e.4f.5i., 1a.2u.3e.4f.5i., 1b.2u.3e.4f.5i., 1f.2u.3e.4f.5i.,
45 1h.2u.3e.4f.5i., 1j.2u.3e.4f.5i., 1p.2u.3e.4f.5i., 1a.2y.3e.4f.5i., 1b.2y.3e.4f.5i.,
1f.2y.3e.4f.5i., 1h.2y.3e.4f.5i., 1j.2y.3e.4f.5i., 1p.2y.3e.4f.5i., 1a.2a.3g.4f.5i., 1b.2a.3g.4f.5i., 1f.2a.3g.4f.5i., 1h.2a.3g.4f.5i., 1j.2a.3g.4f.5i., 1p.2a.3g.4f.5i., 1a.2b.3g.4f.5i., 1b.2b.3g.4f.5i., 1f.2b.3g.4f.5i., 1h.2b.3g.4f.5i., 1j.2b.3g.4f.5i., 1p.2b.3g.4f.5i., 1a.2e.3g.4f.5i., 1b.2e.3g.4f.5i., 1f.2e.3g.4f.5i., 1h.2e.3g.4f.5i.,
50 1j.2e.3g.4f.5i., 1p.2e.3g.4f.5i., 1a.2f.3g.4f.5i., 1b.2f.3g.4f.5i., 1f.2f.3g.4f.5i.,
1h.2f.3g.4f.5i., 1j.2f.3g.4f.5i., 1p.2f.3g.4f.5i., 1a.2i.3g.4f.5i., 1b.2i.3g.4f.5i., 1f.2i.3g.4f.5i., 1h.2i.3g.4f.5i., 1j.2i.3g.4f.5i., 1p.2i.3g.4f.5i., 1a.2m.3g.4f.5i., 1b.2m.3g.4f.5i., 1f.2m.3g.4f.5i., 1h.2m.3g.4f.5i., 1j.2m.3g.4f.5i., 1p.2m.3g.4f.5i., 1a.2o.3g.4f.5i., 1b.2o.3g.4f.5i., 1f.2o.3g.4f.5i., 1h.2o.3g.4f.5i., 1j.2o.3g.4f.5i., 1p.2o.3g.4f.5i.,
55 1a.2u.3g.4f.5i., 1b.2u.3g.4f.5i., 1f.2u.3g.4f.5i., 1h.2u.3g.4f.5i., 1j.2u.3g.4f.5i.,
1p.2u.3g.4f.5i., 1a.2y.3g.4f.5i., 1b.2y.3g.4f.5i., 1f.2y.3g.4f.5i., 1h.2y.3g.4f.5i., 1j.2y.3g.4f.5i., 1p.2y.3g.4f.5i., 1a.2a.3a.4g.5i., 1b.2a.3a.4g.5i., 1f.2a.3a.4g.5i., 1h.2a.3a.4g.5i., 1j.2a.3a.4g.5i., 1p.2a.3a.4g.5i., 1a.2b.3a.4g.5i., 1b.2b.3a.4g.5i.,
1f.2b.3a.4g.5i., 1h.2b.3a.4g.5i., 1j.2b.3a.4g.5i., 1p.2b.3a.4g.5i., 1a.2e.3a.4g.5i., 1b.2e.3a.4g.5i., 1f.2e.3a.4g.5i., 1h.2e.3a.4g.5i., 1j.2e.3a.4g.5i., 1p.2e.3a.4g.5i., 1a.2f.3a.4g.5i., 1b.2f.3a.4g.5i., 1f.2f.3a.4g.5i., 1h.2f.3a.4g.5i., 1j.2f.3a.4g.5i., 1p.2f.3a.4g.5i., 1a.2i.3a.4g.5i., 1b.2i.3a.4g.5i., 1f.2i.3a.4g.5i., 1h.2i.3a.4g.5i., 5 1j.2i.3a.4g.5i., 1p.2i.3a.4g.5i., 1a.2m.3a.4g.5i., 1b.2m.3a.4g.5i., 1f.2m.3a.4g.5i., 1h.2m.3a.4g.5i., 1j.2m.3a.4g.5i., 1p.2m.3a.4g.5i., 1a.2o.3a.4g.5i., 1b.2o.3a.4g.5i., 1f.2o.3a.4g.5i., 1h.2o.3a.4g.5i., 1j.2o.3a.4g.5i., 1p.2o.3a.4g.5i., 1a.2u.3a.4g.5i., 1b.2u.3a.4g.5i., 1f.2u.3a.4g.5i., 1h.2u.3a.4g.5i., 1j.2u.3a.4g.5i., 1p.2u.3a.4g.5i., 1a.2y.3a.4g.5i., 1b.2y.3a.4g.5i., 1f.2y.3a.4g.5i., 1h.2y.3a.4g.5i., 1j.2y.3a.4g.5i., 10 1p.2y.3a.4g.5i., 1a.2a.3b.4g.5i., 1b.2a.3b.4g.5i., 1f.2a.3b.4g.5i., 1h.2a.3b.4g.5i., 1j.2a.3b.4g.5i., 1p.2a.3b.4g.5i., 1a.2b.3b.4g.5i., 1b.2b.3b.4g.5i., 1f.2b.3b.4g.5i., 1h.2b.3b.4g.5i., 1j.2b.3b.4g.5i., 1p.2b.3b.4g.5i., 1a.2e.3b.4g.5i., 1b.2e.3b.4g.5i., 1f.2e.3b.4g.5i., 1h.2e.3b.4g.5i., 1j.2e.3b.4g.5i., 1p.2e.3b.4g.5i., 1a.2f.3b.4g.5i., 1b.2f.3b.4g.5i., 1f.2f.3b.4g.5i., 1h.2f.3b.4g.5i., 1j.2f.3b.4g.5i., 1p.2f.3b.4g.5i., 15 1a.2i.3b.4g.5i., 1b.2i.3b.4g.5i., 1f.2i.3b.4g.5i., 1h.2i.3b.4g.5i., 1j.2i.3b.4g.5i.,
1p.2i.3b.4g.5i., 1a.2m.3b.4g.5i., 1b.2m.3b.4g.5i., 1f.2m.3b.4g.5i., 1h.2m.3b.4g.5i., 1j.2m.3b.4g.5i., 1p.2m.3b.4g.5i., 1a.2o.3b.4g.5i., 1b.2o.3b.4g.5i., 1f.2o.3b.4g.5i., 1h.2o.3b.4g.5i., 1j.2o.3b.4g.5i., 1p.2o.3b.4g.5i., 1a.2u.3b.4g.5i., 1b.2u.3b.4g.5i., 1f.2u.3b.4g.5i., 1h.2u.3b.4g.5i., 1j.2u.3b.4g.5i., 1p.2u.3b.4g.5i., 1a.2y.3b.4g.5i., 20 1b.2y.3b.4g.5i., 1f.2y.3b.4g.5i., 1h.2y.3b.4g.5i., 1j.2y.3b.4g.5i., 1p.2y.3b.4g.5i., 1a.2a.3e.4g.5i., 1b.2a.3e.4g.5i., 1f.2a.3e.4g.5i., 1h.2a.3e.4g.5i., 1j.2a.3e.4g.5i., 1p.2a.3e.4g.5i., 1a.2b.3e.4g.5i., 1b.2b.3e.4g.5i., 1f.2b.3e.4g.5i., 1h.2b.3e.4g.5i., 1j.2b.3e.4g.5i., 1p.2b.3e.4g.5i., 1a.2e.3e.4g.5i., 1b.2e.3e.4g.5i., 1f.2e.3e.4g.5i., 1h.2e.3e.4g.5i., 1j.2e.3e.4g.5i., 1p.2e.3e.4g.5i., 1a.2f.3e.4g.5i., 1b.2f.3e.4g.5i., 25 1f.2f.3e.4g.5i., 1h.2f.3e.4g.5i., 1j.2f.3e.4g.5i., 1p.2f.3e.4g.5i., 1a.2i.3e.4g.5i.,
1b.2i.3e.4g.5i., 1f.2i.3e.4g.5i., 1h.2i.3e.4g.5i., 1j.2i.3e.4g.5i., 1p.2i.3e.4g.5i., 1a.2m.3e.4g.5i., 1b.2m.3e.4g.5i., 1f.2m.3e.4g.5i., 1h.2m.3e.4g.5i., 1j.2m.3e.4g.5i., 1p.2m.3e.4g.5i., 1a.2o.3e.4g.5i., 1b.2o.3e.4g.5i., 1f.2o.3e.4g.5i., 1h.2o.3e.4g.5i., 1j.2o.3e.4g.5i., 1p.2o.3e.4g.5i., 1a.2u.3e.4g.5i., 1b.2u.3e.4g.5i., 1f.2u.3e.4g.5i., 30 1h.2u.3e.4g.5i., 1j.2u.3e.4g.5i., 1p.2u.3e.4g.5i., 1a.2y.3e.4g.5i., 1b.2y.3e.4g.5i., 1f.2y.3e.4g.5i., 1h.2y.3e.4g.5i., 1j.2y.3e.4g.5i., 1p.2y.3e.4g.5i., 1a.2a.3g.4g.5i., 1b.2a.3g.4g.5i., 1f.2a.3g.4g.5i., 1h.2a.3g.4g.5i., 1j.2a.3g.4g.5i., 1p.2a.3g.4g.5i., 1a.2b.3g.4g.5i., 1b.2b.3g.4g.5i., 1f.2b.3g.4g.5i., 1h.2b.3g.4g.5i., 1j.2b.3g.4g.5i., 1p.2b.3g.4g.5i., 1a.2e.3g.4g.5i., 1b.2e.3g.4g.5i., 1f.2e.3g.4g.5i., 1h.2e.3g.4g.5i., 35 1j.2e.3g.4g.5i., 1p.2e.3g.4g.5i., 1a.2f.3g.4g.5i., 1b.2f.3g.4g.5i., 1f.2f.3g.4g.5i., 1h.2f.3g.4g.5i., 1j.2f.3g.4g.5i., 1p.2f.3g.4g.5i., 1a.2i.3g.4g.5i., 1b.2i.3g.4g.5i., 1f.2i.3g.4g.5i., 1h.2i.3g.4g.5i., 1j.2i.3g.4g.5i., 1p.2i.3g.4g.5i., 1a.2m.3g.4g.5i., 1b.2m.3g.4g.5i., 1f.2m.3g.4g.5i., 1h.2m.3g.4g.5i., 1j.2m.3g.4g.5i., 1p.2m.3g.4g.5i., 1a.2o.3g.4g.5i., 1b.2o.3g.4g.5i., 1f.2o.3g.4g.5i., 1h.2o.3g.4g.5i., 1j.2o.3g.4g.5i., 40 1p.2o.3g.4g.5i., 1a.2u.3g.4g.5i., 1b.2u.3g.4g.5i., 1f.2u.3g.4g.5i., 1h.2u.3g.4g.5i., 1j.2u.3g.4g.5i., 1p.2u.3g.4g.5i., 1a.2y.3g.4g.5i., 1b.2y.3g.4g.5i., 1f.2y.3g.4g.5i., 1h.2y.3g.4g.5i., 1j.2y.3g.4g.5i., 1p.2y.3g.4g.5i., 1a.2a.3a.4h.5i., 1b.2a.3a.4h.5i., 1f.2a.3a.4h.5i., 1h.2a.3a.4h.5i., 1j.2a.3a.4h.5i., 1p.2a.3a.4h.5i., 1a.2b.3a.4h.5i., 1b.2b.3a.4h.5i., 1f.2b.3a.4h.5i., 1h.2b.3a.4h.5i., 1j.2b.3a.4h.5i., 1p.2b.3a.4h.5i., 45 1a.2e.3a.4h.5i., 1b.2e.3a.4h.5i., 1f.2e.3a.4h.5i., 1h.2e.3a.4h.5i., 1j.2e.3a.4h.5i., 1p.2e.3a.4h.5i., 1a.2f.3a.4h.5i., 1b.2f.3a.4h.5i., 1f.2f.3a.4h.5i., 1h.2f.3a.4h.5i., 1j.2f.3a.4h.5i., 1p.2f.3a.4h.5i., 1a.2i.3a.4h.5i., 1b.2i.3a.4h.5i., 1f.2i.3a.4h.5i., 1h.2i.3a.4h.5i., 1j.2i.3a.4h.5i., 1p.2i.3a.4h.5i., 1a.2m.3a.4h.5i., 1b.2m.3a.4h.5i., 1f.2m.3a.4h.5i., 1h.2m.3a.4h.5i., 1j.2m.3a.4h.5i., 1p.2m.3a.4h.5i., 1a.2o.3a.4h.5i., 50 1b.2o.3a.4h.5i., 1f.2o.3a.4h.5i., 1h.2o.3a.4h.5i., 1j.2o.3a.4h.5i., 1p.2o.3a.4h.5i., 1a.2u.3a.4h.5i., 1b.2u.3a.4h.5i., 1f.2u.3a.4h.5i., 1h.2u.3a.4h.5i., 1j.2u.3a.4h.5i., 1p.2u.3a.4h.5i., 1a.2y.3a.4h.5i., 1b.2y.3a.4h.5i., 1f.2y.3a.4h.5i., 1h.2y.3a.4h.5i., 1j.2y.3a.4h.5i., 1p.2y.3a.4h.5i., 1a.2a.3b.4h.5i., 1b.2a.3b.4h.5i., 1f.2a.3b.4h.5i., 1h.2a.3b.4h.5i., 1j.2a.3b.4h.5i., 1p.2a.3b.4h.5i., 1a.2b.3b.4h.5i., 1b.2b.3b.4h.5i., 55 1f.2b.3b.4h.5i., 1h.2b.3b.4h.5i., 1j.2b.3b.4h.5i., 1p.2b.3b.4h.5i., 1a.2e.3b.4h.5i., 1b.2e.3b.4h.5i., 1f.2e.3b.4h.5i., 1h.2e.3b.4h.5i., 1j.2e.3b.4h.5i., 1p.2e.3b.4h.5i., 1a.2f.3b.4h.5i., 1b.2f.3b.4h.5i., 1f.2f.3b.4h.5i., 1h.2f.3b.4h.5i., 1j.2f.3b.4h.5i., 1p.2f.3b.4h.5i., 1a.2i.3b.4h.5i., 1b.2i.3b.4h.5i., 1f.2i.3b.4h.5i., 1h.2i.3b.4h.5i., 1j.2i.3b.4h.5i., 1p.2i.3b.4h.5i., 1a.2m.3b.4h.5i., 1b.2m.3b.4h.5i., 1f.2m.3b.4h.5i., 1h.2m.3b.4h.5i., 1j.2m.3b.4h.5i., 1p.2m.3b.4h.5i., 1a.2o.3b.4h.5i., 1b.2o.3b.4h.5i., 1f.2o.3b.4h.5i., 1h.2o.3b.4h.5i., 1j.2o.3b.4h.5i., 1p.2o.3b.4h.5i., 1a.2u.3b.4h.5i., 1b.2u.3b.4h.5i., 1f.2u.3b.4h.5i., 1h.2u.3b.4h.5i., 1j.2u.3b.4h.5i., 1p.2u.3b.4h.5i.,
5 1a.2y.3b.4h.5i., 1b.2y.3b.4h.5i., 1f.2y.3b.4h.5i., 1h.2y.3b.4h.5i., 1j.2y.3b.4h.5i.,
1p.2y.3b.4h.5i., 1a.2a.3e.4h.5i., 1b.2a.3e.4h.5i., 1f.2a.3e.4h.5i., 1h.2a.3e.4h.5i., 1j.2a.3e.4h.5i., 1p.2a.3e.4h.5i., 1a.2b.3e.4h.5i., 1b.2b.3e.4h.5i., 1f.2b.3e.4h.5i., 1h.2b.3e.4h.5i., 1j.2b.3e.4h.5i., 1p.2b.3e.4h.5i., 1a.2e.3e.4h.5i., 1b.2e.3e.4h.5i., 1f.2e.3e.4h.5i., 1h.2e.3e.4h.5i., 1j.2e.3e.4h.5i., 1p.2e.3e.4h.5i., 1a.2f.3e.4h.5i.,
10 1b.2f.3e.4h.5i., 1f.2f.3e.4h.5i., 1h.2f.3e.4h.5i., 1j.2f.3e.4h.5i., 1p.2f.3e.4h.5i.,
1a.2i.3e.4h.5i., 1b.2i.3e.4h.5i., 1f.2i.3e.4h.5i., 1h.2i.3e.4h.5i., 1j.2i.3e.4h.5i., 1p.2i.3e.4h.5i., 1a.2m.3e.4h.5i., 1b.2m.3e.4h.5i., 1f.2m.3e.4h.5i., 1h.2m.3e.4h.5i., 1j.2m.3e.4h.5i., 1p.2m.3e.4h.5i., 1a.2o.3e.4h.5i., 1b.2o.3e.4h.5i., 1f.2o.3e.4h.5i., 1h.2o.3e.4h.5i., 1j.2o.3e.4h.5i., 1p.2o.3e.4h.5i., 1a.2u.3e.4h.5i., 1b.2u.3e.4h.5i.,
15 1f.2u.3e.4h.5i., 1h.2u.3e.4h.5i., 1j.2u.3e.4h.5i., 1p.2u.3e.4h.5i., 1a.2y.3e.4h.5i.,
1b.2y.3e.4h.5i., 1f.2y.3e.4h.5i., 1h.2y.3e.4h.5i., 1j.2y.3e.4h.5i., 1p.2y.3e.4h.5i., 1a.2a.3g.4h.5i., 1b.2a.3g.4h.5i., 1f.2a.3g.4h.5i., 1h.2a.3g.4h.5i., 1j.2a.3g.4h.5i., 1p.2a.3g.4h.5i., 1a.2b.3g.4h.5i., 1b.2b.3g.4h.5i., 1f.2b.3g.4h.5i., 1h.2b.3g.4h.5i., 1j.2b.3g.4h.5i., 1p.2b.3g.4h.5i., 1a.2e.3g.4h.5i., 1b.2e.3g.4h.5i., 1f.2e.3g.4h.5i.,
20 1h.2e.3g.4h.5i., 1j.2e.3g.4h.5i., 1p.2e.3g.4h.5i., 1a.2f.3g.4h.5i., 1b.2f.3g.4h.5i.,
1f.2f.3g.4h.5i., 1h.2f.3g.4h.5i., 1j.2f.3g.4h.5i., 1p.2f.3g.4h.5i., 1a.2i.3g.4h.5i., 1b.2i.3g.4h.5i., 1f.2i.3g.4h.5i., 1h.2i.3g.4h.5i., 1j.2i.3g.4h.5i., 1p.2i.3g.4h.5i., 1a.2m.3g.4h.5i., 1b.2m.3g.4h.5i., 1f.2m.3g.4h.5i., 1h.2m.3g.4h.5i., 1j.2m.3g.4h.5i., 1p.2m.3g.4h.5i., 1a.2o.3g.4h.5i., 1b.2o.3g.4h.5i., 1f.2o.3g.4h.5i., 1h.2o.3g.4h.5i.,
25 1j.2o.3g.4h.5i., 1p.2o.3g.4h.5i., 1a.2u.3g.4h.5i., 1b.2u.3g.4h.5i., 1f.2u.3g.4h.5i.,
1h.2u.3g.4h.5i., 1j.2u.3g.4h.5i., 1p.2u.3g.4h.5i., 1a.2y.3g.4h.5i., 1b.2y.3g.4h.5i., 1f.2y.3g.4h.5i., 1h.2y.3g.4h.5i., 1j.2y.3g.4h.5i., 1p.2y.3g.4h.5i., 1a.2a.3a.4i.5i., 1b.2a.3a.4i.5i., 1f.2a.3a.4i.5i., 1h.2a.3a.4i.5i., 1j.2a.3a.4i.5i., 1p.2a.3a.4i.5i., 1a.2b.3a.4i.5i., 1b.2b.3a.4i.5i., 1f.2b.3a.4i.5i., 1h.2b.3a.4i.5i., 1j.2b.3a.4i.5i.,
30 1p.2b.3a.4i.5i., 1a.2e.3a.4i.5i., 1b.2e.3a.4i.5i., 1f.2e.3a.4i.5i., 1h.2e.3a.4i.5i.,
1j.2e.3a.4i.5i., 1p.2e.3a.4i.5i., 1a.2f.3a.4i.5i., 1b.2f.3a.4i.5i., 1f.2f.3a.4i.5i., 1h.2f.3a.4i.5i., 1j.2f.3a.4i.5i., 1p.2f.3a.4i.5i., 1a.2i.3a.4i.5i., 1b.2i.3a.4i.5i., 1f.2i.3a.4i.5i., 1h.2i.3a.4i.5i., 1j.2i.3a.4i.5i., 1p.2i.3a.4i.5i., 1a.2m.3a.4i.5i., 1b.2m.3a.4i.5i., 1f.2m.3a.4i.5i., 1h.2m.3a.4i.5i., 1j.2m.3a.4i.5i., 1p.2m.3a.4i.5i., 1a.2o.3a.4i.5i., 1b.2o.3a.4i.5i.,
35 1f.2o.3a.4i.5i., 1h.2o.3a.4i.5i., 1j.2o.3a.4i.5i., 1p.2o.3a.4i.5i., 1a.2u.3a.4i.5i.,
1b.2u.3a.4i.5i., 1f.2u.3a.4i.5i., 1h.2u.3a.4i.5i., 1j.2u.3a.4i.5i., 1p.2u.3a.4i.5i., 1a.2y.3a.4i.5i., 1b.2y.3a.4i.5i., 1f.2y.3a.4i.5i., 1h.2y.3a.4i.5i., 1j.2y.3a.4i.5i., 1p.2y.3a.4i.5i., 1a.2a.3b.4i.5i., 1b.2a.3b.4i.5i., 1f.2a.3b.4i.5i., 1h.2a.3b.4i.5i., 1j.2a.3b.4i.5i., 1p.2a.3b.4i.5i., 1a.2b.3b.4i.5i., 1b.2b.3b.4i.5i., 1f.2b.3b.4i.5i.,
40 1h.2b.3b.4i.5i., 1j.2b.3b.4i.5i., 1p.2b.3b.4i.5i., 1a.2e.3b.4i.5i., 1b.2e.3b.4i.5i.,
1f.2e.3b.4i.5i., 1h.2e.3b.4i.5i., 1j.2e.3b.4i.5i., 1p.2e.3b.4i.5i., 1a.2f.3b.4i.5i., 1b.2f.3b.4i.5i., 1f.2f.3b.4i.5i., 1h.2f.3b.4i.5i., 1j.2f.3b.4i.5i., 1p.2f.3b.4i.5i., 1a.2i.3b.4i.5i., 1b.2i.3b.4i.5i., 1f.2i.3b.4i.5i., 1h.2i.3b.4i.5i., 1j.2i.3b.4i.5i., 1p.2i.3b.4i.5i., 1a.2m.3b.4i.5i., 1b.2m.3b.4i.5i., 1f.2m.3b.4i.5i., 1h.2m.3b.4i.5i., 1j.2m.3b.4i.5i., 1p.2m.3b.4i.5i.,
45 1a.2o.3b.4i.5i., 1b.2o.3b.4i.5i., 1f.2o.3b.4i.5i., 1h.2o.3b.4i.5i., 1j.2o.3b.4i.5i.,
1p.2o.3b.4i.5i., 1a.2u.3b.4i.5i., 1b.2u.3b.4i.5i., 1f.2u.3b.4i.5i., 1h.2u.3b.4i.5i., 1j.2u.3b.4i.5i., 1p.2u.3b.4i.5i., 1a.2y.3b.4i.5i., 1b.2y.3b.4i.5i., 1f.2y.3b.4i.5i., 1h.2y.3b.4i.5i., 1j.2y.3b.4i.5i., 1p.2y.3b.4i.5i., 1a.2a.3e.4i.5i., 1b.2a.3e.4i.5i., 1f.2a.3e.4i.5i., 1h.2a.3e.4i.5i., 1j.2a.3e.4i.5i., 1p.2a.3e.4i.5i., 1a.2b.3e.4i.5i.,
50 1b.2b.3e.4i.5i., 1f.2b.3e.4i.5i., 1h.2b.3e.4i.5i., 1j.2b.3e.4i.5i., 1p.2b.3e.4i.5i.,
1a.2e.3e.4i.5i., 1b.2e.3e.4i.5i., 1f.2e.3e.4i.5i., 1h.2e.3e.4i.5i., 1j.2e.3e.4i.5i., 1p.2e.3e.4i.5i., 1a.2f.3e.4i.5i., 1b.2f.3e.4i.5i., 1f.2f.3e.4i.5i., 1h.2f.3e.4i.5i., 1j.2f.3e.4i.5i., 1p.2f.3e.4i.5i., 1a.2i.3e.4i.5i., 1b.2i.3e.4i.5i., 1f.2i.3e.4i.5i., 1h.2i.3e.4i.5i., 1j.2i.3e.4i.5i., 1p.2i.3e.4i.5i., 1a.2m.3e.4i.5i., 1b.2m.3e.4i.5i., 1f.2m.3e.4i.5i., 1h.2m.3e.4i.5i.,
55 1j.2m.3e.4i.5i., 1p.2m.3e.4i.5i., 1a.2o.3e.4i.5i., 1b.2o.3e.4i.5i., 1f.2o.3e.4i.5i.,
1h.2o.3e.4i.5i., 1j.2o.3e.4i.5i., 1p.2o.3e.4i.5i., 1a.2u.3e.4i.5i., 1b.2u.3e.4i.5i., 1f.2u.3e.4i.5i., 1h.2u.3e.4i.5i., 1j.2u.3e.4i.5i., 1p.2u.3e.4i.5i., 1a.2y.3e.4i.5i., 1b.2y.3e.4i.5i., 1f.2y.3e.4i.5i., 1h.2y.3e.4i.5i., 1j.2y.3e.4i.5i., 1p.2y.3e.4i.5i.,
1a.2a.3g.4i.5i., 1b.2a.3g.4i.5i., 1f.2a.3g.4i.5i., 1h.2a.3g.4i.5i., 1j.2a.3g.4i.5i., 1p.2a.3g.4i.5i., 1a.2b.3g.4i.5i., 1b.2b.3g.4i.5i., 1f.2b.3g.4i.5i., 1h.2b.3g.4i.5i., 1j.2b.3g.4i.5i., 1p.2b.3g.4i.5i., 1a.2e.3g.4i.5i., 1b.2e.3g.4i.5i., 1f.2e.3g.4i.5i., 1h.2e.3g.4i.5i., 1j.2e.3g.4i.5i., 1p.2e.3g.4i.5i., 1a.2f.3g.4i.5i., 1b.2f.3g.4i.5i., 1f.2f.3g.4i.5i., 5 1h.2f.3g.4i.5i., 1j.2f.3g.4i.5i., 1p.2f.3g.4i.5i., 1a.2i.3g.4i.5i., 1b.2i.3g.4i.5i., 1f.2i.3g.4i.5i., 1h.2i.3g.4i.5i., 1j.2i.3g.4i.5i., 1p.2i.3g.4i.5i., 1a.2m.3g.4i.5i., 1b.2m.3g.4i.5i., 1f.2m.3g.4i.5i., 1h.2m.3g.4i.5i., 1j.2m.3g.4i.5i., 1p.2m.3g.4i.5i., 1a.2o.3g.4i.5i., 1b.2o.3g.4i.5i., 1f.2o.3g.4i.5i., 1h.2o.3g.4i.5i., 1j.2o.3g.4i.5i., 1p.2o.3g.4i.5i., 1a.2u.3g.4i.5i., 1b.2u.3g.4i.5i., 1f.2u.3g.4i.5i., 1h.2u.3g.4i.5i., 1j.2u.3g.4i.5i.,
10 1p.2u.3g.4i.5i., 1a.2y.3g.4i.5i., 1b.2y.3g.4i.5i., 1f.2y.3g.4i.5i., 1h.2y.3g.4i.5i.,
1j.2y.3g.4i.5i. og 1p.2y.3g.4i.5i.
Ved enda nok en annen utførelsesform har forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse en inhiberingsaktivitet mot P450 på et nivå likt med eller bedre enn inhiberings-15 aktiviteten til en forbindelse som representert ved en IC50 på mindre enn ca. 2000 nM, mindre enn ca. 1500 nM, mindre enn ca. 1000 nM, mindre enn ca. 900 nM, mindre enn ca.
800 nM, mindre enn ca. 700 nM, mindre enn ca. 650 nM, mindre enn ca. 600 nM, mindre enn ca. 550 nM, mindre enn ca. 500 nM, mindre enn ca. 400 nM, mindre enn ca. 350 nM, mindre enn ca. 300 nM, mindre enn ca. 250 nM, mindre enn ca. 200 nM, mindre enn ca. 100 20 nM eller mindre enn ca. 50 nM.
Ved enda nok en annen utførelsesform har forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse en inhiberingsaktivitet mot et isozym for P450, f.eks. 3A, i et område representert ved IC50 fra ca. 2000 nM til ca. 100 nM, fra ca. 1000 nM til ca. 100 nM, fra ca.
900 nM til ca. 200 nM, fra ca. 800 nM til ca. 300 nM, fra ca. 700 nM til ca. 200 nM, fra ca. 25 600 nM til ca. 200 nM, fra ca. 500 nM til ca. 200 nM, fra ca. 700 nM til ca. 300 nM, fra ca. 600 nM til ca. 300 nM, fra ca. 700 nM til ca. 400 nM, fra ca. 600 nM til ca. 400 nM, fra ca. 400 nM til ca. 100 nM, fra ca. 300 nM til ca. 100 nM eller fra ca. 600 nM til ca. 150 nM.
Ved enda nok en annen utførelsesform har forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse en inhiberingsaktivitet mot P450 på et nivå likt med eller bedre enn inhiberings-30 aktiviteten til en forbindelse som representert ved en IC50 på mindre enn ca. 2000 nM, mindre enn ca. 1500 nM, mindre enn ca. 1000 nM, mindre enn ca. 900 nM, mindre enn ca.
800 nM, mindre enn ca. 700 nM, mindre enn ca. 650 nM, mindre enn ca. 600 nM, mindre enn ca. 550 nM, mindre enn ca. 500 nM, mindre enn ca. 400 nM, mindre enn ca. 350 nM, mindre enn ca. 300 nM, mindre enn ca. 250 nM, mindre enn ca. 200 nM, mindre enn ca. 100 35 nM eller mindre enn ca. 50 nM, forutsatt at en slik forbindelse også ikke i vesentlig grad oppviser andre biologiske aktiviteter enn dens inhiberingsaktivitet mot P450. Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan f.eks. ha en redusert eller ikke betydelig aktivitet med proteaseinhibering, inkludert uten noen grense et nivå for proteaseinhibering som representert ved HIV-EC50 som er større enn ca. 1000 nM, større enn ca. 900 nM, større enn 40 ca. 800 nM, større enn ca. 700 nM, større enn ca. 600 nM, større enn ca. 500 nM, større enn ca. 400 nM, større enn ca. 300 nM, større enn ca. 200 nM, større enn ca. 100 nM, større enn ca. 50 nM, større enn ca. 40 nM, større enn ca. 30 nM, større enn ca. 20 nM, større enn ca.
10 nM, større enn ca. 5 nM eller større enn ca. 1 nM.
Ved nok en annen utførelsesform har forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse en inhiberingsaktivitet spesifikt mot ett eller flere isozymer for P450, inkludert 5 uten begrensning 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4,5,7 etc.
Ved nok en annen utførelsesform har forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse en inhiberingsaktivitet spesifikt mot et isozym for P450 som er involvert i metabolisering av antivirale legemidler, f.eks. indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir etc.
Ved enda nok en annen utførelsesform har forbindelsen ifølge den foreliggende 10 oppfinnelse en inhiberingsaktivitet spesifikt mot ett eller flere isozymer for P450, men ikke de øvrige. For eksempel kan forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse ha en inhiberingsaktivitet spesifikt mot P450 3A, men en redusert, uvesentlig eller minimal inhiberingsaktivitet mot et annet isozym for P450, f.eks. P450 2C9.
15 Farmasøytiske formuleringer
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen formuleres sammen med vanlige bærere og eksipienser som vil bli valgt i overensstemmelse med vanlig praksis. Tabletter vil inneholde eksipienser, glidemidler, fyllstoffer, bindemidler og lignende. Vandige formuleringer fremstilles i steril form, og når de er ment for avlevering ved hjelp av noe 20 annet enn oral administrering, vil de generelt være isotone. Alle formuleringer vil eventuelt inneholde slik eksipienser som dem angitt i Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Eksipienser omfatter askorbinsyre og andre antioksidanter, slike kelateringsmidler som EDTA, slike karbohydrater som dekstrin, hydroksyalkylcellulose, hydroksyalkylmetylcellulose, stearinsyre og lignende. pH-verdien i formuleringene ligger i området ca. 3 til ca.
25 11, men er vanligvis ca. 7-10.
Selv om det er mulig for de aktive bestanddelene å bli administrert alene, kan det være fordelaktig å presentere dem som farmasøytiske formuleringer. Formuleringene ifølge oppfinnelsen, både for veterinærmedisinsk og for menneskebruk, omfatter minst én aktiv bestanddel, f.eks. en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, sammen med én 30 eller flere akseptable bærere, og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Bæreren eller bærerne må være "akseptabel" eller "akseptable" i den betydning at den eller de er forenlig med de øvrige bestanddelene i formuleringene og fysiologisk ufarlige for mottakeren derav.
Formuleringene omfatter dem som er egnet for de ovenfor nevnte administreringsveier. Formuleringene kan passende presenteres i enhetsdoseringsform og kan 35 fremstilles ved hjelp av hvilken som helst av fremgangsmåtene som er godt kjent innen farmasien. Teknikker og formuleringer finnes generelt i Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Slike fremgangsmåter omfatter trinnet med å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med bæreren som utgjør én eller flere tilleggsbestanddeler. Generelt fremstilles formuleringene ved jevnt og intimt å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med flytende bærere eller finmalte, faste bærere eller begge deler, og så om nødvendig forme produktet.
Formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrering, kan presenteres som atskilte enheter, slik som kapsler, kapsler med pulver 5 eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granuler; som en løsning eller en suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en flytende olje-i-vann-emulsjon, eller en flytende vann-i-olje-emulsjon. Den aktive bestanddel kan også administreres som en bolus, medisin blandet med søtstoff eller pasta.
10 En tablett lages ved pressing eller støping, eventuelt sammen med én eller flere tilleggsbestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles ved å komprimere den aktive bestanddel i en frittflytende form, slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, konserveringsmiddel, overflateaktivt middel eller dispergeringsmiddel i en passende maskin. Støpte tabletter kan lages ved å 15 støpe i en blanding av den oppmalte aktive bestanddel fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel i en passende maskin. Tablettene kan eventuelt belegges eller forsynes med et hakk, og formuleres eventuelt slik at de gir sakte eller regulert frigivelse av den aktive bestanddel.
For administrering til øyet eller andre utvendige vev, f.eks. munn og hud, 20 appliseres formuleringene fortrinnsvis som en topisk salve eller krem som inneholder den eller de aktive bestanddel(ene) i en mengde på f.eks. 0,075-20 vekt% (inkludert én eller flere aktive bestanddeler i et område mellom 0,1 og 20 vekt% i sprangvis økende trinn på 0,1 vekt%, slik som 0,6 vekt%, 0,7 vekt% etc.), fortrinnsvis 0,2-15 vekt%, og mest foretrukket 0,5-10 vekt%. Når de formuleres til en salve, kan de aktive bestanddelene 25 anvendes sammen med enten en parafinisk eller vannblandbar salvebasis. Alternativt kan de aktive bestanddelene formuleres i en krem sammen med en olje-i-vannkrembasis.
Om ønsket kan vannfasen i krembasen omfatte f.eks. minst 30 vekt% av en flerverdig alkohol, det vil si en alkohol som har to eller flere hydroksylgrupper, slik som propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glyserol og polyetylenglykol (inkludert 30 PEG 400) og blandinger derav. De topiske formuleringene kan på ønskelig måte omfatte en forbindelse som øker absorpsjon eller penetrasjon av den aktive bestanddel gjennom huden eller andre rammede områder. Eksempler på slike dermale penetrasjonsforsterkere omfatter dimetylsulfoksid og beslektede analoger.
Oljefasen i emulsjonene ifølge denne oppfinnelsen kan dannes fra kjente 35 bestanddeler på en kjent måte. Selv om fasen kan omfatte kun et emulgeringsmiddel (ellers kjent som en emulgent), omfatter den på en ønskelig måte en blanding av minst ett emulgeringsmiddel sammen med et fettstoff eller en olje, eller både et fettstoff og en olje. Fortrinnsvis er det inkludert et hydrofilt emulgeringsmiddel sammen med et lipofilt emulgeringsmiddel som virker som et stabiliseringsmiddel. Det er også foretrukket å inkludere både en olje og et fett. Til sammen utgjør emulgeringsmidlet eller emulgeringsmidlene med eller uten stabiliseringsmidlet eller stabiliseringsmidlene den såkalte emulgerende voks, og voksen sammen med oljen og fettstoffet utgjør den såkalte emulgerende salvebasis som danner den dispergerte oljefase i kremformuleringene.
5 Emulgenter og emulsjonsstabiliseringsmidler egnet for bruk i formuleringen ifølge oppfinnelsen omfatter Tween 60, Span 80, cetostearylalkohol, benzylalkohol, myristylalkohol, glyserylmonostearat og natriumlaurylsulfat.
Valget av egnede oljer eller fettstoffer for formuleringen er basert på å oppnå de ønskede kosmetiske egenskaper. Kremen bør fortrinnsvis være et ikke-fettende, ikke-10 fargende og vaskbart produkt med passende konsistens for å unngå lekkasje fra tuber eller andre beholdere. Rettkjedede eller forgrenede, mono- eller dibasiske alkylestere, slik som diisoadipat, isocetylstearat, propylenglykoldiester av kokosnøttfettsyrer, isopropylmyristat, dekyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-etylheksylpalmitat eller en blanding av forgrenede estere kjent som Crodamol CAP, kan anvendes, idet de tre sistnevnte er fore-15 trukne estere. Disse kan anvendes alene eller i kombinasjon, avhengig av egenskapene som trengs. Alternativt anvendes lipider med høyt smeltepunkt, slik som hvit vaselin og/eller flytende parafin, eller andre mineraloljer.
Farmasøytiske formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen sammen med én eller flere farmasøytisk
20 akseptable bærere eller eksipienser, og eventuelt andre terapeutiske midler. Farmasøytiske formuleringer som inneholder den aktive bestanddel, kan være i hvilken som helst form egnet for den påtenkte administreringsmetode. Når de anvendes til oral bruk, kan det fremstilles f.eks. tabletter, pastiller, sugetabletter, vann- eller oljesuspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke kapsler, siruper eller eliksirer. Sammen-25 setninger ment for oral bruk kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode som er kjent fra tidligere for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger, og slike sammensetninger kan inneholde ett eller flere midler, inkludert søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og konserveringsmidler, for å tilveiebringe et velsmakende preparat. Tabletter som inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel 30 eksipiens som er egnet for fremstilling av tabletter, er akseptable. Disse eksipiensene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, slik som kalsium- eller natriumkarbonat, laktose, laktosemonohydrat, krysskarmellosenatrium, povidon, kalsium- eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, slik som maisstivelse, eller alginsyre; bindemidler, slik som cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, gelatin eller akasie; og smøremidler, 35 slik som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletter kan være ubelagte eller kan belegges ved hjelp av kjente teknikker, inkludert mikroinnkapsling for å forsinke desintegrasjon og adsorpsjon i mage- og tarmkanalen, og derved gi en vedvarende virkning over et lengre tidsrom. For eksempel kan det anvendes et tidsforsinkende materiale, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller sammen med en voks.
Formuleringer for oral anvendelse kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, slik som peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
5 Vandige suspensjoner ifølge oppfinnelsen inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser omfatter et oppslemmingsmiddel, slik som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi og akasiegummi, og slike dispergerings- eller fuktemidler som naturlig forekommende fosfatid (f.eks.
10 lecitin), et kondensasjonsprodukt av et alkylenoksid og en fettsyre (f.eks. polyoksyetylenstearat), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid og en langkjedet, alifatisk alkohol (f.eks. heptadekaetylenoksycetanol), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid med en delester avledet fra en fettsyre og et heksitolanhydrid (f.eks. polyoksyetylensorbitanmonooleat). Den vandige suspensjonen kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, slik som etyl 15 eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin.
Oljesuspensjoner kan formuleres ved å oppslemme den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, slik som jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje, slik som flytende parafin. De orale suspensjonene kan inneholde et fortyknings-20 middel, slik som bievoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler, slik som dem angitt her, og smaksmidler kan tilsettes for å tilveiebringe et velsmakende oralt preparat. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetningen av en antioksidant, slik som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler ifølge oppfinnelsen egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetningen av vann gir den aktive bestanddel i blanding med et 25 dispergerings- eller fuktemiddel, et oppslemmingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert ved dem beskrevet ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også være i form 30 av olje-i-vannemulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, slik som olivenolje eller jordnøttolje, en mineralolje, slik som flytende parafin, eller en blanding av disse. Egnede emulgeringsmidler omfatter naturlig forekommende gummier, slik som akasiegummi og tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, slik som soyabønnelecitin, estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, slik som sorbitanmonooleat, og
35 kondensasjonsprodukter av disse delesterne med etylenoksid, slik som polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonen kan også inneholde søtnings- og smaksmidler. Siruper og eliksirer kan formuleres sammen med søtningsmidler, slik som glyserol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et beroligende middel, et konserveringsmiddel, et smaksmiddel eller et fargemiddel.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan være i form av et sterilt, injiserbart preparat, slik som en steril, injiserbar vann- eller oljesuspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til den kjente teknikken ved å anvende de egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler som er blitt nevnt her. Det sterile, 5 injiserbare preparatet kan også være en steril, injiserbar løsning eller suspensjon i et ikketoksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsemiddel, slik som en løsning i 1,3-butandiol, eller fremstilt som et lyofilisert pulver. Blant de akseptable vehiklene og løsemidlene som kan anvendes, er vann, Ringers løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg kan sterile, faste oljer vanligvis anvendes som et løsnings-middel eller oppslem-10 mingsmedium. For dette formålet kan hvilken som helst blandet fast olje anvendes, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan slike fettsyrer som oljesyre likeledes anvendes ved fremstillingen av injiserbare preparater.
Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialet for å fremstille en enkeltdoseringsform, vil variere avhengig av verten som behandles og den 15 bestemte administreringsmåten. For eksempel kan en formulering med tidsregulert frigivelse ment for oral administrering til mennesker inneholde ca. 1-1000 mg aktivt materiale kompoundert med en passende og bekvem mengde bærermateriale som kan variere fra ca.
5 til ca. 95 % av de totale preparatene (vekt:vekt). Den farmasøytiske sammensetningen kan fremstilles for å tilveiebringe lett målbare mengder for administrering. For eksempel kan 20 en vandig løsning ment for intravenøs innsprøyting inneholde fra ca. 3 til 500 �g av den aktive bestanddel pr. milliliter løsning for at innsprøyting av et passende volum ved en hastighet på ca. 30 ml/time kan skje.
Formuleringer egnet for administrering til øyet omfatter øyedråper hvor den aktive bestanddel er løst eller oppslemmet i en egnet bærer, spesielt et vandig løsemiddel 25 for den aktive bestanddel. Den aktive bestanddelen er fortrinnsvis til stede i slike formuleringer i en konsentrasjon på 0,5-20 vekt%, fordelaktig 0,5-10 vekt%, særlig ca. 1,5 vekt%.
Formuleringer egnet for topisk administrering i munnen omfatter sugetabletter som omfatter den aktive bestanddel i en smakstilsatt basis, vanligvis sukrose og akasie eller 30 tragant; pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en inert basis, slik som gelatin og glyserol, eller sukrose og akasie; og munnvann som omfatter den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.
Formuleringer for rektal administrering kan presenteres som et suppositorium med en egnet basis som omfatter f.eks. kakaosmør eller et salisylat.
35 Formuleringer egnet for intrapulmonal eller nasal administrering har en partikkelstørrelse f.eks. i området 0,1-500 �m (inkludert partikkelstørrelser i et område mellom 0,1 og 500 �m i slike økende trinn som 0,5 �m, 1�m, 30 �m, 35 �m etc.), som administreres ved hjelp av hurtig inhalasjon gjennom nesegangen eller ved inhalasjon gjennom munnen for å nå de alveolare hulrom. Egnede formuleringer omfatter vann- eller oljeløsninger av den aktive bestanddel. Formuleringer egnet for aerosol- og tørrpulveradministrering kan fremstilles i henhold til vanlige metoder, og kan avleveres sammen med andre terapeutiske midler, slik som forbindelser som hittil har vært brukt ved behandlingen eller profylaksen av infeksjoner, som beskrevet her.
5 Formuleringer egnet for vaginal administrering kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum og sprayformuleringer som inneholder slike bærere som er kjent på fagområdet for å være passende, i tillegg til den aktive bestanddel.
Formuleringer egnet for parenteral administrering omfatter vandige og ikkevandige, sterile injeksjonsløsninger som kan inneholde antioksidanter, bufferstoffer,
10 bakteriostater og oppløste stoffer som gjør formuleringen isoton med blodet til den påtenkte mottaker; og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan inkludere oppslemmingsmidler og fortykningsmidler.
Formuleringene presenteres i enhetsdose- eller flerdosebeholdere, f.eks. lukkede ampuller og småflasker, og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare 15 krever tilsetningen av den sterile, flytende bærer, f.eks. vann for injeksjon, umiddelbart før bruk. Improviserte injeksjonsløsninger og -suspensjoner fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den typen som er beskrevet tidligere. Foretrukne enhetsdoseringsformuleringer er slike som inneholder en daglig dose eller daglig enhetsunderdose, som angitt ovenfor, eller en passende fraksjon derav, av den aktive bestanddel.
20 Det skal forstås at i tillegg til bestanddelene som er tilveiebrakt ved hjelp av den foreliggende oppfinnelse, kan formuleringene ifølge denne oppfinnelsen inkludere andre midler som er vanlige på fagområdet, idet man tar hensyn til typen av den aktuelle formulering, f.eks. kan de som er egnet for oral administrering, inkludere smaksmidler.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre veterinærmedisinske sammensetninger som 25 omfatter minst én aktiv bestanddel, f.eks. en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse sammen med en veterinærmedisinsk bærer.
Veterinærmedisinske bærere er materialer som kan anvendes for det formål å administrere sammensetningen, og kan være faste, flytende eller gassformige materialer som ellers er inerte eller akseptable innen veterinærmedisinen, og som er kompatible med 30 den aktive bestanddel. Disse veterinærmedisinske sammensetningene kan administreres oralt, parenteralt eller ved hjelp av hvilken som helst annen ønsket vei.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også formuleres for å tilveiebringe regulert frigivelse av den aktive bestanddel for å muliggjøre mindre hyppig dosering, eller for å forbedre farmakokinetikken eller toksisitetsprofilen til den aktive bestanddel. Følgelig tilveie-35 bringer oppfinnelsen også sammensetninger som omfatter én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, formulert for vedvarende eller regulert frigivelse.
Den effektive dose av aktiv bestanddel avhenger i det minste av typen tilstand som behandles, toksisiteten, hvorvidt forbindelsen brukes profylaktisk (lavere doser) eller mot en aktiv sykdom eller tilstand, avleveringsmetoden og den farmasøytiske formulering, og vil bli bestemt av klinikeren ved å anvende vanlige doseeskaleringsstudier. Den effektive dose kan forventes å være fra ca. 0,0001 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, vanligvis vil den være fra ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, mer typisk vil den være fra ca.
0,01 til ca. 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag, mest typisk vil den være fra ca. 0,05 til ca.
5 0,5 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For eksempel vil den daglige kandidatdosen for et voksent menneske med omtrent 70 kg kroppsvekt ligge i området fra 1 mg til 1000 mg, eller mellom 5 mg og 500 mg, og kan ha form av enkelt- eller multippeldoser.
Ved nok en annen utførelsesform beskriver den foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse ifølge den foreliggende 10 oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.
Ved nok en annen utførelsesform beskriver den foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, i kombinasjon 15 med minst ett ytterligere terapeutisk middel, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan det terapeutiske midlet brukt i kombinasjon med forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse være hvilket som helst middel som har en terapeutisk effekt når det brukes i kombinasjon med forbindelsen ifølge 20 den foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan det terapeutiske midlet brukt i kombinasjon med forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse være hvilket som helst middel som er tilgjengelig for oksidativ metabolisme ved hjelp av cytokrom P450-enzymer, spesielt cytokrom P450-monooksygenase, f.eks. 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7 etc.
Ved et annet eksempel kan det terapeutiske midlet brukt i kombinasjon med 25 forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse være hvilket som helst antiviralt middel, f.eks. anti-HIV, anti-HCV etc., antibakterielt middel, antifungalt middel, immunmodulator, f.eks. immunundertrykkende middel, antineoplastisk middel, kjemoterapeutisk middel, midler som kan anvendes til behandling av hjerte- og kartilstander, neurologiske tilstander etc.
30 Ved nok et annet eksempel kan det terapeutiske midlet brukt i kombinasjon med forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse være hvilken som helst protonpumpeinhibitor, antiepileptika, NSAID, oralt hypoglykemisk middel, angiotensin II, sulfonylureaforbindelser, betablokkere, antidepressiva, antipsykotika eller anestetika, eller en kombinasjon derav.
35 Ved nok et annet eksempel kan det terapeutiske midlet brukt i kombinasjon med forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse være hvilket som helst av 1) makrolidantibiotika, f.eks. klaritromycin, erytromycin, telitromycin; 2) antiarytmika, f.eks. kinidin=>3-OH; 3) benzodiazepiner, f.eks. alprazolam, diazepam=>3OH, midazolam, triazolam; 4) immunmodulatorer, f.eks. syklosporin, takrolimus (FK506); 5) HIV-antivirale midler, f.eks. indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir; 6) prokinetika, f.eks. cisaprid; 7) antihistaminer, f.eks. astemizol, klorfeniramin, terfenidin; 8) kalsiumkanalblokkere, f.eks. amlodipin, diltiazem, felodipin, lerkanidipin, nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, verapamil; 9) HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, f.eks. atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin; eller 5 10) steroid 6beta-OH, f.eks. østradiol, hydrokortison, progesteron, testosteron.
Ved nok et ytterligere annet eksempel kan det terapeutiske midlet brukt i kombinasjon med forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse være ethvert av alfentanyl, aprepitant, aripiprazol, buspiron, kafergot, kaffein, TMU, cilostazol, kokain, kodein-N-demetylering, dapson, dekstrometorfan, docetaxel, domperidon, eplerenon, 10 fentanyl, finasterid, gleevec, haloperidol, irinotekan, LAAM, lidokain, metadon, nateglinid, ondansetron, pimozid, propranolol, quetiapin, kinin, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoksifen, taxol, terfenadin, trazodon, vinkristin, zaleplon eller zolpidem, eller en kombinasjon derav.
Ved én utførelsesform beskriver den foreliggende oppfinnelse farmasøytiske 15 sammensetninger som omfatter en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, i kombinasjon med minst ett ytterligere terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av HIV-proteaseinhiberende forbindelser, HIV-ikke-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleotidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-integrase-20 inhibitorer, ikke-nukleosidinhibitorer av HCV, CCR5-inhibitorer og kombinasjoner derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.
Ved en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, i kombinasjon 25 med minst ett ytterligere terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, kapravirin, emivirin, delaviridin, efavirenz, nevirapin, (+)-kalanolid A, etravirin, GW5634, DPC-083, DPC-961, 30 DPC-963, MIV-150, TMC-120, zidovudin, emtricitabin, didanosin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abacavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, AVX754, tenofovir diisoproksilfumarat, adefovir, kurkumin, derivater av kurkumin, sikorisyre, derivater av sikorisyre, 3,5-dikaffeoylkininsyre, derivater av 3,5-dikaffeoylkininsyre, aurintrikarboksylsyre, derivater av aurintrikarboksylsyre, kaffeinsyrefenetylester, 35 derivater av kaffeinsyrefenetylester, tyrfostin, derivater av tyrfostin, quercetin, derivater av quercetin, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, benzimidazolderivater, benzo-1,2,4-tiadiazinderivater, fenylalaninderivater, aplaviroc, vicriviroc og maraviroc, syklosporin, FK-506, rapamycin, taxol, taxotere, klaritromycin, A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir,
VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N-dimetylglysyl-N-(2-hydroksy-3-(((4-metoksyfenyl)sulfonyl)(2-metylpropyl)amino)-1-(fenylmetyl)propyl)-3-metyl-L-valinamid), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 og U-103017, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et
5 farmasøytisk kombinasjonsmiddel som omfatter:
a) en første farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller ester derav; og
b) en andre farmasøytisk sammensetning som omfatter minst ett
10 ytterligere terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av HIV-proteaseinhiberende forbindelser, HIV-ikke-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleotidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-integraseinhibitorer, gp41-inhibitorer, CXCR4-inhibitorer, gp120-inhibitorer,
15 CCR5-inhibitorer, interferoner, ribavirinanaloger, NS3-proteaseinhibitorer, alfa-glukosidase 1-inhibitorer, hepatobeskyttelsesmidler, ikke-nukleosidinhibitorer av HCV og andre legemidler for behandling av HCV, og kombinasjoner derav.
20 Administreringsveier
Én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen (her henvist til som de aktive bestanddeler) administreres ved hjelp av hvilken som helst vei som er passende for tilstanden som skal behandles. Egnede veier omfatter oral, rektal, nasal, topisk (inkludert bukkal og sublingual), vaginal og parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær, intravenøs,
25 intradermal, intratekal og epidural) og lignende. Det vil forstås at den foretrukne vei kan variere med f.eks. tilstanden til mottakeren. En fordel ved forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er at de er oralt biotilgjengelige og kan doseres oralt.
Kombinasjonsterapi
30 Ved én utførelsesform kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes alene, f.eks. for å inhibere cytokrom P450-monooksygenase. Ved en annen utførelsesform anvendes forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med andre aktive terapeutiske bestanddeler eller midler. Det er foretrukket at de andre aktive terapeutiske bestanddelene eller midlene metaboliseres eller er tilgjengelige for den
35 oksidative metabolisme ved hjelp av cytokrom P450-enzymer, f.eks. slike monooksygenaseenzymer som 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7 etc.
Kombinasjoner av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse velges vanligvis basert på tilstanden som skal behandles, kryssreaktiviteter til bestanddeler og kombinasjonens farmakoegenskaper. Når det behandles en infeksjon (f.eks. HIV eller HCV), kombineres f.eks. sammensetningene ifølge oppfinnelsen med antiinfeksjonsmidler (slik som dem beskrevet her).
Ved én utførelsesform omfatter ikke-begrensende eksempler på egnede kombinasjoner kombinasjoner mellom én eller flere forbindelser ifølge den foreliggende 5 oppfinnelse og ett eller flere antivirale midler, f.eks. anti-HIV, anti-HCV etc., antibakterielt midler, antisoppmidler, immunmodulatorer, f.eks. immunundertrykkende middel, antineoplastiske midler, kjemoterapeutiske midler, midler som kan anvendes til behandling av hjerte- og kartilstander, neurologiske tilstander etc.
Ved en annen utførelsesform omfatter ikke-begrensende eksempler på egnede 10 kombinasjoner kombinasjoner av én eller flere forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse med én eller flere protonpumpeinhibitorer, antiepileptika, NSAID-er, orale hypoglykemiske midler, angiotensin II, sulfonylureaforbindelser, betablokkere, antidepresjonsmidler, antipsykotika eller anestetika, eller en kombinasjon derav.
Ved nok en annen utførelsesform omfatter ikke-begrensende eksempler på 15 egnede kombinasjoner kombinasjoner av én eller flere forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse med ett eller flere av 1) makrolidantibiotika, f.eks. klaritromycin, erytromycin, telitromycin; 2) antiarytmika, f.eks. kinidin=>3-OH; 3) benzodiazepiner, f.eks. alprazolam, diazepam=>3OH, midazolam, triazolam; 4) immunmodulatorer, f.eks. syklosporin, takrolimus (FK506); 5) HIV-antivirale midler, f.eks. indinavir, nelfinavir, ritonavir,
20 saquinavir; 6) prokinetika, f.eks. cisaprid; 7) antihistaminer, f.eks. astemizol, klorfeniramin, terfenidin; 8) kalsiumkanalblokkere, f.eks. amlodipin, diltiazem, felodipin, lerkanidipin, nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, verapamil; 9) HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, f.eks. atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin; eller 10) steroid 6beta-OH, f.eks. østradiol, hydrokortison, progesteron, testosteron.
25 Ved nok en annen ytterligere utførelsesform omfatter ikke-begrensende eksempler på egnede kombinasjoner kombinasjoner av én eller flere forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen bestående av alfentanyl, aprepitant, aripiprazol, buspiron, kafergot, kaffein=>TMU, cilostazol, kokain, kodein-N-demetylering, dapson, dekstrometorfan, docetaxel, domperidon, eplerenon, 30 fentanyl, finasterid, gleevec, haloperidol, irinotekan, LAAM, lidokain, metadon, nateglinid, ondansetron, pimozid, propranolol, quetiapin, kinin, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoksifen, taxol, terfenadin, trazodon, vinkristin, zaleplon eller zolpidem, eller en kombinasjon derav.
Ved enda nok en annen ytterligere utførelsesform omfatter ikke-begrensende 35 eksempler på egnede kombinasjoner kombinasjoner av én eller flere forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse med én eller flere HIV-proteaseinhiberende forbindelser, HIV-ikkenukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleotidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-integraseinhibitorer, gp41-inhibitorer, CXCR4-inhibitorer, gp120-inhibitorer, CCR5- inhibitorer og andre legemidler for behandling av HIV, interferoner, ribavirinanaloger, HCV NS3-proteaseinhibitorer, alfa-glukosidase 1-inhibitorer, hepatobeskyttelsesmidler, nukleosid- eller nukleotidinhibitorer av HCV, ikkenukleosidinhibitorer av HCV og andre legemidler for behandling av HCV.
Nærmere bestemt kan én eller flere forbindelser ifølge den foreliggende 5 oppfinnelse kombineres med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen bestående av 1) amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, GS-8374, PPL-100, DG35 og AG 1859; 2) en HIV ikke-nukleosid inhibitor av reverstranskriptase, 10 f.eks. kapravirin, emivirin, delaviridin, efavirenz, nevirapin, (+)-kalanolid A, etravirin, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 og RDEA806; 3) en HIV-nukleosidinhibitor av reverstranskriptase, f.eks. zidovudin, emtricitabin, didanosin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abacavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabin, 15 fosfazid, fozivudintidoksil, apricitibin (AVX754), GS-7340, KP-1461, og fosalvudintidoksil (tidligere HDP 99.0003); 4) en HIV-nukleotidinhibitor av reverstranskriptase, f.eks. tenofovir og adefovir; 5) en HIV-integraseinhibitor, f.eks. kurkumin, derivater av kurkumin, sikorisyre, derivater av sikorisyre, 3,5-dikaffeoylkininsyre, derivater av 3,5-dikaffeoylkininsyre, aurintrikarboksylsyre, derivater av aurintrikarboksylsyre, kaffeinsyrefenetylester, derivater 20 av kaffeinsyrefenetylester, tyrfostin, derivater av tyrfostin, quercetin, derivater av quercetin, S-1360, zintevir (AR-177), elvitegravir, L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, og BA 011; 6) en gp41-inhibitor, f.eks. enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M og TRI-1144; 7) en CXCR4-inhibitor, f.eks. AMD-070; 8) en inngangsinhibitor, f.eks. SP01A; 9) en gp120-inhibitor, f.eks. BMS-488043 eller
25 BlockAide/CR; 10) en G6PD- og NADH-oksidaseinhibitor, f.eks. immunitin; 11) en CCR5-inhibitor, f.eks. aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) og CCR5mAb004; 12) andre legemidler for behandling av HIV, f.eks. BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-30 4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 og PA-1050040 (PA-040); 13) et interferon, f.eks. pegylert rIFN-alfa 2b, pegylert rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, konsensus-IFN-alfa (infergen), feron, reaferon, intermax-alfa, r-IFN-beta, infergen actimmune, IFN-omega med DUROS, albuferon, lokteron, albuferon, rebif, oralinterferon-alfa, IFN-alfa-2b XL, AVI-005, PEG-infergen og pegylert IFN-beta; 14) en ribavirinanalog, f.eks. rebetol, copegus, 35 viramidin (taribavirin); 15) en NS5b-polymeraseinhibitor, f.eks. NM-283, valopicitabin,
R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128
(R4048), VCH-759, PF-868554 og GSK625433; 16) en NS3-proteaseinhibitor, f.eks. SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339 og ITMN-191; 17) en alfaglukosidase 1-inhibitor, f.eks. MX-3253 (celgosivir), UT-231B; 18) hepatobeskyttelsesmidler, f.eks. IDN-6556, ME 3738, LB-84451 og MitoQ; 19) en ikke-nukleosidinhibitor av HCV, f.eks. benzimidazolderivater, benzo-1,2,4-tiadiazinderivater, fenylalaninderivater, A-831, GS-9190 og A-689; og 20) andre legemidler for behandling av HCV, f.eks. zadaxin, nitazoksanid (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-5 7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituksimab, oglufanid og VX-497 (merimepodib).
Det er også omfattet at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes sammen med hvilket som helst annet aktivt terapeutisk middel eller bestanddel 10 som metaboliseres merkbart ved hjelp av cytokrom P450-monooksygenaseenzymer, f.eks.
cytokrom P450-monooksygenase 3A, og derved reduserer mengden eller hastigheten hvorved det andre aktive terapeutiske midlet eller bestanddelen metaboliseres, hvorved farmakokinetikken til det andre aktive terapeutiske midlet eller bestanddelen forbedres. Slike forbedringer kan omfatte høyning av blodplasmanivåene av det andre terapeutiske 15 midlet eller bestanddelen, eller opprettholdelse av et mer terapeutisk effektivt blodplasmanivå av det andre terapeutiske aktive midlet eller bestanddelen, sammenlignet med blodplasmanivåer til det andre terapeutiske midlet eller bestanddelen administrert uten forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Det er også mulig å kombinere hvilken som helst forbindelse ifølge opp-20 finnelsen med ett eller flere andre aktive terapeutiske midler i en enhetsdoseringsform for samtidig eller sekvensvis administrering til en pasient. Kombinasjonsterapien kan administreres som et samtidig eller sekvensvis regime. Når det administreres sekvensvis, kan kombinasjonen administreres i to eller flere administreringer.
Samadministrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen med ett eller flere 25 andre aktive terapeutiske midler henviser generelt til samtidig eller sekvensvis administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og ett eller flere andre aktive terapeutiske midler, slik at terapeutisk effektive mengder av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og ett eller flere andre aktive terapeutiske midler begge er til stede i kroppen til pasienten.
Samadministrering omfatter administrering av enhetsdoseringer av
30 forbindelsene ifølge oppfinnelsen før eller etter administrering av enhetsdoseringer av ett eller flere andre aktive terapeutiske midler, f.eks. administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innen sekunder, minutter eller timer fra administreringen av ett eller flere andre aktive terapeutiske midler. For eksempel kan en enhetsdose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres først, etterfulgt innen sekunder eller minutter av administrering 35 av en enhetsdose av ett eller flere andre aktive terapeutiske midler. Alternativt kan en enhetsdose av ett eller flere andre terapeutiske midler administreres først, etterfulgt av administrering av en enhetsdose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen innen sekunder eller minutter. I noen tilfeller kan det være ønskelig å administrere en enhetsdose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen først, etterfulgt etter et tidsrom med timer (f.eks. 1-12 timer) av administrering av en enhetsdose av ett eller flere andre aktive terapeutiske midler. I andre tilfeller kan det være ønskelig å administrere en enhetsdose av ett eller flere andre aktive terapeutiske midler først, etterfulgt etter et tidsrom med timer (f.eks. 1-12 timer) av administrering av en enhetsdose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
5 Kombinasjonsterapien kan gi "synergi" og "synergistisk effekt", det vil si at effekten som oppnås når de aktive bestanddelene brukes sammen, er større enn summen av effektene som fås fra å bruke forbindelsene hver for seg. En synergistisk effekt kan oppnås når de aktive bestanddelene: (1) samformuleres og administreres eller avleveres samtidig i en kombinert formulering; (2) avleveres vekselvis eller parallelt som separate formuleringer; 10 eller (3) ved hjelp av et annet regime. Når de avleveres ved alternerende terapi, kan den synergistiske effekten oppnås når forbindelsene administreres eller avleveres sekvensvis, f.eks. i separate tabletter, piller eller kapsler, eller ved forskjellige injeksjoner i separate sprøyter. Generelt administreres under alternerende terapi en effektiv dosering av hver aktiv bestanddel sekvensvis, det vil si etter hverandre, mens i kombinasjonsterapi administreres 15 effektive doseringer av to eller flere aktive bestanddeler sammen.
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å forbedre farmakokinetikken til et legemiddel som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase, som omfatter å administrere til en pasient som behandles med legemidlet, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende 20 oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav.
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å forbedre farmakokinetikken til et legemiddel som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase, som omfatter å administrere til en pasient som behandles med legemidlet, en terapeutisk effektiv mengde av en kombinasjon, som omfatter lege-25 midlet og en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav.
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å forbedre farmakokinetikken til et legemiddel som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase 3A, som omfatter å administrere til en pasient som
30 behandles med legemidlet, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav.
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å øke blodplasmanivåer i et legemiddel som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase, som omfatter å administrere til en pasient som behandles med lege-35 midlet, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav.
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å øke blodplasmanivåer i et legemiddel som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase, som omfatter å administrere til en pasient som behandles med legemidlet, en terapeutisk effektiv mengde av en kombinasjon, som omfatter legemidlet og en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav.
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en 5 fremgangsmåte for å øke blodplasmanivåer i et legemiddel som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase 3A, som omfatter å administrere til en pasient som behandles med legemidlet, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav.
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en 10 fremgangsmåte for å øke blodplasmanivåer i et legemiddel som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase, som omfatter å administrere til en pasient som behandles med legemidlet, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, og hvor mengden av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse som administreres, er effektiv når det 15 gjelder å inhibere cytokrom P450-monooksygenase.
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for inhibering av cytokrom P450-monooksygenase hos en pasient, som omfatter å administrere til en pasient som trenger det, en mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, 20 som er effektiv når det gjelder å inhibere cytokrom P450-monooksygenase.
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for inhibering av cytokrom P450-monooksygenase 3A hos en pasient, som omfatter å administrere til en pasient som trenger det, en mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, 25 som er effektiv når det gjelder å inhibere cytokrom P450-monooksygenase 3A.
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for inhibering av cytokrom P450-monooksygenase, som omfatter å bringe cytokrom P450-monooksygenase i kontakt med en mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, 30 som er effektiv når det gjelder å inhibere cytokrom P450-monooksygenase.
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for inhibering av cytokrom P450-monooksygenase 3A, som omfatter å bringe cytokrom P450-monooksygenase 3A i kontakt med en mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester 35 derav, som er effektiv når det gjelder å inhibere cytokrom P450-monooksygenase 3A.
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av en HIV-infeksjon, som omfatter å administrere til en pasient som trenger det, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av ett eller flere terapeutiske tilleggsmidler valgt fra gruppen bestående av HIV-proteaseinhiberende forbindelser, HIV-ikkenukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleotidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-integraseinhibitorer og CCR5-5 inhibitorer.
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av en HIV-infeksjon, som omfatter å administrere til en pasient som trenger det, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, i 10 kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av ett eller flere terapeutiske tilleggsmidler valgt fra gruppen bestående av amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, og GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, kapravirin, emivirin, delaviridin, 15 efavirenz, nevirapin, (+)-kalanolid A, etravirin, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivirene), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773,, UK-453061, RDEA806, zidovudin, emtricitabin, didanosin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abacavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, fozivudin tidoksil, apricitibin (AVX754), amdoksovir, KP-1461, fosalvudin tidoksil (tidligere 20 HDP 99.0003), tenofovir, adefovir, kurkumin, derivater av kurkumin, sikorisyre, derivater av sikorisyre, 3,5-dikaffeoylkininsyre, derivater av 3,5-dikaffeoylkininsyre, aurintrikarboksylsyre, derivater av aurintrikarboksylsyre, kaffeinsyrefenetylester, derivater av kaffeinsyrefenetylester, tyrfostin, derivater av tyrfostin, quercetin, derivater av quercetin, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, 25 BMS-707035, MK-2048, og BA 011, enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M, og TRI-1144, AMD-070, en inngangsinhibitor, SP01A, BMS-488043, BlockAide/CR, en G6PD- og NADH-oksidaseinhibitor, immunitin, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, cytolin, VGX-410, KD-247, 30 AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 og PA-1050040 (PA-040).
Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av en HCV-infeksjon, som omfatter å administrere til en pasient som trenger det, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den 35 foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av ett eller flere terapeutiske tilleggsmidler valgt fra gruppen bestående av pegylert rIFN-alfa 2b, pegylert rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, konsensus-IFN-alfa (infergen), feron, reaferon, intermax-alfa, r-IFN-beta, infergen actimmune, IFN-omega med DUROS, lokteron, albuferon, rebif, oralinterferon alfa, IFN-alfa-2b XL, AVI-005, PEG-infergen og pegylert IFN-beta, rebetol, copegus, viramidin (taribavirin), NM-283, valopicitabin, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB
1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433,
SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 5 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, benzimidazolderivater, benzo-1,2,4-tiadiazinderivater, fenylalaninderivater, A-831, A-689, zadaxin, nitazoksanid (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituksimab, oglufanid og VX-497
10 (merimepodib).
Ved enda nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, til fremstilling av et medikament for inhibering av cytokrom P450-monooksygenase hos en pasient.
15 Ved enda nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, til fremstilling av et medikament for behandling av en HIV-infeksjon.
Ved enda nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende
20 oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, til fremstilling av et medikament for å øke blodplasmanivåer av legemidlet som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase.
Ved enda nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende
25 oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, til fremstilling av et medikament for å forbedre farmakokinetikken til et legemiddel som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase.
30 Eksempler
Fremstilling av eksempel A
Reaksjonsskjema 1
O Ph
N O H Ph O
N N N H O
N N H N N N O S
S H O OH H N O S
1 O Ph OH H
S N
1 Ph N
S
N N S
N N N 75 ºC
N N N 75 ºC
O Ph
N O H Ph O
N N N H O
N N H N O S
S N O N O H
H
S O Ph N
O H S O S
N
2 Ph N S N
2 N N
N
Bu3SnH/AIBN/115 ºC
Bu3SnH/AIBN/115 ºC
O Ph
N O H Ph O
N N N H N O O S N
S N H N O N H
H O Ph N O
H N S S Ph N
Example A
5 Example A
Eksempel A
Forbindelse 2
Til en løsning av forbindelse 1 (ritonavir) (1,8 g, 2,5 mmol) i 1,2-dikloretan (15 ml) ble det tilsatt 1,1'-tiokarbonyldiimidazol (890 mg, 5,0 mmol). Blandingen ble varmet opp ved 75 °C i 6 timer og avkjølt til 25 °C. Fordamping under redusert trykk ga et hvitt, 10 fast stoff. Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (stasjonær fase: silikagel;
elueringsmiddel: EtOAc) ga forbindelse 2 (1,6 g).
m/z: 831,1 (M H)<+>.
Eksempel A
15 Til den reflukserende løsning av tributyltinnhydrid (0,78 ml, 2,9 mmol) i toluen (130 ml) ble det tilsatt en løsning av forbindelse 2 (1,6 g, 1,9 mmol) og 2,2'-azobisisobutyronitril (31 mg, 0,19 mmol) i toluen (30 ml) i løpet av 30 minutter. Blandingen ble varmet opp ved 115 °C i 6 timer og avkjølt til 25 °C. Toluen ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 20 heksan/EtOAc = 1/10) ga eksempel A (560 mg).
m/z: 705,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,79 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,26-7,05 (10 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,28 (1 H, m), 6,03 (1 H, m), 5,27 (1 H, m), 5,23 (2 H, s), 4,45-4,22 (2 H, m), 4,17 (1 H, m), 3,98 (1 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,91 (3 H, s), 2,67 (4 H, m), 2,36 25 (1 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m), 0,85 (6 H, m).
Fremstilling av eksempel B
Reaksjonsskjema 2
5
Ph
O
H O
N N
N N
H N O S
O OH H
S Ph N
1
Ph
O
H O
N N
N N
H N O S
O O H
S Ph N
Exam Epklese Bmpel B
Eksempel B
10 Til en løsning av forbindelse 1 (ritonavir) (98 mg, 0,136 mmol) i diklormetan (4 ml) ble det tilsatt Dess-Martin-perjodinan (61 mg, 0,143 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble så fordelt mellom diklormetan og saltløsning, diklormetanlaget ble fraskilt, tørket og inndampet til tørrhet. Rensing med CombiFlash (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 40-80 % EtOAc/heksan-gradient) ga eksempel B
15 som et hvitt, fast stoff. Eksempel B ble renset videre ved triturering med MeOH/heksan, hvorved man fikk 83 mg av et hvitt, fast stoff.
m/z: 719 (M H)<+>.
Fremstilling av eksempel C
20
Reaksjonsskjema 3
HCl
N I
Cl N N
H
S S
3 4
I I.. s cyycklloopprrooppyylalmaminein,, M MeCeNC,N rt, rt
25
Forbindelse 3
Forbindelse 3 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene ifølge J. Med. Chem., 1998, 41, 602.
30 Forbindelse 4
En kolbe ble påfylt syklopropylamin (8,2 ml, 117,8 mmol) ved romtemperatur. En løsning av forbindelse 3 (1 g, 4,71 mmol) i MeCN (8,5 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter, hvorved det ble fremstilt en klar, gul løsning som fikk stå ved romtemperatur over natten. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, og den resulterende rest ble renset via 5 silikagelkromatografi (gradienteluering, 0-50 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk 0,65 g (70 %) av 4 som en gul væske.
LC/MS m/z 197 (M H)<+>; 218 (M Na)<+>.
Reaksjonsskjema 4
10
N N II O O
N III N N OH S H N OMe N N OMe N
O C O S H O S H O
4 5 6 7
II. rt, DCM; III.1M LiOH, THF/H2O
Forbindelse 5
Forbindelse 5 ble innkjøpt fra Aldrich eller alternativt fremstilt i henhold til 15 fremgangsmåtene ifølge J. Org. Chem. 1994, 59, 1937.
Forbindelse 6
Til en løsning av forbindelse 4 i DCM (3 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt 5 (0,1 ml, 0,695 mmol). Den resulterende klare løsning fikk stå ved romtemperatur i 2 timer. Løsemidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble kromatografert direkte ved å anvende 5 silikagelkromatografi (gradienteluering, 0-50 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk 0,218 g (89 %) av 6.
LC/MS m/z 354 (M H)<+>; 729 (2 M Na)<+ >som et fargeløst glass.
Forbindelse 7
10 Forbindelse 6 ble tatt opp i THF (5 ml) ved romtemperatur, og LiOH (1 M i H2O) ble tilsatt. Den resulterende reaksjonsblanding ble så omrørt kraftig i 1,5 timer.
Reaksjonsblandingen ble surgjort med 1 M HCl inntil en pH på 3 (overvåket ved å anvende pH-teststrimler). Den surgjorte reaksjonsblanding ble så ekstrahert flere ganger med EtOAc. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt Na2SO4 15 og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 0,20 g (kvantitativt utbytte) av 7 (LC/MS m/z 340 (M H)<+>) som en fargeløs film. Dette materialet ble brukt uten videre rensing.
Reaksjonsskjema 5
O O O
N N N O H H O
<H 2 N >N O S I V N N N N N O S
H
S O H N H H S O N
7 8 Ek xs ae mm pp l el C C
20 I V . E D C , H O B t, D I P E A , T H F
Eksempel C
Forbindelsene 7 (0,034 g, 0,100 mmol) og 8 (0,034 g, 0,083 mmol) ble fortynnet i THF (2 ml) ved romtemperatur. Til den resulterende løsning ble det tilsatt N,N-diisopropyletylamin (0,022 ml, 0,125 mmol), EDC (0,018 ml, 0,099 mmol) og HOBt
25 (0,013 g, 0,099 mmol). Løsningen fikk så stå over natten ved romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble tatt opp i MeCN (0,5 ml) og sendt gjennom et Acrodisc LC13 PVDF-filter (0,45 µM) før rensing ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk 0,043 g (71 %) av eksempel C som et dunete, hvitt stoff.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3)� 8,79 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,27-7,02 (m, 10 H), 30 6,81 (s, 1 H), 5,97 (br d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,76 (br d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,21 (dt, J = 7,5, 12,6 Hz, 2 H), 5,02, br d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 3,99 (br t, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,27 (pent., J = 6,6 Hz, 1 H), 2,85-2,50 (m, 3 H), 2,23 (m, 1 H), 1,82 (br s, 2 H), 1,60-1,22 (m, 4 H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,90-0,7 (m, 4 H), 0,80 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
35 LC/MS m/z 731 (M<+>).
Fremstilling av eksemplene D-I
Reaksjonsskjema 6
O N S N H 2 O R
N O N O M e I
H O O R
9 10 O M e
S N N H N O S N H O R I I N C
O M e 12
N O I II
9 11
O R O H S N N H N O
13
a : R = H
b : R = C H 3
I . E t3 N /D M A P /T H F /65 ° C ; I I. C H 2 C l2 / 25 ° C ; I II . a . N a O H /d io k <s>a n /H 2 O ; b . H C l c : R = C H 2 C H 3
a d : R = C H 2 O B n
e : R = C H ( O -t - B u ) C H 3
5 f : R = C H (O H ) C H 3
Forbindelse 9
Forbindelse 9 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene ifølge J. Med. Chem., 1998, 41, 602.
10
Forbindelse 10
Strukturene i forbindelse 10 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene ifølge J. Med. Chem., 1998, 41, 602.
15 Forbindelse 11
Strukturene i forbindelse 11 ble innkjøpt fra Aldrich eller fremstilt i henhold til fremgangsmåtene ifølge J. Org. Chem., 1994, 59, 1937.
Forbindelse 12
20 Metode 1: Til en løsning av forbindelse 9 (0,8 mmol) i THF (2 ml) ble det tilsatt et karbamat av forbindelse 10 (0,6 mmol), etterfulgt av DMAP (16 mg) og trietylamin (0,25 ml). Den resulterende blanding ble varmet opp ved 70 °C i 2 timer og fortynnet med EtOAc. Den organiske fasen ble fraskilt og vasket sekvensvis med mettet, vandig Na2CO3, vann og saltløsning og så konsentrert under redusert trykk. Rensing av resten ved hjelp av 25 hurtigkolonnekromatografi (silikagel, 1/1-1/3 heksaner/EtOAc-gradient) ga forbindelser med strukturformel 12.
Metode 2: Til en løsning av forbindelse 9 (2,4 mmol) i CH2Cl2 (2 ml) ble det tilsatt et isocyanat av forbindelse 11 (2 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 4 timer og konsentrert. Rensing av resten ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (silikagel, heksan/EtOAc 1/1-1/3) ga strukturer i forbindelse 12.
5
Forbindelse 13
Til en løsning av strukturer i forbindelse 12 (1,8 mmol) i dioksan (8 ml) og vann (8 ml) ble det tilsatt natriumhydroksid (3,6 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 1 time og surgjort med HCl i dioksan (3,6 mmol).
10 Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc, og den organiske fasen ble tørket med vannfritt MgSO4. Konsentrering av den tørkede organiske fasen ga strukturer i forbindelse 13.
Reaksjonsskjema 7
OH O2N
O2N NO O
O 2 S I S
O O
O O N N
14 15 16
15 I. Et3N/DCM
Forbindelse 16
Til en løsning av forbindelse 15 (erholdt kommersielt fra Molekula) (17 mmol) i DCM (40 ml) ble det tilsatt forbindelse 14 (19 mmol), etterfulgt av trietylamin (26 mmol).
20 Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 12 timer og konsentrert under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc, og det ble vasket sekvensvis med mettet, vandig Na2CO3, vann og saltløsning. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Rensing av resten ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (silikagel, elueringsmiddel: heksaner/EtOAc = 1/1) ga forbindelse 16 (4,7 g).
25
Reaksjonsskjema 8
Bn H Ph
PhSO2
BocN BocHN Ph
O S I BocHN Boc
N O O
Ph Ph OH Bn
Ph
17 18 19
Ph Ph
II BocHN Boc III BocHN
N NHBoc
Bn
Ph Ph 21
20
Ph
Ph O
S IV H2N V <H2N >NH O
NH2 N
Ph
Ph
22 8
Ph
O R O
H S VI N
S N N NH O
H N N O
Ph
Examples:
5 Eks De:m Rp =le Hr:
D: E R: = R = H CH3
E: R F: = R = C C
G: R =HH23 CH3
CH2OBn
F: R H: = R C =H CH2C(OH-3t-Bu)CH3
G: I R: = R = CH CH2O(OBHn)CH3
10 I. a. n-BuLI/-78 C; b.i-Bu H2A:l(O RM =e); C IHI.( aO. A-tc-2BOu/p)yCriHdi3ne; b. Na-Hg/MeOH/THF; III. Na/NH3/-33 C;
IV. a. H2/10%Pd/C; b. TFA I:/D RCM =; V C.H 1(6O/EHt3)NC;H V3I. acid of structure 13/EDC/HOBt
I.a. n.BuLi/-78 °C, b. i-Bu2Al(OMe); II.a. Ac2O/pyridin, b. Na-Hg/MeOH/THF; III. Na/NH3/-33 C; IV.a. H2/10 % Pd/C, b. TFA/DCM; V. 16/Et3N; VI. syre av struktur 13/EDC/HOBt
15
Forbindelse 17
Forbindelse 17 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene ifølge Tetrahedron, 1997, 53, 4769.
20 Forbindelse 18
Forbindelse 18 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene ifølge J. Org.
Chem., 1987, 52, 3759.
Forbindelse 19
En suspensjon av forbindelse 18 (7,4 mmol) i THF (200 ml) ble varmet opp under refluks inntil en klar løsning ble erholdt. Løsningen ble avkjølt til -78 °C, og n-butyllitium (14,8 mmol) ble tilsatt dråpevis, hvorved det ble tilveiebrakt en løsning av dianionet av sulfon 18.
5 Til en DIBAL-H-løsning (7,8 mmol) ved 0 °C ble det tilsatt en løsning av MeOH (7,8 mmol) i THF (5 ml). Blandingen ble omrørt i 5 minutter og avkjølt til -78 °C. En løsning av forbindelse 17 (6,6 mmol) i THF (5 ml) ble tilsatt til den ovenfor nevnte DIBAL-H/MeOH-løsning, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i ytterligere 5 minutter. Den resulterende løsning av aldehydkomplekser ble overført til løsningen av dianionet av sulfon 10 18. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter, reaksjonen ble stanset med en vandig løsning av NH4Cl, og det ble varmet opp til 25 °C. Blandingen ble så ekstrahert med EtOAc, og det ble konsentrert, hvorved man fikk forbindelse 19 som en blanding av diastereomerer.
m/z 737,3 (M Na)<+>.
15
Eksempel 20
Til en løsning av forbindelse 19 i DCM (20 ml) ble det tilsatt Ac2O (1,5 ml), etterfulgt av pyridin (3 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 12 timer og konsentrert. Konsentratet ble løst i MeOH (30 ml), og det ble avkjølt til 0 °C. NaH2PO4 (4,9 g) ble tilsatt 20 til løsningen, etterfulgt av nyfremstilt Na-Hg (6 %, 6 g). Den resulterende blanding ble varmet opp til 25 °C og omrørt i 12 timer. Vann (50 ml) ble så tilsatt, og blandingen ble filtrert og konsentrert. Konsentratet ble fortynnet med EtOAc, og det ble vasket med saltløsning. Den organiske fasen ble konsentrert. Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (silikagel, elueringsmiddel: heksaner/EtOAc = 10/1) ga forbindelse 20 (1,4 g).
25
Forbindelse 21
Til flytende ammoniakk (25 ml) ved -33 °C ble det tilsatt en løsning av forbindelse 20 (1,4 g) i THF (2,5 ml). Natrium ble sakte tilsatt inntil den blå fargen i løsningen vedvarte. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Fast NH4Cl (6 g) ble så 30 sakte tilsatt, blandingen ble varmet opp til 25 °C, og ammoniakk ble fordampet. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, og det ble vasket sekvensvis med vann og saltløsning. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Rensing av den resulterende rest ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (silikagel, elueringsmiddel: heksaner/EtOAc = 5/1) ga forbindelse 21 (1,15 g).
35
Forbindelse 22
En blanding av forbindelse 21 (1,15 g) og 10 % Pd/C (160 mg) i MeOH (20 ml) ble hydrogenert i 12 timer. CELITE ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter. Blandingen ble så filtrert og konsentrert, hvorved man fikk et mellomprodukt (1 g). Mellomproduktet (700 mg) ble løst i DCM (20 ml) og TFA (4 ml), og den resulterende blanding ble omrørt i 4 timer og så konsentrert under redusert trykk. Den konsentrerte blanding ble fortynnet med EtOAc, og det ble vasket sekvensvis med mettet, vandig Na2CO3, vann og saltløsning. Konsentrering av den vaskede EtOAc-blanding ga forbindelse 22
5 (420 mg).
Forbindelse 8
Til en løsning av forbindelse 22 (1,57 mmol) i CH3CN (16 ml) ble det tilsatt forbindelse 16 (1,57 mmol), etterfulgt av diisopropyletylamin (3,14 mmol). Den
10 resulterende blanding ble omrørt i 12 timer. Blandingen ble så fortynnet med EtOAc, og det ble vasket sekvensvis med mettet, vandig Na2CO3, vann og saltløsning. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC (Phenomenex Synergi Comb-HTS-kolonne, elueringsmiddel: 25-100 % CH3CN i vann) ga forbindelse 8 (460 mg).
15 Eksempel D
Til løsningen av forbindelse 13a (R = H; 0,08 mmol) og forbindelse 8 (0,06 mmol) i THF (1 ml) ble det tilsatt HOBt (15 mg), EDC (26 mg) og diisopropyletylamin (0,25 ml). Blandingen ble omrørt i 12 timer og konsentrert. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC (Phenomenex Synergi Comb-HTS-kolonne, elueringsmiddel: 25-100 % CH3CN i vann) 20 ga eksempel D (27 mg).
m/z 663,1 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,79 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,25-7,04 (10 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,25 (1 H, m), 5,25 (3 H, m), 4,40 (2 H, s), 4,12 (1 H, m), 3,8 (3 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 1,60 (4 H, m), 1,26 (6 H, d, J = 7 Hz).
25
Eksempel E
Eksempel E ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for eksempel D (30 mg), bortsett fra at forbindelse 13b ble brukt i stedet for forbindelse 13a.
m/z 677,1 (M H)<+>.
30
Eksempel F
Forbindelse F ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for eksempel D
(40 mg), bortsett fra at forbindelse 13c ble brukt i stedet for forbindelse 13a.
m/z 691,2 (M H)<+>.
35 <1>H-NMR (CDCl3) δ 8,80 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,25-7,06 (10 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,35 (1 H, m), 6,23 (1 H, m), 5,24 (2 H, s), 5,12 (1 H, m), 4,34 (2 H, s), 4,10 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,68 (4 H, m), 1,90 (2 H, m), 1,7-1,4 (4 H, m), 1,36 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 0,90 (3 H, t, J = 7,3 Hz)
40
Eksempel G
Eksempel G ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for eksempel D (84 mg), bortsett fra at forbindelse 13d ble brukt i stedet for forbindelse 13a.
m/z 783,2 (M H)<+>.
5
Eksempel H
Eksempel H ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for eksempel D (90 mg), bortsett fra at forbindelse 13e ble brukt i stedet for forbindelse 13a.
m/z 763,2 (M H)<+>.
10
Eksempel I
Eksempel H (24 mg) ble løst i TFA (2 ml), og blandingen ble omrørt i 12 timer og så konsentrert. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC (Phenomenex Synergi Comb-HTS-kolonne, elueringsmiddel: 25-100 % CH3CN i vann) ga eksempel I (14 mg).
15 m/z 707,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,82 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,26-7,04 (10 H, m), 7,0 (1 H, s), 5,25 (2 H, s), 4,86 (1 H, m), 4,56 (1 H, m), 4,37 (2 H, m), 4,13 (1 H, m), 4,06 (1 H, m), 3,86 (1 H, m), 3,32 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,8-2,6 (4 H, m), 1,6-1,4 (4 H, m), 1,37 (6 H, m), 1,15 (3 H, m).
20
Fremstilling av eksempel J
Reaksjonsskjema 9
O O
P h O
O H
H 2 N S S N N
H
N H O N
N
P h 23
8 I
P h
O O
H
N S S N N H N H O O N N P h
Eks Eem xp ae ml pJ l e J
25 I . E D C /H O B t
Eksempel J
Forbindelse 23 ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for forbindelse 13, med unntak av at metyl-3-isocyanatopropionat ble brukt i stedet for forbindelse 11.
Eksempel J ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for eksempel D (37 mg), bortsett fra at forbindelse 23 ble brukt i stedet for forbindelse 13a.
m/z 677,2 (M H)<+>.
5 Fremstilling av eksempel K
Reaksjonsskjema 10
O O M e C l S <N >3 I I I I I
S I S N N
H N N S N H<2>
N N O O O M e C l S <N >3 I I N H I I I N N S I S S
3 b <2 >H 3 c
N N
3 3 a N N O
P h O
10 S
H 3 c
3 a O 3 b 2 N
N H O
3
O H P h O N
I V S N N P h 8
H S
H
N O O 2 N
N H O V O H N I V N 3 d N
S P h 8
H N O
V
3 d P h
O O H
N S
S N N N H O H O P h O N
N O H P h S
N K S N N N H O H N
N 1. N a N 3 / D M O F ; I I . P P P h h 3 / H 2 O ; I I I. a . C l 3 C O C O O C C l 3 ; b . H C l - N H 2 C H i P r C O 2 E t ;
I V . a . N a O H ; K b . H C l ; V . E D C / H O B t / c o m p o u n d 8
1. N a N 3 / D M F ; I I . P P h 3 / H 2 O ; I I I . a . C l 3 C O C O O C C l 3 ; b . H C l - N H 2 C H i P r C O 2 E t ;
I V . a . N a O H ; b . H C l ; V . E D C / H O B t / c o m p o u n d 8
15 1. NaN3/DMF; II. PPh3/H2O; III.a. Cl3COCOOCCl3, b. HCl-NH2CHiPrCO2Et;
IV.a. NaOH, b. HCl; V. EDC/HOBt/forbindelse 8
Eksempel K
Forbindelse 5a
20 Forbindelse 5a ble fremstilt ved å følge litteraturfremgangsmåten ifølge Synthesis, 823, 1976.
Forbindelse 5b
Til løsningen av forbindelse 5a (700 mg, 3,9 mmol) i THF (10 ml) ble det tilsatt
25 vann (69 μl, 3,9 mmol), etterfulgt av trifenylfosfin (1,06 g, 4,0 mmol). Blandingen ble omrørt i 12 timer. Løsemidler ble fjernet, og blandingen ble tørket, hvorved man fikk forbindelse 5b, som ble brukt i neste trinn uten videre rensing.
Forbindelse 5c
5 Til en løsning av trifosgen (110 mg, 0,37 mmol) i CH2Cl2 (2 ml) ved 0 °C ble det tilsatt en løsning av forbindelse 5b (1 mmol) og iPrNEt2 (0,38 ml, 2,2 mmol) i CH2Cl2 (3,5 ml) i løpet av et tidsrom på 30 minutter. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og en løsning av amino-N-metylleucinmetylester-HCl-salt (182 mg, 1 mmol) og iPrNEt2 (0,34 ml, 2,2 mmol) i CH2Cl2 (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 12 timer og fortynnet med 10 EtOAc. Løsningen ble vasket med mettet Na2CO3 (2 x), vann (2 x) og saltløsning og tørket over Na2SO4. Konsentrering og rensing med silikagelhurtigkolonne ga forbindelse 5c (300 mg).
Forbindelse 5d
15 Forbindelse 5d ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for forbindelse 13, med unntak av at forbindelse 5c ble brukt i stedet for forbindelse 12.
Eksempel K
Eksempel K ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for eksempel D (7 mg), 20 bortsett fra at forbindelse 5d ble brukt i stedet for forbindelse 13a.
m/z 705,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,8 (1 H, m), 7,86 (1 H, s), 7,26-6,8 (11 H, m), 6,10 (1 H, m), 5,5-5,10 (4 H, m), 4,46 (2 H, m), 4,2-3,75 (3 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,82/2,4 (3 H), 2,8-2,5 (4 H, m), 2,17 (1 H, m), 1,7-1,2 (10 H, m), 0,8 (6 H, m).
25
Fremstilling av eksempel L
Reaksjonsskjema 11
P h O 2 N O
H 2 N S
N H 2 O O
N
P h 16
22 I
P h O
S H
O N S
N N H O
O N
P h
EksempelL
E x a m p le
I . E t3 N
30 Eksempel L
Til en løsning av forbindelse 22 (1,57 mmol) i CH3CN (16 ml) ble det tilsatt forbindelse 16 (3,14 mmol), etterfulgt av trietylamin (4,71 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc, og det ble vasket sekvensvis med mettet, vandig Na2CO3, vann og saltløsning. Løsemidlet ble fjernet 5 under redusert trykk. Rensing av resten ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (silikagel, elueringsmiddel: heksaner/EtOAc = 1/1) ga eksempel L (460 mg).
m/z 551,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,81 (2 H, s), 7,85 (2 H, s), 7,26-7,0 (10 H, m), 5,24 (4 H, s), 4,50 (2 H, m), 3,87 (2 H, m), 2,73 (4 H, m), 1,4-1,2 (4 H, m).
10
Alternativ fremstilling av forbindelse 22
Reaksjonsskjema 12
Ph S Ph
HO O
CbzHN I CbzHN
NHCbz NHCbz
HO O
Ph Ph
25 26
Ph Ph
II III
CbzHN H2N
NHCbz NH2
Ph Ph
27 22
15 I. TCDI/THF/65 °C; II. P(OEt)3/160 °C; III.10%Pd/C/i-PrOH/EtOAc Forbindelse 25
Forbindelse 25 ble fremstilt ved å følge litteraturfremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem., 1996, 61, 444, bortsett fra at L-isomeren ble fremstilt i stedet for D-isomeren.
20
Forbindelse 26
En blanding av forbindelse 25 (7,4 g) og 1,1'-tiokarbonyldiimidazol (4,5 g) i THF (260 ml) ble varmet opp ved 65 °C i 54 timer. Løsemiddel ble fjernet fra blandingen under redusert trykk. Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (silikagel,
25 heksaner/EtOAc = 1/1) ga forbindelse 26 (7,33 g).
Forbindelse 27
Blandingen av forbindelse 26 (7,3 g) og trietylfosfitt (100 ml) ble varmet opp ved 160 °C i 4 timer. Overskudd av reagenser ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/EtOAc = 3/1) ga forbindelse 27 (5
5 g).
Forbindelse 22
En blanding av forbindelse 27 (250 mg) i i-PrOH/EtOAc (5 ml/5 ml) ble hydrogenert i 14 timer i nærvær av 10 % Pd/C (75 mg). CELITE ble tilsatt til blandingen, og
10 blandingen ble omrørt i 5 minutter. Filtrering og fordamping av løsemidler ga forbindelse 22 (116 mg).
Den erfarne utøver vil forstå at fremgangsmåten som er skissert i reaksjonsskjema 12, kan brukes til å fremstille mange forskjellige 1,4-substituerte 1,4-diaminer som er analoge med forbindelse 22. For eksempel kan det fremstilles et aminbeskyttet 2,3-
15 dihydroksy-1,4-diamin analogt med forbindelse 25:
(L<4>-Ar)p
OH L<3 >A
H
P N
N P H
L<3 >OH
A
(L<4>-Ar)p
analoger til forbindelse 25
20 hvor L<3>, A, Ar og P er som definert her, og beskyttelsesgruppe "P" er hvilken som helst aminbeskyttelsesgruppe beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene og Peter G.M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9). Analogene til forbindelse 25 kan så omdannes i henhold til metodene skissert i reaksjonsskjema 12, hvorved det dannes analoger til forbindelse 26:
25
(L<4>-Ar)p
S
H O L<3 >A
P N
N P
L<3 >O H
A
(L<4>-Ar)p
analoger til forbindelse 26;
analoger til forbindelse 27:
(L<4>-Ar)p
L<3 >A
H
P N
N P H
L<3>
A
(L<4>-Ar)p
analoger til forbindelse 27; og
analoger til forbindelse 22:
(L<4>-Ar)p
L<3 >A
H2N
NH2
L<3>
A
(L<4>-Ar)p
5
analoger til forbindelse 22
Fremstilling av eksemplene M og N
10 Reaksjonsskjema 13
O O
OMe
I OH S N N H S N N
N O H
N O
28 29
I. a. LiOH, THF/H2O, 25 °C; b. HCl
Forbindelse 29
15 Forbindelse 28 ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den som ble brukt for å fremstille forbindelse 6 (beskrevet i reaksjonsskjema 4), bortsett fra at forbindelse 9 ble brukt i stedet for forbindelse 4.
Til en løsning av forbindelse 28 (0,757 g, 2,31 mmol) i THF (9 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt nyfremstilt 1 M LiOH (4,6 ml, 4,6 mmol). Etter 1,5 timer ble 1 M 20 HCl (7 ml, 7 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert grundig med EtOAc (5 x 15 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over vannfritt Na2SO4q, og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 0,677 g (93 %) av forbindelse 29 som et fargeløst, glassaktig stoff (LC/MS m/z 314,0 (M H)<+>) som ble brukt i de påfølgende fremgangsmåter uten videre rensing.
25
Reaksjonsskjema 14
Boc Boc H Ph
H2N I N II N O O
OH Bn OH Bn O S
Ph NHBoc
30 31 32 33
Ph
Boc OH Ph Ph
III IV Boc Boc
N
Bn NHBoc N V
N
Bn NHBoc Bn NHBoc SO2Ph
34 35 36
Ph Ph
VI BocHN H2N
NHBoc VII NH2 2TFA
37 38
I. a. PhCHO, MeOH; b. NaBH4; c. Boc2O, THF/H2O. II. Pyr•SO3, Et3N, DMSO 0 °C. III. n-BuLi, MeOAl(i-Bu)2, THF, -78 °C. IV. a. Ac2O, pyr, CH2Cl2, b. 6% Na/Hg, Na2HPO4, MeOH. V. H2, 10% Pd/C, MeOH. VI. Na/NH3, THF, -35 °C. VII. 20% TFA/DCM.
Forbindelse 30
5 Forbindelse 30 ble innkjøpt fra Aldrich Chemical Co. og brukt uten videre rensing.
Forbindelse 31
Til en løsning av forbindelse 30 (8,25 g, 80 mmol) i MeOH (50 ml) ble det 10 tilsatt benzaldehyd (8,1 ml, 80 mmol), og den resulterende løsning fikk omrøres ved romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, og NaBH4 (3,33 g, 88 mmol) ble tilsatt i porsjoner. Etter å ha latt reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur i løpet av 2 timer, ble iseddik (2 ml) tilsatt. Den resulterende viskøse løsning ble konsentrert under vakuum. EtOAc og H2O (50 ml hver) ble tilsatt, og vannfasen ble 15 ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med mettet NaHCO3, saltløsning og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble tatt opp i THF (25 ml) og H2O (25 ml) ved romtemperatur, og Boc2O (15,1 g, 69,2 mmol) ble tilsatt for å fremstille en opak suspensjon som ble kraftig omrørt i 2 timer ved romtemperatur. THF ble fjernet under vakuum, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske 20 lagene ble vasket med saltløsning og tørket over vannfritt MgSO4, og det ble konsentrert under vakuum. Kromatografi på SiO2 (3/1 heksan/EtOAC) ga 18,5 g (79 %) av forbindelse 31 som en fargeløs olje.
LC/MS m/z 293,9 (M H)<+>.
25
Forbindelse 32
Forbindelse 31 (5,95 g, 20,3 mmol) og Et3N (9,9 ml, 71 mmol) ble fortynnet i DMSO (65 ml) og fikk eldes ved romtemperatur i 30 minutter før avkjøling til 0 °C.
Pyridin•SO3 ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble holdt ved 5 °C for å forhindre 5 nedfrysing. Etter 45 minutter ble reaksjonsblandingen helt over i isvann, og det ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble vasket med mettet NaHCO3, H2O og tørket over vannfritt MgSO4 før konsentrering under vakuum (badtemperatur 25 °C), hvorved man fikk 4,39 g (74 %) av forbindelse 32 som en klar, gulfarget olje som ble brukt uten videre rensing.
10 <1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz)� (hovedrotamer) 9,36 (br s, 1 H), 5,01 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 2,04-1,88 (m, 1 H), 1,80-1,58 (m, 1 H), 1,54-1,20 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) (birotamer), 9,46 (br s, 1 H), 4,71 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 2,04-1,88 (m, 1 H), 1,80-1,58 (m, 1 H), 1,54-1,20 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
15
Forbindelse 34
En suspensjon av forbindelse 33 (6,23 g, 16,6 mmol) i THF (500 ml) ble varmet opp under refluks inntil en homogen løsning ble oppnådd. Løsningen ble avkjølt til -78 °C, og 1,6 M n-BuLi (19,7 ml, 31,5 mmol) ble innført for å fremstille en klar, gul løsning.
20 I mellomtiden ble DIBAL-OMe fremstilt ved fortynning av DIBAL-H (1 M i heksaner, 18,1 ml, 18,1 mmol) i THF (8 ml) og avkjøling til 0 °C før tilsetning av MeOH (0,73 ml, 18,1 mmol). Denne løsningen fikk eldes mens forbindelse 32 (4,39 g, 15,1 mmol) ble fortynnet i THF (15 ml), og det ble avkjølt til -78 °C. DIBAL-OMe-løsningen ble kanylert til løsningen av forbindelse 32 og fikk eldes i 5 minutter før kanylering til svoveldianionløsningen. Den 25 resulterende klare, gule løsning fikk eldes ved -78 °C i 1 time. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet NH4Cl (100 ml ved -78 °C, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur. Vann ble tilsatt inntil alle utfelte faste stoffer var oppløst, og lagene ble separert. THF-laget ble konsentrert under vakuum mens vannlaget ble ekstrahert med EtOAc. De rekombinerte organiske lagene ble vasket med saltløsning, og den resulterende 30 emulsjon ble behandlet med fast NaOH inntil man fikk homogene dobbeltlag. Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc, og de sammenslåtte organiske stoffene ble tørket over vannfritt Na2SO4. Konsentrering under vakuum ga 9,57 g (95 %) av forbindelse 34 som et amorft, hvitt stoff (LC/MS m/z: 689,3 (M Na)<+>) som ble brukt i de påfølgende fremgangsmåter uten videre rensing.
35
Forbindelse 35
Råforbindelse 34 ble oppslemmet i CH2Cl2 (65 ml), etterfulgt av tilsetning av pyridin (6,7 ml, 83 mmol) og eddiksyreanhydrid (3,5 ml, 36,5 mmol). Den resulterende løsning fikk eldes ved romtemperatur over natten. MeOH (6 ml) ble tilsatt, og etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen helt over i saltløsning. Tilsetning av vann ga et dobbeltlag som ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert gjentatte ganger med CH2Cl2. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over vannfritt MgSO4 og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 8,95 g (88 %) av et hvitt, fast stoff som umiddelbart ble tatt opp i MeOH (100 ml).
5 Na2HPO4 (11,4 g, 80,3 mmol) ble tilsatt, og den resulterende oppslemming ble avkjølt til 0 °C før tilsetning av Na-Hg (6 %, 14,5 g, 37,8 mmol) i porsjoner. Etter elding ved romtemperatur over natten ble H2O (30 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kiselgurpute. MeOH ble fjernet under vakuum, og den vandige resten ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt
10 MgSO4 og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en gul olje som ble renset ved hjelp av kromatografi på SiO2 (0-15 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk 2,14 g (34 %) av forbindelse 35 som en fargeløs olje.
LC/MS m/z: 531,2 (M Na)<+>.
15 Forbindelse 36
Forbindelse 35 (1,73 g, 3,4 mmol) ble fortynnet i MeOH (7,5 ml), og 10 % Pd/C (0,36 g, 0,34 mmol) ble tilsatt. Atmosfæren ble erstattet med en H2-ballong, og reaksjonsblandingen fikk eldes ved romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en kiselgurpute, filtratet ble vasket flere ganger med MeOH, og de sammen-
20 slåtte organiske lagene ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 1,45 g (83 %) av forbindelse 36 som en fargeløs olje (LC/MS m/z: 533,2 (M Na)<+>) som ble brukt i de påfølgende fremgangsmåter uten videre rensing.
Forbindelse 37
25 Forbindelse 36 (0,528 g, 1,03 mmol) ble fortynnet i THF (3 ml) og tilsatt til flytende ammoniakk (ca. 20 ml) ved -35 °C. Små stykker av Na ble tilsatt inntil en blå farge vedvarte. Etter 1,5 timer ble fast NH4Cl tilsatt i porsjoner inntil gjenværende Na var ødelagt, og ammoniakken fikk unnslippe ved omgivelsestemperatur. Vann og EtOAc (20 ml hver) ble tilsatt, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble
30 vasket med saltløsning, tørket over Na2SO4 og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 0,395 g (91 %) av forbindelse 37 som et amorft, hvitt stoff som ble brukt uten videre rensing i de påfølgende fremgangsmåter.
LC/MS m/z: 421,1 (M H)<+>; 443,2 (M Na)<+>.
35 Forbindelse 38
Forbindelse 37 (0,362 g, 0,861 mmol) ble fortynnet i CH2Cl2 (3,2 ml).
Trifluoreddiksyre (0,8 ml) ble tilsatt, og den klare løsningen fikk eldes over natten. Etter konsentrering under vakuum ble resten azeotropdestillert med toluen flere ganger for å fjerne rest-TFA. 0,382 g (99 %) av bis-trifluoracetatsaltet av forbindelse 38 ble samlet opp som en fargeløs olje som ble brukt uten videre rensing.
LC/MS m/z: 221,1 (M H)<+>.
5 Reaksjonsskjema 15
P h P h
O O
<H 2 N >I
N H 2 <2 T F A >H 2 N
N O S <H >2 <N >N O S H H N N
38 39 P h 40
I I
I I
P h
O O H O H O
N N
N O S
H S N N N O S S N N
H H H
N O N N O P h N Ekse Em xp ae ml pM le M Ekse Em xp ae ml p lNe N
I .k a rb o n a t 16 , D IP E A , M e C N ; II . s y r e 29 , E D C , H O B t, D IP E A , T H F
k
Forbindelsene 39 og 40
10 Forbindelse 38 (0,382 g, 0,852 mmol) ble fortynnet i MeCN (10 ml), og N,N-diisopropyletylamin (0,60 ml, 3,41 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av en løsning av forbindelse 16 i MeCN (1,5 ml). Den klare, gule løsningen fikk eldes ved romtemperatur i 4 timer, og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble tatt opp i 3/1 CHCl3/IPA (v/v, 13 ml), og det ble behandlet med mettet Na2CO3 (3 ml). Den resulterende suspensjon ble fortynnet 15 med H2O (3 ml, og vannfasen ble grundig ekstrahert med 3/1 CHCl3/IPA. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over en blanding av vannfritt Na2SO4 og vannfritt Na2CO3 i vektforholdet 3/2, og det ble konsentrert under vakuum. Kromatografi på SiO2 (0-20 % MeOH/CH2Cl2) ga 0,043 g (14 %) av forbindelse 39 som en fargeløs film (LC/MS m/z: 362,1 (M H)<+>) og 0,105 g (34 %) av forbindelse 40 som en fargeløs film (LC/MS m/z: 362,1 (M 20 H)<+>).
Eksempel M
En kolbe ble påfylt forbindelse 39 (0,048 g, 0,133 mmol), og forbindelse 29 ble tilsatt som en 0,2 M løsning i THF (0,8 ml, 0,160 mmol). THF (1 ml) ble tilsatt, etterfulgt 25 av DIPEA (0,026 ml, 0,145 mmol), HOBt (0,022 g, 0,160 mmol) og til sist EDC (0,028 ml, 0,160 mmol). Den klare, fargeløse løsningen fikk eldes over natten. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, og resten ble kromatografert på SiO2 (0-20 % MeOH/CH2Cl2).
Fraksjoner inneholdende den ønskede forbindelse ble konsentrert under vakuum og sendt til preparativ LC/MS-rensing, hvorved man fikk 0,018 g (20 %) av eksempel M som en fargeløs 30 film.
LC/MS m/z: 657,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz)� 8,95 (s, 1 H), 7,88 (br s, 1 H), 7,27-7,04 (m, 5 H), 7,04 (s, 1 H), 6,60-6,20 (m, 2 H), 5,22 (m, 2 H), 5,12 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,50 (m, 2 H), 4,01 (br s, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 3,38 (m, 1 H), 3,10-2,94 (m, 3 H), 2,74 (m, 2 H), 2,23 (m, 5 1 H), 1,64-1,15 (m, 8 H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 6 H), 0,96 (m, 6 H), 0,83 (t, J = 6,9 Hz, 3 H).
Eksempel N
Eksempel N ble fremstilt ved å anvende lignende fremgangsmåter som dem brukt for å fremstille eksempel M, ved å anvende de følgende reagenser: forbindelse 40 10 (0,055 g, 0,152 mmol); forbindelse 29 (0,92 ml av 0,2 M THF-løsning, 0,183 mmol); THF (1 ml); DIPEA (0,040 ml, 0,228 mmol); HOBt (0,025 g, 0,182 mmol); EDC (0,032 ml, 0,182 mmol). 0,087 g (87 %) av eksempel N ble isolert som en fargeløs film.
LC/MS m/z: 657,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR CDCl3, 300 MHz)� 8,84 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,27-7,04 (m, 5 H), 15 7,04 (s, 1 H), 6,28 (br s, 1 H), 6,12 (br s, 1 H), 5,25 (m, 2 H), 5,11 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,62-4,32 (m, 2 H), 4,19 (m, 1 H), 4,01 (br s, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,10-2,90 (m, 3 H), 2,72 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,29 (m, 1 H), 1,65-1,18 (m, 8 H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6 H), 1,00-0,78 (m, 9 H).
20 Fremstilling av eksemplene O og P
Reaksjonsskjema 16
Ph S Ph
OH Ph I O S Ph
OH II
CbzHN I O
CbzHN II
CbzHN NHCbz CbzHN NHCbz
NHCbz NHCbz
OH O
Ph OH Ph O
Ph Ph
41 42
41 42
25
Ph Ph
Ph Ph
III
CbzHN III H2N
CbzHN NHCbz H
NHCbz 2N NH2
NH2
Ph Ph
Ph 43 Ph 44
43 44
I. TCDI/THF/65 °C; II. P(OEt)3/160 °C; III. H , 10% Pd/C.
I. TCDI/THF/65 °C; II. P(OEt)3/160 °C; III. H2
2, 10% Pd/C.
Forbindelse 41
Forbindelse 41 ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem., 1996, 61, 444-450.
5 Forbindelse 42
En blanding av forbindelse 41 (1,73 g, 3 mmol) og 1,1'-tiokarbonyldiimidazol (1,14 g, 6,1 mmol) i THF (60 ml) ble varmet opp ved 65 °C i 72 timer. Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, og det ble vasket suksessivt med 1 N HCl, vann og saltløsning og tørket over MgSO4. Rensing ved hjelp av 10 hurtigkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/EtOAc = 1/1) ga forbindelse 42 (980 mg).
m/z: 611,1 (M H)<+>.
Forbindelse 43
En blanding av forbindelse 42 (980 mg) og trietylfosfitt (10 ml) ble varmet opp 15 ved 160 °C i 14 timer. De overskytende reagenser ble fjernet under redusert trykk.
Rekrystallisering fra en blanding av heksaner (11 ml) og EtOAc (3,6 ml) ga forbindelse 57 (580 mg).
m/z: 557,3 (M Na)<+>.
20 Forbindelse 44
En blanding av forbindelse 43 (580 mg) i i-PrOH/EtOAc (12 ml/12 ml) ble hydrogenert under høyt trykk (100 psi) i 24 timer i nærvær av 10 % Pd/C (200 mg).
Kiselgur ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Filtrering og inndamping ga forbindelse 44 (285 mg).
25 m/z: 269,1 (M H)<+>.
Den erfarne utøver vil forstå at fremgangsmåten som er skissert i reaksjonsskjema 16, kan brukes for å fremstille mange forskjellige 1,4-substituerte 1,4-diaminer som er analoge med forbindelse 44. For eksempel kan et aminbeskyttet 2,3-dihydroksy-1,4-diamin som er analogt med forbindelse 41, fremstilles:
30
(L<4>-Ar)p
A
OH L<3>
H
P N
N P H
L<3 >OH
A
(L<4>-Ar)p
analoger til forbindelse 41
hvor L<3>, A, Ar og P er som definert her, og beskyttelsesgruppe "P" er hvilken som helst 35 aminbeskyttelsesgruppe beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W.
Greene og Peter G.M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9). Analogene til forbindelse 41 kan så omdannes i henhold til metodene skissert i reaksjonsskjema 16, hvorved det dannes analoger til forbindelse 42:
(L<4>-Ar)p
S A
H O L<3>
P N
N P
L<3 >O H
A
(L<4>-Ar)p5
analoger til forbindelse 42;
analoger til forbindelse 43:
(L<4>-Ar)p
L<3 >A
H
P N
N P H
L<3>
A
(L<4>-Ar)p
10 analoger til forbindelse 43; og
analoger til forbindelse 44:
(L<4>-Ar)p
L<3 >A
H2N
NH2
L<3>
A
(L<4>-Ar)p
analoger til forbindelse 44
15
Det vil også forstås andre stereokjemiske konfigurasjoner enn dem som er vist (det vil si enantiomerer eller diastereomerer), kan fremstilles ved utvelgelsen av analoger til forbindelse 41 som har den passende stereokjemiske konfigurasjon i de kirale sentrene.
20
Reaksjonsskjema 17
Ph
O2N
O
H2N
NH S I
2 +
O O
Ph N
44 16
Ph
O
H2N <S>
NH O
N
Ph I. Et3N/CH3CN
46
5 Forbindelse 46
Til løsningen av forbindelse 45 (950 mg, 3,5 mmol) i CH3CN (36 ml) ved 0 °C ble det tilsatt forbindelse 16 (892 mg, 3,2 mmol), etterfulgt av diisopropyletylamin (1,2 ml, 7 mmol). Blandingen ble omrørt i 12 timer ved 25 °C. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, og det ble vasket suksessivt med mettet Na2CO3, vann og saltløsning. Rensing ved hjelp av
10 hurtigkolonnekromatografi (silikagel, 100 % EtOAc til CH2Cl2/MeOH = 4/1) ga forbindelse 46 (770 mg).
m/z: 410,1 (M H)<+>.
Den erfarne utøver vil forstå at fremgangsmåten som er skissert i reaksjonsskjema 17, kan brukes for å fremstille mange forskjellige forbindelser som er
15 analoge med forbindelse 46. For eksempel kan 1,4-diaminer som er analoge med forbindelse 44, fremstilles som omtalt ovenfor:
(L<4>-Ar)p
L<3 >A
H2N
NH2
L<3>
A
(L<4>-Ar)p
analoger til forbindelse 44
20 Analogene til forbindelse 44 kan så omsettes med analoger til forbindelse 16:
O2N
O
O Z2 X R<9>
analoger til forbindelse 16
25 hvor Z<2>, X og R<9 >er som definert her, for å danne analoger til forbindelse 46:
(L<4>-Ar)p
L<3 >A
O
H2N
NH Z<2 >X R<9>
L<3>
A
(L<4>-Ar)p .
Det vil også forstås at andre stereokjemiske konfigurasjoner enn dem som er vist (det vil si enantiomerer eller diastereomerer) kan fremstilles ved utvelgelsen av 5 analoger til forbindelse 44 som har passende stereokjemisk konfigurasjon i de kirale sentrene.
Reaksjonsskjema 18
O O O O - - t t - - B B u u O O - - t t--S B B u u
N N H H S O O e I I O O M M e e N N O O M M e N N N N
N N S S
HH N N O O
O O
99 4477
4488
10
O O O O - - t t - - B B u u
O O H H I II
I I N N N N I II I I S S HH N N O O
4499
O O O O - -tt - - B B u u P P h h
O O
<H H >
N N <S S >I V
S N N N N N H O O I V
S H N H N H O
O N N
N P P h h
O O
P
O O O H H P h h
O
O <H >O
N <H S >
N N N O <S>
S N N N N H H O S H
H O N
N N N O P P h h
P P
I I .. C C H H 2C l2 / 25 ° C ; I I . a . N a O H /d i o k s a n /H 2
2C O ; b . H C C l l;; I I I I I I.. a a m m i inn 4466 /
I V . a . T T F l2
F A / 2
A ; 5
; b °
b . C
. N ;
N a I
a O I .
O H a . N a O H /d i o k s a n /H 2O ; b . H / E E D D C C / /HH O O B B t t;
I V . a . ;
H s
s
Forbindelse 47
15 Forbindelse 47 er kommersielt tilgjengelig fra TCI.
Forbindelse 48
Til en løsning av forbindelse 9 (500 mg, 3 mmol) i CH2Cl2 (3 ml) ble det tilsatt forbindelse 47 (500 mg, 2,5 mmol). Blandingen ble omrørt i 14 timer. Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (heksaner/EtOAc = 1/1,5) ga forbindelse 48 (242 mg).
5 m/z: 372,1 (M H)<+>.
Forbindelse 49
Til en løsning av forbindelse 48 (240 mg, 0,65 mmol) i dioksan (4 ml) og vann (4 ml) ble det tilsatt natriumhydroksid (40 mg, 1 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time og 10 surgjort med 4 N HCl i dioksan (0,25 ml, 1 mmol). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og den organiske fasen ble tørket med MgSO4. Konsentrering ga forbindelse 49 (200 mg).
m/z: 356,2 (M-H)<+>.
Eksempel O
15 Til en løsning av tilsvarende syre 49 (30 mg, 0,08 mmol) og forbindelse 46 (22 mg, 0,05 mmol) i THF (1 ml) ble det tilsatt HOBt (15 mg, 0,11 mmol), EDC (20 μl, 0,11 mmol) og diisopropyletylamin (0,2 ml). Blandingen ble omrørt i 12 timer og konsentrert. Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (heksaner/EtOAc = 1/5-0/100) ga eksempel O (17 mg).
20 m/z: 749,3 (M H)<+>.
Eksempel P
Til eksempel O (17 mg) ble det tilsatt TFA (2 ml). Blandingen ble omrørt i 3 timer og konsentrert. Blandingen ble fortynnet med THF (2 ml), og 1,0 N NaOH-løsning ble 25 tilsatt inntil pH 11. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltløsning. Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc) ga eksempel P (12 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,76 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,25-6,9 (11 H, m), 6,51 (1 H, bred), 5,42 (1 H, m), 5,18 (2 H, m), 4,42 (2 H, m), 4,22 (1 H, m), 4,10 (1 H, m), 3,95 (1 H, 30 m), 3,79 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,9-2,5 (4 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m).
m/z: 693,2 (M H)<+>.
Fremstilling av eksemplene Q, R og S
Reaksjonsskjema 19
N H B o c
N H B o c
N N N H O M e
N H H C l H 2 N O M e I
S H C l H 2 N O I
S O
9 50
9 50
N H B o c N H B o c N H B o c N H B o c
O O
O N O M e O O H N N N O M e I I N N N
N H N I I N O H N N
S H O H
S O
S O H
51 S 52 O
5 51 52
N H B o c
N H B o c P h
O P h
O H O I I I N N N N H O I I I N N N O S N H N N O S
S H O H
N
S O H
Q P h N
Q P h
N H 2
N H 2 P h
O P h
O H O
I V N N H O
I V N N N N N O S
N H N H N O S S H O H N
S O
R P h N
R P h
O
O
N
N P h
O P h
H O V N O N N H O
V N N N N O S
N H N N O S
S H O H
N
S O H
P h N
S P h
I . C D I, D I P E A S , C H 2 C l2 ; II . L iO H , T H F / H 2 O ;
I I I.I . C CD mI , p D dIP .8E ,A D, I CPH E A2 C ,l E2; D I CI. , L Hi O O H B, t , T TH HF F/H ;2 O ;
I I VII.. a C .m H Cpd l/. d 8 io , k D sI aP nE ;A b, . E N D aC 2 C , H OO 3 ;B V t , . TH F ;
( IV B. ra C . H 2 C l H/ d 2i ) o 2 O k s ,a N n a; H b C. N Oa 3 ,2C DO M3 F; V .
( B r C H 2 C H 2 ) 2 O , N a H C O 3 , D M F
Forbindelse 50
Forbindelse 50 er kommersielt tilgjengelig fra Chem Impex International, og ble brukt uten videre rensing.
5 Forbindelse 51
Forbindelse 50 (7,0 g, 26,0 mmol) ble løst i CH2Cl2 (330 ml), og
1,1-karbonyldiimidazol (4,22 g, 26,0 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av i-Pr2NEt (19 ml, 104 mmol). Løsningen ble omrørt ved 25 °C i 12 timer. Forbindelse 9 (4,44 g, 26,0 mmol) ble løst i 20 ml CH2Cl2 og tilsatt til reaksjonsblandingen. Løsningen ble omrørt ved 25 °C i 10 7 timer. Løsemidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble fortynnet med etylacetat, og det ble vasket med vann og saltløsning. De organiske lagene ble tørket (Na2SO4), filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av Combiflash (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 66-100 % EtOAc/heksan-gradient) ga forbindelse 51 (7,34 g).
m/z: 429,0 (M H)<+>.
15
Forbindelse 52
Forbindelse 51 (7,34 g, 17,13 mmol) ble løst i THF (90 ml), og 1 M vandig LiOH (35 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 0,5 time. Reaksjonen ble stanset med 1 M HCl (51 ml), og blandingen ble regulert til pH 2. Blandingen ble ekstrahert med 20 etylacetat. De organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk forbindelse 52 (7,00 g). Den utvunne forbindelse 52 ble brukt i neste trinn uten videre rensing.
m/z: 415,0 (M H)<+>.
Den erfarne utøver vil forstå at fremgangsmåten som er skissert i
25 reaksjonsskjema 19, kan brukes for å fremstille mange forskjellige forbindelser som er analoge med forbindelsene 51 og 52. For eksempel kan aminer som er analoge med forbindelse 9, omsettes med den passende aminoester som er analog med forbindelse 50:
R<2>
OMe
R<8 >Y NH HN
R<7 >R<1 >O
Forbindel Csemp 9d-a 9n Aanloaglog Forbin Cdmelpsde 5500 A-naanlaoglog
30
for å danne forbindelser som er analoge med forbindelse 51, som omsettes videre for å danne forbindelser som er analoge med forbindelse 52:
O R<2>
O R<2>
OMe
R<8 >Y N N II OH
R<8>
R<7 >R<1 >Y N N
O
R<7 >R<1 >O
Forbindelse 51-analoger Forbindelse 52-analoger
Cmpd 51 Analogs
35 Cmpd 52 Analogs
hvor R<1>, R<2>, R<7>, R<8 >og Y er som definert her.
Det vil også forstås at andre stereokjemiske konfigurasjoner enn dem som er vist (det vil si enantiomerer eller diastereomerer), kan fremstilles ved utvelgelsen av analoger til forbindelse 50 som har den passende stereokjemiske konfigurasjon i det kirale 5 senteret.
Eksempel Q
Forbindelse 52 (2,57 g, 6,21 mmol) ble løst i THF (67 ml). Forbindelse 8 (2,10 g, 5,13 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av HOBt (1,04 g, 7,70 mmol), i-Pr2NEt (3,67 ml, 10 20,52 mmol) og EDC (1,82 ml, 10,26 mmol). Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 12 timer.
Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med etylacetat, og det ble vasket sekvensvis med mettet, vandig Na2CO3, vann og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 5 % iPrOH/CH2Cl2) ga eksempel Q (3,02 g). 15 m/z: 806,2 (M H)<+>.
Eksempel R
Eksempel Q (3,02 g, 3,74 mmol) ble oppslemmet i 4,0 N HCl/dioksanløsning (30 ml), og det ble omrørt ved 25 °C i 3 timer. Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk, 20 og Et2O ble helt over i reaksjonsblandingen. Den resulterende suspensjon ble kraftig omrørt i 1,5 timer. Det faste stoffet fikk bunnfelles, og eterlaget ble dekantert. Vasking av utfellingen med Et2O ble gjentatt to ytterligere ganger. Produktet ble tørket under vakuum, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff (3,18 g, kvantitativt utbytte). Mettet, vandig Na2CO3-løsning ble tilsatt til det ovenfor nevnte faste stoff (3,18 g) med omrøring inntil fast stoff forsvant. Den 25 vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat. De organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk eksempel R som et gult skum (2,44 g, 81 %). Det utvunne eksempel R ble brukt uten videre rensing i neste trinn.
m/z: 706,1 (M H)<+>.
30 Eksempel S
Metode I
Eksempel R (1,00 g, 1,42 mmol) ble løst i DMF (20 ml), og brometyleter (196 μl, 1,56 mmol) ble tilsatt dråpevis, etterfulgt av NaHCO3 (0,239 g, 2,84 mmol). Reaksjons-35 blandingen ble omrørt ved 25 °C i 2 timer. Løsningen ble varmet opp til 65 °C og omrørt i 12 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med EtOAc og vasket sekvensvis med vann og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC (Phenomenex Synergi Comb-HTS-kolonne, elueringsmiddel: 5-95 % CH3CN/vann) ga forbindelse 70 (580 mg, 53 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,98 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,40-7,00 (m, 11H), 6,55 (br s, 1 H), 5,58 (m, 1 H), 5,28, 5,19 (dAB, J = 14 Hz, 2 H), 4,70-4,37 (m, 3 H), 3,99 (m, 5 H), 3,76 (br s, 1 H), 3,65-3,30 (m, 3 H), 2,97 (m, 5 H), 2,90-2,60 (m, 6 H), 2,28 (br s, 1 H), 1,91 (br s, 1 H), 1,60-1,30 (m, 10 H).
5 m/z: 776,2 (M H)<+>.
Metode II
Reaksjonsskjema 20
O I O
O O HO OH
53 54
10 I. NaIO4, H2O
Forbindelse 54
Forbindelse 54 ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i J. Med. Chem., 1993, 36, 1384.
15 Til en løsning av forbindelse 53 (0,550 g, 5,28 mmol) (Sigma-Aldrich) i H2O (8,8 ml) ved 0 °C ble det tilsatt NaIO4 (1,016 g, 4,75 mmol). Blandingen fikk varmes sakte opp til 25 °C og ble omrørt i 12 timer. Fast NaHCO3 ble tilsatt til reaksjonsblandingen inntil pH 7. CHCl3 (16 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk omrøres i 5 minutter. Blandingen ble filtrert, og det faste stoffet ble vasket med CHCl3 (6 ml). Den sammenslåtte H2O/CHCl3-
20 løsning ble brukt direkte i neste trinn uten videre rensing.
Reaksjonsskjema 21
NH2
NH2 Ph
O Ph O
O H O O
N HN S
N N N O O N N H N
N H S
N O CHO CHO S H O H N CHO CHO S O R Ph N 54
R Ph 54
O O N N Ph
O Ph O
O H O I N HN S N N N O I N
N H N
N H S N O S H O H N S O Ph N
S Ph
25 I. NaBH3CN/CH3CN S/H2O
I. NaBH3CN/CH3CN/H2O
Eksempel S
Til en løsning av eksempel R (70 mg, 0,1 mmol) i CH3CN (5 ml) ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (50 mg) i vann (5 ml). Til blandingen ovenfor ble det tilsatt en løsning av dialdehydforbindelse 54 (0,6 mmol) i CHCl3/H2O) (4 ml/1 ml). Blandingen ble
5 omrørt i 12 timer og gjort basisk med mettet Na2CO3-løsning. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltløsning og tørket over Na2SO4. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC (Phenomenex Synergi Comb-HTS-kolonne) ga eksempel S (57 mg).
10 Metode III
Reaksjonsskjema 22
NHBoc TFA NH2 NHBoc TFA NH2
O O
O OMe O
N N OMe
N N N OMe I
N N N OMe
N H N I N H N
S H O S H O
S O
51 S O
55
51 55
O O O O N N N N O O
II O II O
II N OMe I
N N N OH N OMe III N N
N H N N OH N H N S H O S H O S O
56 S O
57
56 57
O
O
N
N Ph
O Ph O
O H O
IV N N H S
IV N N N N N O S
N HN HN O
S H O H N
S O S Ph N
<S >Ph
15
I. TFA, CH2C I. TFA, CHr2bCinl2d;e IIl.s Cem
m 5p4d, 5 N4a,B NHaB3CHN3C, N H,2 HO2/OC/HC2HC3NC;N; II IIII.. L LiiOOHH,, T THHFF/H/H2O2O; I;V.
a I.l2
m T;
iF I
nAI.
e, fo
Cm Hp2Cdl28;, I DI.I CP,EAp,d E 5D4C,, N HaOBHB3t,C TNH,F H2O/CH3CN; III. LiOH, THF/H2O; IV.
IV. aminforb aimndineels Cem 8p,d D 8I,P DEIAPE EAD, ECD,C H,O HBOtB, t T,H TFHF
20 Forbindelse 55
Forbindelse 51 (0,28 g, 0,66 mmol) ble løst i CH2Cl2 (4 ml), og TFA (1 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved 25 °C i 1 time. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk forbindelse 55 (0,39 g).
m/z: 329,0 (M H)<+>.
25
Forbindelse 56
Til en løsning av forbindelse 55 (0,39 g, 0,89 mmol) i CH3CN (45 ml) ble det tilsatt NaBH3CN (0,45 g, 7,12 mmol) og H2O (45 ml). En løsning av forbindelse 54 (0,55 g, 5,34 mmol) i CHCl3/H2O (40 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 12 timer. 5 Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med mettet, vandig Na2CO3, og det ble ekstrahert sekvensvis med etylacetat og diklormetan. De sammenslåtte organiske lagene ble vasket sekvensvis med H2O og saltløsning, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av Combiflash (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 0-10 % MeOH/CH2Cl2-gradient) ga forbindelse 56 (0,17 g).
10 m/z: 399,1 (M H)<+>.
Forbindelse 57
Forbindelse 56 (377 mg, 0,95 mmol) ble løst i THF (4 ml), og 1 M vandig LiOH (1,90 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 1 time. Reaksjonen ble nøytralisert 15 med 1 M HCl. THF ble fjernet under redusert trykk, og den vandige løsningen ble lyofilisert, hvorved man fikk forbindelse 57 (365 mg). Materialet ble brukt direkte i neste trinn uten videre rensing.
m/z: 385,1 (M H)<+>.
20 Eksempel S
Eksempel S (185 mg, 57 %) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som for eksempel Q, bortsett fra at forbindelse 57 (160 mg, 0,42 mmol) ble brukt i stedet for forbindelse 52, masse m/z: 776,2 (M H)<+>.
Den erfarne utøver vil forstå at fremgangsmåten som er skissert i reaksjons-25 skjema 22, kan brukes for å fremstille mange forskjellige forbindelser som er analoge med forbindelsene 55-57:
NHBoc TFA NH2
O NHBoc O TFA NH2
OMe OMe
<R8 Y >N O N I R<8 >Y N
H O N
R<7 >O OMe R<7 >H
O I OMe
<R8 Y >Cm Npd 51 N Analogs R<8 >Y
H Cm Npd 55 N Analogs
30 F Ro<7>rbindelse O 51-ana Ologer Forbindelse 55 R-<7>anaHloger O O
Cmpd 51 Analogs Cmpd 55 Analogs
O N O N
O N O
II N OMe III
OH
<R8 Y >N O N R<8 >Y N O N
II R<7 >H
O H OMe III R<7 >O OH
<R8 Y >Cm Npd 56 N Analogs R<8 >Y N Cmpd N 57 Analogs
R<7 >H
O H
R<7 >O
Cmpd 56 Analogs Cmpd 57 Analogs
Forbindelse 56-analoger Forbindelse 57-analoger
I. TFA, CH2Cl2; II. eks. R, NaBH3CN, H2O/CH3CN; III. LiOH, THF/H2O
5 hvor R<7>, R<8 >og Y er som definert her.
Det vil også forstås at andre stereokjemiske konfigurasjoner enn dem som er vist (det vil si enantiomerer eller diastereomerer), kan fremstilles ved utvelgelsen av analoger til forbindelse 51 som har den passende stereokjemiske konfigurasjon i det kirale senteret.
10
Metode IV
Reaksjonsskjema 23
OH OH O OHC O O O OHC O O OBn O I N OBn
S HN II S N
S N HN
HN O S N n
N HN II OBn S N N
S N N I OB HN
HN O
O O
N N N O
O O
59
122 60
59
5 122 60
1 O
O O
O N
N N
N O
III O O
III O IV OH
OBn S N
HN IV HN
S N OBn S N N OH
HN
S N N HN N O
O N O
61 O
61 57
57
I.a. NaOH/H2O, b. BnBr; II. SO3/pyridin; III. morfolin/NaBH(OAc)3; IV.a. NaOH, b. HCl
I. a. NaOH/H2O; b. BnBr; II. SO3/pyridine; III. morpholine/NaBH(OAc)3; IV. a. NaOH; b. HCl
20 I. a. NaOH/H2O; b. BnBr; II. SO3/pyridine; III. morpholine/NaBH(OAc)3; IV. a. NaOH; b. HCl
Forbindelse 59
Til en løsning av forbindelse 122 (33 g, 112 mmol) (se reaksjonsskjema 69) i etanol (366 ml) ved 0 °C ble det tilsatt en løsning av natriumhydroksid (4,7 g, 117 mmol) i vann (62 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved 25 °C, og løsemidler ble fjernet under 5 redusert trykk. Blandingen ble saminndampet med etanol (3 x 400 ml) og tørket ved 60 °C i 2 timer under høyvakuum, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff. Til løsningen av det faste stoffet ovenfor i DMF (180 ml) ble det tilsatt benzylbromid (16,2 ml, 136 mmol). Blandingen ble omrørt i 16 timer i mørke, og reaksjonen ble stanset med vann (300 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 300 ml). Den sammenslåtte organiske fasen ble vasket med vann 10 (5 x) og saltløsning og tørket over Na2SO4. Konsentrering ga forbindelse 59 (48 g) som ble brukt i neste trinn uten videre rensing.
Forbindelse 60
En blanding av forbindelse 59 (33 g, 74 mmol) i DMSO (225 ml) og Et3N 15 (36 ml) ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til 0-10 °C, SO3-pyridin (45 g) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 60 minutter. Is (300 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. EtOAc (300 ml) ble tilsatt, og mettet Na2CO3 ble tilsatt inntil pH var 9-10. Den organiske fasen ble skilt fra vannfasen, og vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 300 ml). De sammenslåtte organiske faser ble vasket med mettet Na2CO3 (2 x), vann (3 x) 20 og saltløsning. Blandingen ble tørket over Na2SO4 og konsentrert, hvorved man fikk forbindelse 60 (32 g) som ble brukt direkte i neste trinn uten videre rensing.
Forbindelse 61
Til en løsning av forbindelse 60 (32 g) i CH3CN (325 ml) ble det tilsatt morfolin 25 (12,9 ml, 148 mmol) med et vannbad rundt reaksjonsbeholderen, etterfulgt av HOAc (8,9 ml, 148 mmol) og NaBH(OAc)3 (47 g, 222 mmol). Blandingen ble omrørt i 12 timer. CH3CN ble fjernet under redusert trykk, og blandingen ble fortynnet med EtOAc (300 ml). Mettet Na2CO3 ble tilsatt inntil pH var 9-10. Den organiske fasen ble skilt fra vannfasen, og vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 300 ml). De sammenslåtte organiske faser ble 30 vasket med mettet Na2CO3 (2 x), vann (1 x) og saltløsning (1 x). Blandingen ble tørket over Na2SO4. Den resulterende rest ble konsentrert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (EtOAc til DCM/iPrOH = 10/1), hvorved man fikk forbindelse 61 (30 g).
Forbindelse 57
35 Til en løsning av forbindelse 61 (26,5 g, 56 mmol) i etanol (160 ml) ved 0 °C ble det tilsatt en løsning av natriumhydroksid (2,5 g, 62 mmol) i vann (30 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved 25 °C, og løsemidler ble fjernet under redusert trykk. Blandingen ble fortynnet med vann (200 ml), og det ble vasket med CH2Cl2 (6 x 100 ml). Vannfasen ble surgjort med 12 N HCl (5,2 ml) og ble tørket under redusert trykk, hvorved man fikk forbindelse 57 (22 g).
Eksempel S
5 Forbindelse 57 ble omdannet til eksempel S ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i metode III ovenfor.
Fremstilling av forbindelsene T og U
10 Reaksjonsskjema 24
H H C C l l N N H H 22 P P h h
O O H O
N H O
N N N N N
N N N N O S H O S
S H O H
S O H N R P h N
R P h
X X P P h h
VVaa eelllleerr O
Vb O H O
Vb a,, o r V b , H O
V a o r V b , N N NN
V N
VI N
I, I N N N N O S
O S
V,
V I I,V
, VI
V II II HH
I S O H
S O H N P N
P h h FFoorrbbiinnddeellsseerr::
15
Va. CH V V a aC .. C C H HC 33l,CC D O
C3 O O OI C CP l l,,E D DA I I,PP C E EH A A , ,2 C C l H H2; 22CC l l22 ; ; V V b b .. Eks T. T:n X = A c NHAc
Vb. CH C M3 H H 3C 3OCC O O O H H
IP H, ,
E , D D
A DI I
, IPPP CE E E HA A A, ,
2 ,C E E E D D C
l2 ; C , , , H H O O B B t t t , ,, T T T H HH F FF ; ;; V V I E E x o .
k..m
.ms T U U.pp :: : Uo
:o X X =
s C l, D I.. E E x x x o
X Xuu:=
= =nN N
X Nd
Nd HH H H = A : : M c
M N s sHMs
VI. Ms MC sl, C D l,I DP IEPA E, A , C CH H2C 2Cl2 l2 ;
20 Eksempel T
Metode I
Hydrokloridsaltet av eksempel R (100 mg, 0,13 mmol) ble oppslemmet i CH2Cl2 (2 ml), og det ble løst ved tilsetning av iPr2NEt (69 μl). Acetylklorid (11 μl) ble tilsatt
25 dråpevis, og blandingen fikk omrøres ved 25 °C i 4 timer. Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Rensing av resten ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 8 % iPrOH/CH2Cl2) ga eksempel T (39 mg, 40 %).
m/z: 748,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,85 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,40-7,00 (m,
30 13 H), 6,45 (br s, 1 H), 5,70 (m, 1 H), 5,32, 5,22 (dAB, J = 13 Hz, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 4,20-3,90 (m, 4 H), 3,78 (m, 1 H), 3,38 (m, 2 H), 3,20-2,50 (m, 8 H), 1,95 (s, 4 H), 1,82 (m, 2 H), 1,41 (m, 6 H).
Metode II
Mettet, vandig Na2CO3-løsning ble tilsatt til hydrokloridsaltet av eksempel R (3,18 g, 3,46 mmol) mens det ble omrørt inntil det faste stoffet forsvant. Den vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat. De organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert 5 og inndampet, hvorved man fikk eksempel R som et gult skum (2,44 g, 81 %). Dette materialet ble brukt uten videre rensing i neste trinn.
m/z: 706,1 (M H)<+>.
Eksempel R (300 mg, 0,43 mmol) ble løst i THF (5,5 ml). Eddiksyre (37 μl, 0,64 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av HOBt (85 mg, 0,64 mmol), iPr2NEt (304 μl, 1,70 mmol) 10 og EDC (151 μl, 0,85 mmol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved 25 °C i 12 timer.
Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med EtOAc, og det ble vasket sekvensvis med mettet, vandig Na2CO3, vann og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av Combiflash (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 10 % MeOH/CH2Cl2) ga eksempel T (249 mg, 77 %).
15 m/z: 748,2 (M H)<+>.
Eksempel U
Eksempel R (100 mg, 0,13 mmol) ble oppslemmet i CH2Cl2 (2 ml), og det ble løst ved tilsetning av iPr2NEt (69 μl). Metansulfonylklorid (12 μl) ble tilsatt dråpevis, og 20 blandingen fikk omrøres ved 25 °C i 4 timer. Løsemidlet ble fjernet under vakuum. Rensing av resten ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 8 % iPrOH/CH2Cl2) ga eksempel U (55 mg, 54 %).
m/z: 784,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,90 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,40-7,00 (m, 12 H), 6,54 (br s, 25 1 H), 6,19 (br s, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 4,38 (m, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 2,90 (m, 3 H), 2,73 (m, 6 H), 2,00 (m, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 1,60-1,18 (m, 10 H).
Fremstilling av eksemplene V, W, X og Y
Reaksjonsskjema 25
N N H H B B o o c c
O O I
N I
N O
N O H H
N N
H N
S H O
S O
5522
N N H H B B o o c c P P h h
O O H O
H O
N N NN I
O S I I N N N N I
H N H N O S
S H
S O O H N
P N
P h h
5 V V
H H C C l l N N H H22 P P h h
O O II O O IIIIaaeelllleerr
H
N H IIII II
I Ib
IIIb a,
a, o o r r I I I I I Ibb , , N N N N N
N N N N O S
O S IIV H V I V
S H O HH I V
S O N
P N
P h h
W W X X P P h h
O O H O
H O
N N N
N N N
N N N N O S
O S
H
S H HH
S O O N
P N
P h h
FFoorrbbiinnddeellsseerr::
I. Forb. 46, I I D .. C CIP m mE p pA d d, .. E 44D 6
k6 , ,C D D, I I HPP E EO A AB , ,t, E E D D TH C CF , ,; H H O O B B t t , , T T H H F F ; ; Forbindelser:
10 II. HCl/dioks I I I Ia..n H H; C C I l l / /IddI i
; iaoo. k C s I D H HI 3 CP CE OA C E P = N E EH. X Xc : : X X N N H A c
CH2Cl2; IIIb. C C H 3 C, l l,, D D I I Pk E Es A A. , , X: X
H C 22H C C3C l sH a a n n3 ; ;C I IO I II a aC ..l C, C O
l 2 ;O I IO I I I I b bH .., C C D H HI 33P C CE O OA O O, H H E , ,D D DC I I,PP E E H A AO , ,B E Et D D, C C , , Eks. Y E x xA
E: x .
x X .. Y Y = : : X = =
X N = =H N H
NM H A
Hs M c
2 M s s
THF; IV. MsC H Hl O O, B B D t tI , ,P T TE H HA F F, ; ; C I IVVH ..2 M MC s sl2 C C l l,, D D I IPP E E A A , , C C H H 22 C C l l22
Eksempel V
15 Eksempel V (692 mg) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som er brukt for fremstilling av eksempel Q, bortsett fra at forbindelse 46 ble brukt i stedet for forbindelse 8.
m/z: 806,2 (M H)<+>.
20
Eksempel W
Eksempel W (770 mg, kvantitativt utbytte) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som for eksempel R, bortsett fra at eksempel V ble brukt i stedet for eksempel Q.
5 m/z: 706,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CD3OD) δ 9,86 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,40-7,00 (m, 10 H), 5,29, 5,17 (dAB, J = 13 Hz, 2 H), 4,80-4,60 (m, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 4,26 (m, 2 H), 3,67 (br s, 1 H), 3,55 (m, 2 H), 3,03 (m, 3 H), 2,90-2,60 (m, 8 H), 2,53 (s, 2 H), 2,00-1,80 (m, 2 H), 1,85-1,30 (m, 10 H).
10
Forbindelse 59
Metode I
Eksempel X (107 mg, 55 %) ble fremstilt ved å følge metode I-15 fremgangsmåten for eksempel T, bortsett fra at eksempel W ble brukt i stedet for eksempel R.
m/z: 748,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,80 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,38-7,00 (m, 10 H), 6,94 (s, 1 H), 6,30 (m, 2 H), 5,75 (m, 1 H), 5,30, 5,23 (dAB, J = 13 Hz, 2 H), 4,54, 20 4,46 (dAB, J = 8 Hz, 2 H), 4,20-3,90 (m, 2 H), 3,74 (br s, 1 H), 3,46 (br s, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 2,83 (m, 3 H), 2,72 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,05-1,20 (m, 15 H).
Metode II
Eksempel X (205 mg, 65 %) ble fremstilt ved å følge metode II-25 fremgangsmåten for eksempel T, bortsett fra at eksempel W ble brukt i stedet for eksempel R.
m/z: 748,2 (M H)<+>.
Eksempel Y
30 Eksempel Y (106 mg, 50 %) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som for eksempel U, bortsett fra at eksempel W ble brukt i stedet for eksempel R.
m/z: 784,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,81 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,40-7,05 (m, 10 H), 6,98 (s, 1 H), 6,22 (br s, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 5,25 (m, 4 H), 4,29 (m, 2 H), 4,33 (br s, 1 H), 4,12 (br 35 s, 1 H), 3,77 (br s, 1 H), 3,10 (br s, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 2,73 (m, 6 H), 2,00-1,20 (m, 12 H).
Fremstilling av eksemplene Z-AD
Reaksjonsskjema 26
O 2 N
O 2 N O
B o c H N O I
B o c H N N H2 O O S I
62 N H2 16 O O S
N
62 16 N
O O
B o c H N O N O
B o c H N N O S I I H C l H2 I I
H H C l H N O S
N O S 2 N H N O S
63H N 64 H N
5 63 N 64 N
O N
O
I II N X O N
N N
I II N H X O S
S N N O O S
H
Eksempler: S O O
Eksempler:
x Za :m Xp=lNeHs( C H 2 ) 2 N H A C : X = N
A x A Za :m Xp = Nle Hs ( C H 2 ) 32 N H A C : X = N
A A : X = N H ( C H 2 ) 3 N H N
N
A B : X = H H
N
A B : X = A D : X = N H H
N N A D : X = N
N N N
I . D IP E A , C H 3 C N ; II . H C l/ d io k s a n , E t O A c ; II I. <s >y r e 29 , D IP E A , E D C , H O B t , T H F
I . D IP E A , C H 3 C N ; II . H C l/ d io k s a n , E t O A c ; II I.y <s>r y re 29 , D IP E A , E D C , H O B t , T H F
yr
Forbindelse 62
10 Tert.-butyl-2-aminoetylkarbamat (62) er kommersielt tilgjengelig fra Aldrich, og ble brukt uten videre rensing.
Forbindelse 63
Til en løsning av forbindelse 62 (2,0 mmol) i CH3CN (15 ml) ble det tilsatt 15 forbindelse 16 (1,82 mmol), etterfulgt av tilsetning av N,N-diisopropyletylamin (0,61 ml).
Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 12 timer. Løsemidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble fortynnet med etylacetat og vasket sekvensvis med mettet, vandig Na2CO3, vann og saltløsning. De organiske lagene ble tørket med Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av Combiflash (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 25-100 % EtOAc/heksan-20 gradient) ga forbindelse 63.
m/z: 301,9 (M H)<+>.
Forbindelse 64
Til en løsning av forbindelse 63 (1,05 mmol) i EtOAc (3 ml) ble det tilsatt 4 N HCl/dioksanløsning (1,1 ml). Blandingen fikk omrøres ved 25 °C i 12 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og forbindelse 64 ble erholdt som et hvitt pulver. Dette 5 materialet ble brukt i neste trinn uten videre rensing.
m/z: 216,0 (M H)<+>.
Eksempel Z
Forbindelse 64 (70 mg, 0,29 mmol) ble løst i THF (2,2 ml). Forbindelse 29 10 (91 mg, 0,29 mmol) ble tilsatt til reaksjonskolben som en 1,0 M løsning i THF, etterfulgt av HOBt (59 mg, 0,44 mmol), N,N-diisopropyletylamin (207 μl, 1,16 mmol) og EDC (103 μl, 0,58 mmol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 12 timer ved 25 °C og ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble fortynnet med EtOAc, og det ble vasket sekvensvis med mettet, vandig Na2CO3, vann og saltløsning. De organiske lagene ble tørket med Na2SO4, 15 filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av Combiflash (stasjonær fase: silikagel;
elueringsmiddel: 0-10 % MeOH/CH2Cl2-gradient) ga eksempel Z (54 mg, 38 %).
m/z: 497,1 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,78 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,80 (br s, 1 H), 6,22 (br s, 1 H), 5,87 (br s, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 3,97 (m, 1 H), 3,34 (m, 4 H), 20 2,95 (s, 3 H), 2,22 (m, 2 H), 1,38 (d, J = 7 Hz, 6 H), 0,97 (d, J = 7 Hz, 6 H).
Eksempel AA
Eksempel AA ble fremstilt ved å følge fremgangsmåtene for trinnene I-III (reaksjonsskjema 20) for eksempel Z, med unntak av at tert.-butyl-3-aminopropylkarbamat 25 ble brukt i stedet for tert.-butyl-2-aminoetylkarbamat (forbindelse 62). Etter Combiflashrensing ble 38 mg (34 %) av eksempel AA erholdt.
m/z: 511,1 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,78 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 6,96 (s, 2 H), 6,17 (br s, 1 H), 5,80 (m, 1 H), 5,26 (m, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 4,09 (m, 1 H), 3,40-3,10 (m, 5 H), 2,97 (s, 30 3 H), 2,20 (m, 1 H), 1,60 (m, 2 H), 1,36 (d, J = 7 Hz, 6 H), 0,96 (d, J = 7 Hz, 6 H).
Eksempel AB
Eksempel AB ble fremstilt ved å følge fremgangsmåtene for trinnene I-III (reaksjonsskjema 20) for eksempel Z, med unntak av at tert.-butyl-1-piperazinkarboksylat 35 ble brukt i stedet for tert.-butyl-2-aminoetylkarbamat (forbindelse 62). Etter Combiflashrensing ble 64 mg (45 %) av eksempel AB erholdt.
m/z: 523,1 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,82 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 5,93 (br s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 4,62 (m, 1 H), 4,50 (m, 2 H), 3,80-3,40 (m, 8 H), 3,34 (m, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 1,97 (m, 1 H), 1,40 (d, J = 7 Hz, 6 H), 0,96, 0,93 (d, J = 7 Hz, 6 H).
5 Eksempel AC
Eksempel AC ble fremstilt ved å følge fremgangsmåtene for trinnene I-III (reaksjonsskjema 20) for eksempel Z, med unntak av at tert.-butyl-4-amino-1-piperidinkarboksylat ble brukt i stedet for tert.-butyl-2-aminoetylkarbamat (forbindelse 62). Etter Combiflash-rensing ble 60 mg (44 %) av eksempel AC erholdt.
10 m/z: 537,1 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,82 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 5,82 (br s, 1 H), 5,30 (m, 3 H), 4,80-4,40 (m, 5 H), 4,03 (m, 1 H), 3,72 (br s, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,79 (m, 1 H), 2,20-1,90 (m, 4 H), 1,40 (d, J = 7 Hz, 6 H), 0,97, 0,90 (d, J = 7 Hz, 6 H).
15
Eksempel AD
Eksempel AD ble fremstilt ved å følge fremgangsmåtene I-III for eksempel Z, med unntak av at tert.-butyl-4-piperidinylkarbamat ble brukt i stedet for tert.-butyl-2-aminoetylkarbamat (forbindelse 62). Etter Combiflash-rensing ble 49 mg (36 %) av 20 eksempel AD erholdt.
m/z: 537,1 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,82 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,33 (br s, 1 H), 6,11 (br s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 4,20-3,80 (m, 4 H), 3,35 (m, 1 H), 3,10-2,80 (m, 6 H), 2,21 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 1,40 (d, J = 7 Hz, 6 H), 0,97 (d, J = 7 Hz, 6 H).
25
Fremstilling av eksemplene AE-AG
Reaksjonsskjema 27
O
OtBu
OMe I
N NH HCl H2N
S O
9 65
O O
O OtBu O OtBu
II
N OMe N OH
N N N N
H H O S O
S
66 67
O
OtBu Ph
O O
H
III N N S
N N N O
H H
S O N
Ph
AE
O
OH Ph
O O
H
IV N N S
N N N O
H H
S O N
Ph
AF
O
NH2 Ph
O O
H
V N N S
N N N O
H H
S O N
Ph
5 AG
I. I C.D CID, DI,IP DEIAP,E CAH, 2 CCHl22;C IlI2.; N IaIO. H N,a TOHHF,/H T2HOF;/ IHII2.O C;m IpIdI..8 fo,r DbIiPnEdAe,ls EeD 8C,, DIPEA, EDC, H HOOBtB,t T,H TFH;F IV;. I nVe.a rte TnF TAF;A V;. ( VB.o (cB)o2Oc),2 NOH,4 NHHC4OH3C, pOy3r,id piynrei,d dinio,x dainoek,sa DnM,F DMF
10 Forbindelse 65
Forbindelse 65 er kommersielt tilgjengelig fra Chem Impex International, og
ble brukt uten videre rensing.
Forbindelse 66
Forbindelse 65 (956 mg, 4,0 mmol) ble løst i CH2Cl2 (45 ml), og 1,1-karbonyldiimidiazol (648 mg, 4,0 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av i-Pr2NEt (2,8 ml, 16 mmol). Løsningen ble omrørt ved 25 °C i 12 timer. Forbindelse 9 (679 mg, 4,0 mmol) ble løst i CH2Cl2 (5 ml) og tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen fikk omrøres i 5 timer. Så ble 5 løsemidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med etylacetat, og det ble filtrert gjennom kiselgur. Etylacetatet ble så fjernet under vakuum. Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: EtOAc) ga forbindelse 66 (841 mg).
m/z: 400,0 (M H)<+>.
10
Forbindelse 67
Forbindelse 66 (841 mg, 2,11 mmol) ble løst i THF (9 ml), og 2 N vandig NaOH ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved 25 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble regulert til pH 2 med 1 N HCl. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, det ble tørket over Na2SO4, filtrert 15 og inndampet. Forbindelse 67 (772 mg) ble brukt direkte i neste trinn uten videre rensing.
m/z: 386,0 (M H)<+>.
Eksempel AE
Forbindelse 67 (569 mg, 1,48 mmol) ble løst i THF (17 ml). Forbindelse 8 20 (970 mg, 2,37 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av HOBt (300 mg, 2,22 mmol), i-Pr2NEt (1,06 ml, 5,92 mmol) og EDC (0,52 ml, 2,96 mmol). Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 36 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat og vasket sekvensvis med mettet, vandig Na2CO3, vann og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av
25 hurtigkolonnekromatografi (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 8 % iPrOH/CH2Cl2) ga eksempel AE (3,02 g).
m/z: 777,2 (M H)<+>.
Eksempel AF
30 Eksempel AE (100 mg, 0,13 mmol) ble løst i ren TFA (3 ml). Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 2 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC (Phenomenex Synergi Comb-HTS-kolonne, elueringsmiddel: 5-95 % CH3CN/H2O-gradient) ga eksempel AF (20 mg, 21 %).
m/z: 721,2 (M H)<+>.
35 <1>H-NMR (CDCl3) δ 8,92 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,40-7,00 (m, 11 H), 6,41 (br s, 1 H), 6,12 (br s, 1 H), 5,40-5,00 (m, 3 H), 4,70-4,50 (m, 3 H), 4,05 (br s, 1 H), 3,81 (br s, 1 H), 3,51 (br s, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 2,90-2,60 (m, 6 H), 1,41 (d, J = 7 Hz, 10 H).
Eksempel AG
Eksempel AF (70 mg, 0,10 mmol) ble løst i dioksan (0,5 ml). DMF (83 μl), pyridin (25 μl, 0,29 mmol), di-tert.-butyldikarbonat (27 mg, 0,13 mmol), og ammoniumbikarbonat (15 mg, 0,19 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 48 timer, så fortynnet med etylacetat og vasket sekvensvis med vann og saltløsning. Den organiske 5 fasen ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC (Phenomenex Synergi Comb-HTS-kolonne, elueringsmiddel: 5-95 % CH3CN/H2O-gradient) ga eksempel AG (35 mg, 50 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,80 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,40-7,00 (m, 10 H), 7,08 (s, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 5,40-5,10 (m, 4 H), 4,60-4,40 (m, 3 H), 4,06 (m, 1 H), 10 3,79 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 2,90-2,60 (m, 6 H), 2,45 (m, 1 H), 1,70-1,20 (m, 10 H).
Fremstilling av forbindelsene 68 og 69
15 Reaksjonsskjema 28
S S
I
N N
OH NH
R
15 15 68: R = mety 6l8: R=methyl
69: R = syklo 6p9r:o Rp=yclyclopropyl
20
I.a. MsCl, I. T aE.A M,s CCHl,3 TCENA,, b C.H M3CeNN;H b2./H M2eON,H c2./H s2yOk;lo cp.r coypcylolapmroipnyl
amine
Forbindelse 15
Forbindelse 15 er kommersielt tilgjengelig fra Molekula, og ble brukt uten 25 videre rensing.
Forbindelse 68
Forbindelse 15 (6,81 g, 59,1 mmol) ble løst i CH3CN (340 ml), og metansulfonylklorid (7,03 ml, 65,1 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av trietylamin (9,03 ml, 30 65,1 mmol). Etter at blandingen var omrørt i 20 minutter, ble 40 vekt% metylamin/vann (516 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Løsningen ble omrørt i 12 timer ved 25 °C.
Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk, og resten ble fordelt mellom mettet, vandig Na2CO3 og CH2Cl2. Den organiske fasen ble fraskilt, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av hurtigkromatografi (stasjonær fase: silikagel;
35 elueringsmiddel: 0-10 % MeOH/CH2Cl2-gradient) ga forbindelse 68 (5,07 g).
m/z: 128,9 (M H)<+>.
Forbindelse 69
Forbindelse 15 (10,0 g, 80 mmol) ble løst i CH3CN (500 ml), og metansulfonylklorid (7,0 ml, 88 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av trietylamin (12,3 ml, 88 mmol). Etter at blandingen var omrørt i 2 timer, ble syklopropylamin (140 ml, 2000 mmol) i CH3CN (500 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Løsningen ble omrørt i 5 36 timer ved 25 °C. Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk, og oppslemmingen ble fordelt mellom mettet, vandig Na2CO3 og 3:1 CH2Cl2:i-PrOH. Den organiske fasen ble fraskilt, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Forbindelse 69 (12,81 g) ble brukt i neste trinn uten videre rensing.
m/z: 155,0 (M H)<+>.
10
Fremstilling av eksemplene AH og AI
Reaksjonsskjema 29
O2N OtBu
S O
OMe I
N O N
NH H
O
68 10e
OtBu
OtBu O
O OMe II S OH
S N N
N N H
H O N O
N
71
70
OtBu Ph
O O
H
S N S
III N N N O
H H N O N
Ph
AH
OH Ph
O O
H
IV S N S N N N O H H N O N
Ph
AI
15
I. DIPEA, CH I.2 DCIlP2m;EA
p II,
d. C
. LH
8i,O2C
HHl
O,2;
B T I
tHI.
, EF L
D/iHO
III. C C2H
,O, /H2O;
D; THF
IPEA, THF;
III. forbinde IlVs.e a 8. n,e HaOt TBFt,A E;D b.C N,a DOIHPE, TAH,F T,H HF;2O
IV.a. ren TFA, b. NaOH, THF, H2O
20
Forbindelse 70
Forbindelse 68 (1,00 g, 7,80 mmol) ble løst i THF (25 ml), og forbindelse 10e (2,51 g, 7,09 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av N,N-dimetaminopyridin (200 mg, 1,63 mmol) og trietylamin (4,34 ml, 31,2 mmol). Blandingen fikk omrøres ved 60 °C i 6 timer.
5 Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med etylacetat, og det ble vasket sekvensvis med mettet, vandig Na2CO3, H2O og saltløsning. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av Combiflash (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 20-100 % EtOAc/heksan-gradient), hvorved man fikk forbindelse 70 (2,14 g).
10 m/z: 343,9 (M H)<+>.
Forbindelse 71
Forbindelse 70 (2,14 g, 6,23 mmol) ble løst i THF (25 ml), og 1 M vandig LiOH (12,5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med 15 1 M HCl (15 ml), og blandingen ble regulert til pH 2. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk forbindelse 71 (1,96 g). Dette materialet ble brukt i neste trinn uten videre rensing.
m/z: 330,0 (M H)<+>.
20 Eksempel AH
Forbindelse 71 (43 mg, 0,13 mmol) ble løst i THF (1,5 ml). Forbindelse 8 (50 mg, 0,12 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av HOBt (24 mg, 0,18 mmol), iPr2NEt (86 μl, 0,48 mmol) og EDC (42 μl, 0,24 mmol). Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 12 timer.
Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og den resulterende rest ble fortynnet med 25 etylacetat, og det ble vasket sekvensvis med mettet, vandig Na2CO3, vann og saltløsning.
Den organiske fasen ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 1-10 % MeOH/CH2Cl2-gradient) ga eksempel AH (66 mg).
m/z: 721,2 (M H)<+>.
30
Forbindelse AI
Eksempel AH (66 mg, 0,09 mmol) ble løst i TFA og fikk omrøres ved 25 °C i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble fortynnet med THF (3 ml), og 2 N vandig NaOH ble tilsatt inntil pH 12. Blandingen fikk omrøres i 20 minutter og 35 ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket sekvensvis med vann og saltløsning, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av hurtigkromatografi (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 0-20 % i-PrOH/CH2Cl2-gradient) ga eksempel AI (71 mg, 97 %).
m/z: 665,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,84 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,40-7,00 (m, 10 H), 6,69 (m, 1 H), 5,34 (m, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,86 (m, 2 H), 4,73, 4,59 (dAB, J = 16 Hz, 2 H), 4,30 (s, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 3,86 (br s, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,85-2,60 (m, 4 H), 2,01 (s, 1 H), 1,58 (s, 2 H), 1,44 (s, 2 H), 1,09 (d, J = 6 Hz, 3 H).
5
Fremstilling av eksemplene AJ og AK
Reaksjonsskjema 30
OtBu
S
O
N C OMe I
NH N
O
68 47
OtBu
OtBu O
O OMe II S OH
S N N
N N H
H O N O
N
72 73
OtBu Ph
O O
H
S N S
III N N N O
H H N O N
Ph
AJ
OH Ph
O O
H
IV S N S N N N O H H N O N
Ph
AK
10
I. DIPEA, CH I.
III2 D
.CI
ClP2m;EA
p II,
d. C
. LH
8i,O2C
HHl
O,2;
B T I
tHI. ;
, EF L
D/iHO
C2H
,O,
D; THF/H2O
IPEA, THF;
III. forbinde IVls.e a 8. n,e HaOt TBFt,A E;D b.C N,a DOIHPE, TAH,F T,H HF2;O
IV.a. ren TFA, b. NaOH, THF, H2O
15
Forbindelse 47
Forbindelse 47 er kommersielt tilgjengelig fra TCI America, og ble brukt uten videre rensing.
20 Forbindelse 72
Forbindelse 72 ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for forbindelse 48 (metode II), bortsett fra at forbindelse 68 ble brukt i stedet for forbindelse 9.
Forbindelse 73
Forbindelse 73 ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for forbindelse 49, bortsett fra at forbindelse 72 ble brukt i stedet for forbindelse 48.
5 Eksempel AJ
Eksempel AJ (70 mg) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille eksempel AH, med unntak av at forbindelse 73 (41 mg, 0,13 mmol) ble brukt i stedet for forbindelse 71.
m/z: 707,2 (M H)<+>.
10
Eksempel AK
Eksempel AK (43 mg, 67 %) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille eksempel AI, med unntak av at eksempel AJ (70 g,
0,10 mmol) ble brukt i stedet for eksempel AH.
15 m/z: 651,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,83 (s, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,40-7,00 (m, 10 H), 6,65 (br s, 1 H), 5,47 (br s, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,90 (m, 1 H), 4,82-4,50 (m, 2 H), 4,30-4,00 (m, 3 H), 3,84 (br s, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,75 (br s, 5 H), 1,60-1,20 (m, 4 H).
20
Fremstilling av eksemplene AL og AM
Reaksjonsskjema 31
OtBu
S O OtBu
S O C OMe I
N NH C N OMe I
N N
NH O
69 47 O
5 69 47
OtBu
OtBu O
O OtBu
OtBu O
O S OMe II S OH
N N N N II S H OH S N H OMe N N
N O N H O
N H N O
N O 75
74 75
74 OtBu Ph
O OtBu Ph O
O H
S HN O S
III S N N N N O
H H S
III N N N O
N H O H N N O Ph N
AL Ph
AL OH Ph
O OH Ph O
IV S O H HN O S
IV S N N N N O
N H N H S N O N H O H N N O Ph N
AM Ph
AM
I. DIPEA, CH2 IC. Dl2I;P IEIA., L CiOHH2C, l T2H; IFI./ LHi2OOH;, THF/H2O;
III. forbindels I .IeI. D 8 CIP,mE HpAOd,.B C 8tH,,2 H ECODl2BC;t, I,I D. E LIDPiOCE,HA D,,I TP THHEFAF/H;, T2OH;F;
I IVI.. C a.m npeda.t 8 T,F HAO;B b.t, N EaDOCH,, D TIHPFE,A H,210 TOHF;
IV.a. ren TFA I,V b.. a. N naeOaHt T,F TAH;F b,. H N2aOOH, THF, H2O
Forbindelse 74
Forbindelse 69 (1,56 g, 10,1 mmol) ble løst i CH2Cl2 (10 ml). Forbindelse 47 (1,7 g, 8,5 mmol) i CH2Cl2 (20 ml) ble tilsatt, etterfulgt av iPr2NEt (3,02 ml, 16,9 mmol).
15 Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 12 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med etylacetat, og det ble vasket sekvensvis med vann og saltløsning, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av Combiflash (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 50-100 % EtOAc/heksan-gradient) ga forbindelse 74 (2,92 g).
20 m/z: 356,0 (M H)<+>.
Forbindelse 75
Forbindelse 74 (0,97 mmol) ble tatt opp i THF (3 ml), og det ble behandlet med nyfremstilt 1 M LiOH (2 mmol) og kraftig omrørt i 1 time. Reaksjonen ble stanset med
25 1 M HCl (2,5 mmol), og det ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De sammenslåtte organiske stoffer ble vasket med saltløsning (25 ml), tørket over vannfritt Na2SO4 og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 0,331 g (kvantitativt) av forbindelse 75 som en fargeløs film (m/z 342,0 (M H)<+>.
5 Eksempel AL
Eksempel AL (2,20 g) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille eksempel AH, med unntak av at forbindelse 75 (2,00 g, 4,88 mmol) ble brukt i stedet for forbindelse 71.
m/z: 733,2 (M H)<+>.
10
Eksempel AM
Eksempel AM (1,88 g, 92 %) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille eksempel AI, med unntak av at eksempel AL (2,20 g, 3,01 mmol) ble brukt i stedet for eksempel AH.
15 m/z: 677,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,79 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,40-7,00 (m, 10 H), 6,59 (m, 1 H), 6,31 (m, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 5,00 (m, 1 H), 4,72, 4,60 (dAB, J = 15 Hz, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 4,03 (m, 1 H), 3,84 (br s, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 2,85-2,60 (m, 4 H), 2,37 (br s, 2 H), 1,58 (s, 2 H), 1,41 (s, 2 H), 0,93 (m, 2 H), 0,76 (m, 2 H).
20
Reaksjonsskjema 32
R1 R2 R1 <R>2 O
ClH3N <I >H N
NH 2
3Cl N O S
R1 R2 R1 R2 <H>
N
76: R1 = H, R2 = CH3 78: R1 = H, R2 = CH3
77: R1 = H, R2 = CH2CH3 79: R1 = H, R2 = CH2CH3
25 I. forbindelse 16, DIPEA, MECN
I. compound 16, DIPEA, MeCN
Forbindelse 76
Forbindelse 76 (m/z 117,0 (M H)<+ >av diamin) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den som ble brukt for å fremstille forbindelse 25 (beskrevet i 30 reaksjonsskjema 7), bortsett fra at CBZ-L-alaninol ble brukt i stedet for CBZ-D-fenylalaninol, og trinn III ble utført med 1 M HCl tilsatt.
Forbindelse 77
Forbindelse 77 (m/z 145,0 (M H)<+ >av diamin) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den som ble brukt for å fremstille forbindelse 76, bortsett fra at (S)-(+)-2-CBZ-amino-1-butanol ble brukt i stedet for CBZ-D-fenylalaninol.
5
Forbindelse 78
Forbindelse 76 (7,93 mmol) ble tilsatt til en løsning av NaOH (16,7 mmol) i H2O (5 ml) som var avkjølt til 0 °C, og det ble fortynnet med MeCN (40 ml). DIPEA ble tilsatt (2,1 ml, 11,9 mmol). Forbindelse 16 (7,9 mmol) ble tatt opp i MeCN (40 ml) og tilsatt 10 dråpevis til reaksjonsløsningen via en tilsetningstrakt i løpet av 1 time. Den resulterende løsning fikk varmes opp til romtemperatur over natten. Løsemidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble tatt opp i 3/1 CHCl3/IPA (50 ml). Den resulterende løsning ble vasket med mettet Na2CO3 (50 ml), og vann ble tilsatt inntil vannlaget var homogent. Vannlaget ble ekstrahert med 3/1 CHCl3/IPA (3 x 25 ml). De sammenslåtte organiske stoffer ble vasket 15 med mettet Na2CO3 (50 ml), vann (50 ml) og saltløsning (50 ml), og det ble tørket over vannfritt Na2SO4. Løsemidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på SiO2 (100 % EtOAc, så 0-20 % MeOH/DCM), hvorved man fikk 0,63 g (31 %) av 78 som et gråhvitt, fast stoff.
m/z 258,0 (M H)<+>.
20
Forbindelse 79
Forbindelse 79 (m/z 286,1 (M H)<+>) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for forbindelse 78, bortsett fra at forbindelse 77 ble brukt i stedet for forbindelse 76.
25 Reaksjonsskjema 33
OtBu
O
N OH
N N
H
S O
49
30 OtBu
O O
H
I N N S
N N N O H H S O N
AN
OH
O O
H
II N N S
N N N O H H S O N
AO
H
S O
177
49
OtBu
O O
H
I N N S
N N N O H H S O N
AN
OH
O O
H
II N N S
N N N O H H S O N
AO
I. fo Ir.b Cinmdpedls.e 797,9 H,O HBOt,B EtD, C ED, DCI,P DEAIP,E TAH,F T;HF;
II.a. II r.e an. n TeFaAt, T bF.A N; ba.O NHa,O THH,F T,H HF2,O H2O
5
Eksempel AN
Eksempel AN (68 mg) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille eksempel AH, med unntak av at forbindelse 49 (68 mg, 0,19 mmol) ble brukt i stedet for forbindelse 71, og forbindelse 79 (50 mg, 0,18 mmol) ble brukt i 10 stedet for forbindelse 8.
m/z: 625,2 (M H)<+>.
Eksempel AO
Eksempel AO (66 mg, 76 %) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte 15 som ble brukt for å fremstille eksempel AI, med unntak av at eksempel AN (43 mg, 0,13 mmol) ble brukt i stedet for eksempel AH.
m/z: 569,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,85 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,81 (m, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,87 (m, 1 H), 4,63, 4,48 (dAB, J = 16 Hz, 2 H), 4,31 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 20 3,76 (m, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 3,02 (m, 4 H), 1,60-1,20 (m, 14 H), 1,00-0,70 (m, 6 H).
Fremstilling av eksemplene AP og AQ
Reaksjonsskjema 34
OtBu OtBu
O O
N OMe I
N N N OH N N H O H
S S O
12e 13e
OtBu
O O H N II N S N N N O H H S O N
AP
OH O O H III N N S N N N O H H S O N
5 AQ
I. LiOH, THF/H2O; II. forbindelse 79, HOBt, EDC, DIPEA, THF; III.a. ren TFA, b. NaOH, TH IF., L HiO2OH, THF/H2O; II. Cmpd.79, HOBt, EDC, DIPEA, THF;
III. a. neat TFA; b. NaOH, THF, H2O
10 Forbindelse 13d
Forbindelse 13e (1,39 g) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille forbindelse 71, med unntak av at forbindelse 12e (1,53 g, 3,97 mmol) ble brukt i stedet for forbindelse 70.
m/z: 372,0 (M H)<+>.
15
Eksempel AP
Eksempel AP (87 mg) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille eksempel AH, med unntak av at forbindelse 13e (71 mg, 0,19 mmol) ble brukt i stedet for forbindelse 71, og forbindelse 79 (50 mg, 0,18 mmol) ble brukt i
20 stedet for forbindelse 8.
m/z: 639,2 (M H)<+>.
Forbindelse AQ
Eksempel AQ (61 mg, 76 %) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille eksempel AI, med unntak av at eksempel AP (87 mg, 0,14 mmol) ble brukt i stedet for eksempel AH.
5 m/z: 583,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,81 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 5,28 (m, 2 H), 4,47 (m, 1 H), 4,59, 4,43 (dAB, J = 16 Hz, 2 H), 4,45 (m, 1 H), 4,17 (br s, 1 H), 3,75 (br s, 1 H), 3,52 (br s, 1 H), 3,35 (br s, 1 H), 3,01 (m, 3 H), 2,07 (br s, 1 H), 1,60-1,10 (m, 17 H), 1,00-0,70 (m, 6 H).
10
Fremstilling av eksempel AR
Reaksjonsskjema 35
NH2
O N NH OMe
HCl H2N I
S O
9 80
NH2 NH2
O O O O N OMe OH
N N II N
N N H
S O H
S O
81 82
H2N
O Ph
O O H III N N S N N N O H H S O N AR Ph
15
I. CDI, DIPEA, CH2Cl2; II. LiOH, THF/H2O;
I. CDI, DIPEA, CH2Cl2; II. LiOH, THF/H2O;
III. forbindelse II 4I.6 C,m DpIdP.E 4A6,, E DDIPCE,A H,O EDBtC,, T HHOFBt, THF
20 Forbindelse 80
Forbindelse 80 er kommersielt tilgjengelig fra Chem Impex International, og ble brukt uten videre rensing.
Forbindelse 81
Forbindelse 80 (2,0 g, 11,0 mmol) ble løst i CH2Cl2 (170 ml), og 1,1-karbonyldiimidazol (1,78 g, 11,0 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av iPr2NEt (7,83 ml,
43,8 mmol). Løsningen fikk omrøres ved 25 °C i 12 timer. Forbindelse 9 (1,86 g,
5 11,0 mmol) ble løst i 20 ml CH2Cl2 og tilsatt til reaksjonsblandingen. Løsningen ble omrørt ved 25 °C i 12 timer. Løsemidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble fortynnet med etylacetat, og det ble vasket vann og saltløsning. De organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av Combiflash (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 66-100 % EtOAc/heksan-gradient) ga forbindelse 81 (0,252 mg).
10 m/z: 343,0 (M H)<+>.
Forbindelse 82
Forbindelse 82 (0,252 g, 0,74 mmol) ble løst i THF (4 ml), og 1 M vandig LiOH (1,48 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 3 timer. Reaksjonen ble stanset med 15 1 M HCl (2 ml), og blandingen ble regulert til pH 2. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk forbindelse 82 (0,18 g). Dette materialet ble brukt i neste trinn uten videre rensing.
m/z: 329,1 (M H)<+>.
20 Eksempel AR
Forbindelse 82 (182 mg, 0,55 mmol) ble løst i THF (7,15 ml). Forbindelse 46 (225 mg, 0,55 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av HOBt (112 mg, 0,83 mmol), iPr2NEt (393 μl, 2,20 mmol), og EDC (194 μl, 1,10 mmol). Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 12 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med etylacetat, og det ble 25 vasket sekvensvis med mettet, vandig Na2CO3, vann og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 5-10 % MeOH/CH2Cl2-gradient) ga eksempel AR (208 mg, 53 %).
m/z: 720,2 (M H)<+>.
30 <1>H-NMR (CDCl3) δ 8,80 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,40-7,00 (m, 10 H), 6,97 (s, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 6,65 (br s, 1 H), 5,99 (m, 1 H), 5,40-5,10 (m, 4 H), 4,52 (m, 3 H), 4,06 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 2,90-2,60 (m, 5 H), 2,50-2,40 (br s, 1 H), 1,80-1,20 (m, 10 H).
35
Fremstilling av eksempel AS
Reaksjonsskjema 36
N O NH <C >OMe I
N
S O
85a 5
O O
N OMe
N N II N OH N N H
S O H
S O
83 84
Ph
O O
H
III N N S N N N O H H S O N
Ph
AS
5
I. DIPEA, CH I.2C DlI2P;E IAI., C LiHO2HC,l2 T;H II.F L/HiO2HO,; T IHIIF./H fo2rOb;in IIId.e Clsmep 8d., 8 H,O HBOtB,t E,D EDCC, , D DIPIPEEAA,, T THHFF Forbindelse 85a
10 Forbindelse 85a ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som for forbindelse 4, bortsett fra at 4-klorometyltiazol (innkjøpt fra TCI America) ble brukt i stedet for forbindelse 3, og metylamin ble brukt i stedet for isopropylamin.
Forbindelse 83
15 Til forbindelse 85a (0,40 g, 3,12 mmol) i CH2Cl2 (9 ml) ble det tilsatt N,N-diisopropyletylamin (1,04 ml, 5,85 mmol), etterfulgt av forbindelse 5 (280 μl, 1,95 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3,5 timer ved 25 °C. Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk. Rensing ved hjelp av Combiflash (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 90-100 % EtOAc/heksan-gradient) ga forbindelse 83 (0,51 g).
20 m/z: 286,0 (M H)<+>.
Forbindelse 84
Forbindelse 83 (0,51 g, 1,77 mmol) ble løst i THF (10 ml), og 1 M vandig LiOH (3,54 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med 25 1 M HCl (4,8 ml), og blandingen ble regulert til pH 2. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk forbindelse 84 (0,430 g). Dette materialet ble brukt i neste trinn uten videre rensing.
m/z: 272,0 (M H)<+>.
Eksempel AS
Forbindelse 84 (150 mg, 0,55 mmol) ble løst i THF (7,15 ml). Forbindelse 8 5 (225 mg, 0,55 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av HOBt (112 mg, 0,83 mmol), iPr2NEt (393 μl, 2,20 mmol) og EDC (198 μl, 1,11 mmol). Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 12 timer.
Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med etylacetat, og det ble vasket sekvensvis med mettet, vandig Na2CO3, vann og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi 10 (stasjonær fase: silikagel; elueringsmiddel: 7 % i-PrOH/CH2Cl2) ga eksempel AS (219 mg, 60 %).
m/z: 663,1 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,87 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,40-7,00 (m, 10 H), 6,22 (br s, 1 H), 5,73 (br s, 1 H), 5,22 (m, 2 H), 4,50 (m, 2 H), 4,16 (br s, 1 H), 4,05 15 (br s, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 2,93 (s, 3 H), 2,90-2,60 (m, 5 H), 2,90 (m, 1 H), 2,31 (m, 1 H), 1,60-1,30 (m, 4 H), 1,00-0,80 (m, 6 H).
Fremstilling av eksempel AT
20 Reaksjonsskjema 37
S
O
N C OMe I
NH N
O
68 5
O O II S OH S OMe N N
N N H
H N O N O
86 87
Ph
O O
H
S N S
III N N N O
H H N O N
Ph
AT
I. DIPEA, CH2Cl2; II. LiOH, THF/H2O;
III. forbindelse 8, I H. DOIBPtE,A E,D CCH,2 DClI2P;E IIA., Li TOHHF, THF/H2O;
25 III. Cmpd 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF
Forbindelse 87
Forbindelse 87 (386 mg) ble fremstilt fra forbindelse 86 ved å følge samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille forbindelse 7 fra forbindelse 6, bortsett fra at forbindelse 68 ble brukt ble brukt i stedet for forbindelse 4.
m/z 286,0 (M H)<+>
5
Fremstilling av eksempel AU
Reaksjonsskjema 38
N O I I
NH <C >OMe
N
S O
85b 5
10
O O
N OMe
N N I III N OH N N
H H
S O S O
88 89
Ph
O O
H
III N N S N N N O H H S O N
Ph
AU
I. DIPEA, CH2Cl2; II. LiOH, THF/H2O; III. forbindelse 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF
I. DIPEA, CH2Cl2; II. LiOH, THF/H2O; III. Cmpd.8, HOBt, EDC, DIPEA, THF
15 Forbindelse 85b
Forbindelse 85b ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som for forbindelse 4, bortsett fra at 4-klorometyltiazol (erholdt fra TCI America) ble brukt i stedet for forbindelse 3.
20 Forbindelse 88
Forbindelse 88 (341 mg) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille forbindelse 83, med unntak av at forbindelse 85b (300 mg, 1,95 mmol) ble brukt i stedet for forbindelse 68.
m/z: 312,0 (M H)<+>.
25
Forbindelse 89
Forbindelse 89 (341 mg) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som for forbindelse 84, med unntak av at forbindelse 88 (293 mg, 0,99 mmol) ble brukt i stedet for forbindelse 83.
5 m/z: 298,0 (M H)<+>.
Eksempel AU
Eksempel AU (226 mg, 64 %) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille eksempel AS, med unntak av at forbindelse 89 (150 mg, 10 0,51 mmol) ble brukt i stedet for forbindelse 84.
m/z: 689,1 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,87 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,40-7,00 (m, 10 H), 6,21 (m, 1 H), 5,73 (m, 1 H), 5,29 (m, 1 H), 5,17 (m, 2 H), 4,88 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,47 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,75 (br s, 1 H), 2,90-2,60 (m, 6 H), 2,51 (br s, 15 1 H), 2,31 (m, 1 H), 1,60-1,30 (m, 4 H), 1,00-0,80 (m, 10 H).
Fremstilling av eksempel AV
Reaksjonsskjema 39
20
N
O
S C OMe I
NH N
O
90 5
O O OM II N OH
N e N N
N N H
H S O S O
91 92
Ph
O O
H
N N S
III N N N O
H H S O N
Ph
AV
I. DIPEA, CH2Cl2; II. LiOH, THF/H2O;
III. forbindelse 8, H I.O DBIPt,E EAD, C ,H D2CIlP2E;A II., L TiHOFH, THF/H2O;
25 III. Cmpd. 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF
Forbindelse 90
Forbindelse 90 (190 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille forbindelse 4, bortsett fra at 4-(klormetyl)-2-metyltiazol ble brukt i stedet for forbindelse 3.
5 m/z 141,1 (M-H).
Forbindelse 91
Forbindelse 91 (400 mg) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille forbindelse 6, bortsett fra at forbindelse 90 ble brukt i stedet for 10 forbindelse 4.
m/z 300,0 (M H)<+>.
Forbindelse 92
Forbindelse 92 (188 mg) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som 15 for forbindelse 7, bortsett fra at forbindelse 91 ble brukt i stedet for forbindelse 6.
m/z 284,0 (M-H)-.
Eksempel AV
Eksempel AV (107 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt 20 for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelse 92 ble brukt i stedet for forbindelse 7.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,76 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,27-7,07 (m, 10 H), 6,93 (s, 1 H), 6,25 (m, 2 H), 5,39 (m, 1 H), 5,19 (m, 2 H),4,37-4,32 (m, 2 H), 4,06 (m, 1 H), 3,81 (br s, 1 H), 2,83 (m, 4 H), 2,65 (br s, 7 H), 2,28-2,22 (m, 1 H), 1,51-1,37 (m, 4 H), 0,82 (m, 6 H).
25 m/z 677,2 (M H)<+>.
Fremstilling av eksempel AW
Reaksjonsskjema 40
O O
I II
OH O
H2N H2N
O HCl O
93 94
O O
O O
N OMe III N OH
N N N N
H H
S O S O
95 96
O Ph
O O H N N S
IV N N N O
H H S O N
Ph
AW
5
I. SOCl2/MeO I.SHO;C IlI2/ DMIePOEHA;, I CI.HDI2PCEl2A;,C IIHI.2C Lli2O;H II,I.L TiHOFH/,HTH2OF;/H2O;
IV. Cmpd 8, HOBt, EDC, IPEA,THF
IV. forbindelse 8, HOBt, EDC, IPEA, THF
10 Forbindelse 93
Forbindelse 93 er kommersielt tilgjengelig fra TCI, og ble brukt uten videre rensing.
Forbindelse 94
15 Til en løsning av forbindelse 93 (500 mg, 3,76 mmol) i metanol (20 ml) ble det dråpevis tilsatt tionylklorid (0,5 ml, 6,6 mmol). Blandingen ble omrørt ved 60 °C i 20 minutter og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk forbindelse 94.
Forbindelse 95
20 Til en omrørt løsning av forbindelse 94 (3,7 mmol) og diisopropyletylamin (1,4 ml, 8,3 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt CDI (609 mg, 3,7 mmol). Blandingen ble omrørt i 12 timer. Forbindelse 9 ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 12 timer. Konsentrering og rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (0-100 %:
EtOAc/heksan) ga forbindelse 95 (100 mg).
25 m/z 344,3 (M H)<+>.
Forbindelse 96
Forbindelse 96 (39 mg) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille forbindelse 7, bortsett fra at forbindelse 95 ble brukt i stedet for forbindelse 6.
5 m/z 328,3 (M-H)-.
Eksempel AW
Eksempel AW (107 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for eksempel C, bortsett fra at forbindelse 96 ble brukt i stedet for forbindelse 7.
10 <1>H-NMR (CDCl3) δ 8,79 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,27-7,09 (m, 10 H), 6,95 (s, 1 H), 6,23 (m, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 5,22 (s, 3 H), 4,45 (m, 2 H), 4,35-4,0 (m, 3 H), 3,8 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,21 (m, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 2,8-2,6 (m, 4 H), 2,0-1,4 (m, 4 H), 1,25 (m, 4 H), 1,05 (m, 4 H).
m/z 721,3 (M H)<+>.
15
Fremstilling av eksemplene AX og AY
Reaksjonsskjema 41
20
25 I. DMSO, Et3N, SO3, pyridin;
II. NaBH(OAc)3, AcOH, metylamin/MeOH
Eksempel AX
Til en løsning av eksempel I (650 mg, 1,00 mmol) i DMSO (3,5 ml) ble det 30 tilsatt trietylamin (0,5 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Pyridin-SO3 ble tilsatt til blandingen ved 5 °C, og så ble det omrørt i 60 minutter. Blandingen ble helt over i isvann, og så ble det omrørt i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, og det ble vasket med vann, mettet NaHCO3 og saltløsning. Konsentrering ga eksempel AX.
m/z 705,2 (M H)<+>.
5 Eksempel AY
Til en omrørt løsning av eksempel AX (70 mg, 0,099 mmol) og metylamin (1,5 ml, 2 M) i MeOH (1,5 ml) ble det tilsatt AcOH (119 mg, 1,99 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 timer. NaBH(OAc)3 (94 mg) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer.
Konsentrering og rensing ved hjelp av preparativ HPLC ga eksempel AY (30 mg).
10 <1>H-NMR (CDCl3) δ 8,79 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,27-7,09 (m, 10 H), 6,95 (s, 1 H), 6,23 (m, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 4,45 (m, 1 H), 4,35-4,0 (m, 4 H), 3,8 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 2,95 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 2,8-2,6 (m, 4 H), 2,0-1,4 (m, 4 H), 1,25 (m, 4 H), 1,05 (m, 4 H).
m/z 720,3 (M H)<+>.
15
Fremstilling av eksempel AZ
Reaksjonsskjema 42
O O
S OH
N N H2N
N O <S >
H H
N O N
87 79
O O
H
S N S
I N N N O
H H
N O N
AZ
I. HOBt, EDC, DIPEA, THF
20 Eksempel AZ
Forbindelse AZ (61 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for eksempel C, bortsett fra at forbindelse 87 ble brukt i stedet for forbindelse 7, og forbindelse 79 ble brukt i stedet for forbindelse 8.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,77 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H),
25 6,23 (d, 1 H), 5,28-5,24 (m, 2 H), 4,85 (d, 1 H), 4,71-4,57 (m, 2 H), 4,08-4,03 (m, 1 H), 3,78 (br s, 1 H), 3,51 (br s, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,33 (br s, 1 H), 2,13-2,06 (m, 1 H), 1,49-1,33 (m, 8 H), 0,93-0,80 (m, 12 H).
m/z 539,2 (M H)<+>.
Fremstilling av eksemplene BA og BB
30
Reaksjonsskjema 43
Ph Ph
Ph Ph Ph
Ph N
N
I O N
II N S OMe
N N
O H
H2N N O
HCl O 98
97 Ph
Ph Ph Ph Ph
Ph
N N
O N III N Ph
O O H S OH
N N N N
H N N N O S H H N O S O N
99 Ph BA
H
N
N Ph
IV O O
H
N N S N N N O H H S O N
Ph
BB
5 I.a. I C. aD.I C/DiPIr/i2PNr2ENt,Et b;. b f.o Crobminpdoeulsned 9; II. Ia..a N.a NOaHO/THH/FT/H F2O/H; b2O. H,C bl.; HCl;
III. I fIoI.r Cbminpddel 8s/eED 8C//EHDOCB/tH, IOPBEAt,, I TPHEFA:, IV T.H EFt3;S IiHV,. T EFtA3SiH, TFA
Forbindelse 97
Forbindelse 97 er kommersielt tilgjengelig fra TCI, og ble brukt slik den ble
10 mottatt.
Forbindelse 98
Til en omrørt løsning av forbindelse 97 (1 g, 2,2 mmol) og diisopropyletylamin (1,6 ml, 8,9 mmol) i diklormetan (26 ml) ble det tilsatt CDI (362 mg, 2,2 mmol). Blandingen
15 ble omrørt i 12 timer. Forbindelse 9 ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere
12 timer. Konsentrering og rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (0-8 %:
MeOH/DCM) ga forbindelse 98 (1,2 g).
m/z 608,1 (M H)<+>.
Forbindelse 99
Forbindelse 99 (1,2 g) ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille forbindelse 67, med unntak av at forbindelse 98 ble brukt i stedet for forbindelse 66.
5 m/z 592,2 (M-H)-.
Eksempel BA
Eksempel BA (111 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelse 99 ble brukt i stedet for forbindelse 7.
10 m/z 986,1 (M H)<+>.
Eksempel BB
Til en omrørt løsning av eksempel BA (111 mg, 0,113 mmol) og TFA (1,4 ml) ble det tilsatt Et3SiH (0,1 ml). Blandingen ble omrørt i 60 minutter, så konsentrert og fordelt 15 mellom EtOAc og mettet NaHCO3, etterfulgt av ekstraksjon med EtOAc (2 x) og tørking over Na2SO4. Konsentrering og rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (0-15 %:
MeOH/DCM) ga eksempel BB (50 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,75 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,22-7,12 (m, 9 H), 6,99-6,96 (m, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 6,71 (m, 2 H), 5,51 (br s, 1 H), 5,17 (m, 2 H), 4,57-20 4,52 (m, 1 H), 4,39-4,35 (m, 2 H), 4,07 (m, 1 H), 3,74 (br s, 1 H), 3,28-3,19 (m, 1 H), 3,09-2,76 (m, 6 H), 3,65-2,58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H).
m/z 743,2 (M H)<+>.
Fremstilling av eksempel BC
25
Reaksjonsskjema 44
O O
<H 2 H N2 N >N N O O S I I
HH
N
7878
O O H O
N H O
N N N NN
N N N N O S H O S S H O HH N S O N
B C
30 B C
I. HOBt, DIPE I .A H, O T BH t ,F E, D fo Cr ,b Din IPd Ee Als ,e T H 2 F9 , f o r b 29
I . H O B t , E D C , D IP E A , T H F , f o r b 29
Eksempel BC
Eksempel BC (95 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelse 29 ble brukt i stedet for forbindelse 7, og forbindelse 78 ble brukt i stedet for forbindelse 8.
5 <1>H-NMR (CDCl3) δ 8,75 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,28 (d, 1 H), 6,18 (m, 1 H), 5,26-5,21 (m, 3 H), 4,47-4,30 (m, 2 H), 4,11-4,00 (m, 1 H), 3,91 (br s, 1 H), 3,59 (br s, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 2,97-2,90 (m, 3 H), 2,26-2,19 (m, 1 H), 1,39-1,24 (m, 10 H), 1,09-1,01 (m, 6 H), 0,94-0,86 (m, 6 H).
m/z 553,1 (M H)<+>.
10
Fremstilling av eksemplene BD og BE
Reaksjonsskjema 45
OtBu OtBu
O O
N OMe I
N N N OH N N H H
S O S O
12e 13e
OtBu
O H O II N N N N N O S H H S O N
BD
OH
O H O
III N N
N N N O S H O H S N
15 BE
I. LiOH, THF/H2O; II. forbindelse 78, HOBt, EDC, DIPEA, THF;
III.a. ren I T. LFiAO,H b,. TH NFa/OH2HO,; T IIH. CFm, p Hd2.O 78, HOBt, EDC, DIPEA, THF;
III. a. neat TFA; b. NaOH, THF, H2O
20 Eksempel BD
Eksempel BD (148 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelse 13e ble brukt i stedet for forbindelse 7, og forbindelse 78 ble brukt i stedet for amin 8.
m/z 611,1 (M H)<+>.
25
Eksempel BE
Eksempel BD (148 mg, 0,242 mmol) ble løst i TFA (3 ml) og fikk omrøres ved 25 °C i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble fortynnet med THF (3 ml), og 2 N vandig NaOH ble tilsatt inntil pH 10. Blandingen fikk omrøres i 20 5 minutter og ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket sekvensvis med vann og saltløsning, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet. Rensing ved hjelp av hurtigkromatografi (0-10 % MeOH/CH2Cl2) ga eksempel BE (109 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,75 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 6,97-6,94 (d, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,32 (br s, 1 H), 5,26-5,22 (m, 2 H), 5,12 (d, 1 H), 4,51-4,39 (m, 3 H), 4,25-4,22 (m, 10 2 H), 3,87 (br s, 1 H), 3,62 (br s, 1 H), 3,27-3,18 (m, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 1,41-1,31 (m, 10 H), 1,13-1,00 (m, 9 H).
m/z: 555,1 (M H)<+>.
Fremstilling av eksempel BF
15
Reaksjonsskjema 46
O O I O OH S N N S OH
H N N
N O H
N O
100 101
OH
Ph
O O
H
II S N S
N N N O
H H
N O N
Ph
BF
20 I. LiOH, THF/H2O; I. Li IOI.H f,o TrbHiFn/dHe2lOs;e II 8., C HmOpBd.t, 8, E HDOCB, t D,IPEA, THF
EDC, DIPEA, THF
Forbindelse 100
Forbindelse 100 ble fremstilt ved å anvende samme metode som ble brukt for å fremstille forbindelse 122, bortsett fra at forbindelse 9 ble erstattet med forbindelse 68 25 (se reaksjonsskjema 70).
Forbindelse 101
Forbindelse 100 (108 mg, 0,423 mmol) ble løst i THF (2 ml), og så ble 847 μl 1 M LiOH/H2O tilsatt. Etter omrøring over natten ble 843 μl 1 N HCl tilsatt. Konsentrering ga 30 forbindelse 101.
Eksempel BF
Eksempel BF (24 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelse 101 ble brukt i stedet for forbindelse 7.
5 <1>H-NMR (CDCl3) δ 8,77 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,27-7,10 (m, 10 H), 6,55-6,52 (d, 1 H), 5,84 (d, 1 H), 5,21-5,19 (m, 3 H), 4,77-4,53 (m, 2 H), 4,39 (br s, 1 H), 4,11-3,99 (m, 2 H), 3,81 (br s, 1 H), 3,58 (m, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,81-1,72 (m, 5 H), 2,04 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,66-1,37 (m, 6 H).
m/z 665,2 (M H)<+>.
10
Fremstilling av eksempel BG
Reaksjonsskjema 47
NH2.HCl
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph
R
HN
Ph
O O
H
I N N S N N N O H H S O N
Ph
BG
15
I. etyltrifluoracetat, MeI, Cs2Co3, THF
I. Ethyltrifluoroacetate, MeI, Cs2CO3,
THF
Eksempel BG
Eksempel R (102 mg, 0,137 mmol) ble løst i THF (2 ml), og så ble 2 ml 20 etyltrifluoracetat tilsatt. Så ble 1,3 ekv. MeI og overskudd av Cs2CO3 tilsatt. Etter omrøring i 1 dag ble blandingen fordelt mellom EtOAc og mettet Na2CO3, det ble ekstrahert med EtOAc (2 x) og tørket over Na2SO4. Rensing ved hjelp av hurtigkromatografi (0-20 % MeOH/CH2Cl2) ga eksempel BG (6,5 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) δ 9,94 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,30-7,10 (m, 25 10 H), 5,29, 5,17 (d, 2 H), 4,72 (s, 3 H), 4,29 (m, 1 H), 4,15 (br s, 1 H), 3,83 (br s, 1 H), 3,61 (m, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 2,93 (m, 2 H), 2,82-2,70 (m, 4 H), 2,68-2,58 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,05 (m, 2 H), 1,70-1,40 (m, 10 H).
m/z: 720,2 (M H)<+>.
30
Fremstilling av eksempel BH
Reaksjonsskjema 48
O
S OH
N N I
H
N O
87
Ph
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
Ph BH
5
I. amin 5 I9. , am HiOnBet 5,9 E,D HCO,B Dt,I EPDEAC,, D THIPFEA, THF
Eksempel BH
10 Eksempel BH (78 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelse 87 ble brukt i stedet for forbindelse 7, og forbindelse 46 ble brukt i stedet for forbindelse 8.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,73 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,18-7,09 (m, 10 H), 6,26 (m, 1 H), 5,76 (m, 1 H), 5,22-5,18 (m, 4 H), 4,71-4,65 (d, 1 H),
15 4,46-4,40 (d, 1 H), 4,11-4,04 (m, 2 H), 3,81 (br s, 1 H), 3,14 (br s, 1 H), 2,83 (s, 3 H), 2,76-2,52 (m, 4 H), 1,88 (m, 1 H), 1,51-1,37 (m, 2 H), 0,73-0,69 (m, 6 H).
m/z 663,2 (M H)<+>.
Fremstilling av eksemplene BI og BJ
20
Reaksjonsskjema 49
Ph Ph Ph Ph
Ph
Ph
N N
O N I N Ph
O H O S OH
N N N N
H N N N O S
N O H O H
S N
99 Ph BI
H
N
N Ph
II O H O
N N
N N N O S H O H S N
Ph
BJ
I. Cm d.46/EDC/HOBt IPEA THF: II. Et SiH TFA
H
S OH
N N N 195 N
H N N N O S H N O H S O N
99 Ph
BI
H
N
N Ph
II O O
H
N N S N N N O H H S O N
Ph
BJ
I. Cmpd.46/EDC/HOBt, IPEA, THF: II. Et3SiH, TFA
I. forbindelse 46/EDC/HOBt, IPEA, THF; II. Et3SiH, TFA
5 Eksempel BI
Eksempel BI (1,78 g) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelse 99 ble brukt i stedet for forbindelse 7, og forbindelse 46 ble brukt i stedet for forbindelse 8.
m/z 986,1 (M H)<+>.
10
Eksempel BJ
Eksempel BJ (728 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel BB, bortsett fra at eksempel BI ble brukt i stedet for eksempel BA.
<1>H-NMR (CDCl3)� 8,75 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,22-7,12 (m, 9
15 H), 6,99-6,96 (m, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 6,71 (m, 2 H), 5,51 (br s, 1 H), 5,17 (m, 2 H), 4,57-4,52 (m, 1 H), 4,39-4,35 (m, 2 H), 4,07 (m, 1 H), 3,74 (br s 1 H), 3,28-3,19 (m, 1 H), 3,09-2,76 (m, 6 H), 3,65-2,58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H).
m/z 743,2 (M H)<+>.
20 Fremstilling av forbindelsene 104-115
Reaksjonsskjema 50
O O I OMe OH OMe S N N II N ClH3N H S N
H N O N O
O
102 103 104
25 I. a. CDI, DIPEA, MeCN; b. Cmpd.9, MeCN. II. 1M LiOH, THF.
I.a. CDI, DIPEA, MeCN, b. forbindelse 9, MeCN; II. 1 M LiOH, THF
Forbindelse 102
Forbindelse 102 er kommersielt tilgjengelig fra Aldrich Chemical Co., og ble
30 brukt uten videre rensing.
Forbindelse 103
Forbindelse 102 (5,5 mmol) ble oppslemmet i MeCN (55 ml), og DIPEA (8,25 mmol) ble tilsatt. Karbonyldiimidazol (5,5 mmol) ble fortynnet i MeCN (20 ml), og løsningen ble sakte tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av 45 minutter. Den resulterende 5 blanding fikk eldes over natten. Forbindelse 9 (5,5 mmol) ble fortynnet i MeCN (10 ml) og behandlet med DIPEA (8,25 mmol) før den ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som så fikk eldes over natten. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, og resten ble tatt opp i EtOAc (50 ml) og vasket med 1 M HCl (50 ml). Lagene ble fraskilt, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble vasket med 10 mettet Na2CO3 inntil pH i vaskeløsningene var ca. pH 8. En saltløsningsvasking (30 ml) ble etterfulgt av tørking over vannfritt MgSO4. Etter konsentrering under vakuum ble resten renset på SiO2 (0-65 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk 0,340 g (20 %) av forbindelse 103 som et amorft, hvitt stoff.
m/z 314,0 (M H)<+>.
15
Forbindelse 104
Forbindelse 103 (1,1 mmol) ble fortynnet i THF (5 ml), og det ble behandlet med nyfremstilt 1 M LiOH (2,2 mmol). Tofasereaksjonsblandingen ble kraftig omrørt i 2 timer før den ble stanset med 1 M HCl (3 mmol). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 20 EtOAc (5 x 15 ml), og de sammenslåtte organiske stoffene ble vasket med saltløsning (30 ml), tørket over vannfritt Na2SO4 og konsentrert, hvorved man fikk 0,282 g (86 %) av forbindelse 104 som et amorft, hvitt pulver som ble brukt med videre rensing.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,06 (s, 1 H), 4,37 (s, 1 H), 3,28 (p, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 1,62 (s, 6 H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6 H).
25
Reaksjonsskjema 51
N 2 HCl N
2 HCl
OH I OMe II
H2N H2N
O O
105 106
N N
O O
OMe III OH
S N N
H S N N
H
N O N O
107 108
I. HCl, MeOH; II. a. CDI, DIPEA, MeCN; b. Cmpd.9, MeCN. III.
30 I. HCl, MeOH; II.a. CDI, DIPEA, MeCN; b 1.M fo LribOiHn,d TeHlsFe. 9, MeCN; III. 1 M LiOH, THF Forbindelse 105
Forbindelse 105 er kommersielt tilgjengelig fra Aldrich Chemical Co., og ble brukt uten videre rensing.
Forbindelse 106
5 Racemisk forbindelse 105 (12,2 mmol) ble fortynnet i MeOH (100 ml).
HCl/dioksanløsning (4 M, 25 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 2,60 g (97 %) av forbindelse 106 som en racemisk blanding. Det skumaktige, hvite stoffet ble brukt uten videre rensing.
10 m/z 147,0 (M H)<+>.
Forbindelse 107
Forbindelse 106 (5 mmol) ble fortynnet i MeCN (65 ml), og det ble behandlet med DIPEA (25 mmol). Den resulterende løsning ble sakte tilsatt via tilsetningstrakt til en 15 løsning av CDI (5 mmol) i MeCN (30 ml) og fikk eldes over natten. Forbindelse 9 (5 mmol) og DIPEA (3 mmol) ble tilsatt til reaksjonsløsningen som fikk eldes over natten. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, og resten ble tatt opp i EtOAc og mettet Na2CO3 (30 ml hver). Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (3 x 25 ml), og de sammenslåtte organiske stoffene ble vasket med saltløsning (50 ml) og tørket over vannfritt MgSO4. Etter
20 konsentrering under vakuum ga rensing ved hjelp av kolonnekromatografi på SiO2 (0-10 % MeOH/DCM) 0,36 g (21 %) av racemisk forbindelse 107 som en gul olje (m/z 343,1 (M H)<+>.
Forbindelse 108
25 Forbindelse 107 (1,05 mmol) ble tatt opp i THF (5 ml), og det ble behandlet med nyfremstilt 1 M LiOH-løsning (2,1 mmol). Løsningen ble kraftig omrørt i 2 timer, og reaksjonen ble stanset med 1 M HCl (2,1 mmol). De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, og den resulterende olje ble azeotropdestillert med toluen inntil det var fremstilt et kvantitativt utbytte av racemisk forbindelse 107 som et amorft, hvitt stoff som ble brukt 30 uten videre rensing.
(m/z 329,1 (M H)<+>.
Reaksjonsskjema 52
O O
O OMe I OMe II ClH3N O2N O N
H
O O
109 110
O O
O O
OMe III OH
S N N H S N N
N O N H
O
111 112
5 I. p-O2NC6H4O(CO)CI, N I.M p-MO2,N DCC6HM4O, ( 0CO °C)Cl t,i Nl M rtM D M 0 r . C
7;,
0 I °IC.C
; f Io,
IIr.b 1i °
MnCd t
Leo
iOlst
He; II
, T 9H,m
F Etp3dN., 9, A,
DMAP, THF, D EMt3NP, THF, 70 °C; III.
1 M LiOH, THF
Forbindelse 109
Forbindelse 109 er kommersielt tilgjengelig fra Bachem, og ble brukt slik den 10 ble mottatt.
Forbindelse 110
Forbindelse 109 (4,1 mmol) ble fortynnet i DCM (5 ml), og det ble behandlet med N-metylmorfolin (8,2 mmol). Denne løsningen ble sakte tilsatt til en DCM-løsning (5 ml) 15 av 4-nitrofenylklorformiat (4,1 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen fikk så varmes opp til romtemperatur over natten. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, og resten ble tatt opp i EtOAc og mettet Na2CO3. Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml), og de sammenslåtte organiske stoffene ble vasket med saltløsning (30 ml) før de ble tørket over vannfritt Na2SO4. Etter konsentrering under vakuum ble resten renset ved hjelp av kolonne-20 kromatografi på SiO2 (0-25 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk 0,75 g (51 %) av forbindelse 110 som et amorft, hvitt stoff.
m/z 354,8 (M H)<+>.
Forbindelse 111
25 Forbindelse 110 (1,1 mmol) ble fortynnet i THF (3,5 ml). Forbindelse 9
(1,4 mmol) ble fortynnet i THF (3 ml), behandlet med Et3N (2,8 mmol) og overført til reaksjonsløsningen. DMAP (0,11 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsløsningen ble varmet opp til 70 °C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble EtOAc (10 ml) og mettet Na2CO3 tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml), og de sammenslåtte 30 organiske stoffene ble vasket med mettet Na2CO3, H2O og saltløsning (15 ml hver). Etter tørking over vannfritt MgSO4 ble flyktige stoffer fjernet under vakuum, og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på SiO2 (0-50 % EA/heksan), hvorved man fikk 0,346 g (82 %) av forbindelse 111 (m/z 386,0 (M H)<+>.
Forbindelse 112
Forbindelse 111 (0,88 mmol) ble tatt opp i THF (4 ml), og det ble behandlet med nyfremstilt 1 M LiOH (1,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt i 1,5 timer, og reaksjonen ble stanset med 1 M HCl (2,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert
5 med EtOAc (3 x 10 ml), og de sammenslåtte organiske stoffene ble vasket med saltløsning (30 ml) og tørket over vannfritt Na2SO4. Konsentrering under vakuum ga 0,300 g (92 %) av forbindelse 112 som en fargeløs film som ble brukt uten videre rensing.
(m/z 372,0 (M H)<+>.
10 Reaksjonsskjema 53
N H B o c N H B o c N H B o c
F m o c I I I
N O H F m o c O M e H M e
H N 2 N O
O H O O
113 114 115
I . T M S C H N 2 , T H F /M <e >O H ; I I . p i p e r i d in<, >D M F
I. TMSCHN2, THF/MeOH; II. piperidin, DMF
15
Forbindelse 113
Forbindelse 113 er kommersielt tilgjengelig fra Chem-Impex, og ble brukt uten videre rensing.
20 Forbindelse 114
Forbindelse 113 (3,2 mmol) ble fortynnet i THF (15 ml). TMSCHN2 (3,2 mmol) ble sakte tilsatt, etterfulgt av MeOH (5 ml). Løsningen ble hurtig fargeløs, og det ble observert kraftig gassutvikling. Etter elding over natten ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum, og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på SiO2 (0-50 %
25 EtOAc/heksan), hvorved man fikk 0,805 g (52 %) av forbindelse 114.
m/z 505,2 (M Na)<+>.
Forbindelse 115
Forbindelse 114 (1,7 mmol) ble fortynnet i DMF (4 ml), og piperidin (1 ml) ble
30 tilsatt. Etter 30 minutter ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum, og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på SiO2 (0-5 % MeOH/DCM), hvorved man fikk 0,414 g (94 %) av forbindelse 115 som et amorft, hvitt stoff.
m/z 261,0 (M H)<+>.
Fremstilling av eksempel BK
Reaksjonsskjema 54
O
H2N S
N O
H
N
79
I
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
5 BK
I. forbind I.e Clsmep 2d9./ 2E9D/ECD/CH/OHBOtB/Dt/DIPIPEEAA/T/THHFF.
Forbindelse BK
10 Forbindelse 79 (0,70 mmol) og forbindelse 29 (0,91 mmol) ble slått sammen i THF (7 ml). HOBt (0,91 mmol), DIPEA (1,05 mmol) og EDC (0,91 mmol) ble tilsatt etter hverandre ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen fikk eldes over natten. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, og resten ble tatt opp i 3/1 CHCl3/IPA og mettet Na2CO3 (15 ml hver). Vannlaget ble ekstrahert med 3/1 CHCl3/IPA (3 x 10 ml), og de sammenslåtte 15 organiske stoffene ble vasket med mettet Na2CO3, vann og saltløsning (15 ml hver). Etter tørking over vannfritt MgSO4 ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum, og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på SiO2 (0-10 % MeOH/DCM), hvorved man fikk 8,5 mg (2 %) av forbindelse BK.
m/z 581,2 (M H)<+>.
20 <1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,91 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 6,52-6,0 (br m, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 5,18 (br d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,06 (br s, 1 H), 3,79 (br s, 1 H), 3,48 (m, 2 H), 3,09 (s, 3 H, birotamer), 3,01 (s, 3 H, hovedrotamer), 2,34 (m, 1 H), 1,60-1,30 (m, 8 H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 6 H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 6 H), 0,86 (m, 6 H).
Fremstilling av eksempel BL
Reaksjonsskjema 55
O
OH
S N N
N H O
104
I
O O
H
N
S N N N O S
N H O H
N
5 BL
I. forbindels Ie. C 8m/EpDd.C 8//EHDOCB/Ht/ODBIPt/DEAIP/ETAH/TFHF.
Eksempel BL
10 Eksempel BL ble fremstilt på en lignende måte som eksempel BK ved å anvende forbindelse 104 (0,26 mmol) og forbindelse 8 (0,29 mmol), hvorved man fikk 0,087 g (64 %) av eksempel BL som et amorft, hvitt stoff.
m/z 691,3 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,82 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,30-7,10 (m, 11 H),
15 7,06 (s, 1 H), 6,54 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,89 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 5,07 (m, 1 H), 4,45 (AB d, J = 16,5 Hz, 1 H), 4,37 (AB d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H, birotamer) 2,89 (s, 3 H, hovedrotamer) 2,90-2,54 (m, 4 H), 1,60-1,25 (m, 16 H).
20 Fremstilling av eksemplene BMa og BMb
Reaksjonsskjema 56
N
O
O H
S N N
N H O
108
I
N
O
H O
N
S N N N O S
N H O H
N
120082
I
N
O
H O
N
S N N N O S
N H O H
N
B M a o g B Mb
I. forbinde Il .s Ce m 8 p/ dE .D 8C / E/ DH CO /BHt O/D BI t /PDE IPA E/T AH /TF H F .
5 Eksemplene BMa og BMb
BMa og BMb ble fremstilt på en lignende måte som forbindelse BK ved å anvende racemisk forbindelse 108 (0,36 mmol) og forbindelse 8 (0,28 mmol). De enantiomere produktene ble fraskilt ved hjelp av preparativ HPLC (Chiralcel OD-H (250 x 4,6 mm, 70:30 heptan/IPA, 30 minutter), hvorved man fikk 0,008 g (4 %) av enantiomer BMa
10 (HPLC RT = 11,71 minutter).
m/z 720,3 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,73 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,41 (br s, 1 H), 7,30-7,00 (m, 11 H), 6,94 (s, 1 H), 5,40 (br s, 1 H), 5,18 (br s, 2 H), 4,56 (AB d, J = 15 Hz, 1 H), 4,48 (AB d, J = 16 Hz, 1 H), 4,39 (br s, 1 H), 4,05 (br s, 1 H), 3,73 (br s, 1 H), 3,25
15 (s, 3 H, birotamer), 3,23 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H, hovedrotamer), 2,82-2,30 (m, 10 H), 1,60-1,20 (m, 6 H), 1,32 (d, J = 7 Hz, 6 H);
og 0,010 g (5 %) av enantiomer BMb (HPLC RT = 15,41 minutter).
m/z 720,3 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,78 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,38 (br d, J = 8 Hz,
20 1 H), 7,30-7,7,05 (m, 11 H), 7,02 (s, 1 H), 5,52 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5,25 (AB d, J = 13 Hz, 1 H), 5,21 (AB d, J = 13 Hz, 1 H), 4,85-4,62 (m, 2 H), 4,44 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,99 (br s, 1 H), 3,78 (br s, 1 H), 3,37 (br s, 3 H, birotamer), 3,26 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H, hovedrotamer), 2,77 (s, 6 H), 2,86-2,60 (m, 4 H), 1,6-1,3 (m, 6 H), 1,35 (d, J = 7 Hz, 6 H).
Fremstilling av eksemplene BN og BO
Reaksjonsskjema 57
O
O
OH
S N N
H
N O
112
I
OR
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
II
BN (R = t-Bu) BO (R = H)
5
I. Cmpd. 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1M NaOH.
I. forbindelse 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1 M NaOH
Eksempel BP
10 Eksempel BN ble fremstilt på en lignende måte som eksempel BK ved å anvende forbindelse 112 (0,78 mmol) og forbindelse 8 (0,60 mmol), hvorved man fikk 0,227 g (50 %) av forbindelse BN som fargeløs film.
m/z 763,3 (M H)<+>.
15 Eksempel BO
Eksempel BO ble fremstilt på en lignende måte som eksempel AM ved å anvende eksempel BN (0,29 mmol), hvorved man fikk 0,149 g (72 %) av eksempel BO som et amorft, hvitt stoff.
m/z 707,3 (M H)<+>.
20 <1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,82 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,26-7,03 (m, 11 H), 6,99 (s, 1 H), 6,69 (d, J = 9,6, 1 H), 6,42 (br s, 1 H), 5,47 (br d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,27 (AB d, J = 13 Hz, 1 H), 5,22 (AB d, J = 13 Hz, 1 H), 4,55 (AB d, J = 16 Hz, 1 H), 4,43 (AB d, J = 16 Hz, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 4,00 (m, 2 H), 3,72 (br s, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 2,84-2,60 (m, 3 H), 2,54-2,42 (m, 1 H), 1,64-1,12 (m, 4 H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1,11 25 (d, J = 6 Hz, 3 H).
Fremstilling av eksemplene BP-BR
Reaksjonsskjema 58
NHBoc
O
OH
S N N
H
N O
52
I
R1 R
N 2
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N BP (R1 = Boc, R2 = H)
II BQ (R1 = R2 = H)
III BR (R1 = R2 = CH3)
5
I. Cmpd.78/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II.4M
I. forbindels HeC 7l8/d/iEoDxaCn/eH;O IIIB.t H/DCHIPOE,A N/aTHHBF(;O IAI.c 4)3, M M HeOCHl/dioksan;
III. HCHO, NaHB(OAc)3, MeOH
Eksempel BP
10 Eksempel BP ble fremstilt på en lignende måte som eksempel BK ved å anvende forbindelse 52 (0,22 mmol) og forbindelse 78 (0,20 mmol), hvorved man fikk 0,091 g (71 %) av eksempel BP som fargeløs film.
m/z 654,2 (M H)<+>.
15 Eksempel BQ
Eksempel BQ (0,14 mmol) ble behandlet med 4 M HCl i dioksan (2 ml), hvorved man fikk en hvit utfelling innen 5 minutter. Løsemidlene ble fjernet, og det faste stoffet ble tatt opp i MeOH. Konsentrering under vakuum ga 0,083 g (99 %) av HCl-saltet av eksempel BQ som en fargeløs film.
20 m/z 554,1 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CD3OD, 300 MHz): 10,03 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 5,48 (s, 2 H, birotamer), 5,35 (s, 2 H, hovedrotamer), 4,74 (s, 2 H), 4,34 (br s, 1 H), 3,90 (br s, 1 H), 3,78-3,54 (m, 2 H), 3,20-2,98 (m, 5 H), 2,20 (br s, 1 H), 2,07 (br s, 1 H), 1,60-1,4 (m, 10 H), 1,12 (m, 6 H).
25
Eksempel BR
Eksempel BQ (0,11 mmol) ble tatt opp i MeOH (1,5 ml). Formaldehyd (37 % i H2O, 13,4 mmol) ble tilsatt, og det ble eldet i 10 minutter. NaHB(OAc)3 (0,324 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk eldes ved romtemperatur over natten. Mer formaldehyd 5 (13,4 mmol) og NaHB(OAc)3 (0,324 mmol) ble tilsatt, og det fikk eldes i ytterligere 6 timer ved romtemperatur. Løsemidlene ble fjernet under vakuum, og produktet ble isolert ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk 0,058 g (77 %) av TFA-saltet av eksempel BR som et amorft stoff.
m/z 582,3 (M H)<+>.
10 <1>H-NMR (CD3OD, 300 MHz): 9,07 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 5,47 (s, 2 H, birotamer), 5,28 (s, 2 H, hovedrotamer), 4,59 (AB d, J = 16 Hz, 1 H), 4,53 (AB d, J = 16 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 9,2, 5 Hz, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,89 (br s, 6 H), 2,23 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,44 (m, 4 H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1,10 (m, 6 H).
15
Fremstilling av eksemplene BS og BT
Reaksjonsskjema 59
O O
O O
O OHH
S S N N N N
HH
N N O O
111166
I I
20
OR R
O H O
H
NN S S
S S NN N N N N O
H H
N O N
I III
BS S ( (R = = t t--Bu u)) BT T ( (R = = H) )
I I.. Cmp pdd..88//EEDC/ /HOBt t//DI IPPEEA/ /TTHF F;; I III.. T TFFA, , 11M Na aOH..
I. forbindelse 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1 M NaOH
25
Forbindelse 116
Forbindelse 116 ble fremstilt på en lignende måte som forbindelse 75 ved å anvende forbindelse 4 (0,76 mmol) og forbindelse 47 (0,64 mmol), hvorved man fikk 0,218 g (90 %) av forbindelse 116 som et skumaktig, hvitt stoff.
5 m/z 384,1 (M H)<+>.
Eksempel BS
Eksempel BS ble fremstilt på en lignende måte som eksempel BK ved å anvende forbindelse 116 (0,28 mmol) og forbindelse 8 (0,25 mmol), hvorved man fikk 10 0,139 g (72 %) av eksempel BS som en fargeløs film.
m/z 775,3 (M H)<+>.
Eksempel BT
Eksempel BT ble fremstilt på en lignende måte som eksempel AM ved å 15 anvende eksempel BU (0,18 mmol), hvorved man fikk 0,080 g (62 %) av eksempel BT som et amorft, hvitt stoff.
m/z 719,3 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,79 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,27-7,0 (m, 10 H), 6,98-6,82 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,44 (br s, 1 H), 5,30 (s, 2 H, birotamer), 5,22 (s, 2 H, 20 hovedrotamer), 5,04 (br s, 1 H), 4,62 (AB d, J = 15 Hz, 1 H), 4,54 (AB d, J = 15 Hz, 1 H), 4,27 (br s, 1 H), 4,11 (br s, 1 H), 3,97 (br d, J = 10 Hz, 1 H), 3,82, br s, 1 H), 3,57 (br s, 1 H), 3,40-3,10 (m, 2 H), 2,80-2,60 (m, 4 H), 2,55 (m, 1 H), 1,54 (m, 2 H), 1,46-1,30 (m, 2 H), 1,35 (d, J = 7 Hz, 6 H), 0,94-0,72 (m, 4 H).
Fremstilling av eksemplene BU og BV
Reaksjonsskjema 60
O
O
OH
S N N
H
N O
117
I
OR
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
II
5 BU (R = t-Bu) BV (R = H)
I. Cmpd. 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1M NaOH.
I. forbindelse 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1 M NaOH
Forbindelse 117
10 Forbindelse 117 ble fremstilt på en lignende måte som forbindelse 13d, bortsett fra at forbindelse 4 (1,5 mmol) og L-enantiomeren av forbindelse 10d (1,15 mmol) ble brukt for til sist å fremstille 0,328 g (88 %) av forbindelse 190 som et skumaktig, hvitt stoff.
m/z 398,1 (M H)<+>.
15
Eksempel BU
Eksempel BU ble fremstilt på en lignende måte som eksempel AL ved å anvende forbindelse 117 (0,33 mmol) og forbindelse 8 (0,30 mmol), hvorved man fikk 0,196 g (84 %) av eksempel BU som et amorft, hvitt stoff.
20 m/z 789,3 (M H)<+>.
Eksempel BV
Eksempel BV ble fremstilt på en lignende måte som eksempel AM ved å anvende eksempel BU (0,29 mmol), hvorved man fikk 0,140 g (77 %) av eksempel BV som 25 et amorft, hvitt stoff.
m/z 733,3 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,80 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,27-7,10 (m, 10 H), 6,70-6,10 (m, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,20 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,81 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 4,34 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 4,16 (br s, 1 H), 4,07 (br d, J = 6 Hz, 1 H), 3,86 (br s, 1 H), 3,38 (br s, 1 H), 2,69 (m, 6 H), 1,62-1,50 (m, 2 H), 1,50-1,34 (m, 5 2 H), 1,38 (m, 6 H), 1,13 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0,98-0,76 (m, 4 H).
Fremstilling av eksemplene BW og BX
Reaksjonsskjema 61
10
O
H2N S
N O
H
N
46
I
OR
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
II
BW (R = t-Bu) BX (R = H)
I Cmpd. 75/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1M
I. forbindelse 75/EDC/HOBt/D NIaPOEAH/.THF; II. TFA, 1 M NaOH
15 Eksempel BW
Eksempel BW ble fremstilt på en lignende måte som eksempel BK ved å anvende forbindelse 75 (0,27 mmol) og forbindelse 46 (0,24 mmol), hvorved man fikk 0,154 g (86 %) av eksempel BW som et amorft, hvitt stoff.
m/z 733,3 (M H)<+>.
20
Eksempel BX
Eksempel BX ble fremstilt på en lignende måte som eksempel AM ved å anvende eksempel BW (0,21 mmol), hvorved man fikk 0,091 g (98 %) av TFA-saltet av eksempel BX som et amorft, hvitt stoff.
25 m/z 677,5 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,83 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,27-7,00 (m, 10 H), 6,62 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,69 (AB d, J = 15 Hz, 1 H), 4,62 (AB d, J = 16 Hz, 1 H), 4,14 (br m, 2 H), 3,96-3,78 (m, 2 H), 3,51 (dd, J = 11, 4,5 Hz, 1 H), 3,38 (br s, 1 H), 2,82-2,58 (m, 5 4 H), 2,41 (m, 1 H), 1,70-1,24 (m, 4 H), 1,20-0,88 (m, 2 H), 0,88-0,54 (m, 2 H).
Fremstilling av eksemplene BY og BZ
Reaksjonsskjema 62
10
NHBoc
O
OH
S N N
H
N O
118
I
R1 R
N 2
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
BY (R1 = Boc, R2 = H)
II BZ (R1 = R2 = H)
I. Cmpd. 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II.4M HCl/dioxane.
I. forbindelse 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. 4 M HCl/dioksan
15 Forbindelse 118
Forbindelse 118 ble fremstilt på en lignende måte som forbindelse 104, bortsett fra at forbindelse 115 (0,40 mmol) ble brukt i stedet for forbindelse 102, som ble omsatt med forbindelse 9 (0,48 mmol), hvorved man til sist fikk 0,075 g (89 %) av forbindelse 118 som et skumaktig, hvitt stoff.
20 m/z 443,4 (M H)<+>.
Eksempel BY
Eksempel BY ble fremstilt på en lignende måte som eksempel BM ved å anvende forbindelse 118 (0,17 mmol) og forbindelse 8 (0,15 mmol), hvorved man fikk 25 0,079 g (62 %) av eksempel BY som et amorft, hvitt stoff.
m/z 834,3 (M H)<+>.
Eksempel BZ
Eksempel BZ ble fremstilt på en lignende måte som eksempel BQ ved å 5 anvende eksempel BY (0,095 mmol), hvorved man fikk 0,082 g (99 %) av HCl-saltet av eksempel BZ som et amorft, hvitt stoff.
m/z 734,2 (M H)<+>.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8,08 (s, 1 H), 7,86 (br m, 3 H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,25-7,00 (m, 11 H), 6,32 (br s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,99 (br m, 4 H), 4,48 (AB d, 10 J = 15 Hz, 1 H), 4,43 (AB d, J = 15 Hz, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,22 (hep., J = 7 Hz, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,76-2,56 (m, 4 H), 1,58-1,15 (m, 10 H), 1,29 (d, J = 7 Hz, 6 H).
Fremstilling av eksempel CA
15
Reaksjonsskjema 63
HCl.NH2.
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
R
I
O
N
O NH
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
CA
I.4-morpholinecarbonyl chloride, DIPEA, DCM.
20 I. 4-morfolinkarbonylklorid, DIPEA, DCM
Eksempel CA
Eksempel R (0,11 mmol) ble fortynnet i DCM (1 ml), og det ble behandlet med 4-morfolinkarbonylklorid (0,13 mmol) og DIPEA (0,16 mmol). Etter 2 timer ble flyktige stoffer fjernet under vakuum, og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på SiO2 (0-20 % MeOH/DCM), hvorved man fikk 0,068 g (76 %) av eksempel CA som et amorft, hvitt stoff.
m/z 819,1 (M H)<+>.
5 <1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,82 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,27-7,07 (m, 12 H), 6,94 (s, 1 H), 6,26 (br s, 1 H), 5,73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,28 (AB d, J = 13 Hz, 1 H), 5,22 (AB d, J = 13 Hz, 1 H), 4,50 (AB d, J = 16 Hz, 1 H), 4,44 (AB d, J = 16 Hz, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,98 (br s, 1 H), 3,76 (br s, 1 H), 3,68 (br s, 1 H), 3,60 (m, 4 H), 3,40 (m, 2 H), 3,32 (m, 4 H), 2,97 (s, 3 H), 2,87 (dd, J = 13, 5 Hz, 2 H), 2,73, (m, 2 H), 2,57 (m, 2 H), 1,79 10 (m, 2 H), 1,60-1,20 (m, 6 H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 6 H).
Fremstilling av forbindelse CB
Reaksjonsskjema 64
15
OH
O
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
AF
I
O
N
O
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
CB
I. morpholine, EDC, HOBt, THF.
I. morfolin, EDC, HOBt, THF
20 Eksempel CB
Eksempel AF (0,15 mmol) ble fortynnet i THF (1 ml), og det ble behandlet med morfolin (0,61 mmol), HOBt (0,18 mmol) og til sist EDC (0,18 mmol). Reaksjonsblandingen fikk eldes over natten. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet i EtOAc og mettet Na2CO3. Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc, og de sammenslåtte organiske lagene ble vasket med 25 saltløsning, tørket over vannfritt MgSO4 og konsentrert under vakuum. Den resulterende rest ble renset via preparativ HPLC, hvorved man fikk 0,024 g (20 %) av eksempel CB som et amorft, hvitt stoff.
m/z 790,4 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,81 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,27-7,10 (m, 10 H), 5 6,96 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 5,36 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5,27 (AB d, J = 13 Hz, 1 H), 5,20 (AB d, J = 13 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 3,80-3,30 (m, 10 H), 2,98 (s, 3 H), 2,90-2,45 (m, 6 H), 1,52 (m, 2 H), 1,39 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1,32 (m, 2 H).
10 Fremstilling av forbindelse CC
Reaksjonsskjema 65
OH
O
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
AF
I
N
N
O
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
CC
15 I. N-methylpiperazine, EDC, HOBt, DIPEA,THF.
I. N-metylpiperazin, EDC, HOBt, DIPEA, THF
Eksempel CC
Eksempel CC ble fremstilt på en lignende måte som eksempel CB, bortsett fra 20 at N-metylpiperazin (0,16 mmol) ble omsatt med forbindelse AF (0,10 mmol) i stedet for morfolin, og DIPEA (0,19 mmol) ble tilsatt, hvorved man fikk 0,009 g (11 %) av eksempel CC som et amorft, hvitt stoff.
m/z 803,4 (M H)<+>.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,80 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,27-7,10 (m, 11 H), 25 6,91 (s, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 5,27 (AB d, J = 13 Hz, 1 H), 5,21 (AB d, J = 13 Hz, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 4,49 (AB d, J = 16 Hz, 4,44 (AB d, J = 16 Hz, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 3,90-3,40 (m, 4 H), 3,27 (hep., J = 7 Hz, 1 H), 3,10-2,90 (m, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 2,90-2,30 (m, 11 H), 1,60-1,25 (m, 6 H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 6 H).
5 Fremstilling av eksempel CD
Reaksjonsskjema 66
NH2
O O H
N S I
S N N N O H H N O N
R
N O O H
N S
S N N N O H H N O N CD I. HCHO/NaBH(OAc)3/MeOH
10
Eksempel CD
Til en løsning av eksempel R (30,5 mg, 0,043 mmol) i metanol (1,5 ml) ble det tilsatt formaldehyd (1 ml, 37 % i H2O). Etter omrøring i 10 minutter ble NaBH(OAc)3 (49 mg,
15 0,23 mmol) tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 timer. Reaksjonen ble overvåket med LC/MS. Da LC/MS indikerte fravær av utgangsmaterialeksempel R, ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet og filtrert gjennom en bomullsplugg. Råproduktet ble så renset gjennom CombiFlash (10 % MeOH/CH2Cl2), hvorved man fikk 29,7 mg av eksempel CD.
20 <1>H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8,78 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,12-7,22 (m, 10 H), 6,85 (s, 1 H), 5,83 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,23 (dAB, 2 H, J = 13,1 Hz), 4,49 (dAB, 2 H, J = 16,5 Hz), 4,29 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 2,93 (s, 3 H), 2,87 (dd, 1 H, J1 = 5,5 Hz, J2 = 13,5 Hz), 2,72 (m, 2 H), 2,66 (dd, J1 = 7,3 Hz, J2 = 13,3 Hz), 2,47 (br s, 1 H), 2,36 (br s, 1 H), 2,23 (s, 6 H), 1,91 (m, 2 H), 1,56 (m, 2 H), 1,40 (m,
25 2 H), 1,40 (d, 6 H, J = 6,8 Hz).
m/z 734 (M H)<+>, 756 (M Na)<+>.
Fremstilling av eksempel CE
Reaksjonsskjema 67
OMe OMe
I H O II OH 8 N
BocHN BocHN N O S
O O H
N
119 120
OMe
O H O N S N N N O S N H O H
N
CE
5
I.EDC, HOBt, iPr2NEt, THF II. a. HCl;/dioxane; b. CDI, iPr2NEt, Compound 9, CH2Cl2
I. EDC, HOBt, iPr2NEt, THF; II.a. HCl/dioksan, b. CDI, iPr2NEt, forb. 9, CH2Cl2 Forbindelse 119
10 Forbindelse 119 er kommersielt tilgjengelig fra Aldrich, og ble brukt slik den ble mottatt.
Forbindelse 120
En blanding av forbindelse 119 (200 mg, 0,91 mmol), forbindelse 8
15 (373,7 mg, 0,91 mmol), EDC (212 mg, 1,37 mmol), HOBt (160,3 mg, 1,19 mmol) og iPr2NEt (794,7 μl, 4,56 mmol) i THF ble omrørt i 10 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så inndampet til et lite volum og renset ved hjelp av CombiFlash (eluert med 1-10 % MeOH/CH2Cl2). Fraksjonene som inneholdt målforbindelsene, ble samlet opp og renset på nytt ved hjelp av CombiFlash (40-100 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk 449 mg av 20 forbindelse 120 som olje.
m/z 611,0 (M H)<+>.
Eksempel CE
Forbindelse 120 (449 mg, 0,74 mmol) ble behandlet med HCl/dioksan (3 ml).
25 Den resulterende blanding ble inndampet til tørrhet og lyofilisert, hvorved man fikk 373,6 mg av et hvitt, fast stoff.
Til en løsning av den ovenfor nevnte hvite forbindelse (52,5 mg, 0,096 mmol) i CH2Cl2 (10 ml) ble det tilsatt forbindelse 9 (19,8 mg, 0,096 mmol), CDI (15,6 mg, 0,096 mmol), etterfulgt av iPr2NEt (33,4 μl, 0,192 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer 30 før den ble inndampet til tørrhet. Blandingen ble tilsatt CH2Cl2, og så ble det filtrert gjennom en bomullsplugg. Filtratet ble inndampet til tørrhet og renset med CombiFlash. Fraksjonene med eksempel CE ble samlet opp og renset på nytt på TLC, hvorved man fikk 15,1 mg av eksempel CE.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,79 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,09-7,27 (m, 10 H), 6,94 (s, 1 H), 6,25 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 5,23 (s, 2 H), 5,17 (br s, 1 H), 4,43 (dAB, 2 H, J = 5 16,5 Hz), 4,29 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 3,25 (m, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 2,65-2,82 (m, 4 H), 1,75 (m, 2 H), 1,54 (m, 2 H), 1,39 (d, 5 H, J = 6,9 Hz).
m/z 707 (M H)<+>; 729 (M Na)<+>.
10 Fremstilling av eksempel CF
Reaksjonsskjema 68
OMe
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
CF
15
Eksempel CF
Eksempel CF ble fremstilt ved å anvende samme metoden som for eksempel CE, bortsett fra at forbindelse 9 ble erstattet med forbindelse 68.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,79 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,73 (s, 20 1 H), 7,12-7,27 (m, 10 H), 6,15 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,39 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 5,21 (s, 2 H), 5,06 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,64 (dAB, 2 H, J = 15,5 Hz), 4,28 (m, 1 H), 4,134 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 3,28 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 2,72 (m, 4 H), 1,57 (m, 2 H), 1,50 (m, 2 H).
m/z 665,2 (M H)<+>; 687,3 (M Na)<+>.
25
Fremstilling av forbindelse CG
Reaksjonsskjema 69
OH O O
O
O I N II OH
BrH S N S N N
3N H H
N O N O
O
121 122 123
OH
O O
H
III N S
S N N N O
N H O H
N
CG
5
I. a. I C.aD.I, C DDIPIE,A D,I MPEeAC,N M; be.C cNom, bp.ou fonrdb 9in,d MeelCseN.9 I,I. M 1MeC LNiO;H II,. T 1HF M. LiOH, THF;
III. E IDICI.I, E HDOCBIt,, H iPOr2BNtE,t i,P cro2NmEpto,u fnodrb 8indelse 8
Forbindelse 121
10 Forbindelse 121 er kommersielt tilgjengelig fra Aldrich, og ble brukt slik den ble mottatt.
Forbindelse 122
Til en suspensjon av forbindelse 121 (2,05 g, 11,3 mmol) i CH2Cl2 (40 ml) ble 15 det tilsatt iPr2NEt (5,87 ml, 33,9 mmol), etterfulgt av CDI (1,86 g, 11,3 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, og så ble forbindelse 9 (2,33 g, 11,3 mmol) tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 10 timer før den ble inndampet til tørrhet. Blandingen ble på nytt løst i CH2Cl2, og det faste stoffet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet til tørrhet og renset ved hjelp av CombiFlash (eluert med 20 20-80 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk 3,2 g av forbindelse 207 som en blekgul olje.
m/z 298,0 (M H)<+>.
Forbindelse 123
Til en løsning av forbindelse 122 (3,2 g, 10,8 mmol) i THF (100 ml) ble det 25 tilsatt nyfremstilt 1 M LiOH (10,8 mmol). Tofasereaksjonsblandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 16 timer før reaksjonen ble stanset med 1 M HCl. pH i blandingen ble regulert til 2,5-3, og så ble det inndampet til et lite volum. Blandingen ble fordelt mellom CH2Cl2 og saltløsning (50 ml), og vannlaget ble fraskilt og ekstrahert to ganger med CH2Cl2. De sammenslåtte CH2Cl2-lag ble tørket over vannfritt Na2SO4 og konsentrert, hvorved man 30 fikk 3,37 g av forbindelse 123, en blekgul olje som brukes med videre rensing.
m/z 316,0 (M H)<+>, 338 (M Na)<+>.
Eksempel CG
Eksempel CG ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som for
5 eksempel C, bortsett fra at forbindelse 123 ble brukt i stedet for forbindelse 7.
<1>H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8,80 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,11-7,26 (m, 10 H), 6,96 (s, 1 H), 7,12-7,27 (m, 10 H), 6,52 (br s, 1 H), 6,40 (br s, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 5,20 (m, 1 H), 4,44 (dAB, 2 H, J = 15,5 Hz), 4,39 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,61 (m, 2 H), 3,28 (sep., 1 H, J = 7,0 Hz), 2,94 (s, 3 H), 2,79 (dd, 1 H, J1 = 6,1 Hz, J2 = 10 13,4 Hz), 2,71 (m, 3 H), 1,93 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,54 (m, 1 H), 1,38 (d, 6 H, J =
7,0 Hz), 1,37 (m, 1 H).
m/z 707,3 (M H)<+>, 729,2 (M Na)<+>.
Fremstilling av forbindelse 100
15
Reaksjonsskjema 70
O O
O I
Br N N N
H3N H
S O
O
121 100
I. a. CDI, DIPEA, MeCN;
20 Forbindelse 100 ble fremstilt ved å anvende samme metoden som ble brukt for å fremstille forbindelse 122, bortsett fra at forbindelse 9 ble erstattet med forbindelse 68.
Fremstilling av eksempel CH
Reaksjonsskjema 71
Ph
O I
OH
N N <H2N >NH2
S H N O Ph
22
29
Ph
O O
H H S N N N N N S N H N
N O H
O
Ph
124
Ph
O
H
N II
N N S NH
H 2
N O
Ph
125
Ph
O
H III
N
N N S NH H N O
Ph
126
Ph
O O
H
N
N N
S N O S
H N O
Ph N
CH
5 I. EDCI/HOBt/iPr2NEt/THF; II. HCHO/NaBH(OAc)3/HOAc/CH3CN;
II II.II C.m foprdb.in 16d/eiPlsre2N 1E6t/C iPHr32CNNEt/CH3CN
Forbindelsene 124 og 125
Til en løsning av forbindelse 29 (135 mg, 0,43 mmol) og forbindelse 22
10 (116 mg, 0,43 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt HOBt (70 mg, 0,52 mmol), EDC (94 μl,
0,52 mmol) og diisopropyletylamin (150 μl, 0,83 mmol). Blandingen ble omrørt i 12 timer og konsentrert. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga forbindelse 124 (70 mg) og forbindelse 125 (120 mg).
Forbindelse 124: <1>H-NMR (CDCl3) δ 7,2-7,1 (10 H, m), 7,0 (2 H, s), 6,45 (2 H, m), 6,15 (2 H, m), 4,45 (4 H, s), 4,1 (2 H, m), 3,96 (2 H, m), 3,3 (2 H, m), 2,98 (6 H, s), 5 2,7 (4 H, m), 2,1 (2 H, m), 1,6-1,3 (16 H, m), 0,90 (12 H, m).
m/z 859,3 (M H)<+>.
Forbindelse 125: m/z 564,3 (M H)<+>.
Forbindelse 126
10 Til en løsning av forbindelse 125 (120 mg, 0,21 mmol) i CH3CN (1 ml) ble det tilsatt 37 % formaldehydløsning (17 μl, 0,23 mmol), etterfulgt av HOAc (24 μl, 0,42 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 timer, og NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,63 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer og fortynnet med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet Na2CO3-løsning, vann og saltløsning og tørket over Na2SO4. Konsentrering ga 15 forbindelse 126 som ble brukt i neste trinn uten videre rensing.
m/z 578,3 (M H)<+>.
Eksempel CH
Eksempel CH (26 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt 20 for å fremstille eksempel L, bortsett fra at forbindelse 126 ble brukt i stedet for forbindelse 22.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,91 (1 H, m), 7,82 (1 H, m), 7,2-7,0 (11 H, m), 6,4 (1 H, m), 6,2 (1 H, m), 5,23-5,05 (2 H, m), 4,44 (2 H, s), 4,44 (1 H, m), 4,2 (1 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,32 (1 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,8-2,5 (7 H, m), 2,15 (1 H, m), 1,7-1,2 (10 H, m), 0,88 25 (6 H, m).
m/z 719,3 (M H)<+>.
Fremstilling av eksempel CI
Reaksjonsskjema 72
Ph Ph O O
H2N I HN
N O S N O S
H H
Ph N Ph N
8 127
Ph
O O
II N
N N
S N O S
H
N O H
Ph N
5 CI
I. HCHO/NaBH(OAc)3/HOAc/CH3CN; II. forbindelse 29/EDCI/HOBt/iPr2NEt/THF
I. HCHO/NaBH(OAc)3/HOAc/CH3CN; II. Cmpd.29/EDCI/HOBt/iPr2NEt/THF
Forbindelse 127
10 Forbindelse 127 (110 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille forbindelse 126, bortsett fra at forbindelse 8 ble brukt i stedet for forbindelse 125.
m/z 424,4 (M H)<+>.
15 Eksempel CI
Eksempel CI (7 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelsene 127 og 29 ble brukt i stedet for forbindelsene 8 og 7.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 9,0 (1 H, s), 8,92 (1 H, s), 7,4-7,0 (11 H, m), 5,25 (2 H, m),
20 4,6-4,0 (5 H, m), 3,4 (1 H, m), 3,1-2,6 (10 H, m), 1,9 (1 H, m), 1,8 (10 H, m), 0,9 (6 H, m).
m/z 719,2 (M H)<+>.
Fremstilling av forbindelse CJ
Reaksjonsskjema 73
Ph Ph
BocHN I H2N
NHBoc NH2
Ph Ph
21 128
Ph
O
H2N
II N O S III
H
Ph N
129
Ph
O O
H
N
N N
S N O S
H
N O H
Ph N
5 CJ
I.a. TFA/CH2Cl2, b. Na2CO3; II. forbindelse 16/iPr2NEt/CH3CN;
III. forbindelse 29/EDCI/HOBt/iPr2NEt/THF
I. a. TFA/CH2Cl2; b. Na2CO3; II. Cmpd.16/iPr2NEt/CH3CN;
III. Cmpd. 29/EDCI/HOBt/iPr2NEt/THF
10 Forbindelse 128
Til en løsning av forbindelse 21 (100 mg) i diklormetan (5 ml) ble det tilsatt TFA (1 ml). Blandingen ble omrørt i 3 timer, og overskytende reagenser ble fordampet.
Oljen ble fortynnet med EtOAc, og så ble det vasket med mettet Na2CO3-løsning (2 x), vann (2 x) og saltløsning og tørket over Na2SO4. Konsentrering ga forbindelse 128 (46 mg).
15 m/z 267,1 (M H)<+>.
Forbindelse 129
Forbindelse 129 (44 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for forbindelse 8, bortsett fra at forbindelse 128 ble brukt i stedet for forbindelse 22.
20 m/z 408,10 (M H)<+>
Eksempel CJ
Eksempel CJ (55 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for eksempel C, bortsett fra at forbindelsene 129 og 29 ble brukt i stedet for forbindelsene 8 og 7.
25 <1>H-NMR (CDCl3) δ 8,81 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,2-7,0 (11 H, m), 6,4 (1 H, m), 6,12 (1 H, m), 5,44 (2 H, m), 5,26 (2 H, s), 4,85 (1 H, m), 4,70 (1 H, m), 4,4 (3 H, m), 4,06 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,78 (4 H, m), 2,21 (1 H, m), 1,38 (6 H, m), 0,88 (6 H, m).
m/z 703,2 (M H)<+>.
Fremstilling av forbindelsene CK og CL
5 Reaksjonsskjema 74
OtBu
O
OH
N N
S I
H
N O
49
OtBu Ph
O O
H
N
N N
S N O S II
H N O H
Ph N
CK
OH Ph
O O
H
N
N N
S N O S
H
N O H
Ph N
CL
I. forbindelse 8/EDC/HOBt; II.a. TFA, b. NaOH/THF
I. Cmpd 8/EDC/HOBt; II. a. TFA; b. NaOH/THF
10 Eksempel CK
Eksempel CK (88 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelse 49 ble brukt i stedet for forbindelse 7.
m/z 749,2 (M H)<+>.
Eksempel CL
15 En blanding av eksempel CK (85 mg) og TFA (5 ml) ble omrørt i 3 timer.
Overskytende TFA ble fordampet, og blandingen ble tørket under høyvakuum. Blandingen ble løst i THF (5 ml), og 1,0 N natriumhydroksidløsning ble tilsatt inntil pH var 11. Løsningen ble omrørt i 10 minutter, og det ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med vann, saltløsning og tørket over Na2SO4.
20 Konsentrering og rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc) ga eksempel CL (66 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,81 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 7,30-6,96 (11 H, m), 5,22 (2 H, s), 4,90 (1 H, m), 4,45 (1 H, m), 4,35-4,0 (4 H, m), 3,8 (1 H, m), 3,6 (1 H, m), 3,21 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,0-1,4 (4 H, m), 1,25 (6 H, m).
m/z 693,2 (M H)<+>.
Fremstilling av eksempel CM
5 Reaksjonsskjema 75
N 2HCl N
N I N II
OH OMe
H2N H2N
O O
130 131
N N O N III O N OMe OH
N N
S N N
H S
N O H
N O
132 133
N
N
Ph
O O
H
IV N N N S
S N O
H
N O H
Ph N
CM
I. SOCl2/MeOH; II.a. CDI/iPr2NEt, b. forbindelse 9; III.a. NaOH/THF/H2O, b. HCl; IV.
10 forbindelse 8/E ID. SCO/HCOl2/BMteOH; II. a. CDI/iPr2NEt; b. Cmpd.9; III.a. NaOH/THF/H2O; b. HCl;
Forbindelse 13 I0V. Cmpd.8/EDC/HOBt;
Forbindelse 130 er kommersielt tilgjengelig fra TCI, og ble brukt slik den ble mottatt.
15 Forbindelse 131
Til løsningen av forbindelse 130 (510 mg, 3 mmol) i metanol (12 ml) ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt tionylklorid (0,5 ml, 6,6 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og brakt til refluks i 3 timer. Konsentrering ga forbindelse 131 som et hvitt, fast stoff.
20
Forbindelse 132
Til en omrørt løsning av forbindelse 131 (3 mmol) og diisopropyletylamin (2 ml, 12 mmol) i diklormetan (35 ml) ble det tilsatt CDI (486 mg, 3 mmol). Blandingen ble omrørt i 12 timer. Forbindelse 9 ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 12 timer.
5 Konsentrering og rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (CH2Cl2/iPrOH = 10/1) ga forbindelse 132 (414 mg).
m/z 380,0 (M H)<+>.
Forbindelse 133
10 Forbindelse 133 ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for forbindelse 67, bortsett fra at forbindelse 132 ble brukt i stedet for forbindelse 66.
m/z 364,0(M-H)-.
Eksempel CM
15 Eksempel CM (600 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for eksempel C, bortsett fra at forbindelse 133 ble brukt i stedet for forbindelse 7.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 9,18 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 7,6 (1 H, m), 7,3-7,0 (11 H, m), 5,22 (2 H, m), 4,70 (1 H, m), 4,50 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,80 (2 H, m), 3,55 (1 H, m), 3,10 (1 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 1,45 (10 H, m).
20 m/z 757,3 (M H)<+>.
Fremstilling av eksemplene O, P, CN og CO
Reaksjonsskjema 76
Ph Ph
O
H2N I H2N
NH2 N O S
H
Ph Ph N
44 46
R OtBu Ph
O O
H
II N N N
S N O S
H
N O H
Ph N
O R = H
CN R = Me
R OH Ph
O O
H
III N N N
S N O S
H
N O H
Ph N
P R = H
CO R = Me
5
I. forbindelse 16/IPr2NEt; II. forbindelse 13d eller forbindelse 49/EDC/HOBt; III.a. TFA, b. NaOH/THF I. Cmpd.16/iPr2NEt; II. Cmpd.13d or Cmpd.49/EDC/HOBt; III. a. TFA; b. NaOH/THF
Eksempel O
10 Eksempel O (17 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten for eksempel C, bortsett fra at forbindelsene 46 og 49 ble brukt i stedet for forbindelsene 8 og 7.
m/z 749,3 (M H)<+>.
Eksempel CN
15 Eksempel CN (22 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelsene 46 og 13e ble brukt i stedet for forbindelsene 8 og 7.
m/z 763,2 (M H)<+>.
20 Eksempel P
Eksempel P (12 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel CM, bortsett fra at eksempel O ble brukt i stedet for eksempel CL.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,76 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,25-6,9 (11 H, m), 6,51 (1 H, bred), 5,42 (1 H, m), 5,18 (2 H, m), 4,42 (2 H, m), 4,22 (1 H, m), 4,10 (1 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,79 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,9-2,5 (4 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m).
m/z: 693,2 (M H)<+>.
5 Forbindelse CO
Eksempel CO (13 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel CL, bortsett fra at eksempel CN ble brukt i stedet for forbindelse CK.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,85 (1 H, m), 7,88 (1 H, m), 7,3-7,0 (11 H, m), 6,55 (1 H,
10 m), 6,24 (1 H, m), 5,45 (1 H, m), 5,23 (2 H, m), 4,6 (2 H, m), 4,2 (1 H, m), 4,0 (2 H, m), 3,7 (1 H, m), 3,5 (1 H, m), 3,02 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 1,6-1,0 (13 H, m).
m/z: 707,3 (M H)<+>.
Fremstilling av eksemplene CP-CS
15
Reaksjonsskjema 77
O I H2N O
H2N
H2N NH2 I H2N N O S
H N O S NH2 H N
134 135 N
134 135
R OtBu
O R OtB Hu O
II O N O
N N H
II S N N O S
N N H N S
S O H N O
H
N O H N
N
CP R = H
CQ P R = H Me
CQ R = Me
R OH
O R OH O
O H
II O
N H
II N N
S N N O S
N HN
S N O S
N H O H
N O H N
N
CR R = H
CS R R R = = M He
20 CS R = Me
I. forbindelse I.1 C6m/ipPdr.21N6E/itP;r2 IIN.E fto;rb II.in Cdmeplsde.13
. 133d
dd or
or e 4
4ll9/EDC/HOBt; III. a. TFA; b. NaOH/THF
I. Cmpd.16/iPr2NEt; II. Cmpd 9e/rE 4D9C//HEODBCt/;H IOII.B at.; TFA; b. NaOH/THF III.a. TFA, b. NaOH/THF
25
Forbindelse 134
Forbindelse 134 ble fremstilt ved å anvende fremgangsmåten beskrevet for forbindelse 76, bortsett fra at CBZ-D-alaninol ble brukt i stedet for CBZ-L-alaninol.
5 Forbindelse 135
Forbindelse 135 ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille forbindelse 8, bortsett fra at forbindelse 134 ble brukt i stedet for forbindelse 22.
Eksempel CP
10 Eksempel CP (12 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelsene 135 og 49 ble brukt i stedet for forbindelsene 8 og 7.
m/z 597,2 (M H)<+>.
15 Eksempel CQ
Eksempel CQ (11 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelsene 135 og 13d ble brukt i stedet for forbindelsene 8 og 7.
m/z 611,2 (M H)<+>.
20
Eksempel CR
Eksempel CR (7 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel P, bortsett fra at eksempel CP ble brukt i stedet for eksempel O.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,82 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,02 (1 H, s), 6,92 (1 H, m),
25 5,28 (2 H, s), 5,10 (1 H, m), 4,5 (2 H, m), 4,15 (2 H, m), 3,88 (1 H, m), 3,8-3,5 (2 H, m), 3,35 (1 H, m), 3,0 (3 H, s), 1,5-1,0 (16 H, m).
m/z: 541,1 (M H)<+>.
Eksempel CS
30 Eksempel CS (8 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel CO, bortsett fra at eksempel CQ ble brukt i stedet for eksempel CN.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,83 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 6,98 (1 H, s), 6,81 (1 H, m), 6,58 (1 H, m), 5,28 (2 H, s), 5,18 (1 H, m), 4,4-4,3 (2 H, m), 4,03 (1 H, m), 3,85 (1 H, m), 3,58 (2 H, m), 3,3 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 1,5-0,98 (19 H, m).
35 m/z: 555,2 (M H)<+>.
Fremstilling av eksemplene CT-CV
Reaksjonsskjema 78
R
H I
2N X HN <X II>
NH2 NH
136 137 R
R O HN X III
N O S
R N
138
O R O
N X
N N
S H N O S
N O R N
CT X = CH2CH2; R = H
CU X = CH2CH2; R = Bn
5 <CV X = CH>2<; R = Bn>
I. PhCHO/NaBH4 I;. P IIh.C foHrOb/iNnadBelHs4e; 1 II.6 C/miPpr2dN 1E6t/;iP IrI2.N foErtb;i InI.d Cemlsepd 1133dd//EEDDCC//HHOOBBtt;
Forbindelse 136
10 Forbindelsene 136a-c er kommersielt tilgjengelige (Sigma-Aldrich).
Forbindelse 137
Til en løsning av forbindelse 136 (20 mmol) i metanol (25 ml) ble det dråpevis tilsatt benzaldehyd (40 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 timer og ble avkjølt til 0 °C.
15 Natriumborhydrid (44 mmol) ble tilsatt i porsjoner. Blandingen ble varmet opp til 25 °C og omrørt i 2 timer. Eddiksyre (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter.
Metanol ble fjernet, og blandingen ble fordelt mellom EtOAc og 3 N NaOH-løsning. Det organiske laget ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x). De sammenslåtte organiske lagene ble vasket med vann, saltløsning og tørket over Na2SO4. Konsentrering ga 20 forbindelse 137.
Forbindelse 138
Forbindelse 138 ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille forbindelse 8, bortsett fra at forbindelse 137 ble brukt i stedet for forbindelse 22.
25
Eksempel CT
Eksempel CT (70 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelsene 29 og 138a ble brukt i stedet for forbindelsene 13a og 8.
5 <1>H-NMR (CDCl3) δ 8,79 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 6,49 (1 H, m), 6,15 (1 H, m), 5,28 (2 H, s), 5,20 (1 H, m), 4,44 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,25 (5 H, m), 3,0 (3 H, s), 2,24 (1 H, m), 1,8-1,45 (4 H, m), 1,38 (6 H, m), 0,97 (6 H, m).
m/z: 525,2 (M H)<+>.
10 Eksempel CU
Eksempel CU (140 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelsene 29 og 138b ble brukt i stedet for forbindelsene 13a og 8.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,78 (1 H, s), 7,85 (1 H, m), 7,4-7,05 (10 H, m), 6,93 (1 H,
15 s), 5,90 (1 H, m), 5,35 (2 H, s), 4,9-4,6 (2 H, m), 4,6-4,4 (4 H, m), 4,2 (1 H, m), 3,4-3,05 (5 H, m), 3,0 (3 H, s), 2,0 (1 H, m), 1,8-1,3 (10 H, m), 0,90 (6 H, m).
m/z: 705,2 (M H)<+>.
Eksempel CV
20 Eksempel CV (145 mg) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble brukt for å fremstille eksempel C, bortsett fra at forbindelsene 29 og 138c ble brukt i stedet for forbindelsene 13a og 8.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,76 (1 H, m), 7,86 (1 H, m), 7,4-7,02 (10 H, m), 6,97 (1 H, m), 5,75 (1 H, m), 5,38 (2 H, m), 4,95-4,3 (6 H, m), 4,15 (1 H, m), 3,4-3,0 (5 H, m),
25 3,0 (3 H, s), 2,2-1,6 (3 H, m), 1,4 (6 H, m), 0,88 (6 H, m).
m/z: 691,2(M H)<+>.
Fremstilling av eksempel CW
Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N N
Ph
30 CW
Eksempel CW vil kunne fremstilles ved f.eks. å omsette forbindelse 8 med en forbindelse som har den følgende strukturformel:
O
N N LG
S H
N
hvor "LG" er en uttredende gruppe, slik som halogen. Slike forbindelser vil kunne fremstilles ved hjelp av en-karbonnedbrytning av den tilsvarende karboksylsyre eller ester (f.eks.
5 forbindelse 28 eller 29) ved hjelp av kjente metoder, slik som Hunsdieker-reaksjonen eller Kochi-reaksjonen, eller lignende metoder.
IC50-bestemmelser for humanlevercytokrom P450
10 Materialer og generelle metoder
Sammenslått (n ≥ 15 donorer) humanhepatisk mikrosomalfraksjon ble erholdt fra BD-Gentest (Woburn, MA), som også leverte hydroksyterfenadin, 4'-hydroksydiklofenak og NADPH-regenereringssystem. Ritonavir ble fremstilt fra kommersiell NORVIR-oralløsning (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Andre reagenser var fra Sigma-Aldrich (St. Louis, 15 MO) og inkluderte terfenadin, fexofenadin, BRL 15572, diklofenak og mefenaminsyre.
Inkubasjoner ble utført in duplo i 50 mM kaliumfosfatbuffer, pH 7,4, med NADPH-regenereringssystem brukt som beskrevet av produsenten. De endelige mikrosomalproteinkonsentrasjonene var blitt bestemt tidligere til å være innenfor det lineære området for aktivitet, og resulterte i mindre enn 20 % forbruk av substrat i løpet av inkubasjonen. De 20 endelige substratkonsentrasjoner som ble brukt, var lik med tilsynelatende Km-verdier for aktivitetene bestemt under de samme betingelsene. Inhibitorer ble løst i DMSO, og sluttkonsentrasjonen av DMSO, både fra substrat og inhibitorvehikler, var 1 vol%. Inkubasjoner ble utført ved 37 °C med risting og ble startet ved tilsetning av substrat. Alikvoter ble så fjernet etter 0, 7 og 15 minutter. Prøver ble nøytralisert ved behandling med en blanding av 25 acetonitril, maursyre og vann i volumprosentforhold på 94,8/0,2/5 inneholdende intern standard. Utfelt protein ble fjernet ved sentrifugering ved 3000 rpm i 10 minutter, og alikvoter av supernatanten ble så underkastet LC-MS-analyse.
LC-MS-systemet besto av en Waters Acquity UPLC, med en dobbel løsemiddelleder og en avkjølt (8 °C) prøveorganisator og prøveleder, samordnet med et Micromass 30 Quattro Premier-tandemmassespektrometer som opererer i elektrosprayioniseringsmodus.
Kolonnen var en Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 µm porestørrelse. Mobile faser besto av blandinger av acetonitril, maursyre og vann, idet preparatet for mobil fase A forelå i volumprosentforholdet 1/0,2/98,8, og det for mobilfase B forelå i volumprosentforholdet 94,8/0,2/5. Injeksjonsvolumene var 5 µl, og strømningshastigheten var
35 0,8 ml/minutt. Konsentrasjoner av metabolitter ble bestemt ved henvisning til standardkurver generert med autentiske analytter under de samme betingelsene som inkubasjonene.
IC50-verdier (den konsentrasjonen av inhibitor som reduserer CYP3A-aktivitet med 50 %) ble beregnet ved hjelp av ikke-lineær regresjon under anvendelse av GraphPad Prism 4.0-programvare og en stor s-formet modell.
5 CYP3A-inhiberingsanalyse
Styrkene til forbindelsene som inhibitorer av humanhepatiske cytokromer P450 i CYP3A-underfamilien (særlig CYP3A4) ble fastlagt ved å anvende terfenadinoksidase, samt godt karakterisert CYP3A-selektiv aktivitet, beskrevet av Ling, K.-H.J. et al., Drug Metab. Dispos., 23, 631-636 (1995), og Jurima-Romet et al., Drug Metab. Dispos. 22, 849-857 10 (1994). Sluttkonsentrasjonene av mikrosomalt protein og terfenadinsubstrat var henholdsvis 0,25 mg/ml og 3 µM. Metabolske reaksjoner ble avsluttet ved behandling med 7 volumdeler stoppløsning inneholdende 0,1 µM BRL 15572 som intern standard. Ytterligere 8 volumdeler vann ble tilsatt før sentrifugering, og alikvoter av supernatanten ble fjernet for analyse.
For LC-MS-analyse ble det oppnådd kromatografisk eluering ved hjelp av en 15 serie lineære gradienter som startet ved 20 % B og stanset i 0,1 min., så økte til 80 % B i løpet av 1,5 min., stanset i 0,4 min. og så tilbakevending til utgangsbetingelsene i 0,05 min. Systemet fikk reekvilibreres i minst 0,25 min. før neste injeksjon. Massespektrometeret ble operert i positiv ionemodus, og det følgende forløper-([M H]<+>)/produktionpar ble overvåket og kvantifisert under anvendelse av MassLynx 4.0 (SP4, 525) programvare:
20 hydroksyterfenadin 488.7/452.4, fexofenadin 502.7/466.4 og BRL 15572 407.5/209,1.
Terfenadinoksidaseaktivitet ble bestemt ut fra summen av metabolitter av hydroksyterfenadin og karboksyterfenadin (fexofenadin).
CYP2C9-inhiberingsanalyse
25 Styrkene til forbindelsene som inhibitorer av humanhepatisk CYP2C9 ble fastlagt under anvendelse av diklofenak-4'-hydroksylase, en aktivitet som er spesifikk for dette enzymet, som beskrevet av Leeman, T. et al., Life Sci., 52, 29-34 (1992). Sluttkonsentrasjonen av mikrosomalt protein og diklofenaksubstrat var henholdsvis 0,08 mg/ml og 4 µM. Metabolske reaksjoner ble avsluttet ved behandling med 3 volumdeler stoppløsning 30 inneholdende 1 µM mefenaminsyre som intern standard. Etter sentrifugering ble ytterligere 4 volumdeler vann tilsatt. Alikvoter av supernatanten ble så underkastet LC-MS-analyse.
For LC-MS-analyse ble det oppnådd kromatografisk eluering ved hjelp av en serie lineære gradienter som startet ved 20 % B og stanset i 0,3 min., så økte til 99 % B i løpet av 1,2 min., stanset i 0,4 min. og så tilbakevending til utgangsbetingelsene i 0,25 min.
35 Systemet fikk reekvilibreres i minst 0,25 min. før neste injeksjon. Massespektrometeret ble operert i negativ ionemodus, og det følgende forløper-([M-H]-)/produktionpar ble overvåket og kvantifisert: 4'-hydroksydiklofenak 312.4/294.2 og mefenaminsyre 242.4/224.2.
Biologiske analyser brukt til karakteriseringen av HIV-proteaseinhibitorer
HIV-1-proteaseenzymanalyse (Ki)
Analysen er basert på den fluorimetriske påvisning av spalting av syntetisk 5 heksapeptidsubstrat ved hjelp av HIV-1-protease i en definert reaksjonsbuffer, som opprinnelig beskrevet av M.V. Toth og G.R. Marshall, Int. J. Peptide Protein Res., 36, 544 (1990).
Ved analysen ble det anvendt (2-aminobenzoyl)Thr-Ile-Nle-(p-nitro)Phe-Gln-Arg som substrat, og rekombinant HIV-1-protease uttrykt i E. Coli som enzym. Begge 10 reagensene ble levert av Bachem California, Inc. (Torrance, CA; kat. nr. H-2992). Bufferen for denne reaksjonen var 100 mM ammoniumacetat, pH 5,3, 1 M natriumklorid, 1 mM etylendiamintetraeddiksyre, 1 mM ditiotreitol og 10 % dimetylsulfoksid.
For å bestemme inhiberingskonstanten Ki ble det fremstilt en serie av løsninger inneholdende identisk mengde av enzymet (1-2,5 nM) og inhibitoren som skulle testes ved 15 forskjellige konsentrasjoner i reaksjonsbufferen. Løsningene ble deretter overført til en hvit 96-brønners plate (190 �l hver) og preinkubert i 15 minutter ved 37 °C. Substratet ble løst i 100 % dimetylsulfoksid ved en konsentrasjon på 800 �M, og 10 �l 800 �M-substrat ble tilsatt i hver brønn slik at det ble nådd en sluttsubstratkonsentrasjon på 40 �M. Sanntidsreaksjonskinetikk ble målt ved 37 °C under anvendelse av et Gemini 96-brønners platefluorimeter 20 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) ved �(Ex) = 330 nm og �(Em) = 420 nm. Starthastigheter for reaksjonene med forskjellige inhibitorkonsentrasjoner ble bestemt, og Kiverdien (i pikomolkonsentrasjonsenheter) ble beregnet under anvendelse av EnzFitterprogram (Biosoft, Cambridge, UK) i henhold til en algoritme for tettbindingskompetitiv inhibering, beskrevet av Ermolieff, J., Lin, X. og Tang, J., Biochemistry, 36, 12364 (1997).
25
HIV-1-proteaseenzymanalyse (IC50)
Som for Ki-analysen ovenfor er IC50-analysen basert på den fluorimetriske påvisning av spalting av syntetisk heksapeptidsubstrat ved hjelp av HIV-1-protease i en definert reaksjonsbuffer, som opprinnelig beskrevet av M.V. Toth og G.R. Marshall, Int. J. 30 Peptide Protein Res., 36, 544 (1990).
Ved analysen ble det anvendt (2-aminobenzoyl)Thr-Ile-Nle-(p-nitro)Phe-Gln-Arg som substrat, og rekombinant HIV-1-protease uttrykt i E. Coli som enzym. Begge reagensene ble levert av Bachem California, Inc. (Torrance, CA; kat. nr. H-2992 henholdsvis H-9040). Bufferen for denne reaksjonen var 100 mM ammoniumacetat, pH 5,5, 1 M
35 natriumklorid, 1 mM etylendiamintetraeddiksyre, 1 mM ditiotreitol og 10 % dimetylsulfoksid.
For å bestemme IC50-verdien ble 170 �l reaksjonsbuffer overført til brønnene i en hvit 96-brønners mikrotiterplate. En serie av 3 gangers fortynninger i DMSO av inhibitoren som skulle testes, ble fremstilt, og 10 �l av de resulterende fortynninger ble overført til brønnene i mikrotiterplaten. 10 �l av en enzymstandardløsning i reaksjonsbuffer ble tilsatt til hver brønn i 96-brønnsplaten, hvorved man fikk en endelig enzymkonsentrasjon på 1-2,5 nM. Platene ble så preinkubert i 10 minutter ved 37 °C. Substratet ble løst i 100 % dimetylsulfoksid ved en konsentrasjon på 400 �M, og 10 �l av 400 �M-substrat ble tilsatt til hver brønn slik at en endelig substratkonsentrasjon på 20 �M ble oppnådd. Sann-5 tidsreaksjonskinetikken ble målt ved å anvende et Gemini 96-brønners platefluorimeter (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) ved �(Ex) = 330 nm og �(Em) = 420 nm. Starthastigheter for reaksjonene med forskjellige inhibitorkonsentrasjoner ble bestemt, og IC50-verdien (i nanomolkonsentrasjonsenheter) ble beregnet under anvendelse av GraphPad Prism-programvare for å passe til ikke-lineære regresjonskurver.
10
Anti-HIV-1-cellekulturanalyse (EC50)
Analysen er basert på kvantifisering av den HIV-1-assosierte, cytopatiske effekt ved hjelp av en kolorimetrisk påvisning av levedyktigheten til virusinfiserte celler i nærvær eller fravær av testede inhibitorer. HIV-1-indusert celledød ble bestemt ved å 15 anvende et metabolsk substrat, 2,3-bis-(2-metoksy-4-nitro-5-sulfofenyl)-2H-tetrazolium-5-karboksanilid (XTT), som omdannes bare ved hjelp av intakte celler til et produkt med spesifikke absorpsjonskarakteristika, som beskrevet av Weislow, O.S., Kiser, R., Fine, D.L., Bader, J., Shoemaker, R.H. og Boyd, M.R., J. Natl. Cancer Inst., 81, 577 (1989).
MT2-celler (NIH-AIDS-reagensprogram, katalognr. 237) opprettholdt i RPMI-20 1640-medium supplert med 5 % føtalt bovint serum og antibiotika ble infisert med villtype-HIV-1-stamme IIIB (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) i 3 timer ved 37 °C under anvendelse av virusinokulumet som tilsvarer en infeksjonsmultiplisitet lik med 0,01. De infiserte cellene i dyrkningsmediet ble fordelt i en 96-brønners plate (20 000 celler i 100 �l/brønn), og det ble inkubert i nærvær av et sett av løsninger inneholdende fem
25 gangers seriefortynninger av den testede inhibitor (100 �l/brønn) i 5 dager ved 37 °C.
Prøver med ubehandlede, infiserte og ubehandlede, narreinfiserte kontrollceller ble også fordelt til 96-brønnsplaten, og det ble inkubert under de samme betingelser.
For å bestemme den antivirale aktiviteten av de testede inhibitorer ble en løsning av substrat XTT (6 ml pr. analyseplate) ved en konsentrasjon på 2 mg/ml i en 30 fosfatbufret saltløsning med pH 7,4 varmet opp i vannbad i 5 minutter ved 55 °C før 50 �l N-metylfenazoniummetasulfat (5 �g/ml) pr. 6 ml XTT-løsning ble tilsatt. Etter fjerning av 100 �l medium fra hver brønn på analyseplaten ble 100 �l av XTT-substratløsningen tilsatt til hver brønn. Cellene og XTT-løsningen ble inkubert ved 37 °C i 45-60 minutter i en CO2-inkubator. For å inaktivere viruset ble 20 �l 2 % Triton X-100 tilsatt til hver brønn. Leve-35 dyktighet, som bestemt ved hjelp av mengden av XTT-metabolitter fremstilt, ble kvantifisert spektrofotometrisk ved hjelp av absorbansen ved 450 nm (med fratrekk av bakgrunnsabsorbans ved 650 nm). Data fra analysen ble uttrykt som den prosentvise absorbans i forhold til ubehandlet kontroll, og den 50 % effektive konsentrasjon (EC50) ble beregnet som den konsentrasjonen av forbindelse som bevirket en økning i prosentandelen av XTTmetabolittproduksjon i infiserte, forbindelsesbehandlede celler til 50 % av det som ble produsert av uinfiserte, forbindelsesfrie celler.
Anti-HIV-1-cellekulturanalyse (EC50) i nærvær av 40 % humanserum eller humanserum-5 proteiner
Denne analysen er nesten identisk med anti-HIV-1-cellekulturanalysen beskrevet ovenfor, bortsett fra at infeksjonen ble gjort i nærvær eller fravær av 40 % humanserum (type AB Male Cambrex 14-498E) eller humanserumproteiner (human-αsyreglykoprotein, Sigma G-9885; humanserumalbumin, Sigma A1653, 96-99 %) ved 10 fysiologisk konsentrasjon. Den HIV-1-induserte celledød ble bestemt som beskrevet ovenfor, bortsett fra at de infiserte cellene fordelt i 96-brønnsplaten ble inkubert i 80 % humanserum (2 x konsentrasjon) eller i 2 mg/ml human-α-syreglykoprotein 70 mg/ml HSA (2 x konsentrasjon) og ikke i dyrkningsmedium.
15 Cytotoksisitetscellekulturanalyse (CC50)
Analysen er basert på evalueringen av cytotoksisk effekt av testede forbindelser under anvendelse av et metabolsk substrat, 2,3-bis-(2-metoksy-4-nitro-5-sulfofenyl)-2H-tetrazolium-5-karboksanilid (XTT), som beskrevet av Weislow, O.S., Kiser, R., Fine, D.L., Bader, J., Shoemaker, R.H. og Boyd, M.R., J. Natl. Cancer Inst., 81, 577 (1989).
20 Denne analysen er nesten identisk med den tidligere beskrevne analyse (anti-HIV-1-cellekulturanalyse), bortsett fra at cellene ikke var infisert. Den forbindelsesinduserte celledød (eller vekstreduksjon) ble bestemt som beskrevet tidligere.
MT2-celler oppbevart i RPMI-1640-medium supplert med 5 % føtalt bovint serum og antibiotika ble fordelt i en 96-brønners plate (20 000 celler i 100 �l/brønn), og det 25 ble inkubert i nærvær eller fravær av fem gangers seriefortynninger av den testede inhibitor (100 �l/brønn) i 5 dager ved 37 °C. Kontroller inkluderte ubehandlede, infiserte celler og infiserte celler beskyttet ved hjelp av 1 �M P4405 (podofyllotoksin, Sigma, kat. nr. P4405).
For å bestemme cytotoksisitet ble en XXT-løsning (6 ml pr. analyseplate) ved en konsentrasjon på 2 mg/ml i fosfatbufret saltløsning med pH 7,4 varmet opp i mørke i et 30 vannbad i 5 minutter ved 55 °C før 50 �l N-metylfenazoniummetasulfat (5 �g/ml) ble tilsatt pr. 6 ml XTT-løsning. Etter fjerning av 100 �l medium fra hver brønn på analyseplaten ble det tilsatt 100 �l av XTT-substratløsningen til hver brønn. Cellene og XTT-løsningen ble inkubert ved 37 °C i 45-60 minutter i en CO2-inkubator. For å inaktivere viruset ble 20 �l 2 % Triton X-100 tilsatt til hver brønn. Levedyktighet, som bestemt ved hjelp av mengden 35 av XTT-metabolitter fremstilt, ble kvantifisert spektrofotometrisk ved hjelp av absorbansen ved 450 nm (med fratrekk av bakgrunnsabsorbans ved 650 nm). Data fra analysen ble uttrykt som den prosentvise absorbans i forhold til ubehandlet kontroll, og den 50 % cytotoksisitetskonsentrasjonen (EC50) ble beregnet som den konsentrasjonen av forbindelse som bevirket en økning i den prosentvise cellevekst i forbindelsesbehandlede celler til 50 % av celleveksten tilveiebrakt ved hjelp av uinfiserte, forbindelsesfrie celler.
Forsøksdata basert på representative eksempler A-CV viste av forbindelsene 5 med formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ha en CYP450-3A4-inhiberingsaktivitet i et område representert ved en IC50-verdi fra ca. 100 nM til ca. 4700 nM, og en CYP450-2C9-inhiberingsaktivitet i et område representert ved en IC50-verdi fra ca. 100 nM til ca. 4200 nM.
Forsøksdata basert på representative eksempler A-CV viser at forbindelsene 10 med formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ha en proteaseinhiberingsaktivitet i et område representert ved HIV-EC50 fra ca. 140 nM til mer enn ca. 1000 nM.
Forsøksdata basert på representative eksempler P, S og T har en CYP450-3A4-inhiberingsaktivitet i et område representert ved en IC50-verdi fra ca. 80 til 150 nM, en CYP450-2C9-inhiberingsaktivitet i et område representert ved en IC50-verdi fra ca. 1000 til 15 10 000 nM, og en proteaseinhiberingsaktivitet i et område representert ved HIV-EC50 som er mer enn ca. 20 000 nM.
Punkt 1. Forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel I:
(L<4>-Ar)p
A
R<1 >L<3 >R<5>
Z<1 >N L<1 >L<2 >N Z<2>
R<8 >Y N X <R9>
m
O R<2 >R<2 >n R<3 >R<4 >L<3 >O
A
(L<4>-Ar)p
20
formel I
eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, hvor:
L<1 >er valgt fra gruppen bestående av -C(R<6>)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R<7>)-C(O)-25 og -O-C(O)-;
L<2 >er en kovalent binding, -C(R<6>)2- eller -C(O)-;
hver L<3 >er uavhengig en kovalent binding, et alkylen eller et substituert alkylen;
hver L<4 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av en kovalent binding, 30 alkylen, substituert alkylen, -O-, -CH2-O- og -NH-;
hver A er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, heterosyklyl og substituert heterosyklyl,
med det forbehold at når A er H, er p 0;
Z<1 >og Z<2 >er uavhengig av hverandre -O- eller -N(R<7>)-;
Y og X er uavhengig valgt fra gruppen bestående av heterosyklyl og heterosyklylalkyl;
hvert Ar er uavhengig valgt fra gruppen bestående av aryl, substituert aryl, 5 heteroaryl og substituert heteroaryl;
R<1>, R<3 >og R<5 >er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, arylalkyl og substituert arylalkyl;
hver R<2 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, arylheteroalkyl, substituert arylheteroalkyl, arylalkyl, substituert 10 arylalkyl, heterosyklylalkyl, substituert heterosyklylalkyl, aminoalkyl, substituert aminoalkyl, -alkylen-C(O)-OH, -alkylen-C(O)-O-alkyl, -alkylen-C(O)amino og -alkylen-C(O)-alkyl;
R<4 >og R<6 >er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl og heteroalkyl;
hver R<7 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, 15 heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl og substituert heterosyklyl;
R<8 >og R<9 >er hver én eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, halogen, aryl, substituert aryl, heterosyklyl, substituert heterosyklyl og -CN;
m er 1 eller 2;
20 n er 0 eller 1; og
hver p er uavhengig 0 eller 1.
Punkt 2. Forbindelse ifølge punkt 1, hvor n er 1.
25 Punkt 3. Forbindelse ifølge punkt 2, hvor L<2 >er -CH(R<6>)-.
Punkt 4. Forbindelse ifølge punkt 2, hvor Y er heterosyklylalkyl.
Punkt 5. Forbindelse ifølge punkt 2, hvor X er heterosyklylalkyl.
30
Punkt 6. Forbindelse ifølge punkt 2, hvor Z<1 >er -N(R<7>)-.
Punkt 7. Forbindelse ifølge punkt 2, hvor hver A er uavhengig aryl eller substituert aryl.
35 Punkt 8. Forbindelse ifølge punkt 1, hvor:
L<1 >er -C(O)-;
hver A er uavhengig aryl eller substituert aryl;
R<1 >er H eller alkyl;
hver R<2 >er uavhengig H, alkyl, substituert alkyl eller heteroalkyl;
R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er hver H;
hver R<7 >er uavhengig H, alkyl eller karbosyklyl;
R<8 >er H eller alkyl;
R<9 >er H;
5 X-R<9 >er
N
S
<R9 >;
Y-R<8 >er
S
N
10 <R8 >;
Z<2 >er -O-; og
p er 0.
15 Punkt 9. Forbindelse ifølge punkt 8, hvor den har den følgende formel:
S R<1 >O S
H N
Z<1 >N L<2 >N O
N N
H
O R<2 >m
O
.
Punkt 10. Forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel IID:
(L<4>-Ar)p
A
R<1 >L<3 >R<5>
Z<1 >N L<1 >N Z<2>
R<8 >Y N X <R9>
O R<2 >R<3 >R<4 >L<3 >O
A
(L<4>-Ar)p
20
formel IID
eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, hvor:
L<1 >er valgt fra gruppen bestående av -C(R<6>)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R<7>)-C(O)-
25 og -O-C(O)-;
hver L<3 >er uavhengig en kovalent binding, et alkylen eller substituert alkylen;
hver L<4 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av en kovalent binding, alkylen, substituert alkylen, -O-, -CH2-O- og -NH-;
hver A er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, 5 aryl, substituert aryl, heterosyklyl og substituert heterosyklyl,
med det forbehold at når A er H, er p 0;
Z<1 >og Z<2 >er uavhengig av hverandre -O- eller -N(R<7>)-;
Y og X er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av heterosyklyl og heterosyklylalkyl;
10 hvert Ar er uavhengig valgt fra gruppen bestående av aryl, substituert aryl, heteroaryl og substituert heteroaryl;
R<1>, R<3 >og R<5 >er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, arylalkyl og substituert arylalkyl;
R<2 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, 15 alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, arylheteroalkyl, substituert arylheteroalkyl, arylalkyl, substituert arylalkyl, heterosyklylalkyl, substituert heterosyklylalkyl, aminoalkyl, substituert aminoalkyl, -alkylen-C(O)-OH, -alkylen-C(O)-O-alkyl, -alkylen-C(O)amino og -alkylen-C(O)-alkyl;
R<4 >og R<6 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl og heteroalkyl;
20 hver R<7 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl og substituert heterosyklyl;
R<8 >og R<9 >er én eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, halogen, aryl, substituert aryl, heterosyklyl, substituert heterosyklyl og -CN; og
25 hver p er uavhengig 0 eller 1.
Punkt 11. Forbindelse ifølge punkt 10, hvor:
L<1 >er -C(R<6>)2-;
hver L<3 >er alkylen;
30 hver A er aryl eller substituert aryl;
X og Y er heterosyklylalkyl;
Z<1 >er -N(R<7>)-; og
Z<2 >er -O-.
35 Punkt 12. Forbindelse, kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen bestående av: Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
, Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O O N
Ph
, Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
, Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
, Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
5 , Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
, Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
, B Ph
OnO O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
, Ph
O OtBu O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
,
Ph
O OH O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
,
Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
,
Ph
Ph O O
N H
O N
H N N N O S
O N S H H
S N O S N O H N O N
Ph , ,
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
5 ,
O-t-Bu Ph
O H O
N S
N N NH O
S H N
N O Ph
,
OH Ph
O H O
N S
N N NH O
S H N
N O Ph
,
NHBoc
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
NH2
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
O
N
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
O
HN
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
O O
S
HN
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph , O N H H
N N N O
N N S
H
5 S O O
O O
H
N N
N N N O
H H N S O S ,
O
O N O N
N N S
N N
H
S O
,
N H N O O S
N N O
N N
H
S O
,
O
H
N N
N N N
H
S O N O
S
O ,
O
OtBu Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
O
OH Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
O
NH2 Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
Ph
OtBu
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
5 Ph ,
Ph
OH
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
Ph ,
Ph
OtBu
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
Ph ,
Ph
OH
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
Ph , Ph
OtBu
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
Ph ,
Ph
OH
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
Ph ,
OtBu
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N ,
OH
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N , OtBu
O O
H
N N S
N N N O
H H
5 S O N ,
OH
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N ,
H2N
O Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph , Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
Ph
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
Ph ,
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
10 Ph , Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
Ph
O
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
Ph
O
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
Ph
HN
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
5 ,
Ph Ph
Ph
N
N Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
H
N
N Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N , OtBu
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N ,
OH
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N ,
OH
Ph
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
Ph ,
HN
Ph
O O
H
N N S
N N N O
H H
S O N
Ph ,
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
5 ,
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
N
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
O
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
,
OH
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
, Boc
HN
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
NH2
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
N
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
OtBu
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
5 ,
OH
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
, Boc
HN
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
NH2
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
O
N
O NH
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
O
N
O
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
N
N
O
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
5 ,
N
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
OMe
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
,
OMe
O O
H
S N S
N N N O
H H
N O N
,
OH
O O
H
N S
S N N N O
H H
N O N
, Ph
O O
H
N
N N N O S S H N O
Ph N
5 ,
Ph
O O
N
N N N O S
S H H
N O
Ph N
, Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O
Ph N
, OtBu Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O
Ph N
, OH Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O
Ph N
,
N
N
Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O
Ph N
,
O O
H
N S
N N N O
S H H
N O N
,
O O
N S
N N N O
S H
N O N
5 ,
O S N N O N
N N
S H
N O O
, Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N N
Ph
,
NH2
Ph
O 3 O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
og
HN
Ph
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
Ph
5 ;
eller farmasøytisk akseptable salter, solvater, estere og/eller stereoisomerer derav.
Punkt 13. Forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel IIA:
10
O R<13 >R<15 >O
H
N
R<11 >N N N O R<16>
H
R<12 >O R<14 >H
formel IIA
eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, stereoisomer og/eller ester derav, hvor:
15 R<11 >og R<16 >er uavhengig av hverandre heterosyklyl eller substituert heterosyklyl; og
R<12>, R<13>, R<14 >og R<15 >er uavhengig av hverandre H, -C1-4-alkyl, -C1-4-substituert alkyl, arylalkyl eller substituert arylalkyl.
20 Punkt 14. Forbindelse ifølge punkt 13, hvor:
R<13 >er H, -C1-4-alkyl, -(CH2)0-1-CR<17>R<18>OR<19>, -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<20>R<21>, -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<17>C(O)-NR<20>R<21>, -(CH2)1-3-C(O)R<22>, -(CH2)1-3-S(O)2R<22 >eller -(CH2)1-3-R<23>;
R<14 >og R<15 >er uavhengig av hverandre H, -C1-4-alkyl eller arylalkyl;
R<17 >og R<18 >er uavhengig av hverandre H eller -C1-3-alkyl;
25 R<19 >er H, -C1-4-alkyl eller arylalkyl;
R<20 >og R<21 >er uavhengig av hverandre H, -C1-3-alkyl, -C(O)R<17 >eller -S(O)2R<17>; eller
R<20 >og R<21 >danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en usubstituert eller substituert 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer
5 valgt fra gruppen bestående av N og O;
R<22 >er H, -C1-3-alkyl, -OR<19 >eller -NR<20>R<21>; og
R<23 >er en usubstituert eller substituert 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O.
10 Punkt 15. Forbindelse ifølge punkt 14, hvor den usubstituerte eller substituerte 5-6-leddede heterosyklylringen dannet av R<20 >og R<21 >og den usubstituerte eller substituerte 5-6-leddede heterosyklylringen R<23 >uavhengig av hverandre er usubstituert eller substituert med C1-2-alkyl.
15 Punkt 16. Forbindelse ifølge punkt 14, hvor R<13 >er -(CH2)0-1-CR<17>R<18>OR<19>.
Punkt 17. Forbindelse ifølge punkt 14, hvor R<13 >er -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<20>R<21 >eller -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<17>C(O)-NR<20>R<21>.
20 Punkt 18. Forbindelse ifølge punkt 14, hvor R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15 >og R<16 >uavhengig av er hverandre valgt fra den følgende tabell:
R<11 >R<12 >R<13 >R<14 >R<15 >R<16>
S NH2
N H O S N
NH
N 2
S Me Me O
Me S
N OH N H Et Et
S
OH HN
N Et Me Me
O
OMe N
OH H H O O O OMe S
HN Me
NH2
O O OH HN Me
N O O O O N
N HN N
O N
Me
Me
HN N
N N
Punkt 19. Forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel IIB:
O R<13 >R<15 >O
R<10a >H
N
N N N O S S H N R<12 >O R<14 >H
N R<10b>
5 formel IIB
eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, stereoisomer og/eller ester derav, hvor:
R<10a >og R<10b >er uavhengig av hverandre H eller -C1-4-alkyl;
R<12 >er H eller -CH3;
10 R<13 >er H, -C1-4-alkyl, -(CH2)0-1-CR<17>R<18>OR<19>, -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<20>R<21>, -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<17>C(O) NR<20>R<21>, -(CH2)1-3-C(O)R<22>, -(CH2)1-3-S(O)2R<22 >eller -(CH2)1-3-R<23>;
R<14 >og R<15 >er uavhengig av hverandre H, -C1-4-alkyl, arylalkyl eller substituert arylalkyl;
R<17 >og R<18 >er uavhengig av hverandre H eller -C1-3-alkyl;
15 R<19 >er H, -C1-4-alkyl eller arylalkyl;
R<20 >og R<21 >er uavhengig av hverandre H, -C1-3-alkyl, -C(O)R<17 >eller -S(O)2R<17>; eller
R<20 >og R<21 >danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en usubstituert eller substituert 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O;
R<22 >er H, -C1-3-alkyl, -OR<19 >eller -NR<20>R<21>; og
5 R<23 >er en usubstituert eller substituert 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O.
Punkt 20. Forbindelse ifølge punkt 19, hvor den usubstituerte eller substituerte 5-6-leddede heterosyklylringen dannet av R<20 >og R<21 >og den usubstituerte eller substituerte 5-6-
10 leddede heterosyklylringen R<23 >uavhengig av hverandre er usubstituert eller substituert med C1-2-alkyl.
Punkt 21. Forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel IIC:
<O >R<13>
H <O >
N
N N N O S S H H
N O N
15 formel IIC
eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, stereoisomer og/eller ester derav, hvor:
R<13 >er H, -C1-4-alkyl, -(CH2)0-1-CR<17>R<18>OR<19>, -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<20>R<21>, -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<17>C(O) NR<20>R<21>, -(CH2)1-3-C(O)R<22 >eller -(CH2)1-3-R<23>;
R<17 >og R<18 >er uavhengig av hverandre H eller C1-3-alkyl;
20 R<19 >er H, -C1-4-alkyl eller arylalkyl;
R<20 >og R<21 >er uavhengig av hverandre H, -C1-3-alkyl, -C(O)R<17 >eller -S(O)2R<17>; eller
R<20 >og R<21 >danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N
25 og O;
R<22 >er H, -C1-3-alkyl, -OR<19 >eller -NR<20>R<21>; og
R<23 >er en 5-6-leddet heterosyklylring som inneholder 1-2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N og O.
30 Punkt 22. Forbindelse ifølge punkt 21, hvor den usubstituerte eller substituerte 5-6-leddede heterosyklylringen dannet av R<20 >og R<21 >og den usubstituerte eller substituerte 5-6leddede heterosyklylringen R<23 >uavhengig av hverandre er usubstituert eller substituert med C1-2-alkyl.
Punkt 23. Forbindelse ifølge punkt 21, hvor R<13 >er -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<20>R<21 >eller
5 -(CH2)0-3-CR<17>R<18>NR<17>C(O)-NR<20>R<21>.
Punkt 24. Forbindelse ifølge punkt 21, hvor R<13 >er -CH2OH, -CH2CH2NHC(O)CH3 eller
CH2CH2 N O
.
10
Punkt 25. Forbindelse, kjennetegnet ved at den er:
O N O O H N
N N N O S
S H H
N O N
15 eller farmasøytisk akseptabelt salt, stereoisomer og/eller solvat derav.
Punkt 26. Forbindelse, kjennetegnet ved at den er:
O N
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
20
eller farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat derav.
Punkt 27. Forbindelse, kjennetegnet ved at den er:
HO
O O
H N
N N N O S
S H H
N O N
eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, stereoisomer og/eller ester derav.
5 Punkt 28. Forbindelse, kjennetgnet ved at den er:
HO
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav.
10
Punkt 29. Forbindelse, kjennetegnet ved at den er:
O
C
HN
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
15 eller farmasøytisk akseptabelt salt, stereoisomer og/eller solvat derav.
Punkt 30. Forbindelse, kjennetegnet ved at den er:
O
C
HN
O O
H
N S
N N N O
S H H N O
N
5 eller farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat derav.
Punkt 31. Fremgangsmåte for å forbedre farmakokinetikken til et legemiddel som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase,
k a r a k t e r i s e r t v e d at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge 10 punkt 1, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, administreres til en pasient som behandles med legemidlet.
Punkt 32. Fremgangsmåte ifølge punkt 31, hvor administreringen omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en kombinasjon som omfatter legemidlet og forbindelsen 15 med formel I, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester av forbindelsen med formel I.
Punkt 33. Fremgangsmåte for å forbedre farmakokinetikken til et legemiddel som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase,
20 k a r a k t e r i s e r t v e d at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge punkt 13, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, administreres til en pasient som behandles med legemidlet.
Punkt 34. Fremgangsmåte ifølge punkt 33, hvor legemidlet metabolisert av cytokrom 25 P450 er en HIV-proteaseinhiberende forbindelse, en HIV-ikke-nukleosidinhibitor av reverstranskriptase, en HIV-nukleosidinhibitor av reverstranskriptase, en HIV-nukleotidinhibitor av reverstranskriptase, en HIV-integraseinhibitor, en gp41-inhibitor, en CXCR4-inhibitor, en gp120-inhibitor, en CCR5-inhibitor, kapsidpolymeriseringsinhibitorer, andre legemidler for behandling av HIV, et interferon, en ribavirinanalog, en NS3-proteaseinhibitor, en alfa-30 glukosidase 1-inhibitor, et hepatobeskyttelsesmiddel, en ikke-nukleosidinhibitor av HCV, NS5a-inhibitorer, NS5b-polymeraseinhibitorer, andre legemidler for behandling av HCV, eller blandinger derav.
Punkt 35. Fremgangsmåte ifølge punkt 34, hvor legemidlet er 6-(3-klor-2-fluorbenzyl)-1-5 ((2S)-1-hydroksy-3-metylbutan-2-yl)-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre.
Punkt 36. Fremgangsmåte ifølge punkt 34, hvor legemidlet er atazanavir.
10 Punkt 37. Fremgangsmåte ifølge punkt 35, hvor forbindelsen er:
O
N
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
.
Punkt 38. Fremgangsmåte ifølge punkt 36, hvor forbindelsen er:
15
O
N
O O
H
N
N N N O S
S H H
N O N
.
Punkt 39. Fremgangsmåte ifølge punkt 33, hvor legemidlet og forbindelsen eller saltet ifølge krav 13 administreres som et enkeltpreparat til pasienten.
20
Punkt 40. Fremgangsmåte for å øke blodplasmanivåer i et legemiddel som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase,
k a r a k t e r i s e r t v e d at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge punkt 1, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, administreres til en pasient som behandles med legemidlet.
5 Punkt 41. Fremgangsmåte ifølge punkt 40, hvor administreringen omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en kombinasjon som omfatter legemidlet og forbindelsen med formel I, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester av forbindelsen med formel I.
10 Punkt 42. Fremgangsmåte ifølge punkt 40, hvor mengden av forbindelsen med formel I som administreres, er effektiv når det gjelder å inhibere cytokrom P450-monooksygenase.
Punkt 43. Fremgangsmåte for inhibering av cytokrom P450-monooksygenase hos en pasient,
15 k a r a k t e r i s e r t v e d at en mengde av en forbindelse ifølge punkt 1, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, som er effektiv når det gjelder å inhibere cytokrom P450-monooksygenase, administreres til en pasient som trenger det.
Punkt 44. Fremgangsmåte for inhibering av cytokrom P450-monooksygenase hos en
20 pasient,
k a r a k t e r i s e r t v e d at en mengde av en forbindelse ifølge punkt 13, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, som er effektiv når det gjelder å inhibere cytokrom P450-monooksygenase, administreres til en pasient som trenger det.
25 Punkt 45. Fremgangsmåte for behandling av en HIV-infeksjon,
k a r a k t e r i s e r t v e d at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge punkt 1, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av ett eller flere terapeutiske tilleggsmidler valgt fra gruppen bestående av HIV-proteaseinhiberende forbindelser, HIV-ikke-nukleosidinhibitorer av revers-
30 transkriptase, HIV-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleotidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-integraseinhibitorer, gp41-inhibitorer, CXCR4-inhibitorer, gp120-inhibitorer, G6PD- og NADH-oksidaseinhibitorer, CCR5-inhibitorer, andre legemidler for behandling av HIV, og blandinger derav, administreres til en pasient som trenger det.
35 Punkt 46. Fremgangsmåte for behandling av en HIV-infeksjon,
k a r a k t e r i s e r t v e d at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge punkt 1, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av ett eller flere terapeutiske tilleggsmidler valgt fra gruppen bestående av HIV-proteaseinhiberende forbindelser, HIV-ikke-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleotidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-integraseinhibitorer, gp41-inhibitorer, CXCR4-inhibitorer, gp120-inhibitorer, G6PD- og NADH-oksidaseinhibitorer, CCR5-inhibitorer, andre legemidler for behandling av HIV, og blandinger derav, administreres til en pasient som 5 trenger det.
Punkt 47. Fremgangsmåte ifølge punkt 46, hvor:
(1) HIV-proteaseinhibitorene er valgt fra gruppen bestående av amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, 10 brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 og AG 1859;
(2) HIV-ikke-nukleosidinhibitorene av reverstranskriptase er valgt fra gruppen bestående av kapravirin, emivirin, delaviridin, efavirenz, nevirapin, (+)-kalanolid A,
15 etravirin, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 og RDEA806;
(3) HIV-nukleosidinhibitorene av reverstranskriptase er valgt fra gruppen bestående av zidovudin, emtricitabin, didanosin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abacavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, 20 fozivudintidoksil, apricitibin (AVX754), amdoksovir, KP-1461 og fosalvudintidoksil (tidligere HDP 99.0003);
(4) HIV-nukleotidinhibitorene av reverstranskriptase er valgt fra gruppen bestående av tenofovir og adefovir;
(5) HIV-integraseinhibitorene er valgt fra gruppen bestående av kurkumin, 25 derivater av kurkumin, sikorisyre, derivater av sikorisyre, 3,5-dikaffeoylkininsyre, derivater av 3,5-dikaffeoylkininsyre, aurintrikarboksylsyre, derivater av aurintrikarboksylsyre, kaffeinsyrefenetylester, derivater av kaffeinsyrefenetylester, tyrfostin, derivater av tyrfostin, quercetin, derivater av quercetin, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 og BA 011;
30 (6) gp41-inhibitoren er valgt fra gruppen bestående av enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M og TRI-1144;
(7) CXCR4-inhibitoren er AMD-070;
(8) inngangsinhibitoren er SP01A;
(9) gp120-inhibitoren er BMS-488043 eller BlockAide/CR;
35 (10) G6PD- og NADH-oksidaseinhibitoren er immunitin;
(11) CCR5-inhibitorene er valgt fra gruppen bestående av aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) og CCR5mAb004;
(12) de øvrige legemidlene for behandling av HIV er valgt fra gruppen bestående av BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 og PA-1050040 (PA-040).
5 Punkt 48. Fremgangsmåte for behandling av en HCV-infeksjon,
k a r a k t e r i s e r t v e d at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge punkt 1, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av ett eller flere terapeutiske tilleggsmidler valgt fra gruppen bestående av interferoner, ribavirinanaloger, NS3-proteaseinhibitorer, alfa-glukosidase 1-10 inhibitorer, hepatobeskyttelsesmidler, ikke-nukleosidinhibitorer av HCV og andre legemidler for behandling av HCV, eller blandinger derav, administreres til en pasient som trenger det.
Punkt 49. Fremgangsmåte for behandling av en HCV-infeksjon,
k a r a k t e r i s e r t v e d at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge 15 punkt 1, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av ett eller flere terapeutiske tilleggsmidler valgt fra gruppen bestående av interferoner, ribavirinanaloger, NS5b-polymeraseinhibitorer, NS3-proteaseinhibitorer, alfa-glukosidase 1-inhibitorer, hepatobeskyttelsesmidler, ikkenukleosidinhibitorer av HCV og andre legemidler for behandling av HCV, eller blandinger 20 derav, administreres til en pasient som trenger det.
Punkt 50. Fremgangsmåte ifølge punkt 48, hvor:
(1) interferonene er valgt fra gruppen bestående av pegylert rIFN-alfa 2b, pegylert rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, konsensus-IFN-alfa (infergen), feron, 25 reaferon, intermax-alfa, r-IFN-beta, infergen actimmune, IFN-omega med DUROS, albuferon, lokteron, albuferon, rebif, oralinterferon alfa, IFN-alfa-2b XL, AVI-005, PEG-infergen og pegylert IFN-beta;
(2) ribavirinanalogene er valgt fra gruppen bestående av rebetol, copegus og viramidin (taribavirin);
30 (3) NS5b-polymeraseinhibitorene er valgt fra gruppen bestående av NM-283, valopicitabin, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 og GSK625433;
(4) NS3-proteaseinhibitoren er valgt fra gruppen bestående av SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339 og ITMN-191;
35 (5) alfa-glukosidase 1-inhibitorene er valgt fra gruppen bestående av MX-3253 (celgosivir) og UT-231B;
(6) hepatobeskyttelsesmidlene er valgt fra gruppen bestående av IDN-6556, ME 3738, LB-84451 og MitoQ;
(7) ikke-nukleosidinhibitorene av HCV er valgt fra gruppen bestående av benzimidazolderivater, benzo-1,2,4-tiadiazinderivater, fenylalaninderivater, A-831 og A-689; og
(8) de øvrige legemidlene for behandling av HCV er valgt fra gruppen
5 bestående av zadaxin, nitazoksanid (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituksimab, oglufanid og VX-497 (merimepodib).
10 Punkt 51. Farmasøytisk sammensetning,
k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter en forbindelse ifølge punkt 1, eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.
15 Punkt 52. Farmasøytisk sammensetning ifølge punkt 51, hvor det videre omfatter minst ett terapeutisk tilleggsmiddel.
Punkt 53. Farmasøytisk sammensetning ifølge punkt 52, hvor det minst ene terapeutiske tilleggsmidlet metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase.
20
Punkt 54. Farmasøytisk sammensetning ifølge punkt 52, hvor det minst ene terapeutiske tilleggsmidlet er valgt fra gruppen bestående av HIV-proteaseinhiberende forbindelser, HIV-ikke-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleotidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-integraseinhibitorer, gp41-
25 inhibitorer, CXCR4-inhibitorer, gp120-inhibitorer, CCR5-inhibitorer, kapsidpolymeriseringsinhibitorer, interferoner, ribavirinanaloger, NS3-proteaseinhibitorer, alfa-glukosidase 1-inhibitorer, hepatobeskyttelsesmidler, ikke-nukleosidinhibitorer av HCV, andre legemidler for behandling av HCV og kombinasjoner derav.
30 Punkt 55. Farmasøytisk sammensetning ifølge punkt 54, hvor:
(1) HIV-proteaseinhibitorene er valgt fra gruppen bestående av amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 og
35 AG 1859;
(2) HIV-ikke-nukleosidinhibitorene av reverstranskriptase er valgt fra gruppen bestående av kapravirin, emivirin, delaviridin, efavirenz, nevirapin, (+)-kalanolid A, etravirin, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 og RDEA806;
(3) HIV-nukleosidinhibitorene av reverstranskriptase er valgt fra gruppen bestående av zidovudin, emtricitabin, didanosin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abacavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, fozivudin tidoksil, apricitibin (AVX754), amdoksovir, KP-1461 og fosalvudintidoksil (tidligere 5 HDP 99.0003);
(4) HIV-nukleotidinhibitorene av reverstranskriptase er valgt fra gruppen bestående av tenofovir og adefovir;
(5) HIV-integraseinhibitorene er valgt fra gruppen bestående av kurkumin, derivater av kurkumin, sikorisyre, derivater av sikorisyre, 3,5-dikaffeoylkininsyre, derivater 10 av 3,5-dikaffeoylkininsyre, aurintrikarboksylsyre, derivater av aurintrikarboksylsyre, kaffeinsyrefenetylester, derivater av kaffeinsyrefenetylester, tyrfostin, derivater av tyrfostin, quercetin, derivater av quercetin, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 og BA 011;
(6) gp41-inhibitoren er valgt fra gruppen bestående av enfuvirtid, sifuvirtid, 15 FB006M og TRI-1144;
(7) CXCR4-inhibitoren er AMD-070;
(8) inngangsinhibitoren er SP01A;
(9) gp120-inhibitoren er BMS-488043 eller BlockAide/CR;
(10) G6PD- og NADH-oksidaseinhibitoren er immunitin;
20 (11) CCR5-inhibitorene er valgt fra gruppen bestående av aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) og CCR5mAb004;
(12) de øvrige legemidlene for behandling av HIV er valgt fra gruppen bestående av BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 25 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 og PA-1050040 (PA-040);
(13) interferonene er valgt fra gruppen bestående av pegylert rIFN-alfa 2b, pegylert rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, konsensus IFN-alfa (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen actimmune, IFN-omega med DUROS, albu-30 feron, lokteron, albuferon, rebif, oralinterferon alfa, IFN-alfa-2b XL, AVI-005, PEG-infergen og Pegylert IFN-beta;
(14) ribavirinanalogene er valgt fra gruppen bestående av rebetol, copegus og viramidin (taribavirin);
(15) NS5b-polymeraseinhibitorene er valgt fra gruppen bestående av NM-283, 35 valopicitabin, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 og GSK625433;
(16) NS3-proteaseinhibitoren er valgt fra gruppen bestående av SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339 og ITMN-191;
(17) alfa-glukosidase 1-inhibitorene er valgt fra gruppen bestående av MX-3253 (celgosivir) og UT-231B;
(18) hepatobeskyttelsesmidlene er valgt fra gruppen bestående av IDN-6556, ME 3738, LB-84451 og MitoQ;
5 (19) ikke-nukleosidinhibitorene av HCV er valgt fra gruppen bestående av benzimidazolderivater, benzo-1,2,4-tiadiazinderivater, fenylalaninderivater, A-831 og A-689; og
(20) de øvrige legemidlene for behandling av HCV er valgt fra gruppen bestående av zadaxin, nitazoksanid (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex),
10 KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituksimab, oglufanid og VX-497 (merimepodib).
Punkt 56. Forbindelse ifølge tabell 12.
15
Punkt 57. Ny forbindelse,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den er i det vesentlige som beskrevet her.
Punkt 58. Ny farmasøytisk sammensetning eller anvendelse for fremstilling av et
20 medikament, i det vesentlige som beskrevet her.
Punkt 59. Forbindelse ifølge punkt 1 som et terapeutisk stoff.
Punkt 60. Anvendelse av en forbindelse ifølge punkt 1 til fremstilling av et medikament 25 for forbedring av farmakokinetikken til et legemiddel som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase, økning av blodplasmanivået i et legemiddel som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase, inhibering av cytokrom P450-monooksygenase, behandling av en HIV-infeksjon eller behandling av en HCV-infeksjon hos en pasient.
30 Punkt 61. Anvendelse ifølge punkt 60, hvor legemidlet som metaboliseres av cytokrom P450-monooksygenase, er en HIV-proteaseinhiberende forbindelse, HIV-ikke-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleotidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-integraseinhibitorer, gp41-inhibitorer, CXCR4-inhibitorer, gp120-inhibitorer, G6PD- og NADH-oksidaseinhibitorer, CCR5-inhibitorer, 35 andre legemidler for behandling av HIV, et interferon, en ribavirinanalog, NS3-proteaseinhibitor, alfa-glukosidase 1-inhibitor, hepatobeskyttelsesmiddel, ikke-nukleosidinhibitor av HCV og andre legemidler for behandling av HCV, eller blandinger derav.
Punkt 62. Anvendelse ifølge punkt 61, hvor medikamentet er en kombinasjon av en forbindelse ifølge punkt 1, og ett eller flere terapeutiske tilleggsmidler valgt fra gruppen bestående av HIV-proteaseinhiberende forbindelser, HIV-ikke-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleosidinhibitorer av reverstranskriptase, HIV-nukleotid-5 inhibitorer av reverstranskriptase, HIV-integraseinhibitorer, gp41-inhibitorer, CXCR4-inhibitorer, gp120-inhibitorer, G6PD- og NADH-oksidaseinhibitorer, CCR5-inhibitorer, andre legemidler for behandling av HIV, interferoner, ribavirinanaloger, NS5b-polymeraseinhibitorer, NS3-proteaseinhibitorer, alfa-glukosidase 1-inhibitorer, hepatobeskyttelsesmidler, ikke-nukleosidinhibitorer av HCV og andre legemidler for behandling av HCV, og 10 blandinger derav.
Punkt 63. Anvendelse ifølge punkt 62, hvor:
(1) HIV-proteaseinhibitorene er valgt fra gruppen bestående av amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, 15 brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 og AG 1859;
(2) HIV-ikke-nukleosidinhibitorene av reverstranskriptase er valgt fra gruppen bestående av kapravirin, emivirin, delaviridin, efavirenz, nevirapin, (+)-kalanolid A,
20 etravirin, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 og TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 og RDEA806;
(3) HIV-nukleosidinhibitorene av reverstranskriptase er valgt fra gruppen bestående av zidovudin, emtricitabin, didanosin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abacavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, 25 fozivudin tidoksil, apricitibin (AVX754), amdoksovir, KP-1461 og fosalvudin tidoksil (tidligere HDP 99.0003);
(4) HIV-nukleotidinhibitorene av reverstranskriptase er valgt fra gruppen bestående av tenofovir og adefovir;
(5) HIV-integraseinhibitorene er valgt fra gruppen bestående av kurkumin, 30 derivater av kurkumin, sikorisyre, derivater av sikorisyre, 3,5-dikaffeoylkininsyre, derivater av 3,5-dikaffeoylkininsyre, aurintrikarboksylsyre, derivater av aurintrikarboksylsyre, kaffeinsyrefenetylester, derivater av kaffeinsyrefenetylester, tyrfostin, derivater av tyrfostin, quercetin, derivater av quercetin, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 og BA 011;
35 (6) gp41-inhibitoren er valgt fra gruppen bestående av enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M og TRI-1144;
(7) CXCR4-inhibitoren er AMD-070;
(8) inngangsinhibitoren er SP01A;
(9) gp120-inhibitoren er BMS-488043 eller BlockAide/CR;
(10) G6PD- og NADH-oksidaseinhibitoren er immunitin;
(11) CCR5-inhibitorene er valgt fra gruppen bestående av aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) og CCR5mAb004;
(12) de øvrige legemidlene for behandling av HIV er valgt fra gruppen
5 bestående av BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 og PA-1050040 (PA-040);
(13) interferonene er valgt fra gruppen bestående av pegylert rIFN-alfa 2b, 10 pegylert rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, konsensus-IFN-alfa (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen actimmune, IFN-omega med DUROS, albuferon, lokteron, albuferon, rebif, oralinterferon alfa, IFN-alfa-2b Xl, AVI-005, PEG-infergen og pegylert IFN-beta;
(14) ribavirinanalogene er valgt fra gruppen bestående av rebetol, copegus og 15 viramidin (taribavirin);
(15) NS5b-polymeraseinhibitorene er valgt fra gruppen bestående av NM-283, valopicitabin, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 og GSK625433;
(16) NS3-proteaseinhibitoren er valgt fra gruppen bestående av SCH-503034 20 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339 og ITMN-191;
(17) alfa-glukosidase 1-inhibitorene er valgt fra gruppen bestående av MX-3253 (celgosivir) og UT-231B;
(18) hepatobeskyttelsesmidlene er valgt fra gruppen bestående av IDN-6556, ME 3738, LB-84451 og MitoQ;
25 (19) ikke-nukleosidinhibitorene av HCV er valgt fra gruppen bestående av benzimidazolderivater, benzo-1,2,4-tiadiazinderivater, fenylalaninderivater, A-831 og A-689; og
(20) de øvrige legemidlene for behandling av HCV er valgt fra gruppen bestående av zadaxin, nitazoksanid (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex),
30 KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituksimab, oglufanid og VX-497 (merimepodib).

Claims (6)

  1. P a t e n t k r a v
    5 1. Forbindelse,
    k a r a k t e r i s e r t v e d at den har formel I:
    (L<4>-Ar)p
    A
    R<1 >L<3 >R<5>
    Z<1 >N L<1 >L<2 >N Z<2>
    R<8 >Y N X <R9>
    m
    O R<2 >R<2 >n R<3 >R<4 >L<3 >O
    A
    (L<4>-Ar)p
    formel I
    10
    eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, hvor:
    L<1 >er valgt fra gruppen bestående av -C(R<6>)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R<7>)-C(O)-og -O-C(O)-;
    L<2 >er en kovalent binding, -C(R<6>)2- eller -C(O)-;
    15 hver L<3 >er uavhengig en kovalent binding, et alkylen eller et substituert alkylen;
    hver L<4 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av en kovalent binding, alkylen, substituert alkylen, -O-, -CH2-O- og -NH-;
    hver A er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl,
    20 aryl, substituert aryl, heterosyklyl og substituert heterosyklyl,
    med det forbehold at når A er H, er p 0;
    Z<1 >og Z<2 >er uavhengig av hverandre -O- eller -N(R<7>)-;
    Y og X er uavhengig valgt fra gruppen bestående av heterosyklyl og heterosyklylalkyl;
    25 hvert Ar er uavhengig valgt fra gruppen bestående av aryl, substituert aryl, heteroaryl og substituert heteroaryl;
    R<1>, R<3 >og R<5 >er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, arylalkyl og substituert arylalkyl;
    hver R<2 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl,
    30 alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, arylheteroalkyl, substituert arylheteroalkyl, arylalkyl, substituert arylalkyl, heterosyklylalkyl, substituert heterosyklylalkyl, aminoalkyl, substituert aminoalkyl, -alkylen-C(O)-OH, -alkylen-C(O)-O-alkyl, -alkylen-C(O)amino og -alkylen-C(O)-alkyl; R<4 >og R<6 >er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl og heteroalkyl;
    hver R<7 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl og substituert heterosyklyl; 5 R<8 >og R<9 >er hver én eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, halogen, aryl, substituert aryl, heterosyklyl, substituert heterosyklyl og -CN;
    m er 1 eller 2;
    n er 0 eller 1; og
    10 hver p er uavhengig 0 eller 1.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor n er 1.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor L<2 >er -CH(R<6>)-.
    15
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 2, hvor Y er heterosyklylalkyl.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 2, hvor X er heterosyklylalkyl.
    20
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 2, hvor Z<1 >er -N(R<7>)-.
    7. Forbindelse ifølge krav 2, hvor hver A er uavhengig aryl eller substituert aryl.
    8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor:
    25 L<1 >er -C(O)-;
    hver A er uavhengig aryl eller substituert aryl;
    R<1 >er H eller alkyl;
    hver R<2 >er uavhengig H, alkyl, substituert alkyl eller heteroalkyl;
    R<3>, R<4>, R<5 >og R<6 >er hver H;
    30 hver R<7 >er uavhengig H, alkyl eller karbosyklyl;
    R<8 >er H eller alkyl;
    R<9 >er H;
    X-R<9 >er
    N
    S
    35 <R9 >;
    Y-R<8 >er
    S
    N
    <R8 >;
    Z<2 >er -O-; og
    p er 0.
    5
    9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor den har den følgende formel:
    S R<1 >O S
    N
    Z<1 >N L<2 >H
    N O N N
    H
    O R<2 >m
    O
    .
    10. Forbindelse,
    10 k a r a k t e r i s e r t v e d at den har formel IID:
    (L<4>-Ar)p
    A
    R<1 >L<3 >R<5>
    Z<1 >N L<1 >N Z<2>
    R<8 >Y N X <R9>
    O R<2 >R<3 >R<4 >L<3 >O
    A
    (L<4>-Ar)p
    formel IID
    15 eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, hvor:
    L<1 >er valgt fra gruppen bestående av -C(R<6>)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R<7>)-C(O)-og -O-C(O)-;
    hver L<3 >er uavhengig en kovalent binding, et alkylen eller substituert alkylen; hver L<4 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av en kovalent binding, 20 alkylen, substituert alkylen, -O-, -CH2-O- og -NH-;
    hver A er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, heterosyklyl og substituert heterosyklyl,
    med det forbehold at når A er H, er p 0;
    Z<1 >og Z<2 >er uavhengig av hverandre -O- eller -N(R<7>)-;
    25 Y og X er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av heterosyklyl og heterosyklylalkyl;
    hvert Ar er uavhengig valgt fra gruppen bestående av aryl, substituert aryl, heteroaryl og substituert heteroaryl;
    R<1>, R<3 >og R<5 >er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, arylalkyl og substituert arylalkyl;
    5 R<2 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, arylheteroalkyl, substituert arylheteroalkyl, arylalkyl, substituert arylalkyl, heterosyklylalkyl, substituert heterosyklylalkyl, aminoalkyl, substituert aminoalkyl, -alkylen-C(O)-OH, -alkylen-C(O)-O-alkyl, -alkylen-C(O)amino og -alkylen-C(O)-alkyl;
    R<4 >og R<6 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl 10 og heteroalkyl;
    hver R<7 >er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, heteroalkyl, karbosyklyl, substituert karbosyklyl, heterosyklyl og substituert heterosyklyl;
    R<8 >og R<9 >er én eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, substituert alkyl, halogen, aryl, substituert aryl, heterosyklyl, 15 substituert heterosyklyl og -CN; og
    hver p er uavhengig 0 eller 1.
NO20230434A 2006-07-21 2007-07-06 Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika NO20230434A1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83237106P 2006-07-21 2006-07-21
PCT/US2007/015604 WO2008010921A2 (en) 2006-07-07 2007-07-06 Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20230434A1 true NO20230434A1 (no) 2009-04-07

Family

ID=86949055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20230434A NO20230434A1 (no) 2006-07-21 2007-07-06 Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO20230434A1 (no)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20190528A1 (no) Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika
DK2487166T3 (en) Modulators of the pharmacokinetic properties of therapeutics
DK2487163T3 (en) Modulators of Pharmacokinetic properties terapeutikas
NO20200578A1 (no) Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika
AU2015234299B2 (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2015258296B2 (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2015204378B2 (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
NO20230434A1 (no) Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika