CN109912530A - 一种可比司他原料杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可比司他原料杂质2‑羟基异丙基‑4‑(甲基氨基甲基)噻唑的制备方法。该方法包括胺化，上保护，酮解，脱保护操作步骤。本发明提供的杂质合成反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，产物纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及可比司他原料杂质2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑(分子式C8H14N2OS)，的制备方法，属于医药领域。
背景技术
可比司他(cobicistat)是由吉利德开发的一种新型药代动力学增强剂，该药物通过抑制人体内代谢药物的主要酶-CYP3A来提高抗HIV药物的需要浓度，商品名于2013年9月25日获欧盟上市批准，剂量为150mg的片剂，每日一次，适于与HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦(atazanavir，300mg，每日一次)或地瑞那韦(darunavir，800mg，每日一次)联合用药，用于治疗HIV-1感染。
可比司他化学名称为(3R,6R,9S)-12-甲基-13-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-9-[2-(4-吗啉基)乙基]-8,11-二氧代-3,6-双(苯基甲基)-2,7,10,12-四氮杂十三烷酸-5-噻唑甲醇酯，分子式为C40H53N7O5S2，分子量为776.02，化学结构式如式A所示：
专利文献WO 2008010921公开可比司他的制备路线，如下：
专利文献WO 2010115000公开可比司他的制备路线，如下：
可见式5化合物为关键起始原料，经研究发现其中含有羟基噻唑物杂质：2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑含量较高时对于后续工序有明显的影响，如不利于物料烘干，同时会导致可比司他成品质量不合格。
而在专利文献WO 2008103949Scheme 105公开化合物173(即为羟基噻唑物杂质2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑)的制备路线，如下：
因此发明人通过多次试验得到一条全新的可比司他原料杂质2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的制备方法，该方法合成方法简单，得到产物纯度高。同时将该杂质应用于可比司他制备的质量控制和研究，为提高原料药质量及优化工艺提供了基础。
发明内容
针对现有技术存在的，本发明的目的在于提供可比司他原料杂质2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的制备方法及可比司他中间体的组合物，为提高原料药质量及优化工艺提供了基础。
为实现上述目的，本发明首先提供了可比司他原料杂质2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的制备方法，该方法包括以下步骤：
a)将式A化合物4-氯甲基噻唑或其盐酸盐在反应溶剂存在下，与甲胺反应得到式B化合物；
b)再在有机溶剂中，将化合物B与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物C；
更进一步地，步骤a)中所述的反应溶剂为水、甲醇、乙醇；步骤a)的反应温度为 0～60℃，优选为5～40℃。
c)将式C化合物在有机溶剂1中，丁基锂/丙酮的条件下反应得到式D化合物；
d)再在有机溶剂2及酸性试剂存在下将式D化合物脱保护得到式E化合物或其盐。
更进一步地，步骤c)中所述的有机溶剂1为四氢呋喃；步骤c)的反应温度为-78～50℃。
更进一步地，步骤c)中所述的丁基锂和丙酮的质量体积比为1:10
更进一步地，步骤d)中所述的有机溶剂2为乙醇，甲醇或者他们的混合物。
更进一步地，步骤d)中酸性试剂为盐酸….或三氟乙酸。反应温度5～80℃。
更进一步地，化合物C、丁基锂、有机溶剂1的比例为1:1.3:10。
更进一步地，其中式C化合物可通过下面方法制备得到：
更进一步地，步骤b)中所述的有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃或其混合物，反应温度为0～60℃，优选为5～40℃。
本发明另一方面提供了可比司他原料杂质2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑或其盐在可比司他中间体、原料药的质量检测中的应用。
本发明另一方面提供了一种组合物，包括含量不低于99.5％的可比司他中间体(用杂质E可以制备的中间体)，含量不高于2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑或其盐0.5％。
具体实施例
实施例1：
在1L三口瓶中加入boc保护4-乙氨甲基-噻唑8.5g，四氢呋喃100ml,在-78℃下加入 2ml 2.5M的正丁基锂，搅拌30分钟，加入2ml丙酮，搅拌30分钟后在室温下加入10％的氯化铵溶液10ml,加入500ml乙酸乙酯洗涤分液，乙酸乙酯相浓缩干得到2-异丙基-4-(甲基-boc氨基甲基)噻唑5g，M+H＝287，纯度96％。
实施例2：
在1L三口瓶中加入2-异丙基-4-(甲基-boc氨基甲基)噻唑3g,三氟乙酸10ml,乙醇50ml, 在40℃反应5小时，得到羟基噻唑物1g，M+H＝187，纯度98％,。
实施例3：
含有该杂质E为1.0％时，可比司他烘干时间24小时后检测水分0.55％，含有该杂质衍生物为0.15％时，可比司他烘干时间3小时后检测水分0.10％。
实施例:4：
当杂质E含有0.5％时，经过多步转化仍然以0.4％的形式结构如下式结构F所示存在于可比司他API中，M+H＝792，结构如下：
该杂质与可比司他API结构及其相似，很难纯化。
实施例5：
当使用分析方法为色谱柱Symmeiry Shield 250*4.6mm RP18 3.5um，流动相：乙腈：水＝15:85，流速：1.0mL/min，UV＝235nm检测，用标样和对照各杂质保留时间大约为：杂质E：8.5min,式5化合物时间10.5min。
实施例:6：
当杂质E含有0.10％时，经过多步转化在可比司他API中检测式F结构杂质小于0.05％。
Claims (11)
1.一种如式E所示的可比司他原料杂质2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑或其盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
c)将式C化合物在有机溶剂1中，丁基锂/丙酮的条件下反应得到式D化合物；
d)再在有机溶剂2及酸性试剂存在下将式D化合物脱保护得到式E化合物或其盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中所述的有机溶剂1为四氢呋喃；步骤c)的反应温度-78～50℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中所述的丁基锂和丙酮的质量体积比为1:10。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中所述的有机溶剂2为乙醇，甲醇或者他们的混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中酸性试剂为盐酸….或三氟乙酸。反应温度5～80℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物C、丁基锂、有机溶剂1比例为1:1.3:10。
7.根据权利要求1-6任一所述的制备方法，其特征在于，式C化合物可通过下面方法制备得到：
a)将式A化合物4-氯甲基噻唑或其盐酸盐在反应溶剂存在下，与甲胺反应得到式B化合物；
b)再在有机溶剂中，将化合物B与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物C。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述的反应溶剂为水、甲醇、乙醇；步骤a)的反应温度为0～60℃，优选为5～40℃。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述的有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃或其混合物，反应温度为0～60℃，优选为5～40℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法所制备的式E所示的可比司他原料杂质2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑或其盐在可比司他中间体、原料药的质量检测中的应用。
11.一种组合物，包括含量不低于99.5％的可比司他中间体(用杂质E可以制备的中间体)，含量不高于2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑或其盐0.5％。
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