CN103896819B - 一种(s)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法 - Google Patents

一种(s)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，在该制备方法中引入了水性后处理工艺，该处理过程中，缚酸剂所形成的盐通过和碳酸钾反应重新游离出来进入有机层，并在后面的有机层浓缩过程中被去除，而目标产物则始终留置于有机层中，经浓缩后以较纯的固体形式存在，目标产物的纯度达到96%以上；同时，该制备方法操作简单、收率高，收率达到95%以上，适于工业化生产。

Description

一种(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是维格列汀中间体的制备方法领域，具体指一种(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法。
背景技术
维格列汀(vildagliptin)，化学名为1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-四氢吡咯，是由诺华公司研发的Ⅳ型二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制剂，用于治疗2型糖尿病，其结构式如下：
(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺是一种维格列汀中间体，其结构式如下：
E.B.Villhauer等在期刊J.Med.Chem.(2003,46(13)：2774～2789.)中披露了一种以L-脯氨酰胺为起始原料制备维格列汀的方法，同时提到了维格列汀中间体(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备，但该文献中仅是通过减压浓缩后得到了焦糖状产物，并未得到易于工业化处理的固体形式的(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺。
专利WO2010022690披露了一种制备维格列汀的方法，该方法中提到了(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，即将L-脯氨酰胺在TEA/THF体系中氮乙酰化后过滤得到(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺和三乙胺盐酸盐的固体混合物。美国专利US6211384B1也披露了一种(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，即在溶剂甲基叔丁基醚中以2-乙基己酸钠为缚酸剂进行氮乙酰化，然后分离出(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺与氯化钠的固体混合物。上述方法中虽然都制备得到了维格列汀中间体(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺，但都是以混合物的形式分离出来，而不能将(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺以较纯的固体形式分离出来，所得产物收率低，不能进行工业化生产。
本发明在(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备工艺中引入了水性后处理过程，从而得到纯度较高的(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺固体，而在现有技术中，由于(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺易溶于水而不易溶于极性较小的有机溶剂，所以在已知的制备方法中均没有进行水性后处理。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，该制备方法操作简单、收率高，适于工业化生产。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在惰性溶剂二氯甲烷或四氢呋喃中，缚酸剂存在下，使L-脯氨酰胺与氯乙酰氯按摩尔比1:1～1.5发生反应；所述L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的反应时间为2h；
(2)先浓缩去除步骤(1)的反应物中的惰性溶剂，然后在剩余反应物中加入四氢呋喃、碳酸钾和水，搅拌溶解，待分层后弃去水层，将有机层浓缩得到(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺固体。
作为优选，步骤(1)中所述的缚酸剂为三乙胺或吡啶。
优选地，所述步骤(1)中L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的反应温度为0℃～10℃。
与现有技术相比，本发明的优点在于：在(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法中引入了水性后处理工艺，在该处理过程中，缚酸剂所形成的盐通过和碳酸钾反应重新游离出来进入有机层，并在后面的有机层浓缩过程中被去除，而目标产物则始终留置于有机层中，经浓缩后以较纯的固体形式存在，目标产物的纯度达到96％以上；同时，该制备方法操作简单、收率高，收率达到95％以上，适于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
(1)向2L的反应瓶中加入400mL二氯甲烷及38.4mL氯乙酰氯，在氮气保护作用下，将上述反应瓶内的物质降温至5℃；将50gL-脯氨酰胺溶解于600mL二氯甲烷中，得到溶液C，并向溶液C中加入67.5mL三乙胺，得到溶液D，在5℃下将上述溶液D缓慢滴加入反应瓶中，使反应瓶中的物质在5℃下反应2h；
(2)先将步骤(1)的反应瓶中的物质减压浓缩去除二氯甲烷，然后向残留物中加入750mL水、1500mL四氢呋喃及500g碳酸钾，搅拌溶解，待反应瓶中的物质分层后弃去水层，将剩余的有机层减压浓缩，得到微黄色固体物质80.2g，经鉴定，该微黄色固体物质即为目标产物(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺，收率为96％，纯度(HPLC)为97.1％。
实施例2：
(1)向500mL的反应瓶中加入100mL二氯甲烷及7.7mL氯乙酰氯，在氮气保护作用下，将上述反应瓶内的物质降温至5℃；将10gL-脯氨酰胺溶解于120mL二氯甲烷中，得到溶液E，并向溶液E中加入8mL吡啶，得到溶液F，在5℃下将上述溶液F缓慢滴加入反应瓶中，使反应瓶中的物质在5℃下反应2h；
(2)先将步骤(1)的反应瓶中的物质减压浓缩去除二氯甲烷，然后向残留物中加入150mL水、300mL四氢呋喃及100g碳酸钾，搅拌溶解，反应瓶中的物质分层后弃去水层，将剩余的有机层减压浓缩，得到微黄色固体物质16g，经鉴定，该微黄色固体物质即为目标产物(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺，收率为95.8％，纯度(HPLC)为97.4％。

Claims (1)

1.一种(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在惰性溶剂二氯甲烷中，缚酸剂存在下，使L-脯氨酰胺与氯乙酰氯按摩尔比1:1～1.5发生反应；所述L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的反应时间为2h；
(2)先浓缩去除步骤(1)的反应物中的惰性溶剂，然后在剩余反应物中加入四氢呋喃、碳酸钾和水，搅拌溶解，待分层后弃去水层，将有机层浓缩得到(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺固体；
步骤(1)中所述的缚酸剂为三乙胺或吡啶，所述L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的反应温度为0℃～10℃。
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