CN105968042B - 一种米格列醇的制备方法 - Google Patents

一种米格列醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种米格列醇的制备方法，以葡萄糖和乙醇胺为原料，在氢气，高压条件下进行催化氢化，制备中间体羟1，然后用葡糖酸氧化菌生物氧化转化中间体2，再在氢气高压条件下催化氢化，制备米格列醇粗品，然后经提纯、结晶精制，得最终成品。

Description

一种米格列醇的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及米格列醇的改进合成方法。
背景技术
糖尿病是最常见的一种内分泌代谢失调引起的疾病，是仅次于心血管疾病的第二号疾病。WHO调查结果显示，目前全世界有数亿糖尿病患者，其中，90％以上是11型糖尿病患者。随着人民生活水平的提高和营养结构的改善，糖尿病等慢性非传染疾病正在呈流行趋势。我国每年新增糖尿病患者120万人。
治疗糖尿病的药物主要有双胍类(如甲福明)、磺脲类(如格列吡嗪)、葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇)以及噻唑烷双酮类胰岛素增敏剂(如罗格列酮)等。米格列醇(Miglitol)是德国拜耳制药公司1980年代初研究开发的一种新型降糖药，化学名为：(2R，3R，4R，5S)-2-羟甲基-1-(2-羟乙基)-3，4，5，-哌啶三醇，为白色或类白色粉末。
根据文献资料，米格列醇的合成方法有三种：一是化学全合成；二是先发酵得到1-脱氧野尻霉素再进行半合成；三是先用生物转化方法得到米格列醇重要中间体，再半合成。下面简单介绍这三种合成方法。
1、化学全合成法(参见式1)：
2、用发酵方法先得到1-脱氧野尻霉素再进行半合成方法(见式2)：
3、化学合成-生物转化-化学合成方法
目前，制备米格列醇的主要方法是，首先应用生物转化的方法来制备米格列醇的重要中间体，然后再进行化学合成获得米格列醇。一种路线是氨基葡萄糖生物转化得到6-脱氧-6-氨基-山梨呋喃糖，再进行化学合成；另一种路线是生物转化得到6-脱氧-6-(2-羟乙基-氨基)-山梨呋喃糖的中间体，再进行一步合成，转化为米格列醇。
在上述方法中制备的起始原料虽然各不相同，但存在反应条件苛刻，原料不易采购，反应步骤繁琐。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更为有利工业化生产的米格列醇制备方法。
本发明提供了一种米格列醇新的改进合成方法，该方法选用葡萄糖和乙醇胺为原料，在氢气，高压条件下进行催化氢化，制备中间体羟乙氨基葡萄糖，然后通过葡糖酸氧化菌生物氧化，再在氢气高压条件下催化氢化，制备米格列醇粗品，然后经提纯、结晶精制，得最终成品。
具体而言，本发明提供了：
一种米格列醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)在高压反应釜中加入摩尔比1∶1的葡萄糖和乙醇胺，在固体镍催化剂的催化下，进行氢化反应：温度85～95℃，压力为6～8MPa，搅拌反应2～4小时，然后浓缩得中间体1；
(2)用葡萄糖氧化杆菌，对中间体1进行生物转化，控制条件为12～14℃，通气量为物料体积与空气比1∶2，压力0.1MPa，转化时间48～72小时，TLC跟踪反应至中间体1转化完成90％以上，离心得中间体2；
(3)将中间体2投入高压反应釜，加高活性固体镍催化剂，40～50℃，压力6～8MPa，反应2小时，过滤，蒸干，得米格列醇。
(4)将(3)所得的米格列醇粗品及1/10质量的活性炭溶于10～80倍质量的纯化水中，用碱性物质水溶液调节pH，然后过滤，得滤液；
(5)用萃取溶液萃取步骤(4)所得的滤液，用水洗涤有机相，用干燥剂干燥有机层，过滤，滤液减压浓缩，洗涤滤饼，干燥所得的固体；
(6)将步骤(5)所得的干燥固体加入到醇类的混合溶剂中打浆，结晶，离心，干燥，得米格列醇精品；
(7)取样分析，当样品单项杂质合格后，将所得的固体干燥，得米格列醇；任选的，如果单项杂质不合格，则重复步骤(6)。
所述碱性物质选自氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐。
所述萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯中的一种或多种，优选二氯甲烷。
所述干燥剂选自硫酸钠或硫酸镁，优选硫酸钠。
所述醇类的混合溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环己醇、苯甲醇中的两种或多种，优选乙醇、环己醇、苯甲醇的混合物，进一步优选为乙醇、环己醇、苯甲醇的重量比为1∶1∶0.8。
在所述步骤(4)萃取时，每次萃取前溶液都用碱性物质水溶液调pH至6.5～7.5；
所述步骤(5)中的析晶时间为0.5～12小时，析晶温度为10～30℃。
所述步骤(6)中醇类的混合溶剂的总用量为米格列醇粗品质量的10～60倍体积，所述步骤(6)中的打浆温度为10～30℃，打浆时间为1～6小时。
本发明提供了一种高纯度米格列醇的生产方法，能在稳定的条件下实施整个生产过程，且经济实用、安全的高纯度米格列醇生产方法。
附图说明
图1是中间体1的1H-NMR图。
图2是中间体2的1H-NMR图。
图3是米格列醇的1H-NMR图
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1
(1)在高压反应釜中加入摩尔比1∶1的葡萄糖和乙醇胺，在固体镍催化剂的催化下，进行氢化反应：温度85～95℃，压力为6～8MPa，搅拌反应2～4小时，然后浓缩得中间体1；
根据核磁共振谱图1H-NMR：
δ＝2.0是NH中H吸收峰；δ＝3.53、δ＝3.37、δ＝3.38是-CH-中H的吸收峰；δ＝2.70、δ＝2.74是苯环中-NH-CH2-中H的吸收峰；δ＝3.65、δ＝3.68是-CH2-中H的吸收峰；δ＝2.0是-OH-中H的吸收峰。
(2)用葡萄糖氧化杆菌，对中间体1进行生物转化，控制条件为12～14℃，通气量为物料体积与空气比1∶2，压力0.1MPa，转化时间48～72小时，TLC跟踪反应至中间体1转化完成90％以上，离心得中间体2；
根据核磁共振谱图1H-NMR：
δ＝2.0是NH中H吸收峰；δ＝2.68、δ＝2.74、δ＝3.65、δ＝3.81、是-CH2-中H的吸收峰；δ＝3.65、δ＝3.73、δ＝4.06是-CH-中H的吸收峰；δ＝2.0是-OH-中H的吸收峰。
(3)将中间体2投入高压反应釜，加高活性固体镍催化剂，40～50℃，压力6～8MPa，反应2小时，过滤，蒸干，得米格列醇粗品。
根据核磁共振谱图1H-NMR：
δ＝2.0是NH中H吸收峰；δ＝2.39、δ＝3.59、δ＝2.55、δ＝3.63是-CH2-中H的吸收峰；δ＝3.39、δ＝3.31、δ＝3.30、δ＝2.40是-CH-中H的吸收峰；δ＝2.0是-OH-中H的吸收峰。
实施例2
(1)将实施例1所得的米格列醇粗品10g及1g活性炭溶于100g纯化水中，用氢氧化钠水溶液调节pH6.5，然后过滤，得滤液；
(2)用二氯甲烷萃取步骤(1)所得的滤液，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液减压浓缩，洗涤滤饼，干燥所得的固体；
(3)将步骤(2)所得的干燥固体加入到100ml乙醇、环己醇、苯甲醇的混合溶液中(重量比为1∶1∶0.8)的混合溶剂中在10℃下打浆6小时，在25℃下结晶8小时，离心，干燥，得米格列醇精品(纯度99.99％)
实施例3
(1)将实施例1所得的米格列醇粗品10g及1g活性炭溶于100g纯化水中，用氨水调节pH7.1，然后过滤，得滤液；
(2)用三氯甲烷萃取步骤(1)所得的滤液，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液减压浓缩，洗涤滤饼，干燥所得的固体；
(3)将步骤(2)所得的干燥固体加入到120ml乙醇、叔丁醇的混合溶液中(重量比为2∶0.5)的混合溶剂中在20℃下打浆3小时，在30℃下结晶4小时，离心，干燥，得米格列醇精品(纯度99.98％)。
实施例4
(1)将实施例1所得的米格列醇粗品10g及1g活性炭溶于100g纯化水中，用氢氧化钠水溶液调节pH7.5，然后过滤，得滤液；
(2)用二氯甲烷萃取步骤(1)所得的滤液，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液减压浓缩，洗涤滤饼，干燥所得的固体；
(3)将步骤(2)所得的干燥固体加入到130ml正丁醇、仲丁醇的混合溶液中(重量比为1∶1)的混合溶剂中在20℃下打浆4小时，在30℃下结晶12小时，离心，干燥，得米格列醇精品(纯度99.98％)。
实施例5
(1)将实施例1所得的米格列醇粗品10g及1g活性炭溶于100g纯化水中，用氢氧化钠水溶液调节pH6.8，然后过滤，得滤液；
(2)用1，2-二氯乙烷萃取步骤(1)所得的滤液，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液减压浓缩，洗涤滤饼，干燥所得的固体；
(3)将步骤(2)所得的干燥固体加入到100ml环己醇、叔丁醇的混合溶液中(重量比为1∶0.3)的混合溶剂中在30℃下打浆1小时，在15℃下结晶6小时，结晶，离心，干燥，得米格列醇精品(纯度99.99％)
试验例
色谱条件与系统适用性试验 以聚乙二醇(PEG-20M)(或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱，柱温110℃，检测器温度为250℃，进样口温度200℃。理论塔板数按甲醇、乙醇峰计算不低于1000。
测定法 取本品约0.5g，精密称定，置20ml顶空瓶中，精密加水5ml溶解，密封，作为供试品溶液。另分别精密称取甲醇、乙醇适量，用水稀释制成每1ml含甲醇600μg和乙醇1000μg的混合对照溶液。精密量取5ml混合对照溶液置20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。分别取2份对照品溶液与供试品溶液采用顶空进样方法进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，甲醇应不得过0.3％，乙醇应不得过0.5％。
有关物质 照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)测定。
有关物质I 取本品适量，加流动相配制成每1ml约含2mg的溶液作为供试品溶液。精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液。照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)试验，用氨基键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(80∶20)为流动相，检测器为蒸发光散射检测器，气体流速2.8L/min，漂移管温度95℃；理论板数按米格列醇峰计算，应不低于1500。量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分峰约为满量程的10％～15％，再量取对照溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主成分峰面积的1/2(0.5％)。
有关物质II 取本品0.2g，精密称定，置100ml量瓶中，加水适量使溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加水定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)试验，用氨基键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.02mol/L磷酸二氢铵溶液(78∶22)为流动相；柱温30℃；检测波长为210nm。取米格列醇和异构体杂质B对照品适量，用水溶解并制成每1ml中约含米格列醇2mg和异构体杂质B 50μg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，调整色谱系统，使米格列醇与异构体杂质B的分离度不小于1.5，理论板数按米格列醇峰计算不低于1000。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使米格列醇峰的峰高约为满量程的20％。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
有关物质III 取本品0.2g，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈-水(80∶20)适量超声使溶解，放冷，用乙腈-水(80∶20)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取米格列醇对照品适量，精密称定，加乙腈-水(80∶20)溶解并定量稀释制成每1ml中分别约含30μg、20μg、10μg的溶液，作为对照品溶液(1)、(2)、(3)。照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)试验，用全多孔硅胶为填充剂(Phenomenex Luna 5μ HILIC 200A色谱柱)；以0.1％三氟乙酸乙腈溶液-0.1％三氟乙酸水溶液(90∶10)为流动相；流速为每分钟1.0ml；用蒸发光散射检测器(参考条件：载气流量每分钟2.8L，漂移管温度95℃，Gain值：8)检测。量取对照品溶液(2)20μl注入液相色谱仪，调整色谱系统，调节检测灵敏度，使米格列醇峰的峰高约为满量程的20％。精密量取供试品溶液与对照品溶液(1)、(2)、(3)各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。以对照品溶液浓度的对数值与相应的峰面积对数值计算线性回归方程，相关系数(r)应不小于0.99；供试品溶液色谱图中如有杂质峰，用米格列醇线性回归方程计算。
含量测定取本品约0.15g，精密称定，加冰醋酸25ml溶解，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于20.72mg的C8H17NO5。
试验结果见下表。
实验例 含量(％) 有关物质I 有关物质II 有关物质III
实施例2 99.99 0.01 - -
实施例3 99.98 0.01 - -
实施例4 99.98 0.01 - -
实施例5 99.99 0.01 - -
由上表可知，本发明制备的米格列醇具有99.9％以上的纯度，且工艺简单适合工业生产。

Claims (2)

1.一种米格列醇的制备方法，其特征在于：
(1)在高压反应釜中加入摩尔比1∶1的葡萄糖和乙醇胺，在固体镍催化剂的催化下，进行氢化反应：温度85～95℃，压力为6～8MPa，搅拌反应2～4小时，然后浓缩得中间体1；
(2)用葡萄糖氧化杆菌，对中间体1进行生物转化，控制条件为12～14℃，通气量为物料体积与空气比1∶2，压力0.1MPa，转化时间48～72小时，TLC跟踪反应至中间体1转化完成90％以上，离心得中间体2；
(3)将中间体2投入高压反应釜，加高活性固体镍催化剂，40～50℃，压力6～8MPa，反应2小时，过滤，蒸干，得米格列醇；
(4)将(3)所得的米格列醇粗品及1/10质量的活性炭溶于10～80倍质量的纯化水中，用碱性物质水溶液调节pH，然后过滤，得滤液；
(5)用萃取溶液萃取步骤(4)所得的滤液，用水洗涤有机相，用干燥剂干燥有机层，过滤，滤液减压浓缩，洗涤滤饼，干燥所得的固体；
(6)将步骤(5)所得的干燥固体加入到醇类的混合溶剂中打浆，结晶，离心，干燥，得米格列醇精品；
所述碱性物质选自氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐；
所述萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯中的一种或多种；
所述干燥剂选自硫酸钠或硫酸镁；
所述醇类的混合溶剂为乙醇、环己醇、苯甲醇，其中乙醇、环己醇、苯甲醇的重量比为1∶1∶0.8；
所述步骤(6)中醇类的混合溶剂的总用量为米格列醇粗品质量的10～60倍体积，所述步骤(6)中的打浆温度为10～30℃，打浆时间为1～6小时。
2.根据权利要求1所述的米格列醇的制备方法，其特征在于，所述萃取溶剂为二氯甲烷。
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