CN101730690A - 磺酰胺化合物及其结晶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为用于预防和/或治疗青光眼的药物的有效成分具有优异性质的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐及其结晶，以及粉末X射线衍射光谱中2θ在选自由约13.9°、21.5°、21.7°、22.4°、22.8°、24.5°和35.0°组成的组中的1个以上的位置具有主要的峰的上述的单盐酸盐结晶。

Description

磺酰胺化合物及其结晶
技术领域
本发明涉及新型磺酰胺化合物及其盐。更具体地说，本发明涉及作为药物有效成分有用的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷以及其单盐酸盐和单氢溴酸盐。
背景技术
已知有阻断肌球蛋白控制轻链的磷酸化且具有降眼压作用和嗜中性白细胞的迁移阻断作用等的磺酰胺衍生物(国际公开WO2007/026664号小册子)，并且已知该磺酰胺衍生物作为用于治疗和预防青光眼等的药物有效成分是有用的。
但是，国际公开WO2007/026664号小册子没有公开下述式(1)所示的游离形态的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷(下面，在本说明书中有时将该游离形态的化合物也称作“化合物1”)。
Figure G2008800206312D00011
国际公开WO2007/026664号小册子公开了上述化合物1的盐酸盐，该盐酸盐是通过用过量的盐酸对经叔丁氧基羰基化的上述化合物1进行处理而除去叔丁氧基羰基来制造的(实施例19-3)，上述出版物中不过只记载了制造方法，完全没有提到所得到的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷盐酸盐上加成的盐酸的数量以及所得到的盐酸盐的物理化学的性状等。
专利文献1：WO2007/026664号公报小册子
发明内容
本发明的课题在于提供一种利用(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷作为药物有效成分时具有更理想的性质的新形态的盐。
本发明人完全按照上述国际公开WO2007/026664号小册子的实施例19-3所述的方法进行试验，制造出上述出版物所记载的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的盐酸盐，并对该物质的结构和性状进行了研究。结果发现，该盐酸盐是加成了2个盐酸的盐，即(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·二盐酸盐(以下，本说明书有时将该物质称作“二盐酸盐”)。进而发现该二盐酸盐于60℃进行2周的稳定性试验时在性状方面有变化，并且在25℃/84％RH的条件下保存2周时，表现出了性状变化和明显的吸湿性。
已知，对于作为药物有效成分的物质来说，通常该物质的化学或物理稳定性对药物的有效性和安全性有很大的影响。因此，特别是在工业规模的生产中，优选利用对温度、湿度较稳定的物质作为药物的有效成分。另外，利用这种稳定的物质时，能够防止有效成分含量在药物保存或流通期间降低，能够稳定地提供可长期确保有效性和安全性的药物。
从这样的方面考虑，本发明人为了提供利用上述化合物1作为药物时具有更理想的性质、特别是在稳定性和吸湿性具有优于上述二盐酸盐的性质的盐的形态的物质而进行了研究。结果发现，(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐(以下，本说明书有时将该物质称作“单盐酸盐”)和(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐(以下，本说明书有时将该物质称作“单氢溴酸盐”)均具有高稳定性，并且吸湿性低。本发明是基于上述认识完成的。
即，本发明提供下述物质。
(1)(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐。
(2)(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐。
(3)(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的结晶。
(4)(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐的结晶。
(5)(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐的结晶。
(6)如上述(3)所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的结晶，其中，粉末X射线衍射光谱中，2θ在选自由约9.1°、13.8°、21.0°、21.7°和23.6°组成的组中的1个以上的位置具有主要的峰。
(7)如上述(3)或(6)所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的结晶，其中，粉末X射线衍射光谱中，2θ在约9.1°、13.8°、21.0°、21.7°和23.6°的位置具有主要的峰。
(8)如上述(3)、(6)或者(7)中任一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的结晶，其中，红外吸收光谱中，在波数约1335cm-1、1146cm-1、1139cm-1、1096cm-1以及609cm-1的位置具有主要的峰。
(9)如上述(3)、(6)、(7)或(8)中任一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的结晶，其中，在差示扫描热量分析(升温速度为10℃/分钟)中，在约106℃具有熔融峰。
(10)如上述(4)所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐的结晶，其中，粉末X射线衍射光谱中，2θ在选自由约13.9°、21.5°、21.7°、22.4°、22.8°、24.5°以及35.0°组成的组中的1个以上的位置具有主要的峰。
(11)如上述(4)或(10)所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐的结晶，其中，粉末X射线衍射光谱中，2θ在约13.9°、21.5°、21.7°、22.4°、22.8°、24.5°以及35.0°的位置具有主要的峰。
(12)如上述(4)、(10)或(11)中任一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐的结晶，其中，红外吸收光谱中，在波数约1330cm-1、1150cm-1、1140cm-1以及613cm-1的位置具有主要的峰。
(13)如上述(4)、(10)、(11)或(12)中任一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐的结晶，其中，在差示扫描热量分析(升温速度为10℃/分钟)中，在约290℃具有分解峰。
(14)如上述(5)所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐的结晶，其中，粉末X射线衍射光谱中，2θ在选自由约21.3°、22.4°、24.1°、30.7°以及34.8°组成的组中的1个以上的位置具有主要的峰。
(15)如上述(5)或(14)所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐的结晶，其中，粉末X射线衍射光谱中，2θ在约21.3°、22.4°、24.1°、30.7°以及34.8°的位置具有主要的峰。
(16)如上述(5)、(14)或(15)中任一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐的结晶，其中，红外吸收光谱中，在波数约2695cm-1、1307cm-1、1149cm-1、1139cm-1以及612cm-1的位置具有主要的峰。
(17)如上述(5)、(14)、(15)或(16)任一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐的结晶，其中，在差示扫描热量分析(升温速度为10℃/分钟)中，在约270℃具有分解峰。
(18)如上述(3)或(6)～(9)中任一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的结晶的制造方法，其中，所述方法包括如下工序：在溶剂中使(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷与酸反应，向制备得到的含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的酸性条件下的溶液中添加碱进行中和，将由此析出的固体分离。
(19)如上述(3)或(6)～(9)任一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的结晶的制造方法，其中，所述方法包括如下工序：向(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的二氢卤酸盐的溶液中添加碱进行中和，由此制备(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷，将在该化合物不易溶解的不良溶剂中析出的该化合物的固体分离。
(20)如上述(4)或(10)～(13)中任一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐的结晶的制造方法，其中，所述方法包括如下工序：向溶解有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的溶液中添加0.5～2当量的盐酸，将由此析出的结晶分离。
(21)如所述(5)或(14)～(17)中任一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐的结晶的制造方法，其中，所述方法包括如下工序：向溶解有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的溶液中添加0.5～2当量的氢溴酸，将由此析出的结晶分离。
(22)一种药物组合物，其含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐或(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐作为有效成分。
(23)一种药物组合物，其含有上述(4)或(10)～(13)中任一项所述的结晶作为有效成分。
(24)一种药物组合物，其含有上述(5)或(14)～(17)中任一项所述的结晶作为有效成分。
(25)一种含有单盐酸盐的组合物，其中，(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷及其盐、以及它们的溶剂合物的总质量为100％时，其中单盐酸盐所占的质量比例为约20％或者20％以上。
通过本发明提供的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐和(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐具有如下特征：具有比按国际公开WO2007/026664号小册子的实施例19-3所述的方法制造的二盐酸盐更高的稳定性，并且吸湿性低。所以，利用这些物质作为药物的有效成分时，能够提供有效成分含量在保存、流通阶段的降低得到了抑制的药物，能够稳定地提供可长期确保有效性和安全性的药物。
附图说明
图1是说明利用基于实施例1的记载的方法得到的化合物1的差示扫描热量分析的光谱的图。
图2是说明以实施例3记载的方法得到的单盐酸盐的差示扫描热量分析的光谱的图。
图3是说明以实施例4记载的方法得到的单氢溴酸盐的差示扫描热量分析的光谱的图。
图4是说明以实施例1记载的方法得到的化合物1的粉末X射线衍射光谱的图。
图5是说明以实施例3记载的方法得到的单盐酸盐的粉末X射线衍射光谱的图。
图6是说明以实施例4记载的方法得到的单氢溴酸盐的粉末X射线衍射光谱的图。
图7是说明二盐酸盐的粉末X射线衍射光谱的图。
图8是说明以实施例1记载的方法得到的化合物1的红外吸收光谱的图。
图9是说明以实施例3记载的方法得到的单盐酸盐的红外吸收光谱的图。
图10是说明以实施例4记载的方法得到的单氢溴酸盐的红外吸收光谱的图。
图11是说明二盐酸盐的红外吸收光谱的图。
具体实施方式
该申请是要求2007年7月2日在日本国提出的日本特愿2007-174323号和2008年3月6日在美国临时申请的61/034,222号为优先权的专利申请。这些申请的说明书、权利要求书及附图的全部内容以参考的形式计入本说明书。
化合物1可以如下制造：使按照例如WO2007/026664号小册子所记载的方法得到的(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷在溶剂中与大过量的酸反应而脱去叔丁氧基羰基后，向该溶液中添加碱，将由此析出的固体分离。
作为用于脱去叔丁氧基羰基的溶剂，例如优选水；甲醇、乙醇或者2-丙醇等醇类；四氢呋喃或者1，4-二氧六环等醚类；乙酸乙酯或者乙酸异丙酯等酯类；乙腈；或二氯甲烷等，根据需要，可以将这些溶剂混合使用。这些之中，更优选甲醇、乙醇或2-丙醇。另外，特别优选将水和2-丙醇混合使用。作为水与2-丙醇的混合比例，可以举出1∶10到10∶1的程度，更优选1∶1到10∶1，特别优选2∶1到6∶1。
对用于脱去叔丁氧基羰基的酸的种类没有特别限制，可以使用通常使用的无机酸或有机酸等，例如优选盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸或者三氟乙酸等，更优选盐酸或三氟乙酸，特别优选盐酸。
对用于脱去叔丁氧基羰基的酸的量没有特别限定，添加到脱离反应充分进行的程度即可。例如，可以举出化合物1的2当量以上，更优选2.0～10.0当量，特别优选2.0～5.0当量。
反应温度选择的是例如10℃～溶剂回流温度的适当温度，作为更优选的例子，可以举出30～70℃。反应时间通常可以举出0.1～24小时左右，更优选0.5～10小时，特别优选1～5小时，并且，可以利用薄层层析法(TLC)、高速液相色谱法(HPLC)等对反应历程进行跟踪，通常在化合物1的产率达到最大时，适当地结束反应，由此可以制备化合物1的酸性溶液。
对基于使生成的化合物1析出的目的而向化合物1的酸性溶液添加的碱的种类没有特别的限制，例如优选无机碱。作为无机碱，例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、甲醇钠或者叔丁醇钾等碱金属碱等，更优选氢氧化钠、氢氧化钾等，特别优选氢氧化钠。这些可以直接以固体形式使用，也可以预先溶解在水或者甲醇、乙醇或2-丙醇等醇类中使用。预先制备含有一定浓度的碱的水溶液使用时，具有容易调节碱的添加量的优点。
作为使化合物1析出时使用的析晶溶剂，例如优选水；甲醇、乙醇或者2-丙醇等醇类；四氢呋喃等醚类；乙酸乙酯或者乙酸异丙酯等酯类；乙腈；或二氯甲烷等，根据需要，这些可以混合使用。这些之中，更优选水、甲醇、乙醇或2-丙醇。另外，特别优选水与2-丙醇混合使用。作为水和2-丙醇的混合比例，可以举出1∶10到10∶1的程度，更优选1∶1到10∶1，特别优选2∶1到6∶1。使用与脱去叔丁氧基羰基时使用的反应溶剂不同的溶剂作为析晶溶剂的情况下，可以利用浓缩等方法置换溶剂。
对所添加的碱的量没有特别限定，添加使化合物1的固体的产率达到合适值的量即可，通常可以举出相对于1当量所添加的酸约为1当量以上的量。所添加的碱的量可根据溶液的pH进行选择。通常优选将溶液的pH调整到7以上，作为更优选的例子可以举出pH8～12。
只要是0℃～溶液的沸点以下的适当的温度，对于添加碱时的温度没有特别的限制，更优选为10～40℃的范围。
加入碱后的化合物1的析出浓度因所用的溶剂的种类或混合溶剂的情况下各溶剂的比例的不同而不同，作为下限，通常可以举出1w/v％以上，优选5w/v％以上。上限优选为30w/v％以下，作为更优选的例子可以举出15w/v％以下。例如，使用水和2-丙醇的混合溶剂作为溶剂的情况下，优选这些溶剂的比例为4∶1到6∶1，析出浓度为5w/v％～10w/v％，作为更优选的例子可以举出约8w/v％。
此外，使化合物1的固体析出时，作为优选的方式还可以举出向加入碱后的溶液中添加少量的化合物1作为晶种的方法。
作为将析出的化合物1分离的方法，可以举出过滤、倾滗等公知的方法，通常优选通过过滤进行分离。通过过滤分离化合物1可以在添加碱后立即进行，但优选在固体的析出达到稳态后进行，例如，适合在添加碱1小时以后进行，更优选在添加3小时以后进行。
将析出的化合物1分离时，还可以将加有碱的溶液冷却后进行分离。作为进行冷却的方法，可以举出急速冷却的方法、阶段性冷却的方法、耗费时间慢慢冷却的方法或放冷的方法等，更优选阶段性冷却的方法、耗费时间慢慢冷却的方法或放冷的方法等。进行冷却的温度通常优选0～20℃，更优选0～10℃。
分离的化合物1可以利用通常进行的干燥方法进行干燥，例如利用减压干燥、减压加热干燥、送风加热干燥或者风干等进行干燥，特别优选减压加热干燥或送风加热干燥。干燥时进行加热的情况下，通常选择室温以上的温度，更优选40～60℃。另外，对于干燥的时间，进行干燥直至溶剂的残留达到适当值即可，例如优选10小时以上。
上述的制造方法之中，作为优选的方式可以举出下述的方法。
在水和2-丙醇的比例为2∶1到6∶1的混合溶剂中加入(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷和相对于该化合物为3.0当量的盐酸，搅拌下在50～65℃的温度反应1～3小时，由此制备化合物1的酸性溶液。搅拌下，在20～35℃的温度向该酸性溶液中添加氢氧化钠，将pH调整到8～10后，进一步搅拌1～20小时，将析出的固体分离。将该分离的固体在50℃减压干燥10小时以上，由此得到化合物1的结晶。
另外，化合物1还可以如下获得：使按照WO2007/026664号小册子的实施例19-3所述的方法得到的二盐酸盐在适当的溶剂中与碱反应，使加成的盐酸解离，制备含有化合物1的溶液后，通过浓缩除去溶剂，并向残渣中添加不易溶解化合物1的不良溶剂，由此使化合物1析出并进行分离。
作为用于解离二盐酸盐上的盐酸的反应溶剂，例如优选水；甲醇、乙醇或者2-丙醇等醇类；四氢呋喃或者1，4-二氧六环等醚类；乙酸乙酯或者乙酸异丙酯等酯类；乙腈或二氯甲烷等，根据需要，这些可以混合使用。这些之中，更优选水、甲醇、乙醇或2-丙醇，特别优选水。
作为基于解离二盐酸盐上的盐酸的目的而添加的碱，可以使用上述向化合物1的酸性溶液中添加的碱。关于所添加的碱的量，通常相对于1当量二盐酸盐优选为1.6当量以上，更优选为2～4当量。对于添加碱时的温度没有特别限制，只要是0℃～溶剂沸点以下的适当温度即可，更优选5～25℃的范围。作为添加碱的方法，通常可以在对溶液搅拌的同时一次性添加，也可以分几次添加，还可以采用滴加等方法在一段时间内连续添加。
利用浓缩除去溶剂时，可以预先通过提取等置换成沸点低的溶剂后进行浓缩。例如，作为优选的例子，可以举出使用二氯甲烷等有机溶剂从以上述方法制备的含有化合物1的水溶液中提取化合物1并在减压下蒸馏除去二氯甲烷的方法。
作为为了使化合物1从残渣中析出而添加的不良溶剂(不易溶解化合物1的溶剂)，可以举出水、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷或二异丙基醚等，更优选乙酸乙酯或正己烷。另外，也可以根据需要将这些不良溶剂混合使用。
析出的化合物1可以通过上面说明的方法进行分离，并根据需要进行干燥。
化合物1的结构可通过核磁共振光谱中的1H-1H相关、13C-13C相关和1H-13C相关等和/或质谱的解析来确认。例如，可以通过核磁共振光谱中的1H-1H相关以及质谱的质子化体的(m/Z)值(326)来确认其结构。
单盐酸盐可以通过向溶解有化合物1的溶液中添加盐酸并将析出的结晶分离来制造。化合物1可以是结晶或非晶(无定形)或者它们的混合物中的任意形态。作为用于溶解化合物1的溶剂，优选甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇等醇类；四氢呋喃或1，4-二氧六环等醚类；乙酸乙酯或者乙酸异丙酯等酯类；丙酮；或者乙腈等，根据需要，这些可以混合使用。这些之中，更优选甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇等，特别优选乙醇或2-丙醇。另外，这些溶剂可以以容量比例约为30％以下的比例含有水。
使用上述的溶剂溶解化合物1时加入的溶剂的量因所用的溶剂的种类、混合溶剂的情况下各溶剂的比例的不同而不同，但优选其量在所用的溶剂的沸点以下的温度能够溶解化合物1，进而，从得到的结晶的产率的方面等出发，特别优选使用在溶剂的沸点附近化合物1溶解且达到饱和浓度的量。更具体地说，例如使用2-丙醇作为溶剂的情况下，优选在每10g的化合物1中添加100～200ml的2-丙醇，并加热到60℃以上的方法；使用乙醇的情况下，作为优选的例子，可以举出在每10g的化合物1中添加70～150ml的乙醇，并加热到60℃以上的方法。另外，存在不溶物的情况下，优选通过过滤等操作从溶液中除去不溶物。
关于基于使单盐酸盐的结晶析出的目的而向上述溶液中添加的盐酸的量，通常相对于化合物1优选为0.5～2当量，更优选为0.8～1.5当量，特别优选为0.9～1.2当量，作为非常优选的例子可以举出0.95～1.05当量。选择单盐酸盐优先析出的溶剂的情况下，也可以添加2当量以上的盐酸。例如，选择乙醇或2-丙醇作为溶剂的情况下，作为盐酸的量的优选的例子，可以举出0.5～10当量，作为更优选的例子，可以举出0.5～5当量。加入的盐酸也可以溶解在水或上述的溶剂中后使用。从容易调节添加量的方面考虑，优选使用预先制备成一定浓度的盐酸水溶液的情况。
对加入盐酸时的温度没有特别限制，只要是0℃～溶剂的沸点以下的适当温度即可，优选化合物1达到饱和浓度的温度以上的温度。具体地说，例如将10g化合物溶解在100～200ml的2-丙醇中的情况下，优选在40～60℃添加5M的盐酸水溶液。
对添加盐酸的方法没有特别限定，通常可以在搅拌溶液的同时一次性添加，也可以分几次添加，还可以采用滴加等方法在一段时间内连续添加。
使结晶析出时，作为优选的方法，还可以举出向加入盐酸后的溶液中添加少量的单盐酸盐的结晶作为晶种的方法；以及对加入盐酸后的溶液进行冷却的方法。作为进行冷却的方法，可以举出急速冷却的方法、阶段性冷却的方法、耗费时间慢慢冷却的方法或放冷的方法等，作为更优选的例子，可以举出阶段性冷却的方法、耗费时间慢慢冷却的方法或放冷的方法等。
加入盐酸后，结晶析出时最终的单盐酸盐的浓度因所用的溶剂的种类、混合溶剂的情况下各溶剂的比例的不同而不同，作为下限，通常可以举出0.5w/v％以上、优选1w/v％以上。上限优选为20w/v％以下，作为更优选的例子，可以举出10w/v％以下。具体地说，例如，使用水和2-丙醇的混合溶剂(比例为1∶9到0.5∶9.5)作为析晶溶剂的情况下，优选最终的浓度为2.5w/v％～10w/v％，作为更优选的例子，可以举出5w/v％～7.5w/v％。
作为将析出的结晶分离的方法，可以举出过滤、倾滗等公知的方法，通常优选通过过滤进行分离。结晶的分离可以在添加盐酸后立即进行，但优选在结晶的析出达到稳态以后进行，例如，优选在添加1小时以后进行，更优选在添加3小时以后进行。
采集析出的结晶时，从得到的结晶的产率的方面等出发，优选对结晶的析出达到稳态的溶液进行冷却以采集结晶的方法。作为进行冷却的方法，可以举出急速冷却的方法、阶段性冷却的方法、耗费时间慢慢冷却的方法、放冷的方法等，优选阶段性冷却的方法、耗费时间慢慢冷却的方法、放冷的方法等。进行冷却的温度通常优选0～20℃，更优选0～10℃。
通过过滤分离结晶后，可以利用在化合物1的溶解中使用的溶剂(例如乙醇、2-丙醇或水和这些溶剂的混合液)清洗结晶，作为除去杂质的操作，这样做是有效的。作为清洗方法，可以举出用溶剂冲过滤器上的结晶的方法；或者向溶剂中投入结晶制成悬浮液，将其充分搅拌后再次过滤结晶，由此获得结晶的方法。另外，上述2种清洗方法都进行也是有效的。
采集的结晶可以通过通常进行的干燥方法进行干燥，例如通过减压干燥、减压加热干燥、送风加热干燥、风干等进行干燥。
上述制造方法之中，作为优选的实例，可以举出下述方法：将化合物1的2-丙醇悬浮液加热到50～60℃，使化合物1溶解，搅拌下，在20～60℃向该溶液中滴加相对于化合物1为1当量的盐酸，进而搅拌1～20小时，得到结晶。
单氢溴酸盐可以通过向溶解有化合物1的溶液中添加氢溴酸并将由此析出的结晶分离来制造，该方法可以通过在所述的单盐酸盐的制造方法中用氢溴酸代替盐酸来同样地进行。
对与化合物1成盐的酸的种类和加成的酸的个数进行评估时，利用离子交换层析法计算每个化合物1上加成的酸的个数即可。例如如下方法：使用DIONEX IonPacAS14、内径4mm、长度25cm这样的离子交换层析法用柱，通过离子交换将加成的酸解离，使用电传导检测器与已知的离子标准溶液的峰面积进行比较，由此对酸定量，计算每个化合物1上加成的酸的个数。
另外，还可以利用基于元素分析的元素量的定量等方法来评估与化合物1成盐的酸的种类和加成的酸的个数。另外，如果是单晶，则利用X射线结构解析也可评估与化合物1成盐的酸的种类、酸的个数。
有时通过离子层析法测定的加成的酸的个数会因各种因素而产生一些测定误差，这是本领域技术人员所公知的。每个化合物1加成的酸的个数通常允许有±0.2个的测定误差，更优选测定中允许的测定误差是±0.1个。
作为单盐酸盐或单氢溴酸盐(以下有时将这些盐称作“盐形态的物质”)的确认试验，可以采用粉末X射线衍射法。另外，也可以测定红外吸收光谱，更具体地可以举出使用粉末测定红外吸收光谱的方法，例如，可以选择日本药局方的常规试验法“红外吸收光谱测定法”中记载的溴化钾压片法。
对化合物1或盐形态的物质的纯度进行评估时，HPLC法中的面积百分率法是简单可行的。对化合物1或盐形态的物质的水分进行评估时，可以采用日本药局方的常规试验法“水分测定法”中记载的容量滴定法、电量滴定法或者干燥减量测定法等，试样重量少的情况下，优选选择电量滴定法。
需要测定制剂中所含有的化合物1或盐形态的物质的存在量的情况下，通常使用HPLC的方法是简单可行的，因此是优选的。例如，对于化合物1，使用化学纯度已知的化合物1的标准品，通过HPLC法制作标准曲线，基于该标准曲线，可以对试样中化合物1的存在量进行定量。
作为用于粉末X射线衍射光谱测定的光学系，可以举出普通的聚焦法光学系或平行光束法光学系。对所用的光学系没有特别限定，要确保分解能、强度的情况下，优选采用聚焦法光学系进行测定。另外，要抑制因结晶的形状(针状、板状等)而出现取向(朝向一定的方向的现象)的情况下，优选采用平行光束法光学系进行测定。作为聚焦法光学系的测定装置，可以举出XRD-6000(岛津制作所制造)或MultiFlex(理学社制造)等。另外，作为平行光束法光学系的测定装置，可以举出XRD-7700(岛津制作所制造)或RINT2200Ultima+/PC(理学社制造)等。
粉末X射线衍射光谱中的2θ值有时会因各种因素而产生一些测定误差，这是本领域技术人员所公知的。通常测定中允许的测定误差的范围是±0.3°，典型的是±0.2°，优选的是±0.1°。所以，本说明书中，对于对2θ值加上“约”来表示的数值来说，其表示可以有允许的测定误差，这对本领域技术人员来说是可以理解的。
通过差示扫描热量分析得到的测定值对于测定对象的结晶来说是固有的数值，这是本领域技术人员所公知的，但实际测定中，除了测定误差之外，有时存在由于可允许的量的杂质的混入等原因导致熔点发生变动的可能，这也是本领域技术人员所公知的。所以，本领域技术人员能够理解本说明书所记载的差示扫描热量分析的峰温度的实测值有时可能会发生变动，测定中这种变动的幅度可以理解为例如±5℃、典型的是±3℃程度、优选的是±2℃程度。作为用于差示扫描热量分析的测定装置，可以举出PYRIS Diamond DSC(珀金埃尔默社制造)或者DSC3200(BrukerAXS社制造)等。
红外吸收光谱波数中允许有一些测定误差，本说明书所记载的数值允许含有这样的测定误差，这对本领域技术人员来说是容易理解的。例如，根据欧洲药典第4版，利用红外吸收光谱的确认试验中的与参照光谱的比较中，允许波数尺度上±0.5％以内的误差。本说明书中，并不拘泥于上述判断标准，例如作为一个判断标准，允许有波数尺度的±0.8％程度、优选±0.5％程度、特别优选±0.2％程度的测定误差。
化合物1或盐形态的物质的热稳定性可以如下进行评估：例如将试样密闭在玻管瓶等，在暗处于例如40～80℃程度的苛刻温度下保存一定期间后，测定化合物1或盐形态的物质的性状、纯度以及水分等，由此进行评估。特别是保存前后的纯度的变化是热稳定性的重要指标。例如，优选将保存条件设定在60℃进行评估。
化合物1或盐形态的物质的吸湿性可以如下进行评估：将试样放入玻璃制的称量皿，在开放状态下，于暗处在例如温度25～40℃、湿度75～94％左右的加湿条件下保存一定时间后，测定化合物1或盐形态的物质的性状、纯度以及水分等，由此进行评估。特别是保存前后的水分的增加量是吸湿性的重要指标。例如，优选将保存条件设定在25℃/84％RH进行评估。
含有单盐酸盐的组合物中，满足下述条件1)、2)的任意组合物无疑在本发明的范围内：1)单盐酸盐的比例大于0％；2)相对于除了单盐酸盐的比例为0％以外的同等的组合物，尽管效果小但能够确认到单盐酸盐的效果。另外，能够检测出极微量的单盐酸盐的组合物也在本发明的范围内。
含有单盐酸盐的组合物中，着眼于(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷、其盐、以及这些物质的溶剂合物，以它们的总质量为100％时，单盐酸盐在其中所占的质量比例通常优选约为90％以上，更优选在100％附近。
从控制与二盐酸盐的组合物的吸湿性的角度出发，含有至少20％的单盐酸盐时，可以观察到控制吸湿性的效果，所以作为优选的方式，可以举出至少约20％或者20％以上的比例。
另外，从抑制与二盐酸盐的组合物的随时间经过发生着色的角度出发，优选含有约60％或60％以上的单盐酸盐，作为更优选的方式可以举出含有约80％或80％以上。
对于含有单氢溴酸盐的组合物，与单盐酸盐是相同的。
实施例
下面通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明的范围不限于下述的实施例。
[实施例1](S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
使按照WO2007/026664号小册子所记载的方法得到的(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷(370g)悬浮在2-丙醇(740ml)和水(1261ml)的混合溶液中。在23℃对悬浮液进行搅拌下，加入盐酸(35％、比重1.18)(271g、金森产业)后，加热到59.5℃，搅拌下反应2小时。反应结束后，将反应液保温在26～28℃，搅拌下，滴加2mol/l的氢氧化钠水溶液(1350ml)，将pH调整到8.47后，在26.0℃添加(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷(1.42g)作为晶种。进一步搅拌20小时40分钟，自然冷却到18.0℃。放置后的pH为8.18，添加2mol/l氢氧化钠水溶液(150ml)，将pH调整到9.67。搅拌1小时后，用4小时22分钟冷却到1.0℃，用布氏漏斗(内径240mm、滤纸No.131)对析出的固体进行抽滤。将得到的淡褐色的湿固体在50℃减压干燥18小时，由此得到微褐色的标题化合物的结晶(259.3g)。
[实施例2](S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷
将按照WO2007/026664号小册子所记载的方法得到的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷二盐酸盐(1.50g)溶解在水(32ml)中。对该溶液进行剧烈搅拌，冰冷却下缓慢滴加2M的氢氧化钠水溶液(4.13ml，和光纯药社制造)。进一步将得到的悬浮液在室温搅拌1小时后，加入二氯甲烷(30ml)，分离有机层。用二氯甲烷(30ml)对水层进一步提取，合并的有机层用水(50ml)清洗，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中添加乙酸乙酯(10ml)和正己烷(20ml)。滤取析出的固体，减压下在50℃加热干燥20小时，由此得到标题化合物(1.07g)。
[实施例3](S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐
将实施例1得到的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷(150g)悬浮在2-丙醇(2400ml)中，加热到61.5℃使其溶解。使用膜过滤器(内径90mm、ADVANTEC PTFE 0.2μm)，对该溶液进行过滤，将滤液在55℃保温的同时，滴加盐酸(35％、比重1.18)(48.0g、金森产业)和提纯水(261.4ml、福寿制药)的300ml混合溶液。在55℃搅拌44分钟后，用2小时11分钟冷却到2.0℃，再搅拌1小时28分钟后，用布氏漏斗(内径150mm、滤纸No.5C)抽滤析出的结晶。将得到的淡褐色的湿结晶在50℃减压干燥14小时35分钟，由此得到标题化合物(152g)。
[实施例4](S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐
将实施例1得到的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷(100mg)溶解在乙醇(2.5ml)中，加入48％氢溴酸(33.2μL、和光纯药社制造)，在室温搅拌17小时。再加入乙醇(4ml)，滤取析出的固体，减压下在60℃加热干燥24小时，由此得到标题化合物(93.5mg)。
[试验例1]核磁共振光谱(1H-NMR)
取0.02g以实施例1记载的方法得到的化合物，溶解在0.6ml含有0.05％的四甲基硅烷作为内标物质的二甲亚砜-d6(重氢化溶剂)中，通过下述的条件测定核磁共振光谱，结果在δ(ppm)：1.95(1H，m)、2.13-2.19(2H，m)、2.33(3H，s)、3.31-3.33(2H，m)、3.49-3.53(3H，m)、7.84-7.88(1H，dd)、8.48-8.50(1H，d)、8.63-8.65(1H，d)、8.76(1H，s)、9.41(1H，s)显示出峰，这些峰的1H-1H相关支持化合物1的结构。
取0.02g以实施例3记载的方法得到的化合物，溶解在0.6ml含有0.05％的3-三甲基甲硅烷基丙酸钠-d4作为内标物质的重水(重氢化溶剂)中，通过下述的条件测定核磁共振光谱，结果在δ(ppm)：2.40-2.45(1H，m)、2.70-2.75(1H，m)、2.90(3H，s)、3.65-3.71(1H，m)、3.78-3.85(2H，m)、3.96-4.01(1H，m)、4.16-4.19(1H，m)、4.33(3H，s)、7.62-7.66(1H，dd)、8.05-8.09(2H，dd)、8.40(1H，s)、8.83(1H，s)显示出峰，这些峰的1H-1H相关支持单盐酸盐的结构。
条件
核磁共振装置：JNM LA400(日本电子制造)
振荡频率：400MHz
核种：1H
[试验例2]质谱
通过下述的条件测定以实施例1记载的方法得到的化合物的质谱，结果在(m/z)＝326检测到质子化分子，其结果支持化合物1的结构。
通过下述的条件测定以实施例3记载的方法得到的化合物的质谱，结果在(m/z)＝326检测到了质子化分子，其结果支持单盐酸盐的结构。
条件
质量分析装置：JMS-SX102(日本电子制造)
离子化法：FAB
检测离子：正离子
溶解溶剂：二甲亚砜
基体：m-硝基苯甲醇
[试验例3]差示扫描热量分析
通过下述条件对以基于实施例1的记载的方法得到的化合物实施差示扫描热量分析，得到了图1所示的光谱，在107℃观察到被认为是熔融峰的吸热峰。
条件
热量分析计：PYRIS Diamond DSC
升温条件：从50℃，每分钟10℃地升温到250℃。
通过下述条件对以实施例3的方法得到的化合物实施差示扫描热量分析，得到了图2所示的光谱，在290℃观察到被认为是分解峰的吸热峰。
条件
热量分析计：PYRIS Diamond DSC
升温条件：从50℃，每分钟10℃地升温到350℃。
通过下述条件对以实施例4的方法得到的化合物实施差示扫描热量分析，得到了图3所示的光谱，在270℃观察到被认为是分解峰的吸热峰。
条件
热量分析计：PYRIS Diamond DSC
升温条件：从50℃，每分钟10℃地升温到350℃。
[试验例4]离子交换层析法
通过下述的离子交换层析条件对以实施例1记载的方法得到的化合物进行测定，结果没有发现氟离子、氯离子、溴离子、亚硝酸离子、硝酸离子、磷酸离子、硫酸离子及其他的阴离子，以实施例1记载的方法得到的化合物被鉴定为(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷(化合物1)。
对于以实施例3记载的方法得到的化合物，通过下述的离子交换层析条件确认氯化物中的氯的数量，证明每1分子(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷有1.0个氯离子，该物质被鉴定为(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷(化合物1)上加成有1个盐酸的盐(单盐酸盐)。
对于以实施例4记载的方法得到的化合物，通过下述的离子交换层析条件确认溴离子的数量，证明每1分子(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷有1.0个溴离子，该物质被鉴定为(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷(化合物1)上加成有1个氢溴酸的盐(单氢溴酸盐)。
条件
试样浓度100μg/ml
离子色谱仪：dionex ICS-1000(日本DIONEX制造)
检测器：电传导检测器
柱：DIONEX IonPacAS14、内径4mm长度25cm
保护柱：DIONEX IonPacAG14、内径4mm、长度5cm
柱温度：30℃
移动相：含有3.5mmol/l碳酸钠的1.0mmol/l碳酸氢钠水溶液
流量：约1.2ml/min
注入量：10μl
抑制器：ASRS-ULTRA(再循环模式：SRS 24mA)
[试验例5]粉末X射线测定
通过下述条件对以实施例1记载的方法得到的化合物1进行粉末X射线测定，得到了图4所示的衍射光谱。该粉末X射线衍射光谱中，在2θ为9.1°、13.8°、21.0°、21.7°以及23.6°的位置观察到了主要特征峰。另外，在17.4°、20.5°、26.3°、28.0°以及30.2°的位置也观察到了峰，这些之中任意1个以上的峰均被认为是化合物1的特征峰。另外，在24.1°、25.7°、28.7°、32.7°、38.3°以及42.0°的位置也观察到了峰，这些之中任意1个以上的峰也被认为是化合物1的特征峰。
通过下述条件对以实施例3记载方法得到的单盐酸盐进行粉末X射线的测定，得到了图5所示的衍射光谱。该粉末X射线衍射光谱中，在2θ为13.9°、21.5°、21.7°、22.4°、22.8°、24.5°以及35.0°的位置观察到了主要的特征峰。另外，在14.3°、28.2°、29.3°、30.8°以及36.0°的位置也观察到了峰，这些之中任意1个以上的峰均可看做单盐酸盐的特征峰。另外，在8.9°、18.4°、36.4°以及39.1°的位置也观察到了峰，这些之中任意1个以上的峰均可看做单盐酸盐的特征峰。
通过下述条件对以实施例4记载的方法得到的单氢溴酸盐进行粉末X射线的测定，得到的图6所示的衍射光谱。该粉末X射线衍射光谱中，在2θ为21.3°、22.4°、24.1°、30.7°和34.8°的位置观察到了主要的特征峰。另外，在13.8°、21.7°、27.3°、28.6°以及29.1°的位置也观察到了峰，这些之中任意1个以上的峰均可看做单氢溴酸盐的特征峰。另外，在16.8°、19.4°、25.6°、27.1°以及36.0°的位置也观察到了峰，这些之中任意1个以上的峰也可看做单氢溴酸盐的特征峰。
虽然通过根据肉眼进行的形状观察也能判断化合物1、单盐酸盐以及单氢溴酸盐是结晶，但通过上述粉末X射线衍射分析确认到其为结晶。另外，与图7所示的二盐酸盐的粉末X射线衍射光谱相比可知，化合物1、单盐酸盐以及单氢溴酸盐给出了与二盐酸盐不同的光谱。
测定条件
X射线解析装置：XRD-6000(岛津制作所制造)或RINT2200Ultima+/PC(理学社制造)
X射线源：CuKα(40kV30mA)
操作模式：连续
扫描速度：2°/分钟
扫描驱动轴：θ-2θ
扫描范围：5°-60°
散射狭缝：1°
受光狭缝：0.30mm
[试验例6]红外吸收光谱
通过下述的条件测定以实施例1记载的方法得到的化合物1的红外吸收光谱，得到了图8所示的光谱。该红外吸收光谱中，在波数1335cm-1、1146cm-1、1139cm-1、1096cm-1以及609cm-1的位置观察到了特征吸收。另外，在1219cm-1、1156cm-1、1130cm-1、1033cm-1、1027cm-1、1000cm-1、766cm-1、742cm-1以及584cm-1的位置也观察到了吸收，这些之中的任意1个以上的吸收均可看做化合物1的特征吸收。
通过下述的条件测定以实施例3记载的方法得到的单盐酸盐的红外吸收光谱，得到了图9所示的光谱。该红外吸收光谱中，在波数1330cm-1、1150cm-1、1140cm-1以及613cm-1的位置观察到了特征吸收。另外，在2747cm-1、2695cm-1、2690cm-1、1487cm-1、1091cm-1、1046cm-1的位置也观察到了吸收，这些之中的任意1个以上的吸收均可看做单盐酸盐的特征吸收。
通过下述的条件测定以实施例4记载的方法得到的单氢溴酸盐的红外吸收光谱，得到了图10所示的光谱。该红外吸收光谱中，在波数2695cm-1、1307cm-1、1149cm-1、1139cm-1、612cm-1的位置观察到了特征吸收。另外，在2963cm-1、2932cm-1、2916cm-1、2909cm-1、2880cm-1、2807cm-1、2795cm-1、2751cm-1、1466cm-1、1222cm-1、1219cm-1、1089cm-1以及1044cm-1的位置也观察到了吸收，这些之中的任意1个以上的吸收均可看做单氢溴酸盐的特征吸收。
与图11所示的二盐酸盐的红外吸收光谱相比可知，化合物1、单盐酸盐以及单氢溴酸盐给出了与二盐酸盐不同的光谱。
测定条件
红外分光光度计：FTIR-8300(岛津制作所制造)
测定法：溴化钾压片法
对照：溴化钾压片
Gain：自动
Aperture：自动
最小波数：400cm-1
最大波数：4000cm-1
积分次数：45次
检测器：标准(standard)
变迹函数：Happ-Genzel
分解：2cm-1
镜速度：2.8
[试验例7]纯度试验
在下述的条件，利用高速液相色谱法对以实施例1记载的方法得到的化合物1的纯度进行测定，结果在12～13分钟观察到了(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的峰，其纯度为99.9％。
同样地对以实施例3记载的方法得到的单盐酸盐的纯度进行测定，结果在12～13分钟观察到了(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的峰，该化合物的纯度为99.4％。
同样地对以实施例4记载的方法得到的单氢溴酸盐的纯度进行测定，结果在12～13分钟观察到了(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的峰，其纯度为99.7％。
高速液相色谱法条件
高效液相色谱仪装置：LC-10A系列(岛津制作所制造)或Agilent1100系列(安捷伦科技制造)
溶液浓度：500μg/ml
注入量：10μl
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：245nm)
柱：XBridge Shield RP18 5μm内径4.6mm、长度15cm(Waters制造)
柱温度：40℃附近恒定温度
移动相A：20mmol/l磷酸钠缓冲液(pH7.0)
移动相B：乙腈
送液程序：如表1所示改变移动相A和移动相B的混合比例，进行浓度梯度控制。
流量：1.0ml/分钟
[表1]
送液程序
  注入后的时间(分钟)  移动相A(％)  移动相B(％)
  0～45.5   80→15   20→85
  45.5～54   15   85
  54～69   80   20
溶解液：水/甲醇(1∶1)混合液
[试验例8]水分测定
按照日本药局方的常规试验法“水分测定法”中规定的“电量滴定法”，通过下述的条件对以实施例3记载的方法得到的单盐酸盐和以实施例4记载的方法得到的单氢溴酸盐的水分进行测定，结果，单盐酸盐的水分为0.20％、单氢溴酸盐的水分为0.14％。
条件
水分测定装置：AQ-7(平沼产业制造)
试样量：5mg
阳极液：Aqualyte RS(Sigma-Aldrich社制造)
阴极液：Aqualyte CN(Sigma-Aldrich社制造)
[试验例9]热稳定性试验
将以实施例3记载的方法得到的单盐酸盐、以实施例4记载的方法得到的单氢溴酸盐以及作为对照的二盐酸盐各40mg分别装入玻管瓶，密封玻璃安瓶。将该试样在60℃的暗处保存2周～4周，保存后肉眼观察其性状。然后，利用试验例7的条件测定纯度，利用试验例8的条件测定水分。
对于二盐酸盐，其在60℃、2周的保存中，出现了性状的变化。另一方面，单盐酸盐和单氢溴酸盐在60℃保存4周也没有观察到性状变化和纯度降低。
[表2]
Figure G2008800206312D00231
*二盐酸盐在2周的时候在性状方面出现了明显的变化，所以中止了稳定性试验。
[试验例10]吸湿性试验1
在玻璃的称量皿中分别量取以实施例3记载的方法得到的单盐酸盐、以实施例4记载的方法得到的单氢溴酸盐以及作为对照的二盐酸盐各40mg，将该试样在25℃/84％RH的暗处保存2周～4周。保存后肉眼观察其性状。然后，以试验例7的条件测定纯度，以试验例8的条件测定水分。
二盐酸盐在25℃/84％RH、2周的保存出现了明显的性状变化，并且观察到了明显的吸湿。另一方面，单盐酸盐和单氢溴酸盐在25℃/84％RH保存4周也没有观察到性状的变化，也没有观察到实质性的水分上升和纯度降低。
通过试验例9和试验例10可知，单盐酸盐和单氢溴酸盐的热稳定性比二盐酸盐好，并且吸湿性也明显小。
[表3]
Figure G2008800206312D00241
**二盐酸盐在2周的时候在性状方面出现了明显的变化，所以中止了稳定性试验。
[试验例11]吸湿性试验2
将以基于实施例1记载的方法得到的化合物1(两个批次)、以实施例3记载的方法得到的单盐酸盐、二盐酸盐以及单盐酸盐与二盐酸盐分别以9∶1、8∶2、6∶4、4∶6、2∶8的比例混合而成的混合物各40mg分别称取至各自的玻璃称量皿，将该试样在25℃/84％RH的暗处保存2周～4周。保存后肉眼观察其性状。然后，以试验例7的条件测定纯度，以试验例8的条件测定水分。
在25℃/84％RH、2周的保存中，两个批次的化合物1均出现了吸湿，在25℃/84％RH、4周的保存中，观察到了更进一步的吸湿。
在25℃/84％RH、2周的保存中，单盐酸盐与二盐酸盐的混合物中二盐酸盐的比例为40％以上时，观察到了明显的性状变化。另外还观察到，随着二盐酸盐的比例的增加，吸湿也变大。由试验例11的结果可知，与化合物1(游离状物)以及单盐酸盐和二盐酸盐的混合物相比，单盐酸盐的吸湿性小。另外，二盐酸盐和单盐酸盐的混合物中，随着单盐酸盐的混合比例率的增加，该混合物的吸湿性降低。
[表4]
***未实施
工业实用性
本发明提供的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐和(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐具有高稳定性，并且具有吸湿性小的特征。所以，这些物质作为保存、流通阶段中有效成分含量的降低得以抑制的药物的有效成分是有用的，对于能够长期确保有效性和安全性的药物的稳定供给是有用的。

Claims (24)

1.(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐。
2.(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐。
3.(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的结晶。
4.(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐的结晶。
5.(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐的结晶。
6.如权利要求3所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的结晶，其中，粉末X射线衍射光谱中，2θ在选自由约9.1°、13.8°、21.0°、21.7°和23.6°组成的组中的1个以上的位置具有主要的峰。
7.如权利要求3或6所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的结晶，其中，粉末X射线衍射光谱中，2θ在约9.1°、13.8°、21.0°、21.7°和23.6°的位置具有主要的峰。
8.如权利要求3、6或7任意一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的结晶，其中，红外吸收光谱中，在波数约1335cm-1、1146cm-1、1139cm-1、1096cm-1以及609cm-1的位置具有主要的峰。
9.如权利要求3、6、7或8任意一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的结晶，其中，在升温速度为10℃/分钟的差示扫描热量分析中，在约106℃具有熔融峰。
10.如权利要求4所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐的结晶，其中，粉末X射线衍射光谱中，2θ在选自由约13.9°、21.5°、21.7°、22.4°、22.8°、24.5°以及35.0°组成的组中的1个以上的位置具有主要的峰。
11.如权利要求4或10所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐的结晶，其中，粉末X射线衍射光谱中，2θ在约13.9°、21.5°、21.7°、22.4°、22.8°、24.5°以及35.0°的位置具有主要的峰。
12.如权利要求4、10或11任意一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐的结晶，其中，红外吸收光谱中，在波数约1330cm-1、1150cm-1、1140cm-1以及613cm-1的位置具有主要的峰。
13.如权利要求4、10、11或12任意一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷单盐酸盐的结晶，其中，在升温速度为10℃/分钟的差示扫描热量分析中，在约290℃具有分解峰。
14.如权利要求5所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐的结晶，其中，粉末X射线衍射光谱中，2θ在选自由约21.3°、22.4°、24.1°、30.7°以及34.8°组成的组中的1个以上的位置具有主要的峰。
15.如权利要求5或14所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐的结晶，其中，粉末X射线衍射光谱中，2θ在约21.3°、22.4°、24.1°、30.7°以及34.8°的位置具有主要的峰。
16.如权利要求5、14或15任意一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐的结晶，其中，红外吸收光谱中，在波数约2695cm-1、1307cm-1、1149cm-1、1139cm-1以及612cm-1的位置具有主要的峰。
17.如权利要求5、14、15或16任意一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷单氢溴酸盐的结晶，其中，在升温速度为10℃/分钟的差示扫描热量分析中，在约270℃具有分解峰。
18.权利要求3或权利要求6～9任意一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的结晶的制造方法，其中，所述方法包括如下工序：在溶剂中使(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)吡咯烷与酸反应，向制备得到的含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的酸性条件下的溶液中添加碱进行中和，将由此析出的固体分离。
19.权利要求3或权利要求6～9任意一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的结晶的制造方法，其中，所述方法包括如下工序：向(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的二氢卤酸盐的溶液中添加碱进行中和，由此制备(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷，将在该化合物不易溶解的不良溶剂中析出的该化合物的固体分离。
20.权利要求4或权利要求10～13任意一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐的结晶的制造方法，其中，所述方法包括如下工序：向溶解有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的溶液中添加0.5～2当量的盐酸，将由此析出的结晶分离。
21.权利要求5或权利要求14～17任意一项所述的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐的结晶的制造方法，其中，所述方法包括如下工序：向溶解有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷的溶液中添加0.5～2当量的氢溴酸，将由此析出的结晶分离。
22.一种药物组合物，其含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单盐酸盐或(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷·单氢溴酸盐作为有效成分。
23.一种药物组合物，其含有权利要求4或权利要求10～13任意一项所述的结晶作为有效成分。
24.一种药物组合物，其含有权利要求5或权利要求14～17任意一项所述的结晶作为有效成分。
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