CN111138363A - 一种托伐普坦杂质化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种托伐普坦杂质化合物及其制备方法和用途，特别涉及到式I化合物可以用作托伐普坦的杂质检测的参比标示物，能有效地、方便地监控托伐普坦原料药及其制剂的杂质含量，有利于控制托伐普坦原料药及其制剂的质量，从而保证其安全性和有效性

Description

一种托伐普坦杂质化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体为N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基 苯基]-2-甲基苯甲酰胺的杂质化合物及其制备方法和用途。
技术背景
托伐普坦化学名为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基 苯甲酰胺，其结构为：
Figure BDA0001854856980000011
是由日本Otsuka Pharm制药公司开发的口服选择性升 压素V2受体拮抗剂，于2009年5月19日获美国FDA批准，该药既是目前唯一获准治疗低钠血症的药物， 也是中国市场第一个和唯一的V2受体拮抗剂。
托伐普坦通过拮抗加压素的作用，使尿液中水排泄量增加，提高了自由水的清除率，降低尿液渗透压， 从而增加血钠值，但同时又不改变尿液钠钾分泌，不影响血钾值。可用于治疗由充血性心衰、肝硬化等多 种疾病导致的液体潴留、水肿、低钠血症。此外，托伐普坦能够减少肾脏多发性囊泡的发生和生长，从而 减缓多囊肾的病程进展，是首个针对多囊肾发病机制的治疗药物。
为了安全有效地使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规 定。在医药质量分析领域内，活性药物成分杂质中的化学衍生物、合成副产物以及降解产物可采用光谱、 色谱或其他物理方法鉴定或定量。在对化合物的杂质进行分析前，需要采用纯度较高且与上述杂质具有相 同或相近结构的物质作为参比标示物，并将参比标示物在色谱图中的相应位置视为杂质在色谱图中的相对 位置，并以此对待检化合物的杂质检测进行指导。显然，参比标示物的选择和制备，对活性药物成分中杂 质含量检测的科学性和准确性有着直接的影响。
发明内容
一方面，本发明提供了一种式I化合物，其结构为：
Figure BDA0001854856980000012
在一些实施方案中，本发明提供了一种纯度≥90％的式I化合物。在一些优选的实施方案中，本发明 提供了一种纯度≥95％的式I化合物。在一些典型的实施方案中，本发明提供了一种纯度≥98％的式I化合 物。
另一方面，本发明还提供了一种式I化合物在托伐普坦的杂质检查时作为参比标示物的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了一种纯度不低于90％的式I化合物在托伐普坦的杂质检查时作为参 比标示物的用途；在一些典型的实施方案中，本发明提供了一种纯度不低于95％的式I化合物在托伐普坦 的杂质检查时作为参比标示物的用途；在一些更典型的实施方案中，本发明提供了一种纯度不低于98％的 式I化合物在托伐普坦的杂质检查时作为参比标示物的用途。
在一些实施方案中，托伐普坦中式I化合物的含量不高于0.5％；在一些典型的实施方案中托伐普坦 中式I化合物的含量不高于0.1％。
在一些特定的实施方案中，式I化合物在托伐普坦杂质检查时作为参比标示物的用途，其特征在于包 括以下步骤：
(1)系统适用性溶液：取式I化合物和托伐普坦标准品各适量，用溶剂溶解并定容稀释成每1ml中 约含式I化合物2μg，托伐普坦600μg的混合溶液，即得，这里所述的溶剂为流动相A-流动相B(90:10， v/v)；
(2)供试品溶液配制：取供试品，精密称定，置于容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即 得，这里所述的溶剂为流动相A-流动相B(90:10，v/v)；
(3)对照溶液的配置：取供试品溶液适量，加溶剂稀释100倍，摇匀，即得，这里所述的溶剂为流 动相A-流动相B(90:10，v/v)；
(3)色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％磷酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相 B，流速为每分钟1.0ml，按下表进行线性梯度洗脱；柱温为35℃；检测波长为254nm。记录色谱图，式I 化合物和托伐普坦的分离度应大于1.5；
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
2 90 10
10 50 50
15 50 50
30 20 80
40 20 80
41 90 10
48 90 10
(4)测定方法：参照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)检测。在系统适用性试 验符合要求的条件下，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按不 加矫正因子的主成分自身对照法计算杂质(化合物I)的含量。
(5)计算公式：
杂质A(％)＝AI/A
式中，AI为供试品溶液中式I化合物的峰面积；A为对照溶液中主峰的峰面积，其中主峰为托伐普坦 色谱峰。
另一方面，本发明提供了一种式I化合物的制备方法，其特征在于：化合物II溶于溶剂中，加入还原 剂，反应得到化合物I：
Figure BDA0001854856980000031
在一些实施方案中，其中所述溶剂为醇类溶剂，选自甲醇，异丙醇，正丁醇，乙醇和乙二醇中的一种 或两种以上的混合物，优选为乙醇。
在一些实施方案中，所述还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钠、乙硼烷、氯化亚锡和氢化铝锂 中的一种或两种以上的混合物，优选为硼氢化钾。
在一些实施方案中，所述硼氢化钾与化合物II的摩尔比为0.25～1.5：1；优选为0.5～1.25：1；更优选 为0.75～1.0：1。
在一些实施方案中，所述反应在15-40℃下反应，优选为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃ 或前述任意两者之间的温度范围；更优选为15℃、25℃、35℃或任意两者之间的温度范围；最优选为 15℃-25℃或25℃-35℃。
在一些实施方案中，进一步将所述反应得到的反应液加热回流，再加入纯化水析晶。
另一方面，本发明还提供了一种式I化合物的纯度测定方法，其特征在于：
(1)色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％磷酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相 B，流速为每分钟1.0ml，按下表进行线性梯度洗脱；柱温为35℃；检测波长为254nm；
表1.流动相梯度表
Figure BDA0001854856980000032
Figure BDA0001854856980000041
(2)测定方法：取化合物I适量，精密称定，用甲醇定量稀释制成每1ml中约含0.6μg的溶液，作为 供试品溶液。精密量取20μL，注入液相色谱仪，记录图谱；
按照面积归一化法计算供试品中主峰(式I化合物)的纯度，应不低于90％，优选的不低于95％，更 优选的不低于98％。
进一步的，本发明提供了一种式II化合物的制备方法，其特征在于：式III化合物与7-氯-1,2,3,4-四 氢苯并[B]氮杂卓-5-酮缩合得到式II化合物：
Figure BDA0001854856980000042
在一些实施方案中，式III化合物溶于极性非质子性溶剂，在有机碱催化下与7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[B] 氮杂卓-5-酮缩合，得到化合物II。
在一些实施方案中，所述极性非质子性溶剂选自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮和乙酸丁酯中的 一种或两种以上的混合物，优选为乙酸乙酯。
在一些实施方案中，所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、甲醇钠、叔丁醇钾丁 基锂和2,6-二甲基吡啶中的一种或两种以上的混合物，优选为吡啶。
在一些实施方案中，式III化合物与7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[B]氮杂卓-5-酮的投料比为1:0.9～1:1.1；优选 为1:0.95。
进一步的，本发明提供了一种式III化合物的制备方法，其特征在于：式IV化合物溶于非质子溶剂中， 与氯代试剂反应得到式III化合物：
Figure BDA0001854856980000043
在一些实施方案中，所述非质子性溶剂选自甲苯，二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或两 种以上的混合物，优选为二氯甲烷。
在一些实施方案中，所述氯代试剂选自五氯化磷、草酰氯和氯化亚砜中的一种或两种以上的混合物， 优选为氯化亚砜。
进一步的，本发明提供了一种式IV的制备方法，其特征在于：2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸(VI) 与4-氨基2-甲基苯甲酸(V)反应得到式IV化合物：
Figure BDA0001854856980000051
在一些实施方案中，2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸(VI)先和氯代试剂反应，得到2-甲基-4-(2- 甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯；在非质子性溶剂中，有机碱或无机碱的催化下，2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基) 苯甲酰氯与4-氨基2-甲基苯甲酸反应得到式IV化合物。
所述的氯代试剂选自五氯化磷、草酰氯和氯化亚砜中的一种或两种以上的混合物；优选为氯化亚砜。
所述非质子性溶剂选自甲苯、乙醚、四氯化碳、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷和氯 仿中的一种或两种以上的混合物；优选为甲苯。
所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、甲醇钠、叔丁醇钾丁基锂和苯基锂二异丙 基胺基锂中的一种或两种以上的混合物；优选三乙胺。
所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种以上的 混合物；优选碳酸钠。
在一些实施方案中，2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸(VI)与4-氨基2-甲基苯甲酸(V)的投料 比为：1:0.9～1:1.2；优选为1:1.07。
另一方面，本文发明提供了一种式I化合物的制备方法，其特征在于：
步骤A:2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸(VI)与4-氨基2-甲基苯甲酸(V)反应得到式IV化合 物；
步骤B:式IV化合物溶于非质子溶剂中，与氯代试剂反应得到式III化合物；
步骤C:式III化合物与7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[B]氮杂卓-5-酮缩合得到式II化合物；
步骤D:式II化合物经还原得到式I化合物；
Figure BDA0001854856980000061
进一步的，步骤A、B、C、D的制备方法分别参照前述由式II化合物制备式I化合物、由式III化合 物制备式II化合物、由式IV化合物制备式III化合物、由式V化合物和式VI化合物制备式IV化合物的 制备方法。
另一方面，本发明提供了一种式IV化合物，其结构式为：
Figure BDA0001854856980000062
另一方面，本发明提供了一种式III化合物，其结构式为：
Figure BDA0001854856980000063
另一方面，本发明提供一种式II化合物，其结构式为：
Figure BDA0001854856980000071
本文中，除非另有说明，所述的纯度是指采用本文中“式I化合物的纯度测定方法”测得的纯度。
本文中，除非另有说明，所述的托伐普坦包括N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲 酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；用以“供试品溶液配制”的托伐普坦包括但不限 于新制备或经储存的托伐普坦原料药、或包含托伐普坦的药物组合物。
本发明提供了一种高纯度的式I化合物，它是托伐普坦生产过程中产生的一种重要的杂质化合物。此 杂质化合物的含量直接影响托伐普坦及其制剂的药物品质。本发明提供的高纯度的式I化合物能够有效提 高托伐普坦及其制剂杂质检测的科学性和准确性；能有效地、方便地监控托伐普坦及其杂质含量，有利于 控制托伐普坦原料药及其制剂的质量，从而保证托伐普坦原料药及其制剂的安全性和有效性。
附图说明
图1为式I化合物质谱图(ESI+)。
图2为式I化合物质谱图(ESI-)。
图3为托伐普坦及式I化合物HPLC图。
图4为供试品HPLC图。
具体实施例
实施例1
式IV化合物的制备
将2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸10.0g(VI)，氯化亚砜20ml和甲苯50ml加入反应瓶中，升温 回流反应3小时。降至室温，加入4-氨基-2-甲基苯甲酸5.62g(V)和无水碳酸钠5.0g，保温反应1小时， TLC监控至反应完全后依次用2mol/L盐酸100ml和饱和碳酸氢钠溶液100ml洗涤。分离有机相，无水硫 酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩结束后得式IV化合物13.2g。([M+H]+＝403.2,[M+Na]+＝425.2)
实施例2
式IV化合物的制备
将2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸8.0g(VI)，氯化亚砜16ml和甲苯32ml加入反应瓶中，升温 回流反应3小时。降温至室温，加入4-氨基-2-甲基苯甲酸4.50g(Ⅴ)和三乙胺4.82g。保温反应1小时，TLC 监控至反应完全后依次用2mol/L盐酸100ml和饱和碳酸氢钠溶液100ml洗涤。分离有机相，无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液减压，滤液减压浓缩结束后得式IV化合物9.36g。
实施例3
式III化合物的制备
将式IV化合物10.0g，氯化亚砜2.7ml和二氯甲烷50ml加入到150ml三口瓶中，升温至回流，反应 4小时。TLC监控至原料点消失后，减压浓缩至无液滴，即为式III化合物，以理论收率100％计。 ([M+H]+＝421.2)
实施例4
式II化合物的制备
将实施例3中所得式III化合物，溶于50ml乙酸乙酯中，搅拌至澄清。加入7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[B] 氮杂卓-5-酮4.64g和吡啶0.38g，室温搅拌，反应过夜，反应液依次用2mol/L盐酸100ml，饱和碳酸氢 钠溶液100ml，和15％食盐水80ml洗涤，分离得有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到式Ⅱ 化合物粗品，硅胶柱层析纯化得式II化合物8.02g。(ESI-:[M+H]+＝580.3,[M+Na]+＝602.3；ESI+: [M-H]-＝578.21；H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.390(s,1H)；10.191(s,1H)；7.642～7.699(m,5H)；7.471～7.499 (m,3H)；7.428～7.443(m,2H)；7.319～7.412(m,3H)；2.830(s,2H)；2.416(s,3H)；2.402(s,3H)；2.336(s,3H)； 2.099(s,2H)；2.041(s,2H))。
实施例5
式I化合物的制备
将甲醇40ml和式II化合物5g加入到100ml三口瓶中，搅拌至溶解。缓慢加入硼氢化钾0.23g，控 制料液温度15～25℃，反应1小时后取样，TLC跟踪检测至反应终点。反应结束，加热至回流。滴加纯化 水12ml，降至室温，继续析晶2h。真空抽滤，收集滤饼，转移至真空干燥箱内，烘箱温度控制在50℃， 烘干10小时后，得有式I化合物3.38g。
实施例6
式I化合物的制备
将乙醇40ml和式II化合物5g加入到100ml三口瓶中，搅拌至溶解。缓慢加入硼氢化钾0.47g(1.0eq)， 控制料液温度25～35℃，反应1小时后取样，TLC跟踪检测至反应终点。反应结束，加热至回流。滴加纯 化水12ml，降至室温，继续析晶3h。真空抽滤，收集滤饼，转移至真空干燥箱内，烘箱温度控制在50℃， 烘干10小时后，即得式I化合物4.32g。ESI-:[M+H]+＝582.2,[M+Na]+＝604.2(附图1)；ESI+:[M-H]-＝580.2 (附图2)。1H NMR(500MHz,DMSO)：δ10.38(s,1H)；10.13(s,1H)；6.76～7.76(m,13H)；5.60～5.71(m,1H)； 4.04～5.71(m,2H)；2.37～2.41(m,9H)；1.98～2.02(m,2H)；1.55～1.78(m,2H)；1.19～1.22(t,1H)。
实施例7
取托伐普坦原料药适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.6mg的溶液，精密量 取适量，用甲醇定量稀释制成每1ml中约含0.6μg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药 典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[YMC-Pack ODS-A(6.0mm×150mm， 5μm)适宜]；以0.1％磷酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，按表2进行线性梯度洗脱；柱温为35℃； 流速为每分钟1.0ml；检测波长为254nm，记录色谱图(图4)。
表2.流动性梯度表
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
2 90 10
10 50 50
15 50 50
30 20 80
40 20 80
41 90 10
48 90 10
另取托伐普坦对照品、式I化合物对照品适量(实施例6制备)，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中约 含托伐普坦0.6mg，式I化合物2μg的溶液，作为混标溶液，取20μl注入液相色谱仪，采用上述色谱条件， 记录色谱图(图3)，托伐普坦峰与相邻杂质峰之间的分离度符合要求。
按不加矫正因子的主成分自身对照法计算杂质(化合物I)的含量。经检测计算得：式I化合物的含 量为：0.02％。

Claims (10)

1.一种式I化合物，其结构为：
Figure FDA0001854856970000011
2.权利要求1所述的式I化合物在托伐普坦的杂质检查时作为参比标示物的用途；优选式I化合物的纯度不低于90％，进一步优选式I化合物的纯度不低于95％；更进一步优选为式I化合物的纯度不低于98％。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于包含以下步骤：
(1)系统适用性溶液：取式I化合物和托伐普坦标准品各适量，用溶剂溶解并定容稀释成每1ml中约含式I化合物2μg，托伐普坦600μg的混合溶液，即得，这里所述的溶剂为流动相A-流动相B(90:10，v/v)；
(2)供试品溶液配制：取供试品，精密称定，置于容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得，这里所述的溶剂为流动相A-流动相B(90:10，v/v)；
(3)对照溶液的配置：取供试品溶液适量，加溶剂稀释100倍，摇匀，即得，这里所述的溶剂为流动相A-流动相B(90:10，v/v)；
(3)色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％磷酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，流速为每分钟1.0ml，按下表进行线性梯度洗脱；柱温为35℃；检测波长为254nm，记录色谱图，式I化合物和托伐普坦的分离度应大于1.5；
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 90 10 2 90 10 10 50 50 15 50 50 30 20 80 40 20 80 41 90 10 48 90 10
测定方法：参照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)检测，在系统适用性试验符合要求的条件下，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按不加矫正因子的主成分自身对照法计算杂质(化合物I)的含量；
计算公式：杂质A(％)＝AI/A，
式中，AI为供试品溶液中式I化合物的峰面积；A为对照溶液中主峰的峰面积，其中主峰为托伐普坦色谱峰。
4.一种式I化合物的制备方法，其特征在于：化合物II溶于溶剂中，加入还原剂，反应得到化合物I：
Figure FDA0001854856970000021
其中所述溶剂为醇类溶剂，选自甲醇，异丙醇，正丁醇，乙醇和乙二醇中的一种或两种以上的混合物，优选为乙醇；
所述还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钠、乙硼烷、氯化亚锡和氢化铝锂中的一种或两种以上的混合物，优选为硼氢化钾；
所述硼氢化钾与化合物II的摩尔比为0.25～1.5：1；优选为0.5～1.25：1；更优选为0.75-1.0当量；
所述反应在15-40℃下反应，优选为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃或前述任意两者之间的温度范围；更优选为15℃、25℃、35℃或任意两者之间的温度范围；最优选为15℃-25℃或25℃-35℃。
5.一种式II化合物的制备方法，其特征在于：式III化合物与7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[B]氮杂卓-5-酮缩合得到式II化合物：
Figure FDA0001854856970000022
其中，式III化合物溶于极性非质子性溶剂，在有机碱催化下与7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[B]氮杂卓-5-酮缩合，得到化合物II；
所述极性非质子性溶剂选自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮和乙酸丁酯中的一种或两种以上的混合物，优选为乙酸乙酯；
所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、甲醇钠、叔丁醇钾丁基锂和2,6-二甲基吡啶中的一种或两种以上的混合物，优选为吡啶；
式III化合物与7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[B]氮杂卓-5-酮的投料比为1:0.9～1:1.1；优选为1:0.95。
6.一种式III化合物的制备方法，其特征在于：式IV化合物与氯代试剂反应得到式III化合物：
Figure FDA0001854856970000031
其中，所述非质子性溶剂选自甲苯，二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或两种以上的混合物，优选为二氯甲烷；
所述氯代试剂选自五氯化磷、草酰氯和氯化亚砜中的一种或两种以上的混合物，优选为氯化亚砜。
7.一种式IV的制备方法，其特征在于：2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸(VI)与4-氨基2-甲基苯甲酸(V)反应得到式IV化合物：
Figure FDA0001854856970000032
其中，所述的氯代试剂选自五氯化磷、草酰氯和氯化亚砜中的一种或两种以上的混合物；优选为氯化亚砜；
所述非质子性溶剂选自甲苯、乙醚、四氯化碳、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷和氯仿中的一种或两种以上的混合物；优选为甲苯；
所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、甲醇钠、叔丁醇钾丁基锂和苯基锂二异丙基胺基锂中的一种或两种以上的混合物；优选三乙胺；
所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种以上的混合物；优选碳酸钠；
所述2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸(VI)与4-氨基2-甲基苯甲酸(V)的投料比为：1:0.9～1:1.2；优选为1:1.07。
8.一种式IV化合物，其结构式为：
Figure FDA0001854856970000041
9.一种式III化合物，其结构式为：
Figure FDA0001854856970000042
10.一种式II化合物，其结构式为：
Figure FDA0001854856970000043
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