EA022756B1 - Кристаллические формы элтромбопага и их применение - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к формам I, III, V, XVI кристаллического элтромбопага, применению указанных кристаллических форм для получения этаноламиновой соли элтромбопага, способу получения этаноламиновой соли элтромбопага, фармацевтической композиции для лечения состояний, приводящих к тромбоцитопении, применению указанных кристаллических форм в виде фармацевтической композиции для лечения состояний, приводящих к тромбоцитопении, применению указанных полиморфных форм для производства лекарственного средства для лечения состояний, приводящих к тромбоцитопении.

Description

Настоящее изобретение относится к полиморфным формам элтромбопага и этаноламиновой соли элтромбопага, получению указанных полиморфных форм, а также к фармацевтическим композициям, включающим их.

Предшествующий уровень техники

Элтромбопаг, (2)-3'-(2-(1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразинил)-2'-гидроксидифенил-3-карбоновая кислота, представляет собой соединение, имеющее следующую химическую структуру:

Это - низкомолекулярный непептидный агонист рецепторов тромбопоэтина (ТРО), который стимулирует пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов.

Элтромбопаг распространяется под торговым наименованием Промакта (Ртотае1а®) О1ахоЗтИЬК1ше и Ыдаий РЬагтасеиИсаП в виде бис-этаноламиновой соли следующей химической структуры:

для лечения патологических состояний, приводящих к тромбоцитопении.

Элтромбопаг раскрыт в патентах США 7332481 и 7160870; заявке АО 01/89457 и в патенте

ЕР 1294378.

бис-Этаноламиновая соль элтромбопага раскрыта в И8 2006/0178518 (соответствующем АО 03/098992).

Полиморфизм, существование различных кристаллических форм, является свойством некоторых молекул и молекулярных комплексов. Одна молекула может давать начало множеству полиморфных форм, имеющих разные кристаллические структуры и физические свойства, такие как температура плавления, термические характеристики (например, измеряемые с помощью термогравиметрического анализа - ТГА или дифференциальной сканирующей калориметрии - ДСК), дифракционная рентгенограмма, ИК-спектр поглощения (фингерпринт) и твердофазный ЯМР-спектр. Один или несколько указанных методов могут использоваться для идентификации различных полиморфных форм соединения.

Обнаружение новых полиморфных форм и сольватов фармацевтического продукта может предоставлять материалы, обладающие требуемыми технологическими свойствами, такими как легкость обращения, легкость обработки, стабильность при хранении и легкость очистки, или находящиеся в виде желаемых промежуточных кристаллических форм, которые облегчают превращение в другие полиморфные формы. Новые полиморфные формы и сольваты фармацевтически пригодного соединения или его соли могут также обеспечивать возможность повышения эффективности фармацевтического продукта. Это расширяет набор материалов, которые находятся в распоряжении специалиста-фармацевта для оптимизации препарата, например, путем придания продукту различных свойств, например более высоких технологических или эксплуатационных характеристик, улучшенного профиля растворимости или увеличенного срока годности. По меньшей мере, по этим причинам существует потребность в дополнительных

- 1 022756 полиморфных формах элтромбопага и этаноламиновой соли элтромбопага.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предоставляет кристаллические формы элтромбопага, а также способ их получения.

Настоящее изобретение относится к кристаллическому элтромбопагу формы I, характеризующемуся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 4,0, 7,3, 7,7, 12,1 и 16,1 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 1; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 166,9, 155,4, 134,1, 125,7 и 111,8 ± 0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 35; и любой комбинации перечисленного.

Вариантом настоящего изобретения является кристаллический элтромбопаг, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 8,8, 14,6, 17,6, 24,3 и 26,8 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 2; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 141,4, 130,4, 119,8 и 117,8 ± 0,2 м.д.; и любой комбинации перечисленного.

Другим вариантом настоящего изобретения является кристаллический элтромбопаг, где кристаллический элтромбопаг является безводным.

Еще одним вариантом настоящего изобретения является кристаллический элтромбопаг формы I, характеризующийся порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 4,0, 7,3, 7,7, 12,1 и

16.1 ± 0,2° 2θ.

Настоящее изобретение также относится к кристаллическому элтромбопагу формы III, характеризующемуся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 9,2, 11,2, 12,2 и 14,0 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 3; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 170,6, 128,7, 124,2 и 113,8 ±0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 36; и любой комбинации перечисленного.

Вариантом настоящего изобретения является кристаллический элтромбопаг, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,3, 16,1, 22,4 и 24,3 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 4; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 155,0, 141,0, 136,6 и 133,6 ± 0,2 м.д.; и любой комбинации перечисленного.

Другим вариантом настоящего изобретения является кристаллический элтромбопаг формы III, характеризующийся порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 9,2, 11,2, 12,2 и 14,0 ± 0,2° 2θ.

Настоящее изобретение также касается кристаллического элтромбопага формы V, характеризующегося данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,9, 8,2, 10,5 и 12,5 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 7; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 142,0, 131,6, 114,9 и 67,8±0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 37; и любой комбинации перечисленного.

Вариантом настоящего изобретения является кристаллический элтромбопаг, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,3, 9,2, 14,0, 23,5 и 25,0 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 8; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 171,9, 155,4, 136,3 и 121,3 ± 0,2 м.д.; и любой комбинации перечисленного.

Другим вариантом настоящего изобретения является кристаллический элтромбопаг формы V по п.8, характеризующийся порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 5,9, 8,2, 10,5 и 12,5 ± 0,2° 2θ.

Настоящее изобретение также касается кристаллического элтромбопага формы XVI, характеризующегося данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 7,1, 9,5, 13,9, 21,2 и 25,5 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 20; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 168,7, 156,7, 127,6 и 112,8 ± 0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 38; и любой комбинации перечисленного.

Вариантом настоящего изобретения является кристаллический элтромбопаг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,9, 11,2, 15,4, 17,4 и 26,2 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 21; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 146,4, 140,7, 136,3 и 117,3 ± 0,2 м.д.; и любой комбинации перечисленного.

Другим вариантом настоящего изобретения является кристаллический элтромбопаг формы XVI, характеризующийся порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 7,1, 9,5, 13,9,

21.2 и 25,5 ± 0,2° 2θ.

Еще одним вариантом настоящего изобретения является кристаллическая форма для применения при получении этаноламиновой соли элтромбопага.

- 2 022756

Настоящее изобретение также касается применения указанных кристаллических форм элтромбопага для получения этаноламиновой соли элтромбопага.

Настоящее изобретение также касается способа получения этаноламиновой соли элтромбопага, включающего получение какого-либо одного или комбинации вышеуказанного кристаллического элтромбопага и его превращение в этаноламиновую соль элтромбопага.

Настоящее изобретение также касается применения указанной кристаллической формы элтромбопага при получении элтромбопага или этаноламиновой соли элтромбопага, обладающих общей чистотой по меньшей мере приблизительно 99%.

Настоящее изобретение также касается применения указанной кристаллической формы элтромбопага при получении элтромбопага или этаноламиновой соли элтромбопага, содержащих любую из следующих примесей: (Х)-метил 3'-(2-(1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-4(5Н)илиден)гидразинил)-2'-гидроксидифенил-3 -карбоксилат и (Ζ)-3 '-(2-( 1 -(3,4-диметилфенил)-3 -метил-5 оксо-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразинил)-2'-гидроксидифенил-3-карбоксамид, в количестве приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,1% согласно анализу ВЭЖХ.

Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции для лечения состояний, приводящих к тромбоцитопении, включающей указанную кристаллическую форму элтромбопага и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Настоящее изобретение также касается применения указанной кристаллической формы элтромбопага в виде фармацевтической композиции для лечения состояний, приводящих к тромбоцитопении.

Настоящее изобретение также касается применения указанных полиморфных форм для производства лекарственного средства для лечения состояний, приводящих к тромбоцитопении.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма I.

На фиг. 2 показана ДСК термограмма кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма I.

На фиг. 3 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма III.

На фиг. 4 показана ДСК термограмма кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма III.

На фиг. 5 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма IV.

На фиг. 6 показана ДСК термограмма кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма IV.

На фиг. 7 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма V.

На фиг. 8 показана ДСК термограмма кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма V.

На фиг. 9 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма VI.

На фиг. 10 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма VII.

На фиг. 11 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма VIII.

На фиг. 12 показана ДСК термограмма кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма VIII.

На фиг. 13 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага формы IX.

На фиг. 14 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага формы X.

На фиг. 15 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага формы XI.

На фиг. 16 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага формы XII.

На фиг. 17 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага формы XIII.

На фиг. 18 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага формы XIV.

На фиг. 19 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага формы XV.

На фиг. 20 показана порошковая дифрактограмма кристаллического элтромбопага формы XVI.

На фиг. 21 показана ДСК термограмма элтромбопага формы XVI.

На фиг. 22 показана порошковая дифрактограмма аморфной бис-этаноламиновой соли элтромбопага.

На фиг. 23 показана ДСК термограмма аморфной бис-этаноламиновой соли элтромбопага.

На фиг. 24 показана порошковая дифрактограмма кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага, обозначенной как форма II.

На фиг. 25 показана ДСК термограмма кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага, обозначенной как форма II.

На фиг. 26 показана порошковая дифрактограмма кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага, обозначенной как форма III.

- 3 022756

На фиг. 27 показана ДСК термограмма кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага, обозначенной как форма III.

На фиг. 28 показана порошковая дифрактограмма кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага, обозначенной как форма I.

На фиг. 29 показана порошковая дифрактограмма кристаллической моноэтаноламиновой соли элтромбопага, обозначенной как форма Н.

На фиг. 30 показана порошковая дифрактограмма кристаллической моноэтаноламиновой соли элтромбопага, обозначенной как форма Е.

На фиг. 31 показана порошковая дифрактограмма кристаллического 1-(3,4-диметилфенил)-3-метил1Н-пиразол-5-ола (пиразольной) формы I.

На фиг. 32 показана порошковая дифрактограмма кристаллической 3'-амино-2'-гидроксидифенил-3карбоновой кислоты (ВРСА) формы I.

На фиг. 33 показана порошковая дифрактограмма кристаллического 1-(3,4-диметилфенил)-3-метил1Н-пиразол-5-ола (пиразольной) формы II.

На фиг. 34 показана порошковая дифрактограмма кристаллической 3'-амино-2'-гидроксидифенил-3карбоновой кислоты (ВРСА) формы II.

На фиг. 35 показан твердофазный ¹³С ЯМР-спектр кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма I.

На фиг. 36 показан твердофазный ¹³С ЯМР-спектр кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма III.

На фиг. 37 показан твердофазный ¹³С ЯМР-спектр кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма V.

На фиг. 38 показан твердофазный ¹³С ЯМР-спектр кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма XVI.

На фиг. 39 показан твердофазный ¹³С ЯМР-спектр кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага, обозначенной как форма II.

На фиг. 40 показан твердофазный ¹³С ЯМР-спектр кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага, обозначенной как форма I.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к полиморфным формам элтромбопага, этаноламиновой соли элтромбопага, к получению указанных полиморфных форм, а также к фармацевтическим композициям на их основе. В частности, в настоящем описании предложены кристаллические формы элтромбопага, обладающие высокой химической чистотой, которые могут применяться для получения соли элтромбопага с высокой химической чистотой.

В настоящем описании предложен элтромбопаг в кристаллической форме, который представляет исключительный интерес для получения фармацевтических композиций по сравнению с аморфными формами, раскрытыми в предшествующем уровне техники, которые, как правило, обладают низкой чистотой.

В настоящем описании, если не указано иное, пики ΧΚΡΌ предпочтительно относятся к пикам, измеренным с помощью излучения Си-анода с длиной волны 1,54 А.

Используемый в настоящем описании термин комнатная температура относится к температуре от приблизительно 20 до приблизительно 30°С. Обычно комнатная температура изменяется в пределах от приблизительно 20 до приблизительно 25°С.

Используемый в настоящем описании термин в течение ночи относится к периоду продолжительностью приблизительно от 15 и до приблизительно 20 ч, обычно от приблизительно 16 до приблизительно 20 ч.

Кристаллическая форма может быть указана в настоящем описании как характеризующаяся графическими данными, показанными на фигурах. Такие данные включают, например, порошковые рентгеновские дифрактограммы и твердофазные ЯМР-спектры. Квалифицированный специалист осведомлен, что подобные графические представления данных могут быть подвержены небольшим вариациям, например в относительных интенсивностях пиков и положениях пиков, вследствие таких факторов, как изменения характеристик приборов и изменения концентрации и чистоты образцов, которые известны квалифицированному специалисту. Тем не менее, квалифицированный специалист с легкостью сумеет сравнить графические данные, представленные на приведенных фигурах, с графическими данными, полученными для неизвестной кристаллической формы, и подтвердить, характеризуют ли два набора графических данных одну и ту же кристаллическую форму или две различные кристаллические формы.

Кристаллическая (или полиморфная) форма в настоящем описании может быть указана как, по существу, не содержащая каких-либо других кристаллических (или полиморфных) форм. Используемое в настоящем описании в данном контексте выражение по существу, не содержащая каких-либо других форм следует понимать как означающее, что кристаллическая форма содержит 20% или меньше, 10% или меньше, 5% или меньше, 2% или меньше или 1% или меньше каких-либо других форм рассматриваемого соединения при измерении, например, с помощью ΧΚΡΌ. Таким образом, полиморфные формы

- 4 022756 элтромбопага и этаноламиновой соли элтромбопага, описанные в настоящем документе как, по существу, не содержащие каких-либо других полиморфных форм, как следует понимать, содержат более чем 80% (вес./вес.), более чем 90% (вес./вес.), более чем 95% (вес./вес.), более чем 98% (вес./вес.) или более чем 99% (вес./вес.) рассматриваемой полиморфной формы элтромбопага. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления изобретения описанные полиморфные формы элтромбопага и этаноламиновой соли элтромбопага могут содержать от 1 до 20% (вес./вес.), от 5 до 20% (вес./вес.) или от 5 до 10% (вес./вес.) одной или более других кристаллических форм элтромбопаг.

В настоящем изобретении предложен кристаллический элтромбопаг.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбопаг, характеризуемый данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 4,0, 7,3, 7,7, 12,1 и 16,1 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 1; твердофазного ¹³С ЯМР-спектр, содержащего пики при 166,9, 155,4, 134,1, 125,7 и

111.8 ±0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 35; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма I.

Вышеуказанная форма I элтромбопага может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 8,8, 14,6, 17,6, 24,3 и

26.8 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 2; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 141,4, 130,4, 119,8 и 117,8 ± 0,2 м.д.; и любой комбинации перечисленного.

Вышеуказанная кристаллическая форма I элтромбопага является безводной формой.

Если не указано иное, используемый в настоящем описании в отношении кристаллического элтромбопага термин безводный относится к кристаллическому элтромбопагу, который содержит не более 1% (вес./вес.) водных или органических растворителей, при измерении с помощью ТГА.

Кристаллический элтромбопаг формы I обладает предпочтительными свойствами, выбранными по меньшей мере из одного из следующего: химическая чистота, текучесть, растворимость, морфология или форма кристаллизации, стабильность, например стабильность при хранении, стабильность при обезвоживании, стабильность при полиморфном превращении, низкая гигроскопичность, низкое содержание остаточных растворителей. В частности, кристаллический элтромбопаг формы I согласно настоящему изобретению обладает предпочтительной химической чистотой, термодинамической стабильностью и растворимостью, а также является негигроскопичным при относительной влажности (ΚΗ) 80, 100% при комнатной температуре, в течение по меньшей мере 10 месяцев.

Используемый в настоящем описании термин негигроскопичный в отношении кристаллического элтромбопага относится к менее чем 0,2% (вес./вес.) поглощению атмосферной влаги кристаллическим элтромбопагом в вышеуказанных условиях, при измерении с помощью ТГА.

Используемый в настоящем описании термин термодинамическая стабильность в отношении кристаллического элтромбопага формы I относится менее чем к 20, 10, 5, 1 или 0,5%-ному превращению кристаллического элтромбопага формы I в любую другую твердую форму элтромбопага при нагревании до температуры 200°С при скорости нагрева 10°С/мин, при измерении с помощью ΧΚΡΌ. В некоторых вариантах осуществления превращение составляет 1-20%, 1-10% или 1-5%.

Предпочтительно кристаллический элтромбопаг формы I согласно настоящему изобретению практически не содержит каких-либо других полиморфных форм.

Вышеуказанная форма I может быть получена способом, включающим кристаллизацию элтромбопага из ледяной уксусной кислоты или суспендирование кристаллического элтромбопага формы III, характеризующегося данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 9,2, 11,2, 12,2 и 14,0 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 3; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 170,6, 128,7, 124,2 и 113,8 ± 0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 36; и любой комбинации перечисленного, или кристаллического элтромбопага формы XVI, характеризующегося данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 7,1, 9,5, 13,9, 21,2 и 25,5 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 20; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 168,7, 156,7, 127,6 и 112,8 ±0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 38; и любой комбинации перечисленного в ледяной уксусной кислоте.

Как правило, способ включает предоставление раствора или суспензии элтромбопага в ледяной уксусной кислоте и осаждение с получением суспензии, содержащей форму I; где в том случае, если предоставлена суспензия, исходным элтромбопагом является кристаллический элтромбопаг формы III или кристаллический элтромбопаг формы XVI.

Как правило, в случае предоставления раствора ледяная уксусная кислота используется в количестве, достаточном для растворения элтромбопага. Раствор или суспензию элтромбопага и ледяной уксусной кислоты можно предоставить путем объединения элтромбопага или кристаллического элтромбопага формы III и ледяной уксусной кислоты и нагревания смеси. Смесь может быть нагрета до температуры от приблизительно 96 до приблизительно 118°, предпочтительно смесь нагревают до температуры от

- 5 022756 приблизительно 114 до приблизительно 118°С. После получения раствора или суспензии их охлаждают, получая суспензию, из которой осаждается форма I элтромбопага. Подходящая температура охлаждения составляет от приблизительно 40 до приблизительно 0°С, от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 0°С или от приблизительно 23 до приблизительно 0°С.

Вышеуказанный способ получения элтромбопага формы I может дополнительно включать выделение полученной формы I элтромбопага. Процесс выделения может включать, например, отфильтровывание кристаллизующейся формы, промывку и сушку. Промывка может быть произведена с использованием смеси метанола и воды. Сушка может быть выполнена в вакууме, например, при температуре от приблизительно 35 до приблизительно 60°С, в течение от приблизительно 2 до приблизительно 12 ч.

Вышеописанный способ предпочтительно обеспечивает получение формы I элтромбопага с химической чистотой по меньшей мере приблизительно 99%, по меньшей мере приблизительно 99,5% или по меньшей мере приблизительно 99,8%, при измерении процента площади с помощью ВЭЖХ.

В некоторых вариантах осуществления вышеописанный способ получения элтромбопага формы I может применяться для очистки элтромбопага и, таким образом, получения химически чистой соли элтромбопага. В предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ очистки элтромбопага, включающий кристаллизацию элтромбопага или суспендирование кристаллического элтромбопага формы III или кристаллического элтромбопага формы XVI в ледяной уксусной кислоте. В частности, вышеуказанная химически чистая форма I элтромбопага может быть очищена из (2)-метил 3'-(2-(1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразинил)-2'гидроксидифенил-3-карбоксилата (указанного как ЕРТ примесь 1) следующей формулы:

и (2)-3'-(2-(1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразинил)-2'гидроксидифенил-3-карбоксамида (указанного как ЕРТ примесь 2) следующей формулы:

В предпочтительных вариантах осуществления каждая из вышеуказанных примесей в очищенном элтромбопаге может присутствовать в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 0,1%, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1%, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,07% или от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05% при измерении с помощью ВЭЖХ.

Элтромбопаг формы I также может быть получен способом, включающим суспендирование смеси кристаллического элтромбопага формы I и кристаллического элтромбопага формы III в смеси ацетона и воды.

Вышеуказанный способ включает объединение смеси кристаллического элтромбопага формы I и формы III и ацетона с получением первой суспензии, которую нагревают перед добавлением воды. Первая суспензия может быть нагрета приблизительно до температуры дефлегмации, предпочтительно приблизительно 57°С, что приводит к получению второй суспензии. Затем вторую суспензию объединяют с водой, получая суспензию. Суспензия может быть охлаждена перед выделением кристаллической формы I. Подходящая температура охлаждения приблизительно равна комнатной температуре.

Вышеуказанный способ получения элтромбопага формы I может дополнительно включать выделение полученной формы I элтромбопага. Способ выделения может включать, например, отфильтровывание кристаллизованной формы и сушку. Сушка может быть выполнена в вакууме, например, при давлении приблизительно 5 мбар. Сушка может быть проведена, например, при температуре приблизительно 50°С, в течение приблизительно 1 ч.

Кристаллический элтромбопаг формы I может применяться для получения других форм элтромбопага и этаноламиновой соли элтромбопага, в частности кристаллического элтромбопага, обозначенного как форма V, характеризующегося данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,9, 8,2, 10,5 и 12,5 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 7. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллического элтромбопага формы V, включающий получение кристаллического элтромбопага формы I способом, включающим кристаллизацию или суспендирование элтромбопага формы I в ледяной уксусной кислоте, и его превращение в кристаллический элтромбопаг формы V способом, включающим кристаллизацию элтромбопага формы V из смеси тетрагидрофуран (ТГФ) и воды.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбо- 6 022756 паг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 9,2, 11,2, 12,2 и 14,0 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 3; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 170,6, 128,7, 124,2 и 113,8 ±0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 36; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма III.

Вышеуказанная форма III элтромбопага может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,3, 16,1, 22,4 и

24,3 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 4; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 155,0, 141,0, 136,6 и 133,6 ± 0,2 м.д.; и любой комбинации перечисленного.

Вышеуказанный кристаллический элтромбопаг формы III является гидратом.

Кристаллический элтромбопаг формы III обладает предпочтительными свойствами, выбранными по меньшей мере из одного из следующих: химическая чистота, текучесть, растворимость, морфология или форма кристаллизации, стабильность, например стабильность при хранении, стабильность при обезвоживании, стабильность при полиморфном превращении, низкая гигроскопичность, низкое содержание остаточных растворителей. В частности, кристаллический элтромбопаг формы III согласно настоящему изобретению обладает предпочтительной химической чистотой и морфологией нерегулярной формы частиц, которые придают готовому нерасфасованному продукту превосходные свойства текучести, выгодные для фармацевтических композиций, а также он является негигроскопичным при относительной влажности (КН) 80, 100% при комнатной температуре, в течение по меньшей мере 10 месяцев.

Предпочтительно кристаллический элтромбопаг формы III настоящего изобретения практически не содержит каких-либо других полиморфных форм.

Вышеуказанная форма III может быть получена способом, включающим взаимодействие кристаллической 3'-амино-2'-гидроксидифенил-3-карбоновой кислоты (ВРСА) формы I и кристаллического 1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ола (пиразольной) формы I в метаноле с получением элтромбопага формы III.

Вышеописанный способ предпочтительно приводит к элтромбопагу формы III с химической чистотой по меньшей мере приблизительно 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 98,5% при измерении процента площади с помощью ВЭЖХ.

Кристаллическая пиразольная форма I характеризуется данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой рентгеновской дифракции с пиками при 10,72, 12,93, 17,5, 20,96, и 26,01 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, описанной на фиг. 31; и любой комбинации перечисленного. Указанная пиразольная кристаллическая форма может дополнительно характеризоваться данными ΡΧΚΌ с пиками при 9,7, 14,36, 17,09, 23,14 и 27,84 ± 0,2° 2θ.

Кристаллическая ВРСА форма I характеризуется данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой рентгеновской дифракции с пиками при 8,51, 14,87, 19,66, 26,19 и 32,66 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, описанной на фиг. 32; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма ВРСА может дополнительно характеризоваться данными ΡΧΚΌ с пиками при 12,35, 16,80, 17,53, 21,97 и 25,18 ± 0,2° 2θ.

Вышеуказанная форма III также может быть получена способом, включающим растворение элтромбопага в этилацетате и охлаждение, приводящее к осаждению кристаллического элтромбопага формы III. Как правило, способ включает предоставление раствора элтромбопага в этилацетате и осаждение с получением суспензии, включающей форму III. Раствор элтромбопага и этилацетата можно получить путем смешивания элтромбопага с этилацетатом и нагревания смеси. Смесь может быть нагрета до температуры от приблизительно 57 до приблизительно 77°, от приблизительно 73 до приблизительно 77°С или до приблизительно 77°С. После образования раствор может быть охлажден с получением суспензии, из которой осаждается элтромбопаг формы III. Охлаждение производят, например, до температуры от приблизительно 0 до приблизительно -5°С или до приблизительно 0°С.

Вышеуказанный способ получения элтромбопага формы III может дополнительно включать выделение полученного элтромбопага формы III. Способ выделения может включать, например, отфильтровывание кристаллической формы и сушку. Сушка может быть выполнена при температуре, такой как приблизительно комнатная температура, например приблизительно при 22°С, приблизительно в течение ночи.

Кристаллический элтромбопаг формы III может применяться для получения других форм элтромбопага и этаноламиновой соли элтромбопага, в частности кристаллического элтромбопага формы I. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы I элтромбопага, включающий получение кристаллического элтромбопага формы III путем взаимодействия кристаллической ВРСА формы I и кристаллической пиразольной формы I с получением кристаллического элтромбопага формы III и превращение полученного кристаллического элтромбопага формы III в кристаллический элтромбопаг формы I способом, включающим кристаллизацию или суспендирование элтромбопага формы III в ледяной уксусной кислоте. Способ может дополнительно включать перекристаллизацию элтромбопага формы III, полученного из реакции в этилацетате, перед его

- 7 022756 превращением в кристаллический элтромбопаг формы I.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбопаг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,5, 9,6, 14,5, 16,5 и 19,3 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 5; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма IV.

Вышеуказанная форма IV элтромбопага может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 8,4, 11,0, 13,1,

21,1 и 22,0 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 6; и любой комбинации перечисленного.

Вышеуказанная форма IV может быть получена способом, включающим суспендирование кристаллической формы I элтромбопага в смеси метанола и воды. Способ может включать соединение кристаллической формы I элтромбопага и смеси метанола и воды с получением первой суспензии. Подходящее соотношение метанола и воды в смеси может составлять, например, приблизительно 1:3 об./об. Затем первую суспензию нагревают, получая суспензию, перед выделением формы IV. Примерная температура нагрева может составлять около 80°С.

Вышеуказанный способ получения элтромбопага формы IV может дополнительно включать выделение полученного элтромбопага формы IV. Способ выделения может включать, например, охлаждение нагретой суспензии, например, приблизительно до комнатной температуры, например около 22°С, отфильтровывание кристаллической формы, промывку, например, метанолом и сушку. Сушка может быть воздушной сушкой в течение некоторого периода, например приблизительно в течение ночи.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбопаг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,9, 8,2, 10,5 и 12,5 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 7; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 142,0, 131,6, 114,9 и 67,8 ± 0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 37; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма V.

Вышеуказанная форма V элтромбопага может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,3, 9,2, 14,0, 23,5 и 25,0 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 8; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 171,9, 155,4, 136,3 и 121,3 ± 0,2 м.д.; и любой комбинации перечисленного.

Вышеуказанный кристаллический элтромбопаг формы V представляет собой тетрагидрофуран/водный сольват.

Кристаллический элтромбопаг формы V обладает предпочтительными свойствами, выбранными по меньшей мере из одного из следующих: химическая чистота, текучесть, растворимость, морфология или форма кристаллизации, стабильность, например стабильность при хранении, стабильность при обезвоживании, стабильность при полиморфном превращении и низкая гигроскопичность. В частности, кристаллический элтромбопаг формы V настоящего изобретения обладает предпочтительной химической чистотой и является негигроскопичным при относительной влажности (РН) 80, 100% при комнатной температуре, в течение по меньшей мере 10 месяцев.

Предпочтительно кристаллический элтромбопаг формы V настоящего изобретения практически не содержит каких-либо других полиморфных форм.

Вышеуказанная форма V может быть получена способом, включающим кристаллизацию элтромбопага из смеси тетрагидрофурана (ТГФ) и воды. Как правило, кристаллизация включает предоставление раствора элтромбопага в ТГФ и добавление воды с получением суспензии, включающей форму V. Раствор элтромбопага и ТГФ можно получить путем смешивания элтромбопага и ТГФ. Для способствования растворению смесь может быть нагрета, например, до температуры от приблизительно 60°С до приблизительно температуры дефлегмации. После образования раствора в него добавляют воду или смесь воды и метанола, например, в соотношении приблизительно 1:1 об./об., например по каплям получая суспензию, включающую кристаллический элтромбопаг формы V. Затем осажденный элтромбопаг формы V можно выделить. Способ выделения может включать, например, отфильтровывание кристаллической формы, промывку и сушку. Промывка может быть произведена водой или смесью ТГФ и воды. Сушка может быть выполнена в вакууме, например, при давлении приблизительно 5 мбар, при температуре приблизительно 50°С, в течение периода продолжительностью, например, приблизительно 1 ч.

Вышеуказанный способ получения элтромбопага может дополнительно включать очистку элтромбопага перед кристаллизацией. Указанная очистка включает суспендирование или кристаллизацию элтромбопага из ледяной уксусной кислоты. Как правило, стадия очистки приводит к кристаллическому элтромбопагу формы I.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбопаг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,9, 8,8, 10,3 и 11,7° 2θ ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΡΏ, представленной на

- 8 022756 фиг. 9; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага может быть обозначена как форма VI.

Вышеуказанная форма VI элтромбопага может дополнительно характеризоваться порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 8,4, 14,7, 16,2, 23,5 и 24,8 ± 0,2° 2θ.

Вышеуказанная форма VI может быть получена способом, включающим нагревание кристаллического элтромбопага формы V до температуры от приблизительно 115 до приблизительно 125°, от приблизительно 118 до приблизительно 122°С или от приблизительно 120°С. Нагревание может производиться со скоростью 10°С/мин. Вышеуказанный способ может быть проведен под атмосферой азота. После нагревания образец охлаждают, например, до температуры приблизительно 20°С, со скоростью охлаждения, например, около 10°С/мин.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбопаг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 7,6, 9,4, 15,0 и 16,0 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 10; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма VII.

Вышеуказанная форма VII элтромбопага может дополнительно характеризоваться порошковой дифрактограммой, содержащей пики приблизительно при 7,3, 12,5, 18,8, 22,5 и 26,0 ± 0,2° 2θ.

Вышеуказанная форма VII может быть получена способом, включающим нагревание кристаллического элтромбопага формы V до температуры от приблизительно 200 до приблизительно 220°С, от приблизительно 211 до приблизительно 215°С или от 213°С. Нагревание может производиться со скоростью 10°С/мин. Вышеуказанный способ может быть проведен под атмосферой азота. После нагревания образец охлаждают, например, до температуры приблизительно 20°С, скоростью охлаждения приблизительно 10°С/мин.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбопаг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 9,0, 13,2, 16,0 и 24,0 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 11; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма VIII.

Вышеуказанная форма VIII элтромбопага может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,3, 11,0, 17,0,

19,1 и 28,2 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 12; и любой комбинации перечисленного.

Вышеуказанная форма VIII может быть получена способом, включающим суспендирование кристаллического элтромбопага формы IV в смеси дихлорметана и воды. Способ включает соединение кристаллического элтромбопага формы IV и смеси дихлорметана и воды и добавление воды с получением формы I элтромбопага. Способ может дополнительно включать подщелачивание, а затем подкисление суспензии перед выделением кристаллической формы. Подщелачивание может быть выполнено путем добавления основания к суспензии. Примером основания может являться неорганическое основание, такое как основание щелочного металла, например гидроксид натрия. Подкисление производят путем добавления кислоты к подщелоченной суспензии. Подходящая кислота может являться неорганической кислотой, например соляной кислотой.

Затем может быть выделен элтромбопаг формы VIII. Способ выделения может включать разделение фаз, отфильтровывание формы VIII элтромбопага из органической фазы и сушку, например, в вакууме. Сушка может быть выполнена при давлении приблизительно 5 мбар, например, при температуре приблизительно 50°С, в течение приблизительно 1/2 ч.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбопаг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 4,5, 14,2, 17,4 и 18,0 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 13; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма IX.

Вышеуказанная форма IX элтромбопага может дополнительно характеризоваться порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 8,8, 10,9, 13,4 и 26,7 ± 0,2° 2θ.

Вышеуказанная форма IX может быть получена способом, включающим кристаллизацию элтромбопага из ТГФ. Кристаллизация включает предоставление раствора элтромбопага в ТГФ и осаждение кристаллической формы. Раствор можно получить путем смешивания элтромбопага и ТГФ и нагревания смеси, например, до температуры, при которой образуется раствор. Осаждение может быть выполнено при охлаждении раствора с получением суспензии, включающей кристаллическую форму. Температура охлаждения может быть приблизительно равна комнатной температуре или составлять около 22°С. Затем полученная кристаллическая форма может быть выделена из суспензии. Выделение может включать отфильтровывание кристаллической формы и выдерживание выделенного твердого вещества, например, приблизительно при комнатной температуре.

- 9 022756

В одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбопаг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 6,9, 13,8, 20,4 и 24,7 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 14; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма Χ. Вышеуказанная форма Χ элтромбопага может дополнительно характеризоваться порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 8,2, 13,2, 16,3 и 25,3 ± 0,2° 2θ.

Вышеуказанная форма Χ может быть получена способом, включающим кристаллизацию элтромбопага из ДМСО. Кристаллизация включает предоставление раствора элтромбопага в ДМСО и осаждение кристаллической формы. Раствор можно получить путем смешивания элтромбопага и диметилсульфоксида и нагревания смеси, например, до температуры, при которой образуется раствор. Осаждение может быть выполнено, например, при охлаждении раствора с получением суспензии, включающей кристаллическую форму. Подходящая температура охлаждения является температурой, например, приблизительно равной комнатной температуре или составляющей около 22°С. Затем полученная кристаллическая форма может быть выделена из суспензии. Выделение может включать отфильтровывание кристаллической формы и выдерживание выделенного твердого вещества, например, приблизительно при комнатной температуре.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбопаг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 3,5, 10,5, 14,0 и 28,4 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 15; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма XI. Вышеуказанная форма XII элтромбопага может дополнительно характеризоваться порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 4,1, 8,1, 12,1 и 16,2 ± 0,2° 2θ.

Вышеуказанная форма XI может быть получена способом, включающим кристаллизацию элтромбопага из ацетона.

Кристаллизация включает предоставление раствора элтромбопага в ацетоне и осаждение кристаллической формы. Раствор можно получить путем смешивания элтромбопага и ацетона и нагревания смеси, например, до температуры, при которой образуется раствор. Осаждение может быть выполнено, например, при охлаждении раствора с получением суспензии, включающей кристаллическую форму. Подходящая температура охлаждения является температурой, например, приблизительно равной комнатной температуре или составляющей около 22°С. Затем полученная кристаллическая форма может быть выделена из суспензии. Выделение может включать отфильтровывание кристаллической формы и выдерживание выделенного твердого вещества. Выдерживание может быть выполнено приблизительно при комнатной температуре.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбопаг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 4,6, 7,6, 8,9 и 16,2 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 16; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма XII. Вышеуказанная форма XII элтромбопага может дополнительно характеризоваться порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 10,4, 13,3, 14,1, 15,1 и 23,9 ± 0,2° 2θ.

Вышеуказанная форма XII может быть получена способом, включающим кристаллизацию элтромбопага из анизола.

Кристаллизация включает предоставление раствора элтромбопага в анизоле и осаждение кристаллической формы. Раствор можно получить путем смешивания элтромбопага и анизола и нагревания смеси, например, до температуры, при которой образуется раствор. Осаждение может быть выполнено, например, при охлаждении раствора с получением суспензии, включающей кристаллическую форму. Подходящая температура охлаждения является температурой, например, приблизительно равной комнатной температуре, около 22°С. Затем полученная кристаллическая форма может быть выделена из суспензии. Выделение может включать отфильтровывание кристаллической формы и выдерживание выделенного твердого вещества, например, приблизительно при комнатной температуре.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбопаг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 3,9, 7,8, 11,7 и 12,4 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡXΚ^, представленной на фиг. 17; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма XIII. Вышеуказанная форма XIII элтромбопага может дополнительно характеризоваться порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 15,5, 20,5, 23,0 и 25,0 ± 0,2° 2θ.

Вышеуказанная форма XIII может быть получена способом, включающим кристаллизацию элтромбопага из диэтилового эфира. Кристаллизация включает предоставление раствора элтромбопага в диэтиловом эфире и осаждение кристаллической формы. Раствор можно получить путем смешивания элтромбопага и диэтилового эфира и нагревания смеси, например, до температуры, при которой образуется раствор. Осаждение может быть выполнено, например, при охлаждении раствора с получением суспензии,

- 10 022756 включающей кристаллическую форму. Подходящая температура охлаждения, например, приблизительно равна комнатной температуре, около 22°С. Затем полученная кристаллическая форма может быть выделена из суспензии. Выделение может включать отфильтровывание кристаллической формы и выдерживание выделенного твердого вещества. Выдерживание может быть выполнено приблизительно при комнатной температуре.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбопаг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,0, 10,7, 19,0 и 21,4 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 18; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма XIV. Вышеуказанная форма XIV элтромбопага может дополнительно характеризоваться порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 4,0, 7,9, 9,1 и 15,1 ± 0,2° 2θ.

Вышеуказанная форма XIV может быть получена способом, включающим кристаллизацию элтромбопага из этилацетата. Кристаллизация включает предоставление раствора элтромбопага в этилацетате и осаждение кристаллической формы. Раствор можно получить путем смешивания этилацетата и элтромбопага, и нагревания смеси, например, до температуры, при которой образуется раствор. Осаждение может быть выполнено, например, при охлаждении раствора, с получением суспензии, включающей кристаллическую форму. Температура охлаждения может быть температурой, такой как приблизительно комнатная температура, например около 22°С. Затем полученная кристаллическая форма может быть выделена из суспензии. Выделение может включать отфильтровывание кристаллической формы и выдерживание выделенного твердого вещества. Выдерживание может быть выполнено приблизительно при комнатной температуре.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбопаг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 11,5, 12,0, 12,5 и 20,9 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 19; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма XV. Вышеуказанная форма XV элтромбопага может дополнительно характеризоваться порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 4,0, 8,1, 9,4, 16,2 и 27,8 ± 0,2° 2θ.

Вышеуказанная форма XV может быть получена способом, включающим нагревание кристаллического элтромбопага формы X до температуры от приблизительно 155 до приблизительно 163° или от приблизительно 160°. Подходящая скорость нагревания может составлять приблизительно 10°С/мин. Нагревание может быть выполнено, например, под атмосферой азота.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллический элтромбопаг, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 7,1, 9,5, 13,9, 21,2 и 25,5 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡXР^, представленной на фиг. 20; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 168,7, 156,7, 127,6 и 112,8 ± 0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 38; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма XVI.

Вышеуказанная форма XVI элтромбопага может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,9, 11,2, 15,4,

17,4 и 26,2 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 21; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 146,4, 140,7, 136,3 и 117,3 ± 0,2 м.д.; и любой комбинации перечисленного.

Вышеуказанный кристаллический элтромбопаг формы XVI находится в форме моногидрата.

Кристаллический элтромбопаг формы XVI обладает предпочтительными свойствами, выбранными по меньшей мере из одного из следующих: химическая чистота, текучесть, растворимость, морфология или форма кристаллизации, стабильность, например стабильность при хранении, стабильность при обезвоживании, стабильность при полиморфном превращении, низкая гигроскопичность, низкое содержание остаточных растворителей. В частности, кристаллический элтромбопаг формы XVI настоящего изобретения обладает предпочтительной химической чистотой, является негигроскопичным при относительной влажности (РН) 80, 100% при комнатной температуре, в течение по меньшей мере 5 месяцев, а также является высококристаллическим и обладает повышенной текучестью в форме порошка.

Предпочтительно кристаллический элтромбопаг формы XVI настоящего изобретения практически не содержит каких-либо других полиморфных форм.

Вышеуказанная форма XVI может быть получена способом, включающим взаимодействие кристаллической 3'-амино-2'-гидроксидифенил-3-карбоновой кислоты (ВРСА) формы II и кристаллического 1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ола (пиразольной) формы II в метаноле, с получением элтромбопага формы XVI. ВСРА форма II может быть получена, например, от Торйагшаи 8йаида1 Со., Ыб, партия 090921ВРСА. Пиразольная форма II может быть получена, например, от Торйагшаи 8йаи§а1 Со., Ыб, партия 090805ΡΎΚΑΖΘΤ.

- 11 022756

Кристаллический элтромбопаг формы XVI настоящего изобретения может применяться для получения других форм элтромбопага и этаноламиновой соли элтромбопага, в частности кристаллической формы I элтромбопага. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы I элтромбопага, включающий получение кристаллического элтромбопага формы XVI при взаимодействии кристаллической ВРСА формы II и кристаллической пиразольной формы II с получением кристаллического элтромбопага формы XVI и превращение полученного кристаллического элтромбопага формы XVI в кристаллическую форму I элтромбопага способом, включающим кристаллизацию или суспендирование элтромбопага формы XVI в ледяной уксусной кислоте.

В настоящем изобретении описываются кристаллические формы промежуточных соединений элтромбопага: 1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ола (пиразола) и 3'-амино-2'гидроксидифенил-3-карбоновой кислоты (ВРСА).

Кристаллическая пиразольная форма II характеризуется дифрактограммой РУРО. представленной на фиг. 33.

Кристаллическая ВРСА форма II характеризуется дифрактограммой РXΒ^. описанной на фиг. 34.

В настоящем изобретении предложен способ получения элтромбопага и этаноламиновой соли элтромбопага, включающий: а) предоставление кристаллического элтромбопага формы III или кристаллического элтромбопага формы XVI; Ь) превращение кристаллического элтромбопага формы III или кристаллического элтромбопага формы XVI, полученного на стадии (а), в кристаллический элтромбопаг формы I; с) превращение кристаллического элтромбопага формы I, полученного на стадии (Ь), в кристаллический элтромбопаг формы V; и, необязательно, б) превращение кристаллического элтромбопага формы V, полученного на стадии (с), в этаноламиновую соль элтромбопага. Каждая из описанных стадий в данном указанном способе может быть выполнена согласно способам, описанным выше, для каждого описанного полиморфа.

Вышеуказанный способ приводит к этаноламиновой соли элтромбопага с высокой химической чистотой, составляющей по меньшей мере 99, 99,5, 99,9 или 99,95%, при измерении с помощью ВЭЖХ.

Каждая из вышеописанных полиморфных форм элтромбопага может применяться для получения фармацевтических композиций.

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая какую-либо одну или комбинацию вышеописанных полиморфных форм элтромбопага и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Каждая из вышеописанных кристаллических форм элтромбопага может также применяться для получения бис-этаноламиновой или моноэтаноламиновой соли элтромбопага путем взаимодействия какойлибо одной или комбинации вышеуказанных полиморфных форм элтромбопага с этаноламином.

Способ получения этаноламиновой соли элтромбопага может включать получение какой-либо одной или комбинации вышеуказанных полиморфных форм элтромбопага и их превращение в бисэтаноламиновую или моноэтаноламиновую соль элтромбопага.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает аморфную бисэтаноламиновую соль элтромбопага. Аморфная бис-этаноламиновая соль элтромбопага может характеризоваться дифрактограммой РXР^. представленной на фиг. 22. Аморфная бис-этаноламиновая соль элтромбопага может дополнительно характеризоваться ДСК термограммой, представленной на фиг. 23.

Вышеуказанная аморфная бис-этаноламиновая соль элтромбопага может быть получена способом, включающим измельчение бис-этаноламиновой соли элтромбопага в отсутствии растворителя, т.е. сухой размол.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллическую бисэтаноламиновую соль элтромбопага, характеризующуюся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 9,3, 11,8, 13,2 и 17,7 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы РXΒ^. представленной на фиг. 24; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 174,9, 147,1,

135,4 и 58,7 ± 0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 39; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма бис-этаноламиновой соли элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма II.

Вышеуказанная форма II бис-этаноламиновой соли элтромбопага может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 8,1, 15,2, 22,6 и 26,1 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 25; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 156,7, 130,4, 126,4 и 113,9 ± 0,2 м.д.; и любой комбинации перечисленного.

Кристаллический бис-этаноламин элтромбопаг формы II обладает предпочтительными свойствами, выбранными по меньшей мере из одного из следующих: химическая чистота, текучесть, растворимость, морфология или форма кристаллизации, стабильность, например стабильность при хранении, стабильность при обезвоживании, стабильность при полиморфном превращении, низкая гигроскопичность, низкое содержание остаточных растворителей. В частности, кристаллический бис-этаноламин элтромбопаг

- 12 022756 формы II настоящего изобретения обладает предпочтительной химической чистотой и высокой растворимостью в воде.

В предпочтительном варианте осуществления вышеуказанная форма II является полиморфно чистой. Используемый в настоящем описании термин полиморфно чистая форма II соответствует композиции, содержащей бис-этаноламиновую соль элтромбопага формы II и не более чем приблизительно 10 вес.%, не более чем 5%, в частности не более чем 1%, предпочтительно 1-10%, 1-5%, в частности 1 вес.% или меньше, бис-этаноламиновой соли формы I, характеризующейся дифрактограммой ΡΧΚΌ, содержащей пики при 7,5, 8,3, 14,0 и 23,0 ± 0,2° 2θ, обозначенной как форма I бис-этаноламиновой соли.

Количество бис-этаноламиновой соли элтромбопага формы I и формы II в композиции можно измерить с помощью ΡΧΚΌ. Например, количество формы I может быть измерено по любому из пиков 7,5, 8,3 и 14,0 ± 0,2° 2θ; а количество формы II может быть измерено по любому из пиков 9,3, 11,8 и

13,2 ± 0,2° 2θ.

Вышеуказанная форма II бис-этаноламиновой соли элтромбопага может быть получена способом, включающим размол аморфной бис-этаноламиновой соли элтромбопага в присутствии метил-третбутилового эфира (МТБЭ). Для получения формы II должно быть добавлено достаточное количество МТБЭ. Предпочтительно для максимизации выхода, необходимо добавить как можно большее количество МТБЭ, не допуская превращения твердого вещества в пасту. См., например, пример 25.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллическую бис-этаноламиновую соль элтромбопага, характеризующуюся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 4,1, 6,5, 15,2 и 18,1 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 26; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма бис-этаноламиновой соли элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма III.

Вышеуказанная форма III бис-этаноламиновой соли элтромбопага может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 11,9, 13,5, 14,6 и 17,7 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 27; и любой комбинации перечисленного.

Вышеуказанная форма III бис-этаноламиновой соли элтромбопага может быть получена способом, включающим суспендирование аморфной бис-этаноламиновой соли элтромбопага в кумоле, т.е. изопропилбензоле. Суспендирование может проводиться приблизительно в течение дня. Затем форма III может быть выделена из суспензии, например, путем сушки, например воздушной сушки.

В настоящем изобретении описывается кристаллическая бис-этаноламиновая соль элтромбопага, характеризующаяся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 7,5, 8,3, 14,0 и 23,0 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 28; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 40; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма бис-этаноламиновой соли элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма I. Вышеуказанная форма I бис-этаноламиновой соли элтромбопага может дополнительно характеризоваться порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 5,7, 11,4, 17,2 и 26,7 ± 0,2° 2θ.

В более предпочтительном варианте осуществления вышеуказанная форма I является полиморфно чистой. Используемый в настоящем описании термин полиморфно чистая форма I соответствует композиции, содержащей бис-этаноламиновую соль элтромбопага формы I и не более чем приблизительно 10 вес.%, не более чем 5%, в частности не более 1 вес.% формы II бис-этаноламиновой соли, характеризующейся дифрактограммой ΡΧΚΌ, содержащей пики при 9,3, 11,8, 13,2 и 17,7 ± 0,2° 2θ, обозначенной как форма II бис-этаноламиновой соли.

Количество бис-этаноламиновой соли элтромбопага формы I и формы II в композиции может быть измерено с помощью ΡΧΚΌ. Например, количество формы I может быть измерено по любому из пиков 7,5, 8,3 и 14,0 ± 0,2° 2θ; а количество формы II может быть измерено по любому из пиков 9,3, 11,8 и 13,2 ± 0,2° 2θ.

Вышеуказанная форма I бис-этаноламиновой соли элтромбопага может быть получена способом, включающим реакцию элтромбопага и этаноламина в растворителе, выбранном из группы, состоящей из этанола, метанола, тетрагидрофурана (ТГФ), а также смеси ТГФ и воды. Способ включает получение реакционной смеси элтромбопага и этаноламина в растворителе и осаждение кристаллической формы.

Реакционную смесь можно получить путем смешивания элтромбопага или суспензии элтромбопага в растворителе с этаноламином или раствором этаноламина в растворителе, где растворители элтромбопага и этаноламина могут быть одинаковыми или различными. Суспензия элтромбопага и раствор этаноламина могут быть нагреты перед стадией смешивания, например, до температуры, такой как температура дефлегмации. Например, при использовании этанола и метанола в качестве растворителей для элтромбопага и для этаноламина суспензию элтромбопага и раствор этаноламина нагревают, а при использовании ТГФ или смеси ТГФ и воды стадию смешивания проводят приблизительно при комнатной температуре, т.е. без нагревания суспензии элтромбопага и раствора этаноламина.

После получения реакционной смеси она может дополнительно выдерживаться, например, при той же температуре, как и на стадии смешивания, в течение от приблизительно 30 до приблизительно 45 мин.

- 13 022756

Осаждение проводят, например, при охлаждении реакционной смеси, получая суспензию, включающую кристаллическую форму. Охлаждение может производиться при температуре в диапазоне от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 0°С, в течение от приблизительно 0,5 до приблизительно 19 ч. Например, при использовании этанола охлаждение проводят в течение от приблизительно 1,5 до приблизительно 2 ч, а при использовании метанола охлаждение проводят в течение от приблизительно 0,5 до приблизительно 19 ч. Затем бис-этаноламин элтромбопаг формы I может быть выделен.

Выделение может включать, например, отфильтровывание полученного твердого вещества из суспензии, промывку и сушку. Промывка может быть выполнена с использованием растворителя, используемого в суспензии элтромбопага или растворе этаноламина. Сушка может быть проведена в вакууме, при давлении, например, приблизительно 5 мбар. Сушка может быть проведена при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 50°С, например, в течение от приблизительно 1,5 до приблизительно 18 ч. Необязательно, сушка может быть проведена в две стадии, например сушка при температуре приблизительно 20°С, а затем дополнительная сушка при температуре приблизительно 50°С. Процесс кристаллизации бис-этаноламин элтромбопага формы I из метанола может быть проведен после синтеза элтромбопага, без выделения элтромбопага из реакционной смеси, в которой он был синтезирован.

Синтез может быть проведен, например, способом, включающим соединение соляной кислоты, метанола, 2',3'-дигидроксидифенил-3-карбоновой кислоты (ВРСА) и нитрита натрия с получением первого раствора и добавление сульфаминовой кислоты с получением реакционной смеси, а затем добавление пиразола с получением раствора. Первый раствор может быть охлажден, например, до температуры от приблизительно 5 до приблизительно 0°С. Первый раствор может выдерживаться перед добавлением сульфаминовой кислоты, например, при температуре от приблизительно 5 до приблизительно 0°С. Сульфаминовая кислота может быть растворена в воде перед ее добавлением к первому раствору. После добавления сульфаминовой кислоты полученная реакционная смесь может выдерживаться, например, с перемешиванием, при температуре от приблизительно 5 до приблизительно 25°С, в течение приблизительно 45 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ол (пиразол) и образуется раствор. Раствор может выдерживаться, например, с перемешиванием, приблизительно при комнатной температуре, в течение от приблизительно 10 до приблизительно 15 мин.

Затем раствор, включающий элтромбопаг, может использоваться для получения бисэтаноламиновой формы I элтромбопага. Способ включает соединение раствора и этаноламина с получением суспензии, из которой осаждается кристаллическая форма. Суспензия может выдерживаться, например, при перемешивании в течение приблизительно 45 мин. Затем бис-этаноламиновая форма I элтромбопага может быть выделена, например, при помощи фильтрования полученного твердого вещества из суспензии.

Настоящее изобретение также охватывает кристаллическую бис-этаноламиновую форму I элтромбопага, обладающую низким содержанием этанола, которое составляет менее чем приблизительно 0,5 вес.% (5000 м.д.), менее чем 0,25 вес.% (2500 м.д.) или менее чем приблизительно 0,24 вес.% (2400 м.д.).

Кристаллическая бис-этаноламиновая форма I элтромбопага, имеющая низкое содержание этанола, может быть получена способом, включающим а) получение смеси этаноламина в этаноле; Ь) нагревание смеси до температуры от приблизительно 65°С до приблизительно температуры дефлегмации; с) добавление твердого элтромбопага к смеси; б) нагревание до дефлегмации; и, необязательно, е) выделение кристаллической бис-этаноламиновой формы I элтромбопага.

В настоящем изобретении также предложена кристаллическая моноэтаноламиновая соль элтромбопага. Моноэтаноламиновая соль элтромбопага может быть проиллюстрирована следующей химической структурой:

В одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллическую моноэтаноламиновую соль элтромбопага, характеризующуюся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 4,9, 6,9, 15,1 и 23,0 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 29; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма моноэтаноламиновой соли элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма Н. Вышеуказанная форма Н моноэтаноламиновой соли элтромбопага может дополнительно характеризо- 14 022756 ваться порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 9,9, 12,7, 24,0 и 27,1 ± 0,2° 2θ.

Вышеуказанная форма Н может быть получена способом, включающим кристаллизацию моноэтаноламин элтромбопага из растворителя, выбранного из группы, состоящей из 1-бутанола или 1-пентанола. Кристаллизация включает получение раствора бис-этаноламиновой соли элтромбопага в 1-бутаноле или 1-пентаноле и осаждение кристаллической формы. Раствор может быть получен путем смешивания бис-этаноламиновой соли элтромбопага и 1-бутанола или 1-пентанола и нагревания смеси до температуры, например, от приблизительно 40°С до дефлегмации или приблизительно 70°С. Осаждение может быть выполнено, например, при охлаждении раствора с получением суспензии, включающей кристаллическую форму. Подходящая температура охлаждения является температурой, например, приблизительно равной комнатной температуре, или около 22°С. Затем полученная кристаллическая форма может быть выделена из суспензии. Выделение может включать, например, отфильтровывание кристаллической формы и выдерживание выделенного твердого вещества, например, приблизительно при комнатной температуре.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение охватывает кристаллическую моноэтаноламиновую соль элтромбопага, характеризующуюся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 10,5, 13,4, 19,5 и 21,7 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 30; и любой комбинации перечисленного. Указанная кристаллическая форма моноэтаноламиновой соли элтромбопага обозначена в настоящем описании как форма Е. Вышеуказанная форма Е моноэтаноламиновой соли элтромбопага может дополнительно характеризоваться порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 8,3, 14,1, 18,3, 25,5 и 26,4 ± 0,2° 2θ.

Вышеуказанная кристаллическая моноэтаноламиновая форма Е элтромбопага может быть получена способом, включающим сушку аморфного бис-этаноламин элтромбопага. Процесс сушки включает обработку аморфного бис-этаноламин элтромбопага в 2,2,2-трифторэтаноле с последующей обработкой воздухом. Обработка аморфного бис-этаноламин элтромбопага в 2,2,2-трифторэтаноле может продолжаться в течение приблизительно 7 дней. Обработку аморфного бис-этаноламин элтромбопага воздухом производят, например, в течение приблизительно 24 ч, при температуре приблизительно 25°С.

Вышеописанные кристаллические формы моноэтаноламиновой соли элтромбопага и бисэтаноламиновой соли элтромбопага могут применяться для получения фармацевтических композиций любым способом, известным из уровня техники.

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая какую-либо одну или комбинацию вышеописанных полиморфных форм бис-этаноламиновой соли элтромбопага и моноэтаноламиновой соли элтромбопага, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

А. Метод ΡΧΚΌ.

Образцы, после измельчения пестиком в ступке, наносили непосредственно на кремниевую пластину-держатель. Порошковую рентгеновскую дифрактограмму получали с помощью порошкового рентгеновского дифрактометра ΡΗίΙίρβ Χ'ΡογΙ ΡΚΟ, оборудованного Си источником излучения = 1,54184 А, детектором ΧΤΑΙοΓαΙΟΓ (2,022° 2θ).

Параметры сканирования: угловой диапазон: 3-40°, размер шага: 0,0167, время на шаг: 50 или 100 с, непрерывное сканирование.

Точность положений пиков определяли как ± 0,2° из-за экспериментальных различий, таких как различия в оборудовании и препаратах образцов.

- 15 022756

Параметры сканирования

B. Метод ДСК.

Анализ ДСК проводили на приборе О 1000 ΜΌ8Κ ТА при скорости нагревания 10°С/мин, под потоком азота 50 мл/мин. Использовали стандартную алюминиевую, закрытую кювету (с отверстием), масса образца составляла приблизительно 1-5 мг.

C. Метод ГХ.

(ί) Оборудование.

Установка: Капиллярный газовый хроматограф, оборудованный автосэмплером, инжектором с/без деления потока пробы и пламенно-ионизационным детектором.

Капиллярная колонка: ИВ-ХУАХ (И8Р 014), 30 мх0,53 мм, 1 мкм или демонстрируемый эквивалент.

Подходящая система регистрации данных.

Аналитические весы 0,01 мг.

(ίί) Реактивы и стандарты.

Все реактивы и стандарты являлись хроматографически чистыми. Если реактивы хроматографической чистоты не доступны, могут использоваться реактивы стандарта А.С.8. (стандарта Американского химического общества) или любой другого подходящего стандарта, который является доступным.

Диметилсульфоксид (ДМСО), р.а.

Тетрагидрофуран, р.а.

Метанол, р.а.

Этанол, р.а.

Уксусная кислота, р.а.

- 16 022756

Условия ГХ.

Температура колонки: 50°С изотермически в течение 5 мин;

50°С 230°С при 20°С/мин

230°С изотермически в течение 40 мин;

Температура инжектора: 250°С

Температура детектора: 280°С

Детектор: ПИД

Носитель: Не (или Ν₂) при расходе 4 мл/мин (пост, давление около 10 фунтов/кв. дюйм (68,9 кПа))

Отношение деления: 2:1 (ίίί) Приготовление растворов.

Бланковый раствор (В): внести ДМСО во флакон.

Рабочий стандартный раствор (^8): внести порцию ДМСО в мерную колбу объемом 10 мл. Взвесить на весах с точностью до 0,01 мг приблизительно 150 мг (190 мкл) метанола, приблизительно 36 мг (41 мкл) тетрагидрофурана в качестве стандарта, приблизительно 250 мг (316 мкл) этанола в качестве стандарта и приблизительно 250 мг (316 мкл) уксусной кислоты в качестве стандарта в мерной колбе. Довести объем ДМСО и тщательно перемешать.

Стандартный раствор (8ΤΌ): внести порцию ДМСО в мерную колбу объемом 100 мл. Внести пипеткой 1,0 мл приготовленного выше рабочего стандартного раствора (\У8). довести объем и тщательно перемешать. Внести пипеткой стандартный раствор (8ΤΌ) во флакон.

Тестовый раствор (Т): взвесить на весах с точностью до 0,01 мг приблизительно 250 мг образца, внести навеску в мерную колбу объемом 5 мл и довести объем. Раствор внести пипеткой во флакон.

Ό. Метод твердофазной ¹³С ЯМР.

¹³С ЯМР при 125 МГц с использованием Вгикег Ауапее 11+ 500.

8В датчик с использованием 4 мм роторов.

Магический угол устанавливали с использованием КВг.

Гомогенность магнитного поля проверяли при использовании адамантана.

Параметры кросс-поляризации оптимизировали, используя глицин.

Спектральный стандарт устанавливали по глицину в качестве внешнего стандарта (176,03 м.д. для сигнала карбоксильной группы в низком поле).

Примеры

Пример 1. Получение неочищенного элтромбопага.

3'-Амино-2'-гидроксидифенил-3-карбоновую кислоту (ВРСА) формы I (90 г, 392,6 ммоль) медленно добавляли с перемешиванием при комнатной температуре к смеси растворителей из техн. метанола (1,8 л) и 4 М соляной кислоты (0,245 л, 981,5 ммоль) в реакторе объемом 3 л. Полученный красный раствор перемешивали в течение 30 мин. Затем раствор охлаждали до 0-5°С и добавляли холодный раствор нитрита натрия (27 г, 391,3 ммоль) в 90 мл воды в течение 20 мин, чтобы температура реакционной смеси не повышалась выше 10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5-10°С. Добавляли сульфаминовую кислоту (4 г, 41,2 ммоль) в 90 мл воды при 5°С и перемешивали полученную смесь в течение еще 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и добавляли триэтиламин (приблизительно 104 мл) с доведением рН до 7-8. К реакционной смеси одной порцией добавляли 1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ол (пиразольной) формы I (72 г, 357,8 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение еще 2 ч при комнатной температуре. Соляную кислоту (4 М, приблизительно 140 мл) медленно добавляли при перемешивании в течение 20 мин с доведением рН до 1,8. Выпавший осадок собирали фильтрацией, промывали смесью МеОН:вода (1:1, 100 мл) и сушили при 40°С/0 бар в вакуумном сушильном шкафу в течение приблизительно 18 ч, получив 151 г оранжево-коричневых кристаллов неочищенного элтромбопага (ΧΡΡΌ: форма III с небольшим процентом (менее 10%) формы I; ВЭЖХ: 98,5%, Выход = 95,4%)

Пример 2. Получение кристаллического элтромбопага формы I.

Смесь формы I и формы III элтромбопага (500 мг) суспендировали в ацетоне (30 мл) и нагревали до 57°С. Добавляли воду (10 мл) и оставляли полученную суспензию охлаждаться до температуры 22°С. Осадок собирали фильтрованием и сушили в течение 1 ч при 50°С/5 мбар с получением 314 мг.

Пример 3. Получение кристаллического элтромбопага формы I.

Смесь формы I и формы III элтромбопага (230 мг) растворяли в 25 мл ледяной уксусной кислоты (99,5%) при нагревании. Затем горячий раствор фильтровали и оставляли кристаллизоваться при охлаждении в ледяной бане. Полученный продукт собирали фильтрацией и сушили при 35°С в вакууме. Получали 139 мг ярко-оранжевого продукта.

- 17 022756

Пример 4. Получение кристаллического элтромбопага формы I.

Форму III элтромбопага (96 мг) растворяли в 10 мл ледяной уксусной кислоты (99,5%) при нагревании до точки кипения ледяной уксусной кислоты (118°С). Затем горячий раствор фильтровали и оставляли кристаллизоваться при охлаждении до комнатной температуры (23°С). Полученный продукт собирали фильтрацией и сушили при 35°С в вакууме. Получали 40 мг ярко-оранжевого продукта.

Пример 5. Получение химически чистого кристаллического элтромбопага формы I.

Элтромбопаг формы III (24,42 г, чистота ВЭЖХ: 98%) суспендировали в 470 мл ледяной уксусной кислоты (>99,5%) в реакторе объемом 1 л. Суспензию перемешивали в течение 5 ч при кипячении с обратным холодильником отливом, после чего охлаждали до 40°С и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали 100 мл смеси метанол:вода (1:1) и сушили при 60°С/0 мбар в течение 12 ч, получив 20,49 г оранжевого сухого элтромбопага формы I (Выход = 88%; чистота ВЭЖХ: 99,94%).

Пример 6. Получение химически чистого кристаллического элтромбопага формы I в крупном масштабе.

Неочищенный элтромбопаг (151 г, чистота ВЭЖХ: 98,5%) суспендировали в 2,9 л ледяной уксусной кислоты в реакторе на 3 л. Суспензию перемешивали в течение 5 ч при кипячении с обратным холодильником отливом и охлаждали до 40°С. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали 200 мл смеси метанол:вода (1:1) и сушили при 60°С/0 мбар в течение ночи, получив 133 г оранжевого сухого вещества, которое представляло собой чистую 3'-{№-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5дигидропиразол-4-илиден]гидразино}-2'-гидроксидфенил-3-карбоновую кислоту (ВЭЖХ: 99,8%; XРР^: форма I) (Выход = 88%). В результате ΡXΚ^ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 1. В результате анализа ДСК получили термограмму, показанную на фиг. 2.

Пример 7. Получение кристаллического элтромбопага формы III.

Элтромбопаг (210 мг) растворяли в 15 мл ЕЮЛс при нагревании до дефлегмации (77°С). Затем горячий раствор фильтровали и оставляли кристаллизоваться при охлаждении в ледяной (0-5°С) бане. Полученный продукт собирали фильтрацией и сушили в течение ночи при 22°С. Получали 82 мг яркооранжевого продукта. В результате РXР^ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 3. В результате анализа ДСК получили термограмму, показанную на фиг. 4.

Пример 8. Получение кристаллического элтромбопага формы IV.

Элтромбопаг формы I (500 мг) суспендировали в смеси МеОН/вода 1:3 (40 мл) и нагревали до 80°С. Суспензию оставляли охлаждаться до 22°С. Осадок собирали фильтрацией, промывали МеОН и оставляли сушиться на воздухе на ночь, получив в итоге 321 мг. В результате ΡXΒ^ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 5.

Пример 9. Получение кристаллического элтромбопага формы V.

Смесь формы I и формы III элтромбопага (500 мг) растворяли в ТГФ (10 мл) и по каплям добавляли смесь вода/МеОН (1:1, 10 мл). Осадок собирали фильтрацией и сушили в течение 2 ч при 50°С/5 мбар, получив в итоге 340 мг.

Пример 10. Получение кристаллического элтромбопага формы V.

Смесь формы I и формы III элтромбопага (500 мг) растворяли в ТГФ (10 мл) и по каплям добавляли воду (10 мл). Раствор перемешивали 1 ч, в течение которого образовался осадок. Осадок собирали фильтрацией, промывали смесью ТГФ/вода (1:1, 10 мл) и сушили в течение 2 ч при 50°С/5 мбар, получив в итоге 423 мг.

Пример 11. Получение кристаллического элтромбопага формы V.

Элтромбопаг (8,65 г) растворяли в ТГФ (50 мл) при нагревании до дефлегмации. По каплям добавляли воду (50 мл) и перемешивали раствор при 22°С 1 ч, в течение которого образовался осадок. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в течение 2 ч при 50°С/5 мбар, получив в итоге 7,70 г. В результате ΡXΡ^ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 7. В результате анализа ДСК обеспечил термограмму, показанную на фиг. 8.

Пример 12. Получение кристаллического элтромбопага формы V.

Элтромбопаг формы VIII (1,092 г) растворяли в 6,4 мл ТГФ при нагревании до 60°С. После получения прозрачного раствора добавляли 6,4 мл Н₂О и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при 22°С. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией, промывали Н₂О и сушили при 50°С в вакууме 1 ч. Получали 1,023 г ярко-оранжевого продукта.

Пример 13. Получение кристаллического элтромбопага формы VI.

Элтромбопаг формы V (2 мг) вносили в алюминиевую кювету для образцов с небольшим отверстием в крышке, под слоем азота, поступавшего при расходе 35 мл/мин. Образец уравновешивали при 20°С, нагревали со скоростью нагревания 10°С/мин до 120°С. Образец охлаждали со скоростью 10°С/мин до 20°С. Подготовленный образец подвергали УРРО анализу и получали уникальную дифрактограмму. В результате РXΚ^ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 9.

- 18 022756

Пример 14. Получение кристаллического элтромбопага формы VII.

Элтромбопаг формы V (2 мг) вносили в алюминиевую кювету для образцов с небольшим отверстием в крышке, под слоем азота, поступавшего при расходе 35 мл/мин. Образец уравновешивали при 20°С, нагревали со скоростью нагревания 10°С/мин до 213°С. ДСК калибровали индием. Образец охлаждали со скоростью 10°С/мин до 20°С. Подготовленный образец подвергали ΧΚΡΌ анализу и получали уникальную дифрактограмму. В результате ΡΧΚΌ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 10.

Пример 15. Получение кристаллического элтромбопага формы VIII.

Элтромбопаг формы IV (500 мг) суспендировали в дихлорметане (10 мл) и воде (5 мл). Суспензию подщелачивали 1 М ΝαΟΗ (2,5 мл), а затем подкисляли 1 М НС1 (2,5 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение 1/2 ч при 50°С/5 мбар. В результате ΡΧΚΌ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 11. В результате анализа ДСК получили термограмму, показанную на фиг. 12.

Пример 16. Получение этаноламин элтромбопага согласно И8 2006/0178518 А1, пример 1.

Неочищенный элтромбопаг в виде сухого оранжевого вещества (1 г) перемешивали в 16,75 мл ТГФ приблизительно при 30°С. Медленно добавляли воду (2,0 мл), чтобы сохранять температуру на уровне выше 28°С. После завершения добавления температуру снова устанавливали при значении 30°С и фильтровали раствор через слой стекловолокна (2х фильтры ХУНаРпап ОРС) для удаления твердых частиц. Фильтр промывали ТГФ (2,0 мл), который добавляли к фильтрату. Фильтрат оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Этаноламин (0,324 г, 2,35 мол.экв.) растворяли в ГМ8 (2 6 мл) при 22°С и перемешивали под атмосферой азота при 22°С. Фильтрат, содержащий свободную кислоту, добавляли к раствору этаноламина в течение 20-30 мин. Полученную темно-красную суспензию перемешивали в течение 3 ч, твердое вещество выделяли фильтрацией и сушили при 50°С в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи, получив в итоге 1,22 г (96%) соединения, указанного в заголовке.

Пример 17. Получение кристаллического элтромбопага формы IX.

Элтромбопаг формы I (15-20 мг) растворяли в ТГФ (2 мл) при нагревании и оставляли при 22°С. Полученные кристаллы анализировали с помощью порошкового ΧΚΌ анализа. В результате ΡΧΚΌ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 13.

Пример 18. Получение кристаллического элтромбопага формы Χ.

Элтромбопаг формы I (15-20 мг) растворяли в ДМСО (2 мл) при нагревании и оставляли при 22°С. Полученные кристаллы анализировали с помощью порошкового ΧΚΌ анализа. В результате ΡΧΚΌ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 14.

Пример 19. Получение кристаллического элтромбопага формы ΧΣ.

Элтромбопаг формы I (15-20 мг) растворяли в ацетоне (6 мл) при нагревании, фильтровали и оставляли при 22°С. Полученные кристаллы анализировали с помощью порошковой ΧΚΌ. В результате ΡΧΚΌ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 15.

Пример 20. Получение кристаллического элтромбопага формы ΧΠ.

Элтромбопаг формы I (15-20 мг) растворяли в метоксибензоле (анизоле) (6 мл) при нагревании. Раствор оставляли при 22°С. Полученные кристаллы анализировали с помощью порошковой ΧΚΌ. В результате ΡΧΚΌ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 16.

Пример 21. Получение кристаллического элтромбопага формы ΧΠΡ

Элтромбопаг формы I (15-20 мг) растворяли в диэтиловом эфире (6 мл) при нагревании, фильтровали и оставляли при 22°С. Полученные кристаллы анализировали с помощью порошковой ΧΚΌ. В результате ΡΧΚΌ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 17.

Пример 22 Получение кристаллического элтромбопага формы Χ^.

Элтромбопаг формы I (15-20 мг) растворяли в этилацетате (6 мл) при нагревании, фильтровали и оставляли при 22°С. Полученные кристаллы анализировали с помощью порошковой ΧΚΌ. В результате ΡΧΚΌ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 18.

Пример 23. Получение кристаллического элтромбопага формы ΧΥ.

Элтромбопаг формы Χ (2 мг) помещали в установку ДСК и нагревали до температуры 160°С, под Ν₂. Подготовленный образец подвергали ΧΚΡΌ анализу. В результате ΡΧΚΌ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 19.

Пример 24. Получение аморфной бис-этаноламиновой соли элтромбопага.

Приблизительно 0,1 г бис-этаноламин элтромбопага измельчали в шаровой мельнице РгПвск ΡιιΙνοπβοΙΙο 7. Образец измельчали в агатовом стакане емкостью 12 мл 7 агатовыми шарами (диаметром 10 мм) на скорости 650 об/мин. Аморфный образец получали через 1, 2 и 3 ч сухого размола. Данные ΧΚΡΌ и ДСК приведены на фиг. 22 и 23.

Пример 25. Получение кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага формы II.

Приблизительно 0,1 г аморфного бис-этаноламин элтромбопага измельчали с добавкой 0,5 мл метил-трет-бутилового эфира в шаровой мельнице РгПвск ΡιιΙνοπβοΙΙο 7. Образец измельчали в агатовом стакане емкостью 12 мл 6 агатовыми шарами (диаметром 10 мм) на скорости 700 об/мин. Кристаллический образец получали через 1 ч размола. В продолжение эксперимента еще по 0,5 мл метил-трет- 19 022756 бутилового эфира добавляли в тот же стакан через 1 и через 2 ч размола с целью повышения кристалличности материала. Необработанные данные измерений ΧΚΡΌ и ДСК образца, полученного через 3 ч размола, представлены на фиг. 24 и 25 соответственно.

Пример 26. Получение кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага формы III.

Приблизительно 0,2 г аморфного бис-этаноламин элтромбопага суспендировали приблизительно с 3 мл кумола в качестве растворителя в течение приблизительно одного дня. Полученную суспензию красного цвета сушили на воздухе при температуре окружающей среды, составлявшей приблизительно 25°С. Необработанные данные измерений ΧΚΡΌ и ДСК полученного образца представлены на фиг. 24 и 25 соответственно.

Пример 27. Получение кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага формы I.

Элтромбопаг (2,48 г) суспендировали в 50 мл этанола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и к суспензии по каплям добавляли 3,4 мл этаноламина. Смесь кипятили с обратным холодильником еще в течение 45 мин и охлаждали до 0°С в течение 1,5 ч. Полученные кристаллы собирали фильтрацией. Получали 2,9 г кристаллов пурпурного цвета. Выход 91%.

Пример 28. Получение кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага формы I.

Этаноламин (3,1 мл) добавляли к 55 мл абсолютного этанола и кипятили с обратным холодильником. Порциями добавляли 2,27 г элтромбопага в течение 10 мин. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем охлаждали до 0°С в течение 1,5 ч. Полученную суспензию перемешивали при в течение ночи при 20°С. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией. Получали 2,75 г кристаллов пурпурного цвета. Выход 94,8%.

Пример 29. Получение кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага формы I.

Раствор НС1 в метаноле (22 мл, 1,25 М), 50 мл метанола и 2,5 г ВРСА (2',3'-дигидроксидифенил-3-карбоновой кислоты) перемешивали и охлаждали до 0-5°С, после чего по каплям добавляли 0,770 г ΝαΝΟ₂ (растворенного в 3 мл воды). Полученный раствор перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин, а затем по каплям добавляли 2 мл конц. НС1. Полученный раствор перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин, после чего добавляли 40 мг сульфаминовой кислоты (растворенной в 3 мл воды). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 5-25°С, после чего добавляли 2,2 г 1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-1,2-дигидропиразол-5-она. Полученный раствор перемешивали в течение 10-15 мин при комнатной температуре и добавляли 4 мл этаноламина. Полученную суспензию перемешивали в течение 45 мин с последующей фильтрацией. Получали 4,56 г пурпурного порошка. Выход 74,15%.

Пример 30. Получение кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага формы I.

Элтромбопаг (1,0 г; 2,26 ммоль) растворяли в ТГФ (17 мл) при комнатной температуре. Добавляли воду (2 мл) и дополнительную порцию ТГФ (2 мл), после чего раствор фильтровали. Этаноламин (0,32 мл; 5,31 ммоль) растворяли в

Этаноле, р.а. (26 мл), и перемешивали под атмосферой Ν₂. Раствор элтромбопага по каплям добавляли к смеси этаноламина/этанола в течение 25-30 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч под атмосферой Ν₂. Осадок собирали фильтрацией и сушили в течение 3 ч при 50°С/5 мбар, получив в итоге 1,01 г (79%) темно-коричневого сухого вещества.

Пример 31. Получение кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага формы I.

Элтромбопаг (1,0 г; 2,26 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл) с перемешиванием при комнатной температуре и под атмосферой Ν₂. К раствору ТГФ добавляли этаноламин (1,4 мл; 23 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь под атмосферой Ν2 в течение 1,5 ч. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией, промывали ТГФ (2x2 мл) и сушили в течение 3 ч при 50°С/5 мбар, получив в итоге 1,20 г (94%) пурпурно-коричневого сухого вещества.

Пример 32. Получение кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага формы I.

Элтромбопаг (9 г; 20 ммоль) растворяли в ТГФ (270 мл) с перемешиванием при КТ и под атмосферой Ν₂. К раствору ТГФ добавляли этаноламин (3,0 мл; 50 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь под атмосферой Ν₂ в течение 1,5 ч. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией, промывали ТГФ и сушили в течение 3 ч при 20°С/5 мбар и в течение 18 ч при 50°С/5 мбар, получив в итоге 10,0 г (89%) пурпурно-коричневого сухого вещества.

Пример 33. Получение кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага формы I.

Элтромбопаг (1,67 г; 3,78 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл) и фильтровали полученный раствор. Этаноламин (2,28 мл; 37,8 ммоль) растворяли в этаноле, р.а. (50 мл) и нагревали до дефлегмации. Когда этанол начинал отгоняться, раствор ТГФ по каплям добавляли в раствор этаноламина в течение 20 мин через капельную воронку. Капельную воронку дополнительно промывали ТГФ (2x1,7 мл). Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 ч под атмосферой Ν₂. Нагревание прекращали и продолжали перемешивание в течение 5 ч. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией, промывали ЕЮН (2x4 мл) и сушили в течение 18 ч при 22°С/5 мбар и в течение 2 ч при 50°С/5 мбар, получив в итоге 1,4 г (66%) золотисто-коричневого сухого вещества.

- 20 022756

Пример 34. Получение кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага формы I.

Элтромбопаг формы III (1,0 г; 2,26 ммоль) суспендировали в МеОН (20 мл) и нагревали до дефлегмации. Этаноламин (1,36 мл; 22,6 ммоль) добавляли к полученной суспензии и перемешивали полученную реакционную смесь с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Нагревание прекращали, и через 2 ч при перемешивании реакционная смесь достигала температуры 25°С. Суспензию охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 0,5 ч. Осадок собирали фильтрацией, промывали холодным МеОН (2x5 мл) и сушили в течение 15 ч при 50°С/5 мбар, получив в итоге 1,06 г (83%) пурпурных кристаллов.

Пример 35. Получение кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага формы I.

Элтромбопаг формы I (5,7 г; 12,9 ммоль) суспендировали в МеОН (114 мл) и нагревали до дефлегмации. Этаноламин (7,8 мл; 129 ммоль) растворяли в МеОН (28,5 мл) и по каплям добавляли к суспензии элтромбопага в течение 5 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 0,5 ч и при кт в течение 19 ч. Осадок собирали фильтрацией, промывали МеОН (100 мл) и сушили в течение 2 ч при 50°С/5 мбар, получив в итоге 5,39 г (74%) пурпурных кристаллов.

Пример 36. Получение кристаллической бис-этаноламиновой соли элтромбопага формы I.

Смесь формы I и формы V элтромбопага (3,5 г; 7,92 ммоль) суспендировали в ЕЮН (70 мл) и нагрвали до дефлегмации. Этаноламин (4,8 мл; 79,6 ммоль) растворяли в ЕЮН (17,5 мл) и по каплям добавляли к суспензии элтромбопага в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 0,5 ч, охлаждали до 0°С за 1,5 ч и перемешивали дополнительно в течение 0,5 ч. Осадок собирали фильтрацией, промывали ЕЮН (3x10 мл) и сушили в течение 1,5 ч при 50°С/5 мбар, получив в итоге 3,71 г (83%) пурпурных кристаллов.

Пример 37. Получение кристаллической моноэтаноламиновой соли элтромбопага формы Н. бис-Этаноламин элтромбопаг (15-20 мг) растворяли в 5 мл 1-бутанола при нагревании до 70°С и оставляли кристаллизоваться при 22°С. Осадок анализировали.

Пример 38. Получение кристаллической моноэтаноламиновой соли элтромбопага формы Н. бис-Этаноламин элтромбопаг (15-20 мг) растворяли в 5 мл 1-пентанола при нагревании до 70°С, а затем оставляли для кристаллизации при 22°С. Образовавшийся осадок отделяли с помощью фильтрации и анализировали. В результате ΡΧΕΌ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 29.

Пример 39. Получение кристаллической моноэтаноламиновой соли элтромбопага формы Е.

Аморфный бис-этаноламин элтромбопаг (0,5 г) помещали в сушильный шкаф, содержащий атмосферу 2,2,2-трифторэтанола. Через 7 дней желтовато-оранжевый образец извлекали из сушильного шкафа и сушили на воздухе при температуре приблизительно 25°С в течение приблизительно 24 ч. В результате ΡΧΚΌ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 30.

Пример 40. Получение кристаллической формы II бис-этаноламин элтромбопага в смеси с формой I бис-этаноламин элтромбопага.

Этаноламин (1,0 мл; 16,6 ммоль) растворяли в н-пропилацетате при комнатной температуре. Элтромбопаг (1,5 г; 3,39 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре, полученный раствор фильтровали в капельную воронку и добавляли, таким образом, в раствор этаноламина. Капельную воронку дополнительно промывали ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшуюся твердую фазу собирали фильтрованием и промывали реактор ТГФ (30 мл). Осадок промывали ТГФ (10 мл) и сушили при 50°С/5 мбар в течение 2,5 ч, получив в итоге 1,78 г (93%) пурпурного сухого ЕВР оламина.

Пример 41. Получение кристаллической формы II бис-этаноламин элтромбопага в смеси с формой I бис-этаноламин элтромбопага.

Элтромбопаг формы V (50 мг) растворяли при нагревании в 1,4-диоксане (3 мл). Добавляли этаноламин (0,05 мл), после чего колбу закрывали и оставляли при комнатной температуре. Образовавшийся осадок анализировали с помощью ΧΕΡΌ.

Пример 42. Получение кристаллической формы II бис-этаноламин элтромбопага в смеси с формой I бис-этаноламин элтромбопага.

Аморфный этаноламин элтромбопаг суспендировали с метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ) в течение 1 ч. Обнаружили бис-этаноламин элтромбопаг формы II и аморфный бис-этаноламин элтромбопаг. Смесь суспендировали дополнительно и также обнаружили бис-этаноламин элтромбопаг формы I. Через 3 дня суспендирования получали стабильную суспензию бис-этаноламин элтромбопага формы I и II с более высоким количеством формы II, чем формы I.

Пример 43. Получение кристаллической формы II бис-этаноламин элтромбопага в смеси с формой I бис-этаноламин элтромбопага.

Смесь формы II и формы I бис-этаноламин элтромбопага получали путем медленной кристаллизации аморфного бис-этаноламин элтромбопага в атмосфере 1-октанола в течение приблизительно 12 дней.

Пример 44. Получение кристаллической формы II бис-этаноламин элтромбопага в смеси с формой I бис-этаноламин элтромбопага.

Смесь формы II и формы I бис-этаноламин элтромбопага получали путем размола аморфного бисэтаноламин элтромбопага с добавкой малых количеств растворителя (1-октанол). Приблизительно 0,1 г

- 21 022756 аморфного элтромбопаг оламина измельчали с добавкой нескольких дополнительных капель 1-октанола в шаровой мельнице Ртх1всЬ, ΡιιΙνοπβοΙΙο 7. Образец измельчали в агатовом стакане емкостью 12 мл 6 агатовыми шарами (диаметром 10 мм). Через 2 ч размола (700 об/мин) обнаруживали форму II.

Пример 45. Получение кристаллической формы II бис-этаноламин элтромбопага в смеси с формой I бис-этаноламин элтромбопага.

бис-Этаноламин элтромбопаг формы II в смеси с аморфным бис-этаноламин элтромбопагом получали путем очень сильного размола аморфного ЕВР с несколькими каплями воды в течение 3 ч. Приблизительно 0,1 г аморфного бис-этаноламин элтромбопага измельчали с дополнительными 0,5 мл воды в шаровой мельнице РгПвсН. ΡιιΙνοπβοΙΙο 7. Образец измельчали в агатовом стакане емкостью 12 мл 6 агатовыми шарами (диаметром 10 мм). Продолжительность размола: 1 ч (650 об/мин) + 1 ч (800 об/мин) + 1 ч (800 об/мин) ΧΚΡΌ.

Пример 46. Получение чистой кристаллической формы II бис-этаноламин элтромбопага.

Чистую Форму II бис-этаноламин элтромбопага получали путем медленной кристаллизации аморфного бис-этаноламин элтромбопага в атмосфере МТБЭ в течение более 1 месяца при комнатной температуре.

Пример 47. Получение кристаллического элтромбопага формы ΧΎΣ.

Кристаллическую 3'-амино-2'-гидроксидифенил-3-карбоновую кислоту формы II (50 г, 218 ммоль, дифрактограмма ΡΧΚΌ на фиг. 34) (поставщик: ТорЬаттап §Ьапда1 Со., Ыб; номер партии ВРСА: 090921ВРСА) добавляли к смеси растворителей, включающей метанол (1 л) и 4 М соляную кислоту (137 мл), в реакторе объемом 1 л с перемешиванием при комнатной температуре (22°С). Полученный раствор перемешивали в течение '/₂ ч, а затем охлаждали до 0-5°С. Охлажденный раствор нитрита натрия (15 г, 217 ммоль) в воде (50 мл) добавляли к реакционной смеси в течение 20 мин (поддерживая температуру реакции ниже 10°С) и продолжали перемешивание в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли раствор сульфаминовой кислоты (2,22 г, 23 ммоль) в воде (50 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч при 5°С. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и добавляли триэтиламин (80 мл), доведя рН до 7-8. К реакционной смеси одной порцией добавляли кристаллический 1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ол (пиразольной) формы II (44 г, 218 ммоль, дифрактограмма ΡΧΚΌ на фиг. 33) (поставщик: ТорЬаттап БЬапдц Со., Ыб; номер партии 090805ΡΥΚΛΖΟΌ) и перемешивали смесь в течение 2 ч при комнатной температуре, поддерживая рН на уровне 7-8. Затем добавляли соляную кислоту (4 М, 40 мл), доведя рН до 1,8, в течение 20 мин при перемешивании. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали смесью МеОН:вода (1:1, 60 мл) и сушили при 40°С/5 бар в течение приблизительно 18 ч, получив в итоге 100 г (90%) ЕВР в виде ярко-оранжевого порошка. В результате ΡΧΚΌ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 20. В результате анализа ДСК получили термограмму, показанную на фиг. 21

Пример 48. Получение кристаллической 3'-амино-2'-гидроксидифенил-3-карбоновой кислоты (ВРСА) формы I согласно ШС0М0001809920.

Раствор 2'-гидрокси-3'-нитродифенил-3-карбоновой кислоты (800 г, 3,2 моль) в метаноле (5 л) гидрировали над 5%-ным Ρ6/ί'.' (160 г) при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали, выпаривали и суспендировали в ТГФ (2,5 л) с получением 3'-амино-2'-гидроксидифенил-3карбоновой кислоты (690 г, 50,5%) в виде коричневого твердого вещества. В результате ΡΧΚΌ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 32.

Пример 49. Получение кристаллического 1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ола (пиразольной) формы I согласно ШС0М0001809920.

Хлорид 2-(3,4-диметилфенил)гидразиния (900 г, 5,21 моль), этилацетоацетат (678 г, 5,21 моль), ацетат натрия (428 г, 5,21 моль) и ледяную уксусную кислоту (10 л) перемешивали при 118°С в течение приблизительно 24 ч. Полученную смесь охлаждали и выпаривали, а остаток растворяли в дихлорметане (10 л) и тщательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3x3 л). Органический слой выпаривали с получением сухого вещества. Сухое вещество растворяли в этаноле (450 мл) при нагревании с обратным холодильником. Медленно добавляли петролейный эфир (7,2 л), полученную смесь охлаждали и фильтровали, получив соединение, указанное в заголовке (748 г, 71%). В результате ΡΧΚΌ анализа получили дифрактограмму, показанную на фиг. 31.

Пример 50. Получение бис-этаноламин элтромбопага формы I с низким содержанием этанола.

Этаноламин (24 мл, 0,4 моль) смешивали с этанолом (600 мл) в реакторе емкостью 1 л. Смесь нагревали до 65°С и добавляли крист. элтромбопаг (40 г, 0,08 моль). Полученную реакционную смесь нагревали до дефлегмации и перемешивали в течение 0,5 ч. Затем суспензию охлаждали до 25°С. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и промывали этанолом (100 мл). Затем твердое вещество сушили при 50°С/5 мбар до потери массы <0,5%, получив 42 г темно-пурпурных кристаллов ЕВР оламина (ΧΚΡΌ: форма I) (Выход = 92%; ГХ остаточный Ы0Н=0,24%).

- 22 022756

Пример 51. Получение (2)-метил 3'-(2-(1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-4(5Н)илиден)гидразинил)-2'-гидроксидифенил-3-карбоксилата (примесь ЕТР 1).

Чистую 3'-{№-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4-илиден]гидразино}-2'гидроксидифенил-3-карбоновую кислоту (элтромбопаг) (20 г, 0,045 моль) суспендировали в смеси МеОН/ТГФ=1/1 (400 мл). Суспензию нагревали до дефлегмациии и по каплям добавляли серную кислоту (5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали, получив маслянистый остаток. Добавляли воду (200 мл), в результате чего образовалась густая суспензия. Добавляли ЕЮАс (200 мл), получая 2-фазную систему, которую затем подвергали разделению на слои. Органический слой оставляли на 0,5 ч при комнатной температуре, что приводило к формированию оранжевых кристаллов. Кристаллы отделяли фильтрованием, промывали 2x20 мл ЕЮАс и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 35°С/0 бар в течение 2 ч, получив в итоге 17,17 г (2)-метил 3'-(2-(1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)-гидразинил)2'-гидроксидифенил-3-карбоксилата (Выход: 83,3%); (ВЭЖХ: >95%).

Пример 52. Получение ((2)-3'-(2-(1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-4(5Н)илиден)гидразинил)-2'-гидроксидифенил-3-карбоксамида (примесь ЕТР 2).

Стадия а. Получение (2)-3'-(2-(1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-4(5Н)илиден)гидразинил)-2'-гидроксидифенил-3-карбонилхлорида.

Тионилхлорид (5 мл, 68,5 ммоль) добавляли к раствору чистой 3'-{№-[1-(3,4-диметилфенил)-3метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4-илиден]гидразино}-2'-гидроксидифенил-3-карбоновой кислоты (элтромбопаг формы I) (5 г, 11 ммоль) в сухом ТГФ (75 мл) с последующим добавлением ДМФА (0,5 мл) при комнатной температуре в трехгорлой колбе. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли дополнительную порцию тионилхлорида (5 мл, 68,5 ммоль) и ДМФА (0,5 мл). Осаждение ацилхлорида начиналось через 0,5 ч, при этом добавляли гептан (90 мл). Густую реакционную суспензию перемешивали еще в течение 0,5 ч, фильтровали и промывали 2x50 мл гептана, получив в итоге 5 г (2)-3'-(2-(1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразинил)-2'гидроксидифенил-3-карбонилхлорида (Выход: 96%); (ВЭЖХ: 95%), который непосредственно использовали в следующей стадии.

Стадия Ь. Получение (2)-3'-(2-(1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-4(5Н)илиден)гидразинил)-2'-гидроксидифенил-3-карбоксамид (примесь ЕТР 2).

(2)-3'-(2-(1-(3,4-Диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразинил)-2'гидроксидифенил-3-карбонилхлорид (5 г, 10,9 ммоль) по каплям добавляли (в течение 1 ч) к раствору ΝΗ₃/ΝΜΡ (120 мл) и охлаждали полученную реакционную смесь до 0°С. Охлажденную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и добавляли ЕЮН (50 мл) с последующим добавлением по каплям 4 М НС1 (100 мл). Полученную оранжевую суспензию перемешивали в течение 0,5 ч, фильтровали и промывали 2x50 мл ЕЮН. Отфильтрованные оранжевые кристаллы суспендировали в ЕЮАс (50 мл) и кипятили суспензию с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли 20 мл МеОН/Н₂О (1/1). Полученную оранжевую суспензию фильтровали, твердую фазу промывали смесью МеОН/Н₂О=1/1 (30 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу (0 бар/50°С) в течение 4 ч, получив в итоге 2,54 г флуоресцентных оранжевых кристаллов (2)-3'-(2-(1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-4(5Н)илиден)гидразинил)-2'-гидроксидифенил-3-карбоксамида (Выход: 50,9%; чистота ВЭЖХ: 98%).

Пример 53. Получение формы I элтромбопага из формы VI элтромбопага.

Кислотную форму ΧνΊ элтромбопага (27,3 г) суспендировали в 525 мл ледяной уксусной кислоты. Суспензию нагревали до дефлегмации и перемешивали в течение 2,5 ч с обратным холодильником. Затем суспензию охлаждали до 40°С. Кристаллы, сформированные в способе, собирали фильтрованием, промывали смесью метанол:вода (1:1, 100 мл) и оставляли сушиться в вакууме при 50°С на ночь. В результате процесса получили 22,08 г оранжевого сухого вещества, являющегося кислотной формой I элтромбопага (Выход = 80,9%).

Claims (21)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Кристаллический элтромбопаг формы I, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 4,0, 7,3, 7,7, 12,1 и 16,1 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 1; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 166,9, 155,4, 134,1, 125,7 и 111,8 ± 0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 35; и любой комбинации перечисленного.
2. 2. Кристаллический элтромбопаг по п.1, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 8,8, 14,6, 17,6, 24,3 и 26,8 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 2; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 141,4, 130,4, 119,8 и 117,8 ± 0,2 м.д.; и любой комбинации перечисленного.
3. 3. Кристаллический элтромбопаг по п.1, где кристаллический элтромбопаг является безводным.
4. 4. Кристаллический элтромбопаг формы I по п.1, характеризующийся порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 4,0, 7,3, 7,7, 12,1 и 16,1 ± 0,2° 2θ.
5. 5. Кристаллический элтромбопаг формы III, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 9,2, 11,2, 12,2 и 14,0 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 3; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 170,6, 128,7, 124,2 и 113,8 ± 0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 36; и любой комбинации перечисленного.
6. 6. Кристаллический элтромбопаг по п.5, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,3, 16,1, 22,4 и 24,3 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 4; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 155,0, 141,0, 136,6 и 133,6 ± 0,2 м.д.; и любой комбинации перечисленного.
7. 7. Кристаллический элтромбопаг формы III по п.5, характеризующийся порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 9,2, 11,2, 12,2 и 14,0 ± 0,2° 2θ.
8. 8. Кристаллический элтромбопаг формы V, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,9, 8,2, 10,5 и 12,5 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 7; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 142,0, 131,6, 114,9 и 67,8 ± 0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 37; и любой комбинации перечисленного.
9. 9. Кристаллический элтромбопаг по п.8, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,3, 9,2, 14,0, 23,5 и 25,0 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 8; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 171,9, 155,4, 136,3 и 121,3 ± 0,2 м.д.; и любой комбинации перечисленного.
10. 10. Кристаллический элтромбопаг формы V по п.8, характеризующийся порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 5,9, 8,2, 10,5 и 12,5 ± 0,2° 2θ.
11. 11. Кристаллический элтромбопаг формы ΧΥ!, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 7,1, 9,5, 13,9, 21,2 и 25,5 ± 0,2° 2θ; дифрактограммы ΡΧΚΌ, представленной на фиг. 20; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 168,7, 156,7, 127,6 и 112,8 ± 0,2 м.д.; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, представленного на фиг. 38; и любой комбинации перечисленного.
12. 12. Кристаллический элтромбопаг по п.11, характеризующийся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 5,9, 11,2, 15,4, 17,4 и 26,2 ± 0,2° 2θ; ДСК термограммы, представленной на фиг. 21; твердофазного ¹³С ЯМР-спектра, содержащего пики при 146,4, 140,7, 136,3 и 117,3 ± 0,2 м.д.; и любой комбинации перечисленного.
13. 13. Кристаллический элтромбопаг формы ΧΎΣ по п.11, характеризующийся порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 7,1, 9,5, 13,9, 21,2 и 25,5 ± 0,2° 2θ.
14. 14. Кристаллическая форма по любому из пп.1, 5, 8 или 11 для применения при получении этаноламиновой соли элтромбопага.
15. 15. Применение кристаллической формы по пп.1, 5, 8 или 11 для получения этаноламиновой соли элтромбопага.
16. 16. Способ получения этаноламиновой соли элтромбопага, включающий получение какого-либо одного или комбинации кристаллического элтромбопага по пп.1, 5, 8 или 11 и его превращение в этаноламиновую соль элтромбопага.
17. 17. Применение кристаллической формы элтромбопага по любому из пп.1 или 8 при получении элтромбопага или этаноламиновой соли элтромбопага, обладающих общей чистотой по меньшей мере приблизительно 99%.
18. 18. Применение кристаллической формы элтромбопага по любому из пп.1 или 8 при получении элтромбопага или этаноламиновой соли элтромбопага, содержащих любую из следующих примесей: (2)-метил 3'-(2-(1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразинил)-2'- 24 022756 гидроксидифенил-3 -карбоксилат и (Ζ)-3 '-(2-( 1 -(3,4-диметилфенил)-3 -метил-5-оксо-1Н-пиразол-4(5Н)илиден)гидразинил)-2'-гидроксидифенил-3-карбоксамид, в количестве приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,1% согласно анализу ВЭЖХ.
19. 19. Фармацевтическая композиция для лечения состояний, приводящих к тромбоцитопении, включающая кристаллическую форму элтромбопага по любому из пп.1, 5, 8 или 11 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
20. 20. Применение кристаллической формы элтромбопага по любому из пп.1, 5, 8 или 11 в виде фармацевтической композиции для лечения состояний, приводящих к тромбоцитопении.
21. 21. Применение полиморфных форм по любому из пп.1, 5, 8 или 11 для производства лекарственного средства для лечения состояний, приводящих к тромбоцитопении.