CN108191763A

CN108191763A - 一种艾曲泊帕乙醇胺的合成方法

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Publication number: CN108191763A
Application number: CN201810138498.6A
Authority: CN
Inventors: 曹康平; 邹海华; 谢义鹏; 周芯宇; 余静波
Original assignee: Sichuan Haiway Pharmaceutical Co Ltd; Sichuan Hairong Pharmaceutical Industry Co Ltd Of Yangzijiang Pharmaceutical
Current assignee: Sichuan Haiway Pharmaceutical Co Ltd; Sichuan Hairong Pharmaceutical Industry Co Ltd Of Yangzijiang Pharmaceutical
Priority date: 2018-02-10
Filing date: 2018-02-10
Publication date: 2018-06-22

Abstract

本发明公开了一种艾曲泊帕乙醇胺的合成方法，属于化合物合成方法技术领域，本发明以2‑溴‑6‑硝基苯酚为原料，将硝基还原为氨基；再经重氮化、缩合制得式Ⅳ所示化合物，提前在苯环上酚羟基邻位的氨基位置引入式Ⅲ化合物，增大苯环上酚羟基邻位的空间位阻，之后再与硼酸偶联，这种巧妙的工艺设计使得本发明不需对酚羟基进行保护，省去了对酚羟基的保护和脱保护，缩短了反应步骤，同时也有效的控制杂质生成，另外首先将硝基还原为氨基也使得苯环活化，使得Suzuki偶联反应更易进行，提高了反应收率，缩短了反应时间。本发明提供了一种新的合成艾曲泊帕乙醇胺的工艺，反应条件温和、反应步骤短、产品质量可控、纯度高、三废污染少、易于工业化生产。

Description

一种艾曲泊帕乙醇胺的合成方法

技术领域

本发明属于化合物合成方法技术领域，具体涉及一种艾曲泊帕乙醇胺的合成方法。

背景技术

艾曲泊帕乙醇胺(Eltrombopag Olamine)是葛兰素史克(GSK)公司研发的用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。化学名为：3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5- 二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基(ylidene)]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯基]-3-羧酸的二-(单乙醇胺)盐，2008年经FDA批准在美国上市，2012年FDA又批准用于慢性丙肝血小板减少患者，进一步扩大其适应症，具有良好的应用前景。

现有技术中艾曲泊帕乙醇胺的合成方法是利用同一关键中间体1，经重氮化、缩合反应后，与乙醇胺成盐制备得到。如下式所示：

中间体1的合成主要有两种策略，一种策略是在与3-羧基苯硼酸偶联反应前后需要对酚羟基进行保护和脱保护，例如，专利US7160870和US7414040，这使得反应路线长、步骤多，纯化困难，收率低，不利于工业化生产。如下式所示：

另一种策略虽然不需对酚羟基进行保护，例如专利WO2013/049605A1，但该策略在硝化反应时将产生了大量废酸，而且在脱苯环上的氯时，反应时间很长，长达 5～6天时间。如下式所示：

因此，亟需开发一种反应步骤短、更环保的方法来合成艾曲泊帕乙醇胺。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种艾曲泊帕乙醇胺的合成方法。

本发明提供了一种艾曲泊帕乙醇胺的合成方法，它包括以下步骤：

(1)合成式Ⅱ所示化合物：以2-溴-6硝基苯酚为原料，在还原剂作用下，硝基被还原为氨基，得式Ⅱ所示2-氨基-6-溴苯酚；

(2)合成式Ⅳ所示化合物：式Ⅱ所示化合物在亚硝酸钠和酸的作用下发生重氮化反应，再与式Ⅲ所示化合物缩合，得式Ⅳ所示化合物；

(3)合成式Ⅴ所示化合物：式Ⅳ所示化合物在催化剂和碱的作用下与3-羧基苯硼酸偶联，得式Ⅴ所示化合物；

(4)合成艾曲泊帕乙醇胺：式Ⅴ所示化合物与乙醇胺成盐，得艾曲泊帕乙醇胺。

步骤(1)中，所述还原剂为铁粉、锌粉、钯碳/氢气、保险粉或氯化亚锡；优选为钯碳/氢气。

所述钯碳与2-溴-6硝基苯酚的重量比为1～20:100；优选为1～2:20；更优选为1:20。

步骤(1)中，所述反应的温度为10～50℃；优选为20～30℃。

步骤(1)中，所述反应的时间为6h。

步骤(1)中，所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环；优选为甲醇。

所述溶剂与2-溴-6硝基苯酚的体积重量比为5～15:1ml/g；优选为10:1ml/g。

步骤(2)中，所述式Ⅱ所示化合物、亚硝酸钠、酸的摩尔比为1：1～2：1～4；优选为1：1：1.5。

步骤(2)中，所述酸为硫酸/醋酸、硫酸/磷酸、硫酸或盐酸；优选为盐酸；更优选为浓度为2mol/L盐酸。

步骤(2)中，所述亚硝酸钠为36g/ml的水溶液。

步骤(2)中，所述重氮化反应的温度为0～35℃；优选为0～10℃。

步骤(2)中，所述重氮化反应的时间为1.5～2h。

步骤(2)中，所述重氮化反应的溶剂为甲醇、乙醇、水或四氢呋喃；优选为乙醇。

所述式Ⅱ所示化合物与溶剂的质量体积比为1:10～20g/ml；优选为1:15g/ml。

步骤(2)中，所述式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1:0.8～2；优选为1:1。

步骤(2)中，所述缩合反应的温度为10～70℃；优选为20～30℃。

步骤(2)中，所述缩合反应的时间为1.5～2.5h；优选为2h。

步骤(3)中，所述催化剂为Pd(PPh₃)₄、PdCl₂、PdCl₂(dppf)、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂或NiCl₂(dppf)；优选为Pd(PPh₃)₄。

步骤(3)中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氟化铯、碳酸铯或叔丁醇钠；优选为碳酸钠。

步骤(3)中，所述反应的溶剂为DMSO、DMF、二氧六环/水、乙腈/水、甲苯/水或乙醇/水；优选为乙醇/水；更优选为乙醇：水的体积比为1:1。

所述式Ⅳ所示化合物、乙醇、水的投料比为1:5:5g/ml/ml。

步骤(3)中，所述式Ⅳ所示化合物、催化剂、碱、3-羧基苯硼酸的摩尔比为1：0.01～0.2： 1～2：1～2；优选为1：0.05：1.5：1.2。

步骤(3)中，所述反应的温度为30～100℃；优选为50～60℃。

步骤(3)中，所述反应的时间为8～9h；优选为8.5h。

步骤(4)中，所述反应的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃或二氧六环；优选为乙醇。

步骤(4)中，所述反应的温度为20～100℃；优选为70～80℃。

步骤(4)中，所述反应的时间为1～3h；优选为2h。

步骤(4)中，所述式Ⅴ所示化合物与乙醇胺的摩尔比为1:2～5；优选为1:4。

本发明所述“室温”为25±2℃。

本发明的有益效果：本发明非常巧妙地通过提前在苯环上羟基邻位的氨基位置引入式Ⅲ化合物，增大苯环上羟基邻位的空间位阻，之后在与硼酸偶联时不需对羟基进行保护，省去了对羟基的保护和脱保护，缩短了反应步骤，同时也有效的控制杂质生成，而且本发明首先将硝基还原为氨基也使得苯环活化，使得Suzuki偶联反应更易进行，提高了反应收率，缩短了反应时间。

本发明通过这种巧妙的工艺设计，规避了策略一需要对酚羟基进行保护和脱保护的两个步骤，缩减了反应步骤。同时也规避了策略二工艺中大量废酸的产生，使工艺更环保，更适合工业化生产；同时避免了苯环脱氯工艺，大大缩短反应时间。

本发明相对于现有技术具有原料易得、反应条件温和、反应步骤短、产品质量可控、纯度高、三废污染少及易于工业化生产等显著优点。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

2-溴-6-硝基苯酚、3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(式Ⅲ)、3-羧基苯硼酸均为工业级，采购于成都海创药业有限公司。

甲醇、亚硝酸钠、盐酸、四(三苯基膦)钯、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、乙酸乙酯、乙醇胺、乙醇均为分析级，采购于成都市金山化学试剂有限公司。

10％钯碳，分析级，采购于西安凯立化工有限公司。

本申请式Ⅰ所示化合物的合成路线如下：

实施例1艾曲泊帕乙醇胺的制备

1、式Ⅱ所示化合物的制备

向2L高压反应釜中加入1000ml甲醇、100g(0.46mol)2-溴-6-硝基苯酚、5g的10％钯碳，密闭反应釜，通氮气置换三次，通氢气置换三次，保持氢气压力0.1～0.2MPa，反应温度20～30℃之间，反应6小时，反应结束，氮气置换氢气三次，排空，开启反应釜，过滤反应液，滤液浓缩干得褐色固体2-氨基-6-溴苯酚(Ⅱ)84g，收率97.4％，纯度为 92.265％。

对式Ⅱ所示化合物2-氨基-6-溴苯酚进行表征：

¹HNMR(400MHzCDCl₃)δ：6.86-6.82(1Hm)；6.66-6.63(2Hm)；5.40(1Hbrs)； 3.85(2Hbrs)。MS：188m/z(M+H)。

2、式Ⅳ所示化合物的制备

(1)制备式Ⅳ所示化合物

向反应釜中加入2mol/L盐酸200ml、750ml乙醇、50g(0.26mol)2-氨基-6-溴苯酚，搅拌均匀，降温至0～10℃，缓慢滴加亚硝酸钠溶液[18g(0.26mol)亚硝酸钠溶于50ml 水]，控温不超过10℃，滴加完毕，在5～10℃下反应1.5～2h，反应液升至室温，加入三乙胺调节反应液PH至7～8，再加入式(Ⅲ)化合物54g(0.26mol)，在20～30℃继续反应2 小时，反应结束，用2mol/L盐酸调反应液PH值至1-2，固体析出，过滤，滤饼用乙醇/ 水(1:1)混合液洗涤，滤饼在45℃真空干燥，得暗红色固体104.5g(Ⅳ)，收率98％，纯度为99.562％。

式Ⅳ所示化合物1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-4-(3-溴-2-羟基苯基)亚肼基-5-吡唑酮的表征：

¹HNMR(400MHzDMSO-d₆)δ：13.35(1Hbrs)；11.12(1Hbrs)；7.69-7.70(1Hd)； 7.60-7.63(2Hd)；7.11-7.25(2Hm)；6.91-6.94(1Hd)；2.33(3Hs)；2.25(3Hs)；2.21 (3Hs)。MS：401m/z(M+H)。

(2)制备式Ⅳ所示化合物

向反应釜中加入10％(g/g)的硫酸200ml、750ml乙醇、50g(0.26mol)2-氨基-6- 溴苯酚，搅拌，降温至0～10℃，缓慢速度滴加亚硝酸钠溶液[18g(0.26mol)亚硝酸钠溶于50ml水]，控温不超过10℃，滴加完毕，在5～10℃反应0.5～1.0h，反应液升至室温，加入三乙胺调节反应液PH至7～8，再加入式(Ⅲ)化合物54g(0.26mol)，在20～30℃继续反应2小时，反应结束，用10％硫酸调反应液PH值至1-2，固体析出，过滤，滤饼用乙醇/水(1:1)混合液洗涤，滤饼在45℃真空干燥，得暗红色固体1-(3,4-二甲基苯基) -3-甲基-4-(3-溴-2-羟基苯基)亚肼基-5-吡唑酮97.5g(Ⅳ)，收率91％，纯度为95.248％。

3、式Ⅴ所示化合物的制备

(1)制备式Ⅴ所示化合物

反应釜中加入乙醇400ml、碳酸钠31.8g(0.3mol)、水400ml、四(三苯基膦)钯11.5g(0.01mol)，在氮气保护下加热至50～60℃搅拌30分钟，然后再加入式(Ⅳ)80g(0.2mol)、3-羧基苯基硼酸40g(0.24mol)，在氮气保护下维持温度在50～60℃之间反应8小时，结束反应，降温至室温，过滤，滤液加压浓缩除去乙醇，浓缩液补加400ml水，用乙酸乙酯萃取三次除杂，水相用4mol/L盐酸调PH至1-2，析出固体，过滤，滤饼用乙醇/水(1:1) 打浆洗涤，滤饼在55℃-60℃真空干燥，得79g(Ⅴ)，收率89.7％，纯度为99.826％。

对式Ⅴ所示化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯基]-3-羧酸进行表征：

¹HNMR(400MHzDMSO-d₆)：δ：13.75(1Hs)；13.11(1Hbrs)；9.71(1Hs)；8.13 (1Hs)；7.95-7.98(1Hdd)；7.80-7.83(1Hdd)；7.66-7.74(3Hm)；7.20-7.23(3Hm)；2.33 (3Hs)；2.27(3Hs)；2.21(3Hs)。MS：443m/z(M+H)

(2)制备式Ⅴ所示化合物

反应釜中加入乙醇400ml、碳酸钾41.3g(0.3mol)，Pd(PPh₃)₂Cl₂7g(0.01mol)、水400ml，在氮气保护下加热至50～60℃搅拌30分钟，然后再加入式(Ⅳ)80g(0.2mol)、3-羧基苯硼酸40g(0.24mol)，继续在氮气保护下维持温度50～60℃之间反应12小时，反应结束，降温至室温，过滤，滤液减压浓缩除去乙醇，补加400ml水，用乙酸乙酯萃取三次除杂，水相用4N盐酸调PH至1-2，固体析出，过滤，滤饼用乙醇/水(1:1)打浆洗涤，在55～60℃真空干燥，得73g(Ⅴ)，收率83％，纯度为99.708％。

4、式Ⅰ所示目标化合物艾曲泊帕乙醇胺的制备

反应釜中加入70g(0.16mol)式(Ⅴ)化合物、150ml乙醇、38.6g(0.64mol)乙醇胺，加热至80℃，回流反应2小时，结束反应，降至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，在 40℃真空干燥，得85g红褐色固体(Ⅰ)，收率95％，纯度为99.866％。

对其进行表征：

¹HNMR(400MHzDMSO-d6)δ:2.26(3H,s),2.30(3H,s),2.37(3H,s),2.89-2.92(4H,t), 3.66-3.68(4H,t),6.97-7.01(1H,t),7.13-7.16(2H,m),7.42-7.46(lH,t),7.55-7.57(lH,

dd),7.63-7.69(3H,m),7.90-7.93(11-1,m),8.09-8.10(lH,t)

综上，本发明通过非常巧妙的工艺设计，提前在苯环上羟基邻位的氨基位置引入式Ⅲ化合物，增大苯环上羟基邻位的空间位阻，之后在与硼酸偶联时不需对羟基进行保护，省去了对羟基的保护和脱保护，缩短了反应步骤，同时也有效的控制杂质生成，而且本发明首先将硝基还原为氨基也使得苯环活化，使得Suzuki偶联反应更易进行，提高了反应收率，缩短了反应时间。规避了策略一需要对酚羟基进行保护和脱保护的两个步骤，缩减了反应步骤。同时也规避了策略二工艺中大量废酸的产生，使工艺更环保，更适合工业化生产；同时避免了苯环脱氯工艺，大大缩短反应时间。

Claims

1.一种艾曲泊帕乙醇胺的合成方法，其特征在于：它包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述还原剂为铁粉、锌粉、钯碳/氢气、保险粉或氯化亚锡；优选为钯碳/氢气；和/或，所述钯碳与2-溴-6硝基苯酚的重量比为1～20:100；优选为1～2:20；更优选为1:20；和/或，所述反应的温度为10～50℃；优选为20～30℃；和/或，所述反应的时间为6h。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环；优选为甲醇；和/或，所述溶剂与2-溴-6硝基苯酚的体积重量比为5～15:1ml/g；优选为10:1ml/g。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述式Ⅱ所示化合物、亚硝酸钠、酸的摩尔比为1：1～2：1～4；优选为1：1：1.5；和/或，所述酸为硫酸/醋酸、硫酸/磷酸、硫酸或盐酸；优选为盐酸；更优选为浓度为2mol/L盐酸；和/或，所述亚硝酸钠为36g/ml的水溶液；和/或，所述重氮化反应的温度为0～35℃；优选为0～10℃；和/或，所述重氮化反应的时间为1.5～2h。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述重氮化反应的溶剂为甲醇、乙醇、水或四氢呋喃；优选为乙醇；和/或，所述式Ⅱ所示化合物与溶剂的质量体积比为1:10～20g/ml；优选为1:15g/ml；和/或，所述式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1:0.8～2；优选为1:1；和/或，所述缩合反应的温度为10～70℃；优选为20～30℃；和/或，所述缩合反应的时间为1.5～2.5h；优选为2h。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述催化剂为Pd(PPh₃)₄、PdCl₂、PdCl₂(dppf)、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂或NiCl₂(dppf)；优选为Pd(PPh₃)₄；和/或，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氟化铯、碳酸铯或叔丁醇钠；优选为碳酸钠。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述反应的溶剂为DMSO、DMF、二氧六环/水、乙腈/水、甲苯/水或乙醇/水；优选为乙醇/水；更优选为乙醇：水的体积比为1:1；和/或，所述式Ⅳ所示化合物、乙醇、水的投料比为1:5:5g/ml/ml。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述式Ⅳ所示化合物、催化剂、碱、3-羧基苯硼酸的摩尔比为1：0.01～0.2：1～2：1～2；优选为1：0.05：1.5：1.2。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述反应的温度为30～100℃；优选为50～60℃；和/或，所述反应的时间为8～9h；优选为8.5h。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述反应的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃或二氧六环；优选为乙醇；和/或，所述反应的温度为20～100℃；优选为70～80℃；和/或，所述反应的时间为1～3h；优选为2h；和/或，所述式Ⅴ所示化合物与乙醇胺的摩尔比为1:2～5；优选为1:4。