CN105801444A - 3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法 - Google Patents

3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3’‑氨基‑2’‑羟基联苯‑3‑羧酸的合成方法，以2‑溴‑6‑硝基苯酚为起始原料，经还原反应得2‑溴‑6‑氨基苯酚，再经成环、Suzuki偶联，水解反应得3’‑氨基‑2’‑羟基联苯‑3‑羧酸。本发明方法，原料易得，路线短，方法新颖，成本低，收率高，对环境友好。经测试，所获得的产品质量可靠，性能稳定，可进一步用于制备血小板生成素受体激动剂‑艾曲波帕。

Description

3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，特别涉及3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法，它是一种合成艾曲波帕的关键中间体。
背景技术
3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸，结构式(IV)
化学名为3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸，是制备血小板生成素受体激动剂-艾曲波帕的关键中间体，对其合成方法文献报道较多，具体的合成方法有：
Deng,Bingchu等Pyrazolone derivatives as TPO regulators and theirpreparation,pharmaceutical compositions and use in the treatment ofthrombocytopenia:CN,101481352[P].2009-06-15公开了以2-溴-6-硝基苯酚为原料，用碘甲烷保护羟基，再与3-羧基苯硼酸进行Suzuki偶联反应，然后经钯碳和甲酸铵将硝基还原成氨基，最后在氢溴酸中回流脱甲基保护基，该方法路线长，采用碘甲烷成本较高，在氢溴酸中回流，时间长杂质多，不易控制。
徐浩,吴雪松等([J].中国医药工业杂志.2014,45(12):1123-1124.)，3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成公开以2-溴-6-硝基苯酚为原料，用溴化苄进行羟基的保护，再与3-羧基苯硼酸进行Suzuki偶联，最后经钯碳，氢气脱除苄基，同时硝基还原成氨基。该方法缩短了反应路线，但脱苄基需要高压操作，具有一定的危险性。
Avdagic,Amir and Baran Phil.S.Process for the preparation ofsubstituted Biphenylcarboxylic acid compounds useful for the synthesis ofeltrombopag(WO,2013049605[P].2013-04-04)公开以2-溴-4-氯苯酚为原料，以乙酸钯为催化剂，在高沸点溶剂聚乙二醇中与3-羧基苯硼酸偶联生成2’-羟基-5’-氯联苯-3-羧酸，然后经硝化、氢化还原2步反应得到3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸；另以2-硝基-4-氯苯酚经溴代反应生成2-溴-4-氯-6-硝基苯酚，同样以乙酸钯为催化剂，在高沸点溶剂聚乙二醇中与3-羧基苯硼酸偶联生成2’-羟基-5’-氯-3’-硝基联苯-3-羧酸，再经氢化还原得3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸。两种方法中都是通过氯的占位使得反应只能发生于羟基的邻位，有效控制溴代或硝化过程中异构体杂质的生成，同时乙酸钯偶联反应体系需使用高沸点聚乙二醇为溶剂，后处理繁琐，增加了三废处理难度。
发明内容
本发明提供了一种原料易得，路线短，方法新颖，成本低，收率高，对环境友好的制备3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法。
本发明的技术解决方案是：
3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸合成新方法包括如下步骤：
(1)以2-溴-6-硝基苯酚为原料，经还原反应得化合物I；
(2)化合物经环化反应得到化合物II；
(3)化合物II经Suzuki偶联反应得制得化合物III；
化合物III是一种新的化合物。
(4)化合物III经水解反应得化合物IV即目标产物。
各步骤反应式及反应条件如下：
步骤(1)还原反应
反应式
还原反应可以采用金属单质作为还原剂；
2-溴-6-硝基苯酚溶于有机溶剂中，加入氯化铵，将金属还原剂分批加入溶液中，回流反应3～5小时，降温至室温，加入乙酸乙酯，过滤，滤液旋干，再加入乙酸乙酯和水萃取，滤液减压旋干，得到化合物I。
各物料的摩尔比为2-溴-6-硝基苯酚:还原剂:有机溶剂＝1:3～7:20～50。
还原反应采用的还原剂可以是铁粉，锌粉。
用于溶解2-溴-6-硝基苯酚的有机溶剂，醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇；醚类选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚，酯类选自甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯。
还原反应也可以采用金属还原剂和冰醋酸。
还原反应还可以采用在常压或者加压条件下进行催化加氢还原；催化加氢还原的催化剂用量范围1％～10％(以2-溴-6-硝基苯酚的质量百分比计算)。
催化加氢还原的催化剂选用雷尼镍，氢气压力为0.1～4Mpa，优选0.1～1Mpa，加氢反应的溶剂可为醇类、醚类、酯类。醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇，醚类选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚，酯类选自甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯。
步骤(2)成环反应
反应式
将化合物I、环化试剂溶于有机溶剂在回流温度下反应2～4小时。降温至室温，加入水，盐酸调节pH，再加乙酸乙酯，静置分层，无水硫酸镁干燥，过滤，将溶剂旋干，得到化合物II。
各物料摩尔比为化合物I:环化试剂:有机溶剂＝1:1.2:10～30
本步反应所用的环化试剂为1,1’-羰基二咪唑。环化试剂也可以用尿素、氯乙酸甲酯。
本步反应所用的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚。
步骤(3)Suzuki偶联反应
反应式
将化合物II、有机溶剂、偶联试剂混合均匀，加入催化剂，氮气置换，加入碱溶液，升温回流反应4～6小时，降温至室温，加入水，加盐酸调节pH，乙酸乙酯萃取，将有机相旋干，得化合物III。
各物料的摩尔比为化合物II:偶联试剂:碱:溶剂＝1:1.1:2.2:20～40
本步反应所用的催化剂可以为四(三苯基膦)钯、四三苯基膦和醋酸钯混合、，催化剂用量范围为5％～20％(以化合物II的重量百分比计算)。
本步反应所用的碱可以为碳酸钠、碳酸钾。
本步反应所用有机溶剂可以为四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(4)水解反应
反应式
化合物III和碱的水溶液混合，在回流温度下反应4～6小时。反应完毕，降至室温，用盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物IV。
本反应过程中所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡，所用碱的摩尔浓度为2～3摩尔每升。
各物料的摩尔比为化合物III:碱＝1:15～17。
水解反应可以在常压或加压条件下进行，加压水解的压力为0.2～0.8Mpa。
本发明方法原料易得，方法新颖，成本低，操作简便，每一步反应的产率高。经测试，所获得的产品质量可靠，性能稳定，可进一步用于艾曲波帕的合成。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1：2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)的制备
2-溴-6-硝基苯酚15g(68.8mmol),甲醇300mL,搅拌溶清，加入氯化铵1.84g(34.4mmol),铁粉19.27g(344mmol)分批加入，加毕，升温至回流反应2h，TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠调节pH＝7～8,过滤，滤液旋干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相旋干得2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)11.2g,收率86.5％。
实施例2：2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)的制备
2-溴-6-硝基苯酚15g(68.8mmol),甲醇400mL,搅拌溶清，锌粉22.36g(344mmol)分批加入，加毕，升温至回流反应3h，TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠调节pH＝7～8,过滤，滤液旋干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相旋干得2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)11.38g,收率88％。
实施例3：2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)的制备
2-溴-6-硝基苯酚15g(68.8mmol),甲醇300mL,冰醋酸150mL,搅拌溶清，铁粉19.27g(344mmol)分批加入，加毕，室温反应3h，TLC检测反应完全，过滤，水洗，滤液旋干，用饱和碳酸氢钠洗，再用饱和食盐水洗涤，有机相旋干得2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)11.38g,收率88％。
实施例4：2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)的制备
2-溴-6-硝基苯酚15g(68.8mmol)，甲醇200mL，雷尼镍0.15g，搅拌溶解，降温至0～10℃，氢气置换，反应2h，TLC检测反应完全，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)12.03g，收率93％。
实施例5：化合物II的制备
2-溴-6-氨基苯酚12g(63.8mmol)，四氢呋喃240mL，搅拌溶解，加入1,1’-羰基二咪唑12.42g(76.6mmol)，升温至回流，反应2h，TLC检测反应完全，降至室温，反应液中加入水240mL，2N HCl调节pH＝6～7，加入乙酸乙酯240mL，搅拌，分相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂，甲苯重结晶，得化合物II12.3g，收率90％。mp242～245℃，1HNMR(400HZ,CDCl3):δ(ppm)7.26～7.28(m,2H,ArH)；6.99～7.07(m,1H,ArH)；1.54(s,1H,-CONH-)。
实施例6：化合物III的制备
化合物II10g(46.7mmol)，DMF150mL，3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)，搅拌溶清，加入四(三苯基膦)钯(1g)，N2置换，加入2mol/L碳酸钾水溶液(102.7mmol，52mL)，升温至回流，反应4h，TLC检测反应完全。降至室温，加入水100mL，调节pH＝3～4之间，然后乙酸乙酯萃取，旋干溶剂得化合物III10.12g，收率85％。1HNMR(400HZ,DMSO-d60):δ(ppm)11.77(s,1H,-COOH),8.3(s,1H,ArH),7.95～8.0(m,2H,ArH),7.6～7.65(m,1H,ArH),7.3～7.38(m,1H,ArH),7.2～7.27(m,1H,ArH),7.07～7.12(m,1H,ArH)。
实施例7：化合物III的制备
化合物II10g(46.7mmol)，DMF150mL，3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)，搅拌溶清，加入四(三苯基膦)钯(1g)，N2置换，加入2mol/L碳酸钠水溶液(102.7mmol，52mL)，升温至回流，反应5h，TLC检测反应完全。降至室温，加入水100mL，调节pH＝3～4之间，然后乙酸乙酯萃取，旋干溶剂得化合物III9.29g，收率78％。
实施例8：化合物III的制备
化合物II10g(46.7mmol)，1,4-二氧六环150mL，3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)，搅拌溶清，加入四(三苯基膦)钯(1g)，N2置换，加入2mol/L碳酸钾水溶液(102.7mmol，52mL)，升温至回流，反应5h，TLC检测反应完全。降至室温，加入水100mL，调节pH＝3～4之间，然后乙酸乙酯萃取，旋干溶剂得化合物III9.29g，收率78％。
实施例9：化合物III的制备
化合物II10g(46.7mmol)，1,4-二氧六环150mL,3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)，搅拌溶清，加入四(三苯基膦)钯(1g)，N2置换，加入2mol/L碳酸钠水溶液(102.7mmol，52mL)，升温至回流，反应5h，TLC检测反应完全。降至室温，加入水100mL，调节pH＝3～4之间，然后乙酸乙酯萃取，旋干溶剂得化合物III8.93g，收率75％。
实施例10：化合物III的制备
化合物II10g(46.7mmol)，四氢呋喃150mL,3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)，搅拌溶清，加入四(三苯基膦)钯(1g)，N2置换，加入2mol/L碳酸钾水溶液(102.7mmol，52mL)，升温至回流，反应5h，TLC检测反应完全。降至室温，加入水100mL，调节pH＝3～4之间，然后乙酸乙酯萃取，旋干溶剂得化合物III8.57g，收率72％。
实施例11：化合物III的制备
化合物II10g(46.7mmol)，四氢呋喃150mL,3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)，搅拌溶清，加入四(三苯基膦)钯(1g)，N2置换，加入2mol/L碳酸钠水溶液(102.7mmol，52mL)，升温至回流，反应5h，TLC检测反应完全。降至室温，加入水100mL，调节pH＝3～4之间，然后乙酸乙酯萃取，旋干溶剂得化合物III8.22g，收率69％。
实施例12：化合物III的制备
化合物II10g(46.7mmol)，DMF150mL，3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)，搅拌溶清，加入四三苯基膦1.84g(7mmol)，醋酸钯0.52g(2.3mmol)，N2置换，加入2mol/L磷酸三钾水溶液(102.7mmol，52mL)，升温至回流，反应5h，TLC检测反应完全。降至室温，加入水100mL，调节pH＝3～4之间，然后乙酸乙酯萃取，旋干溶剂得化合物III8.69g，收率73％。
实施例13：3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物IV)的制备
化合物III10g(39.2mmol)，2.5N氢氧化钠水溶液(630mmol，253mL)，升温至回流，反应5h，TLC检测反应完全，降至室温，2N HCl调节pH＝5～6，加入乙酸乙酯200mL萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物IV)9g，收率93％。mp217～220℃,1HNMR(400HZ,DMSO-d60):δ(ppm)8.06(s,1H,ArH),7.83～7.86(m,1H,ArH),7.68～7.71(m,1H,ArH),7.47～7.52(m,1H,ArH),6.64～6.72(m,2H,ArH),6.47～6.54(m,1H,ArH),3.3(s,3H)。

Claims (7)

1.一种3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法，其特征是：包括如下步骤：
(1)以2-溴-6-硝基苯酚为原料，经还原反应得到化合物I；
(2)化合物I经成环反应得到化合物II
(3)化合物II经Suzuki偶联反应得到化合物III
(4)化合物III经水解反应得到化合物IV即3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸
2.根据权利要求1所述的3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法，其特征是：步骤(1)中所述的还原反应为将还原剂分批加至2-溴-6-硝基苯酚的醇或醚溶液中，加入氯化铵，回流反应3～5小时，经后处理得到化合物I；
所述的还原剂是金属单质；所述的用于溶解2-溴-6-硝基苯酚的醇类为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或叔丁醇；所述的用于溶解2-溴-6-硝基苯酚的醚类为四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚溶剂。
3.根据权利要求1所述的3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法，其特征是：步骤(1)中所述的还原反应为将还原剂分批加至2-溴-6-硝基苯酚的酸溶液中，回流反应3～5小时，经后处理得化合物I。
4.根据权利要求1所述的3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法，其特征是：步骤(1)中所述的还原反应可采用催化加氢还原，氢气氛下将催化剂加至2-溴-6-硝基苯酚的有机溶液中，0～10℃反应1～5小时，经后处理得化合物I；
所述的氢气压力为0.1～4Mpa；所述的催化剂用量为2-溴-6-硝基苯酚的1％～10％；所述的有机溶剂为醇类、醚类或酯类。
5.根据权利要求1所述的3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法，其特征是：步骤(2)中所述的成环反应为将化合物I、有机溶剂混合均匀，加入环化试剂，回流反应2～4小时，经后处理得到化合物II；
成环反应的物料配比以摩尔比计为，化合物I:环化试剂:有机溶剂＝1:1.2:10～30；
所述的环化试剂为1,1’-羰基二咪唑、尿素、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯；
所述的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚或甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1所述的3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法，其特征是：步骤(3)中所述的Suzuki偶联反应将化合物II、偶联试剂、催化剂、碱、有机溶剂混合，回流反应4～6小时，经后处理得化合物III；
所述的偶联试剂为3-羧基苯硼酸；所述的催化剂为四(三苯基膦)钯、四三苯基膦和醋酸钯混合，催化剂用量范围以化合物II的质量百分比计算为0.1％～20％；
所述的碱为碳酸钠或碳酸钾；所述的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺；Suzuki偶联反应的物料配比以摩尔比计为，化合物II:偶联试剂:碱:溶剂＝1:1.1:2.2:20～40。
7.根据权利要求1所述的3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法，其特征是：步骤(4)中所述水解反应为化合物III和碱混合，在回流温度下反应4～6小时，经后处理得化合物IV；
所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙或氢氧化钡；
水解反应物料配比以摩尔比计为，化合物III:碱＝1:15～17。
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