TWI762556B - 一種雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物的製備方法及其中間體 - Google Patents

一種雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物的製備方法及其中間體 Download PDF

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高曉暉
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本發明涉及一種雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物的製備方法及其中間體。具體而言，本發明涉及一種式(V)所示化合物的製備方法及其中間體，該方法縮短了反應步驟、提高了反應產率、簡單易操控、利於工業擴大生產。

Description

一種雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物的製備方法及其中間體
本發明涉及一種雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物的製備方法及其中間體。
血小板是在止血和受損血管的修復過程中發揮重要作用的細胞。血小板的嚴重缺乏，也就是所謂的血小板減少症，可能造成嚴重後果甚至死亡。血小板減少症包括特發性的血小板減少症紫癜(ITP)，以及由化療(干擾素IFN，肝素等)，放療，細菌或病毒感染(HIV，hepatitis C等)和肝病引起的血小板減少。
血小板生成素(TPO)是體內刺激血小板生成的造血生長因子，可藉由與特異性受體(c-Mp1)結合，調節巨核細胞增殖、分化、成熟，從而形成血小板，增加循環血中的血小板數。重組人血小板生成素(rhTPO)和聚乙二醇化重組人巨核細胞生長因子(PEG-rHuMGDF)是進入臨床試驗的第一代血小板生長因子，二者藥理特性相似，均能有效升高 血小板水平。但在臨床試驗中發現，PEG-rHuMGDF可誘導產生IgG中和性抗體，引起或加重血小板減少。因此對血小板生長因子的研發工作轉向了無免疫原性的TPO模擬物，尤其是小分子非肽類的TPO模擬物因其服用方便和價格便宜等優勢而備受青睞。
GSK公司在專利WO2001089457A2、WO2006064957A1中公開血小板生成素類似物eltrombopag，並表現出了相當的活性；WO2001017349A1中公開了偶氮化合物的製備方法。
WO2009092276A1保護了一類新型的雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物，以及其作為TPO模擬物和TPO受體激動劑的用途；WO2010142137A1公開了一系列雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物醫學上可接受的鹽形式，是更有效TPO模擬物和TPO受體激動劑。
WO2009092276A1的實施例1、實施例3、實施例6、實施例9和實施例15公開了化合物15的製備方法，總計九個步驟的反應，具體反應如下所示：
Figure 107101830-A0101-12-0003-4
該方法最終藉由HPLC純化得到目標產物，產率僅為39.8%，該方法存在反應步數較多、反應時間較長、產率低等問題，不利於工業擴大生產。
本發明要解決的技術問題是提供一種與現有技術完全不相同的製備式(V)所示化合物的方法，改變起始原料和中間體製備目標產物，藉由縮短反應步驟、起始原料等反應物簡單易購買、反應條件簡單可控、反應後處理方法簡單等途徑優化製備方法，提高產率、利於工業擴大生產。
本發明的技術方案如下：本發明提供一種製備式(V)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為式(III)所示化合物與式(IV)所示化合物或其鹽反應得到式(V)所示化合物，
Figure 107101830-A0101-12-0004-5
 其中，A選自碳原子或氧原子；R選自氫原子或烷基；R1、R2、R3、R4各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、視需要經取代的芳基或雜芳基，該取代基選自烷基、鹵素、羥基、四唑基、咪唑基、二氫咪唑基、羧基或烷氧羰基；R5、R6、R7各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、羧基或烷氧羰基；R8、R9、R10、R11各自獨立地選自氫原子或烷基；n選自0、1或2。
較佳地，該方法還包括，
Figure 107101830-A0101-12-0004-6
 其中，R、R1、R2、R3、R4如式(V)中所定義。
進一步較佳地，該方法還包括，
Figure 107101830-A0101-12-0005-7
 其中，R1、R2、R3、R4如式(V)中所定義。
本發明提供式(III)化合物的製備方法，該方法為，
Figure 107101830-A0101-12-0005-8
 其中，R、R1、R2、R3、R4如式(V)中所定義。
製備式(III)化合物的方法還包括，
Figure 107101830-A0101-12-0005-10
 其中，R1、R2、R3、R4如式(V)中所定義。
上述方案中，較佳地，製備式(III-1)化合物的方法為，
Figure 107101830-A0101-12-0005-11
製備式(III-1)化合物的方法還包括，
Figure 107101830-A0101-12-0006-12
本發明還提供一種化合物如式(II)所示，
Figure 107101830-A0101-12-0006-13
 其中，R1、R2、R3、R4如式(V)中所定義。
較佳地，該化合物具有式(IIA)所示的結構，
Figure 107101830-A0101-12-0006-14
 其中，R2、R3、R4如式(V)中所定義；Ra選自氫原子、鹵素、羥基、胺基、氰基、羧基、四唑基、烷基、烷氧基或烷氧羰基；m選自0、1、2或3；X選自N、O或S原子。
進一步較佳地，該化合物具有式(IIB)所示的結構，
Figure 107101830-A0101-12-0007-15
 其中，R2、R3、R4如式(V)中所定義。
更佳地，該化合物具有式(II-1)所示的結構，
Figure 107101830-A0101-12-0007-16
本發明還提供一種製備式(II)化合物的方法，其特徵在於，該方法為，
Figure 107101830-A0101-12-0007-17
 其中，R1、R2、R3、R4如式(V)中所定義。
本發明製備式(II-1)化合物的方法為，
Figure 107101830-A0101-12-0007-18
本發明還提供一種化合物如式(IV)所示或其鹽，
Figure 107101830-A0101-12-0008-19
 其中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n、A如式(V)中所定義。
較佳地，該化合物具有式(IVA)所示的結構，
Figure 107101830-A0101-12-0008-20
 其中，R5、R6、R7如式(V)中所定義；該鹽較佳鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽或甲磺酸鹽。
更佳地，該化合物具有式(IV-1)所示的結構，
Figure 107101830-A0101-12-0008-21
本發明還提供一種製備式(IV)化合物或其鹽的方法，其特徵在於，該方法為，
Figure 107101830-A0101-12-0009-22
 其中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n、A如式(V)中所定義。
上述方案較佳地，該方法為，
Figure 107101830-A0101-12-0009-23
本發明進一步提供一種製備式(V-1)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為，
Figure 107101830-A0101-12-0009-24
 將式(III-1)所示化合物在酸的水溶液中、低溫條件和亞硝酸鈉作用下生成重氮化合物，重氮化合物再與式(IV-1)化合物在鹼性條件下發生縮合反應，過濾、乾燥得固體；該酸較佳鹽酸或硫酸，該低溫選自-4至5℃，較佳-4至-1℃；該鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或氫氧化鈉，較佳為氫氧化鈉。
本發明還提供式(III-1)所示化合物的製備方法，
Figure 107101830-A0101-12-0010-25
 將式(II-1)所示化合物加入到鹼性溶液中，加熱至回流反應，冷卻、酸化析晶，過濾、洗滌、乾燥得產物；該鹼性溶液選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰溶液，較佳氫氧化鈉溶液；該酸較佳為鹽酸。
本發明還提供式(II-1)所示化合物的製備方法，
Figure 107101830-A0101-12-0010-26
 式(I)所示化合物在酸的水溶液中、低溫條件和亞硝酸鈉作用下生成重氮化合物；將糠酸、二水合氯化銅加入溶劑中，滴加上述重氮化合物，進行縮合反應，過濾、洗滌、乾燥得產物；該酸較佳為鹽酸或硫酸，該溶劑較佳水或丙酮，該低溫選自-6至5℃，較佳-6至-3℃。
本發明還提供式(IV-1)所示化合物的製備方法，
Figure 107101830-A0101-12-0010-27
 將式(IV-A-1)所示化合物、乙醯乙酸乙酯加入到有機溶劑中，加熱回流反應，冷卻反應液後、過濾、洗滌得產 物；該有機溶劑較佳為酯類溶劑，該酯類溶劑較佳為乙酸乙酯。
本發明還提供一種製備式(V-1)所示化合物的醫學上可接受的鹽方法，包括上述方案中的步驟，以及藉由式(V-1)所示化合物與鹼在有機溶劑中反應製備得到其醫學上可接受的鹽的步驟，該鹼選自氫氧化鈉、賴胺酸、精胺酸、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、胺丁三醇、四甲基季胺、四乙基季胺或氫氧化膽鹼，較佳為乙醇胺；該有機溶劑較佳為醚類溶劑、醇類溶劑、醚類溶劑與醇類溶劑的混合溶劑。
發明詳述
為了更容易理解本發明，以下具體定義了某些技術和科學術語。除顯而易見在本文件中的它處另有明確定義，否則本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本發明所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。
本發明所述“鹵素或鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本發明所述“烷基”是指直鏈或支鏈的含有1-20個碳原子的烷基，包括例如“C1-6烷基”、“C1-4烷基”等，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲 基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本發明所述的“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至8元的芳基，更佳為苯基、蒽基、菲基，最佳為苯基。
本發明所述的“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的5至15元全碳單環或稠合多環基團，進一步包含1至4個雜原子的，其中雜原子選自一個或多個氧、硫或氮。較佳為5至8元的雜芳基，更佳為5元至6元的雜芳基，具體實例包括但不僅限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮雜環庚三烯基、1,3-二氮雜環庚三烯基、氮雜環辛四烯基等；該雜芳基還可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上。
本發明所述的“烷氧基、烷氧羰基”指以烷基-O-、烷基-O-C(O)-方式連接的基團，其中“烷基”如前文所定義。
本發明所述的“酯類溶劑”是指含碳原子數為1至4個的低級有機酸與含碳原子數為1至6個的低級醇的結合物，具體實例包括但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
本發明所述的“醇類溶劑”是指一個或多個“羥基”取代“烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇或2-丙醇。
本發明所述的“醚類溶劑”是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：丙二醇甲醚、四氫呋喃或1,4-二氧六環。
本發明所述的“混合溶劑”是指一種或多種不同種類的有機溶劑按照一定比例混合而成的溶劑，或有機溶劑與水按照一定比例混合而成的溶劑。
發明的有益效果
與現有技術相比，本發明製備式(V)所示化合物的技術方案具有以下優點：
(1)反應步驟減少，現有技術公開的反應步驟為9步，本發明的反應步驟為4步。
(2)與現有技術比較，本發明的起始原料和中間體不相同，提供了一種完全不同思路的合成方法，並且起始原料和反應物均簡單、易購買。
(3)產率提高，現有技術公開的終產物產率為39.8%，本發明終產物產率為95%。
(4)反應的後處理簡單，易於工業擴大生產。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-500核磁儀，測定溶劑為重水加氫氧化鈉(D2O+NaOH)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Waters Q-TofmicroTM四極桿-飛行時間質譜儀。
HPLC的測定使用Waters Alliance 2695高效液相色譜儀、Agilent 1200系列液相色譜儀，以十八烷基矽烷鍵合矽膠為色譜管柱填料。
實施例1、3-甲基-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-5-醇鹽酸鹽的製備
Figure 107101830-A0101-12-0014-28
將(5,6,7,8-四氫萘-2-基)肼鹽酸鹽(1.3kg，可按照專利申請WO2009092276A1中的方法製備)、乙醯乙酸乙酯(1.17L)，加入到乙酸乙酯(5.2L)中。加熱回流反應2小時。反應液冷卻至室溫，然後冷卻至0至5℃，攪拌1小時， 過濾，固體用少量乙酸乙酯洗滌，得到白色固體產物(1.4kg，產率81%)。
MS m/z(ESI)：229.26[M-HCl+H]
實施例2、(Z)-5-(2-羥基-3-(2-(3-甲基-5-酮基-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1,5-二氫-4H-吡唑-4-亞基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸(V-1)的製備
Figure 107101830-A0101-12-0015-29
第一步、中間體(II-1)的合成
反應釜中加入純化水(14.80kg)、7-胺基苯並[d]噁唑-2(3H)-酮(2.00kg，可按照專利申請WO2005016898A2中的方法製備)、鹽酸(5.33kg)，升至40至45℃，攪拌10min， 降溫至-3至-5℃，滴加亞硝酸鈉水溶液(亞硝酸鈉940g，水3.20kg)，保持內溫不超過5℃，澱粉碘化鉀試紙控制終點，繼續攪拌15min； 向反應釜中加入丙酮(28L)，依次投入糠酸(4.57kg)、二水合氯化銅(232g)，35至40℃攪拌至溶解，滴加重氮鹽溶液，期間保持內溫35至40℃，繼續攪拌1.5h。加入純化水(60L)，升溫至35至40℃攪拌30min。過濾，濾餅用45至50℃純化水洗滌。將濾餅加入純化水(40kg)中，用15%氫氧化鈉水溶液中調pH至8至9，過濾，濾液用6mol/L鹽酸調pH至3至4，過濾，濾餅用純化水洗滌，乾燥得固體(1.63kg，產率50%)。
第二步、中間體(III-1)的合成
將上步產物(1.4kg)、15%氫氧化鈉水溶液(9.7kg)，氬氣保護下，加熱至回流，反應28h，將反應液倒入冰水(5至6kg)中，緩慢加入鹽酸(6N，3L)調pH值至5至6，保持溫度20℃以下，期間加入乙酸乙酯消除氣泡，過濾，純化水洗滌，乾燥得固體(1.18kg，產率94%)。
第三步、中間體(V-1)的合成
向反應釜中依次加入上步產物(1.10kg)、純化水(27.5kg)、鹽酸(2.92kg)，攪拌溶解，冷卻至-4至-1℃，滴加亞硝酸鈉水溶液(亞硝酸鈉346g，水5.5kg)，滴加完畢繼續反應15min。降溫至-8至-5℃。將氫氧化鈉(1.48kg)溶於純化水(13.2kg)中，得10%的氫氧化鈉水溶液。將5-甲基-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2H-吡唑-3-醇鹽酸鹽(1.26kg) 加入上述氫氧化鈉水溶液(10kg)溶解，所得溶液一次性加入重氮鹽溶液中，保持溫度不高於10℃。加入剩餘的10%的氫氧化鈉水溶液，調pH至8至9，自然升溫至8至12℃反應，反應4h。加入6N鹽酸，調pH=2至3，保持溫度不超過20℃，過濾，濾餅用水洗滌至pH=6至7。濾餅加入50%四氫呋喃水溶液(19kg)中，室溫打漿2h，過濾，50%四氫呋喃水溶液洗滌，水洗滌，乾燥。固體加入乙酸乙酯(20kg)，氬氣保護下，40-45℃打漿2h，冷卻至室溫，過濾，乙酸乙酯洗滌，固體加入乙酸乙酯(20kg)中，氬氣保護下，40至45℃打漿2h，冷卻至室溫，過濾，乙酸乙酯洗滌，乾燥得固體(2.18kg，產率95%，純度99.5%)。
MS m/z(ESI)：457.1[M-1]
實施例3、(Z)-5-(2-羥基-3-(2-(3-甲基-5-酮基-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1,5-二氫-4H-吡唑-4-亞基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸乙醇胺鹽(1：2)的製備
Figure 107101830-A0101-12-0017-30
粗製品的製備
常溫下將式(V-1)化合物(1.8kg)懸浮於四氫呋喃/乙醇(14.5kg，V/V=2：1)混合溶劑中，攪拌0.5h，冷卻至10至15℃，滴加乙醇胺(479.6g)的四氫呋喃乙醇溶液(四氫呋喃91g和乙醇41g)。自然升溫至室溫反應20h。過濾，四氫呋喃/乙醇(V/V=2：1)混合溶劑洗滌，乙酸乙酯洗滌，過濾，乾燥得深紅色固體(1.73kg，產率76%，純度99.7%)。
1H-NMR(500MHz,D2O+NaOH)δ 7.725-7.741(d,1H),7.298-7.316(d,3H)，7.183-7.198(d,1H),7.131-7.149(m,2H),6.612-6.643(t,1H),3.574-3.596(t,4H)，2.759-2.778(br,4H),2.698-2.721(t,4H)，2.428(s,3H),1.772(br,4H).
Figure 107101830-A0101-11-0003-3

Claims (6)

  1. 一種製備式(V-1)所示化合物的方法，其中，該方法包括：
    Figure 107101830-A0305-02-0022-1
     其中，式(III-1)所示化合物生成相應的重氮化合物，該重氮化合物再與式(IV-1)化合物在鹼性條件下反應，並且其中，該鹼係氫氧化鈉。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中，該方法還包括
    Figure 107101830-A0305-02-0022-2
  3. 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中，該方法還包括
    Figure 107101830-A0305-02-0022-3
  4. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中，該方法還包括
    Figure 107101830-A0305-02-0023-4
  5. 一種製備式(V-1)所示化合物的醫學上可接受的鹽之方法，包括申請專利範圍第1至4項中任一項所述的方法，以及藉由該式(V-1)所示化合物與鹼反應製備得到其醫學上可接受的鹽之步驟，該鹼選自氫氧化鈉、賴胺酸、精胺酸、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、胺丁三醇、四甲基季胺、四乙基季胺以及氫氧化膽鹼。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中，該鹼為乙醇胺。
TW107101830A 2017-01-19 2018-01-18 一種雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物的製備方法及其中間體 TWI762556B (zh)

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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101481352A (zh) * 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN101921232A (zh) * 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
CN105801444A (zh) * 2016-04-15 2016-07-27 启东东岳药业有限公司 3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法
WO2016188972A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Universiteit Leiden Pharmaceutically active compounds as dag-lipase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101481352A (zh) * 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN101921232A (zh) * 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
WO2016188972A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Universiteit Leiden Pharmaceutically active compounds as dag-lipase inhibitors
CN105801444A (zh) * 2016-04-15 2016-07-27 启东东岳药业有限公司 3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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