TW201910334A - 一種嘧啶酮并雜芳基類衍生物的製備方法及其中間體 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種嘧啶酮并雜芳基類衍生物的製備方法及其中間體。具體而言，本發明藉由改變起始原料和中間體來製備嘧啶酮并雜芳基類衍生物。該方法縮短了反應步驟、提高了反應產率、簡單易操控、利於工業擴大生產。

Description

一種嘧啶酮并雜芳基類衍生物的製備方法及其中間體
本發明涉及一種嘧啶酮并雜芳基類衍生物的製備方法及其中間體。
子宮內膜異位症是一種常見的雌激素依賴的婦科疾病，常發生於女性生育年齡期間，其作用機製尚不清楚。子宮內膜異位症的診斷困難及病因不明等複雜的症狀，嚴重阻滯了其有效治療方法的發現。目前，子宮內膜異位症主要藉由腹腔鏡手術診斷，並藉由外科手術進行治療，或者服用避孕藥，GnRH受體激動劑或孕激素減少體內雌激素水準來進行控制。
促性腺激素釋放激素(Gonadoliberin；gonadotropin releasing hormone；GnRH)也稱黃體生成素釋放激素(LHRH)，是由下丘腦神經內分泌細胞合成的十肽激素(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，是內分泌生殖系統中的中樞調節因素。其藉由下丘腦垂體門脈循環系統將其輸送到垂體，與垂體前葉的GnRH受體細胞結合，促性腺激素如黃體生成素(Luteinizing Hormone,LH)和卵泡刺 激素(Follicle-Stimulating Hormone,FSH)的分泌和釋放，調節卵巢和黃體的正常發育，在下丘腦-垂體-性腺軸發揮重要作用。GnRH受體藉由與能夠啟動磷脂醯肌醇鈣第二信使體系的G蛋白偶聯發揮其調節作用，而LH則調節性類固醇的產生，FSH調節男性精子發生及女性卵泡的發育。
WO2015062391A1(公開日2015.05.07)公開了一類小分子GnRH受體的拮抗劑，用於治療子宮內膜異位症、子宮肌瘤和前列腺癌，化學名為1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二側氧基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲的化合物，該類結構的化合物具有良好的活性，能夠有效治療內分泌生殖系統疾病，其結構如式(I-1)所示，
WO2015062391A1的實施例11公開了式(I-1)所示化合物的製備方法，總計五步反應，具體反應如下所示：
該方法存在批量小、後處理方法使用薄層色譜法純化、產率低等問題，其中製備化合物9d的反應產率為69%，最後一步製備產物11的產率僅為24.7%，不利於工業擴大生產；並且，在製備9e的後處理中加入鹽酸，導致氯代雜質的產生、該雜質不易除去，有必要改進其製備方法。
本發明要解決的技術問題是提供一種與現有技術不同的製備式(I)所示化合物的方法，改變起始原料和中間體製備目標產物，藉由縮短反應步驟、起始原料等反應物簡單易購買、反應條件簡單可控、反應後處理方法簡單等途徑優化製備方法，提高產率、利於工業擴大生產。
本發明的技術方案如下：
本發明提供一種製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法包括式(III)所示化合物、其鹽或其立體異構體與式(II)所示化合物或其鹽反應得到式(I)所示化合物的步驟， 其中，當G為N時，D為C，E為-CH-；當G為C時，D和E為N或D為C、E為S；R1選自烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-OR5，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7、-C(O)NR6R7、-NHC(O)NHR5或-NHC(O)NHOR5的取代基所取代；R2選自烷基，其中該烷基進一步被一個或多個選自芳基或雜芳基的取代基所取代，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、硝基、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-OR5、-NHS(O)mR5、-NHC(O)R5或-NR6R7的取代基所取代，其中該鹵烷基較佳為三氟甲基；R3選自烷基；R4選自氫原子、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-NR6R7或-NR6S(O)mR5，其中該烷基、環烷基、雜環基、 芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR7S(O)mR5、-S(O)mR5、-C(O)R5或-NHC(O)R5的取代基所取代；R5選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6或R7各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R6或R7與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且所述雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；Ra選自烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m為0、1或2；n為1、2、3或4。
上述方案中，該方法還包括 其中，n、D、E、G、R1、R2、R3、R4的定義如式(I)中所述；式(VI)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽，M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子，較佳為鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子，更佳為鈉離子；X為鹵素，較佳為氟原子、氯原子或溴原子。
上述方案中，該方法進一步包括式(VII)所示化合物與金屬醇鹽反應得到式(VI)所示化合物 其中，n、D、E、G、R1、R3、R4的定義如式(I)中所述；Rb選自烷基；式(VI)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽，M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或 四價金屬陽離子，較佳為鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子，較佳為鈉離子。
上述式(VI)所示化合物結構是一種簡化寫法，事實上 式(VI)所示化合物結構還可以為或 ，其中，p為1、2、3或4，p′為4或9，o為2、3或4，M′與M不相同，M、M′分別選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子，較佳為鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子，更佳為鈉離子。
本發明提供一種製備式(I-1)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為
上述方案中，所述方法還包括 式(VI-1)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽，M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子，較佳為鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子，更佳為鈉離子。
上述方案中，該方法還包括式(VII-1)所示化合物與金屬醇鹽反應得到式(VI-1)所示化合物 較佳地，該方法的反應後處理步驟中不加入酸，該酸選自有機酸或無機酸，該有機酸較佳為三氟乙酸或乙酸，該無機酸較佳為鹽酸。
本發明還提供一種式(VI)所示化合物、其鹽或其立體異構體， 其中，n、D、E、G、R1、R3、R4的定義如式(I)中所 述；式(VI)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽，M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子，較佳為鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子，更佳為鈉離子。
較佳地，該化合物選自
更佳地，該化合物選自
本發明提供一種製備式(VI)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為式(VII)所示化合物與金屬醇鹽反應得到式(VI)所示化合物 其中，n、D、E、G、R1、R3、R4的定義如式(I)中所述；Rb選自烷基； 式(VI)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽，M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子，較佳為鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子，更佳為鈉離子。
本發明還提供一種製備式(VI-1)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為式(VII-1)所示化合物與金屬醇鹽反應得到式(VI-1)所示化合物 其中，式(VI-1)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽，M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子，較佳為鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子，更佳為鈉離子。
上述方案中，該方法的反應後處理步驟中不加入酸，該酸選自有機酸或無機酸，該有機酸較佳為三氟乙酸或乙酸，該無機酸較佳為鹽酸。
上述式(VI-1)所示化合物結構是一種簡化寫法，事實上式(VI)所示化合物結構還可以為或 ，其中，p為1、2、3或4，p'為4或9，o為2、3或4，M'與M不相同，M、M'分別選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子，較佳為鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子，更佳為鈉離子。
較佳地，該方法為
本發明還提供一種製備式(I-1)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為
上述方案中，由式(VII-1)所示化合物製備式(VI-1-1)方法的反應後處理步驟中不加入酸，該酸選自有機酸或無 機酸，該有機酸較佳為三氟乙酸或乙酸，該無機酸較佳為鹽酸。
本發明還提供一種製備式(I-2)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為
上述方案中，該方法還包括 式(VI-2)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽，M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子，較佳為鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子，更佳為鈉離子。
上述方案中，該方法還包括
較佳地，該方法的反應後處理步驟中不加入酸，該酸選自有機酸或無機酸，該有機酸較佳為三氟乙酸或乙酸， 該無機酸較佳為鹽酸。
上述式(VI-2)所示化合物結構是一種簡化寫法，事實上式(VI)所示化合物結構還可以為或，其中，p為1、2、3或4，p′為4或9，o為2、3或4，M′與M不相同，M、M′分別選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子，較佳為鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子，更佳為鈉離子。
本發明還提供一種製備式(I-2)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為，
上述方案中，由式(VII-2)所示化合物製備式(VI-2-1)方法的反應後處理步驟中不加入酸，該酸選自有機酸或無機酸，該有機酸較佳為三氟乙酸或乙酸，該無機酸較佳為 鹽酸。
本發明還提供一種製備式(I-3)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為
上述方案中，該方法還包括 式(VI-3)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽，M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子，較佳為鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子，更佳為鈉離子。
上述方案中，該方法還包括
較佳地，該方法的反應後處理步驟中不加入酸，該酸 選自有機酸或無機酸，該有機酸較佳為三氟乙酸或乙酸，該無機酸較佳為鹽酸。
上述式(VI-3)所示化合物結構是一種簡化寫法，事實上式(VI)所示化合物結構還可以為或，其中，p為1、2、3或4，p′為4或9，o為2、3或4，M′與M不相同，M、M′分別選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子，較佳為鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子，更佳為鈉離子。
本發明還提供一種製備式(I-3)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為
上述方案中，由式(VII-3)所示化合物製備式(VI-3-1)方法的反應後處理步驟中不加入酸，該酸選自有機酸或無機酸，該有機酸較佳為三氟乙酸或乙酸，該無機酸較佳為鹽酸。
一種製備式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)所示化合物的藥學上可接受的鹽的方法，包括前述方案中的步驟，以及藉由式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)所示化合物與酸反應製備得到其藥學上可接受的鹽的步驟，該酸選自有機酸或無機酸，較佳為有機酸；該有機酸選自乙酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸，較佳為乙酸；該無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。
[發明詳述]
為了更容易理解本發明，以下具體定義了某些技術和科學術語。除顯而易見在本文件中的它處另有明確定義，否則本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本發明所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。
本發明所述“鹵素或鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本發明所述“烷基”是指直鏈或支鏈的含有1-20個碳原子的烷基，包括例如“C1-6烷基”、“C1-4烷基”等，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲 基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本發明所述“烯基”是指含有至少一個雙鍵且碳原子數為2-20的直鏈或支鏈的基團，包括例如“C2-6烯基、C2-4烯基”等。其實例包括但不限於：乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
本發明所述“炔基”是指含有至少一個三鍵且碳原子數為2-20的直鏈或支鏈的基團，包括例如“C2-6炔基、C2-4炔基”等。其實例包括但不限於：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本發明所述“鹵烷基”指一個或多個“鹵素原子”取代“烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“鹵素原子”和“烷基”如前文所定義。
本發明所述“羥基烷基或羥烷基”指一個或多個“羥基”取代“烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“烷基”如前文所定義。
本發明所述“烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基、羰基烷氧基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基磺醯胺基或烷基磺醯基”是指以烷基-O-、鹵烷基-O-、烷基-C(O)-、烷基-O-C(O)-、C(O)-烷基-O-、烷基-C(O)-NH-、烷基-NH-C(O)-、烷基-NH-、(烷基)2-N-、烷基-S(O)2-NH-或烷基-S(O)2-方式連接的基團，其中“烷基、鹵烷基”如前文所定義。
本發明該“側氧基”指=O。
本發明所述“環烷基”是指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，較佳為包括3至12個碳原子，更佳為環烷基環包含3至10個碳原子，最佳為環烷基環包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳為環丙基、環己烯基。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
本發明所述“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員的芳基，更佳為苯基和萘基，最佳為苯基。
本發明所述“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個環原子，其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子，其餘環原子為碳；視需要地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。較佳為包括3至12個環原子或5至12個環原子，其中1-4個是雜原子，更佳為雜環基環包含3至8個環原子，更佳為雜環基環包含5至6個環原子。單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氫呋喃基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
本發明所述“雜芳基”指具有1至4個雜原子作為環原 子，其餘的環原子為碳的5至14員芳基，其中雜原子包括氧、硫或氮。較佳為5至10員的雜芳基，更佳為5員至6員的雜芳基，具體實例包括但不僅限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮雜環庚三烯基、1,3-二氮雜環庚三烯基、氮雜環辛四烯基等；該雜芳基還可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上。
本發明所述“碳原子、氮原子或硫原子被側氧基化/氧化”是指形成C=O、N=O、S=O或SO2的結構。
本發明所述“醇類溶劑”是指一個或多個“羥基”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“羥基”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。
本發明所述“金屬醇鹽”指由金屬員素置換醇中羥基的氫所形成的化合物，又稱金屬酸酯或金屬烷氧基化合物，金屬醇鹽分為單金屬醇鹽、雙金屬醇鹽等，金屬員素可以是一價、二價、三價或四價金屬，具體實例包括但不限於：甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、二甲醇鈣、三丙醇鋁、四乙醇矽、乙醇鎂鋁或正丁醇鎂鋁等。
本發明所述“立體異構”分為構象異構和構型異構，而 構型異構還分為順反異構和旋光異構(或對映異構)。構象異構是指具有一定構型的有機物分子由於碳、碳單鍵的旋轉或扭曲而使得分子各原子或原子團在空間產生不同的排列方式的一種立體異構現象，常見的有烷烴和環烷烴類化合物的結構，如環己烷結構中出現的椅式構象和船式構象。“旋光異構體(或對映異構體)”，指當本發明化合物含有一個或多個不對稱中心，因而可作為外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單一非對映異構體。本發明化合物有不對稱中心，這類不對稱中心各自會獨立地產生兩個光學異構體，本發明的範圍包括所有可能的光學異構體和非對映異構體混合物和純的或部分純的化合物。本發明所述化合物若含有烯烴雙鍵，除非特別說明，本發明包括順式異構體和反式異構體。本發明所述化合物可以以互變異構體形式存在，其藉由一個或多個雙鍵位移而具有不同的氫的連接點。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。各互變異構體及其混合物都包括在本發明中。對映異構體、非對映異構體、外消旋體、內消旋體、順反異構體、互變異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物，均包括在本發明範圍中。
[發明的有益效果]
與現有技術相比，本發明製備式(I)所示化合物的技術方案具有以下優點：
(1)與現有技術比較，本發明的起始原料和中間體不相同，提供了一種完全不同思路的合成方法，並且起始原料 和反應物均簡單、易購買。
(2)產率提高，現有技術公開的終產物產率為24.7%，本發明終產物產率為80%。
(3)反應的後處理簡單，不需要藉由柱色譜分離提純方法，反應結束後直接得到固體，過濾即可得到，避免加酸處理，該後處理方法易於工業擴大生產。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限製本發明的範圍。
本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
[實施例]
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-500核磁儀，測定溶劑為氘代試劑，內標為四甲基矽烷(TMS)。
5-((二甲胺基)甲基)-3-(3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)脲基)-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(式(VII-1)化合物)的製備可參照專利申請WO2015062391A1(公開日2015.05.07)實施例9中的方法，
實施例1、1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二側氧基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲的製備
第一步、式(VI-1-1)化合物的製備
將原料VII-1(90g)懸浮於甲醇(900mL)中，加入30%甲醇鈉甲醇溶液(101g)，油浴30℃下攪拌反應約15小時，反應結束後，加入異丙醇(1.8L)，攪拌均勻，冷卻至室溫後冷凍析晶4h；過濾，收集濾餅，用丙酮(320mL)打漿1.5小時，冰浴冷卻，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到標題產物(65.9g)，產率81.0%，純度為99.27%。
第二步、式(IV-1)化合物的製備
將原料VI-1-1(1100g)、N,N-二甲基甲醯胺(7.0kg)加入反應瓶中，攪拌均勻，加入2,6-二氟氯苄(427.2g)和N,N-二異丙基乙胺(926.4g)，升溫至80-110℃攪拌反應1~3h，反應結束後，將反應液冷卻，取純化水(30.0kg)加入反應瓶中，冷卻至0~10℃，攪拌下將上述反應液倒入預冷的純化水中，攪拌0.5h，甩濾，濾餅用純化水(25.0kg×2)洗滌，收集濾餅；將丙酮/純化水混合溶劑(5.2kg丙酮/2.2kg純化水)和上述濾餅加入反應瓶中，攪拌下加熱回流0.5h，冷卻至0-10℃後繼續攪拌2h，過濾，用丙酮/純化水混合溶劑(1.2kg丙酮/0.5kg純化水)洗滌，乾燥後得固體(1203.1g)，產率95%，純度為93.64%。
第三步、式(III-1)化合物的製備
將原料IV-1(1201.1g)、無水乙醇(4.0kg)加入反應瓶中，攪拌下冷卻至0-15℃，加入鹽酸(5.8kg)，攪拌均勻，加入二水合氯化亞錫(2400.6g)，於15-40℃攪拌反應1-3.5h，反應結束後，控製25℃以下，用25%(w/w)氫氧化鈉溶液(4.1kg氫氧化鈉溶於12.3kg純化水中)，調節pH=11-12，甩濾，用純化水(10.0kg)洗滌，濾餅乾燥後柱層析純化，減壓濃縮後，殘餘物加入正己烷(7.0kg)，室溫攪拌0.5h，過濾，乾燥後得固體(972.6g)，產率90%，純度為98.01%。
第四步、式(I-1)化合物的製備
將原料III-1(970.6g)、四氫呋喃(11.5kg)、4-甲氧基胺 基甲酸硝基苯酯(423.8g，採用專利申請WO2011090935A1公開的方法製備而得)、N,N-二異丙基乙胺(704.1g)加入反應瓶中，於15-40℃攪拌反應16-18h，反應結束後，冷卻至0~10℃攪拌2h，過濾，濾餅加入四氫呋喃(6.0kg)中，室溫攪拌1.5h，過濾，濾餅用四氫呋喃(1.0kg)洗滌，乾燥後得固體(807.9g)，產率80%；將上述所得粗品(805.9g)、丙酮/純化水的混合溶劑(7897.8g丙酮/2014.8g純化水)加入反應瓶中，升溫至回流攪拌溶清，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，繼續攪拌20-24h，冷卻至0-15℃攪拌2h，過濾，用純化水(2.5kg×2)洗滌，乾燥後得固體(606.1g)，產率90%，純度為99.9%。
MS m/z(ESI)：608.3[M+1]
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.69(s,1H),9.17(s,1H),7.79-7.82(d,2H),7.73-7.75(d,1H),7.68-7.70(d,2H),7.42-7.45(d,1H),7.37-7.41(m,1H),7.06-7.12(m,2H),5.28(s,2H),4.09(s,3H),3.67(s,2H),3.66(s,3H),2.17(s,6H).
實施例2、參考上述實施例1中的方法製備化合物1-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲胺基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧基脲(式(I-2)所示)
實施例3、參考上述實施例1中的方法製備化合物1-(4-(5-((苄基(甲基)胺基)甲基)-1-(2,6-二氟苄基)-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧基脲(式(I-3)所示)

Claims (63)

  1. 一種製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法包括式(III)所示化合物、其鹽或其立體異構體與式(II)所示化合物或其鹽反應得到式(I)所示化合物的步驟， 其中，當G為N時，D為C，E為-CH-；當G為C時，D和E為N或D為C、E為S；R 1選自烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-OR 5，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 5、-C(O)OR 5、-OC(O)R 5、-NHS(O) mR 5、-C(O)R 5、-NHC(O)R 5、-NHC(O)OR 5、-NR 6R 7、-OC(O)NR 6R 7、-C(O)NR 6R 7、-NHC(O)NHR 5或-NHC(O)NHOR 5的取代基所取代；R 2選自烷基，其中該烷基進一步被一個或多個選自芳基或雜芳基的取代基所取代，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、硝基、-C(O)OR 5、-C(O)NR 6R 7、-OC(O)NR 6R 7、 -OR 5、-NHS(O) mR 5、-NHC(O)R 5或-NR 6R 7的取代基所取代；R 3選自烷基；R 4選自氫原子、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 5、-NR 6R 7或-NR 6S(O) mR 5，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、-OR 5、-C(O)OR 5、-OC(O)R 5、-NR 7S(O) mR 5、-S(O) mR 5、-C(O)R 5或-NHC(O)R 5的取代基所取代；R 5選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R 6或R 7各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R 6或R 7與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O) m雜原子，並且該雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代； R a選自烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m為0、1或2；n為1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中，該鹵烷基為三氟甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中，該方法還包括 其中，n、D、E、G、R 1、R 2、R 3、R 4的定義如申請專利範圍第1項中所述；式(VI)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽，M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子；X為鹵素，較佳氟原子、氯原子或溴原子。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中，M為鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中，M為鈉離子。
  6. 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中，X為氟原子、氯原子或溴原子。
  7. 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中，該方法還包括 其中，n、D、E、G、R 1、R 3、R 4的定義如申請專利範圍第1項中所述；M的定義如申請專利範圍第3項中所述；R b選自烷基。
  8. 一種製備式(I-1)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為
  9. 如申請專利範圍第8項所述的方法，其中，該方法還包括 式(VI-1)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽， M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的方法，其中，M選自鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的方法，其中，M為鈉離子。
  12. 如申請專利範圍第9項所述的方法，其中，該方法還包括
  13. 如申請專利範圍第12項所述的方法，其中，該方法的反應後處理步驟中不加入酸，該酸選自有機酸或無機酸。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的方法，其中，該有機酸選自三氟乙酸或乙酸。
  15. 如申請專利範圍第13項所述的方法，其中，該無機酸為鹽酸。
  16. 一種式(VI)所示的化合物、其鹽或其立體異構體， 其中，n、D、E、G、R 1、R 3、R 4的定義如申請專利範圍第1項中所述；式(VI)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽，M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的化合物、其鹽或其立體異構體，其中，M選自鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的化合物、其鹽或其立體異構體，其中，M為鈉離子。
  19. 如申請專利範圍第16項所述的化合物其鹽或其立體異構體，其中，該化合物選自
  20. 如申請專利範圍第19項所述的化合物其鹽或其立體異構體，其中，該化合物選自
  21. 一種製備式(VI)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為 其中，n、D、E、G、R 1、R 3、R 4的定義如申請專利範圍第1項中所述；R b選自烷基；式(VI)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽，M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的方法，其中，M選自鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的方法，其中，M為鈉離子。
  24. 一種製備式(VI-1)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為 其中，式(VI-1)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽，M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的方法，其中，M選自鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其中，M為鈉離子。
  27. 如申請專利範圍第24項所述的方法，其中，該方法的反應後處理步驟中不加入酸，該酸選自有機酸或無機酸，所述有機酸優選三氟乙酸或乙酸，所述無機酸優選鹽酸。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中，該有機酸選自三氟乙酸或乙酸。
  29. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中，該無機酸為鹽酸。
  30. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中，該方法為
  31. 一種製備式(I-1)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為
  32. 如申請專利範圍第31項所述的方法，其中，由式(VII-1)所示化合物製備式(VI-1)方法的反應後處理步驟中不加入酸，該酸選自有機酸或無機酸。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的方法，其中，該有機酸選自三氟乙酸或乙酸。
  34. 如申請專利範圍第32項所述的方法，其中，該無機酸為鹽酸。
  35. 一種製備式(I-2)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為
  36. 如申請專利範圍第35項所述的方法，其中，該方法還包括 式(VI-2)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽，M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子，優選鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或硅離子，更優選鈉離子。
  37. 如申請專利範圍第36項所述的方法，其中，M選自鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子。
  38. 如申請專利範圍第37項所述的方法，其中，M為鈉離子。
  39. 如申請專利範圍第36項的方法，其中，該方法還包括
  40. 如申請專利範圍第39項所述的方法，其中，該方法的反應後處理步驟中不加入酸，該酸選自有機酸或無機酸。
  41. 如申請專利範圍第40項所述的方法，其中，該有機酸選自三氟乙酸或乙酸。
  42. 如申請專利範圍第40項所述的方法，其中，該無機酸為鹽酸。
  43. 一種製備式(I-2)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為，
  44. 如申請專利範圍第43項所述的方法，其中，由式(VII-2)所示化合物制備式(VI-2-1)方法的反應後處理步驟中不加入酸，該酸選自有機酸或無機酸。
  45. 如申請專利範圍第44項所述的方法，其中，該有機酸選自三氟乙酸或乙酸。
  46. 如申請專利範圍第44項所述的方法，其中該無機酸為鹽酸。
  47. 一種製備式(I-3)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為
  48. 如申請專利範圍第47項所述的方法，其中，該方法還 包括 式(VI-3)所示化合物為單金屬醇鹽或雙金屬醇鹽，M選自一價金屬陽離子、二價金屬陽離子、三價金屬陽離子或四價金屬陽離子。
  49. 如申請專利範圍第48項所述的方法，其中，M選自鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋇離子、鋁離子、銅離子、鋅離子、鋯離子、鍺離子、硼離子、鈦離子或矽離子。
  50. 如申請專利範圍第49項所述的方法，其中，M為鈉離子。
  51. 如申請專利範圍第48項所述的方法，其中，該方法還包括
  52. 如申請專利範圍第51項所述的方法，其中，該方法的反應後處理步驟中不加入酸，該酸選自有機酸或無機酸，所述有機酸優選三氟乙酸或乙酸，所述無機酸優選鹽酸。
  53. 如申請專利範圍第52項所述的方法，其中，該有機酸選自三氟乙酸或乙酸。
  54. 申請專利範圍第52項所述的方法，其中，該無機酸為鹽酸。
  55. 一種製備式(I-3)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為
  56. 如申請專利範圍第55項所述的方法，其中，由式(VII-3)所示化合物製備式(VI-3-1)方法的反應後處理步驟中不加入酸，該酸選自有機酸或無機酸。
  57. 如申請專利範圍第56項所述的方法，其中，該有機酸選自三氟乙酸或乙酸。
  58. 如申請專利範圍第56項所述的方法，其中，該無機酸為鹽酸。
  59. 一種製備式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)所示化合物的藥學上可接受的鹽的方法，包括申請專利範圍第1至15、31至58中任一項所述的步驟，以及藉由式(I-1)、式(I-2)、 式(I-3)所示化合物與酸反應製備得到其藥學上可接受的鹽的步驟，該酸選自有機酸或無機酸。
  60. 如申請專利範圍第59項所述的方法，其中，該酸為有機酸。
  61. 如申請專利範圍第59項所述的方法，其中，該有機酸選自乙酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。
  62. 如申請專利範圍第61項所述的方法，其中，該有機酸為乙酸。
  63. 如申請專利範圍第59項所述的方法，其中，該無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。
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