CN109983017B - 一种嘧啶酮并杂芳基类衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种嘧啶酮并杂芳基类衍生物的制备方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种嘧啶酮并杂芳基类衍生物的制备方法及其中间体。具体而言，本发明通过改变起始原料和中间体来制备嘧啶酮并杂芳基类衍生物。该方法缩短了反应步骤、提高了反应产率、简单易操控、利于工业扩大生产。

Description

一种嘧啶酮并杂芳基类衍生物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种嘧啶酮并杂芳基类衍生物的制备方法及其中间体。
背景技术
子宫内膜异位症是一种常见的雌激素依赖的妇科疾病，常发生于女性生育年龄期间，其作用机制尚不清楚。子宫内膜异位症的诊断困难及病因不明等复杂的症状，严重阻滞了其有效治疗方法的发现。目前，子宫内膜异位症主要通过腹腔镜手术诊断，并通过外科手术进行治疗，或者服用避孕药，GnRH受体激动剂或孕激素减少体内雌激素水平来进行控制。
促性腺激素释放激素(Gonadoliberin；gonadotropin releasing hormone；GnRH)也称黄体生成素释放激素(LHRH)，是由下丘脑神经内分泌细胞合成的十肽激素(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，是内分泌生殖系统中的中枢调节因素。其通过下丘脑垂体门脉循环系统将其输送到垂体，与垂体前叶的GnRH受体细胞结合，促性腺激素如黄体生成素(Luteinizing Hormone，LH)和卵泡刺激素(Follicle-StimulatingHormone，FSH)的分泌和释放，调节卵巢和黄体的正常发育，在下丘脑-垂体-性腺轴发挥重要作用。GnRH受体通过与能够激活磷脂酰肌醇钙第二信使体系的G蛋白偶联发挥其调节作用，而LH则调节性类固醇的产生，FSH调节男性精子发生及女性卵泡的发育。
WO2015062391A1(公开日2015.05.07)公开了一类小分子GnRH受体的拮抗剂，用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤和前列腺癌，化学名为1-(4-(7-(2，6-二氟苄基)-3-((二甲氨基)甲基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4，6-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲的化合物，该类结构的化合物具有良好的活性，能够有效治疗内分泌生殖系统疾病，其结构如式(I-1)所示，
Figure GPA0000266530190000021
WO2015062391A1的实施例11公开了式(I-1)所示化合物的制备方法，总计五步反应，具体反应如下所示：
Figure GPA0000266530190000031
该方法存在批量小、后处理方法使用薄层色谱法纯化、产率低等问题，其中制备化合物9d的反应产率为69％，最后一步制备产物11的产率仅为24.7％，不利于工业扩大生产；并且，在制备9e的后处理中加入盐酸，导致氯代杂质的产生、该杂质不易除去，有必要改进其制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种与现有技术不同的制备式(I)所示化合物的方法，改变起始原料和中间体制备目标产物，通过缩短反应步骤、起始原料等反应物简单易购买、反应条件简单可控、反应后处理方法简单等途径优化制备方法，提高产率、利于工业扩大生产。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括式(III)所示化合物、其盐或其立体异构体与式(II)所示化合物或其盐反应得到式(I)所示化合物的步骤，
Figure GPA0000266530190000041
其中，
当G为N时，D为C，E为-CH-；
当G为C时，D和E为N或D为C、E为S；
R1选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR5，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7、-C(O)NR6R7、-NHC(O)NHR5或-NHC(O)NHOR5的取代基所取代；
R2选自烷基，其中所述的烷基进一步被一个或多个选自芳基或杂芳基的取代基所取代，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-OR5、-NHS(O)mR5、-NHC(O)R5或-NR6R7的取代基所取代，其中所述的卤代烷基优选为三氟甲基；
R3选自烷基；
R4选自氢原子、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-NR6R7或-NR6S(O)mR5，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR7S(O)mR5、-S(O)mR5、-C(O)R5或-NHC(O)R5的取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R6或R7各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R6或R7与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
Ra选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m为0、1或2；
n为1、2、3或4。
上述方案中，所述方法还包括
Figure GPA0000266530190000051
其中，n、D、E、G、R1、R2、R3、R4的定义如式(I)中所述；
式(VI)所示化合物为单金属醇盐或双金属醇盐，M选自一价金属阳离子、二价金属阳离子、三价金属阳离子或四价金属阳离子，优选钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、钡离子、铝离子、铜离子、锌离子、锆离子、锗离子、硼离子、钛离子或硅离子，更优选钠离子；X为卤素，优选氟原子、氯原子或溴原子。
上述方案中，所述方法进一步包括式(VII)所示化合物与金属醇盐反应得到式(VI)所示化合物
Figure GPA0000266530190000052
其中，n、D、E、G、R1、R3、R4的定义如式(I)中所述；
Rb选自烷基；
式(VI)所示化合物为单金属醇盐或双金属醇盐，M选自一价金属阳离子、二价金属阳离子、三价金属阳离子或四价金属阳离子，优选钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、钡离子、铝离子、铜离子、锌离子、锆离子、锗离子、硼离子、钛离子或硅离子，更优选钠离子。
上述式(VI)所示化合物结构是一种简化写法，事实上式(VI)所示化合物结构还可以为
Figure GPA0000266530190000061
其中，p为1、2、3或4，p′为4或9，o为2、3或4，M′与M不相同，M、M′分别选自一价金属阳离子、二价金属阳离子、三价金属阳离子或四价金属阳离子，优选钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、钡离子、铝离子、铜离子、锌离子、锆离子、锗离子、硼离子、钛离子或硅离子，更优选钠离子。
本发明提供一种制备式(I-1)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法为
Figure GPA0000266530190000062
上述方案中，所述方法还包括
Figure GPA0000266530190000063
式(VI-1)所示化合物为单金属醇盐或双金属醇盐，M选自一价金属阳离子、二价金属阳离子、三价金属阳离子或四价金属阳离子，优选钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、钡离子、铝离子、铜离子、锌离子、锆离子、锗离子、硼离子、钛离子或硅离子，更优选钠离子。
上述方案中，所述方法还包括式(VII-1)所示化合物与金属醇盐反应得到式(VI-1)所示化合物
Figure GPA0000266530190000064
优选的，所述方法的反应后处理步骤中不加入酸，所述酸选自有机酸或无机酸，所述有机酸优选三氟乙酸或乙酸，所述无机酸优选盐酸。
本发明还提供一种式(VI)所示化合物、其盐或其立体异构体，
Figure GPA0000266530190000071
其中，n、D、E、G、R1、R3、R4的定义如式(I)中所述；
式(VI)所示化合物为单金属醇盐或双金属醇盐，M选自一价金属阳离子、二价金属阳离子、三价金属阳离子或四价金属阳离子，优选钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、钡离子、铝离子、铜离子、锌离子、锆离子、锗离子、硼离子、钛离子或硅离子，更优选钠离子。
优选的，所述化合物选自
Figure GPA0000266530190000072
更优选的，所述化合物选自
Figure GPA0000266530190000073
本发明提供一种制备式(VI)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法为式(VII)所示化合物与金属醇盐反应得到式(VI)所示化合物
Figure GPA0000266530190000074
其中，n、D、E、G、R1、R3、R4的定义如式(I)中所述；
Rb选自烷基；
式(VI)所示化合物为单金属醇盐或双金属醇盐，M选自一价金属阳离子、二价金属阳离子、三价金属阳离子或四价金属阳离子，优选钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、钡离子、铝离子、铜离子、锌离子、锆离子、锗离子、硼离子、钛离子或硅离子，更优选钠离子。
本发明还提供一种制备式(VI-1)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法为式(VII-1)所示化合物与金属醇盐反应得到式(VI-1)所示化合物
Figure GPA0000266530190000081
其中，式(VI-1)所示化合物为单金属醇盐或双金属醇盐，M选自一价金属阳离子、二价金属阳离子、三价金属阳离子或四价金属阳离子，优选钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、钡离子、铝离子、铜离子、锌离子、锆离子、锗离子、硼离子、钛离子或硅离子，更优选钠离子。
上述方案中，所述方法的反应后处理步骤中不加入酸，所述酸选自有机酸或无机酸，所述有机酸优选三氟乙酸或乙酸，所述无机酸优选盐酸。
上述式(VI-1)所示化合物结构是一种简化写法，事实上式(VI)所示化合物结构还可以为
Figure GPA0000266530190000082
其中，p为1、2、3或4，p′为4或9，o为2、3或4，M′与M不相同，M、M′分别选自一价金属阳离子、二价金属阳离子、三价金属阳离子或四价金属阳离子，优选钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、钡离子、铝离子、铜离子、锌离子、锆离子、锗离子、硼离子、钛离子或硅离子，更优选钠离子。
优选的，所述方法为
Figure GPA0000266530190000091
本发明还提供一种制备式(I-1)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法为
Figure GPA0000266530190000092
上述方案中，由式(VII-1)所示化合物制备式(VI-1-1)方法的反应后处理步骤中不加入酸，所述酸选自有机酸或无机酸，所述有机酸优选三氟乙酸或乙酸，所述无机酸优选盐酸。
本发明还提供一种制备式(I-2)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法为
Figure GPA0000266530190000093
上述方案中，所述方法还包括
Figure GPA0000266530190000094
式(VI-2)所示化合物为单金属醇盐或双金属醇盐，M选自一价金属阳离子、二价金属阳离子、三价金属阳离子或四价金属阳离子，优选钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、钡离子、铝离子、铜离子、锌离子、锆离子、锗离子、硼离子、钛离子或硅离子，更优选钠离子。
上述方案中，所述方法还包括
Figure GPA0000266530190000101
优选的，所述方法的反应后处理步骤中不加入酸，所述酸选自有机酸或无机酸，所述有机酸优选三氟乙酸或乙酸，所述无机酸优选盐酸。
上述式(VI-2)所示化合物结构是一种简化写法，事实上式(VI)所示化合物结构还可以为
Figure GPA0000266530190000102
其中，p为1、2、3或4，p′为4或9，o为2、3或4，M′与M不相同，M、M′分别选自一价金属阳离子、二价金属阳离子、三价金属阳离子或四价金属阳离子，优选钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、钡离子、铝离子、铜离子、锌离子、锆离子、锗离子、硼离子、钛离子或硅离子，更优选钠离子。
本发明还提供一种制备式(I-2)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法为，
Figure GPA0000266530190000103
上述方案中，由式(VII-2)所示化合物制备式(VI-2-1)方法的反应后处理步骤中不加入酸，所述酸选自有机酸或无机酸，所述有机酸优选三氟乙酸或乙酸，所述无机酸优选盐酸。
本发明还提供一种制备式(I-3)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法为
Figure GPA0000266530190000111
上述方案中，所述方法还包括
Figure GPA0000266530190000112
式(VI-3)所示化合物为单金属醇盐或双金属醇盐，M选自一价金属阳离子、二价金属阳离子、三价金属阳离子或四价金属阳离子，优选钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、钡离子、铝离子、铜离子、锌离子、锆离子、锗离子、硼离子、钛离子或硅离子，更优选钠离子。
上述方案中，所述方法还包括
Figure GPA0000266530190000113
优选的，所述方法的反应后处理步骤中不加入酸，所述酸选自有机酸或无机酸，所述有机酸优选三氟乙酸或乙酸，所述无机酸优选盐酸。
上述式(VI-3)所示化合物结构是一种简化写法，事实上式(VI)所示化合物结构还可以为
Figure GPA0000266530190000114
其中，p为1、2、3或4，p′为4或9，o为2、3或4，M′与M不相同，M、M′分别选自一价金属阳离子、二价金属阳离子、三价金属阳离子或四价金属阳离子，优选钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、钡离子、铝离子、铜离子、锌离子、锆离子、锗离子、硼离子、钛离子或硅离子，更优选钠离子。
本发明还提供一种制备式(I-3)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法为
Figure GPA0000266530190000121
上述方案中，由式(VII-3)所示化合物制备式(VI-3-1)方法的反应后处理步骤中不加入酸，所述酸选自有机酸或无机酸，所述有机酸优选三氟乙酸或乙酸，所述无机酸优选盐酸。
一种制备式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)所示化合物的药学上可接受的盐的方法，包括前述方案中的步骤，以及通过式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)所示化合物与酸反应制备得到其药学上可接受的盐的步骤，所述酸选自有机酸或无机酸，优选有机酸；所述有机酸选自乙酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，优选乙酸；所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。
发明详述
为了更容易理解本发明，以下具体定义了某些技术和科学术语。除显而易见在本文件中的它处另有明确定义，否则本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本发明所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
本发明所述“卤素或卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“烷基”是指直链或支链的含有1-20个碳原子的烷基，包括例如“C1-6烷基”、“C1-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。
本发明所述“烯基”是指含有至少一个双键且碳原子数为2-20的直链或支链的基团，包括例如“C2-6烯基、C2-4烯基”等。其实例包括但不限于：乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
本发明所述“炔基”是指含有至少一个三键且碳原子数为2-20的直链或支链的基团，包括例如“C2-6炔基、C2-4炔基”等。其实例包括但不限于：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本发明所述的“卤代烷基”指一个或多个“卤素原子”取代“烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基烷基或羟烷基”指一个或多个“羟基”取代“烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“烷基”如前文所定义。
本发明所述的“烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基、羰基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰氨基或烷基磺酰基”是指以烷基-O-、卤代烷基-O-、烷基-C(O)-、烷基-O-C(O)-、C(O)-烷基-O-、烷基-C(O)-NH-、烷基-NH-C(O)-、烷基-NH-、(烷基)2-N-、烷基-S(O)2-NH-或烷基-S(O)2-方式连接的基团，其中“烷基、卤代烷基”如前文所定义。
本发明所述的“氧代基”指＝O。
本发明所述“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
本发明所述的“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元的芳基，更优选苯基和萘基，最优选苯基。
本发明所述的“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子，其余环原子为碳；任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。优选包括3至12个环原子或5至12个环原子，其中1-4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至8个环原子，更优选杂环基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
本发明所述的“杂芳基”指具有1至4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的5至14元芳基，其中杂原子包括氧、硫或氮。优选为5至10元的杂芳基，更优选为5元至6元的杂芳基，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等；所述杂芳基还可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代/氧化”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“羟基”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇或三氟乙醇。
本发明所述的“金属醇盐”指由金属元素置换醇中羟基的氢所形成的化合物，又称金属酸酯或金属烷氧基化合物，金属醇盐分为单金属醇盐、双金属醇盐等，金属元素可以是一价、二价、三价或四价金属，具体实例包括但不限于：甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、二甲醇钙、三丙醇铝、四乙醇硅、乙醇镁铝或正丁醇镁铝等。
本发明所述的“立体异构”分为构象异构和构型异构，而构型异构还分为顺反异构和旋光异构(或对映异构)。构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“旋光异构体(或对映异构体)”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明中。对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
发明的有益效果
与现有技术相比，本发明制备式(I)所示化合物的技术方案具有以下优点：
(1)与现有技术比较，本发明的起始原料和中间体不相同，提供了一种完全不同思路的合成方法，并且起始原料和反应物均简单、易购买。
(2)产率提高，现有技术公开的终产物产率为24.7％，本发明终产物产率为80％。
(3)反应的后处理简单，不需要通过柱色谱分离提纯方法，反应结束后直接得到固体，过滤即可得到，避免加酸处理，该后处理方法易于工业扩大生产。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-500核磁仪，测定溶剂为氘代试剂，内标为四甲基硅烷(TMS)。
5-((二甲氨基)甲基-3-(3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)脲基)-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(式(VII-1)化合物)的制备可参照专利申请WO2015062391A1(公开日2015.05.07)实施例9中的方法，
Figure GPA0000266530190000161
实施例1、1-(4-(7-(2，6-二氟苄基)-3-((二甲氨基)甲基-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4，6-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲的制备
Figure GPA0000266530190000162
第一步、式(VI-1-1)化合物的制备
将原料VII-1(90g)悬浮于甲醇(900mL)中，加入30％甲醇钠甲醇溶液(101g)，油浴30℃下搅拌反应约15小时，反应结束后，加入异丙醇(1.8L)，搅拌均匀，冷却至室温后冷冻析晶4h；过滤，收集滤饼，用丙酮(320mL)打浆1.5小时，冰浴冷却，过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(65.9g)，产率81.0％，纯度为99.27％。
第二步、式(IV-1)化合物的制备
将原料VI-1-1(1100g)、N，N-二甲基甲酰胺(7.0kg)加入反应瓶中，搅拌均匀，加入2，6-二氟氯苄(427.2g)和N，N-二异丙基乙胺(926.4g)，升温至80-110℃搅拌反应1～3h，反应结束后，将反应液冷却，取纯化水(30.0kg)加入反应瓶中，冷却至0～10℃，搅拌下将上述反应液倒入预冷的纯化水中，搅拌0.5h，甩滤，滤饼用纯化水(25.0kg×2)洗涤，收集滤饼；
将丙酮/纯化水混合溶剂(5.2kg丙酮/2.2kg纯化水)和上述滤饼加入反应瓶中，搅拌下加热回流0.5h，冷却至0-10℃后继续搅拌2h，过滤，用丙酮/纯化水混合溶剂(1.2kg丙酮/0.5kg纯化水)洗涤，干燥后得固体(1203.1g)，产率95％，纯度为93.64％。
第三步、式(III-1)化合物的制备
将原料IV-1(1201.1g)、无水乙醇(4.0kg)加入反应瓶中，搅拌下冷却至0-15℃，加入盐酸(5.8kg)，搅拌均匀，加入二水合氯化亚锡(2400.6g)，于15-40℃搅拌反应1-3.5h，反应结束后，控制25℃以下，用25％(w/w)氢氧化钠溶液(4.1kg氢氧化钠溶于12.3kg纯化水中)，调节pH＝11-12，甩滤，用纯化水(10.0kg)洗涤，滤饼干燥后柱层析纯化，减压浓缩后，残余物加入正己烷(7.0kg)，室温搅拌0.5h，过滤，干燥后得固体(972.6g)，产率90％，纯度为98.01％。
第四步、式(I-1)化合物的制备
将原料III-1(970.6g)、四氢呋喃(11.5kg)、4-甲氧基氨基甲酸硝基苯酯(423.8g，采用专利申请WO2011090935A1公开的方法制备而得)、N，N-二异丙基乙胺(704.1g)加入反应瓶中，于15-40℃搅拌反应16-18h，反应结束后，冷却至0～10℃搅拌2h，过滤，滤饼加入四氢呋喃(6.0kg)中，室温搅拌1.5h，过滤，滤饼用四氢呋喃(1.0kg)洗涤，干燥后得固体(807.9g)，产率80％；
将上述所得粗品(805.9g)、丙酮/纯化水的混合溶剂(7897.8g丙酮/2014.8g纯化水)加入反应瓶中，升温至回流搅拌溶清，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，继续搅拌20-24h，冷却至0-15℃搅拌2h，过滤，用纯化水(2.5kg×2)洗涤，干燥后得固体(606.1g)，产率90％，纯度为99.9％。
MS m/z(ESI)：608.3[M+1]
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.17(s，1H)，7.79-7.82(d，2H)，7.73-7.75(d，1H)，7.68-7.70(d，2H)，7.42-7.45(d，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.06-7.12(m，2H)，5.28(s，2H)，4.09(s，3H)，3.67(s，2H)，3.66(s，3H)，2.17(s，6H).
实施例2、参考上述实施例1中的方法制备化合物1-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧基脲(式(I-2)所示)
Figure GPA0000266530190000181
实施例3、参考上述实施例1中的方法制备化合物1-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧基脲(式(I-3)所示)
Figure GPA0000266530190000182

Claims (14)

1.一种制备式(I-1)所示化合物或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括式(III-1)所示化合物、其盐或其立体异构体与式(II-1)所示化合物或其盐反应得到式(I-1)所示化合物的步骤，
Figure FDA0003254557930000011
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括
Figure FDA0003254557930000012
式(VI-1)所示化合物为单金属醇盐或双金属醇盐，M选自一价金属阳离子、二价金属阳离子、三价金属阳离子或四价金属阳离子。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，式(VI-1)所示化合物为单金属醇盐或双金属醇盐，M选自钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、钡离子、铝离子、铜离子、锌离子、锆离子、锗离子、硼离子、钛离子或硅离子。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，式(VI-1)所示化合物为单金属醇盐或双金属醇盐，M为钠离子。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括
Figure FDA0003254557930000021
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法的反应后处理步骤中不加入酸，所述酸选自有机酸或无机酸。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法的反应后处理步骤中不加入酸，所述有机酸选自三氟乙酸或乙酸，所述无机酸为盐酸。
8.一种制备式(I-1)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法为
Figure FDA0003254557930000022
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，由式(VII-1)所示化合物制备式(VI-1-1)方法的反应后处理步骤中不加入酸，所述酸选自有机酸或无机酸。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，由式(VII-1)所示化合物制备式(VI-1-1)方法的反应后处理步骤中不加入酸，所述有机酸选自三氟乙酸或乙酸，所述无机酸为盐酸。
11.一种制备式(I-1)所示化合物的药学上可接受的盐的方法，包括权利要求1至10中任一项所述的步骤，以及通过式(I-1)所示化合物与酸反应制备得到其药学上可接受的盐的步骤，所述酸选自有机酸或无机酸。
12.根据权利要求11所述制备式(I-1)所示化合物的药学上可接受的盐的方法，所述酸为有机酸，所述有机酸选自乙酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
13.根据权利要求12所述制备式(I-1)所示化合物的药学上可接受的盐的方法，所述有机酸为乙酸。
14.根据权利要求11所述的制备式(I-1)所示化合物的药学上可接受的盐的方法，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。
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