JP2001316391A - チエノピリミジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ＧｎＲＨ拮抗作用を有するチエノピリミジン誘
導体のための中間体の工業的大量規模用製造法の提供。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素、ニトロ、ハロゲン、フタルイミ
ド、モノ−もしくはジ−（アルキルカルボニル）アミノ
またはアルコキシを示す〕で表される化合物またはその
塩を酸ハロゲン化反応に付し、マロン酸エステルおよび
マグネシウムアルコキシドと反応後、酸で処理し、次い
で一級アミンの存在下、硫黄および式 ＮＣＣＨ₂ＣＯＯ
Ｒ²〔式中、Ｒ²はアルキルまたはアリールを示す〕で表
される化合物またはその塩と反応させる式 【化２】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物また
はその塩の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
性腺刺激ホルモン放出ホルモン〔ＧｎＲＨ（Gonadotrop
in releasing hormone）〕拮抗作用を示すチエノピリミ
ジン誘導体およびその中間体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＧｎＲＨ拮抗作用を示すチエノ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン化合物の製造法については、４−ニト
ロフェニルアセトンと、シアノ酢酸エチル、酢酸アンモ
ニウム、酢酸、硫黄およびジエチルアミンとを反応させ
て得られる２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロ
フェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
を原料としてチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン化合物を
得る方法が知られている〔ＷＯ ９６／２４５９７（特
開平９−１６９７６８号公報）〕。また、２−アミノ−
３−エトキシカルボニル−４−メチル−５−フェニルチ
オフェンの製造法としては、フェニルアセトン、シアノ
酢酸エチルおよび硫黄のエタノール溶液にモルホリンま
たはトリエチルアミンを作用させる方法が知られている
（ＵＳＰ ４，２４０，８２０等）。一方、メチルケト
ン化合物の製造法としては、マロン酸ジエチルのマグネ
シウムエトキシ誘導体と適当量の酸クロライドとをアシ
ル化反応に付した後、加水分解反応に付し、得られたア
シルマロン酸ジエチル（の２つのエステル基）を酸存在
下、脱炭酸反応に付す方法が知られている〔ジャーナル
・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサィティ（J. A
m. Chem. Soc.），68巻，1386頁（1946年）等〕。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来の製造法では、高
価な原料を使用する、毒性の高い四塩化炭素を使用す
る、危険性の高い金属マグネシウムを使用する、皮膚感
作性の強い化合物を単離する等の問題点があり、工業的
に有利なＧｎＲＨ拮抗作用を示すチエノ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン誘導体の製造法が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、チエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法を種々検討
し、原料化合物として始めて４−ニトロフェニルアセト
ン、マグネシウムアルコキシドおよび一級アミンを使用
することにより、目的のＧｎＲＨ拮抗作用を示すチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体が、予想外に、安全、
簡便かつ高収率で得ることができる等、この方法が工業
的規模で十分満足できる製造法であることを初めて見出
し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。すな
わち、本発明は、 〔１〕式

【化１７】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、ニトロ、ハロゲン、フタルイ
ミド、モノ（アルキルカルボニル）アミノ、ジ（アルキ
ルカルボニル）アミノまたはアルコキシを示す〕で表さ
れる化合物またはその塩を酸ハロゲン化反応に付した
後、マロン酸エステルおよびマグネシウムアルコキシド
と反応させ、その後、酸で処理し、次いで一級アミンの
存在下、硫黄および式

【化１８】 〔式中、Ｒ²はアルキルまたはアリールを示す〕で表さ
れる化合物またはその塩と反応させることを特徴とする
式

【化１９】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩の製造法； 〔２〕Ｒ¹がニトロである前記〔１〕記載の製造法； 〔３〕一級アミンがモノ−Ｃ_3-8アルキルアミンである
前記〔１〕記載の製造法； 〔４〕式

【化２０】 〔式中、Ｒ^1aはニトロ、フタルイミド、モノ（アルキル
カルボニル）アミノまたはジ（アルキルカルボニル）ア
ミノを示す〕で表される化合物またはその塩を酸ハロゲ
ン化反応に付した後、マロン酸エステルおよびマグネシ
ウムアルコキシドと反応させ、その後、酸で処理し、次
いで一級アミンの存在下、硫黄および式

【化２１】 〔式中、Ｒ²はアルキルまたはアリールを示す〕で表さ
れる化合物またはその塩と反応させ、式

【化２２】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩を得、次いで該化合物（III）またはそ
の塩と式

【化２３】 〔式中、Ｒ³は置換基を有していてもよいアルキルまた
は置換基を有していてもよいアリールを示す〕で表され
る化合物またはその塩とを反応させ、式

【化２４】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩を得、次いで該化合物（V）またはその
塩を閉環反応に付した後、式

【化２５】 〔式中、Ｒ⁴は脱離基、およびＲ⁵は置換基を有していて
もよいアリールを示す〕で表される化合物またはその塩
と反応させ、式

【化２６】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩を得、次いで該化合物（VII）またはそ
の塩を臭素化反応に付した後、式

【化２７】 〔式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ、置換基を有していて
もよいアルキル、置換基を有していてもよいアリール、
置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有して
いてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよい
複素環基を示す〕で表される化合物またはその塩と反応
させ、式

【化２８】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩を得、（1）Ｒ^1aがニトロの場合、該化
合物（IX）またはその塩を還元反応に付し、（2）Ｒ^1a
がフタルイミドの場合、該化合物（IX）またはその塩を
脱保護反応に付し、または（3）Ｒ^1aがモノ（アルキル
カルボニル）アミノまたはジ（アルキルカルボニル）ア
ミノの場合、該化合物（IX）またはその塩を加水分解反
応に付して、式

【化２９】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩を得、次いで （i）該化合物（X）またはその塩、ハロゲノギ酸エステ
ルおよび式

【化３０】 〔式中、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ、水素原子、置換基を
有していてもよいアルコキシまたは置換基を有していて
もよいアルキルを示す〕で表される化合物またはその塩
を反応させる、または （ii）カルボニルジイミダゾールおよび式

【化３１】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩に、該化合物（X）またはその塩を反応
させることを特徴とする式

【化３２】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩の製造法； 〔５〕Ｒ^1aがニトロである前記〔４〕記載の製造法； 〔６〕Ｒ³が置換基を有していてもよいフェニルである
前記〔４〕記載の製造法； 〔７〕Ｒ⁵が置換基を有していてもよいフェニルである
前記〔４〕記載の製造法； 〔８〕Ｒ⁶およびＲ⁷の一方がＣ_1-3アルキル、他方が置
換基を有していてもよいベンジルである前記〔４〕記載
の製造法；

〔９〕Ｒ⁸およびＲ⁹の一方が水素原子、他方がＣ_1-3ア
ルコキシである前記〔４〕記載の製造法； 〔１０〕化合物（VII）またはその塩を、臭素およびラ
ジカル開始剤の存在下、臭素化反応に付す前記〔４〕記
載の製造法などに関する。

【０００５】上記式中、Ｒ¹で示される「ハロゲン」と
しては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが
挙げられる。Ｒ¹またはＲ^1aで示される「モノ（アルキ
ルカルボニル）アミノ」としては、例えば、モノ（Ｃ
_1-6アルキルカルボニル）アミノ（例、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ等）などが挙げられる。Ｒ¹ま
たはＲ^1aで示される「ジ（アルキルカルボニル）アミ
ノ」としては、例えば、ジ（Ｃ_1-6アルキルカルボニ
ル）アミノ（例、ジアセチルアミノ、ジプロピオニルア
ミノ等）などが挙げられる。Ｒ¹で示される「アルコキ
シ」としては、例えば、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキ
シ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等）などが挙げられ
る。Ｒ¹またはＲ^1aとしては、ニトロ、フタルイミドな
どが好ましい。さらに好ましくはニトロである。

【０００６】Ｒ²で示される「アルキル」としては、例
えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル等）などが挙げられる。Ｒ²で示さ
れる「アリール」としては、例えば、Ｃ_6-14アリール、
好ましくはＣ_6-10アリール（例、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル等）などが挙げられる。Ｒ²として
は、Ｃ_1-3アルキルが好ましく、エチルがさらに好まし
い。

【０００７】Ｒ³で示される「置換基を有していてもよ
いアルキル」の「アルキル」としては、例えば、Ｃ_1-6
アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等）などが挙げられる。Ｒ³で示される「置換基を
有していてもよいアルキル」の「置換基」としては、例
えば、（i）Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブト
キシ、ｔ−ブトキシ等）、（ii）Ｃ_1-4アシル（例、ア
セチル、プロピオニルなどのＣ_1-3アルキル−カルボニ
ル等）および（iii）置換基を有していてもよいＣ_6-14
アリールなどが挙げられる。該置換基の数は置換可能な
位置に１ないし５個である。該「置換基を有していても
よいＣ_6-14アリール」としては、後述のＲ³で示される
「置換基を有していてもよいアリール」と同様のものが
挙げられる。Ｒ³で示される「置換基を有していてもよ
いアリール」の「アリール」としては、例えば、Ｃ_6-14
アリール、好ましくはＣ_6-10アリール（例、フェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル等）など、特に好ましくは
フェニルが挙げられる。Ｒ³で示される「置換基を有し
ていてもよいアリール」の「置換基」としては、例え
ば、（i）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、（ii）Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等）、（iii）ハロゲン（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシおよびＣ
_1-3アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル等）などから選ばれる置換基を１ないし３個有し
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブト
キシ、ｔ−ブトキシ等）、および（iv）Ｃ_1-4アシル
（例、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-3アルキル−
カルボニル等）などが挙げられる。該置換基の数は置換
可能な位置に１〜３個である。Ｒ³としては、置換基を
有していてもよいフェニルが好ましく、無置換フェニル
がさらに好ましい。

【０００８】Ｒ⁴で示される「脱離基」としては、ハロ
ゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルス
ルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ等のＣ
_1-6アルキルスルホニルオキシなど）、アリールスルホ
ニルオキシ（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のＣ
_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル等）で１〜５個置換されていてもよいＣ_6-14ア
リールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキ
シ等）など）などが挙げられる。Ｒ⁵で示される「置換
基を有していてもよいアリール」としては、Ｒ³で示さ
れる「置換基を有していてもよいアリール」と同様のも
のが挙げられる。Ｒ⁵としては、置換基を有していても
よいフェニルが好ましく、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）を１または２個有していてもよい
フェニルがさらに好ましく、２，６−ジフルオロフェニ
ルが最も好ましい。

【０００９】Ｒ⁶またはＲ⁷で示される「置換基を有して
いてもよいアルキル」としては、Ｒ ³で示される「置換
基を有していてもよいアルキル」と同様のものが挙げら
れる。Ｒ⁶またはＲ⁷で示される「置換基を有していても
よいアリール」としては、Ｒ ³で示される「置換基を有
していてもよいアリール」と同様のものが挙げられる。
Ｒ⁶またはＲ⁷で示される「置換基を有していてもよいア
ルコキシ」の「アルコキシ」としては、例えば、Ｃ_1-6
アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ
等）などが挙げられる。Ｒ⁶またはＲ⁷で示される「置換
基を有していてもよいアルコキシ」の「置換基」として
は、例えばカルボキシ、Ｃ_1-3アルキル（例、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル等）およびＣ_1-4アシ
ル（例、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-3アルキル
−カルボニル等）などが挙げられる。該置換基の数は置
換可能な位置に１ないし３個である。Ｒ⁶またはＲ⁷で示
される「置換基を有していてもよいアラルキル」の「ア
ラルキル」としては、例えばＣ_7-16アラルキル（例、ベ
ンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチ
ルメチル等）、好ましくはベンジルなどが挙げられる。
Ｒ⁶またはＲ⁷で示される「置換基を有していてもよい複
素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基
が挙げられ、具体的には、チエニル（例、２−チエニ
ル、３−チエニルなど）、ピリジル（例、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）、フリル（例、
２−フリル、３−フリルなど）、ピラジニル、ピリミジ
ニル（例、２−ピリミジニルなど）、ピロリル（例、３
−ピロリルなど）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニ
ルなど）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリルな
ど）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリルな
ど）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロ
リジニル、３−ピロリジニルなど）、イミダゾリニル
（例、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニルな
ど）、ピラゾリジニル（例、２−ピラゾリジニル、３−
ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニルなど）、ピペリジ
ノ、ピペリジル（例、２−ピペリジル、３−ピペリジ
ル、４−ピペリジルなど）、ピペラジニル（例、１−ピ
ペラジニル、２−ピペラジニルなど）、モルホリニル
（例、モルホリノなど）などが挙げられる。Ｒ⁶または
Ｒ⁷で示される「置換基を有していてもよいアラルキ
ル」および「置換基を有していてもよい複素環基」の
「置換基」としては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メチ
ル、エチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エ
トキシ等）、Ｃ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エ
チルチオ等）、Ｃ_1-4アシル（例、アセチル、プロピオ
ニルなどのＣ_1-3アルキル−カルボニル等）およびジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ等）などが
挙げられる。該置換基の数は置換可能な位置に１ないし
５個である。Ｒ⁶およびＲ⁷としては、一方がＣ_1-3アル
キル、他方が置換基を有していてもよいベンジルが好ま
しく、さらに好ましくは、一方がＣ_1-3アルキル、他方
がベンジルである。

【００１０】Ｒ⁸またはＲ⁹で示される「置換基を有して
いてもよいアルコキシ」の「アルコキシ」としては、例
えば、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
ｔ−ブトキシ等）などが挙げられる。Ｒ⁸またはＲ⁹で示
される「置換基を有していてもよいアルキル」の「アル
キル」としては、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）などが挙げ
られる。Ｒ⁸またはＲ⁹で示される「置換基を有していて
もよいアルコキシ」および「置換基を有していてもよい
アルキル」の「置換基」としては、例えば、（i）ヒド
ロキシ、（ii）Ｃ_1-7アシルオキシ（例、アセトキシ、
プロピオニルオキシなどのＣ_1-6アルキル−カルボニル
オキシ等）、（iii）ベンゾイルオキシ、（iv）Ｃ _1-6ア
ルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、ベン
ジルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アシル（例、アセチル、
プロピオニルなどのＣ_1-3アルキル−カルボニル等）、
Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル等）およびＣ_1-3アルキルスルホニル（例、メタンス
ルホニル等）などから選ばれる置換基を１または２個有
していてもよいアミノ（例、アミノ、ジメチルアミノ、
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミ
ノ、t−ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルア
ミノ等）、（v）Ｃ_1-10アルコキシ（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、t−ブトキシ等）、（vi）Ｃ_3-7シ
クロアルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_1-3アルコキ
シ（例、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エトキシ等）、および（vii）Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ
_1-3アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエト
キシ等）などが挙げられる。該置換基の数は置換可能な
位置に１〜５個である。Ｒ⁸およびＲ⁹としては、一方が
水素原子、他方がＣ_1-3アルコキシが好ましい。

【００１１】明細書中の式（I）〜（XIII）および(I^a)
で表される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩
が好ましく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機
塩基との塩、有機塩基との塩などが挙げられる。無機酸
との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩とし
ては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
無機塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが
挙げられる。有機塩基との塩としては、例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノール
アミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジル
エチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。以下、式
（I）で表される化合物またはその塩を「化合物（I）」
と略記する。その他の化合物も同様に略記する。

【００１２】ＧｎＲＨ拮抗作用を示すチエノピリミジン
誘導体の中間体として有用である化合物（III）の製造
法について、以下に述べる。化合物（I）、化合物
（I^a）、化合物（II）、化合物（IV）、化合物（VI）、
化合物（VIII）および化合物（XI）は、市販されている
場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体
公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造して
もよい。 （工程１Ａ）

【化３３】 上記式中、Ｒ¹は水素原子、ニトロ、ハロゲン、フタル
イミド、モノ（アルキルカルボニル）アミノ、ジ（アル
キルカルボニル）アミノまたはアルコキシ、Ｒ ²は前記
と同意義を示す。

【００１３】化合物（I）を酸ハロゲン化反応に付した
後、マロン酸エステルおよびマグネシウムアルコキシド
と反応させ、その後、酸で処理し、次いで一級アミンの
存在下、硫黄および化合物（II）と反応させ、化合物
（III）を得る。 酸ハロゲン化反応 化合物（I）の酸ハロゲン化反応は自体公知の方法に準
じて行えばよく、例えば、化合物（I）と、酸ハロゲン
化剤（例、塩化チオニル、臭化チオニル、オキサリルク
ロリド等）とを反応させる等により行うことができる。
酸ハロゲン化剤の使用量は、化合物（I）１モルに対
し、約１〜４モル、好ましくは約１．５〜３モルであ
る。本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在
下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する
限り特に限定されないが、例えばハロゲン化炭化水素
類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル
類、エステル類、アミド類、ニトリル類またはこれら二
種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常、約
０〜１００℃、好ましくは約０〜８０℃である。反応時
間は通常約０．５〜３時間、好ましくは約０．５〜１時
間である。本反応は所望により、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の共存下におこなうこともできる。Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミドの使用量は化合物（I）１モルに
対し、約０〜１モル、好ましくは約０〜０．５モルであ
る。 生成物：

【化３４】 は反応液のまま、あるいは粗生成物として次の反応に用
いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離
して次の工程の原料として提供することもできる。

【００１４】マロン酸エステルおよびマグネシウムア
ルコキシドとの反応 「マロン酸エステル」としては、式：Ｒ^aＯＯＣ−ＣＨ₂
−ＣＯＯＲ^b（式中、Ｒ^aおよびＲ^bは、それぞれ、アル
キルまたはアリールを示す）で表される化合物等が挙げ
られる。Ｒ^aまたはＲ^bで示される「アルキル」として
は、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等）などが挙げられる。Ｒ^aま
たはＲ^bで示される「アリール」としては、例えば、Ｃ
_6-10アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル等）などが挙げられる。Ｒ^aおよびＲ^bとして、Ｃ
_1-6アルキルが好ましく、エチルがさらに好ましい。
「マロン酸エステル」の使用量は、化合物（I）１モル
に対し、約１〜２モル、好ましくは約１．１〜１．３モ
ルである。「マグネシウムアルコキシド」としては、マ
グネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシドなどの
マグネシウムＣ_1-6アルコキシド等が好ましく、マグネ
シウムＣ_1-3アルコキシドがさらに好ましい。「マグネ
シウムアルコキシド」の使用量は、化合物（I）１モル
に対し、約１〜２モル、好ましくは約１．１〜１．３モ
ルである。本反応は、所望によりルイス酸の存在下にて
行うこともできる。「ルイス酸」としては、無水塩化ア
ルミニウム、四塩化チタン、塩化マグネシウムなどが挙
げられる。「ルイス酸」の使用量は、化合物（I）１モ
ルに対し、約１〜４モル、好ましくは約１〜２モルであ
る。本反応は、反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが
有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えばハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水
素類、エーテル類、アミド類、アルコール類またはこれ
ら二種以上の混合物等が用いられる。中でもブチルメチ
ルエーテル（例、tert-ブチルメチルエーテル等）、ブ
チルエチルエーテル（例、tert-ブチルエチルエーテル
等）などのエーテル類が好ましい。反応温度は、通常、
約２０〜１００℃、好ましくは約４０〜７０℃である。
反応時間は通常、約１〜１２時間、好ましくは約４〜７
時間である。 生成物：

【化３５】 は反応液のまま、あるいは粗生成物として次の反応に用
いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離
して次の工程の原料として提供することもできる。

【００１５】酸処理 酸を用いて加水分解反応を行う。「酸」としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸類；酢酸、トリフ
ルオロ酢酸などの有機酸類、またはこれら２種以上の混
合物が挙げられる。なかでも好ましくは、硫酸と酢酸の
混合物である。「酸」の使用量は、化合物（I）１モル
に対し、約１〜１０モル、好ましくは約４〜８モルであ
る。本反応は、反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが
有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えばエーテル類、アミド類、アルコール
類、水またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
好ましくは水が用いられる。反応温度は、通常約７０〜
１４０℃、好ましくは約９０〜１３０℃である。反応時
間は通常約１〜１２時間、好ましくは約４〜７時間であ
る。 生成物：

【化３６】 は反応液のまま、あるいは粗生成物として次の反応に用
いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離
して次の工程の原料として提供することもできる。

【００１６】一級アミンの存在下、硫黄および化合物
（II）との反応 「一級アミン」としては、モノ−Ｃ_3-8アルキルアミン
（例、プロピルアミン、ブチルアミン、オクチルアミン
等）、ベンジルアミンなどが挙げられる。なかでも、ブ
チルアミンが好ましい。「一級アミン」の使用量は、化
合物（I）１モルに対し、約０．０１〜１．５モル、好
ましくは約０．１〜１．２モルである。「硫黄」として
は、粉末硫黄などが用いられる。「硫黄」の使用量は、
化合物（I）１モルに対し、約１〜２モル、好ましくは
約１〜１．２モルである。「化合物（II）」の使用量
は、化合物（I）１モルに対し、約１〜１．５モル、好
ましくは約１〜１．２モルである。本反応は、無溶媒中
または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利であ
る。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばアルコール類、ニトリル類、エーテル類、エ
ステル類、アミド類、またはこれら二種以上の混合物等
が用いられる。好ましくはメタノール、エタノールなど
のアルコール類が用いられる。反応温度は、通常約２０
〜１００℃、好ましくは約２０〜７０℃である。反応時
間は通常約１〜１２時間、好ましくは約１〜５時間であ
る。生成物(III)は反応液のまま、あるいは粗生成物と
して次の反応に用いることもできるが、常法に従って反
応混合物から単離して次の工程の原料として提供するこ
ともできる。上記〜の工程は、各工程で生成される
中間体を、反応混合物から単離することなく連続操作で
行うことができ、工業的に有利である。

【００１７】化合物（III）中、Ｒ¹が水素原子、ハロゲ
ンまたはアルコキシの化合物は、以下の方法によっても
製造することができる。 （工程１Ｂ）

【化３７】 上記式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲンまたはアルコキ
シ、Ｒ²は前記と同意義を示す。

【００１８】有機アミンの存在下、化合物（XIII）と化
合物（II）とを反応させ、次いで硫黄および有機アミン
とを作用させることにより、化合物（III）を得る。 化合物（II）との反応 「有機アミン」としては、例えば、上記の一級アミン、
ベンジルアミンなどが挙げられる。「化合物（II）」の
使用量は、化合物（XIII）１モルに対し、約１〜１．５
モル、好ましくは約１〜１．２モルである。「有機アミ
ン」の使用量は、化合物（XIII）１モルに対し、約０．
００５〜０．５モル、好ましくは約０．０１〜０．１モ
ルである。本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶
媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進
行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、
ニトリル類、エーテル類、アミド類、またはこれら二種
以上の混合物等が用いられる。好ましくはアルコール類
が用いられる。反応温度は、通常約２０〜８０℃、好ま
しくは約２０〜６０℃である。反応時間は通常約２〜１
０時間、好ましくは約４〜８時間である。生成物は反応
液のまま、あるいは粗生成物として次の反応に用いるこ
ともできるが、常法に従って反応混合物から単離して次
の工程の原料として提供することもできる。

【００１９】硫黄および有機アミンとの反応 「有機アミン」としては、例えば、上記の一級アミン、
ベンジルアミン、モルホリンなどが挙げられる。「硫
黄」の使用量は、化合物（XIII）１モルに対し、約１〜
２モル、好ましくは約１〜１．２モルである。「有機ア
ミン」の使用量は、化合物（XIII）１モルに対し、約
０．１〜０．７モル、好ましくは約０．３〜０．６モル
である。本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒
存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行
する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、ニ
トリル類、エーテル類、アミド類、またはこれら二種以
上の混合物等が用いられる。好ましくはアルコール類が
用いられる。反応温度は、通常約２０〜８０℃、好まし
くは約２０〜６０℃である。反応時間は通常約２〜１０
時間、好ましくは約４〜８時間である。生成物(III)は
粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法
に従って反応混合物から単離して次の工程の原料として
提供することもできる。本反応は有機アミンの使用量を
触媒量に抑えることができ、工業的に有利である。

【００２０】化合物（I）中、Ｒ¹がニトロ、フタルイミ
ド、モノ（アルキルカルボニル）アミノまたはジ（アル
キルカルボニル）アミノである化合物（化合物(I^a)）ま
たはその塩は、例えば、以下のようにＧｎＲＨ拮抗作用
を示すチエノピリミジン誘導体に変換できる。 （工程１Ｃ）

【化３８】 上記式中、Ｒ^1aはニトロ、フタルイミド、モノ（アルキ
ルカルボニル）アミノまたはジ（アルキルカルボニル）
アミノ、Ｒ²は前記と同意義を示す。化合物（I^a）また
はその塩を酸ハロゲン化反応に付した後、マロン酸エス
テルおよびマグネシウムアルコキシドと反応させ、その
後、酸で処理し、次いで一級アミンの存在下、硫黄およ
び化合物（II）と反応させ、化合物（III）を得る。本
反応は、前記（工程１Ａ）と同様の反応条件で行えばよ
い。

【００２１】（工程２）

【化３９】 上記式中、Ｒ^1aはニトロ、フタルイミド、モノ（アルキ
ルカルボニル）アミノまたはジ（アルキルカルボニル）
アミノ、その他の記号は前記と同意義を示す。

【００２２】化合物（III）と化合物（IV）とを反応さ
せ、化合物（V）を得る。本反応は通常有機塩基の存在
下有利に進めてもよく、この様な「有機塩基」として
は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジ
ン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミン類、例え
ばピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩
基性複素環化合物が挙げられる。好ましくはピリジンが
用いられる。「化合物（IV）」の使用量は、化合物（II
I）１モルに対し、約１〜２モル、好ましくは約１．３
〜１．７モルである。「有機塩基」の使用量は、化合物
（III）１モルに対し、約１〜２．５モル、好ましくは
約１．５〜２モルである。本反応は、無溶媒中または反
応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶
媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば
ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化
水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル
類、アルコール類またはこれら二種以上の混合物等が用
いられる。好ましくはトルエンが用いられる。反応温度
は、通常約８０〜１３０℃、好ましくは約９０〜１１０
℃である。反応時間は通常約２〜６時間、好ましくは約
３〜５時間である。生成物(V)は反応液のまま、あるい
は粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常
法に従って反応混合物から単離して次の工程の原料とし
て提供することもできる。

【００２３】（工程３）

【化４０】 上記式中、Ｒ^1aはニトロ、フタルイミド、モノ（アルキ
ルカルボニル）アミノまたはジ（アルキルカルボニル）
アミノ、その他の記号は前記と同意義を示す。

【００２４】化合物（V）を閉環反応に付した後、化合
物（VI）と反応させ、化合物（VII）を得る。 閉環反応 化合物（V）を閉環反応に付す。本反応は通常塩基の存
在下有利に進めてもよく、この様な「塩基」としては、
例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物
（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナト
リウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシ
ラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウム
ヘキサメチルジシラジドなど）、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブ
トキシドなど）などの強塩基などが挙げられる。好まし
くはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコ
キシドが用いられる。「塩基」の使用量は、化合物
（V）１モルに対し、約１〜１．５モル、好ましくは約
１．１〜１．４モルである。本反応は、無溶媒中または
反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該
溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばニトリル類、アルコール類、エーテル類、アミド類、
ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化
水素類、またはこれら二種以上の混合物等が用いられ
る。好ましくはアルコールとの混合溶媒が用いられる。
例えば、アセトニトリルなどのニトリル類とメタノール
などのアルコール類との混合溶媒が好ましい。反応温度
は、通常約４０〜１００℃、好ましくは約６０〜９０℃
である。反応時間は通常約１０分〜３時間、好ましくは
約３０分〜２時間である。 生成物：

【化４１】 は反応液のまま、あるいは粗生成物として次の反応に用
いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離
して次の工程の原料として提供することもできる。

【００２５】化合物（VI）との反応 「化合物（VI）」の使用量は、化合物（V）１モルに対
し、約１〜２モル、好ましくは約１〜１．２モルであ
る。本反応は所望により塩基の存在下に反応をおこなう
こともできる。「塩基」としては例えばアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
tert-ブトキシドなど）、有機塩基（例、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジ
アザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン）、Ｄ
ＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５
−エン）などのアミン類、あるいはピリジン、イミダゾ
ール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物など
の有機塩基など）が挙げられる。「塩基」の使用量は、
化合物（VII）１モルに対し、約１〜２モル、好ましく
は約１〜１．３モルである。本反応は、無溶媒中または
反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該
溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばニトリル類、アルコール類、エーテル類、アミド類、
ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化
水素類、またはこれら二種以上の混合物等が用いられ
る。好ましくはアルコールとの混合溶媒が用いられる。
例えば、アセトニトリルなどのニトリル類とメタノール
などのアルコール類との混合溶媒が好ましい。反応温度
は、通常約４０〜１００℃、好ましくは６０〜９０℃で
ある。反応時間は通常約１〜１０時間、好ましくは約３
〜６時間である。生成物(VII)は反応液のまま、あるい
は粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常
法に従って反応混合物から単離して次の工程の原料とし
て提供することもできる。上記〜の工程は、工程
で生成される中間体を、反応混合物から単離することな
く連続操作で行うことができ、工業的に有利である。

【００２６】（工程４）

【化４２】 上記式中、Ｒ^1aはニトロ、フタルイミド、モノ（アルキ
ルカルボニル）アミノまたはジ（アルキルカルボニル）
アミノ、その他の記号は前記と同意義を示す。

【００２７】化合物（VII）を臭素化反応に付した後、
化合物（VIII）と反応させ、化合物（IX）を得る。 臭素化反応 化合物（VII）を臭素化剤と反応させる。「臭素化剤」
としては、例えばＮ−ブロモスクシンイミド、１，３−
ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどが挙げら
れる。「臭素化剤」の使用量は、化合物（VII）１モル
に対し、約１〜３モル、好ましくは約１〜１．５モルで
ある。本反応は、所望により臭素およびラジカル開始剤
の存在下にて行う。「臭素」の使用量は、化合物（VI
I）１モルに対し、約０．０１〜１モル、好ましくは約
０．０２〜０．３モルである。「ラジカル開始剤」とし
ては、例えば２，２’−アゾビス（イソブチロニトリ
ル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニ
トリル）、２，２’−アゾビス（４―メトキシ―２，４
−ジメチルバレロニトリル）などが挙げられる。「ラジ
カル開始剤」の使用量は、化合物（VII）１モルに対
し、約０．０１〜０．５モル、好ましくは約０．０５〜
０．３モルである。本反応は、反応に不活性な溶媒存在
下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する
限り特に限定されないが、例えばニトリル類、芳香族炭
化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、エーテ
ル類、アミド類またはこれら二種以上の混合物等が用い
られる。好ましくはニトリル類、芳香族炭化水素類（ク
ロロベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素類が用いられ
る。中でもアセトニトリルなどのニトリル類が好まし
い。反応温度は、通常約２０〜１００℃、好ましくは約
４０〜９０℃である。反応時間は通常約３０分〜３時
間、好ましくは約１〜２時間である。 生成物：

【化４３】 は反応液のまま、あるいは粗生成物として次の反応に用
いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離
して次の工程の原料として提供することもできる。

【００２８】化合物（VIII）との反応 「化合物（VIII）」の使用量は、化合物（VII）１モル
に対し、約１〜２モル、好ましくは約１〜１．３モルで
ある。本反応は通常塩基の存在下有利に進めてもよく、
この様な「塩基」としては例えばアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、有機塩基（例、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ
（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７
−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノン−５−エン）などのアミン類、あるいはピリジ
ン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素
環化合物などの有機塩基など）が挙げられる。好ましく
はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが用
いられる。「塩基」の使用量は、化合物（VII）１モル
に対し、約１〜２モル、好ましくは約１〜１．３モルで
ある。本反応は、反応に不活性な溶媒存在下にて行うの
が有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定
されないが、例えばニトリル類、芳香族炭化水素類、ハ
ロゲン化炭化水素類、エステル類、エーテル類、アミド
類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。好ま
しくはニトリル類、芳香族炭化水素類（クロロベンゼン
など）、ハロゲン化炭化水素類が用いられる。中でもア
セトニトリルなどのニトリル類が好ましい。反応温度
は、通常約０〜１００℃、好ましくは約２０〜１００
℃、より好ましくは約５０〜７０℃である。反応時間は
通常約１０分〜２時間、好ましくは約２０分〜１．５時
間である。上記〜の工程は、工程で生成される皮
膚感作性の中間体を、反応混合物から単離することなく
連続操作で行うことができ、工業的に有利である。

【００２９】（工程５）

【化４４】 上記式中、Ｒ^1aはニトロ、フタルイミド、モノ（アルキ
ルカルボニル）アミノまたはジ（アルキルカルボニル）
アミノ、その他の記号は前記と同意義を示す。 （工程５−１）Ｒ^1aがニトロの場合、化合物（IX）を還
元反応に付し、化合物（X）を得る。還元反応は、化合
物（IX）と還元剤とを反応させる。「還元剤」として
は、例えば、三塩化チタン溶液、鉄粉などが挙げられ
る。「三塩化チタン溶液」としては例えば、約１０〜３
０％の三塩化チタンの水溶液または希塩酸溶液などが挙
げられる。「還元剤」の使用量は、化合物（IX）１モル
に対し、約１〜１０モル、好ましくは約３〜７モルであ
る。本反応は、所望により希塩酸の存在下にて行うこと
もできる。「希塩酸」としては、例えば約０．０１〜１
０ｍｏｌ／ｌの塩化水素水溶液が挙げられる。「希塩
酸」の使用量は、化合物（IX）１モルに対し、約１〜５
モル、好ましくは約１〜２モルである。本反応は、反応
に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒
は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばア
ルコール類、エステル類、エーテル類、芳香族炭化水素
類、有機酸類、水またはこれら二種以上の混合物等が用
いられる。好ましくはアルコール類、有機酸類、水また
はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度
は、通常約２０〜１００℃、好ましくは約２０〜８０℃
である。反応時間は通常約１０分〜３時間、好ましくは
約２０分〜２時間である。生成物(X)は粗生成物として
次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混
合物から単離して次の工程の原料として提供することも
できる。

【００３０】（工程５−２）Ｒ^1aがフタルイミドの場
合、脱保護反応に付し化合物（X）を得る。脱保護反応
は、例えば化合物（IX）とヒドラジンとを反応させる等
により行うことができる。「ヒドラジン」としてはヒド
ラジン一水和物などが挙げられる。「ヒドラジン」の使
用量は、化合物（IX）１モルに対し、約１〜３０モル、
好ましくは約２〜２０モルである。本反応は、反応に不
活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、
反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコ
ール類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、ニト
リル類、水またはこれら二種以上の混合物等が用いられ
る。好ましくはアルコールまたはアルコールとの混合溶
媒が用いられる。反応温度は、通常約２０〜１００℃、
好ましくは約２０〜６０℃である。反応時間は通常約１
〜２４時間、好ましくは約 ２〜２０時間である。生成
物(X)は粗生成物として次の反応に用いることもできる
が、常法に従って反応混合物から単離して次の工程の原
料として提供することもできる。

【００３１】（工程５−３）Ｒ^1aがモノ（アルキルカル
ボニル）アミノまたはジ（アルキルカルボニル）アミノ
の場合、化合物（IX）を加水分解反応に付し、化合物
（X）を得る。化合物（IX）を、アルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属の水酸化物またはアルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属の低級アルコキシドの存在下、加水
分解に付す。「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
水酸化物」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどが挙げ
られる。「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級
アルコキシド」としてはナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどが挙
げられる。「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物」または「アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の低級アルコキシド」の使用量は、化合物（IX）１モル
に対し、それぞれ、約１〜３０モル、好ましくは約５〜
２０モルである。本反応は、反応に不活性な溶媒存在下
にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限
り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル
類、スルホキシド類、水またはこれら二種以上の混合物
等が用いられる。反応温度は、通常約２０〜１４０℃、
好ましくは約６０〜１２０℃である。反応時間は通常約
１〜２４時間、好ましくは約 ４〜１８時間である。生
成物(X)は粗生成物として次の反応に用いることもでき
るが、常法に従って反応混合物から単離して次の工程の
原料として提供することもできる。

【００３２】（工程６）

【化４５】 上記式中、各記号は前記と同意義を示す。

【００３３】（工程６−１）化合物（X）、ハロゲノギ
酸エステル（ハロゲノ炭酸エステル）および化合物（X
I）を反応させ、化合物（XII）を得る。「ハロゲノギ酸
エステル」としては、例えば、ハロゲノ炭酸Ｃ_6-14アリ
ール（例、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸ｐ−ニトロ
フェニル等）などが挙げられる。「ハロゲノギ酸エステ
ル」の使用量は、化合物（X）１モルに対し、約１〜２
モル、好ましくは約１〜１．３モルである。「化合物
（XI）」の使用量は、化合物（X）１モルに対し、約１
〜１０モル、好ましくは約１〜６モルである。本反応
は、所望により有機塩基の存在下にて行う。「有機塩
基」としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミ
ノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミ
ン類、例えばピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジ
ンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げ
られる。好ましくはピリジン、トリエチルアミンが用い
られる。「有機塩基」の使用量は、化合物（X）１モル
に対し、約１〜２０モル、好ましくは約３〜１７モルで
ある。本反応は、反応に不活性な溶媒存在下にて行うの
が有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定
されないが、例えばエステル類、エーテル類、アミド
類、ケトン類、スルホキシド類、ニトリル類またはこれ
ら二種以上の混合物等が用いられる。好ましくはアミド
類が用いられる。反応温度は、通常約−１０〜８０℃、
好ましくは約−１０〜６０℃である。反応時間は通常約
１〜２４時間、好ましくは約５〜２０時間である。かく
して得られる生成物(XII)は、常法に従って反応混合物
から単離することができる。化合物(XII)は、自体公知
の分離手段、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィー
などにより単離、精製することができる。例えば、水あ
るいは炭酸塩（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）の
水溶液を上記反応液に加えて数時間（好ましくは１時間
〜１日）攪拌することにより化合物(XII)を結晶化でき
る。該結晶は、例えばテトラヒドロフラン、アセトン、
メチルエチルケトン、アルコール類（例、エタノール）
またはこれらの混合有機溶媒（好ましくはテトラヒドロ
フランおよびメチルエチルケトンの混合有機溶媒）から
再結晶化することにより精製することができる。かかる
再結晶により得られた結晶はさらにテトラヒドロフラ
ン、アセトン、メチルエチルケトン、アルコール類
（例、エタノール）、水またはこれらの混合有機溶媒
（例、テトラヒドロフラン−エタノールの混合溶媒、テ
トラヒドロフラン−水の混合溶媒）に懸濁、またはこれ
らから再結晶化することによりさらに高純度に精製する
ことができる。上記化合物(XII)が遊離体で得られた場
合には、自体公知の方法あるいはこれに準じる方法によ
って目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得ら
れた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方
法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換する
ことができる。化合物(XII)は、水和物であってもよ
く、非水和物であってもよい。該水和物としては、例え
ば、０．５水和物、１水和物、１．５水和物および２水
和物などが挙げられる。化合物(XII)が光学異性体の混
合物として得られる場合には自体公知の光学分割手段に
より目的とする右旋性の光学活性体または左旋性の光学
活性体を調製することができる。化合物(XII)は同位元
素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ）などで標識されていてもよ
い。

【００３４】（工程６−２）カルボニルジイミダゾール
（Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール）および化合物
（XI）に、化合物（X）を反応させ、化合物（XII）を得
る。「カルボニルジイミダゾール」の使用量は、化合物
（X）１モルに対し、約１〜３モル、好ましくは約１〜
２モルである。「化合物（XI）」の使用量は化合物
（X）１モルに対し、約１〜３モル、好ましくは約１〜
２モルである。本反応は、所望により有機塩基の存在下
にて行うこともできる。「有機塩基」としては、例えば
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ
（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７
−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノン−５−エン）などのアミン類、例えばピリジ
ン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素
環化合物などの有機塩基などが挙げられる。好ましくは
トリエチルアミンが用いられる。「有機塩基」の使用量
は、化合物（X）１モルに対し、約１〜２モル、好まし
くは約１〜１．５モルである。本反応は、無溶媒中また
は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。
該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例
えばエステル類、エーテル類、アミド類、ケトン類、ス
ルホキシド類、ニトリル類またはこれら二種以上の混合
物等が用いられる。好ましくはアミド類が用いられる。
反応温度は、通常約０〜１００℃、好ましくは約１０〜
７０℃である。反応時間は通常約１〜２４時間、好まし
くは約２〜２０時間である。かくして得られる生成物(X
II)は、常法に従って、例えば上記工程６−１に記した
方法あるいはそれに準じる方法によって反応混合物から
単離、精製することができる。

【００３５】化合物（I）中、Ｒ¹が水素原子、ハロゲン
またはアルコキシである化合物またはその塩は、例え
ば、前記の工程１Ｃ、工程２、工程３および工程４と同
様の条件で、ＧｎＲＨ拮抗作用を示す化合物（IX）〔式
（IX）中、Ｒ¹が水素原子、ハロゲンまたはアルコキシ
である化合物〕まで変換できる。

【００３６】前記「アルコール類」としては、例えば、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール等が挙げら
れる。前記「エーテル類」としては、例えば、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチル
エーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等が挙げられ
る。前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、
ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタ
ン、四塩化炭素等が挙げられる。前記「脂肪族炭化水素
類」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘ
キサンなどが挙げられる。前記「芳香族炭化水素類」と
しては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ロベンゼン等が挙げられる。前記「芳香族アミン類」と
しては、例えば、ピリジン、ルチジン、キノリン等が挙
げられる。前記「エステル類」としては、例えば、酢酸
メチル、酢酸エチル、ぎ酸エチル等が挙げられる。前記
「アミド類」としては、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル
−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリアミ
ド等が挙げられる。前記「ケトン類」としては、例え
ば、アセトン、メチルエチルケトンなどが挙げられる。
前記「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルス
ルホキシドなどが挙げられる。前記「ニトリル類」とし
ては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が
挙げられる。前記「有機酸類」としては、例えば、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。

【００３７】化合物（IX）〔式（IX）中、Ｒ¹が水素原
子、ニトロ、ハロゲン、フタルイミド、モノ（アルキル
カルボニル）アミノ、ジ（アルキルカルボニル）アミノ
またはアルコキシである化合物〕および化合物（XII）
は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有し、毒性は低いため、
哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネ
コ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、ＧｎＲＨ
受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制
し、血中の性ホルモン濃度を制御することによって、雄
性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の予防・治
療、およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病の予防
・治療に安全に用い得る。例えば、性ホルモン依存性ガ
ン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍
等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早
発症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群、ニ
キビなどの予防および（または）治療剤として、雄性お
よび雌性における生殖の調節剤（例、妊娠調節剤、月経
周期調節剤等）として、男性および女性の避妊薬とし
て、女性の排卵誘発剤として、不妊症の治療剤として有
用である。さらに、該化合物は畜産分野において動物の
発情の調節剤、食肉用の肉質の改善剤または動物の成長
促進剤、魚類の産卵促進剤としても有用である。

【００３８】

【発明の実施の形態】以下に実施例を挙げて本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ−ＮＭＲ）は、
内部基準としてテトラメチルシランを用いて、ブルッカ
ＤＰＸ−３００で測定し、全δ値をｐｐｍで示す。％
は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし、収率
は、ｍｏｌ／ｍｏｌ％を示す。実施例中の記号は以下の
意味を有する。 s ：シングレット d ：ダブレット t ：トリプレット m ：マルチプレット bs：ブロードシングレッド J ：カップリング定数 Me：メチル Et：エチル

【００３９】

【実施例】参考例１ ４−ニトロフェニルアセトンの製造 マグネシウムエトキシド（50.00g, 0.437mol）にｔ−ブ
チルメチルエーテル（290ml）、エタノール（40 ml）お
よびマロン酸エチル（70.04g, 0.437mol）を加え、３０
分加熱還流した後、室温に戻した（以下、溶液Ａと略
す）。４−ニトロフェニル酢酸（66.00g, 0.364mol）に
塩化チオニル（104.04g, 0.875mol）を加え、７０〜７
５℃で４５分攪拌した。塩化チオニルを減圧留去後、ト
ルエン（66ml）で２回共沸した。共沸残さにｔ−ブチル
メチルエーテル（132ml）を加え溶解し、溶液Ａに滴下
した。６５℃で３０分攪拌した後、室温まで冷却し、冷
却下、２Ｎ塩酸 （264ml）を滴下した。有機層を分液
し、ｔ−ブチルメチルエーテル（132ml）で水層を逆抽
出した後、有機層を合わせ減圧下溶媒を留去した。濃縮
残さに酢酸（111ml）、水 （74ml）、濃硫酸 （14ml）
を加え、激しく攪拌しながら、外温１２５℃で５時間還
流した。反応終了後、氷冷し室温に戻してから、ｔ−ブ
チルメチルエーテル（264ml）、水（264ml）を加え、抽
出した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（264m
l）、酢酸エチル（80ml）を加え洗浄し、さらに飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（264ml）で洗浄した。飽和食
塩水（264ml）で２回洗浄した後、溶媒を減圧下留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４
−ニトロフェニルアセトン（48.96g, 0.273mol, 75%）
を得た。

【００４０】参考例２ ４−ニトロフェニルアセトンの製造 塩化アルミニウム（1.10g, 8.28mmol）にジクロロメタ
ン（3ml）、マロン酸エチル（1.31g, 8.15mmol）を加
えた（以下、溶液Ｂと略記）。４−ニトロフェニル酢酸
（1.00g, 5.52mol）に塩化チオニル （1.58g, 13.25mm
ol）を加え、７０〜７５℃で４５分攪拌した。塩化チオ
ニルを減圧留去後、トルエン（3ml）で２回共沸した。
共沸残さにジクロロメタン（3ml）を加え溶解し、溶液
Ｂに滴下した。還流下で７時間攪拌した後、室温まで冷
却し、反応液を水 （10ml）に注いだ。分液し、水層を
ジクロロメタン（3ml）で抽出した。有機層をまとめて
減圧下溶媒を留去した。溶媒留去後、酢酸（1.7ml）、
水（1.1ml）、濃硫酸（0.21ml）を加え、激しく攪拌し
ながら、外温１２５℃で４時間還流させた。反応終了
後、氷冷し室温に戻してから、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル（6ml）、水（6ml）を加え、抽出した。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（6ml）で２回、飽和食塩水
（6ml）で２回洗浄した後、溶媒を減圧下留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ニトロ
フェニルアセトン（0.51g, 2.87mmol, 52%）を得た。

【００４１】参考例３ ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造 ４−ニトロフェニルアセトン（29.61g, 0.165mol）にエ
タノール（68ml）、粉末硫黄（5.83g, 0.182mol）、シ
アノ酢酸エチル（20.59g, 0.182mol）、ブチルアミン
（13.31g, 0.182mol）を加え、室温で２時間攪拌した。
反応液を氷冷下１時間攪拌した後、結晶を濾取し、冷エ
タノール（20ml）で３回洗浄した。５０℃で真空乾燥
し、２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニ
ル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（34.8
5g, 0.114mol, 69%）を得た。¹ H-NMR（300MHz, DMSO-d₆） δ 1.29（t, 3H, J=7.1H
z）, 2.36（s, 3H）, 4.24（q, 2H, J=7.1Hz）, 7.59
（d, 2H, J=8.9Hz）, 7.67（bs, 2H）, 8.23（d, 2H,J=
8.9Hz）

【００４２】参考例４ ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造 ４−ニトロフェニルアセトン（1.00g, 5.58mmol）にエ
タノール（4ml）、粉末硫黄（0.22g, 6.70mmol）、シア
ノ酢酸エチル（0.757g, 6.70mmol）、ブチルアミン（8
1.6mg, 1.12mmol）を加え、室温で１５時間攪拌した。
反応液を氷冷下１時間攪拌した後、結晶を濾取し、冷エ
タノール（1.5ml）で３回洗浄した。５０℃で真空乾燥
し、２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニ
ル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（1.36
g, 4.45mmol, 80%）を得た。¹ H-NMR（300MHz, DMSO-d₆） δ 1.29（t, 3H, J=7.1H
z）, 2.36（s, 3H）, 4.24（q, 2H, J=7.1Hz）, 7.59
（d, 2H, J=8.9Hz）, 7.67（bs, 2H）, 8.23（d, 2H,J=
8.9Hz）

【００４３】参考例５−１ ２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチ
ルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造 ４−メトキシフェニルアセトン（199.3g, 1.2mol）にエ
タノール（500ml）、シアノ酢酸エチル（159.4g, 1.41m
ol）、ベンジルアミン（1.3g, 0.012mol）を加え、室温
で6時間攪拌した。ついで粉末硫黄（38.5g, 1.2mol）、
モルホリン（52.3g, 0.6mol）を順次加え、５０〜６０
℃で６時間攪拌した。室温まで冷却し、反応液に酢酸エ
チル（2.5l）、飽和食塩水 （1.5l）を加え、攪拌、つ
いで有機層を分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下留去し、赤褐色油状物 （394
g）を得た。ジイソプロピルエーテル:ヘキサン （1:1,
v/v, 400ml）を加え、室温で３０分、氷冷下１時間攪拌
した。析出した結晶を濾取し、冷ジイソプロピルエーテ
ル:ヘキサン（1:1, v/v, 100ml）で２回洗浄した。４０
℃で真空乾燥し２−アミノ−５−（４−メトキシフェニ
ル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（239.3g, 68.4%）を得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 300MHz）δ 1.37（t, 3H, J=7.1Hz）,
2.28（s, 3H）, 3.83（s, 3H）, 4.31（q, 2H, J=7.1
H）, 6.06（s, 2H）, 6.91（d, 2H, J=8.8Hz）, 7.26
（d, 2H, J=8.8Hz）

【００４４】参考例５−２ ２−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル
チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルの製造 ４−クロロフェニルアセトンを使用し、参考例３−１と
同様の操作を行い、２−アミノ−５−（４−クロロフェ
ニル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
エステルを得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 300MHz）δ 1.37（t, 3H, J=7.1Hz）,
2.30（s, 3H）, 4.32（q, 2H, J=7.1H）, 6.12（s, 2
H）, 7.26（d, 2H, J=8.5Hz）, 7.34（d,2H, J=8.5H
z）

【００４５】参考例５−３ ２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチ
ルチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルの製造 ４−メトキシフェニルアセトンを使用し、参考例３−１
と同様の操作を行い、２−アミノ−５−（４−メトキシ
フェニル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メ
チルエステルを得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 300MHz）δ2.27（s, 3H）,δ3.83（s,
3H）,3.84（s, 3H）, 6.05（s, 2H）, 6.91（d, 2H, J=
8.6Hz）, 7.26（d, 2H, J=8.6Hz）

【００４６】参考例５−４ ２−アミノ−４−メチル−５−フェニルチオフェン−３
−カルボン酸エチルエステルの製造 フェニルアセトンを使用し、参考例３−１と同様の操作
を行い、２−アミノ−４−メチル−５−フェニルチオフ
ェン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 300MHz）δ 1.37（t, 3H, J=7.1Hz）,
2.33（s, 3H）, 4.33（q, 2H, J=7.1H）, 6.09（s, 2
H）, 7.25-7.40（m, 5H）

【００４７】参考例５−５ ２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチ
ルチオフェン−３−カルボン酸イソプロピルエステルの
製造 ４−メトキシフェニルアセトンを使用し、参考例３−１
と同様の操作を行い、２−アミノ−５−（４−メトキシ
フェニル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸イ
ソプロピルエステルを得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 300MHz）δ 1.34（d, 6H, J=6.3Hz）,
2.28（s, 3H）, 3.82（s, 3H）, 5.21（quint, 1H, J=
6.2H）, 6.10（s, 2H）, 6.90（d, 2H, J=8.7Hz）, 7.2
6（d, 2H, J=8.7Hz）

【００４８】実施例１（工程１Ａおよび１Ｃに対応） ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造

【化４６】 マグネシウムエトキシド（151.62g, 1.325mol）にｔ−
ブチルメチルエーテル（880ml）、エタノール（120ml）
およびマロン酸エチル（212.23g, 1.325mol）を加え、
３０分加熱還流した後、室温に戻した（以下、溶液Ｃと
略記）。４−ニトロフェニル酢酸（200.00g, 1.104mo
l）に塩化チオニル（315.27g, 2.650mol）を加え、７０
〜７５℃で４５分攪拌した。塩化チオニルを減圧留去
後、トルエン（200ml）で２回共沸した。共沸残さにｔ
−ブチルメチルエーテル（400ml）を加え溶解し、溶液
Ｃに滴下した。６５℃で３０分攪拌した後、室温まで冷
却し、冷却下、２Ｎ塩酸（800ml）を滴下した。有機層
を分液し、ｔ−ブチルメチルエーテル（400ml）で水層
を逆抽出した後、有機層を合わせ減圧下溶媒を留去し
た。濃縮残さに酢酸（336ml）、水（224ml）、濃硫酸
（42.4ml）を加え、激しく攪拌しながら、外温１２５℃
で５時間還流した。反応終了後、氷冷し室温に戻してか
ら、ｔ−ブチルメチルエーテル（800ml）、水（800ml）
を加え、抽出した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（800ml）、酢酸エチル（240ml）を加え洗浄し、さ
らに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（800ml）で洗浄し
た。飽和食塩水（800ml）で２回洗浄した後、溶媒を減
圧下留去し、トルエン（200ml）で２回共沸した。共沸
残さにシアノ酢酸エチル（137.33g, 1.214mol）、エタ
ノール（460ml）、硫黄粉末（38.92g, 1.214mol）、ｎ
−ブチルアミン（88.79g, 1.214mol）を加え、室温で2
時間攪拌した。反応液を氷冷下１時間攪拌した後、結晶
を濾取し、冷エタノール（400ml）で洗浄した。５０℃
で真空乾燥し、２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニ
トロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエス
テル（215.2g, 0.702mol, 63.6%）を得た。¹ H-NMR（300MHz, DMSO-d₆） δ 1.29（t, 3H, J=7.1H
z）, 2.36（s, 3H）, 4.24（q, 2H, J=7.1Hz）, 7.59
（d, 2H, J=8.9Hz）, 7.67（bs, 2H）, 8.23（d, 2H,J=
8.9Hz）

【００４９】実施例２（工程２に対応） ４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−２−（３−
フェニルウレイド）チオフェン−３−カルボン酸エチル
エステルの製造

【化４７】 ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（25.00g,
81.61mmol）にトルエン（500ml）、ピリジン（12.27g,
155.06mmol）、イソシアン酸フェニル（14.58g, 122.41
mmol）を加え、９５〜１００℃で４時間攪拌した。原料
がほぼ消失したのを確認した。反応液を氷冷下２時間攪
拌した後、遠心機を用いて結晶を単離し、冷トルエン
（150ml）で洗浄した。６０℃で８時間真空乾燥し、４
−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−２−（３−フ
ェニルウレイド）チオフェン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（32.42g, 76.20mmol, 93.4%）を得た。¹ H-NMR（300MHz, DMSO-d₆） δ 1.37（t, 3H, J=7.1H
z）, 2.41（s, 3H）, 4.38（q, 2H, J=7.1Hz）, 7.05
（t, 1H, J=7.4Hz）, 7.33（t, 2H, J=7.9Hz）, 7.51
（d, 2H, J=7.6Hz）, 7.71（d, 2H, J=8.9Hz）, 8.29
（d, 2H, J=8.9Hz）, 10.36（s, 1H）, 10.83（s,1H）

【００５０】実施例３（工程３に対応） １−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−６
−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ［２，
３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの
製造

【化４８】 ４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−２−（３−
フェニルウレイド）チオフェン−３−カルボン酸エチル
エステル（30.00g, 70.51mmol）にアセトニトリル（240
ml）、メタノール（150ml）、２８％ナトリウムメトキ
シド（15.24g,78.97mmol）を加え、加熱還流下１時間攪
拌した。２，６−ジフルオロベンジルブロミド（17.52
g, 84.61mmol）をアセトニトリル（60ml）に溶解し、先
の反応液に、還流下、加えた。５時間加熱還流した後、
２８％ナトリウムメトキシド（1.36g, 7.05mmol）を還
流下加え、１時間攪拌した。室温に戻し、水（150ml）
を滴下し、室温で１時間攪拌した後、結晶を濾取し、水
（240ml）、ジイソプロピルエーテル/エタノール=9/1
（240ml）で洗浄した。得られた結晶を酢酸エチル（600
ml）に懸濁させ、還流下１時間攪拌した。室温に戻し、
１時間攪拌後、結晶を濾取し、酢酸エチル（60ml）で結
晶を洗浄した後、６０℃で真空乾燥し、１−（２，６−
ジフルオロベンジル）−５−メチル−６−（４−ニトロ
フェニル）−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（31.4g, 62.12mm
ol, 88.1%）を得た。¹ H-NMR（300MHz, DMSO-d₆） δ 5.30（s, 2H）, 7.05-
7.55（m,8H）, 7.74（d,2H, J=8.8Hz）, 8.32（d, 2H,
J=8.8Hz）

【００５１】実施例４（工程４に対応） ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−６−
（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製
造

【化４９】 １−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−６
−（４−ニトロフェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オキソ−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
（5.00g, 9.89mmol）にアセトニトリル（75ml）、Ｎ−
ブロモスクシンイミド（2.11g, 11.87mmol）、２，２'
−アゾビス（イソブチロニトリル）（0.195g, 1.19mmo
l）を加え、２０分加熱還流後、臭素（0.079g, 0.49mmo
l）をアセトニトリル（3ml）に溶解した溶液を加え、さ
らに１時間加熱還流した。反応液を７０℃まで放冷し、
ジイソプロピルエチルアミン（1.47g, 11.37mmol） 、
Ｎ−ベンジルメチルアミン（1.29g, 10.38mmol）を順次
加え、放冷下、１時間攪拌した。反応液を約25mlまで濃
縮した後、加熱還流下、水（10ml）をゆっくりと滴下し
た。室温まで放冷し、さらに０℃で１時間攪拌した。結
晶を濾取し、冷アセトニトリル 5ml、水10ml、冷アセト
ニトリル 5mlで順次洗浄した。５０℃で真空乾燥し、５
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−６−
（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（5.
29g, 8.47mmol, 85.6 %）を得た。¹ H-NMR（300MHz, DMSO-d₆） δ 2.01（s, 3H）, 3.49
（s, 2H）, 3.94（s, 2H）, 5.30（s, 2H）, 7.09-7.33
（m, 9H）, 7.41-7.57（m, 4H）, 8.03（d, 2H, J=8.9H
z）, 8.30（d, 2H, J=8.9Hz）

【００５２】実施例５（工程５−１に対応） ６−（４−アミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造法

【化５０】 ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−６−
（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（3.
00g, 4.80mmol）を酢酸（6.00ml）に溶解した。２０％
塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（22.22g, 28.82mmol）を加
え、室温で１時間攪拌した（やや発熱）。反応液にクエ
ン酸一水和物（7.07g）を加え溶解した後、水（30m
l）、２−ブタノン（50ml）、を加えた。溶液の温度を
４０℃以下に維持しながら、２−アミノエタノール（15
ml）を加え、室温で２０分攪拌した。有機層を分液し、
水層を２−ブタノン（30ml）で逆抽出した。有機層を合
わせ、飽和重曹水（40ml）、食塩 （7.00g）を加え洗浄
した。有機層に活性炭（0.3g）を加え、室温で１０分攪
拌し、活性炭を濾去した後、有機溶媒を減圧下留去し、
アセトニトリル（15ml）を加え４０分した加熱還流し
た。室温まで１時間かけて放冷し、水（9ml）をゆっく
りと滴下した。室温で３０分攪拌し、さらに０℃で３０
分攪拌した後、結晶を濾取し、冷アセトニトリル／水＝
５／３（5ml）で洗浄した。得られた結晶を５０℃で真
空乾燥し、６−（４−アミノフェニル）−５−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジ
フルオロベンジル）−３−フェニルチエノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（2.51
g, 4.23mmol, 88.1%）を得た。¹ H-NMR（300MHz, DMSO-d₆） δ 1.93（s, 3H）, 3.44
（s, 2H）, 3.77（s,2H）, 5.27（s,2H）, 5.41（bs,2
H）, 6.63（d, 2H, J=8.5Hz）, 7.09-7.56（m, 15H）

【００５３】実施例６（工程５−１に対応） ６−（４−アミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造法 ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−６−
（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（5.
00g, 8.00mmol）を酢酸（10ml）に溶解した。鉄粉（1.7
9g, 32.00mmol）を加えた後、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（6.5m
l）をゆっくりと滴下した。反応液の温度が８０℃以下
になった後、さらに加熱し、８０℃で３０分攪拌した。
反応液にクエン酸一水和物 （12.00g）を加え溶解した
後、水（50ml）、２−ブタノン（80ml）、２−アミノエ
タノール（15.0ml）を加え、室温で２０分攪拌した。水
層を分液し、２−ブタノン（50 ml）で逆抽出した。有
機層を合わせハイフロスーパーセルで不溶物を濾別し、
濾液を２−ブタノン（20ml）で洗浄した。混入した濾液
中の水層を除去後、飽和重曹水（40ml）、食塩（7.00
g）を加え洗浄した。同様の操作をさらに２回繰り返し
た。活性炭（0.5g）を加え、室温で３０分攪拌した。活
性炭を濾別後、有機溶媒を減圧下留去した。アセトニト
リル（25ml）を加え４０分間加熱還流した。室温まで１
時間かけて放冷し、水（15ml）をゆっくりと滴下し、室
温で３０分攪拌した。０℃で３０分攪拌した後、結晶を
濾取し、冷アセトニトリル／水＝５／３（8ml）で洗浄
した。５０℃で真空乾燥し、粗６−（４−アミノフェニ
ル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−フェニル
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン（3.60g, 6.05mmol, 75.7%）を得た。得ら
れた結晶にアセトニトリル（18ml）を加え４０分間加熱
還流した。室温まで１時間かけて放冷し、室温で１時間
攪拌した。結晶を濾取し、冷アセトニトリル（2ml）で
洗浄した。５０℃で真空乾燥し、６−（４−アミノフェ
ニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−フェ
ニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン（3.10g, 5.21mmol, 65.2%）を得た。

【００５４】実施例７（工程６−１に対応） ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メ
トキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オンの製造法 ６−（４−アミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（0.50g, 0.84mmo
l）をジメチルアセトアミド（2ml）に溶解し、ピリジン
（82μl, 1.01mmol）を加えて攪拌した。氷冷下クロロ
ギ酸フェニル（クロロ炭酸フェニル）（126μl, 1.01mm
ol）を滴下し、室温で２時間攪拌した。塩酸Ｏ−メチル
ヒドロキシルアミン（77.2mg, 92.4μmol）とトリエチ
ルアミン（336μl, 2.77mmol）を加え５０℃で１２時間
攪拌した。水（30ml）を加え激しく攪拌した後、結晶を
濾取し、４０℃で真空乾燥し、白色結晶の５−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジ
フルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイ
ド）フェニル］−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（0.55g, 98.
2％）を得た。¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃） δ 2.03（s, 3H）, 3.54（s,
2H）, 3.80（s,3H）,3.88（s,2H）, 5.35（s,2H）, 6.
90（t, 2H, J=8.2Hz）, 7.12-7.36（m, 9H）,7.41-7.63
（m, 6H）, 6.70（d, 2H, J=8.7Hz）

【００５５】実施例８（工程６−１に対応） ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メ
トキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オンの製造法 塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン （351mg, 4.20mmo
l）をジメチルアセトアミド（2ml）に溶かし、ピリジン
（340μl, 4.20mmol）を加えた後、クロロギ酸フェニル
（クロロ炭酸フェニル）（527μl, 4.20mmol）を滴下
し、室温で２０分間攪拌した。６−（４−アミノフェニ
ル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−フェニル
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン（500mg, 0.84μmol）とトリエチルアミン
（1.29ml, 9.25mmol）を加え５０℃で１８時間攪拌し
た。水（40ml）を加え激しく攪拌した後、結晶を濾取
し、４０℃で真空乾燥し、白色結晶の５−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフル
オロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）
フェニル］−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを（0.58g）定量
的に得た。¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃） δ 2.03（s, 3H）, 3.54（s,
2H）, 3.80（s,3H）,3.88（s,2H）, 5.35（s,2H）, 6.
90（t, 2H, J=8.2Hz）, 7.12-7.36（m, 9H）,7.41-7.63
（m, 6H）, 6.70（d, 2H, J=8.7Hz）

【００５６】実施例９（工程６−２に対応） ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メ
トキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オンの製造法

【化５１】 Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（584.3g, 3.53mmo
l）をジメチルホルムアミド（1.75L）に溶解した溶液
に、氷冷下、３０℃以下に保ちながらトリエチルアミン
（360.9g, 3.57mol）を６分間で滴下した。次に、３０
℃以下に保ちながら塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン
（304.0g, 3.64mol）をジメチルホルムアミド（1.75L）
に溶解した溶液を１５分間で滴下した。６−（４−アミ
ノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−
フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン（1400.0g, 2.35mol）をジメチルホ
ルムアミド（3.5L）に溶解し、４分間で滴下した。２０
〜３０℃で１時間攪拌後、５０℃で１時間攪拌した。２
５℃まで冷却し、水（7.5L）を加え、２０〜３０℃で15
時間攪拌した。結晶をろ取し、水（10L）で3回、結晶を
洗浄した。真空下、５０℃で８時間乾燥して、粗５−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メ
トキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オンの結晶 （1532.7g）を得た。得られた結晶をテトラ
ヒドロフラン（25L）に熱時溶解した後、ろ過した。ろ
液を約１５Ｌまで減圧濃縮した。エタノール（15L）を
連続注入しながら減圧濃縮し、最終的に１５Ｌに調整し
た。２０〜３０℃で１５時間３０分攪拌した。結晶をろ
取し、エタノール（2L）で洗浄した。真空下、５０℃で
２３時間乾燥して、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−
６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−
フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオンの結晶（1447.3g, 2.17mol, 92.2
%）を得た。¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃） δ 2.03（s, 3H）, 3.54（s,
2H）, 3.80（s,3H）, 3.88（s,2H）, 5.35（s,2H）,
6.90（t, 2H, J=8.2Hz）, 7.12-7.36（m, 9H）, 7.41-
7.63（m, 6H）, 6.70（d, 2H, J=8.7Hz）

【００５７】

【発明の効果】本発明の製造法によれば、ＧｎＲＨ拮抗
作用を有するチエノピリミジン誘導体（例、化合物（XI
I））を、高収率かつ簡便な方法で、効率よく工業的大
量規模で製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/08 Ａ６１Ｐ 15/08 15/16 15/16 15/18 15/18 17/00 17/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 333/38 Ｃ０７Ｄ 333/38 (72)発明者 川上 淳一 奈良県生駒市北新町４番６−301号 (72)発明者 三木 正敬 大阪府豊中市利倉東１丁目１番５−812号 Ｆターム(参考） 4C023 HA05 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF05 GG01 GG05 HH08 JJ01 KK01 LL01 4C086 AA04 BB02 CB26 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZA86 ZB26 ZC02

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、ニトロ、ハロゲン、フタルイ
   ミド、モノ（アルキルカルボニル）アミノ、ジ（アルキ
   ルカルボニル）アミノまたはアルコキシを示す〕で表さ
   れる化合物またはその塩を酸ハロゲン化反応に付した
   後、マロン酸エステルおよびマグネシウムアルコキシド
   と反応させ、その後、酸で処理し、次いで一級アミンの
   存在下、硫黄および式 【化２】 〔式中、Ｒ²はアルキルまたはアリールを示す〕で表さ
   れる化合物またはその塩と反応させることを特徴とする
   式 【化３】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
   物またはその塩の製造法。
2. 【請求項２】Ｒ¹がニトロである請求項１記載の製造
   法。
3. 【請求項３】一級アミンがモノ−Ｃ_3-8アルキルアミン
   である請求項１記載の製造法。
4. 【請求項４】式 【化４】 〔式中、Ｒ^1aはニトロ、フタルイミド、モノ（アルキル
   カルボニル）アミノまたはジ（アルキルカルボニル）ア
   ミノを示す〕で表される化合物またはその塩を酸ハロゲ
   ン化反応に付した後、マロン酸エステルおよびマグネシ
   ウムアルコキシドと反応させ、その後、酸で処理し、次
   いで一級アミンの存在下、硫黄および式 【化５】 〔式中、Ｒ²はアルキルまたはアリールを示す〕で表さ
   れる化合物またはその塩と反応させ、式 【化６】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
   物またはその塩を得、次いで該化合物（III）またはそ
   の塩と式 【化７】 〔式中、Ｒ³は置換基を有していてもよいアルキルまた
   は置換基を有していてもよいアリールを示す〕で表され
   る化合物またはその塩とを反応させ、式 【化８】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
   物またはその塩を得、次いで該化合物（V）またはその
   塩を閉環反応に付した後、式 【化９】 〔式中、Ｒ⁴は脱離基、およびＲ⁵は置換基を有していて
   もよいアリールを示す〕で表される化合物またはその塩
   と反応させ、式 【化１０】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
   物またはその塩を得、次いで該化合物（VII）またはそ
   の塩を臭素化反応に付した後、式 【化１１】 〔式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ、置換基を有していて
   もよいアルキル、置換基を有していてもよいアリール、
   置換基を有していてもよいアルコキシ、置換基を有して
   いてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよい
   複素環基を示す〕で表される化合物またはその塩と反応
   させ、式 【化１２】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
   物またはその塩を得、（1）Ｒ^1aがニトロの場合、該化
   合物（IX）またはその塩を還元反応に付し、（2）Ｒ^1a
   がフタルイミドの場合、該化合物（IX）またはその塩を
   脱保護反応に付し、または（3）Ｒ^1aがモノ（アルキル
   カルボニル）アミノまたはジ（アルキルカルボニル）ア
   ミノの場合、該化合物（IX）またはその塩を加水分解反
   応に付して、式 【化１３】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
   物またはその塩を得、次いで （i）該化合物（X）またはその塩、ハロゲノギ酸エステ
   ルおよび式 【化１４】 〔式中、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ、水素原子、置換基を
   有していてもよいアルコキシまたは置換基を有していて
   もよいアルキルを示す〕で表される化合物またはその塩
   を反応させる、または （ii）カルボニルジイミダゾールおよび式 【化１５】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
   物またはその塩に、該化合物（X）またはその塩を反応
   させることを特徴とする式 【化１６】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
   物またはその塩の製造法。
5. 【請求項５】Ｒ^1aがニトロである請求項４記載の製造
   法。
6. 【請求項６】Ｒ³が置換基を有していてもよいフェニル
   である請求項４記載の製造法。
7. 【請求項７】Ｒ⁵が置換基を有していてもよいフェニル
   である請求項４記載の製造法。
8. 【請求項８】Ｒ⁶およびＲ⁷の一方がＣ_1-3アルキル、他
   方が置換基を有していてもよいベンジルである請求項４
   記載の製造法。
9. 【請求項９】Ｒ⁸およびＲ⁹の一方が水素原子、他方がＣ
   _1-3アルコキシである請求項４記載の製造法。
10. 【請求項１０】化合物（VII）またはその塩を、臭素お
    よびラジカル開始剤の存在下、臭素化反応に付す請求項
    ４記載の製造法。