JP2020528060A - ピリミドンヘテロアリール誘導体の製造方法およびピリミドンヘテロアリール誘導体の中間体 - Google Patents

ピリミドンヘテロアリール誘導体の製造方法およびピリミドンヘテロアリール誘導体の中間体 Download PDF

Info

Publication number
JP2020528060A
JP2020528060A JP2020502943A JP2020502943A JP2020528060A JP 2020528060 A JP2020528060 A JP 2020528060A JP 2020502943 A JP2020502943 A JP 2020502943A JP 2020502943 A JP2020502943 A JP 2020502943A JP 2020528060 A JP2020528060 A JP 2020528060A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ion
acid
ions
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP2020502943A
Other languages
English (en)
Inventor
君磊 賈
君磊 賈
兵 劉
兵 劉
暁暉 高
暁暉 高
Original Assignee
江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 filed Critical 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司
Publication of JP2020528060A publication Critical patent/JP2020528060A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本発明は、ピリミドンヘテロアリール誘導体の製造方法、およびピリミドンヘテロアリール誘導体の中間体に関する。具体的には、本発明では、ピリミドンヘテロアリール誘導体は、出発原料物質と中間体を変えることにより製造される。この方法は、反応工程を短縮し、反応収率を向上し、操作が簡単で、工業生産の拡大を促進する。【選択図】なし

Description

本発明は、ピリミドンヘテロアリール誘導体を製造する方法、およびピリミドンヘテロアリール誘導体を製造するための中間体に関する。
子宮内膜症は、一般的なエストロゲン依存性婦人科疾患であり、出産年齢の女性にしばしば発生するが、その作用機序は明らかではない。子宮内膜症の困難な診断と不明確な病因は、効果的な治療法の発見を大きく妨げている。現在、子宮内膜症は主に腹腔鏡検査で診断され、手術で治療するか、避妊薬、ＧｎＲＨ受容体アゴニストまたはプロゲストゲンを服用して体内のエストロゲンレベルを下げることにより制御している。
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても知られるゴナドトロピン放出ホルモン（Ｇｏｎａｄｏｌｉｂｅｒｉｎ；ＧｎＲＨ）は、視床下部神経内分泌細胞によって合成されるデカペプチドホルモン（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）であり、内分泌系と生殖系の中心的な調節因子である。ＧｎＲＨは、視床下部下垂体門脈循環系を介して下垂体に輸送された後、下垂体前葉のＧｎＲＨ受容体細胞に結合することによって、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）などのゴナドトロピンホルモンの分泌と放出を促進することによって、および、卵巣および黄体の正常な発達を調節することによって、視床下部−下垂体−性腺軸系で重要な役割を果たしている。ＧｎＲＨ受容体は、カルシウムホスファチジルイノシトールのセカンドメッセンジャーシステムを活性化し得るＧタンパク質と結合することによって、その調節的役割を果たしている。ＬＨは性ステロイドの産生を調節する一方、ＦＳＨは男性の精子形成と女性の卵胞の発達を調節する。
ＷＯ２０１５０６２３９１Ａ１（公開日：２０１５年５月７日）は、子宮内膜症、子宮筋腫および前立腺癌の治療に有用な小分子ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの１種を開示しており、その化学名は、１−（４−（７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシ尿素である。この化合物は良好な活性を有し、内分泌系および生殖系疾患を効果的に治療することができ、その構造は式（Ｉ−１）に示される。
ＷＯ２０１５０６２３９１Ａ１の実施例１１は、合計５つの工程で式（Ｉ−１）の化合物を製造する方法を開示しており、具体的な反応は以下の通りである。
この方法は、バッチサイズの小ささ、後処理の薄層クロマトグラフィー精製、および収率の低さなどの問題がある。化合物９ｄの収率は６９％であり、最終工程での生成物１１の収率はわずか２４．７％であり、工業生産には向いていない。さらに、９ｅ製造の後処理において塩酸を添加するため、除去が困難な塩素化不純物が生じる。この製造方法を改善することが必要となる。
本発明により解決されるべき技術的課題は、標的生成物を製造するために出発物質および中間体を変更することにより、従来技術とは異なる式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供することである。本製造方法は、反応経路を通じて最適化されており、例えば、反応工程が短縮され、出発物質などの反応物質が簡単で購入しやすく、反応条件が簡単で制御でき、後処理が簡単であり、そのため、収率が向上する。本方法は、工業生産に向いている。
本発明の技術的解決手段は以下の通りである。
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、その塩またはその立体異性体を、式（ＩＩ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程：
［式中、
ＧがＮの場合、ＤがＣであり、Ｅが−ＣＨ−であり；
ＧがＣの場合、ＤおよびＥがＮであるか、または、ＤがＣであって、ＥがＳであり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＲ５からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ５からなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
Ｒ２はアルキルであって、該アルキルは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５および−ＮＲ６Ｒ７（ここで、ハロアルキルは好ましくはトリフルオロメチルである）からなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
Ｒ３はアルキルであり；
Ｒ４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ５からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよいか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
Ｒａはアルキルであり、ここで、アルキルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ｍは０、１または２であり、そして、
ｎは１、２、３または４である。］
を含むことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体の製造方法を提供する。
上記のスキームにおいて、この方法は、下記の工程：
［式中、
ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）で定義された通りであり；
式（ＶＩ）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンであり；
Ｘは、ハロゲンであり、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。］
をさらに含む。
上記スキームにおいて、この方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を金属アルコキシドと反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得る工程：
［式中、
ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）で定義された通りであり；
Ｒｂはアルキルであり；
式（ＶＩ）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
をさらに含む。
実際には、式（ＶＩ）の化合物の上記の構造は単純化された構造であり、式（ＶＩ）の化合物の構造は、
または
［式中、ｐは１、２、３または４であり、ｐ’は４または９であり、ｏは２、３または４であり、ＭおよびＭ’は異なり、それぞれ、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
であってもよい。
本発明は、下記の方法：
であることを特徴とする、式（Ｉ−１）の化合物の製造方法を提供する。
上記のスキームにおいて、この方法は、下記の工程：
［式（ＶＩ−１）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
をさらに含む。
上記スキームにおいて、この方法は、式（ＶＩＩ−１）の化合物を金属アルコキシドと反応させて、式（ＶＩ−１）の化合物を得る工程：
をさらに含む。
好ましくは、この方法の後処理工程において、酸が添加されず、該酸は有機酸および無機酸からなる群から選択され、有機酸は好ましくはトリフルオロ酢酸または酢酸であり、無機酸は好ましくは塩酸である。
本発明は、式（ＶＩ）：
［式中、
ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）で定義された通りであり；
式（ＶＩ）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
の化合物またはその塩、またはその立体異性体も提供する。
好ましくは、この化合物は、式（ＶＩ−１）：
である
より好ましくは、この化合物は、式（ＶＩ−１−１）：
である。
本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物と金属アルコキシドとの反応で式（ＶＩ）の化合物を得る方法：
［式中、
ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）で定義された通りであり；
Ｒｂはアルキルであり；
式（ＶＩ）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
であることを特徴とする、式（ＶＩ）の化合物の製造方法を提供する。
本発明は、式（ＶＩＩ−１）の化合物と金属アルコキシドとの反応で式（ＶＩ−１）の化合物を得る方法：
［式中、式（ＶＩ−１）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
であることを特徴とする、式（ＶＩ−１）の化合物の製造方法も提供する。
上記スキームにおいては、この方法の後処理工程において、酸が添加されず、該酸は有機酸および無機酸からなる群から選択され、有機酸は好ましくはトリフルオロ酢酸または酢酸であり、無機酸は好ましくは塩酸である。
実際には、式（ＶＩ−１）の化合物の上記構造は単純化された構造であり、式（ＶＩ）の化合物の構造は、
または
［式中、ｐは１、２、３または４であり、ｐ’は４または９であり、ｏは２、３または４であり、ＭおよびＭ’は異なり、それぞれ、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
であってもよい。
好ましくは、この方法は、下記の方法：
である。
本発明は、下記の方法：
であることを特徴とする、式（Ｉ−１）の化合物の製造方法も提供する。
上記スキームにおいては、式（ＶＩＩ−１）の化合物から式（ＶＩ−１−１）の化合物を製造する方法の後処理工程において、酸が添加されず、該酸は有機酸および無機酸からなる群から選択され、有機酸は好ましくはトリフルオロ酢酸または酢酸であり、無機酸は好ましくは塩酸である。
本発明は、下記の方法：
であることを特徴とする、式（Ｉ−２）の化合物の製造方法も提供する。
上記のスキームにおいて、この方法は、下記の工程：
［式（ＶＩ−２）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
をさらに含む。
上記スキームにおいて、この方法は、下記の工程：
をさらに含む。
好ましくは、この方法の後処理工程において、酸が添加されず、該酸は有機酸および無機酸からなる群から選択され、有機酸は好ましくはトリフルオロ酢酸または酢酸であり、無機酸は好ましくは塩酸である。
実際には、式（ＶＩ−２）の化合物の上記構造は単純化された構造であり、式（ＶＩ）の化合物の構造は、
または
［式中、ｐは１、２、３または４であり、ｐ’は４または９であり、ｏは２、３または４であり、ＭおよびＭ’は異なり、それぞれ、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
であってもよい。
本発明は、下記の方法：
であることを特徴とする、式（Ｉ−２）の化合物の製造方法も提供する。
上記スキームにおいては、式（ＶＩＩ−２）の化合物から式（ＶＩ−２−１）の化合物を製造する方法の後処理工程において、酸が添加されず、該酸は有機酸および無機酸からなる群から選択され、有機酸は好ましくはトリフルオロ酢酸または酢酸であり、無機酸は好ましくは塩酸である。
本発明は、下記の方法：
であることを特徴とする、式（Ｉ−３）の化合物の製造方法も提供する。
上記のスキームにおいて、この方法は、下記の工程：
［式（ＶＩ−３）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
をさらに含む。
上記のスキームにおいて、この方法は、下記の工程：
をさらに含む。
好ましくは、この方法の後処理工程において、酸が添加されず、該酸は有機酸および無機酸からなる群から選択され、有機酸は好ましくはトリフルオロ酢酸または酢酸であり、無機酸は好ましくは塩酸である。
実際には、式（ＶＩ−３）の化合物の上記構造は単純化された構造であり、式（ＶＩ）の化合物の構造は、
または
［式中、ｐは１、２、３または４であり、ｐ’は４または９であり、ｏは２、３または４であり、ＭおよびＭ’は異なり、それぞれ、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
であってもよい。
本発明は、下記の方法：
であることを特徴とする、式（Ｉ−３）の化合物の製造方法も提供する。
上記スキームにおいては、式（ＶＩＩ−３）の化合物から式（ＶＩ−３−１）の化合物を製造する方法の後処理工程において、酸が添加されず、該酸は有機酸および無機酸からなる群から選択され、有機酸は好ましくはトリフルオロ酢酸または酢酸であり、無機酸は好ましくは塩酸である。
式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）または式（Ｉ−３）の化合物の薬学的に許容される塩の製造方法は、上記スキームの工程と、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）または式（Ｉ−３）の化合物を酸と反応させてその薬学的に許容される塩を得る工程とを含み、ここで、酸は、有機酸および無機酸からなる群から選択され、好ましくは有機酸であり；有機酸は、酢酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択され、好ましくは酢酸であり；無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸からなる群から選択される。
本発明をより容易に理解するために、特定の技術的および科学的な用語を以下で具体的に定義する。本明細書で明確にはっきりと定義されていない限り、本明細書で用いられるその他のすべての技術的および科学的な用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
本発明で用いられる「ハロゲン」または「ハロゲン原子」との用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本発明で用いられる「アルキル」との用語は、例えば「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」などを含む、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルを意味する。アルキルの具体例としては、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，２−ジメチルプロピルなどが挙げられる。
本発明で用いられる「アルケニル」との用語は、例えば「Ｃ２−６アルケニル」、「Ｃ２−４アルケニル」などを含む、２〜２０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の基を意味する。アルケニルの例としては、これに限定されるものではないが、ビニル、プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが挙げられる。
本発明で用いられる「アルキニル」との用語は、例えば「Ｃ２−６アルキニル」、「Ｃ２−４アルキニル」などを含む、２〜２０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の基を意味する。アルキニルの例としては、これに限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシニルなどが挙げられる。
本発明で用いられる「ハロアルキル」との用語は、１つ以上の水素原子が１つ以上の「ハロゲン原子」で置換されている、「アルキル」から誘導される基を意味し、「ハロゲン原子」および「アルキル」の用語は上記で定義した通りである。
本発明で用いられる「ヒドロキシ アルキル、または、ヒドロキシアルキル」との用語は、１つ以上の水素原子が１つ以上の「ヒドロキシ」で置換されている、「アルキル」から誘導される基を意味し、「アルキル」の用語は上記で定義した通りである。
本発明で用いられる「アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノまたはアルキルスルホニル」との用語は、アルキル−Ｏ−、ハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−またはアルキル−Ｓ（Ｏ）２−の結合形態を有する基を意味し、ここで、「アルキル、ハロアルキル」の用語は上記で定義した通りである。
本発明で用いられる「オキソ」との用語は、＝Ｏ基を意味する。
本発明で用いられる「シクロアルキル」との用語は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜１０個の炭素原子、最も好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、飽和または部分不飽和の単環式または多環式炭化水素基を意味する。単環式シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられ、好ましくはシクロプロピルまたはシクロヘキセニルである。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環または架橋環を有するシクロアルキルが含まれる。
本発明で用いられる「アリール」との用語は、共役π電子系を有する６〜１４員の全てが炭素の単環式環または多環式縮合環（すなわち、系内の各環が系内の別の環と、隣接するペアの炭素原子を共有する）を意味し、好ましくは６〜１０員のアリール、より好ましくはフェニルおよびナフチル、最も好ましくはフェニルである。
本発明で用いられる「ヘテロシクリル」との用語は、１つ以上の環原子がヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子）であり、残りの環原子が炭素原子である、３〜２０員の飽和または部分不飽和の単環式または多環式炭化水素基を意味する。任意に、環状構造の環原子（例えば、炭素原子、窒素原子または硫黄原子）は、酸化されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクリルは、１〜４個の原子がヘテロ原子である３〜１２個または５〜１２個の環原子を有し、より好ましくは３〜８個の環原子、さらに好ましくは５〜６個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルが含まれる。
本発明で用いられる「ヘテロアリール」との用語は、環原子としてＯ、ＳおよびＮなどの１〜４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である、５〜１４員のアリールを意味する。ヘテロアリールは、好ましくは５〜１０員のヘテロアリールであり、より好ましくは５員または６員のヘテロアリールである。ヘテロアリールの具体例としては、これに限定されるものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、アザシクロヘプタトリエニル、１，３−ジアザシクロヘプタトリエニル、アザシクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。ヘテロアリールは、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよい。
本発明で用いられる「炭素原子、窒素原子または硫黄原子が、酸化されている」との表現は、Ｃ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２の構造の形成を意味する。
本発明で用いられる「アルコール溶媒」との用語は、１つ以上の水素原子が１つ以上の「ヒドロキシ」で置換されている、「Ｃ１−６アルキル」から誘導される基を意味し、「ヒドロキシ」および「Ｃ１−６アルキル」の用語は上記で定義した通りである。その具体例としては、これに限定されるものではないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソペンタノールおよびトリフルオロエタノールが挙げられる。
本発明で用いられる「金属アルコキシド」との用語は、アルコール中のヒドロキシの水素が金属元素に置換されることにより形成される化合物を意味し、金属酸エステルまたは金属アルコキシ化合物とも称される。金属アルコキシドは、一金属アルコキシド、二金属アルコキシドなどに分けることができ、金属元素は、一価、二価、三価または四価の金属であり得る。金属アルコキシドの具体例としては、これに限定されるものではないが、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カルシウムジメトキシド、アルミニウムトリプロポキシド、シリコンテトラエトキシド、マグネシウムアルミニウムエトキシド、マグネシウムアルミニウムｎ−ブトキシドなどが挙げられる。
本発明で用いられる「立体異性」との用語は、立体配座異性と立体配置異性に分類することができ、立体配置異性は、シス−トランス異性と光学異性（または鏡像異性）にさらに分類することができる。立体配座異性とは、特定の構造を有する有機分子が、炭素−炭素単結合の回転または歪みのために、分子の原子または基が異なる空間配置の態様を引き起こす立体異性を意味し、一般的な例としては、シクロヘキサンの椅子形配座および舟形配座などの、アルカンおよびシクロアルカンの構造が挙げられる。「光学異性体（または鏡像異性体）」は、本発明の化合物が１つ以上の不斉中心を含む場合、ラセミ体およびラセミ体混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマーの混合物および単一のジアステレオマーとして使用できることを意味する。本発明の化合物は、不斉中心を有し、そのそれぞれが独立して２つの光学異性体を生じさせ得る。本発明の範囲は、すべての可能な光学異性体およびジアステレオマーの混合物、および純粋または部分的に純粋な化合物を包含する。本発明の化合物がオレフィン性二重結合を有する場合、特に断りのない限り、本発明は、シス異性体およびトランス異性体を包含する。本発明の化合物は、その互変異性体の形態で存在してもよく、そこでは、１つ以上の二重結合がシフトし、それにより異なる水素結合点を有する。例えば、ケトンとそのエノールの形態は、ケト−エノール互変異性体である。本発明は、すべての互変異性体およびその混合物を包含する。すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、メソ体、シス−トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピマーおよびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
本発明の有利な効果
従来技術と比較して、本発明の式（Ｉ）の化合物を製造する技術的解決手段は、以下の利点を有する：
（１）本発明の出発物質および中間体は従来技術と異なり、本発明は、全く異なるアプローチの合成方法を提供し、出発物質および反応物質は、簡単で購入が容易である。
（２）収率が向上し、従来技術に開示されている最終生成物の収率が２４．７％であるのに対し、本発明の最終生成物の収率は８０％である。
（３）後処理が簡単で、反応が終了した後、固体をろ過により直接得ることができ、カラムクロマトグラフィー精製を要せず、酸処理を避けることができ、そのため、後処理方法が工業生産に向いている。
好ましい実施形態
以下、実施例を参照して本発明をさらに説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
本発明の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、通常、従来の条件に従って、または物質または生成物の製造業者が推奨する条件に従って、実施される。特定のソース（源）を示さない試薬は、商業的に入手可能な従来の試薬である。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって同定された。ＮＭＲシフト（δ）は１０−６（ｐｐｍ）で付与された。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−５００装置で測定した。測定用の溶媒は重水素化試薬で、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）とした。
エチル ５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ウレイド）−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（式（ＶＩＩ−１））は、特許出願ＷＯ２０１５０６２３９１Ａ１（公開日：２０１５年５月７日）の実施例９に開示された方法を参照することにより調製できる。
実施例１
１−（４−（７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシ尿素の製造
工程１．式（ＶＩ−１−１）の化合物の製造
出発化合物ＶＩＩ−１（９０ｇ）をメタノール（９００ｍＬ）に懸濁し、次いでナトリウムメトキシド３０％のメタノール溶液（１０１ｇ）を加えた。反応溶液を３０℃の油浴で約１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にイソプロパノール（１．８Ｌ）を加え、よく撹拌し、室温まで冷却した後、４時間凍結冷却して結晶を析出させた。混合物をろ過してろ過ケーキを収集し、これをアセトン（３２０ｍＬ）で１．５時間パルプ処理をした。混合物を氷浴で冷却し、ろ過してろ過ケーキを収集した。ろ過ケーキを真空下で乾燥することで、表題の生成物（６５．９ｇ）を得た。収率：８１．０％、純度：９９．２７％）。
工程２．式（ＩＶ−１）の化合物の製造
出発化合物ＶＩ−１−１（１１００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｋｇ）を反応フラスコに加えてよく撹拌し、次いで２，６−ジフルオロクロロベンジル（４２７．２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２６．４ｇ）を加えた。反応溶液を８０〜１１０℃に加温し、１〜３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を冷却した。精製水（３０．０ｋｇ）を別の反応フラスコに加え、０〜１０℃に冷却した。反応溶液を、撹拌しながら予め冷却した精製水に注ぎ、０．５時間撹拌し、スピンフィルターでろ過した。ろ過ケーキを精製水（２５．０ｋｇ×２）で洗浄し、収集した。
アセトン／精製水の混合溶媒（アセトン５．２ｋｇ／精製水２．２ｋｇ）および上記のろ過ケーキを反応フラスコに加え、撹拌しながら０．５時間加熱還流した。反応溶液を０〜１０℃に冷却し、２時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをアセトン／精製水の混合溶媒（アセトン１．２ｋｇ／精製水０．５ｋｇ）で洗浄し、乾燥して、固体（１２０３．１ｇ）を得た。収率：９５％、純度：９３．６４％。
工程３．式（ＩＩＩ−１）の化合物の製造
出発化合物ＩＶ−１（１２０１．１ｇ）および無水エタノール（４．０ｋｇ）を反応フラスコに加えた。撹拌しながら０〜１５℃に冷却した後、反応溶液に塩酸（５．８ｋｇ）を加え、よく撹拌した。反応溶液に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２４００．６ｇ）を加え、１５〜４０℃で１〜３．５時間撹拌した。反応終了後、２５℃未満の温度で、２５％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム溶液（精製水１２．３ｋｇに水酸化ナトリウム４．１ｋｇ）により、反応溶液のｐＨを１１〜１２に調整した。反応溶液をスピンフィルターでろ過し、ろ過ケーキを精製水（１０．０ｋｇ）で洗浄した。ろ過ケーキを乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、減圧下で濃縮した。残渣にｎ−ヘキサン（７．０ｋｇ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、ろ過し、乾燥して、固体（９７２．６ｇ）を得た。収率：９０％、純度：９８．０１％。
工程４．式（Ｉ−１）の化合物の製造
出発化合物ＩＩＩ−１（９７０．６ｇ）、テトラヒドロフラン（１１．５ｋｇ）、４−ニトロフェニルメトキシカルバメート（４２３．８ｇ、特許出願ＷＯ２０１１０９０９３５Ａ１に開示された方法に従って製造）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０４．１ｇ）を反応フラスコに加え、反応溶液を１５〜４０℃で１６〜１８時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を０〜１０℃に冷却し、２時間撹拌して、ろ過した。ろ過ケーキをテトラヒドロフラン（６．０ｋｇ）に加え、室温で１．５時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをテトラヒドロフラン（１．０ｋｇ）で洗浄し、乾燥して、固体（８０７．９ｇ）を得た。収率：８０％。
上記で得られた粗生成物（８０５．９ｇ）、およびアセトン／精製水の混合溶媒（アセトン７８９７．８ｇ／精製水２０１４．８ｇ）を反応フラスコに加えた。反応溶液を加熱して還流し、透明になるまで撹拌し、その後、まだ熱い間にろ過した。ろ液を自然に室温まで冷却し、２０〜２４時間撹拌した。混合物を０〜１５℃に冷却し、２時間撹拌して、ろ過した。ろ過ケーキを精製水（２．５ｋｇ×２）で洗浄し、乾燥して、固体（６０６．１ｇ）を得た。収率：９０％、純度：９９．９％。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０８．３［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｄ，２Ｈ），７．７３−７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）．
実施例２
化合物 １−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−メトキシ尿素（式（Ｉ−２））を、上記の実施例１の方法を参照して製造した。
実施例３
化合物 １−（４−（５−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−メトキシ尿素（式（Ｉ−３））を、上記の実施例１の方法を参照して製造した。

Claims (29)

  1. 式（ＩＩＩ）の化合物、その塩またはその立体異性体を、式（ＩＩ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程：
    ［式中、
    ＧがＮの場合、ＤがＣであり、Ｅが−ＣＨ−であり；
    ＧがＣの場合、ＤおよびＥがＮであるか、または、ＤがＣであって、ＥがＳであり；
    Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＲ５からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ５からなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
    Ｒ２はアルキルであって、該アルキルは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５および−ＮＲ６Ｒ７（ここで、ハロアルキルは好ましくはトリフルオロメチルである）からなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
    Ｒ３はアルキルであり；
    Ｒ４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ５からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
    Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよいか；
    あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
    Ｒａはアルキルであり、ここで、アルキルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
    ｍは０、１または２であり、そして、
    ｎは１、２、３または４である。］
    を含むことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体の製造方法。
  2. 下記の工程：
    ［式中、
    ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１で定義された通りであり；
    式（ＶＩ）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンであり；
    Ｘは、ハロゲンであり、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。］
    をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 下記の工程：
    ［式中、
    ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１で定義された通りであり；
    Ｍは、請求項２で定義された通りであり；
    Ｒｂはアルキルである。］
    をさらに含むことを特徴とする、請求項２に記載の方法。
  4. 下記の方法：
    であることを特徴とする、式（Ｉ−１）の化合物の製造方法。
  5. 下記の工程：
    ［式（ＶＩ−１）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
    をさらに含むことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
  6. 下記の工程：
    をさらに含むことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
  7. 前記方法の後処理工程において、酸が添加されず、該酸は有機酸および無機酸からなる群から選択され、有機酸は好ましくはトリフルオロ酢酸または酢酸であり、無機酸は好ましくは塩酸であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
  8. 式（ＶＩ）：
    ［式中、
    ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１で定義された通りであり；
    式（ＶＩ）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
    の化合物またはその塩、またはその立体異性体。
  9. 式（ＶＩ−１）：
    である、請求項８に記載の化合物。
  10. 式（ＶＩ−１−１）：
    である、請求項９に記載の化合物。
  11. 下記の方法：
    ［式中、
    ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１で定義された通りであり；
    Ｒｂはアルキルであり；
    式（ＶＩ）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
    であることを特徴とする、式（ＶＩ）の化合物の製造方法。
  12. 下記の方法：
    ［式中、式（ＶＩ−１）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
    であることを特徴とする、式（ＶＩ−１）の化合物の製造方法。
  13. 前記方法の後処理工程において、酸が添加されず、該酸は有機酸および無機酸からなる群から選択され、有機酸は好ましくはトリフルオロ酢酸または酢酸であり、無機酸は好ましくは塩酸であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
  14. 下記の方法：
    であることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
  15. 下記の方法：
    であることを特徴とする、式（Ｉ−１）の化合物の製造方法。
  16. 式（ＶＩＩ−１）の化合物から式（ＶＩ−１）の化合物を製造する方法の後処理工程において、酸が添加されず、該酸は有機酸および無機酸からなる群から選択され、有機酸は好ましくはトリフルオロ酢酸または酢酸であり、無機酸は好ましくは塩酸であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
  17. 下記の方法：
    であることを特徴とする、式（Ｉ−２）の化合物の製造方法。
  18. 下記の工程：
    ［式（ＶＩ−２）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
    をさらに含むことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
  19. 下記の工程：
    をさらに含むことを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記方法の後処理工程において、酸が添加されず、該酸は有機酸および無機酸からなる群から選択され、有機酸は好ましくはトリフルオロ酢酸または酢酸であり、無機酸は好ましくは塩酸であることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
  21. 下記の方法：
    であることを特徴とする、式（Ｉ−２）の化合物の製造方法。
  22. 式（ＶＩＩ−２）の化合物から式（ＶＩ−２−１）の化合物を製造する方法の後処理工程において、酸が添加されず、該酸は有機酸および無機酸からなる群から選択され、有機酸は好ましくはトリフルオロ酢酸または酢酸であり、無機酸は好ましくは塩酸であることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
  23. 下記の方法：
    であることを特徴とする、式（Ｉ−３）の化合物の製造方法。
  24. 下記の工程：
    ［式（ＶＩ−３）の化合物は、一金属アルコキシドまたは二金属アルコキシドであり、Ｍは、一価金属カチオン、二価金属カチオン、三価金属カチオンおよび四価金属カチオンからなる群から選択され、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン、ジルコニウムイオン、ゲルマニウムイオン、ホウ素イオン、チタンイオンまたはケイ素イオンであり、より好ましくはナトリウムイオンである。］
    をさらに含むことを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
  25. 下記の工程：
    をさらに含むことを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記方法の後処理工程において、酸が添加されず、該酸は有機酸および無機酸からなる群から選択され、有機酸は好ましくはトリフルオロ酢酸または酢酸であり、無機酸は好ましくは塩酸であることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
  27. 下記の方法：
    であることを特徴とする、式（Ｉ−３）の化合物の製造方法。
  28. 式（ＶＩＩ−３）の化合物から式（ＶＩ−３−１）の化合物を製造する方法の後処理工程において、酸が添加されず、該酸は有機酸および無機酸からなる群から選択され、有機酸は好ましくはトリフルオロ酢酸または酢酸であり、無機酸は好ましくは塩酸であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
  29. 請求項１〜７、１５〜１６、１７〜２２、および２３〜２８のいずれか１項に記載の工程と、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）または式（Ｉ−３）の化合物を酸と反応させてその薬学的に許容される塩を得る工程とを含み、ここで、酸は、有機酸および無機酸からなる群から選択され、好ましくは有機酸であり；有機酸は、酢酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択され、好ましくは酢酸であり；無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸からなる群から選択される、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）または式（Ｉ−３）の化合物の薬学的に許容される塩の製造方法。
JP2020502943A 2017-07-28 2018-07-27 ピリミドンヘテロアリール誘導体の製造方法およびピリミドンヘテロアリール誘導体の中間体 Ceased JP2020528060A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710631867.0 2017-07-28
CN201710631867 2017-07-28
PCT/CN2018/097365 WO2019020102A1 (zh) 2017-07-28 2018-07-27 一种嘧啶酮并杂芳基类衍生物的制备方法及其中间体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2020528060A true JP2020528060A (ja) 2020-09-17

Family

ID=65039393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020502943A Ceased JP2020528060A (ja) 2017-07-28 2018-07-27 ピリミドンヘテロアリール誘導体の製造方法およびピリミドンヘテロアリール誘導体の中間体

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11306085B2 (ja)
EP (1) EP3660017A4 (ja)
JP (1) JP2020528060A (ja)
KR (1) KR20200035043A (ja)
CN (1) CN109983017B (ja)
AU (1) AU2018305633B2 (ja)
BR (1) BR112020000725A2 (ja)
RU (1) RU2741788C1 (ja)
TW (1) TW201910334A (ja)
UA (1) UA126345C2 (ja)
WO (1) WO2019020102A1 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11306104B2 (en) 2018-03-14 2022-04-19 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of Relugolix
CN110194776B (zh) * 2019-06-27 2021-05-28 四川伊诺达博医药科技有限公司 一种瑞卢戈利的合成方法
WO2021031148A1 (zh) * 2019-08-21 2021-02-25 深圳仁泰医药科技有限公司 促性腺素释放激素拮抗剂的晶型及其制备方法和用途
CN111423452B (zh) * 2020-03-26 2023-08-22 江西青峰药业有限公司 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用
CN116438181A (zh) * 2020-09-29 2023-07-14 广东东阳光药业有限公司 磺酰胺基取代的杂芳基嘧啶二酮类化合物及其用途
WO2022067566A1 (zh) * 2020-09-29 2022-04-07 广东东阳光药业有限公司 含有饱和含氧杂环基的嘧啶二酮类化合物及其用途
CN117203209A (zh) * 2021-04-02 2023-12-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种GnRH受体拮抗剂的结晶形式及其制备方法
WO2022214645A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Farmhispania Group, S.L. Processes and intermediates for the preparation of relugolix
WO2023030293A1 (zh) * 2021-08-30 2023-03-09 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种GnRH受体拮抗剂的结晶工艺
CN114230576A (zh) * 2021-12-21 2022-03-25 伊诺药物研究(南京)有限公司 一种瑞卢戈利的制备方法
CN115417883A (zh) * 2022-09-16 2022-12-02 浙江科聚生物医药有限公司 一种瑞卢戈利的晶型及其制备方法
WO2024069492A1 (en) * 2022-09-29 2024-04-04 Macfarlan Smith Limited Processes for the preparation and manufacture of relugolix

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001316391A (ja) * 2000-02-29 2001-11-13 Takeda Chem Ind Ltd チエノピリミジン誘導体の製造法
JP2014533281A (ja) * 2011-11-11 2014-12-11 ニンバス アポロ， インコーポレイテッド Ａｃｃ阻害剤およびその使用
JP2015510868A (ja) * 2012-02-28 2015-04-13 エスケイ ケミカルズ カンパニー リミテッド ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト、その製造方法および該アンタゴニストを含む医薬組成物
JP2016534989A (ja) * 2013-10-30 2016-11-10 シャンハイ ヘンルイ ファーマスーティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ピラゾロピリミドンまたはピロロトリアゾン誘導体、その製造方法、およびそれらの医薬適用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011009824A (es) * 2009-03-23 2012-01-25 Glenmark Pharmaceuticals Sa Derivados de pirimidina-diona fusionados como moduladores del trpa1.
WO2011090935A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR INHIBITORS

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001316391A (ja) * 2000-02-29 2001-11-13 Takeda Chem Ind Ltd チエノピリミジン誘導体の製造法
JP2014533281A (ja) * 2011-11-11 2014-12-11 ニンバス アポロ， インコーポレイテッド Ａｃｃ阻害剤およびその使用
JP2015510868A (ja) * 2012-02-28 2015-04-13 エスケイ ケミカルズ カンパニー リミテッド ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト、その製造方法および該アンタゴニストを含む医薬組成物
JP2016534989A (ja) * 2013-10-30 2016-11-10 シャンハイ ヘンルイ ファーマスーティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ピラゾロピリミドンまたはピロロトリアゾン誘導体、その製造方法、およびそれらの医薬適用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 62, no. 9, JPN6023001595, 2014, pages 898 - 905, ISSN: 0004970832 *
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 49, no. 12, JPN6023001594, 2006, pages 3536 - 3543, ISSN: 0004970831 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20200140434A1 (en) 2020-05-07
RU2741788C1 (ru) 2021-01-28
CN109983017A (zh) 2019-07-05
CN109983017B (zh) 2021-11-12
BR112020000725A2 (pt) 2020-07-14
US11306085B2 (en) 2022-04-19
KR20200035043A (ko) 2020-04-01
EP3660017A4 (en) 2020-12-30
UA126345C2 (uk) 2022-09-21
AU2018305633A1 (en) 2020-01-30
WO2019020102A1 (zh) 2019-01-31
TW201910334A (zh) 2019-03-16
EP3660017A1 (en) 2020-06-03
AU2018305633B2 (en) 2022-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020528060A (ja) ピリミドンヘテロアリール誘導体の製造方法およびピリミドンヘテロアリール誘導体の中間体
US9969728B2 (en) Tetrahydroimidazopyridine derivatives as modulators of TNF activity
US9902720B2 (en) Pyrazolopyridine derivatives as modulators of TNF activity
RU2310657C2 (ru) Имидазоконденсированные соединения и фармацевтическая композиция, содержащая их
JP6453334B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのイミダゾピリジン誘導体
EP3080107B1 (en) Benzotriazole derivatives as modulators of tnf activity
AU2018365241B2 (en) Process for preparing tapinarof
JP2006522798A (ja) 縮合ｎヘテロ環式化合物及びそのｃｒｆ受容体アンタゴニストとしての使用
MX2011002374A (es) Nuevos compuestos de imidazolidina como moduladores del receptor de androgenos.
US20180222868A1 (en) Indazole Derivatives as Modulators of TNF Activity
EP3303337B1 (en) Fused tricyclic imidazo pyrazines as modulators of tnf activity
JP2006519798A (ja) ５ＨＴ２ｃ受容体に活性を有する化合物及びその使用
US10793578B2 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of TNF activity
JP2019512533A (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
WO2015093534A1 (ja) 置換トリアジノン化合物及びｔ型カルシウムチャネル阻害剤
JP2004537555A (ja) 化合物
WO2001064683A1 (fr) Procedes de production de derives de thienopyramidine
KR20070051921A (ko) 이환 피라졸릴 화합물의 제조 방법
EP4054608A1 (en) Small molecule prostagladin transport inhibitors
WO2006133322A2 (en) Synthesis of 3-amino-4-substituted pyrazole derivatives
JP2008534641A (ja) 二環式化合物の調製方法
AU2010242307A1 (en) Thiophene derivative
MXPA06009117A (en) Indazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210712

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220623

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220628

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220926

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230124

A045 Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045

Effective date: 20230530