JP2006522798A - 縮合nヘテロ環式化合物及びそのcrf受容体アンタゴニストとしての使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中、
破線は二重結合を表してもよく;
Rは、それぞれがハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロC1-C6アルコキシ、-C(O)R2、ニトロ、ヒドロキシ、-NR3R4、シアノ、及び又は基Zから選択される1〜4個の基Jにより置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり;
R1は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルコキシ、ハロゲン、NR3R4又はシアノであり;
R2はC1-C4アルキル、-OR3又は-NR3R4であり;
R3は水素又はC1-C6アルキルであり;
R4は水素又はC1-C6アルキルであり;
R5はC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR3R4;-C(O)R2であり;
R6はC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR3R4;-C(O)R2であり;
R7は水素、C1-C6アルキル、ハロゲン又はハロC1-C6アルキルであり;
R8は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R9は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R10は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R11は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R12は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R13は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R14はR3又は-C(O)R2であり;
Dは、G又はAと二重結合している場合、CR8R9又はCR8であり;
Gは、Dと二重結合している場合、CR10R11又はCR10であり又はXと二重結合していてXが炭素である場合、CR10であり;
Aは、Dと二重結合している場合、CR12R13又はCR12であり;
Xは炭素又は窒素であり;
Yは窒素又は-CR7であり;
Wは炭素環式4-8員環であって、飽和していてもよく又は1〜3個の二重結合を含有してもよく、そしてここで1個の炭素原子はカルボニル又はS(O)mにより置き換えられており;かつ1〜4個の炭素原子は場合によっては酸素、窒素又はNR14、S(O)m、カルボニルにより置き換えられていてもよく、かつかかる環はさらに1〜8個のR6基により置換されていてもよく;
Zは、5-6員ヘテロ環又はフェニルであって、1〜8個のR5基により置換されていてもよく;
mは0〜2の整数である]
で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容される塩又は溶媒和物、上記化合物の製造、上記化合物を含有する医薬組成物、及び副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)が介在する症状の治療における上記化合物の使用に関する。
Description
Rはアリール又はヘテロアリールであり、上記アリール又はヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロC1-C6アルコキシ、-C(O)R2、ニトロ、ヒドロキシ、-NR3R4、シアノ、及び又は基Zから選択される1〜4個の基Jにより置換されていてもよく;
R1は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルコキシ、ハロゲン、NR3R4又はシアノであり;
R2はC1-C4アルキル、-OR3又は-NR3R4であり;
R3は水素又はC1-C6アルキルであり;
R4は水素又はC1-C6アルキルであり;
R5はC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR3R4;-C(O)R2であり;
R6はC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR3R4;-C(O)R2であり;
R7は水素、C1-C6アルキル、ハロゲン又はハロC1-C6アルキルであり;
R8は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R9は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R10は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R11は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R12は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R13は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R14はR3又は-C(O)R2であり;
DはCR8R9であるか、又はG又はAと二重結合している場合はCR8であり;
GはCR10R11であるか、又はDと二重結合している場合はCR10であるか、又はXと二重結合していてXが炭素である場合はCR10であり;
AはCR12R13であるか、又はDと二重結合している場合はCR12であり;
Xは炭素又は窒素であり;
Yは窒素又は-CR7であり;
Wは炭素環式4-8員環であって、飽和していてもよく又は1〜3個の二重結合を含有してもよく、そしてここで1個の炭素原子はカルボニル又はS(O)mにより置き換えられており;かつ1〜4個の炭素原子は場合によっては酸素、窒素又はNR14、S(O)m、カルボニルにより置き換えられていてもよく、かつかかる環はさらに1〜8個のR6基により置換されていてもよく;
Zは、5-6員ヘテロ環又はフェニルであって、1〜8個のR5基により置換されていてもよく;
mは0〜2の整数である]
で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
W1は1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン誘導体を表し;
W2はイミダゾリジン-2-オン誘導体を表し;
W3はテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン誘導体を表し;
W4は2,5-ジヒドロ-1,2,5-チアゾール1-オキシド誘導体を表し;
W5は1,2,5-チアジアゾリジン1-オキシド誘導体を表し;
W6は2,5-ジヒドロ-1,2,5-チアゾール1,1-ジオキシド誘導体を表し;
W7は1,2,6-チアジアジナン1-オキシド誘導体を表し;
W8は1,2,6-チアジアジナン1,1-ジオキシド誘導体を表し;
W9はピロリジン-2-オン誘導体を表し;
W10は2,5-ジヒドロ-1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド誘導体を表し;
W11は1,3-オキサゾリジン-2-オン誘導体を表し;
W12はイソチアゾリジン1,1-ジオキシド誘導体を表し;
W13は2(1H)-ピリジノン誘導体を表し;
W14は3(2H)-ピリダジノンを表し;
W15は2,3-ピペラジンジオン誘導体を表し;
そしてqは0〜4の整数であり、nは0〜6の整数であり、pは0〜3の整数であり、そしてm、R6及びR14は上に定義した通りである]
及び誘導体が含まれる。
R1はC1-C3アルキル基又はハロC1-C3アルキル基、好ましくはメチル又はトリフルオロメチルであり;
R7は水素であり;
R8、(R9)、R10(R11)、R12(R13)は水素であり;
Rはアリール基であって、2,4-ジクロロフェニル、2-クロロ-4-メチルフェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロ-4-メトキシフェニル、2,4,5-トリメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-メチル-4-メトキシフェニル、2-メチル-4-エトキシフェニル、2-メチル-4-イソプロポキシフェニル、2-メチル-4-ヒドロキシフェニル、2-メチル-4-クロロフェニル、2-メチル-4-トリフルオロメチルフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル、2-メトキシ-4-クロロフェニル、3-メトキシ-4-クロロフェニル、2,5-ジメトキシ-4-クロロフェニル、2-メトキシ-4-イソプロピルフェニル、2-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル、2-メトキシ-4-イソプロピルフェニル、2-メトキシ-4-メチルフェニル、2-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル、2,4-ビス-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチル-4-メチルフェニル、2-トリフルオロメチル-4-メトキシフェニル、2-ジフルオロメチル-4-メトキシフェニル、2-ブロモ-4-イソプロピルフェニル、2-メチル-4-シアノフェニル、2-クロロ-4-シアノフェニル、2-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル、2-トリフルオロメトキシ-4-シアノフェニル、2-エチル-4-シアノフェニル、2-メチル-4-トリフルオロメトキシフェニル、4-メチル-6-ジメチルアミノピリジン-3-イル、2,6-ビスメトキシ-ピリジン-3-イル、2-メチル-6-メトキシ-ピリジン-3-イル、2-トリフルオロメチル-6-メトキシ-ピリジン-3-イル、3-クロロ-5-トリクロロメチル-ピリジン-2-イル、2-メチル-4-(ピラゾール-1-イル)-フェニル、2-メトキシ-4-(ピラゾール-1-イル)-フェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-メチル-4,5-ベンゾジオキソリル、2-メチル-3,4-ベンゾジオキソリルから選択される]
の化合物が含まれる。
1-{1-[8-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}-2-イミダゾリジノン;
1-{1-[8-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4-キナゾリニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-2-イミダゾリジノン;
1-{1-[8-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}-2-イミダゾリジノンである。
ステップaは、塩基性条件(例えば極性非プロトン溶媒中の水素化ナトリウム)における好適なアミン(例えば置換されたアニリン)による求核置換による式(II)の化合物の化合物(III)の生成を示し;
ステップbは、好適な保護基(例えばBOC基)によるアミノ基の保護を示し;
ステップcは、好適な酸化剤(例えば極性プロトン溶媒中のオゾン)を用いる二重結合の酸化による化合物(V)のアルデヒドの生成を示し;
ステップd+eは、通常の条件でのWittig反応によるエノールエーテルの生成とそれに続く酸加水分解(ステップe)を介する化合物(VII)のアルデヒド基の生成を示し;
ステップfは、好適な還元剤(例えばホウ水素化ナトリウム)による、化合物(VII)のアルデヒド基の化合物(VIII)のアルコールへの還元を示し;
ステップgは、化合物(VIII)のアルコールの、好適な脱離基(例えば、ハロゲン又はスルホン酸の反応性残基(例えばメシラート、トシラート)好ましくはメシラート)への変換を示し;
ステップhは、化合物(IX)のアミノ基の脱保護を示し;
ステップiは、分子内環化による環化合物(X)の生成を示し;
ステップjは、ハロゲン誘導体、好ましくはクロリドの、塩基性条件(例えば、極性溶媒中の水素化ナトリウム)における好適な反応性-Z-W誘導体との反応による化合物(Ia)への変換を示す。
ステップa’は、化合物(XII)のケトンのエノールエーテル(例えばトリフラート)への変換とそれに続く金属触媒カップリング反応(例えば、アリールボロン酸を用いるSuzuki反応)を表し;
ステップb’は、好適な酸化剤(例えばm-クロロ過安息香酸)を用いる化合物(XIII)の二重結合の酸化による化合物(XIV)のエポキシドの生成を表し;
ステップc’は、化合物(XIV)のエポキシドの酸触媒転位による化合物(XV)のケトンの生成を表し;
ステップd’は、化合物(XV)のアシル化によるエステル基の生成(例えばシアノギ酸エチルを用いるアシル化によるエチルエステル誘導体の生成)を表し;
ステップe’は、置換アミジンの塩(例えば塩酸塩)(例えばアセトアミジン塩酸塩)を用いる式(XVI)のβ-ケトエステルの環化によるピリミジン化合物(XVII)の生成を表し;
ステップf’は、例えば、PO(Hal)3[式中、Halは好ましくは塩素を表す]による処理を利用して実施するハロゲン化反応によるヒドロキシ基のハロゲンへの変換を表し;
ステップg’は、ハロゲン又はスルホン酸の反応性残基(例えばメシラート、トシラート)からなる群より選択される脱離基L、好ましくはクロリドの、塩基性条件(例えば、極性溶媒中の水素化ナトリウムなど)における好適な反応性-Z-W誘導体との反応による化合物(Id)への変換を表す。
ステップa’’は、化合物(XIX)中のハロゲン又はスルホン酸の反応性残基(例えばメシラート、トシラート)からなる群より選択される脱離基L、好ましくはクロリドの、好適な反応性-Z-W誘導体との反応による化合物(XX)への変換を表し;
ステップb’’は、好適な還元剤(例えばDIBAl-H)によるエステル基(E)の化合物(XXI)のヒドロキシ基への還元を表し;
ステップc’’は、W基に最終的に存在するNH基の、Pg基、例えばp-メトキシベンジル基による好適な保護を表し;
ステップd’’は、好適な酸化剤(例えばDess-Martinペルヨージナン)によるヒドロキシ基の化合物(XXIII)のアルデヒド基への酸化を表し;
ステップe’’+f’’は、通常の条件におけるWittig反応によるエノールエーテルの生成及び続いての酸加水分解(ステップf’’)を介する化合物(XXV)、(XXIX)のアルデヒド基の生成を表し;
ステップg’’は、アルデヒドのα位置の、好適な塩基(例えばLiN(SiMe3)2)を用いる脱プロトン化及び続いての好適なアルキル化剤(例えばMeI)の付加による任意のアルキル化と化合物(XXVI)、(XXVII)のアルキル化アルデヒド基の生成を表し;
ステップh’’は、グリニャール試薬(例えばMeMgBr)によるアルデヒド基の化合物(XXXII)、(XXXIV)のアルコール基への変換を表し;
ステップi’’は、好適な酸化剤(例えばDess-Martinペルヨージナン)を用いるヒドロキシ基の化合物(XXXIII)のケトン基への酸化を表し;
ステップj’’は、ヒドロキシ基の、化合物(XXXV)の好適な保護基(例えばTBS:tert-ブチルジメチルシリル)への変換を表し;
ステップk’’は、好適なアミンRNH2を用いるBuchwaldカップリング反応による式(XXXVI)の化合物の生成を表し;
ステップl’’は、脱保護反応による化合物(XXXVII)のヒドロキシ基の生成を表し;
ステップm’’は、化合物(XXXVII)のヒドロキシ基の、好適な脱離基(例えばブロミド、CBr4とPPh3との反応による)へ変換後の分子内環化と(保護されたNH基をもつ)最終化合物(Ia)の生成を表し;
ステップn’’は、最後にW基に存在する保護されたNH基の脱保護反応と最終化合物(Ia)の生成を表す。
中間体及び実施例において、特に断らない限り:すべての温度は℃を意味する。赤外線スペクトルは、FT-IR計器で測定した。化合物は、アセトニトリルに溶解したサンプルを、ポジティブエレクトロスプレー(ES+)イオン化モードで運転する質量分析計中に直接注入することにより分析した。プロトン磁気共鳴(1H-NMR)スペクトルは、400 MHzで記録し、化学シフトは、内部標準として用いたMe4Siからのppmダウンフィールド(d)で記録し、シングレット(s)、ダブレット(d)、ダブレットダブレット(dd)、トリプレット(t)、カルテット(q)又はマルチプレット(m)として割り当てた。本発明の化合物の可能な位置異性体を究明するために、NOE(核オーバーハウザー効果)相関及び/又は1H,15N長範囲スカラ相関測定を含む方法を実施した。提案した構造は、キー水素の空間における近傍の測定により立証し、従って1D核オーバーハウザー差スペクトルを用いて1H,1H-双極子-双極子相関を測定した。NOE測定から結論が得られない場合、1H,15N長範囲スカラ相関を、1H,15N-HMBC実験を介して測定した。6Hzの平均長範囲スカラカップリング2,3J(1H,15N)に対応する遅れを、最適な結果を得るように設定した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck AG Darmstaadt、Germany)で行った。下記の略語を本文において用いる:EtOAc=酢酸エチル、cHex=シクロヘキサン、CH2Cl2=ジクロロメタン、Et2O=ジエチルエーテル、DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DME=エチレングリコールジメチルエーテル、MeOH=メタノール、Et3N=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、DIBAl-H=水素化ジイソブチルアルミニウム、DMAP=ジメチルアミノピリジン、LHMDS=リチウムヘキサメチルジシラザン、KOtBu=カリウムtert-ブトキシド、NMP=M-メチル-2-ピロリジノン、MTBE=メチル-tert-ブチルエーテル、IPA=イソプロパノール、DAST=(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド、TMSBr=トリメチルシリルブロミド、DDQ=2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベン
ゾキノン、SCX=強陽イオン交換器;Tlcはシリカプレート上での薄層クロマトグラフィーを意味し、乾燥した溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した溶液を意味し;r.t.(RT)は室温を意味する。
6-ヒドロキシ-2-メチル-5-(2-プロペン-1-イル)-4(1H)-ピリミジノン
ナトリウム(2g、2.5eq)を小分けして、無水MeOH(100mL)に、0℃にてN2下で加えた。金属ナトリウムを使いきった後、アセトアミジン塩酸塩(8.4g、2.5eq)を加えた。攪拌10分後、沈降したNaClを濾過除去した。アリルマロン酸ジエチル(6mL、33mmol)を遊離したアセトアミジンの溶液に加え、その混合物を室温にて2日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで濃塩酸を用いて中和し、濾過して表題化合物(4.25g、77%)を白色の固体として得た。
NMR (1H, DMSO-d6): δ 11.61 (bs, 2H), 5.75 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 2.94 (d, 2H), 2.19 (s, 3H).
MS (m/z): 166 [M]+。
4,6-ジクロロ-2-メチル-5-(2-プロペン-1-イル)ピリミジン
中間体1(6.0g、36.11mmol)をPOCl3(70mL)と混合し、還流にて3時間加熱した。得られる溶液を室温まで冷却し、激しく攪拌している氷/水(600mL)中に徐々に注いだ。生成物をEtOAc(3x50mL)を用いて抽出した。組合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3(60mL)及びブライン(40mL)を用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。その粗油をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、cHex100%)により精製し、表題化合物(4.78g、65%)を淡黄色の油として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 5.85 (m, 1H), 5.15 (dq, 1H), 5.11 (dq, 1H), 3.61 (dt, 2H), 2.67 (s, 3H).
MS (m/z): 202 [M]+.2Cl; 167 [MH-Cl]+,1Cl。
6-クロロ-N-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5-(2-プロペン-1-イル)-4-ピリミジンアミン
2,4-ジクロロアニリン(798mg、4.93mmol)の無水THF(22mL)中の溶液を、N2下で水素化ナトリウム95%/油(393mg)を用いて0℃にて15分間処理し、その後、中間体2(1g)を加えた。混合物を還流にて3時間加熱し、水(20mL)を用いてクエンチした。生成物を酢酸エチル(2x20mL)を用いて抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、そして真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/cHex 4:96)により精製し、表題化合物(725mg)を白色の固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.52 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.21 (bs, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.26 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).
MS (m/z): 327 [M]+, 3Cl。
[6-クロロ-2-メチル-5-(2-プロペン-1-イル)-4-ピリミジニル](2,4-ジクロロフェニル)-カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
中間体3(146mg、0.444mmol)の無水CH2Cl2(11mL)中の溶液に、N2下で、(Boc)2O(194mg、2eq)及びDMAP(触媒)を加えた。反応混合物を室温にて18時間攪拌した。その溶液を、水(10mL)を用いて希釈しかつEtOAc(3x15mL)を用いて抽出した。組合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、cHex/EtOAc 95:5)で処理して、表題化合物(164 mg、86%)を無色の油として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.47 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.75 (tq, 1H), 5.05(dd, 1H), 4.97 (dd, 1H), 3.52 (d, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
MS (m/z): 428 [MH]+, 3Cl; 372 [MH-tBu+H]+, 328 [MH-Boc+H]+。
[6-クロロ-2-メチル-5-(2-オキソエチル)-4-ピリミジニル](2,4-ジクロロフェニル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
中間体4(300mg、0.670mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を、-78℃にて10分間オゾン化(5g/h)した。アリルピリミジンが全て消失すると(TLC)、反応混合物に、最初は酸素、次いで窒素を流して20分間洗浄した。冷却した反応混合物に(CH3)2S(256μL、5eq)を加え、温度を22℃まで加温した。その溶液を18時間、室温にて攪拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、cHex/EtOAc 18.5:1.5)により精製し、表題化合物(250mg、86%)を白色の固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 9.59 (s, 1H), 7.77+7.57 (d+d, 1H), 7.47+7.37 (dd+dd, 1H), 7.47+7.41 (d+d, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.33 (bs, 9H).
MS (m/z): 430 [MH]+。
{6-クロロ-2-メチル-5-[(2Z)-3-(メチルオキシ)-2-プロペン-1-イル]-4-ピリミジニル}-(2,4-ジクロロフェニル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
(メトキシ-メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(198mg、3eq)の無水THF(3mL)中の攪拌懸濁液に、0℃にて、N2下で、ヘキサン(338μL、2.8eq)中のn-BuLi 1.6Mを滴状で加えた。その混合物を10分間攪拌した後、中間体5(83mg、0.193mmol)の乾燥THF(1mL)中の溶液を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、3時間攪拌したまま放置した。その混合物を水(5mL)を用いてクエンチし、そしてEtOAc(3x10mL)を用いて抽出した。組合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、cHex/EtOAc9:1)により精製して表題化合物(39mg、44%)を白色の固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.50-7.47 (s, 1H), 7.28-7.15 (dd/d, 1+1H), 6.37-5.98 (d, 1H, Jtrans=13Hz, Jcis=6Hz), 4.58-4.34 (m, 1H, Jtrans=13Hz, Jcis=6Hz), 3.55-3.37 (d, 2H), 3.60-3.44(s, 3H), 2.58-2.53 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
MS (m/z): 458 [MH]+。
[6-クロロ-2-メチル-5-(3-オキソプロピル)-4-ピリミジニル](2,4-ジクロロフェニル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
中間体6(39mg、0.085mmol)を室温にて4mLの4:1 THF-2N HClとともに78時間攪拌した。次いでその混合物をH2O(4mL)を用いて希釈し、そしてEtOAc(4x5mL)を用いて抽出した。組合わせた抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、cHex/EtOAc 19:1)により精製して表題化合物(26mg、69%)を白色の固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 9.83 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.3-7.2 (d/dd, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
MS (m/z): 444[MH]+。
[6-クロロ-5-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メチル-4-ピリミジニル](2,4-ジクロロ-フェニル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
中間体7(21mg、0.047mmol)の無水CH3OH(1mL)中の溶液に、室温にてN2下でNaBH4(7mg、4eq)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAc(10mL)/H2O(10mL)に再溶解し、層を分離した。水相をEtOAc(3x10mL)を用いて抽出し、そして組合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮して表題化合物(15mg、71%)を白色の固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.49 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
MS (m/z): 446 [MH]+。
3-[4-クロロ-6-((2,4-ジクロロフェニル){[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-2-メチル-5-ピリミジニル]プロピル=メタンスルホネート
中間体8(13mg、0.034mmol)の無水CH2Cl2(1mL)中の溶液に、室温にてN2下でEt3N(20μl)及びCH3SO2Cl(4μl)を加えた。反応液を室温にて18時間攪拌した。反応混合物を水(5mL)を用いて希釈し、EtOAc(3x5mL)を用いて抽出した。組合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、cHex/EtOAc75/25)により精製して表題化合物(25mg、定量)を白色の固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.48 (t, 1H), 7.24 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
MS (m/z): 524 [MH]+。
3-{4-クロロ-6-[(2,4-ジクロロフェニル)アミノ]-2-メチル-5-ピリミジニル}プロピル=メタンスルホネート
中間体9(50mg、0.095mmol)のTFA 20%/CH2Cl2(4mL)中の溶液を室温にて2時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAc(10mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10mL)に溶解し、そして相を分離した。水相をEtOAc(3x10mL)を用いて抽出し、そして組合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して乾燥し、表題化合物(40mg、99%)を白色の固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.49 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.22 (d, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.13 (m, 2H).
MS (m/z): 424[MH]+。
4-クロロ-8-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン
中間体10(40mg、0.094mmol)の無水THF(2mL)中の溶液に、室温にてN2下で、NaH95%/油(5mg、2.1eq)を加えた。反応混合物を2時間、室温にて攪拌した。その溶液を水(8mL)を用いて希釈し、EtOAc(2x8mL)を用いて抽出した。組合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、cHex/EtOAc9:1)により精製し、表題化合物(25mg、81%)を白色の固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.51 (d, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.20 (d, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.87 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (m, 2H)。
2,4-ジクロロ-1-(1-シクロヘキセン-1-イル)ベンゼン
n-ブチルリチウム1.6Mを含むヘキサン(13.8mL、1.4eq)の無水THF(40mL)中の溶液に、-78℃にてN2下で、HN(iPr)2(3.32mL、1.5eq)を滴状で加えた。15分攪拌した後、シクロヘキサノン(1.6mL、15.45mmol)の無水THF(4mL)中の溶液を加えた。15分間攪拌した後、このエノラート溶液を室温に加温し、2時間攪拌した。次いで、-78℃に冷却し、そしてN-フェニルトリフルイミド(N-phenyl triflimide)(6.1g、17mmol、1.1eq)の無水THF(20mL)中の溶液を、エノラートに-78℃にて加えた。反応混合物を0℃に加温し4時間攪拌した。得られる溶液を水中に注ぎ、容積を真空下で減少させ、残留物をEtOAcに移し、H2O(3x25mL)を用いて洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。トリフラートをそのまま次のステップで用いた。以上で得た粗トリフラート(3g)、2,4-ジクロロ-ベンゼンボロン酸(3.2g、1.1eq)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ-フェロセン)PdCl2(315mg、0.025eq)及びK2CO3(4.2g、2eq)のトルエン/アセトン/水(26/26/6,5mL)中の混合物を80℃にて3時間加熱した。その混合物を次いで、1N NaOH(15mL)及びH2O2 30%(10mL)を用いて20分間、室温にて処理し、残留ボランを減少させた。生成物をトルエンを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、100% cHex)により精製した。表題化合物を透明な油(2.18g、9.58mmol、62%)として得た。
NMR (1H, DMSO): δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.69 (sett, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
MS (m/z): 226 [M]+。
1-(2,4-ジクロロフェニル)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン
m-CPBA(2.25g、3eq)のEtOAc(6mL)中の溶液を滴状で、中間体12(1g、4.4mmol)のEtOAc(6mL)中の攪拌している溶液に0℃にてN2下で加えた。反応混合物を0℃にて1時間及び室温にて12時間攪拌した。反応が完了すると(t.l.cでチェックして)、反応混合物を1N NaOH(3x10mL)及びH2O(2x10mL)を用いて洗浄した。それを次いで無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。
NMR (1H, DMSO-d6): δ 7.60 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 3.09 (t, 1H), 1.93 (m, 4H), 1.39 (m, 4H).
MS (m/z): 242 [M]+。
2-(2,4-ジクロロフェニル)シクロヘキサノン
中間体13(940mg、3.8mmols)のEtOH(5mL)中の溶液を、H2O(1mL)及びEtOH(5mL)に溶解した濃H2SO4(1mL)を用いて処理した。その溶液を24時間還流し、そしてEtOHを蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液及びH2Oを用いて洗浄した。次いで無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗油をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、cHex/EtOAc 95:5)により精製した。表題化合物を透明な固体として得た(345mg、1.42mmol、37%)。
MS (m/z): 242 [M]+。
3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル
NaH 80%/油(48mg、1.1eq)の無水THF(2mL)中の懸濁液に、0℃、N2下で、無水THF(2.5mL)に溶解した中間体14(350mg、1.44mmol)を加えた。15分間攪拌した後、この溶液にLDA 0.5M/THF(3.2mL、1.1eq)の溶液を滴状で加えた。15分後、その溶液を-78℃に冷却し、シアノギ酸エチル(0.16mL、1.1eq)を滴状で加えた。反応混合物を-78℃にて20分(又は20’)間攪拌し、次いで水と氷中に注ぎ、そしてCH2Cl2(3x10mL)を用いて抽出した。 組合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗油をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、cHex/EtOAc 95:5)により精製した。表題化合物を、β-ケトエステルとそのエノール型の比65:35の混合物である透明な油(150mg、0.48mmol、33%)として得た。
NMR (1H, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 7.55 (d, 1H),7.53 (d, 2H), 7.4-7.36 (dd, 2H), 7.32 (d+t, 2H), 7.23 (d, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.03 (ta, 1H), 3.84 (ta, 1H), 2.4-1.8 (m, 12H), 1.27 (t+t, 6H).
MS (m/z): 314 [MH]+。
8-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4(1H)-キナゾリノン
ナトリウム(20mg、1.84eq)を小分けして、N2下で、無水MeOH(2mL)に加えた。金属ナトリウムを使い切った後に、アセトアミジン塩酸塩(88mg、1.84eq)を溶液に加えた。10分後、固体NaClを濾過除去し、そしてその透明な溶液に、無水MeOH(2mL)に溶解した中間体15(150mg、0.48mmol)を加えた。反応混合物を室温にて96時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製した。表題化合物を白色の固体(92mg、0.30mmol、62%)として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 11.2 (broad, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.34 (t, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.65 (m, 1H).
MS (m/z): 309 [MH]+。
4-クロロ-8-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン
中間体16(95mg、0.29mmol)をPOCl3(3mL)に溶解し、その溶液を3時間還流した。POCl3を蒸発させ、残留物をCH2Cl2に溶解し、そして氷及び濃NH4OH水溶液中に注いだ。有機相を分離し、無水Na2SO4上で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、cHex/EtOAc 8:2)により精製して表題化合物を白色の固体(88mg、0.27mmol、93%)として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.42 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.84 (m, 2H).
MS (m/z): 327 [MH]+。
2-クロロ-6-メチル-4-[3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ニコチン酸エチル
中間体33(9.73g、1.5eq)の無水DMF(150mL)中の溶液に、室温にてN2下で、NaH60%/油(1.7g、1eq)を加え、反応混合物を室温にて20分間攪拌した。次いで2,4-ジクロロ-6-メチル-3-ピリジンカルボン酸エチル(10g、42.9mmol)の溶液を滴状で加え、反応混合物を80℃にて4時間攪拌した。次いで室温に冷却し、氷水を用いてクエンチした。EtOAcを付加すると沈降物が生成した。白色の固体を濾過により採集し、水を用いて洗浄し、そして真空で乾燥した(5.2g)。濾液を分離漏斗に移し、水層をEtOAc(2x100mL)を用いて抽出した。組合わせた有機層を飽和NaCl水溶液を用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をEtOAcを用いて処理し、室温にて一夜放置した。沈降物を濾過し、真空で乾燥し、そして前のバッチと組合わせて、表題化合物を白色の固体(7.2g、48%)として得た。
NMR (1H, DMSO-d6): δ 8.53 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
MS (m/z): 350 [MH]+。
1-{1-[2-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-ピリジニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-2-イミダゾリジノン
中間体18(7.2g、20.6mmol)の無水CH2Cl2(120mL)中の懸濁液に、0℃にてN2下で、DIBAl-H 1M/CH2Cl2(41.2mL、2eq)を滴状で加えた。付加が終わると、得られる溶液を室温に加温して2時間攪拌した。さらに反応が完了するまでDIBAl-H(3x20.5mL)を加え、その都度、0℃に冷却し次いで室温にて1時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃まで冷却し、ロッシェル塩溶液(50mL)を徐々に加えることによりクエンチし、そして室温にて一夜攪拌した。その白色格子(white lattice)をロッシェル塩溶液4L及びCH2Cl2 3Lを用いて処理し、そして室温にて20時間攪拌した。2相を分離し、水層をCH2Cl2(5x500mL)を用いて抽出した。組合わせた有機抽出液を飽和NaCl水溶液を用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させて表題化合物を白色の固体(4g、63%)として得た。
NMR (1H, DMSO-d6): δ 8.36 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.12 (bs, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.30 (s, 3H).
MS (m/z): 308 [MH]+。
1-{1-[2-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-ピリジニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3-{[4-(メチルオキシ)-フェニル]メチル}-2-イミダゾリジノン
中間体19(100mg、0.325mmol)の無水DMF(6.5mL)中の懸濁液に、室温にてN2下で、NaH60%/油(13mg、1eq.)を加えた。反応混合物を、淡黄色の溶液が得られるまで室温にて攪拌した(約10分間)。0℃まで冷却した後、1-(クロロメチル)-4-(メチルオキシ)ベンゼン(44μL、1eq)を加え、反応混合物を1.5時間攪拌した。それをEtOAc/飽和NaCl水溶液の間で分配し、相を分離し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/cHex 6:4→7:3)により精製し、表題化合物を白色の固体(45.5mg、33%)として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.85 (d, 1H), 7.20 (dd, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (dd, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 2.6 (s, 3H).
MS (m/z): 428 [MH]+。
2-クロロ-6-メチル-4-[3-(3-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2-オキソ-1-イミダゾリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-ピリジンカルバルデヒド
中間体20(925mg、2.16mmol)のCH2Cl2(90mL)中の溶液にDess Martinペルヨージナン(1.38g、1.5eq)を3つに小分けして加え、反応混合物を室温にて2時間攪拌した。さらにDess Martinペルヨージナン(750mg、0.2eq)を加え、反応混合物をさらに30分間攪拌した。Na2S2O3(5eq)を含む飽和NaHCO3水溶液(100mL)を加え、相を分離した。水層をCH2Cl2(3x50mL)を用いて抽出し、そして組合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/cHex6:4→7:3)により精製し、表題化合物を白色の固体(520mg、57%)として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 10.26 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.23 (dd, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.89 (dd, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 2.6 (s, 3H).
MS (m/z): 426 [MH]+。
1-(1-{2-クロロ-6-メチル-3-[(E)-2-(メチルオキシ)エテニル]-4-ピリジニル}-1H-ピラゾール-3-イル)-3-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2-イミダゾリジノン
n-BuLi 1.6M/ヘキサン(0.44mL、3eq)を、(メトキシメチル)-トリフェニルホスホニウムクロリド(224mg、3eq)の無水THF(5mL)中の懸濁液に、0℃にてN2下で、滴状で加えた。添加が終わると、反応混合物を室温に加温し、20分間攪拌した。中間体21(100mg、0.235mmol)のTHF(8mL)中の溶液を加え、反応混合物を室温にてさらに1.5時間攪拌した。混合物を水を用いて処理し、EtOAcを加え、相を分離した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固体をろ過し、そして溶媒を真空で蒸発させ、残留物をSCXカートリッジ(100%cHex→cHex/EtOAc 7:3)上で精製して表題化合物を、trans:cis異性体の7:3混合物である白色の固体(68mg、63%)として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.36 (d, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 5.59 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).
MS (m/z): 454 [MH]+。
{2-クロロ-6-メチル-4-[3-(3-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2-オキソ-1-イミダゾリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-ピリジニル}アセトアルデヒド
中間体22(5.5g、12.5mmol)のTHF(120mL)中の溶液に、室温にて6.0M HCl(60mL、28.4eq.)を加え、反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液を用いて、中性pHになるまでクエンチした。溶媒を部分的に除去し、その粗混合物をEtOAc/水の間で分配した。相を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液(2x10mL)を用いて洗浄した。それを無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、cHex/EtOAc 4:6)により精製して表題化合物を白色の固体(4.6g、86%)として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 9.73 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.58 (s, 3H).
MS (m/z): 440 [MH]+。
1-(1-{2-クロロ-6-メチル-3-[(2E)-3-(メチルオキシ)-2-プロペン-1-イル]-4-ピリジニル}-1H-ピラゾール-3-イル)-3-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2-イミダゾリジノン
n-BuLi 1.6M/ヘキサン(3 eq)を滴状で、(メトキシメチル)-トリフェニルホスホニウムクロリド(3 eq)の無水THF中の懸濁液に、0℃にてN2下で加えることができる。添加が終わると、反応混合物を室温に加温し、20分間攪拌することができる。中間体23の無水THF中の溶液を加え、反応混合物を、室温にてさらに1.5時間攪拌することができる。その混合物を水を用いて処理し、EtOAcを加え、相を分離することができる。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させ、残留物をSCXカートリッジ上で精製して 表題化合物をtrans:cis異性体の混合物として得ることができる。
3-{2-クロロ-6-メチル-4-[3-(3-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2-オキソ-1-イミダゾリジニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-ピリジニル}プロパナール
中間体24のTHF中の溶液に、室温にて、6.0M HCl(大過剰)を加えることができ、その反応混合物を室温にて18時間攪拌することができる。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液を用いて中和pHまでクエンチし、溶媒を部分的に除去し、粗混合物をEtOAc/水の間で分配することができる。相を分離し、有機相を飽和NaCl水溶液(2x)を用いて洗浄することができる。それを無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させることができる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル)により精製して表題化合物を得ることができる。
1-{1-[2-クロロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-4-ピリジニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2-イミダゾリジノン
中間体25(4.4g、9.96mmol)の無水MeOH(100mL)中の溶液に、0℃にてN2下で、NaBH4(397mg、1.0eq)を小分けして加え、そして反応混合物を室温まで加温して30分間攪拌した。反応混合物を水を用いてクエンチし、溶媒を部分的に除去し、そしてEtOAc/水の間で分配した。相を分離し、有機相を飽和NaCl(2x10mL)を用いて洗浄した。それを無水Na2SO4上で乾燥し、固体をろ過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、cHex/EtOAc1:1)により精製し、表題化合物を白色の固体(4.26g、96%)として得た。
中間体26の無水DMF中の溶液に、0℃にてN2下で、イミダゾール(11eq)、DMAP(0.1eq)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.8eq)を加えることができる。反応混合物を室温に加温し、1時間攪拌することができる。次いでそれをEtOAc/飽和NH4Cl水溶液の間で分配し、相を分離することができる。有機層を飽和水溶液NaCl(2x)を用いて洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥することができる。固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させることができる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル)により精製して表題化合物を得ることができる。
1-{1-[2-[(2,4-ジクロロフェニル)アミノ]-3-(3-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-6-メチル-4-ピリジニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2-イミダゾリジノン
中間体27の無水DME中の溶液に、室温にてN2下でPd2(dba)3(0.1eq)、ジシクロヘキシル(2'-メチル-2-ビフェニリル)ホスファン(0.3eq)、K3PO4(3eq)及び2,4-ジクロロアニリン(1.5eq)を加え、そしてその反応混合物を攪拌し、還流にて3時間加熱することができる。次いでそれをEtOAc/飽和NH4Cl水溶液の間に分配し、相を分離し、そして有機層を飽和NaCl水溶液(2x)を用いて洗浄することができる。それを無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させることができる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル)により精製して表題化合物を得ることができる。
1-{1-[2-[(2,4-ジクロロフェニル)アミノ]-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-4-ピリジニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2-イミダゾリジノン
中間体28の無水THF中の溶液に、室温にてN2下でEt3N・3HF(5eq)を加え、その反応混合物を室温にて18時間攪拌することができる。それをEtOAc/水の間で分配し、相を分離し、そして有機層を飽和NaCl水溶液(2x)を用いて洗浄することができる。それを無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させることができる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル)により精製して表題化合物を得ることができる。
1-{1-[8-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2-イミダゾリジノン
中間体29の無水CH2Cl2中の溶液に、N2下で、I2(2eq)、PPh3(2eq)及びEt3N(2eq)を加え、そして反応混合物を室温にて2時間攪拌することができる。溶媒を蒸発させ、粗生成物をSCXカートリッジ上で及びフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル)により精製して表題化合物を得ることができる。
N-(2-クロロエチル)-3-({[(2-クロロエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド
3-アミノピラゾール(500mg、6mmol)の無水DMF(3mL)中の溶液に、0℃にてN2下で、3-クロロエチルイソシアネート(1.53mL、3eq)を加え、反応混合物を室温にて2時間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、表題化合物(1.593g、89%)を得た。
NMR (1H, DMSO): δ 9.20 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.25 (bs, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.46 (m, 2H).
MS (m/z): 296 [MH]+。
N-(2-クロロエチル)-3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド
中間体31(100mg、0.34mmol)の無水THF(4mL)中の溶液に、室温にてN2下で、KOt-Bu(42mg、1.1eq)を加え、反応混合物は2時間攪拌した。水(0.5mL)を加え、溶媒を蒸発させた。水相を、H2Oを用いて希釈し、そしてEtOAc(3x20mL)を用いて抽出した。組合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上で乾燥した。固体をろ過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/cHex 8:2、続いて9:1)により精製し、表題化合物を白色の固体(39 mg、44%)として得た。
NMR (1H, DMSO): δ 8.18 (bt, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.14 (bs, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.40 (m, 2H).
MS (m/z): 258 [MH]+。
1-(1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾリジン-2-オン
中間体32(190mg、0.74mmol)の、2:1 MeOH/H2O混合液(15mL)中の溶液に、室温にてN2下で、LiOH(177mg、10eq)を加え、そして反応混合物を80℃にて3時間加熱した。それを室温まで冷却し、2M HClを用いてpH 7に中和した。次いでシリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。吸着された粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/MeOH 9:1)により精製して表題化合物を白色の固体(80mg、71%)として得た。
NMR (1H, DMSO): δ 12.10 (bs, 1H), 7.6 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 3.8 (t, 2H), 3.4 (t, 2H).
MS (m/z): 152 [MH]+。
Y=Nである構造(Ia)の代表的化合物の合成
実施例1-1
1-{1-[8-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}-2-イミダゾリジノン
中間体33(2eq)の無水DMF中の溶液に、室温にてN2下で、NaH 60%/油(2eq)を加えることができる。反応混合物を室温にて20分間攪拌することができる。中間体11の無水DMF中の溶液を加え、その反応混合物を80℃にて5時間攪拌することができる。水及びEtOAcを加え、相を分離することができる。水層をさらにEtOAc(2x)を用いて抽出することができる。組合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させることができる。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル)により精製して表題化合物を得ることができる。
構造(Id)の代表的化合物の合成
実施例2-1
1-{1-[8-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4-キナゾリニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-2-イミダゾリジノン
中間体33(2eq)の無水DMF中の溶液に、室温にてN2下で、NaH 60%/油(2eq)を加えることができる。反応混合物を室温にて20分間攪拌することができる。中間体17の無水DMF中の溶液を加え、その反応混合物を80℃にて5時間攪拌することができる。水及びEtOAcを加え、相を分離することができる。水層をさらにEtOAc(2x)を用いて抽出することができる。組合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させることができる。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル)により精製して表題化合物を得ることができる。
Y=-CHである構造(Ia)の代表的化合物の合成
実施例3-1
1-{1-[8-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}-2-イミダゾリジノン
中間体30のTFA中の溶液に、N2下で、アニソール(10eq)を加え、反応混合物を攪拌しそして80℃にて2時間加熱することができる。それを室温まで冷却し、TFAを蒸発させ、そして反応混合物をCH2Cl2/飽和NaHCO3水溶液の間で分配することができる。相を分離し、有機相を飽和NaCl水溶液(2x)で洗浄することができる。それを無水Na2SO4上で乾燥し、固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させることができる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル)により精製して表題化合物を得ることができる。
CRF結合活性
CRF結合アフィニティーは、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞膜に発現した組み換えヒトCRF受容体から、CRF1及びCRF2 SPAに対する125I-oCRF及び125I-Sauvagineとそれぞれ置き換わる化合物の能力により、in vitroで測定することができる。膜調製物については、密集Tフラスコから得たCHO細胞を、SPAバッファー(HEPES/KOH 50mM、EDTA 2mM;MgCl2 10mM、pH 7.4.)の入った50mL遠心分離チューブ中に回収し、ポリトロン(Polytron)で均質化し、そして遠心分離(50'000gで5分間4℃にて:JA20ローターを備えたBeckman遠心分離機により)することができる。ペレットを上記のように再懸濁し、均質化し、遠心分離することができる。SPA実験は、オプティプレート(Optiplate)中で、100μLの試薬混合物を、1ウェルあたり1μLの化合物希釈物(100% DMSO溶液)に添加することにより行うことができる。アッセイ混合物は、SPA緩衝液、WGA SPAビーズ(2.5mg/mL)、BSA(1mg/mL)及び膜(それぞれ、CRF1及びCRF2に対して、50及び5μg蛋白質/mL)及び50pMの放射性リガンドを混合することにより調製することができる。プレートを室温で一晩(>18時間)インキュベートし、Packard Topcount装置を用いてWGA-SPA125I計数プロトコルにより読み取ることができる。
CRF機能アッセイ
本発明の化合物は、その阻害効果を測定する機能アッセイで特徴付けることができる。ヒトCRF-CHO細胞をCRFを用いて刺激し、cAMPの蓄積を測定することにより受容体活性化を評価することができる。密集Tフラスコから得たCHO細胞を、G418を含まない培養培地で再懸濁し、そして96-ウェルプレート、25,000c/ウェル、100μL/ウェル中に分配し、一晩インキュベートした。インキュベーションした後、培地を、37℃に温めたcAMP IBMX緩衝液(5mM KCl、5mM NaHCO3、154mM NaCl、5mM HEPES、2.3mM CaCl2、1mM MgCl2;1g/L グルコース、pH 7.4に、1mg/mL BSA及び1mM IBMXを添加したもの)100μL及びアンタゴニストのニートDMSO中の希釈液1μLに置き換えることができる。プレートインキュベーター中で、CO2無しで37℃にてさらに10分間インキュベーションした後に、アンタゴニストのニートDMSO中の希釈液1μLを加えることができる。上記のように、プレートを10分間インキュベートし、次いでAmersham RPA 538キットを用いることにより、cAMP細胞含有量を測定することができる。
Claims (13)
- 式(I):
破線は二重結合を表してもよく;
Rはアリール又はヘテロアリールであり、上記アリール又はヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロC1-C6アルコキシ、-C(O)R2、ニトロ、ヒドロキシ、-NR3R4、シアノ、及び又は基Zから選択される1〜4個の基Jにより置換されていてもよく;
R1は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルコキシ、ハロゲン、NR3R4又はシアノであり;
R2はC1-C4アルキル、-OR3又は-NR3R4であり;
R3は水素又はC1-C6アルキルであり;
R4は水素又はC1-C6アルキルであり;
R5はC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR3R4;-C(O)R2であり;
R6はC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR3R4;-C(O)R2であり;
R7は水素、C1-C6アルキル、ハロゲン又はハロC1-C6アルキルであり;
R8は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R9は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R10は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R11は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R12は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R13は水素、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、NR3R4又はシアノであり;
R14はR3又は-C(O)R2であり;
DはCR8R9であるか、又はG又はAと二重結合している場合はCR8であり;
GはCR10R11であるか、又はDと二重結合している場合はCR10であるか、又はXと二重結合していてXが炭素である場合はCR10であり;
AはCR12R13であるか、又はDと二重結合している場合はCR12であり;
Xは炭素又は窒素であり;
Yは窒素又は-CR7であり;
Wは炭素環式4-8員環であって、飽和していてもよく又は1〜3個の二重結合を含有してもよく、そしてここで1個の炭素原子はカルボニル又はS(O)mにより置き換えられており;かつ1〜4個の炭素原子は場合によっては酸素、窒素又はNR14、S(O)m、カルボニルにより置き換えられていてもよく、かつかかる環はさらに1〜8個のR6基により置換されていてもよく;
Zは、5-6員ヘテロ環又はフェニルであって、1〜8個のR5基により置換されていてもよく;
mは0〜2の整数である]
で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - Wが次の基:
W1は1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン誘導体を表し;
W2はイミダゾリジン-2-オン誘導体を表し;
W3はテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン誘導体を表し;
W4は2,5-ジヒドロ-1,2,5-チアゾール1-オキシド誘導体を表し;
W5は1,2,5-チアジアゾリジン1-オキシド誘導体を表し;
W6は2,5-ジヒドロ-1,2,5-チアゾール1,1-ジオキシド誘導体を表し;
W7は1,2,6-チアジアジナン1-オキシド誘導体を表し;
W8は1,2,6-チアジアジナン1,1-ジオキシド誘導体を表し;
W9はピロリジン-2-オン誘導体を表し;
W10は2,5-ジヒドロ-1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド誘導体を表し;
W11は1,3-オキサゾリジン-2-オン誘導体を表し;
W12はイソチアゾリジン1,1-ジオキシド誘導体を表し;
W13は2(1H)-ピリジノン誘導体を表し;
W14は3(2H)-ピリダジノンを表し;
W15は2,3-ピペラジンジオン誘導体を表し;
そしてqは0〜4の整数であり、nは0〜6の整数であり、pは0〜3の整数であり、そしてm、R6及びR14は請求項1に定義された通りである]
の中から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 次の群:
1-{1-[8-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}-2-イミダゾリジノン;
1-{1-[8-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4-キナゾリニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-2-イミダゾリジノン;
1-{1-[8-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}-2-イミダゾリジノン
から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - 次のステップ:
ステップaは、塩基性条件(例えば極性非プロトン溶媒中の水素化ナトリウム)における好適なアミン(例えば置換されたアニリン)による求核置換による式(II)の化合物の化合物(III)の生成を示し;
ステップbは、好適な保護基(例えばBOC基)によるアミノ基の保護を示し;
ステップcは、好適な酸化剤(例えば極性プロトン溶媒中のオゾン)を用いる二重結合の酸化による化合物(V)のアルデヒドの生成を示し;
ステップd+eは、通常の条件でのWittig反応によるエノールエーテルの生成とそれに続く酸加水分解(ステップe)を介する化合物(VII)のアルデヒド基の生成を示し;
ステップfは、好適な還元剤(例えばホウ水素化ナトリウム)による、化合物(VII)のアルデヒド基の化合物(VIII)のアルコールへの還元を示し;
ステップgは、化合物(VIII)のアルコールの、好適な脱離基(例えば、ハロゲン又はスルホン酸の反応性残基(例えばメシラート、トシラート)好ましくはメシラート)への変換を示し;
ステップhは、化合物(IX)のアミノ基の脱保護を示し;
ステップiは、分子内環化による環化合物(X)の生成を示し;
ステップjは、ハロゲン誘導体、好ましくはクロリドの、塩基性条件(例えば、極性溶媒中の水素化ナトリウム)における好適な反応性-Z-W誘導体との反応による化合物(Ia)への変換を示す]
を含んでなる式(Ia)の化合物の製造方法。 - CRF(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)が介在する症状の治療に使用するための医薬の製造における、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- うつ病及び不安の治療に使用するための医薬の製造における、請求項6に記載の化合物の使用。
- IBS(過敏性腸疾患)及びIBD(炎症性腸疾患)の治療に使用するための医薬の製造における、請求項6に記載の化合物の使用。
- CRF(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)が介在する症状の治療に使用するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 1種以上の生理学的に許容される担体又は賦形剤との混合物である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 特に、CRF(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)が介在する症状の治療における、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含んでなる上記方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の有効量の投与を含んでなる、うつ病及び不安の治療における、請求項11に記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の有効量の投与を含んでなる、IBS(過敏性腸疾患)及びIBD(炎症性腸疾患)の治療における、請求項11に記載の方法。
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