DE602004012318T2 - Crf-rezeptorantagonisten und diese betreffende verfahren - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen CRF-Rezeptorantagonisten und Verfahren zum Behandeln von Erkrankungen durch Verabreichung solcher Antagonisten an ein Säugetier, das dessen bedarf.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Das erste Corticoliberin (CRF) wurde aus den Hypothalami von Schafen isoliert und als ein Peptid mit 41 Aminosäuren identifiziert (Vale et al., Science 213: 1394–1397, 1981). Danach wurden Sequenzen von menschlichem und Ratten-CRF isoliert und ermittelt, dass sie identisch waren, sich aber von Schafs-CRF in 7 von den 41 Aminosäureresten unterscheiden (Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 50: 4851, 1983; Shibahara et al., EMBO J. 2: 775, 1983).
  • Es ist festgestellt worden, dass CRF grundlegende Veränderungen der Funktion des endokrinen, Nerven- und Immunsystems hervorruft. Man glaubt, dass CRF der hauptsächliche physiologische Regulator der Grund- und Stress-Freisetzung von adrenocorticotropem Hormon ("ACTH"), β-Endorphin und anderen von Proopiomelanocortin ("POMC") abgeleiteten Peptiden der anterioren Hirnanhangdrüse ist (Vale et al., Science 213: 1394–1397, 1981). Kurz: Man glaubt, dass CRF seine biologischen Wirkungen durch Binden an einen Plasmamembranrezeptor, von dem festgestellt wurde, dass er über das gesamte Gehirn (DeSouza et al., Science 224: 1449–1451, 1984), die Himanhangdrüse (DeSouza et al., Methods Enzymol. 124: 560, 1986; Wynn et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 110: 602–608, 1983), die Nebennieren (Udelsman et al., Nature 319: 147–150, 1986) und die Milz (Webster, E. L. und E. B. DeSouza, Endocrinology 122: 609–617, 1988) verteilt ist, einleitet. Der CRF-Rezeptor ist an ein GTP bindendes Protein gekoppelt (Perrin et al., Endocrinology 118: 1171–1179, 1986), das eine durch CRF stimulierte Erhöhung der intrazellulären Produktion von cAMP vermittelt (Bilezikjian, L. M. und W. W. Vale, Endocrinology 113: 657–662, 1983). Der Rezeptor für CRF ist jetzt aus Ratten-(Perrin et al., Endo 133(6): 3058–3061, 1993) und menschlichem Gehirn (Chen et al., PNAS 90(19): 8967–8971, 1993; Vita et al., FEBS 335(1): 1–5, 1993) geklont worden. Dieser Rezeptor ist ein Protein mit 415 Aminosäuren umfassend sieben Membran umspannende Domänen. Ein Vergleich der Identiät zwischen Ratten- und menschlichen Sequenzen zeigt einen hohen Grad an Homologie (97%) auf der Aminosäure-Ebene.
  • Man glaubt, dass CRF, zusätzlich zu einer Rolle beim Stimulieren der Produktion von ACTH und POMC, viele der endokrinen, autonomen und Verhaltens-Antworten auf Stress koordiniert und bei der Pathophysiologie von affektiven Störungen beteiligt sein kann. Darüber hinaus glaubt man, dass CRF grundlegender Vermittler bei der Kommunikation zwischen den Immun-, Zentralnerven-, endokrinen und Herzkreislaufsystemen ist (Crofford et al., J. Clin. Invest. 90: 2555–2564, 1992; Sapolsky et al., Science 238: 522–524, 1987; Tilders et al., Regul. Peptides 5: 77–84, 1982). Alles in allem scheint CRF einer der wesentlichen Neurotransmitter im Zentralnervensystem zu sein und spielt eine entscheidende Rolle beim Zusammenfassen der gesamten Antwort des Körpers auf Stress.
  • Die Verabreichung von CRF direkt in das Gehirn löst Verhaltens-, physiologische, und endokrine Antworten aus, die mit jenen, die für ein Tier, das einer stressreichen Umgebung ausgesetzt wird, beobachtet werden, identisch sind. Zum Beispiel führt eine intrazerebroventrikuläre Injektion von CRF zu einer Verhaltens-Aktivierung (Sutton et al., Nature 297: 331, 1982), zu einer bleibenden Aktivierung des Elektroenzephalogramms (Ehlers et al., Brain Res. 278: 332, 1983), zu einer Stimulierung des Sympathikus-Nebennierenmark-Wegs (Brown et al., Endocrinology 110: 928, 1982), zu einer Erhöhung der Herzfrequenz und des Blutdrucks (Fisher et al., Endocrinology 110: 2222, 1982), zu einer Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs (Brown et al., Life Sciences 30: 207, 1982), zu einer Veränderung der Magen-Darm-Aktivität (Williams et al., Am. J. Physiol. 253: G582, 1987), zu einer Unterdrückung der Nahrungsaufnahme (Levine et al., Neuropharmacology 22: 337, 1983), zu einer Modifizierung des Sexualverhaltens (Sirinathsinghji et al., Nature 305: 232, 1983) und zu einer Gefährdung der Immunfunktion (Irwin et al., Am. J. Physiol. 255: R744, 1988). Des weiteren legt das klinische Datenmaterial nahe, dass CRF bei Depression, Störungen in Verbindung mit Angst und Anorexia nervosa (DeSouza, Ann. Reports in Med. Chem. 25: 215–223, 1990) im Gehirn im Übermaß ausgeschieden wird. Demgemäß legt das klinische Datenmaterial nahe, dass CRF-Rezeptorantagonisten neue Antidepressiva und/oder Angst lösende Arzneistoffe darstellen können, die bei der Behandlung der neuropsychiatrischen Störungen, bei denen sich Ausscheidung von CRF im Übermaß zeigt, nützlich sein können.
  • Die ersten CRF-Rezeptorantagonisten waren Peptide (siehe z. B. Rivier et al., U.S.-Patent mit der Nummer 4,605,642 ; Rivier et al., Science 224: 889, 1984). Während diese Peptide die Grundlage dafür schufen, dass CRF-Rezeptorantagonisten die pharmakologischen Antworten auf CRF abschwächen können, leiden Peptid-CRF-Rezeptorantagonisten an den gewöhnlichen Nachteilen von Peptid-Therapeutika einschließlich des Mangels an Stabilität und der begrenzten oralen Wirkung. Einige veröffentlichte Patent-Dokumente schließen US2002143008 , US6348466 , WO20011083486 und WO2000027850 ein, von denen alle Tetraazaacenaphthylenverbindungen als CRF-Antagonischen offenbaren.
  • Infolge der physiologischen Bedeutung von CRF bleibt die Entwicklung von biologisch aktiven kleinen Molekülen, die eine bedeutende CRF-Rezeptor-Bindungs-Aktivität aufweisen und die zum Antagonisieren des CRF-Rezeptors fähig sind, ein wünschenswertes Ziel. Solche CRF-Rezeptorantagonisten wären bei der Behandlung von endokrinen, psychiatrischen und neurologischen Leiden oder Krankheiten, nützlich, einschließlich Störungen in Verbindung mit Stress im Allgemeinen.
  • Während bedeutende Schritte hin zum Erreichen der CRF-Regulierung durch Verabreichung von CRF-Rezeptorantagonisten gemacht worden sind, bleibt ein Bedarf in dem Fachgebiet an wirksamen kleinen Molekülen als CRF-Rezeptorantagonisten. Es besteht auch ein Bedarf an Arzneimitteln, die solche CRF-Rezeptorantagonisten enthalten, um zum Beispiel Störungen in Verbindung mit Stress zu behandeln. Die vorliegende Erfindung entspricht diesen Bedürfnissen und stellt andere diesbetreffende Vorteile zur Verfügung.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In Kürze zielt diese Erfindung im Allgemeinen auf CRF-Rezeptorantagonisten und spezifischer auf CRF-Rezeptorantagonisten der folgenden allgemeinen Struktur (I):
    Figure 00040001
    einschließlich Stereoisomeren, Prodrugs und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, wobei R1, R2, R5, Ar und Het wie nachstehend definiert sind.
  • Die CRF-Rezeptorantagonisten dieser Erfindung können über einen weiten Bereich von therapeutischen Anwendungen Nützlichkeit aufweisen und können verwendet werden, um eine Vielzahl von Störungen oder Krankheiten, einschließlich Störungen in Verbindung mit Stress, zu behandeln. Solche Verfahren schließen das Verabreichen einer wirksamen Menge eines CRF-Rezeptorantagonisten dieser Erfindung, vorzugsweise in der Form eines Arzneimittels, an ein Tier, das dessen bedarf, ein. Demgemäß werden in einer anderen Ausführungsform Arzneimittel, die einen oder mehrere CRF-Rezeptorantagonisten dieser Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten, offenbart.
  • Diese und andere Ausführungsformen der Erfindung werden unter Bezugnahme auf die nachstehende detaillierte Beschreibung offensichtlich sein. Zu diesem Zweck werden hierin verschiedene Dokumente dargelegt, die bestimmte Verfahren, Verbindungen und/oder Zusammensetzungen mehr im Detail beschreiben und hierdurch durch Bezugnahme in ihrer Gänze eingeschlossen sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung zielt im Allgemeinen auf Verbindungen, die als Corticoliberinrezeptorantagonisten (CRF-Rezeptorantagonisten) nützlich sind.
  • In einer ersten Ausführungsform weisen die CRF-Rezeptorantagonisten dieser Erfindung die folgende Struktur (I) auf:
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Solvat oder Stereoisomer davon,
    wobei:
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander C1-C10-Alkyl oder substituiertes C1-C10-Alkyl sind, wobei mindestens ein Wasserstoff durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus: Halogen, Hydroxy, C1-C10-Alkyl und C1-C10-Alkoxy;
    Ar durch ein Chlor substituiertes Phenyl ist;
    Het Pyrazol oder Dimethylisoxazol ist;
    R5 Wasserstoff darstellt und R6 gleich oder verschieden ist und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder substituiertes C1-C10-Alkyl darstellt, wobei mindestens ein Wasserstoff durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus: Halogen, Hydroxy, C1-C10-Alkyl und C1-C10-Alkoxy.
  • Wie sie hier verwendet werden, haben die vorstehenden Begriffe die nachstehende Bedeutung:
    „Alkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten, nicht-cyclischen oder cyclischen, ungesättigten oder gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, währende der Begriff „Niederalkyl" dieselbe Bedeutung wie Alkyl hat, aber 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispielhafte gesättigte geradkettige Alkyle schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen ein; während gesättigte verzweigte Alkyle Isopropyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Isopentyl und dergleichen einschließen. Beispielhafte gesättigte cyclische Alkyle schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -CH2-Cyclopropyl, -CH2-Cyclobutyl, -CH2-Cyclopentyl, -CH2-Cyclohexyl und dergleichen ein; während ungesättigte cyclische Alkyle Cyclopentenyl und Cyclohexenyl und dergleichen einschließen. Cyclische Alkyle, die auch als „homocyclische Ringe" bezeichnet werden, schließen di- und poly-homocyclische Ringe wie etwa Decalin und Adamantyl ein. Ungesättigte Alkyle enthalten mindestens eine Doppel- oder Dreifachbindung zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen (bezeichnet als ein „Alkenyl" bzw. „Alkinyl"). Beispielhafte geradkettige und verzweigte Alkenyle schließen Ethylenyl, Propylenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, Isobutylenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl und dergleichen ein; während beispielhafte geradkettige und verzweigte Alkinyle Acetylenyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Methyl-1-butinyl und dergleichen einschließen.
  • „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • „Alkoxy" bedeutet eine Alkyleinheit, die durch eine Sauerstoffbrücke (d. h. -O-Alkyl) gebunden ist, wie etwa -O-Methyl, -O-Ethyl und dergleichen.
  • Ausführungsformen der Erfindung, die hier dargestellt werden, sind zu Zwecken eines Beispiels und nicht für Zwecke der Begrenzung da. In einer ersten Ausführungsform der Erfindung ist Ar Phenyl, das gegebenenfalls n-mal mit R3 substituiert ist, wobei n in der nachstehenden Struktur (II) 1 ist und es Chlor ist.
  • Figure 00060001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können im Allgemeinen als die freie Base benützt werden. Alternativ dazu können die Verbindungen dieser Erfindung können in der Form von Säureadditionssalzen verwendet werden. Säureadditionssalze der Aminoverbindungen der vorliegenden Erfindung in Form der freien Base können mit Verfahren, die in dem Fachgebiet wohlbekannt sind, hergestellt werden und können aus organischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Geeignete organische Säuren schließen Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Oxal-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Milch-, Mandel-, Zimt-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Glycol-, Glutamin- und Benzolsulfonsäuren ein. Geeignete anorganische Säuren schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und Salpetersäuren ein. So ist der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" der Struktur (I) dazu gedacht, jegliche und alle pharmazeutisch verträglichen Salzformen einzuschließen.
  • Im Allgemeinen können die Verbindungen der Struktur (I) gemäß den Verfahren der organischen Synthese, die Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, gemacht werden ebenso wie mit den beispielhaften Verfahren, die in den Beispielen dargelegt werden. Zum Beispiel kann die Synthese der Struktur (I) im Allgemeinen gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata 1 und 2 vor sich gehen. Reaktionsschema 1
    Figure 00070001
  • Das Pyridin a reagiert in Anwesenheit von DMAP und TEA mit Benzolsulfonylchlorid, um das Pyridylphenylsulfonat b zu bilden. Die Kondensation mit dem Alkylaminosäureester in Anwesenheit einer Base ergibt das Aminopyridin c. Das 2-Chlorderivat d wird nach Umsetzung von c mit Phosphorylchlorid erhalten und erfährt einen Ringschluss, um das Tetrahydropyridopyrazin e nach Umsetzung mit Natriumhydrosulfit zu bilden. Verbindung f wird dann nach Reduktion mit, zum Beispiel, Boran erhalten. Reaktionsschema 2
    Figure 00080001
  • Zu einer Lösung von Anilin g und DIEA in trockenem DCM wird Phosgen zugegeben. Die Umsetzung geht über Nacht vor sich, und nach Eindampfung des Lösungsmittels werden Tetrahydropyridopyrazin f (Reaktionsschema 1) und DIEA in trockenem DCM zugegeben. Das resultierende Gemisch wird gerührt und nach Abschluss mit Wasser gequencht. Der Rückstand der getrockneten organischen Phase wird in 1,4-Dioxan gelöst, mit CuI, K2CO3, trans-1,2-Diaminocyclohexan und N,N'-Dimethylethylendiamin gemischt und über Nacht in einem versiegelten Röhrchen bei erhöhter Temperatur reagieren gelassen, um Verbindung h nach Reinigung zu erhalten. In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung kann der Benzolring von Verb. g durch Pyridin ersetzt werden, um das N-gebundene Pyridylanaloge von Verb. h zu gewinnen. Reaktionsschema 3
    Figure 00080002
  • Die Addition des Phenylrings an das Pyrazolopyridin kann erreicht werden, indem man mit dem Isocyanat startet. In Reaktionsschema 3 reagiert das (gegebenenfalls) substituierte 4-Bromphenylisocyanat i mit Verbindung f (Reaktionsschema 1) vor der Zugabe des N-Arylierungsreagens CuI, K2CO3 und der Diamine. Nach Reinigung wird Verbindung j erhalten. Reaktionsschema 4
    Figure 00090001
  • Ein Gemisch von Verbindung j mit Heteroarylboronsäure, Palladiumtetrakis(trisphenylphosphin) und K2CO3 wird mit der Zeit bei erhöhter Temperatur reagieren, um Verbindung h zu ergeben. Reaktionsschema 5
    Figure 00090002
  • Das allgemeine Verfahren des durch CuI vermittelten Koppelns kann bei der direkten Umsetzung von Verbindung j mit einem Heteroaromaten, CuI, Diaminen und K2CO3 eingesetzt werden, um Verbindung h zu erhalten. Bei diesem Verfahren muss der Heteroaromat eine NH-Gruppe tragen, deren Stickstoffatom an den Arylrest des Endprodukts h gekoppelt wird.
  • Die Wirksamkeit einer Verbindung als ein CRF-Rezeptorantagonist kann mit verschiedenen Testverfahren bestimmt werden. Geeignete CRF-Antagonisten dieser Erfindung sind zum Hemmen des spezifischen Bindens von CRF an seinen Rezeptor und zum Antagonisieren der Aktivitäten, die mit CRF im Zusammenhang stehen, fähig. Eine Verbindung der Struktur (I) kann mit einem oder mehreren im Allgemeinen akzeptierten Tests zu diesem Zweck, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) die Tests, die durch DeSouza et al. (J. Neuroscience 7: 88, 1987) und Battaglia et al. {Synapse 1: 512, 1987) offenbart wurden, auf die Aktivität als ein CRF-Antagonist untersucht werden. Wie vorstehend erwähnt schließen geeignete CRF-Antagonisten Verbindungen, die Affinität zum CRF-Rezeptor zeigen, ein. Die Affinität zum CRF-Rezeptor kann mit Bindungs-Studien, die das Vermögen einer Verbindung, das Binden eines radioaktiv markierten CRF (z. B. [125I]-Tyrosin-CRF) an seinen Rezeptor (z. B. an Rezeptoren, die aus Membranen aus dem zerebralen Cortex von Ratten präpariert wurden) zu hemmen, messen, bestimmt werden. Der Radioligand-Bindungs-Test, der durch DeSouza et al. (supra, 1987) beschrieben wurde, stellt einen Test zum Bestimmen der Affinität einer Verbindung zum CRF-Rezeptor zur Verfügung. Eine solche Aktivität wird typischerweise aus dem IC50 als der Konzentration einer Verbindung, die nötig ist, um 50% des radioaktiv markierten Liganden von dem Rezeptor zu ersetzen, berechnet und wird als ein „Ki"-Wert angegeben, der nach der nachstehenden Gleichung berechnet wird:
    Figure 00100001
    wobei L = Radioligand und KD = Affinität des Radioliganden zum Rezeptor (Cheng und Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973).
  • Zusätzlich zum Hemmen des Bindens an den CRF-Rezeptor kann die CRF-Rezeptorantagonisten-Aktivität einer Verbindung durch das Vermögen der Verbindung, eine Aktivität, die mit CRF im Zusammenhang steht, zu antagonisieren, festgestellt werden. Zum Beispiel weiß man, dass CRF verschiedene biochemische Prozesse stimuliert, einschließlich der Adenylatcyclaseaktivität. Daher können Verbindungen durch ihr Vermögen, die durch CRF stimulierte Adenylatcyclaseaktivität zu antagonisieren, als CRF-Antagonisten bewertet werden, zum Beispiel durch Messen der cAMP-Spiegel. Der Test auf durch CRF stimulierte Adenylatcyclaseaktivität, der von Battaglia et al. (supra, 1987) beschrieben wurde, stellt einen Test zum Bestimmen des Vermögens einer Verbindung, die CRF-Aktivität zu antagonisieren, zur Verfügung. Demgemäß kann die CRF-Rezeptorantagonistert-Aktivität durch Testverfahren, die im Allgemeinen einen anfänglichen Bindungstest (wie etwa durch DeSouza (supra, 1987) offenbart), gefolgt von einer cAMP-Screening-Vorschrift (wie etwa durch Battaglia (supra, 1987) offenbart), einschließen, bestimmt werden.
  • Mit Bezug auf die CRF-Rezeptor-Bindungs-Affinitäten weisen die CRF-Rezeptorantagonisten dieser Erfindung typischerweise einen Ki von weniger als 10 μM auf. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung weist ein CRF-Rezeptorantagonist einen Ki von weniger als 1 μM und stärker bevorzugt von weniger als 0,25 μM (d. h. 250 nM) auf. Wie nachstehend detaillierter dargelegt wird, können die Ki-Werte mit den Verfahren, die in Beispiel 7 dargelegt werden, getestet werden.
  • Die CRF-Rezeptorantagonisten der vorliegenden Erfindung können Aktivität an der CRF-Rezeptor-Stelle zeigen und können als therapeutische Mittel zur Behandlung eines breiten Bereichs von Störungen oder Krankheiten einschließlich endokrinen, psychiatrischen und neurologischen Störungen oder Krankheiten verwendet werden. Spezifischer können CRF-Rezeptorantagonisten der vorliegenden Erfindung beim Behandeln von physiologischen Leiden oder Störungen, die von der Hypersekretion von CRF herrühren, nützlich sein. Weil man glaubt, dass CRF ein wichtiger Neurotransmitter ist, der die endokrinen, Verhaltens- und automatischen Antworten auf Stress aktiviert und koordiniert, können CRF-Rezeptorantagonisten der vorliegenden Erfindung beim Behandeln von neuropsychiatrischen Störungen nützlich sein. Neuropsychiatrische Störungen, die mit den CRF-Rezeptorantagonisten dieser Erfindung behandelbar sein können, schließen affektive Störungen wie etwa Depression; Störungen in Verbindung mit Angst wie etwa generalisierte Angststörung, Panikstörung, Zwangsstörung, abnormale Aggression, Herz-Kreislauf-Abnormalitäten wie etwa instabile Angina und reaktive Hypertension; und Essstörungen wie etwa Anorexia nervosa, Bulimie und Reizdarmsyndrom ein. Die CRF-Antagonisten können auch beim Behandeln von durch Stress induzierter Immunsuppression, die mit verschiedenen Erkrankungszuständen im Zusammenhang steht, ebenso wie bei Schlaganfall nützlich sein. Andere Verwendungen von CRF-Antagonisten dieser Erfindung können die Behandlung von Entzündungs-Leiden (wie etwa von rheumatoider Arthritis, Uveitis, Asthma, entzündlicher Darmerkrankung und Magen-Darm-Beweglichkeit), von Schmerz, Morbus Cushing, Spasmen im Kindesalter, Epilepsie und anderen Anfällen sowohl bei Kinder als auch bei Erwachsenen und verschiedenem Drogenmissbrauch und Entzug (einschließlich Alkoholismus) einschließen.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Arzneimittel, die einen oder mehrere CRF-Rezeptorantagonisten der Erfindung enthalten, offenbart. Für die Zwecke der Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel formuliert sein. Arzneimittel der vorliegenden Erfindung umfassen einen CRF-Rezeptorantagonisten der vorliegenden Erfindung (d. h. eine Verbindung der Struktur (I)) und einen/ein pharmazeutisch verträglichen/verträgliches Träger und/oder Verdünnungsmittel. Der CRF-Rezeptorantagonist ist in der Zusammensetzung in einer Menge vorhanden, die wirksam ist, um eine bestimmte Erkrankung zu behandeln – das heißt, in einer Menge, die hinreichend ist, um die Wirkung des CRF-Rezeptorantagonisten zu erreichen, und vorzugsweise mit einer verträglichen Toxizität gegenüber dem Patienten. Die Arzneimittel der vorliegenden Erfindung können einen CRF-Rezeptorantagonisten in einer Menge von 0,1 mg bis 250 mg pro Dosierung, in Abhängigkeit von dem Weg der Verabreichung, und typischer von 1 mg bis 60 mg einschließen. Geeignete Konzentrationen und Dosierungen können ohne weiteres von einem Fachmann bestimmt werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder Verdünnungsmittel sind Fachleuten vertraut. Für Zusammensetzungen, die als flüssige Lösungen formuliert sind, schließen verträgliche Träger und/oder Verdünnungsmittel Kochsalzlösung und steriles Wasser ein und können gegebenenfalls Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und andere übliche Zusätze einschließen. Die Zusammensetzungen können auch als Pillen, Kapseln, Granulat oder Tabletten formuliert sein, die zusätzlich zu einem CRF-Rezeptorantagonisten Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und grenzflächenaktive Mittel, Bindemittel und Gleitmittel enthalten. Ein Fachmann kann ferner den CRF-Rezeptorantagonisten in einer angemessenen Art und Weise und im Einklang mit anerkannten Praktiken, wie etwa mit jenen, die in Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 offenbart sind, formulieren.
  • Im Hinblick auf Stereoisomere können die Verbindungen der Struktur (I) chirale Zentren aufweisen und können als Racemate, racemische Gemische und als einzelne Enantiomere oder Diastereomere auftreten. Alle solche isomeren Formen sind innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen, einschließlich Gemischen davon. Des weiteren können einige der kristallinen Formen der Verbindungen der Struktur (I) als Polymorphe existieren, die in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind. Außerdem können einige der Verbindungen der Struktur (I) auch Solvate mit Wasser oder anderen organischen Lösungsmitteln bilden. Solche Solvate sind in ähnlicher Weise innerhalb des Umfangs dieser Erfindung eingeschlossen.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel, die zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen oder Krankheiten einschließlich endokrinen, psychiatrischen und neurologischen Störungen oder Krankheiten nützlich sind, zur Verfügung. Solche Arzneimittel schließen das Verabreichen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an ein Säugetier (z. B. eine Person) in einer Menge, die hinreichend ist, um die Störung oder Krankheit zu behandeln, ein. Wie sie hier verwendet wird, schließt eine systemische Verabreichung orale und parenterale Verfahren der Verabreichung ein. Für die orale Verabreichung schließen geeignete Arzneimittel von CRF-Rezeptorantagonisten Pulver, Granulat, Pillen, Tabletten und Kapseln ebenso wie Flüssigkeiten, Sirups, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese Zusammensetzungen können auch Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspensionsmittel, Dickungsmittel und Emulgatoren und andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze einschließen. Für die parentale Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in wässrigen Injektionslösungen hergestellt werden, die zusätzlich zu dem CRF-Rezeptorantagonisten Puffer, Antioxidantien, Bakteriostatika und andere Zusätze, die gewöhnlich in solchen Lösungen eingesetzt werden, enthalten.
  • In einer anderen Ausführungsform erlaubt die vorliegende Erfindung die diagnostische Visualisierung von spezifischen Stellen innerhalb des Körpers unter Verwendung von radioaktiven oder nicht-radioaktiven pharmazeutischen Mitteln. Die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung kann eine physiologische, funktionelle oder biologische Einschätzung eines Patienten zur Verfügung stellen oder die Entdeckung oder Einschätzung einer Störung oder eines Krankheitsbildes zur Verfügung stellen. Radioaktive Pharmazeutika werden in Szintigraphie, Positronenemissionstomographie (PET), Computertomographie (CT) und Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) eingesetzt. Für solche Anwendungen werden Radioisotope solcher Elemente wie Iod (I) einschließlich 123I (PET), 125I (SPECT) und 131I, Technetium (Tc) einschließlich 99Tc (PET), Phosphor (P) einschließlich 31P und 32P, Chrom (Cr) einschließlich 51Cr, Kohlenstoff (C) einschließlich 11C, Fluor (F) einschließlich 18F, Thallium (Tl) einschließlich 201Tl und ähnliche Quellen von Positronen- und ionisierender Strahlung integriert. Nicht-radioaktive Pharmazeutika werden bei der Bildgebung durch Magnetresonanz (MRI), der Fluoroskopie und bei Ultraschall eingesetzt. Für solche Anwendungen werden Isotope solcher Elemente wie Gadolinium (Gd) einschließlich 153Gd, Eisen (Fe), Barium (Ba), Mangan (Mn) und Thallium (Tl) integriert. Solche Einheiten sind auch nützlich zum Identifizieren der Anwesenheit von bestimmten Zielstellen in einem Gemisch und zum Markieren von Molekülen in einem Gemisch.
  • Wie vorstehend erwähnt, kann die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung einer breiten Vielzahl von Störungen oder Krankheiten verwendet werden. Im Besonderen können Verbindungen der vorliegenden Erfindung an ein Säugetier zur Behandlung von Depression, Angststörung, Panikstörung, Zwangsstörung, abnormaler Aggression, instabiler Angina, reaktiver Hypertension, Anorexia nervosa, Bulimie, Reizdarmsyndrom, durch Stress induzierter Immunsuppression, Schlaganfall, Entzündung, Schmerz, Morbus Cushing, Spasmen im Kindesalter, Epilepsie und Drogenmissbrauch oder Entzug verabreicht werden.
  • Die nachstehenden Beispiele werden zu Zwecken der Veranschaulichung und nicht zu Zwecken der Begrenzung zur Verfügung gestellt.
  • BEISPIELE
  • Präparative HPLC-MS
    • Plattform: Shimadzu HPLC, ausgerüstet mit einem Autosampler/Fraktionssammler 215 von Gilson, UV-Detektor und einem Massendetektor PE Sciex API150EX;
    • HPLC-Säule: BHK ODS-O/B, 5 μ, 30 × 75 mm
    • HPLC-Gradient: 35 ml/min, von 10% Acetonitril in Wasser auf 100% Acetonitril in 7 Minuten, wobei 100% Acetonitril 3 Minuten beibehalten wird, mit 0,025% TFA.
  • Analytische HPLC-MS – Verfahren 1
    • Plattform: Agilent 1100er Serie, ausgerüstet mit Autosampler, UV-Detektor (220 nm und 254 nm) und MS-Detektor (APCI);
    • HPLC-Säule: Säule Phenomenex Synergi-Max RP, 2,0 × 50 mm;
    • HPLC-Gradient: 1,0 ml/Minute, von 5% Acetonitril in Wasser auf 95% Acetonitril in Wasser in 13,5 min., wobei 95% Acetonitril 2 min beibehalten wird, wobei sowohl das Acetonitril als auch das Wasser 0,025% TFA aufweisen.
  • Analytische HPLC-MS – Verfahren 2
    • Plattform: Agilent 1100er Serie, ausgerüstet mit Autosampler, UV-Detektor (220 nm und 254 nm), MS-Detektor (APCI) und Pumpenmodul FCM 1200 CO2 von Berger;
    • HPLC-Säule: Pyridin-Säule von Berger, PYR 60 A, 6 μ, 4,6 × 150 mm;
    • HPLC-Gradient: 4,0 ml/Minute, 120 bar; von 10% Methanol in überkritischem CO2 auf 60% Methanol in überkritischem CO2 in 1,67 Minuten, wobei 60% 1 Minute beibehalten wird. Das Methanol weist 1,5% Wasser auf. Der Gegendruck wird auf 140 bar reguliert.
  • Abkürzungen:
    • AA:
    Essigsäureanhydrid
    Boc-Phe-CHO:
    (S)-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-phenylpropional
    BOC:
    tert-Butoxycarbonyl
    DCM:
    Dichlormethan
    DMF:
    Dimethylformamid
    DMSO:
    Dimethylsulfoxid
    EDC:
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
    FMOC:
    N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)
    HOBt:
    1-Hydroxybenzotriazolhydrat
    NaBH(OAc)3:
    Natriumtriacetoxyborhydrid
    Pd-C:
    Palladium (10%) auf Kohlenstoff
    TFA:
    Trifluoressigsäure
    THF:
    Tetrahydrofuran
  • Die CRF-Rezeptorantagonisten dieser Erfindung können mit den Verfahren, die in den Beispielen 1 bis 6 offenbart werden, hergestellt werden. Beispiel 7 stellt ein Verfahren zum Bestimmen der Rezeptor-Bindungs-Affinität (Ki) dar.
  • BEISPIEL 1
  • SYNTHESE DES REAGENS 5-CHLOR-1-(1-ETHYLPROPYL)-7-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDROPYRIDO[4,3-B]PYRAZIN
    Figure 00160001
  • Schritt 1A:
  • Zu einer Suspension von 3-Nitro-6-methylpyridin-2,4-diol (1a, 25,5 g) und DMAP (0,92 g) in THF (250 ml) wurde TEA (16,7 g) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Suspension wurden zum Rückfluss erhitzt, während Benzolsulfonylchlorid (29,2 g) tropfenweise zugegeben wurde, und das Gemisch wurde nach dem Abschluss der Zugabe 1 zusätzliche Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab rohes 1b.
  • Schritt 1B:
  • Der Rückstand aus Schritt 1A (gesamte Menge) wurde in MeCN (250 ml) suspendiert. DMAP (1,0 g) wurde zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung des Aminoesters (26,0 g) in MeCN. Das Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen EtOAc und wässrigem NaHCO3 extrahiert, dann wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um 1c zu ergeben.
  • Schritt 1C:
  • Das rohe 1c wurde in MeCN (50 ml) gelöst und mit POCl3 (2,0 Äquivalente) über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, dann mit Natriumcarbonat neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt, um 1d (10,47 g) zu gewinnen.
  • Schritt 1D:
  • Zu einer Lösung von Na2S2O4 (26,56 g) und NaHCO3 (12,82 g) in Wasser (100 ml) wurde eine Lösung von 1d (10,45 g) in MeCN (80 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 2 h Rühren wurde das MeCN abgedampft, und der Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um die rohe Verbindung 1e (6,20 g) zur Verfügung zu stellen.
  • Schritt 1E:
  • Zu roher Verbindung 1e (6,20 g) in trockenem THF (20 ml) wurde Boran (1 M Lösung in THF, 3,0 Äquivalente) langsam zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde vorsichtig Methanol zugegeben, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, um Verbindung 1f (3,1 g) zur Verfügung zu stellen.
  • BEISPIEL 2
  • Figure 00180001
  • Schritt 3A:
  • Ein Gemisch von Verbindung 1f (253 mg, Beispiel 1) und 2-Chlor-4-bromphenylisocyanat (232 mg) in 1,4-Dioxan (2,5 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden CuI (100 mg), K2CO3 (414 mg), trans-1,2-Diaminocyclohexan (50 μl) und N,N'-Dimethylethylendiamin (50 μl) nacheinander zugegeben, vor dem Erhitzen über Nacht in einem versiegelten Röhrchen bei 110°C. Die resultierende Verbindung 3b (190 mg) wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt.
  • Schritt 3B:
  • Ein Gemisch von Verbindung 3b (25 mg), zusammen mit (3,5-Dimethylisoxazol)-4-boronsäure (0,12 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,01 mmol) und K2CO3 (0,25 mmol), wurde in Dioxan/Wasser über Nacht in einem versiegelten Röhrchen erhitzt (100°C). Verbindung 3-1 (8,4 mg) wurde als ein TFA-Salz nach Reinigung über präparative LC-MS erhalten. Durch Variieren der Struktur der heterocyclischen Boronsäure wurden die Verbindungen in der nachstehenden Tabelle synthetisiert:
    Figure 00190001
    Alle tR angegeben für das analytische HPLC-Verfahren 2.
  • BEISPIEL 3
  • Figure 00190002
  • Schritt 4A:
  • Verbindung 3b (25 mg) wurde mit Imidizolidin-2-on gemischt und dem allgemeinen Verfahren des durch CuI vermittelten Koppeln, das in Beispiel 3 beschrieben ist, unterworfen. Verbindung 4-2 (3,0 mg) wurde nach Reinigung über präparative LC-MS erhalten. Durch Variieren des heterocyclischen Reaktanden wurden die nachstehenden Verbindungen synthetisiert.
  • Figure 00200001
  • BEISPIEL 4
  • CRF-REZEPTOR-BINDUNGS-AKTIVITÄT
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auf ihre Bindungs-Aktivität zu dem CRF-Rezeptor mit einem Standard-Radioliganden-Bindungs-Test bewertet werden, wie im Allgemeinen durch Grigoriadis et al. (Mol. Pharmacol., Bd. 50, S. 679–686, 1996) und Hoare et al. (Mol. Pharmacol., Bd. 63, S. 751–765, 2003) beschrieben. Durch Benützen von radioaktiv markierten CRF-Liganden kann der Test verwendet werden, um die Eindungs-Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit jeglichem CRF-Rezeptor-Subtyp zu bewerten.
  • Kurz: Der Bindungs-Test beinhaltet das Ersetzen von radioaktiv markiertem CRF-Ligand an dem CRF-Rezeptor. Spezifischer wird der Bindungs-Test in Testplatten mit 96 Vertiefungen unter Verwendung von 1 bis 10 μg Zellmembranen von Zellen, die stabil mit menschlichen CRF-Rezeptoren transfiziert worden sind, ausgeführt. Jede Vertiefung erhält etwa 0,05 ml Testpuffer (z. B. Dulbecco's phosphatgepufferte Kochsalzlösung, 10 mM Magnesiumchlorid, 2 mM EGTA), der die interessierende Verbindung oder einen Referenz-Liganden (zum Beispiel, Sauvagine, Urocortin I oder CRF) enthält, 0,05 ml [125I]-Tyrosin-Sauvagine (Endkonzentration ~150 pM oder annähernd der KD, wie durch Scatchard-Analyse bestimmt) und 0,1 ml einer Zellmembransuspension, die den CRF-Rezeptor enthält. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 22°C inkubiert, gefolgt von der Trennung von gebundenen und freien Radioliganden durch rasche Filtration über Glasfaserfilter. Nach drei Waschungen werden die Filter getrocknet, und die Radioaktivität (Augerelektronen von 125I) wird unter Verwendung eines Szintillationszählers gezählt. Alle Radioliganden-Bindungs-Daten können unter Verwendung der Programme Prism (GraphPad Software Inc) oder XLfit (ID Business Solutions Ltd), welche die Kurven nicht-linear nach der Methode der kleinsten Quadrate anpassen, analysiert werden.
  • BEISPIEL 5
  • DURCH CRF STIMULIERTE ADENYLATCYCLASEAKTIVITÄT
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch verschiedene funktionelle Tests bewertet werden. Zum Beispiel können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf durch CRF stimulierte Adenylatcyclaseaktivität gescreent werden. Ein Test für die Bestimmung von durch CRF stimulierter Adenylatcyclaseaktivität kann ausgeführt werden, wie im Allgemeinen durch Battaglia et al. (Synapse 1: 512, 1987) beschrieben ist, mit Modifikationen, um den Test an Ganzzell-Präparate anzupassen.
  • Spezifischer kann das Standard-Test-Gemisch das Folgende in einem Endvolumen von 0,1 ml enthalten: 2 mM L-Glutamin, 20 mM HEPES und 1 mM IMBX in DMEM-Puffer. In Stimulationsstudien werden ganze Zellen mit den transfizierten CRF-Rezeptoren in Platten mit 96 Vertiefungen abgestrichen und 30 min. bei 37°C mit verschiedenen Konzentrationen von mit CRF verwandten und nicht damit verwandten Peptiden inkubiert, um das pharmakologische Rangordnungsprofil des speziellen Rezeptorsubtyps festzustellen. Nach der Inkubation wird das cAMP in den Proben unter Verwendung von im Handel erhältlichen Standard-Kits, wie etwa dem cAMP-ScreenTM von Applied Biosystems, gemessen. Für die funktionelle Abschätzung der Verbindungen werden Zellen und eine einzige Konzentration von CRF oder verwandten Peptiden, die eine 50%ige Stimulation der cAMP-Herstellung hervorruft, zusammen mit verschiedenen Konzentrationen von damit im Wettbewerb stehenden Verbindungen 30 min. bei 37°C inkubiert und das cAMP wie vorstehend beschrieben bestimmt.

Claims (8)

  1. Verbindung der folgenden Struktur:
    Figure 00220001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Solvat oder Stereoisomer davon, wobei: R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander C1-C10-Alkyl oder substituiertes C1-C10-Alkyl sind, wobei mindestens ein Wasserstoff durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus: Halogen, Hydroxy, C1-C10-Alkyl und C1-C10-Alkoxy; Ar durch ein Chlor substituiertes Phenyl ist; Het Pyrazol oder Dimethylisoxazol ist; R5 Wasserstoff darstellt und R6 gleich oder verschieden ist und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder substituiertes C1-C10-Alkyl darstellt, wobei mindestens ein Wasserstoff durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus: Halogen, Hydroxy, C1-C10-Alkyl und C1-C10-Alkoxy.
  2. Zusammensetzung umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
  3. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung ausgewählt aus einer affektiven Störung, einer Störung in Verbindung mit Angst, einer Fütterungsstörung, einer stressinduzierten immunsuppressiven Störung, einer Entzündungsstörung oder einer Drogenmissbrauchs- oder Entzugsstörung.
  4. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, wobei die Störung ein Reizdarmsyndrom ist.
  5. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, wobei die Störung Depression ist.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, wobei die Störung Angst ist.
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, wobei die Störung eine Zwangsstörung ist.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, wobei die Störung Schlaganfall ist.
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