JP2007515473A - Crf受容体アンタゴニストおよびそれらに関連する方法 - Google Patents
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Abstract
発作などのCRFの分泌過多を明示する障害の治療を含む、哺乳動物における種々の障害の治療において有用性を有するCRF受容体アンタゴニストを開示する。本発明のCRF受容体アンタゴニストは、その立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩を含む、以下の構造式(a)(式中、R1、R2、R5、ArおよびHetは本明細書の記載と同意義である)を有する。CRF受容体アンタゴニストおよび医薬上許容される担体を含有する組成物、ならびにそれを用いる方法もまた開示されている。
Description
(関連出願の相互参照)
本願は、米国特許仮出願番号60/532,032(2003年12月22日出願)の優先権を主張するものであり、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
本願は、米国特許仮出願番号60/532,032(2003年12月22日出願)の優先権を主張するものであり、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
(技術分野)
本発明は、一般に、CRF受容体アンタゴニストに、そしてそれらを必要とする哺乳動物にかかるアンタゴニストを投与することによる障害の治療方法に関する。
本発明は、一般に、CRF受容体アンタゴニストに、そしてそれらを必要とする哺乳動物にかかるアンタゴニストを投与することによる障害の治療方法に関する。
(従来技術)
最初の副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)はヒツジの視床下部から単離され、41−アミノ酸ペプチドと同定された(非特許文献1)。その後、ヒトとラットのCRFの配列が単離され、同一であるが、41−アミノ酸残基の7個においてヒツジCRFと異なると決定された(非特許文献2、非特許文献3)。
最初の副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)はヒツジの視床下部から単離され、41−アミノ酸ペプチドと同定された(非特許文献1)。その後、ヒトとラットのCRFの配列が単離され、同一であるが、41−アミノ酸残基の7個においてヒツジCRFと異なると決定された(非特許文献2、非特許文献3)。
CRFは、内分泌、神経および免疫系機能において大きな改変を引き起こすことが判明している。CRFは、副腎皮質刺激ホルモン(「ACTH」)、β−エンドルフィン、および脳下垂体前葉からの他のプロオピオメラノコルチン(「POMC」)由来ペプチドの基礎放出およびストレス解放の主たる生理調節物質であると考えられている(非特許文献1)。簡単に言えば、CRFは、脳(非特許文献4)、脳下垂体(非特許文献5、非特許文献6)、副腎(非特許文献7)および脾臓(非特許文献8)の全体にわたって分散されていることが判明している原形質膜受容体と結合することにより、その生物作用を開始すると考えられている。CRF受容体はCRF刺激のcAMPの細胞内産生における増加を媒介するGTP結合蛋白(非特許文献9)と結びつけられる(非特許文献10)。CRFに対する受容体は、現在は、ラット(非特許文献11)、およびヒト脳(非特許文献12、非特許文献13)からクローン化される。この受容体は、7回膜貫通ドメインを含んでなる415アミノ酸蛋白である。ラットとヒトの配列の同一性の比較は、アミノ酸レベルで高度の相同性(97%)を示す。
ACTHおよびPOMCの産生を刺激するその役割に加えて、CRFは、ストレスに対する多種の内分泌反応、自動反応および行動反応を調整すると考えられており、情動障害の病態生理に関連するかもしれない。さらに、CRFは、免疫系、中枢神経系、内分泌系および循環器系間の連絡における重要な中間物質であると考えられている(非特許文献14、非特許文献15、非特許文献16)。概して、CRFは、重要な中枢神経系の神経伝達物質のひとつであると思われ、ストレスに対する身体の全応答を統合するにおいて、重要な役割を果たす。
CRFの脳への直接投与は、ストレスの多い環境に曝露された動物で観察される反応と同一の行動反応、生理反応、および内分泌反応を引き起こす。例えば、CRFの脳室内注入は、行動活性化(非特許文献17)、脳波の持続性活性化(非特許文献18)、交感神経副腎髄質経路の刺激(非特許文献19)、心拍数および血圧の増加(非特許文献20)、酸素消費の増加(非特許文献21)、胃腸活動の変化(非特許文献22)、食物消費の抑制(非特許文献23)、性行動の修飾(非特許文献24)、および免疫機能の低下(非特許文献25)をもたらす。さらに、臨床データは、CRFが鬱病、不安症関連障害、および神経性食欲不振において、脳に過剰に分泌されうることを示唆する(非特許文献26)。従って、臨床データは、CRF受容体アンタゴニストがCRF分泌過多を明白に示す神経精神障害の治療に有用でありうる新規の抗鬱薬および/または抗不安薬であると示唆する。
最初のCRF受容体アンタゴニスは、ペプチド(例えば、特許文献1(Rivierら)、非特許文献27を参照のこと)であった。これらのペプチドは、CRF受容体アンタゴニストがCRFに対する薬理学的反応を減弱しうることを確立したが、ペプチドCRF受容体アンタゴニストには、ペプチド治療に通常認められる欠点(安定性の欠如および限定された経口活性を含む)がある。いくつかの公開されている特許公報として、特許文献2、特許文献3、特許文献4および特許文献5が挙げられ、それらの全てが、CRFアンタゴニストとしてテトラアザアセナフタレン化合物を開示する。
CRFの生理学的意義のため、CRF受容体との有意な結合活性を有し、かつCRF受容体に対する拮抗能を有する、生理学的に活性な低分子の開発は、今も望ましい目標である。かかるCRF受容体アンタゴニストは、一般に、内分泌、精神および神経の異常もしくは疾患(ストレス関連障害を含む)の治療に有用でありうる。
CRF受容体アンタゴニストの投与を介してのCRF調整の達成に向って有意な前進がなされたが、当該分野において効果的な低分子CRF受容体アンタゴニストに対する要求がある。かかるCRF受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物に対する要求、ならびに、例えば、ストレス関連障害を治療するためのそれらの使用に関する方法に対する要求もある。本発明は、これらの要求を満足させ、他の関連した利点を提供する。
米国特許第4,605,642号明細書
米国特許公開第2002143008号明細書
米国特許第6,348,466号明細書
国際公開第2001083486号パンフレット
国際公開第2000027850号パンフレット
Valeら、Science 213:1394-1397, 1981
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(発明の開示)
概して、本発明は、CRF受容体アンタゴニスト、さらに具体的には以下の一般構造(I):
(式中、R1、R2、R5、Y、Ar、およびHetは、以下と同意義である)
を有するCRF受容体アンタゴニスト(その立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩を含む)に関する。
概して、本発明は、CRF受容体アンタゴニスト、さらに具体的には以下の一般構造(I):
(式中、R1、R2、R5、Y、Ar、およびHetは、以下と同意義である)
を有するCRF受容体アンタゴニスト(その立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩を含む)に関する。
本発明のCRF受容体アンタゴニストは、広範囲の治療的適用にわたって有用であり、多様の障害もしくは疾患(ストレス関連障害を含む)を治療するのに使用されうる。かかる方法は、有効量の本発明のCRF受容体アンタゴニストを、好ましくは医薬組成物の形態で、それらを必要とする動物に投与することを包含する。従って、別の実施形態において、1種またはそれ以上の本発明のCRF受容体アンタゴニストを医薬上許容される担体および/または希釈剤と組み合わせて含有する医薬組成物が開示されている。
これらのおよび他の本発明の態様は、以下の詳細な記載を参照して明らかになるだろう。この目的のため、特定の手順、化合物および/または組成物をさらに詳細に記載する、種々の文献が本明細書にて列挙されており、それらを出典明示により本明細書の一部とする。
(発明の詳細な記載)
本発明は、一般に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストとして有用な化合物に関する。
本発明は、一般に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストとして有用な化合物に関する。
[式中:
R1およびR2は、同一または異なり、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
Arはフェニル、1個または2個のR3で置換されているフェニル、ピリジルまたは1個または2個のR3で置換されているピリジルであり;
R3は、各々の場合において、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり;
Hetは複素環または1個または2個のR4で置換されている複素環であり;
R4は、各々の場合において、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソであり;および
R5およびR6は、同一または異なり、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルである]
を有する。
R1およびR2は、同一または異なり、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
Arはフェニル、1個または2個のR3で置換されているフェニル、ピリジルまたは1個または2個のR3で置換されているピリジルであり;
R3は、各々の場合において、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり;
Hetは複素環または1個または2個のR4で置換されている複素環であり;
R4は、各々の場合において、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソであり;および
R5およびR6は、同一または異なり、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルである]
を有する。
本明細書において使用する、上記の語は、以下の意味を有する:
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐、非環状もしくは環状、不飽和もしくは飽和の脂肪族炭化水素を意味し、「低級アルキル」なる語は、アルキルと同じ意味を有するが、1〜6個の炭素原子を含有する。代表的な飽和直鎖アルキルとして、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられ、飽和分岐アルキルとして、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2−シクロプロピル、−CH2−シクロブチル、−CH2−シクロペンチル、−CH2−シクロヘキシル等が挙げられ、不飽和環状アルキルとして、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。環状アルキルは、「単素環式環」と呼ばれ、単素二環式環および単素多環式環(例、デカリンおよびアダマンチル等)を包含する。不飽和アルキルは、隣接した炭素原子間に少なくとも1個の二重結合もしくは三重結合を含有する(それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称される)。代表的な直鎖および分岐のアルケニルとして、エチレニル、プロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル等が挙げられ、代表的な直鎖および分岐のアルキニルとして、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1ブチニル等が挙げられる。
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐、非環状もしくは環状、不飽和もしくは飽和の脂肪族炭化水素を意味し、「低級アルキル」なる語は、アルキルと同じ意味を有するが、1〜6個の炭素原子を含有する。代表的な飽和直鎖アルキルとして、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられ、飽和分岐アルキルとして、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2−シクロプロピル、−CH2−シクロブチル、−CH2−シクロペンチル、−CH2−シクロヘキシル等が挙げられ、不飽和環状アルキルとして、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。環状アルキルは、「単素環式環」と呼ばれ、単素二環式環および単素多環式環(例、デカリンおよびアダマンチル等)を包含する。不飽和アルキルは、隣接した炭素原子間に少なくとも1個の二重結合もしくは三重結合を含有する(それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称される)。代表的な直鎖および分岐のアルケニルとして、エチレニル、プロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル等が挙げられ、代表的な直鎖および分岐のアルキニルとして、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1ブチニル等が挙げられる。
「アルキリデニル」は、同じ炭素原子から2個の水素原子が離脱した二価のアルキル(例、=CH2、=CHCH3、=CHCH2CH3、=C(CH3)CH2CH3等)を表す。
「アリール」は、芳香族炭素環式基(例、フェニルもしくはナフチル)を意味する。
「アリールアルキル」は、アリール部分で置換された少なくとも1個のアルキル水素原子を有するアルキル(例、ベンジル(つまり、−CH2フェニル)、−CH2−(1−または2−ナフチル)、−(CH2)2フェニル、−(CH2)3フェニル、−CH(フェニル)2等)を意味する。
「アリール」は、芳香族炭素環式基(例、フェニルもしくはナフチル)を意味する。
「アリールアルキル」は、アリール部分で置換された少なくとも1個のアルキル水素原子を有するアルキル(例、ベンジル(つまり、−CH2フェニル)、−CH2−(1−または2−ナフチル)、−(CH2)2フェニル、−(CH2)3フェニル、−CH(フェニル)2等)を意味する。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の炭素原子を含有する、5〜10員の芳香族複素環式環(単環式および二環式系の両方を含む)を意味する。代表的なヘテロアリールとして、(これに限定されないが)フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール部分で置換された少なくとも1個のアルキル水素原子を有するアルキル(例、−CH2−ピリジニル、−CH2−ピリミジニル等)を意味する。
「複素環」(本明細書において「複素環式環」ともいう)は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄(窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されることもあり、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されることもある)から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5〜7員の単環式、または7〜14員の多環式の複素環式環を意味し、上記の複素環のいずれかが、ベンゼン環だけでなく三環系(および三環より大きい環系)複素環式環に縮合される二環式環を含む。複素環は、任意のヘテロ原子もしくは炭素原子を介して結合されうる。複素環として、上記に定義されるヘテロアリールが挙げられる。従って、上記に列挙した芳香族ヘテロアリールの他に、複素環として、(これに限定されないが)モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロプリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。
「複素環式アルキル」は、複素環で置換された少なくとも1個のアルキル水素原子を有するアルキル(例、−CH2モルホリニル等)を意味する。
「オキソ」は炭素に二重結合した酸素(=O)を意味する。
本明細書において使用される「置換」なる語は、少なくとも1個の水素原子が置換基で置換されているところのいずれかの上記した基(すなわち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環または複素環式アルキル)を意味する。ケト置換基(「−C(=O)−」)の場合、2個の水素原子が置換される。本発明の範囲内の「置換基」として、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環式アルキル、置換複素環式アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRb、−NRaC(=O)ORb−NRaSO2Rb、−ORa、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−SH、−SRa、−SORa、−S(=O)2Ra、−OS(=O)2Ra、−S(=O)2ORa(ここで、RaとRbは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環式アルキルまたは置換複素環式アルキルである)が挙げられる。
「オキソ」は炭素に二重結合した酸素(=O)を意味する。
本明細書において使用される「置換」なる語は、少なくとも1個の水素原子が置換基で置換されているところのいずれかの上記した基(すなわち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環または複素環式アルキル)を意味する。ケト置換基(「−C(=O)−」)の場合、2個の水素原子が置換される。本発明の範囲内の「置換基」として、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環式アルキル、置換複素環式アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRb、−NRaC(=O)ORb−NRaSO2Rb、−ORa、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−SH、−SRa、−SORa、−S(=O)2Ra、−OS(=O)2Ra、−S(=O)2ORa(ここで、RaとRbは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環式アルキルまたは置換複素環式アルキルである)が挙げられる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ハロアルキル」は、ハロゲンで置換された少なくとも1個の水素原子を有するアルキル(例、トリフルオロメチル等)を意味する。ハロアルキルは、アルキルが1個もしくは複数個のハロゲン原子で置換された置換アルキルの特定の形態である。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合したアルキル部分(つまり、−O−アルキル)(例、−O−メチル、−O−エチル等)を意味する。
「ハロアルキル」は、ハロゲンで置換された少なくとも1個の水素原子を有するアルキル(例、トリフルオロメチル等)を意味する。ハロアルキルは、アルキルが1個もしくは複数個のハロゲン原子で置換された置換アルキルの特定の形態である。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合したアルキル部分(つまり、−O−アルキル)(例、−O−メチル、−O−エチル等)を意味する。
「チオアルキル」は、硫黄架橋を介して結合したアルキル部分(つまり、−S−アルキル)(例、−S−メチル、−S−エチル等)を意味する。
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、窒素架橋を介して結合した1個または2個のアルキル部分(つまり、−NHアルキルまたは−N(アルキル)(アルキル))(例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも1個のヒドロキシル基で置換されたアルキルを意味する。
「アルキルスルホニルまたはアルキルスルフィニル」は、それぞれ(−S(=O)2−)または(−S(=O)−)官能基で置換されたアルキルを表す。
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、窒素架橋を介して結合した1個または2個のアルキル部分(つまり、−NHアルキルまたは−N(アルキル)(アルキル))(例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも1個のヒドロキシル基で置換されたアルキルを意味する。
「アルキルスルホニルまたはアルキルスルフィニル」は、それぞれ(−S(=O)2−)または(−S(=O)−)官能基で置換されたアルキルを表す。
本明細書において示される本発明の実施形態は、例としての目的であって、限定する目的ではない。本発明の第一の実施形態において、次の構造式(II)にてArはR3でn回(nは0、1または2である)置換されていてもよいフェニルであり、さらなる実施形態において、次の構造式(III)にてArはR3でn回(nは0、1または2である)置換されていてもよいピリジルである:
本発明の化合物は、通常、遊離塩基として利用されうる。別法として、本発明の化合物は、酸付加塩の形態で使用されてもよい。本発明の遊離塩基性アミノ化合物の酸付加塩は、当技術分野で周知の方法で調製されてもよく、有機酸および無機酸から合成してもよい。適当な有機酸として、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適当な無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。従って、構造式(I)の「医薬上許容される塩」なる語は、あらゆる全ての許容しうる塩の形態を包含することを意図する。
一般に、構造式(ロ)の化合物は、当業者に公知の有機合成方法、ならびに実施例に記載される典型的な方法に従って、合成されてもよい。例えば、構造式(I)の合成は、一般に、以下の反応スキーム1および2に従って進められる。
ピリジンaを、DMAPおよびTEAの存在下、塩化ベンゼンスルホニルと反応させてピリジルフェニルスルホナートbを形成させる。塩基の存在下でアミノ酸アルキルエステルと縮合させ、アミノピリジンcを得る。cをオキシ塩化リンと反応させて2−クロロ誘導体dを得、ナトリウムハイドロサルファイトと反応させた後に閉環に付し、テトラヒドロピリドピラジンeを形成させる。例えば、ボランで還元させて化合物fを得る。
アニリンgおよびDIEAの乾燥DCM中溶液に、ホスゲンを添加する。反応を一夜進め、溶媒を蒸発させた後、乾燥DCM中のテトラヒドロピリドピラジンf(反応スキーム1)およびDIEAを添加する。乾燥有機層の残渣を1,4−ジオキサンに溶かし、CuI、K2CO3、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンおよびN,N’−ジメチルエチレンジアミンと混合し、密封管中、高温にて一夜反応させ、精製後に化合物hを得る。本発明の特定の実施形態においては、化合物gのベンゼン環をピリジンと置き換え、化合物hのN−結合ピリジルアナログを得ることができる。
フェニル環のピラゾロピリジンへの付加はイソシアナートで開始して達成され得る。反応スキーム3において、(所望により)置換されていてもよい4−ブロモフェニルイソシアナートiを化合物f(反応スキーム1)と反応させて、N−アリール化試薬、CuI、K2CO3、およびジアミンを添加する。精製後、化合物jを得る。
化合物jとヘテロアリールボロン酸、パラジウム(トリスフェニルホスフィン)およびK2CO3との混合物は高温で経時的に反応し、化合物hを生じるであろう。
CuI介在のカップリング反応における一般的操作は、化合物jとヘテロアレン、CuI、ジアミンおよびK2CO3との直接反応にて利用され、化合物hを得ることができる。この操作において、ヘテロアレンはNH基を有していなければならず、その中の窒素原子が最終生成物hのアリール基にカップリングするようになる。
末端が4−シアノフェニルの化合物Iの合成は反応性に富む化合物をもたらし、そのことから本発明はそのシアノ官能基でのさらなる反応を介すると理解され得る。反応スキーム6においては、4−シアノアニリンkを塩基の存在下でホスゲンと混合し、ついでピラゾロピリジンfとN−アリール化反応体、CuI、K2CO3およびジアミンを添加し、それで化合物Iが得られる。
オキサジアゾールnおよびpの4−シアノフェニル化合物Iからの合成は酸(m)またはヒドロキシルアミンアダクツ(o)を介して進行しうる。前者の場合、化合物Iと酸との反応はカルボン酸を形成し、それが塩化チオニル、アセトアミドオキシムおよびピリジンと反応し、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルアダクツnを形成する。別法として、化合物Iをヒドロキシルアミンと反応させ、さらに無水酢酸(AA)と反応させることで3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルアダクツpが得られる。
化合物のCRF受容体アンタゴニストとしての効果は、様々なアッセイ法により、決定されうる。本発明の適当なCRFアンタゴニストは、CRFのその受容体への特異的結合を阻害し、CRFと関連する活性を拮抗することができる。構造式(ロ)の化合物は、この目的のため一般に認められた1種もしくは数種のアッセイにより、CRFアンタゴニストとしての活性について評価されうる。上記アッセイとして、(これらに限定されないが)DeSouzaら(J. Neuroscience 7:88, 1987)およびBattagliaら(Synapse 1:572, 1987)により開示されたアッセイが挙げられる。上記の通り、適当なCRFアンタゴニストには、CRF受容体親和性を示す化合物が含まれる。CRF受容体親和性は、放射性標識したCRF(例えば、[125I]チロシン−CFR)のその受容体(例えば、ラット大脳皮質膜から調製される受容体)への結合を阻害する化合物の能力を測定する結合の研究により、決定されうる。DeSouzaら(上記、1987年)により記載される放射リガンド結合アッセイは、CRF受容体に対する化合物の親和性を決定するためのアッセイを提供する。かかる活性は、典型的には、受容体からの放射性標識したリガンドの50%を置換するのに必要な化合物の濃度としてのIC50から算出され、以下の式により、算出される「Ki」値として報告される。
式中、Lは、放射リガンドであり、KDは、受容体に対する放射リガンドの親和力である(Cheng and Prusoff、Biochem. Pharmacol. 22:3099、1973)。
CRF受容体結合を阻害することに加えて、化合物のCRF受容体アンタゴニスト活性は、CRFに関連する活性を拮抗する化合物の能力によって、確立されうる。例えば、CRFは、種々の生化学プロセス(アデニル酸シクラーゼ活性を含む)を誘導することが知られている。従って、化合物は、CRFにより誘導されるアデニル酸シクラーゼ活性を拮抗するそれらの能力により、例えばcAMP濃度の測定することにより、CRFアンタゴニストとして評価されうる。Battagliaら(前掲、1987)により記載されたCRFにより誘導されるアデニル酸シクラーゼ活性のアッセイは、CRF活性を拮抗する化合物の能力を決定するためのアッセイを提供する。従って、CRF受容体アンタゴニスト活性は、一般に、初期の結合アッセイ法(例、DeSouza(前掲、1987)により開示された)、次のcAMPスクリーニングプロトコル(例、Battaglia(上記、1987)により開示された)を含むアッセイ技法により、決定される。
CRF受容体結合親和性に関して、本発明のCRF受容体アンタゴニストは、10μM未満のKiを有する。本発明の好ましい実施形態において、CRF受容体アンタゴニストは、1μM未満のKiを、より好ましくは0.25μM(つまり、250nM)未満のKiを有する。以下にさらに詳細に記載するKi値は、実施例7に記載の方法により、検定されうる。
本発明のCRF受容体アンタゴニストは、CRF受容体部位で活性を示し、広範囲の障害もしくは疾患(内分泌、精神および神経の障害もしくは疾患を含む)の治療のための治療薬として使用されうる。さらに具体的には、本発明のCRF受容体アンタゴニストは、CRFの分泌過多から生じる生理学的異常もしくは障害を治療するのに有用でありうる。CRFは、ストレスに対する内分泌反応、行動反応および自動反応を活性化し、調整する重要な神経伝達物質であると考えられているので、本発明のCRF受容体アンタゴニストは、神経精神障害の治療にて有用でありうる。本発明のCRF受容体アンタゴニストによって治療可能でありうる神経精神障害として、情動障害(例、鬱病);不安症関連障害(例、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、異常攻撃)、心臓血管系異常(例、不安定狭心症および反応性高血圧症));摂食障害(例、神経性食欲不振、過食症、および過敏性腸症候群)が挙げられる。CRFアンタゴニストは、脳卒中だけでなく様々な疾患状態に関連するストレス誘導性免疫の抑制に有用でありうる。本発明のCRFアンタゴニストの他の使用は、炎症性疾患(例、慢性関節リウマチ、ブドウ膜炎、喘息、炎症性腸疾患および胃腸の運動性疾患)、疼痛、クッシング病、点頭痙攣、癲癇ならびに他の幼児と成人の両方における発作、および種々の物質乱用と禁断症状(アルコール症を含む)の治療に有用でありうる。
本発明の別の実施形態において、1種もしくは複数種のCRF受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物が、開示される。投与の目的上、本発明の化合物は、医薬組成物として処方されうる。本発明の医薬組成物は、本発明のCRF受容体アンタゴニスト(つまり、構造(ロ)の化合物)と医薬上許容される担体および/または希釈剤を含んでなる。CRF受容体アンタゴニストは、特定の障害を治療するのに有効な量、つまり、患者にとって好ましくは許容できる毒性を有するCRF受容体アンタゴニスト活性を実現するのに十分な量で、医薬組成物中に存在する。本発明の医薬組成物は、投与の経路に応じて適用量当り0.1mg〜250mg、さらに典型的には1mg〜60mgの量で、CRF受容体アンタゴニストを含有する。当業者は、適切な濃度および適用量を容易に決定することができる。
医薬上許容される担体および/または希釈剤に関して、当業者は、精通している。液体溶液として処方される組成物に関して、許容される担体および/または希釈剤として、食塩水および無菌水が挙げられ、場合により、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬および他の一般的な添加剤を含有してもよい。上記組成物は、さらに、CRF受容体アンタゴニストの他に、希釈剤、拡散剤および界面活性剤、結合剤、および潤滑剤を含有する丸剤、カプセル、顆粒、または錠剤として処方されることが可能である。当業者は、適切な方法で、容認された実践(例、Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990に開示された方法)に従って、CRF受容体アンタゴニストを処方しうる。
加えて、プロドラックも、本発明の範囲内である。プロドラックは、上記のプロドラッグが患者に投与されると、インビボで構造式(ロ)の化合物を放出する任意の共有結合された担体である。プロドラックは、一般的に、所定の操作またはインビボのいずれかで、修飾が切断され、親化合物を生じるような方法で官能基を修飾することにより、調製される。
立体異性体に関して、構造式(ロ)の化合物は、キラル中心を有してもよく、ラセミ化合物、ラセミ混合物としておよび個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、存在してもよい。全ての上記の異性体の形態は、それらの混合物を含めて、本発明に含まれる。さらに、構造式(ロ)の化合物の結晶形のいくつかは、多形体として存在するものもあり、それらは本発明に含まれる。さらに、構造式(ロ)の化合物は、さらに、水または他の有機溶媒と溶媒和化合物を形成することもある。このような溶媒和化合物は、同様に本発明の範囲内に含まれる。
別の実施形態において、本発明は、多様の障害もしくは疾患(内分泌障害もしくは疾患、精神障害もしくは疾患および神経障害もしくは疾患を含む)を治療する方法を提供する。上記の方法には、本発明の化合物を障害もしくは疾患を治療するのに十分な量を哺乳動物(例えば、ヒト)に投与することが含まれる。上記の方法には、本発明のCRF受容体アンタゴニストの好ましくは医薬組成物の形態での系統的投与が、含まれる。本明細書において使用される系統的投与には、経口および非経口の投与方法が含まれる。経口投与のための、適切なCRF受容体アンタゴニスの医薬組成物として、粉末、顆粒、丸剤、錠剤、およびカプセル、さらに液体、シロップ、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。これらの組成物には、香料、防腐剤、沈殿防止剤、増稠剤および乳化剤、ならびに他の医薬上許容される添加剤が、さらに含まれうる。非経口投与のための、本発明の化合物は、CRF受容体アンタゴニストの他に、緩衝剤、酸化防止剤、静菌薬、および上記溶液中で一般的に使用される他の添加剤を含有しうる水性注射液中で、調製されることができる。
別の実施形態において、本発明は、放射性もしくは非放射性医薬品により、体内の特定の部位の可視化診断を可能にする。本発明の化合物の使用は、患者の生理学的評価、機能的評価、または生物的評価、或いは、疾患の検出および評価または病理学的検出および評価を提供しうる。放射性医薬品は、シンチグラフィー、陽電子放射断層撮影(PET)、コンピューター断層撮影(CT)、および単一光子放射型コンピューター断層撮影(SPECT)において利用される。上記の適用のため、放射性同位体として、ヨウ素(I)(123I(PET)、125I(SPECT)、および131Iを含む)、テクネチウム(Tc)(99Tc(PET)を含む)、リン(P)(31Pおよび32Pを含む)、クロム(Cr)(51Crを含む)、炭素(C)(11Cを含む)、フッ素(F)(18Fを含む)、タリウム(Tl)(201Tlを含む)およびそれらに類する陽電子ならびに電離放射線の放出源のような元素が包含される。非放射性医薬品は、磁気共鳴画像法(MRI)、蛍光透視法、および超音波に利用される。上記の適用のため、同位体として、ガドリニウム(Gd)(153Gdを含む)、鉄(Fe)、バリウム(Ba)、マンガン(Mn)、およびタリウム(Tl)、のような元素が包含される。上記の物質は、さらに、混合物中の特定の標的部位の存在を同定するのに有用であり、また混合物中の分子を標識するのに有用である。
上記の如く、本発明の化合物の投与は、非常に多様な障害もしくは疾患を治療するのに利用されうる。特に、本発明の化合物は、鬱病、不安障害、パニック障害、強迫性障害、異常攻撃、不安定狭心症、反応性高血圧症、神経性食欲不振、過食症、過敏性腸症候群、ストレス誘導性免疫の抑制、脳卒中、炎症、疼痛、クッシング病、点頭痙攣、癲癇、および物質乱用もしくは禁断症状の治療のために哺乳動物に投与されうる。
以下の実施例は、限定するのではなく、例示の目的で提供される。
実施例
実施例
分取用HPLC−MS
プラットフォーム:島津 HPLC:ギルソン(Gilson)215自動−試料供給装置/画分収集装置、UV検出装置およびPE Sciez API150EX質量検出装置を装着;
HPLCカラム:BHK ODS−O/B、5μ、30x75mm;
HPLC勾配:35mL/分、7分にて水中10%アセトニトリルから100%アセトニトリルまで、100%アセトニトリルを3分間維持する。0.025%TFAを有する。
プラットフォーム:島津 HPLC:ギルソン(Gilson)215自動−試料供給装置/画分収集装置、UV検出装置およびPE Sciez API150EX質量検出装置を装着;
HPLCカラム:BHK ODS−O/B、5μ、30x75mm;
HPLC勾配:35mL/分、7分にて水中10%アセトニトリルから100%アセトニトリルまで、100%アセトニトリルを3分間維持する。0.025%TFAを有する。
分析用HPLC−MS方法1
プラットフォーム:アギレント1100シリーズ:自動−試料供給装置、UV検出装置(220nMおよび254nM)、MS検出装置(APCI)を装着;
HPLCカラム:Phenomenex Synergi-Max RP、2.0x50mmカラム;
HPLC勾配:1.0mL/分、13.5分にて水中5%アセトニトリルから水中95%アセトニトリルまで、95%を2分間維持する。アセトニトリルおよび水は共に0.025%TFAを有する。
プラットフォーム:アギレント1100シリーズ:自動−試料供給装置、UV検出装置(220nMおよび254nM)、MS検出装置(APCI)を装着;
HPLCカラム:Phenomenex Synergi-Max RP、2.0x50mmカラム;
HPLC勾配:1.0mL/分、13.5分にて水中5%アセトニトリルから水中95%アセトニトリルまで、95%を2分間維持する。アセトニトリルおよび水は共に0.025%TFAを有する。
分析用HPLC−MS方法2
プラットフォーム:アギレント1100シリーズ:自動−試料供給装置、UV検出装置(220nMおよび254nM)、MS検出装置(APCI)およびBerger FCM 1200 CO2ポンプモジュールを装着;
HPLCカラム:Berger Pyridine、PYR 60A、6μ、4.6x150mmカラム;
HPLC勾配:4.0mL/分、120バール;1.67分にて超臨界CO2中10%メタノールから超臨界CO2中60%メタノールまで、60%を1分間維持する。メタノールは1.5%水を有する。背圧を140バールに制御した。
プラットフォーム:アギレント1100シリーズ:自動−試料供給装置、UV検出装置(220nMおよび254nM)、MS検出装置(APCI)およびBerger FCM 1200 CO2ポンプモジュールを装着;
HPLCカラム:Berger Pyridine、PYR 60A、6μ、4.6x150mmカラム;
HPLC勾配:4.0mL/分、120バール;1.67分にて超臨界CO2中10%メタノールから超臨界CO2中60%メタノールまで、60%を1分間維持する。メタノールは1.5%水を有する。背圧を140バールに制御した。
略語:
AA:無水酢酸
Boc−Phe−CHO:(S)−(tertブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオナール
BOC:tert−ブトキシカルボニル
DCM:ジクロロメタン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
FMOC:N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
NaBH(OAc)3:トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
Pd−C:炭素上パラジウム(10%)
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
AA:無水酢酸
Boc−Phe−CHO:(S)−(tertブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオナール
BOC:tert−ブトキシカルボニル
DCM:ジクロロメタン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
FMOC:N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
NaBH(OAc)3:トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
Pd−C:炭素上パラジウム(10%)
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
本発明のCRF受容体アンタゴニストは実施例1ないし6に開示されている方法により調製され得る。実施例7は受容体結合活性(Ki)の測定方法を示す。
工程1A:
3−ニトロ−6−メチルピリジン−2,4−ジオール(1a、25.5g)およびDMAP(0.92g)のTHF(250mL)中懸濁塩に、TEA(16.7g)を滴下した。得られた懸濁液を加熱還流し、その間にベンゼンスルホニルクロリド(29.2g)を滴下し、その添加終了後、該混合物をさらに1時間還流させた。溶媒を蒸発させて粗製物1bを得た。
3−ニトロ−6−メチルピリジン−2,4−ジオール(1a、25.5g)およびDMAP(0.92g)のTHF(250mL)中懸濁塩に、TEA(16.7g)を滴下した。得られた懸濁液を加熱還流し、その間にベンゼンスルホニルクロリド(29.2g)を滴下し、その添加終了後、該混合物をさらに1時間還流させた。溶媒を蒸発させて粗製物1bを得た。
工程1B:
工程1Aからの残渣(全体量)をMeCN(250mL)に懸濁させた。DMAP(1.0g)を加え、つづいてアミノエステル(26.0g)のMeCN中溶液を滴下した。該混合物を一夜加熱還流させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をEtOAcと水性NaHCO3の間に抽出し、ついで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して1cを得た。
工程1Aからの残渣(全体量)をMeCN(250mL)に懸濁させた。DMAP(1.0g)を加え、つづいてアミノエステル(26.0g)のMeCN中溶液を滴下した。該混合物を一夜加熱還流させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をEtOAcと水性NaHCO3の間に抽出し、ついで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して1cを得た。
工程1C:
粗製物1cをMeCN(50mL)に溶かし、POCl3(2.0当量)と一緒に一夜還流させた。該混合物を氷上に注ぎ、ついで炭酸ナトリウムで中和させた。該混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1d(10.47g)を得た。
粗製物1cをMeCN(50mL)に溶かし、POCl3(2.0当量)と一緒に一夜還流させた。該混合物を氷上に注ぎ、ついで炭酸ナトリウムで中和させた。該混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1d(10.47g)を得た。
工程1D:
Na2S2O4(26.56g)およびNaHCO3(12.82g)の水(100mL)中溶液に、1d(10.45g)のMeCN(80mL)中溶液を室温にて滴下した。2時間攪拌した後、MeCNを蒸発させ、残渣をEtOAcで抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物1e(6.20g)を得た。
Na2S2O4(26.56g)およびNaHCO3(12.82g)の水(100mL)中溶液に、1d(10.45g)のMeCN(80mL)中溶液を室温にて滴下した。2時間攪拌した後、MeCNを蒸発させ、残渣をEtOAcで抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物1e(6.20g)を得た。
工程1E:
乾燥THF(20mL)中の粗化合物1e(6.20g)に、ボラン(THF中1M溶液、3.0当量)をゆっくりと添加した。室温にて一夜攪拌した後、メタノールを注意して加え、ついで溶媒を蒸発させて化合物1f(3.1g)を得た。
乾燥THF(20mL)中の粗化合物1e(6.20g)に、ボラン(THF中1M溶液、3.0当量)をゆっくりと添加した。室温にて一夜攪拌した後、メタノールを注意して加え、ついで溶媒を蒸発させて化合物1f(3.1g)を得た。
工程2A:
アニリン2a(23mg)およびDIEA(26mg)の乾燥DCM(1.0mL)中溶液に、ホスゲン(250μL、トルエン中20%)を室温にて非常にゆっくりと添加した。得られた混合物を一夜攪拌し、蒸発乾固させた。該残渣に化合物1f(実施例1、25mg)およびDIEA(480mg)の乾燥DCM中溶液を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌し、水でクエンチした。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。
アニリン2a(23mg)およびDIEA(26mg)の乾燥DCM(1.0mL)中溶液に、ホスゲン(250μL、トルエン中20%)を室温にて非常にゆっくりと添加した。得られた混合物を一夜攪拌し、蒸発乾固させた。該残渣に化合物1f(実施例1、25mg)およびDIEA(480mg)の乾燥DCM中溶液を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌し、水でクエンチした。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。
工程2B:
工程2Aからの残渣(全体量)を1,4−ジオキサン(1.0mL)に溶かし、激しく攪拌し、CuI(20mg)、K2CO3(40mg)、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(12μL)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(12μL)を連続して添加した。得られたスラリーを密封管中110℃にて一夜加熱し、それを分取性LC−MSに付して精製し、TFA塩として化合物2−1(30.8mg)を得た。
3−アミノ−6−(モルホリノ−4−イル)ピリジンを工程2Aにて用いることで、表に示される化合物2−2を合成した。
工程2Aからの残渣(全体量)を1,4−ジオキサン(1.0mL)に溶かし、激しく攪拌し、CuI(20mg)、K2CO3(40mg)、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(12μL)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(12μL)を連続して添加した。得られたスラリーを密封管中110℃にて一夜加熱し、それを分取性LC−MSに付して精製し、TFA塩として化合物2−1(30.8mg)を得た。
3−アミノ−6−(モルホリノ−4−イル)ピリジンを工程2Aにて用いることで、表に示される化合物2−2を合成した。
工程3A:
化合物1f(253mg、実施例1)および2−クロロ−4−ブロモフェニルイソシアナート(232mg)の1,4−ジオキサン(2.5mL)中混合物を室温で5時間攪拌した。得られた混合物に、CuI(100mg)、K2CO3(414mg)、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(50μL)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(50μL)を順次添加し、密封管中110℃で一夜加熱した。得られた化合物3b(190mg)をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
化合物1f(253mg、実施例1)および2−クロロ−4−ブロモフェニルイソシアナート(232mg)の1,4−ジオキサン(2.5mL)中混合物を室温で5時間攪拌した。得られた混合物に、CuI(100mg)、K2CO3(414mg)、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(50μL)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(50μL)を順次添加し、密封管中110℃で一夜加熱した。得られた化合物3b(190mg)をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
工程3B:
化合物3bの化合物と、(3,5−ジメチル−イソキサゾール)−4−ボロン酸(0.12ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01ミリモル)およびK2CO3(0.25ミリモル)とを一緒にした混合物を、ジオキサン/水中、密封管にて一夜加熱(100℃)した。分取性LC−MSを介する精製に付して、化合物3−1(8.4mg)をTFA塩として得た。複素環式ボロン酸の構造を変えることで、以下の表に示される化合物を合成した。
化合物3bの化合物と、(3,5−ジメチル−イソキサゾール)−4−ボロン酸(0.12ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01ミリモル)およびK2CO3(0.25ミリモル)とを一緒にした混合物を、ジオキサン/水中、密封管にて一夜加熱(100℃)した。分取性LC−MSを介する精製に付して、化合物3−1(8.4mg)をTFA塩として得た。複素環式ボロン酸の構造を変えることで、以下の表に示される化合物を合成した。
工程4A:
化合物3b(25mg)をイミダゾリジン−2−オンと混合し、実施例3に記載されるCuI介在のカップリング反応の一般的操作に付した。分取性LC−MSを介する精製に付して化合物4−2(3.0mg)を得た。複素環反応物を変えることで、以下の化合物を合成した。
化合物3b(25mg)をイミダゾリジン−2−オンと混合し、実施例3に記載されるCuI介在のカップリング反応の一般的操作に付した。分取性LC−MSを介する精製に付して化合物4−2(3.0mg)を得た。複素環反応物を変えることで、以下の化合物を合成した。
工程5A:
ホスゲン(2.3mL、トルエン中20%)の乾燥DCM(20mL)中溶液に、2−クロロ−4−シアノアニリン(367mg)およびDIEA(372mg)の乾燥DCM中溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、そして蒸発乾固させた。残渣をDCM(10mL)に溶かし、それに化合物1f(実施例1、510mg)およびDIEA(310mg)のDCM中溶液を添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。水性炭酸水素ナトリウムを添加し、該混合物をDCMで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。
ホスゲン(2.3mL、トルエン中20%)の乾燥DCM(20mL)中溶液に、2−クロロ−4−シアノアニリン(367mg)およびDIEA(372mg)の乾燥DCM中溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、そして蒸発乾固させた。残渣をDCM(10mL)に溶かし、それに化合物1f(実施例1、510mg)およびDIEA(310mg)のDCM中溶液を添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。水性炭酸水素ナトリウムを添加し、該混合物をDCMで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。
工程5B:
工程5Aの残渣を実施例3に記載の一般的なCuI介在のカップリング反応条件に付し、クロマトグラフィー精製に付した後、シアノ化合物5b(313mg)を得た。
工程5Aの残渣を実施例3に記載の一般的なCuI介在のカップリング反応条件に付し、クロマトグラフィー精製に付した後、シアノ化合物5b(313mg)を得た。
工程6A(上部分岐)
化合物5b(150mg)をHCl(水性)のAcOH中溶液にて80℃で8時間加熱した。蒸発乾固させた後、酸粗製物6aをクロロホルム中のSOCl2(100μL)と一緒に60℃で2時間加熱した。蒸発乾固の後、残渣をアセトアミドオキシムおよびピリジン(0.8mL)と混合し、得られた混合物を110℃で24時間加熱した。分取性LC−MS精製に付し、化合物6−1(4.0mg)をTFA塩として得た。
化合物5b(150mg)をHCl(水性)のAcOH中溶液にて80℃で8時間加熱した。蒸発乾固させた後、酸粗製物6aをクロロホルム中のSOCl2(100μL)と一緒に60℃で2時間加熱した。蒸発乾固の後、残渣をアセトアミドオキシムおよびピリジン(0.8mL)と混合し、得られた混合物を110℃で24時間加熱した。分取性LC−MS精製に付し、化合物6−1(4.0mg)をTFA塩として得た。
工程6B(下部分岐)
ヒドロキシルアミン塩酸塩(8.5mg)のエタノール中懸濁液に、NaOMe(MeOH中25重量%、30μL)を攪拌しながら室温で添加した。化合物5b(40mg)を加え、得られた混合物を80℃で4時間加熱した。水性後処理に付し、得られたアミドオキシムをピリジン(0.8mL)中の無水酢酸(0.2mL)と一緒に110℃で24時間加熱した。分取性LC−MS精製に付して、得られた化合物6−2(3.7mg)をTFA塩として得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(8.5mg)のエタノール中懸濁液に、NaOMe(MeOH中25重量%、30μL)を攪拌しながら室温で添加した。化合物5b(40mg)を加え、得られた混合物を80℃で4時間加熱した。水性後処理に付し、得られたアミドオキシムをピリジン(0.8mL)中の無水酢酸(0.2mL)と一緒に110℃で24時間加熱した。分取性LC−MS精製に付して、得られた化合物6−2(3.7mg)をTFA塩として得た。
実施例7
本発明の化合物は、一般に、Grigoriadisら(Mol. Pharmacol. 第50巻、679−686頁、1996)およびHoareら(Mol. Pharmacol 第63巻、751−765頁、2003)に記載されるような、標準的放射性リガンド結合アッセイによりCRF受容体との結合活性について評価されうる。放射性標識されたCRFリガンドを利用することにより該アッセイは使用され、本発明の化合物の結合活性をCRF受容体サブタイプで評価しうる。
本発明の化合物は、一般に、Grigoriadisら(Mol. Pharmacol. 第50巻、679−686頁、1996)およびHoareら(Mol. Pharmacol 第63巻、751−765頁、2003)に記載されるような、標準的放射性リガンド結合アッセイによりCRF受容体との結合活性について評価されうる。放射性標識されたCRFリガンドを利用することにより該アッセイは使用され、本発明の化合物の結合活性をCRF受容体サブタイプで評価しうる。
簡単に言えば、該結合アッセイは放射性標識されたCRFリガンドをCRF受容体から移動させることを含む。より詳しくは、該結合アッセイは、ヒトCRF受容体で安定的にトランスフェクトされた細胞から由来の1−10μgの細胞膜を用いて、96−ウェルのアッセイプレートで行われる。各ウェルは、目的とする化合物または対照となるリガンド(例えば、サウバジン(sauvagine)、ウロコチン(urocotin)IまたはCRF)を含有する約0.05mLのアッセイバッファー(例えば、ダルベッコ・リン酸緩衝セイライン、10mM 塩化マグネシウム、2mM EDTA)、0.05mLの[125I]チロシン−サウバジン(最終濃度約150pMまたはScatchard分析により測定した場合のおよそのKD)、および0.1mLのCRF受容体を含有する細胞膜懸濁液を受ける。該混合物を22℃で2時間インキュベートし、つづいてガラスファイバーフィルターでの急速濾過により結合およびフリー放射性リガンドを分離させる。3回洗浄した後、フィルターを乾燥させ、放射性活性(125Iからのオージェ電子)をシンチレーションカウンターを用いて計数する。すべての放射性リガンド結合データは非線形最小二乗曲線適合プログラムプリズム(GraphPad Software Inc)またはXLfit(ID Business Solutions Ltd)を用いて分析されうる。
実施例8
CRF刺激のアデニレートシクラーゼ活性
本発明の化合物はまた、種々の機能試験により評価されてもよい。例えば、本発明の化合物はCRF刺激のアデニレートシクラーゼ活性についてスクリーニングされうる。CRF刺激のアデニレートシクラーゼ活性を測定するためのアッセイは、全細胞調製に対するアッセイに適合するように修飾を加えて、一般に、Battagliaら(Synapse 1:572,1987)に記載されているように実施されてもよい。
CRF刺激のアデニレートシクラーゼ活性
本発明の化合物はまた、種々の機能試験により評価されてもよい。例えば、本発明の化合物はCRF刺激のアデニレートシクラーゼ活性についてスクリーニングされうる。CRF刺激のアデニレートシクラーゼ活性を測定するためのアッセイは、全細胞調製に対するアッセイに適合するように修飾を加えて、一般に、Battagliaら(Synapse 1:572,1987)に記載されているように実施されてもよい。
さらに詳しくは、標準的なアッセイ混合物は、0.1mLの最終容量にて、以下の:2mM L−グルタミン、20mM HRPES、および1mM IMBX/DMEMバッファーを含有してもよい。刺激実験において、特定の受容体サブタイプの薬理学的順位のプロフィールを確立するために、CRF受容体をトランスフェクトさせた全細胞を96−ウェルプレートに置き、種々の濃度のCRF関連の、および非関連のペプチドと一緒に37℃で30分間インキュベートする。インキュベーション後に、標準的な市販のキット、例えばApplied Biosystems製のcAMP−Screen(登録商標)を用いてサンプル中のcAMPを測定する。化合物の機能を評価するために、細胞と、cAMP産生の50%刺激を惹起する単一濃度のCRFまたは関連ペプチドを種々の濃度の競合化合物および上記したように測定されたcAMPと一緒に37℃で30分間インキュベートする。
Claims (24)
- 以下の構造式:
(I)
[式中:
R1およびR2は、同一または異なり、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
Arはフェニル、1個または2個のR3で置換されているフェニル、ピリジルあるいは1個または2個のR3で置換されているピリジルであり;
R3は、各々の場合において、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり;
Hetは複素環または1個または2個のR4で置換されている複素環であり;
R4は、各々の場合において、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソであり;および
R5およびR6は、同一または異なり、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。 - R1がアルキルであるところの、請求項1記載の化合物。
- R2がアルキルまたは置換アルキルであるところの、請求項1記載の化合物。
- Arが1個のR3で置換されているフェニルであるところの、請求項1記載の化合物。
- R3がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、シアノまたは水素であるところの、請求項4記載の化合物。
- R3がハロゲンであるところの、請求項4記載の化合物。
- Hetが1個のR4で置換されている複素環であるところの、請求項1記載の化合物。
- R4がアルキル、置換アルキルまたはアルコキシであるところの、請求項7記載の化合物。
- R4がオキソであるところの、請求項7記載の化合物。
- R5が、各々の場合において、水素であるところの、請求項3記載の化合物。
- Arがフェニル、ピリジルまたは1個のR3で置換されているフェニルであり、ここでR3がハロゲンであるところの、請求項1記載の化合物。
- Arが1個のR3で置換されているフェニルであり、ここでR3がクロロであるところの、請求項11記載の化合物。
- Hetが複素環であるところの、請求項12記載の化合物。
- Hetがピラゾールであるところの、請求項13記載の化合物。
- Hetが1個または2個のR4で置換されている複素環であるところの、請求項12記載の化合物。
- Hetがジメチルイソキサゾールであるところの、請求項15記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、医薬上許容される担体または希釈体とを含む、医薬組成物。
- 哺乳動物においてCRFの分泌過多を明示する障害の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項17に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 障害が情動障害、不安関連の障害、摂食障害、ストレス誘発性免疫抑制障害、炎症性障害、または薬物乱用もしくは禁断症状であるところの、請求項18記載の方法。
- 障害が過敏性腸症候群であるところの、請求項18記載の方法。
- 障害が鬱病であるところの、請求項18載の方法。
- 障害が不安であるところの、請求項18記載の方法。
- 障害が強迫神経症であるところの、請求項18記載の方法。
- 障害が発作であるところの、請求項18記載の方法。
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